PT1963260E - Processo para a produção de ezetimiba e intermediários utilizados neste processo - Google Patents

Processo para a produção de ezetimiba e intermediários utilizados neste processo Download PDF

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PT1963260E
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Krisztina Vukics
Jozsef Bodi
Janos Eles
Katalin Szoeke
Tamas Gati
Krisztina Temesvari
Dorottya Kiss-Bartos
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Richter Gedeon Nyrt
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE EZETIMIBA E INTERMEDIÁRIOS UTILIZADOS NESTE PROCESSO"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um novo processo para a preparação de ezetimiba, í. e., 1—(4—)—3(R)—[3(S)—(4— fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona de Fórmula I. Além disso, a invenção refere-se a novos intermediários utilizados neste processo.
ANTECENDENTES DA INVENÇÃO
Nos países desenvolvidos, uma parte significativa de mortes é provocada pelos distúrbios cardiovasculares. Estas doenças são principalmente, despoletadas pela alteração aterosclerótica das artérias coronárias. Entre os factores de risco, para o desenvolvimento da doença como hipertensão, diabetes, fumar etc., o mais importante é a elevada concentração de colesterol no plasma. Os ingredientes activos e formulações que diminuem a concentração do colesterol no plasma são agentes úteis no tratamento e prevenção de aterosclerose. 1
A ezetimiba, i. e., 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4- fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona de Fórmula I, é o ingrediente activo de algumas das preparações farmacêuticas comercializadas até ao presente, tendo efeito hipocolesterolémico significativo, utilizado no tratamento e prevenção de aterosclerose, divulgado na Patente U.S. N° 5767115 (Schering Co. U.S.A.) e Patente Europeia N° 720599
Os primeiros métodos sintéticos para a preparação de ezetimiba e semelhantes foram publicados nestas descrições. De acordo com um dos seus métodos, o derivado trans-azetidinona apropriado é preparado num único passo com a reacção de [4-(benziloxi)-benzilideno]-(4-fluorofenil)-amina e base de butirato de metil-4-(cloro-formilo) e, após hidrólise e formação de um cloreto de ácido com o cloreto de 3-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-oxo-azetidin-3-il]-propionilo cloreto de (4-fluorofenil)-zinco é acilado na presença de tetraquis(trifenil-fosfina)Paládio. A 1-(4-fluorofenil)—3(R)—[3— oxo-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-benziloxi-fenil)-2-azetidinona pura é obtida por separação com HPLC quiral, que o produto final ezetimiba é preparado por subsequente redução enantiosselectiva e hidrogenação catalítica. Neste método, o anel de azetidinona substituído não foi formado por um método enantiosselectivo, assim o último, mas único intermediário, é 2 purificado por um método cromatográfico de coluna quiral. Deste modo, pelo menos 50% de um intermediário posterior é perdido, aumentando significativamente os custos do processo.
Para evitar a cromatografia quiral dispendiosa, foram introduzidos na Patente U.S. N° 5919672 (Schering Co.) um método de separação microbiológica e um enzimático. Embora o método microbiológico diminua os custos de resolução do racemato, mas mesmo deste modo, o rendimento da resolução não pode ser aumentado acima de 50%.
Na Patente Europeia N° 720599 (Schering Co.) são descritos os métodos de preparação de alguns derivados de azetidinona tri-substituidos tendo actividade hipocolesterolémica. Para formação do anel de β-lactama são descritos um método num só passo e um método em dois passos e a construção da cadeia lateral aril-hidroxi-alquilo é realizada por vários métodos. Para a síntese de ezetimiba é divulgado um método enantiosselectivo. Primeiro, o anel de azetidinona é formado numa síntese de dois passos a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5-((S)-2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-il)-pentano e [4-(benziloxi)-benzilideno]-(4-fluorofenil)-amina. Uma acilação é realizada com o auxílio do cloreto de 3-[(2S,3R)-2-(4-benzil-oxi-fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-oxo-azetidin-3-il]-propionilo obtido, na presença de cloreto de (4-fluorofenil)-zinco tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio. O intermediário 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]—4(S)—(4— benziloxi-fenil)-2-azetidinona é purificado por cromatografia em coluna, em seguida, o ingrediente activo é obtido após uma redução enantiosselectiva do grupo oxo e remoção do grupo protector. 3
Dos processos acima, foi publicado um método estrategicamente diferente no Pedido de Patente Internacional N° WO97/45406 e na Patente U.S. N° 5739321 (Schering Co) . De acordo com estas publicações, a formação enantiosselectiva do intermediário de azetidinona trans-substituido é realizada por uma reacção de 4(S)-hidroxi-butirolactona e uma imina protegida, na presença de uma base, em seguida, a cadeia lateral 3- (4-fluorofenil)-3-hidroxipropilo é construída numa síntese de vários passos através do intermediário 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-benziloxi-fenil)-2-azetidinona mencionado. 0 grupo protector benzilo é removido por hidrogenação catalítica.
Outra via reaccional é descrita na Patente U.S. N° 5856473 (Schering Co.). De acordo com a descrição, a (3R,4S)-4-(4-benziloxi-fenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[(E)-3-(4-fluorofenil)-alil]-azetidin-2-ona, incluindo uma ligação dupla na cadeia lateral é preparada por alquilação com brometo de 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-benzi1-oxi-fenil)-2-azetidinona 4- fluorocinamilo, ou com uma síntese enantiosselectiva partindo de (S)-3- [5-(4-fluorofenil)-pent-3-enoil]-4-fenil-oxazolidin-2- ona. 0 intermediário 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4- fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benziloxi-fenil)-2-azetidinona é obtido com oxidação da cadeia lateral, a partir do qual o produto final ezetimiba é obtido após remoção do grupo protector pela redução enantiosselectiva mencionada.
Estes processos enantiosselectivos são comuns na utilização subsequente de métodos de síntese em multi-passos com os derivados de azetidinona opticamente puros, preparados com os processos de síntese enantiosselectiva relativamente dispendiosos. 0 intermediário chave, 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3- 4 oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-benziloxi-fenil)-2-azetidinona é purificado apenas por cromatografia, aumentando significativamente os custos dos métodos industriais.
Nos Pedidos de Patente N° W02000/34240 (Schering Co.) e no N° WO1995/08532 e na Patente Europeia N° 0720599 (Schering Co.), é identificada uma via de sintese de ezetimiba melhorada e mais eficaz e enantiosselectiva. De acordo com o processo, em primeiro a 3-[(S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-pentanoil]-oxazolidin-2-ona é preparada com 98% de pureza (excesso de diastereómero), a partir do composto oxo apropriado com uma redução enantiosselectiva. A 3-[(S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-pentanoil]-oxazolidin-2-ona e N-(4-hidroxi-benzilideno)-4-fluoroanilina são sililadas, in situ, com clorotrimetilsilano, em vaso único. 0 produto β-amino-amida adequado é preparado por tratamento da mistura obtida com reagente TiCl4, na presença de
uma base, utilizando um processo bem conhecido na técnica. A requerente experimentou estabilidade surpreendente do grupo protector trimetilsililo de grupo OH fenólico. Apesar da estabilidade do grupo sililo, o intermediário pôde ser isolado apenas com um rendimento de 65% após tratamento e prolongamento do passo de sililação. A ezetimiba é obtida após ciclização da β-amino-amida seguido de remoção dos grupos protectores. Neste processo, a formação do grupo 3(S)-hidroxilo com método enantiosselectivo relativamente dispendioso é realizada no inicio da sintese, em seguida, o produto é isolado após outros passos reaccionais e processo de purificação. A formação estereosselectiva do grupo 3(S)-0H é um dos passos chave para preparar ezetimiba. Cada um dos processos mencionados aplica uma das versões dos métodos de redução enantiosselectiva catalisada por CBS-oxazaborolidina, bem 5 conhecidos da literatura (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). O "de-value" atingido (excesso de diastereómero) é de 88-98%, como tipicamente esperado.
As Patentes U.S. N° 5886171 e 5856473 (Schering Co.) descrevem um método de redução enantiosselectiva utilizando catalisador CBS-oxazaborolidina, no qual a 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona protegida é convertida na 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona protegida.
As Patentes U.S. N° 6207822 e US 6627757 (Schering Co.) descrevem a aplicação de agentes redutores e catalisadores quirais semelhantes para conversão de 3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxo-pentanoil]-4(S)-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona em 3-[5(S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxi-pentanoil]-4(S)-4-fenil-l, 3-oxa-zolidin-2-ona.
Na Patente U.S. N° 5618707 e no Pedido de Patente N° WO1997/12053 (Schering Co.) é descrita outra possibilidade de redução enantiosselectiva, na qual um intermediário 3—[5—(4— fluorofenil)-5-oxopentanoil]-4(S)-4-fenil-l, 3-oxazolidin-2-ona anterior é convertido por uma redução microbiológica estereosselectiva em 3-[5(S)-5-(4-fluorofenil)-5- hidroxipentanoil]-4(S)-4-fenil-l, 3-oxazolidin-2-ona. 0 "de-value">95% atingido (excesso diastereoisomérico) é semelhante ao do valor obtido pela catálise com CBS-oxazaborolidina.
Na Patente U.S. N° 6133001 é descrita uma redução microbiológica estereosselectiva para conversão de 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4- 6 hidroxifenil)-2-azetidinona em 1-(4—fluorofenil)-3(R)-[3(S)- hidroxi-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona (ezetimiba). 0 produto final é preparado numa pequena quantidade e é purificado por cromatografia em camada fina preparativa.
No Pedido Internacional WO 2005/066120 (Ranbaxy Ltd.) a redução enantiosselectiva do grupo oxo de 3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxo-pentanoil]-4(S)-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona e de 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-OXO-3-(4-fluorofenil)propil)]—4(S) — (4 — hidroxifenil)-2-azetidinona são realizadas por (-)-B-cloro-diisopinocamfeil-borano, atingindo uma selectividade semelhante à redução com CBS. No entanto, é interessante que, deste modo, na redução de 20 g de 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-oxo-3-(4-fluorofenil)propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona é obtido tão pouco quanto 3 g de produto final ezetimiba, após uma purificação cromatográfica por coluna.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona um processo novo, industrialmente fácil de realizar e económico, compreendendo apenas alguns passos e baseado em novos intermediários para a produção de 1-(4-3(R)—[3(S)—(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]—4(S)—(4— hidroxifenil)-2-azetidinona (ezetimiba), de acordo com o seguinte esquema reaccional: 7
em que • as substâncias do Fórmulas gerais II, IV, VI, VIII, IX, X e XI são novas • a Fórmula III é um intermediário não isolado • Rl, R2 e R3 são representados pelos compostos de Fórmulas Va-Vd, 8 o mA Λ Λ »Â H H M Ph Ph H,c"S( Ph H 1 PBn Va Vb Vc Vd e R4 é um sililo, e. g. grupo terc-butil-dimetil-sililo, terc-butil-difenil-sililo.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Tomando em consideração os inconvenientes dos processos de sintese da conhecida ezetimiba, procurou-se desenvolver um método à escala industrial, com produção segura, compreendendo passos tecnológicos económicos simples, proporcionando um ingrediente activo com pureza preenchendo os requisitos das Farmacopeias. Determinou-se desenvolver uma estratégia de sintese que não compreende passos tecnológicos fastidiosos ou que exijam circunstâncias extremas, e em que os intermediários podem ser produzidos por processos simples, com elevada eficácia e podem ser isolados com elevada pureza. Para a protecção dos grupos funcionais, procurou-se aplicar grupos de protecção que são estáveis durante a síntese, que podem ser construídos por vias simples e baratas e removê-los selectivamente. Pretendeu-se realizar os passos tecnológicos mais dispendiosos no fim da síntese e recuperar os materiais auxiliares dispendiosos (e. g. os opticamente activos).
Durante as experiências verificou-se, de um modo surpreendente, que na seguinte via de síntese, com utilização de uma combinação especial de grupos de protecção, na maioria dos 9 casos, são obtidos intermediários tão excelentes que podem ser facilmente purificados por vias simples e com elevadas eficácias, devido às suas capacidades impressionantes de cristalização. Os intermediários que não cristalizam, podem ser aplicados nos passos seguintes sem purificação. Foi verificada uma nova reacção, não publicada na literatura prévia, em que um composto estereoisómero, formado como um produto secundário na reacção do tipo Mannich catalisada por Ti(IV), podia ser convertido no intermediário desejado. 0 processo da invenção, aplicando novos intermediários, compreende sete passos que são apresentados a seguir.
Passo 1: ácido 4-(4-fluoro-benzoil)-butirico (II) é convertido em ácido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-butirico (IV) através de um composto intermediário não isolado (III) .
Passo 2:
Uma oxazolidinona quiral (V) é acilada com ácido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-butirico (IV) para obter o derivado de oxazolidinona (VI) 10
em que Rl, R2 e R3 são representados nas seguintes estruturas (Va-Vd): o hA H H Ph Ph ha-Sc°h Ph H \v"'S(0 | Ph Va Vb Vc Vd
Passo 3: A seguinte oxazolidinona acilada (VI) é feita reagir com uma imina (VII) e um composto de Fórmula (VIII) é isolado,
em que R4 representa um sililo, e. g. grupo terc-butil-dimetil-sililo (TBDMS), terc-butil-difenil-sililo. 11
Passo 4: A azetidinona protegida (IX) é obtida por ciclização do composto de Fórmula (VIII).
Passo 5: 0 composto de Fórmula (X) é obtido com hidrólise do grupo cetal do composto de Fórmula (IX).
Passo 6:
Com uma redução enantiosselectiva do composto de Fórmula X, o composto de Fórmula XI é obtido.
12
Passo 7;
Remoção do grupo protector sililo do composto de Fórmula XI o produto final, ezetimiba (I) é obtida.
XI
Na seguinte parte, todos os passos são pormenorizados:
Passo 1:
Num solvente isento de água inerte, e. g. em diclorometano na presença de um ácido forte, e. g. ácido sulfúrico ou ácido p-toluenossulfónico conc., de um modo preferido, ácido sulfúrico conc. e material auxiliar de ligação à água, e. g. trimetil-orto-formiato, ácido 4-(4-fluor-benzoil)-butirico (II) é feito reagir num passo com etilenoglicol a uma temperatura de 20-25 °C. A reacção é parada com adição de uma base, e. g.
NaHC03. O solvente é mudado para um alcoólico, de um modo preferido, para metanol, e o éster intermediário (III) formado é hidrolisado por uma solução base, de um modo preferido, com solução de hidróxido de potássio. O ácido 4-[2-(4-fluoro-fenil)- [1,3]dioxolan-2-il]-butirico (IV) formado é isolado após a concentração de uma mistura reaccional, em seguida acidificação com um ácido fraco, e. g., com ácido tartárico, ácido citrico, de um modo preferido, ácido citrico, seguido de uma extracção 13 com um solvente adequado, e. g., acetato de etilo. 0 produto é purificado por cristalização de um solvente apoiar, e. g. de n-hexano ou n-heptano.
Passo 2: 0 produto de Passo 1 é convertido num anidrido misto, num solvente isento de água inerte, e. g. em tetra-hidrofurano ou diclorometano, de um modo preferido, em tetra-hidrofurano, utilizando 1-1,7 vezes a quantidade molar, de um modo preferido, 1,05-1,10 equivalentes de cloreto de ácido, e. g. cloreto de pivaloilo, na presença de trietilamina, a uma temperatura entre -20 e -10 °C. Uma oxazolidinona da Fórmula V, de um modo preferido, S-( + )-4-fenil-2-oxazolidinona (Va), é adicionado a uma solução do anidrido misto obtido, na presença de um reagente de activação adequado, e. g. cloreto de litio (LiCl) ou 4-dimetil-amino-piridina, de um modo preferido, cloreto de litio, em seguida, a solução é agitada durante 4- 8 h, a uma temperatura entre -20 e 25 °C. O produto é isolado por extracção e purificado por cristalização.
Passo 3: Método A: O produto do Passo 2 é feito reagir com uma imina de Fórmula VII (em que R4 representa, de um modo preferido, grupo terc-butil-dimetil-sililo) num solvente isento de água inerte, e. g. diclorometano e atmosfera de N2, a uma temperatura entre -40 e -25 °C, na presença de TiCl4 e isopropóxido de Ti(IV), e na 14 presença de base terciária, e. g. diisopropil-etil-amina, durante 1-2 h. A reacção é parada com um álcool, de um modo preferido, álcool iso-propilico, e o produto (VIII) é isolado por extracção e após evaporação, é purificado por agitação do mesmo com metanol.
Para a protecção do hidroxilo fenólico, é utilizado um grupo protector do tipo sililo, de um modo preferido, grupo terc-butil-dimetil-sililo, que é especialmente vantajoso quando comparado com outros grupos do tipo sililo inclinados para separar mesmo em circunstâncias mais suaves e com outros grupos protectores do tipo alquilo e acilo. Uma vez que o grupo protector terc-butil-dimetil-sililo é estável sob as circunstâncias sintéticas, não existe necessidade de ressililar o intermediário antes do isolamento, que durante o tratamento perdeu parcialmente o seu grupo protector. Além disso, o grupo protector terc-butil-dimetil-sililo pode ser facilmente removido com um tratamento acidico, evitando reacções secundárias. Por outro lado, para remover os grupos protectores do tipo benzilo é necessária uma tecnologia mais fastidiosa e hidrogenação catalítica mais perigosa, ou um processo de remoção acidico mais forte. Infelizmente, o catião carbênio, que se forma durante a separação de grupos protectores do tipo benzilo e alquilo em meio ácido, resulta em quantidade significativa de produtos secundários com alquilação do anel de fenilo. Como é bem conhecido da literatura, a remoção dos grupos protectores do tipo acilo com uma base é acompanhada por consideráveis reacções secundárias (e. g., abertura do anel de lactama).
As experiências provaram que, na reacção de equilíbrio do tipo Mannich catalisada por Ti(IV), além do produto R4= terc-butil-dimetil-sililo (VlIIa) esperado, também se forma um 15 produto de isómero secundário (VlIIb) numa extensão considerável. Demonstrou-se que partindo de (VHIa) e (VlIIb), sob umas circunstâncias reaccionais mencionadas, são obtidos os mesmos produtos como no caso da reacção partindo de (Via) e (Vila). Com a selecção adequada dos parâmetros experimentais, o equilíbrio pode ser alterado para a direcção favorável de formar produto (VlIIa) e este pode ser isolado com um rendimento de 73-78%.
Via vila
0 isómero (VlIIb), que pode estar presente nas águas-mãe obtidas após filtração do produto a partir da suspensão metanólica, pode ser convertido em (VlIIa) sob as circunstâncias da reacção do tipo Mannich catalisada por Ti(IV). Deste modo, o rendimento da reacção pode ser consideravelmente aumentado.
Para estes propósitos, a água-mãe metanólica é evaporada, o solvente é alterado para um adequado, e. g. tolueno, a solução é descolorada com sílica gel e, em seguida, após filtração, é 16 evaporada. Utilizando este processo, pode ser obtido a partir desta mistura um outro produto de Fórmula VIII, como se segue: 0 resíduo de evaporação é dissolvido em diclorometano e, na presença de isopropóxido de Ti (IV) e uma base terciária, e. g. diisopropil-etil-amina, a solução é agitada sob uma atmosfera inerte, e. g. N2, a uma temperatura entre -40 e -25 °C, durante 1-2 h. O produto puro de Fórmula VlIIa é isolado com o método descrito acima. Método B:
TBDMS-CI/DIPEA/DKM
Vila
Num processo alternativo, em primeiro o composto de Fórmula Vila é produzido in-situ em diclorometano na presença de diisopropil-etil-amina (DIPEA) com a reacção de (E)-(4-hidroxi-benzilideno)-(4—fluorofenil)-amina (Vllb) e cloreto de terc-butil-dimetil-sililo (TBDMS-C1), em seguida, a solução do produto de Fórmula Vila obtido é utilizado de acordo com a descrição no Método A.
Passo 4: O produto de Passo 4 de Fórmula VIII é sililado num solvente apropriado, e. g. tetra-hidrofurano, tolueno, éter 17 metil-terc-butílico ou acetonitrilo, de um modo preferido, em acetonitrilo, com um agente de sililação adequado, e. g. com bis(trimetil-silil)-acetamida, a uma temperatura entre 20 e 25 °C, durante 1-3 h. Um composto fluoreto, de um modo preferido, fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado é adicionado à mistura, numa quantidade catalítica (0,1-10 mol%), de um modo preferido, em 0,5-1 mol%. Esta mistura reaccional de ciclização é ainda agitada durante 0,5-3 h, de um modo preferido, durante 0,5 h, em seguida, a reacção é parada por água, e o produto de Fórmula IX é isolado com um solvente do tipo alcano, e. g. com n-hexano. O material auxiliar quiral S-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona (Va) formado de volta a partir da fase de acetonitrilo, a seguir à sua concentração, é extraído com diclorometano e purificado por cristalização.
Passo 5: O composto de Fórmula IX obtido no Passo 4 é tratado num solvente inerte, e. g. diclorometano, com uma argila mineral do tipo acídico, de um modo preferido, com Montmorillonite, a uma temperatura 20-25 °C, durante 3-6 h. Sob estas circunstâncias, o grupo protector terc-butil-dimetil-sililo é estável e o grupo protector cetal pode ser removido selectivamente. O produto de Fórmula X assim obtido é separado com uma simples filtração e, após evaporação, é purificado por cristalização.
Passo 6:
No processo, a redução enantiosselectiva para formar o grupo 3-(S)-hidroxilo é realizada no fim da síntese. Deste modo, 18 a despesa específica do catalisador quiral dispendioso é menor. Uma vez que o centro assimétrico é construído num isómero puro uniforme opticamente, a purificação do produto final é simplificada à separação de dois diastereoisómeros. Em conformidade, o composto de Fórmula X assim obtido no Passo 5, é reduzido com um agente de redução do tipo borano, e. g. com borano-sulfureto de dimetilo, borano-tetra-hidrofurano, borano-dietil-anilina, ou catecol-borano, de um modo preferido, com uma mistura de borano-sulfureto de dimetilo e borano-tetra-hidrofurano, na presença de um catalisador do tipo CBS-oxazaborolidina quiral, bem conhecido para este propósito, num solvente inerte, e. g. diclorometano, numa atmosfera inerte, e. g. em n2, a uma temperatura entre -20 e 20 °C, de um modo preferido, entre -5 e +5 °C. É utilizado, como um catalisador, uma CBS-oxazaborolidina quiral (compostos XlIa-XIId), de um modo preferido, oxazaborolidina (composto Xlla).
O produto é isolado por extracção e utilizado ainda na reacção seguinte sem purificação.
Passo 7: O produto de Fórmula XI assim obtido é aquecido com uma mistura de solução aquosa diluída de ácido clorídrico ou sulfúrico, de um modo preferido, com solução de ácido sulfúrico, e um solvente alcoólico, e. g. metanol ou álcool iso-propilico, 19 de um modo preferido, álcool iso-propilico, a uma temperatura entre 50-70 °C, durante 1-3 h. O produto final é cristalizado a partir da mistura reaccional com adição de água, em seguida, é purificado por recristalização.
As vantagens da presente invenção são resumidas como se segue: a) No nosso processo, na nova via baseada em novos compostos, os intermediários chave, devido às suas capacidades de cristalização excelentes, podem ser eficazmente purificados em operações de cristalização simples. b) Para a protecção de grupo OH fenólico, é utilizado um grupo do tipo sililo, de um modo preferido, butil-dimetil-sililo terciário, que é mais vantajoso, em circunstâncias mais suaves mais facilmente, do que outros separadores, e. g. em comparação com grupos do tipo alquilo e acilo. c) Numa reacção do tipo Mannich catalisada por Ti(IV) enantiosselectiva, o intermediário (VHIa) apropriado é produzido com elevado rendimento (85-90%), no entanto, o produto secundário estereoisomérico não é perdido na reacção de equilíbrio, mas é praticamente todo convertido no intermediário desejado, d) assim, a maior parte do auxiliar quiral, S-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona (>70% da quantidade introduzida) é regenerada com um método simples durante a síntese. e) No processo, a redução enantiosselectiva para formar o grupo 3-(S)-hidroxilo é realizada no fim da síntese. Deste 20 modo, é menor a despesa específica do catalisador quiral dispendioso. Como o centro assimétrico é construído num isómero uniforme opticamente puro, a purificação do produto final é simplificada à separação de dois diastereoisómeros.
Resumindo, é verificado um tal novo processo na invenção, que é adequado para a produção económica de ezetimiba em escala industrial. A pureza do ingrediente activo obtido por este processo pode ir de encontro aos requisitos de qualidade cada vez mais exigentes da actualidade.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da invenção reivindicada.
Exemplo 1
Preparação de ácido 4-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-butírico (IV)
Foi pesado 21,0 g (0,1 mol) de ácido 4-(4—fluor-benzoil) -butírico (II) para um vaso de fundo redondo de 500 mL e suspenso em 210 mL de diclorometano. Durante agitação contínua, é adicionado à suspensão, gota a gota, 28 mL (31,2 g, 0,5 mol) de etilenoglicol, 32 mL (31,04 g, 0,3 mol) de trimetil-orto-formiato e 0,5 mL de ácido sulfúrico conc. A mistura reaccional foi agitada, a 20-25 °C, durante 3-6 h. A reacção foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Quando a cetona terminou, uma vez a sua mancha desapareceu por 21 cromatografia em camada fina, a reacção foi parada por adição de 5 g de NaHCCp sólido. A suspensão foi agitada durante 05 min., em seguida, o solvente é removido por evaporação e o residuo é dissolvido em 150 mL de metanol. Esta solução foi arrefecida num banho de água gelada e, durante o arrefecimento, foi adicionado 100 mL de solução de NaOH a 10%. O vaso reaccional foi fechado e a mistura turva foi agitada, a 20-25 °C, durante cerca de 1 h. A hidrólise foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Quando o éster terminou, uma vez a sua mancha desapareceu por cromatografia em camada fina, o metanol foi removido por evaporação sob vácuo, e foi adicionado ao residuo, durante arrefecimento intensivo num banho de água gelada, 350 mL de solução de ácido citrico a 10% para conseguir um valor de pH ácido entre 3-4. O produto precipitado foi extraido com 200 mL de acetato de etilo. A fase aquosa foi extraida duas vezes com 50-50 mL de acetato de etilo e, em seguida, a fase orgânica reunida foi lavada até neutralização com 5x50 mL de água. A solução de acetato de etilo foi seca em Na2SC>4 anidro, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O residuo de evaporação é cristalizado com adição de 50 mL de n-hexano a 0 °C. O material cristalino de (IV) é isolado por filtração e é seco.
Rendimento: 23 g, (90%)
Ponto de fusão: 65-67 °C. Dados de RMN de 1H: (500 MHz, DMSO-de, 25 °C) δ 1,41-1,52 (m, 2H), 1, 79-1, 87 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,63-3, 73 (m, 2H), 3,91-4,01 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 11,97 (brs, 1H) ppm. 22
Exemplo 2
Preparação de (S)-3-{4-[2-(4-Fluorofenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-butiríl}-4-fenil-oxazolidin-2-ona (Via)
Foi dissolvido 42 g (165 mmol) de composto de Fórmula IV, produto do Exemplo 1, em 340 mL de tetra-hidrofurano isento de água e o vaso foi enxaguado com N2 gasoso seco. A solução foi arrefecida a -20 °C e foi adicionado 55 mL (390 mmol) de trietilamina. É adicionada uma mistura de 40 mL tetra-hidrofurano e 20,2 mL cloreto de pivaloilo (19,8 g, 164 mmol), através de um funil de adição gota a gota, durante cerca de 30 min a uma temperatura entre -10 °C e -20 °C. A mistura contendo o precipitado foi agitada durante 2 h a uma temperatura entre -10 e -20 °C e, em seguida, foi ai consecutivamente salpicado 24,45 g (150 mmol) S (+)-4-fenil-2-oxazolidinona (Va) sólido e 7,5 g (177 mmol) de cloreto de litio isento de água. Em seguida, a suspensão foi agitada durante 4 h enquanto aqueceu até 20-25 °C. A reacção foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Quando a mancha de S (+)-4-fenil-2-oxazolidinona diminuiu para 3%, a reacção foi parada por adição de 300 mL de tolueno e 150 mL de solução saturada de cloreto de amónio. As fases foram separadas, em seguida, a fase aquosa foi extraída com 50 mL de tolueno. A solução de tolueno reunida é lavada com 2 x 150 mL de solução de ácido cítrico a 10%, 2 x 150 mL de solução de NaOH a 1 M e, por fim, com 3 x 150 mL de água. A fase orgânica foi seca em Na2S04 anidro, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a 0 °C com 150 mL de álcool isopropílico. O produto (Via) foi seco sob vácuo na presença de P205. 23
Rendimento: 55,7 g (93%)
Ponto de fusão: 100-102 °C [a]D25 = +54,3°, (c = 1, diclorometano)
Dados de RMN de ΧΗ: (500 MHz, DMSO-df, 25 °C) δ 1, 42- 1,56 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 2H) , 2,80 (dt, J = 17, 2, 7,5 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 17,2, 7, 5 Hz, 1H), 3,61-3, 71 (m , 2H), 3, 89- 3, 99 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 4, 71 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,42 > (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 7,12-7, 19 (m, 2H), 7,23 -7,28 (m, 2H), 7,29- -7, 34 (m, 1H), 7,34- 7, 42 (m, 4H) ppm.
Exemplo 3
Preparação de (S)-3-{ (R)-2-[ (S) - [4-(terc-butil-dimetll-silanil-oxi)-fenil]-(4-fluorofenil-amina)-metil]-4-[2- (4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-butírico}-4-fenil-oxazolidin-2-ona (VIIIa)
Preparação de reagente tricloreto de isopropóxido de Titânio:
Foi adicionado 0,95 mL (0,9 g, 3,2 mmol) de isopropóxido de Ti(IV) numa solução de 0,99 mL (1,71 g, 9 mmol) TÍCI4 preparado em 34 mL de diclorometano à temperatura de 0 °C e atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 15 min., a 0 °C. Esta solução foi utilizada no seguinte passo de acoplamento. 24
Acoplamento (Método A) São pesados 4,0 g (10 mmol) de composto de Fórmula Via e 6,6 g (20 mmol) de composto imina de Fórmula Vila para um vaso de 250 mL equipado com um agitador magnético, um termómetro, um funil de adição gota a gota e uma entrada de N2, e dissolvidos em 50 mL de diclorometano. A mistura é arrefecida a -40 °C e foi adicionado 3,6 mL (20,7 mmol) de DIPEA. A solução de reagente de tricloreto de isopropóxido de titânio é gradualmente adicionada através do funil de adição gota a gota durante cerca de 30 min. A mistura é agitada durante 1 h, a uma temperatura entre -30 e -40 °C, em seguida, a reacção foi parada por adição de 25 mL de álcool isopropilico e 50 mL de diclorometano a uma temperatura entre -30 e -40 °C e depois foi agitada por mais 30 min. à mesma temperatura. A suspensão laranja assim obtida foi lentamente vertida em 100 mL de tampão tartarato a pH = 7, em seguida, após 15 min de agitação, as fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com 3 x 30 mL de diclorometano, em seguida, a solução de diclorometano reunida foi lavada com 30 mL de água, seca com Na2S04 anidro, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. Foi adicionado 50 mL de metanol ao resíduo, a suspensão assim obtida foi agitada a 20-25 °C durante 10 min e, em seguida, o produto foi isolado por filtração. O composto cristalino branco (VHIa) foi seco sob vácuo na presença de P2O5.
Rendimento: 5,5 g (76%) 25
Acoplamento (Método B) É pesado 25,8 g (120 mmol) de (E)-(4-hidroxi-benzilideno)-(4-fluorofenil)-amina para um vaso de 21 equipado com um agitador magnético, um termómetro, um funil de adição gota a gota e uma entrada de N2, foi dissolvido em 500 mL de diclorometano, em seguida, foi adicionado 57,8 mL (332 mmol) de diisopropil-etil-amina (DIPEA) a 20-25 °C. Foi adicionado 19,9 g (132 mmol) de cloreto de terc-butil-dimetil-sililo e a solução foi agitada a 20-25 °C, durante 1-2 h. A reacção foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Quando a mancha do material de partida, (E)-(4-hidroxi-benzilideno)-(4-fluorofenil)-amina, desapareceu do cromatograma, foi adicionado 40 g (100 mmol) de composto (Via) e a mistura foi arrefecida a uma temperatura entre -25 e -30 °C. Num período de cerca de 30 min, foi gradualmente adicionado através do funil de adição gota a gota a solução de 9,5 mL (9 g, 32 mmol) de tetra-isopropóxido de titânio e 9,9 mL (17,1 g, 90 mmol) de tetracloreto de titânio (TiCl4) em 340 mL de diclorometano a 0 °C. A mistura é agitada durante 0,5 a uma temperatura entre -25 e -30 °C, em seguida, a reacção na mistura foi parada por adição de 250 mL de álcool isopropílico e 500 mL de diclorometano a uma temperatura entre -30 e -40 °C e, depois, foi agitada por mais 30 min. à mesma temperatura. A mistura assim obtida foi lentamente vertida em 1000 mL de tampão tartarato a pH = 7, em seguida, após 15 min de agitação, as fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com 3 x 250 mL de diclorometano, em seguida, a solução de diclorometano reunida foi lavada com 300 mL de água, seca com 26
Na2SC>4 anidro, o agente secante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. Foi adicionado 500 mL de metanol ao residuo, a suspensão assim obtida foi agitada, a 20-25 °C durante 10 min e, em seguida, o produto foi isolado por filtração. O composto cristalino branco (VHIa) foi seco sob vácuo na presença de P2O5.
Rendimento: 57 g (78%)
Ponto de fusão: 211-213 °C [a]D25 = -0,9°, (c = 1, diclorometano)
Dados de RMN de 1H: (500 MHz, CDCI3, 25 °C) δ 0,17 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1, 22-1, 35 ( m, 1H), 1,66- 1/ 90 (m, 3H), 3,58-3, 77 (m, 2H), 3, 84-3, 96 (m, . 2H), 4,21 (dd, J = 8, 7, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46 -4,57 (m, 1H), 4, 66 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 5, 06 (brm, 1H), 5,44 (dd, J = 8, 7, 2,9 Hz, 1H) , 6,33-6,41 (m, 2H), 6,65-6,78 (m, 4H) , 6,91-6,98 (m, 2H) , 7,02-7,13 (m, 6H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H) ppm.
Reprocessamento das águas-mãe
As águas-mães em metanol obtidas foram evaporadas, o solvente foi alterado para 200 mL de tolueno. Foi adicionado 10 g de sílica gel Si 60 à solução de tolueno, a suspensão foi agitada a 20-25 °C durante 15 min. A sílica gel foi removida por filtração, lavada com tolueno e o filtrado foi evaporado. O resíduo de evaporação foi dissolvido em 100 mL diclorometano, a mistura foi arrefecida a -30 °C e foi adicionado 7 mL (40 mmol) de Dl PE A em atmosfera de N2. Foi adicionado 2 mL de solução de reagente de tricloreto de isopopóxido de titânio, preparado a partir de tetra-isopropóxido de titânio (1,9 g, 6,74 mmol) e de 27 1,81 mL de TiCl4 (3,12 g, 16,3 mmol) através do funil de adição gota a gota num período de 30 min. A mistura reaccional foi agitada a uma temperatura entre -30 e -40 °C, em seguida, o produto puro de Fórmula VlIIa é isolado do mesmo modo como no caso da reacção de acoplamento.
Rendimento: 8,0 g. Rendimento conjunto: 65 g (89%)
Exemplo 4
Preparação de (3R, 4S)-4-[4- (terc-butil-dimetil-silanil-oxy)-fenll]-1-(4-fluorofenil)-3-{2-[2-(4-fluorofenll)-[1, 3]dioxolan-2-il]-etil}-azetidin-2-ona (IX, R4 = TBDMS)
Foi suspenso 20,25 g (28 mmol) de composto de Fórmula VlIIa em 556 mL de acetonitrilo isento de água, a 20-25 °C, em seguida, foi adicionado 13,6 mL (56 mmol) de Ν,Ο-bis(trimetilsilil)-acetamida. A mistura reaccional foi agitada, a 20-25 °C, durante 2 h, em seguida, foi adicionado 0,1 g (0,28 mmol) de fluoreto de tetrabutilamónio tri-hidratado, e novamente agitada à mesma temperatura. No fim da reacção (0,5-1 h) a suspensão torna-se numa solução límpida. A reacção foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Quando a mancha de material de partida, composto amina de cadeia aberta (VlIIa), desaparece, a mistura reaccional foi diluída com 556 mL de água e 556 mL de n-hexano. Após a separação das fases, a fase de acetonitrilo aquosa foi extraída com 556 mL de n-hexano. A fase de n-hexano reunida foi seca com Na2S04 anidro, o agente secante foi removido por filtração, o filtrado foi evaporado sob vácuo. O composto (IXa) assim obtido é óleo que é utilizado sem purificação no passo seguinte. 28
Dados de RMN de ΧΗ: (500 MHz, DMSO-dg, 25 °C) δ (ppm) 0,16 (s, 3H), 0,16 : (s, r 3H), 0, 92 (s, 9H), 1,70 -1,82 (m, 2H), 1,89-2,09 (m, 2H), 3,07 (td, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 3,62 -3, 72 (m, 2H), 3,91- 4, 01 (m, 2H), 4, ,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 -6,86 (m, 2H), 7,07- 7,22 (m, 6H), 7, 24-7, 29 (m, 2H) , 7, 38-7, 43 (m, , 2H) ppm.
Regeneração de S(+) -4-fenil-2-oxazolidinona, formado de novo como um produto secundário, a partir da fase de acetonitrilo aquosa: A fase de água em acetonitrilo, obtida como acima, foi concentrada até cerca de 500 mL em volume e o produto precipitatado do residuo foi extraido com 2 x 100 mL de diclorometano. A solução de diclorometano reunida foi evaporada, o residuo foi cristalizado de uma mistura de acetato de etilo e n-hexano. A S(+)-4-fenil-2-oxazolidinona regenerada foi isolada por filtração.
Rendimento: cerca de 3,9 g (cerca de 85%, calculado relativamente ao VHIa introduzido)
Exemplo 5
Preparação de (3R, 4S)-4-[4-(terc-butil-dimetil-silanil-oxí)-fenil]-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-azetidin-2-ona (X, R4 = TBDMS)
Foi dissolvido cerca de 17 g de composto obtido de acordo com o Exemplo 4 (IX, R4 = TBDMS) (teor, pelo menos: 15,8 g, 28 mmol) em 330 mL de diclorometano, foi adicionado, a 20-25 °C, 29 42 g de Montmorilonita K10. A mistura heterogénea foi agitada, a 20-25 °C, durante 2-4 h. A reacção foi analiticamente controlada por cromatografia em camada fina. Tendo desaparecido a mancha do material de partida no cromatograma, a mistura reaccional foi filtrada, o Montmorilonita K10A que foi removido por filtração lavado, em primeiro, com 50 mL diclorometano e, em seguida, com 3 x 50 mL de mistura de diclorometano e metanol (2:1 v/v) . O filtrado reunido foi evaporado, o resíduo foi cristalizado de uma mistura de etanol e água a 0 °C.
Rendimento: 11,6 g de produto seco (80%, os passos 4. e 5. em conjunto)
Ponto de fusão: 110-112 °C. [a]D25 = +4,0°, (c = 1, diclorometano)
Dados de RMN de 1H: (500 MHz, DMSO-d6, 25 °C) δ 0,16 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 2,12-2,23 (m, 2H), 3,14-3,30 (m, 3H), 4,99 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7, 29-7, 38 (m, 4H), 7, 99-8, 07 (m, 2H) ppm.
Exemplo 6
Preparação de (3R, 4S)-4-[4- (terc-Butil-dimetil-silanil-oxi)-fenil]-1-(4-fluorofenil)-3-[(S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-azetldln-2-ona (Xla)
Foi dissolvido 5,00 g (9,6 mmol) de (3R,4S)-4-[4-(terc-butil-dimetil-silanil-oxi)-fenil]-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-oxo-propil]-azetidin-2-ona em 9,6 mL de 30 diclorometano isento de água e, em seguida, foi adicionado 1,92 mL (0,96 mmol) de solução de (R)-o-tolil-CBS- oxazaborolidina a 0,5 M em tolueno. A mistura foi arrefecida a uma temperatura entre 0 e -5 °C e, a esta temperatura, foi adicionada, durante 6 h, uma solução em diclorometano de 1,9 mL de dimetil-borano a 1,0 Μ. A mistura reaccional foi agitada a esta temperatura até a mancha da cetona de partida desaparecer, de acordo com a análise cromatográfica de camada fina. Em seguida, foram adicionados 10 mL de metanol, 0,5 mL de solução de peróxido de hidrogénio a 5% e 10 mL de ácido sulfúrico a 2 M.
Tendo agitado a mistura durante 0,5 h, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 50 mL de ácido sulfúrico a 2 N e, em seguida, 50 mL de solução de sulfito a 5%. A solução foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada.
Rendimento: 5,05 g de óleo incolor.
Excesso de diastereoisómero: > 98% de (HPLC quiral)
Dados de RMN de ΧΗ: (500 MHz, DMSO-d&, 25 °C) δ 0,17 (s, 3H), 0,18 (s, 3H) r 0,93 (s, 9H), 1,65-1 ,94 (m, 4H), 3, 07 -3,15 (m, 1H), 4, 46 ;-4, 54 (m, 1H), 4 ,88 (d, J = = 2, ,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 4,5 Hz, , 1H), 6 ,83-6, 89 (m, 2H), 7, 07· -7,17 (m, 4H), 7,19- -7,25 (m, 2H) , 7,27-7, 34 (m, 4H) ppm , 31
Exemplo 7
Preparação de (3R, 4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(S)-3-(4- fluorofeníl)-3-hidroxipropil]-4-(-4-hidroxifenil)-azetidin-2-ona (I, ezetlmíba)
Foi dissolvido 5,0 g (9,6 mmol) de (3R,4S)-4-[4-(terc-butil-dimetil-silanil-oxi)-fenil]-1-(4—fluorofenil)-3-[(S) —3—(4 — fluorofenil)-3-hidroxipropil]-azetidin-2-ona (XI, R4 = TBDMS) em 35 mL de 2-propanol e é adicionado 10 mL de solução de ácido sulfúrico a 2 Μ. A solução é aquecida a 60-70 °C, durante 1-2 h, e, em seguida, foi deixada a arrefecer. O produto foi cristalizado por adição de água desionizada. O produto cristalino foi removido por filtração e lavado com água até neutralização.
Rendimento: 3,2 g (81%, os passos 7. e 8. em conjunto)
Dados de RMN de ΧΗ: (500 MHz, DMSO-d^, 25 °C) δ 1,65-1,92 (m, 4H), 3,05-3,13 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H) , 4,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6, 74-6,80 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,28-7,35 (m, 2H), 9,54 (s, 1H) ppm.
Exemplo 8
Preparação de (E)-[4-(terc-butil-dimetil-sllanlloxl)-benzllldeno]-(4-fluorofenil)-amina (Vila) É dissolvido 21,5 g (0,1 mol) de (E)- (4-hidroxi-benzilideno)-(4—fluorofenil)-amina (Vllb) em 125 mL de tetra-hidrofurano isento de água, é adicionado à solução 10,2 g 32 (0,15 mol) de imidazole e, em seguida, é adicionado à mesma, gota a gota a 20-25 °C, 40 mL de solução em tetra-hidrofurano de 18,8 g (0,125 mol) de cloreto de terc-butil-dimetil-sililo. A mistura reaccional foi agitada a esta temperatura enquanto o material de partida não pudesse ser detectado numa mistura reaccional por cromatografia em camada fina. O tempo de reacção esperado é de 1-2 h. A mistura reaccional foi diluida com 50 mL de tolueno e foi vertida em 100 mL de água. A fase aquosa foi extraída com 50 mL de tolueno e, em seguida, a fase orgânica reunida foi lavada com 3 x 50 de água até neutralização. A solução foi evaporada e o produto foi cristalizado de n-hexano frio.
Rendimento: 28 g (85%).
Lisboa, 17 de Dezembro de 2010 33

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ezetimiba da Fórmula I
    compreendendo os seguintes passos: a)converter o ácido 4-(4-fluor-benzoil)butlrico etilenoglicol da Fórmula II em ácido 4-[2-(4-fluoro- fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]butírico da Fórmula IV, através do composto transiente não preparado da Fórmula III,
    b)acilar um composto quiral de Fórmula V com o composto de Fórmula IV, para obter um derivado de oxazolidina da Fórmula VI, 1 ρ
    em que o composto de Fórmula V é seleccionado dos compostos de Fórmulas Va, Vb, Vc ou Vd «Â H H Ph Ph Λ Η,<Λζ Ph H Λ Ή \ η n Va Vb Vc Vd e em que Rl, R2 e R3 representam: no caso de Va: Rl = Ph, R2 = R3 = H, no caso de Vb: Rl = R2 = R3 = Ph, no caso de Vc: Rl = metilo, R2 = Ph, R3 = H, no caso de Vd: Rl = isopropilo, R2 = R3 = Ph, e em que Ph representa um qrupo fenilo, c) reagir o composto de oxazolidina acilado de Fórmula VI com um composto imina protegido de Fórmula VII e isolar o composto de Fórmula VIII, em que R4 representa um grupo sililo, 2
    ciclizar o composto de Fórmula VIII, para obter o derivado de azetidinona protegido de Fórmula geral IX
    d) hidrolisar o grupo cetal do composto de Fórmula IX para obter um composto de Fórmula X,
    e) reduzir enatiosselectivamente o composto de Fórmula geral X para obter o composto de Fórmula XI,
    XI 3 em que um dos compostos quirais de CBS-oxazaborolidina das Fórmulas Xlla, XIIb, XIIc ou Xlld é seleccionado como catalisador, e
    CH, Xlld f) remover o grupo protector sililo do composto de Fórmula geral XI, para obter o produto final ezetimiba da Fórmula I,
  2. 2. Processo para a preparação do composto da Fórmula Vllla
  3. 3. Composto da Fórmula III
    em que R representa o grupo -0-CH2-CH2-0H ou -H.
  4. 4. Composto da Fórmula VI,
    4 compreendendo isomerizar o composto da Fórmula VlIIb na presença de um composto Ti(IV),
  5. 5. Composto da Fórmula VIII
    F VIII em que os significados de Rl, R2 e R3 é, independentemente, Va, Vb, Vc ou Vd, como definido na reivindicação 1, e R4 é um grupo protector sililo.
    5 em que R2, R2 e R3 representam: Ri = Ph, r2 = r3 = H, Ri = R2 = R3 = Ph, Ri = metilo, R2 = Ph, R3 = H, ou Ri = isopropilo, R2 = R3 = Ph, e em que Ph = fenilo.
  6. 6. Composto de Fórmula geral IX 6
    R4 ο em que R4 é um grupo protector sililo.
  7. 7. Composto de Fórmula Xa
    Lisboa, 17 de Dezembro de 2010 7
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