PT1966208E - 1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-1h-indol-5-il)- heteroaril]aminas como ligandos colinérgicos do n-achr para o tratamento de desordens psicóticas e neurodegenerativas - Google Patents

Description

ΡΕ1966208 1

DESCRIÇÃO "1—AZA—BICICLO[3.3.1]NON-4-IL)-[5-1H-INDOL-5-IL)-HETEROARIL]AMINAS COMO LIGANDOS COLINÉRGICOS DO N-ACHR PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS PSICÓTICAS E NEURODEGENERATIVAS" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de 1-aza-biciclononano, com processos para a sua produção, com a sua utilização como fármacos e com composições farmacêuticas que os compreendem. WO 01/85727 descreve carbamatos azabiciclicos como agonistas de a7-nAChR. WO 04/022556 descreve éter azabicicloalquilico como agonistas de a7-nAChR.

Mais particularmente a presente invenção fornece num primeiro aspecto, um composto de fórmula (I)

em que n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 , R representa independentemente um do outro hidro- 2 ΡΕ1966208 xilo, ciano, nitro, halogéneo, alquilo, alcoxi alquilcarbo-nilo, alcoxicarbonilo, alquilamina, dialquilamina, alquil-carbonilamina, alquilcarbamato Y representa um dos seguintes grupos:

na forma de base livre ou de sal de adição de ácido.

Os termos gerais aqui utilizados acima e abaixo tendo preferencialmente no contexto desta revelação os significados que se seguem, a não ser no caso de indicação em contrário: 0 termo "não substituído ou substituído" como é aqui utilizado significa que o radical respectivo pode ser substituído por um ou mais, preferencialmente até três, especialmente um ou dois substituintes. Os substituintes são preferencialmente seleccionados do grupo constituído por amino, Ci-C4alquilamino, di (Ci-C4alquil) -amino, C3-Cscicloalquilamino, di (C3-C5) cicloalquilamino, N-Ci-C4al-quil-N-C3-C5CÍcloalquilamino, halogéneo, Ci-C4alquilo, C4-C6-cicloalquilo, hidroxi, Ci-C4alcoxi, C3-Cscicloalquiloxi, Ci-C4alcoxi Ci-C4alcoxi, di(Ci-C4alquil) -amino Ci-C4alcoxi, carbamoílo, N-Ci-C4alquil-carbamoílo, N, N-di (Ci-C4alquil)-carbamoílo, nitro, ciano, carboxi, Ci-C4alcoxicarbonilo, Ci-C4alcanoílo, Ci-C4alcanoiloxi, benzoílo, amidino, guani- 3 ΡΕ1966208 dino, ureido, mercapto, Ci-C4alquiltio, piridilo, fenilo, fenoxi, Ci-C4alcoxifenilo, feniltio, f enil-Ci-C4alquiltio, Ci-C4alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, Ci-C4alquilfenilsul- fonilo, Ci-C4alcenilo, Ci-C4alcanoilo, Ci-C4alcilenodioxi ligado a átomos de carbono adjacentes do anel, e Ci-C4al-quilo, que é substituído por halogéneo, hidroxi, Ci-C4al-coxi, nitro, ciano, carboxi, Ci-C4alcoxicarbonilo, Ci-C4al-canoílo ou Ci-C4alcanoiloxi.

Os termos "Cs-Cioarilo", "Cs-Cioheteroarilo" são para ser entendidos como resíduos aromáticos que são em cada caso não substituídos ou substituídos pelos substi-tuintes fornecidos acima, preferencialmente em cada caso não substituídos ou substituídos por um ou mais substi-tuintes seleccionados de halogéneo, CN ou alquilo, que podem ser não substituídos ou substituídos por halogéneo, e.g. trif luorometilo; ou Ci-C4alcoxi, ou condensado, e.g. num benzo[1,3]dioxole ou 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina e/ou num outro anel heterocíclico. C5-Ci0heteroarilo é um sistema heterocíclico aromático em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por hetero átomos. Preferidos são sistemas anéis de 5 a 9 membros contendo um, dois ou três hetero átomos. Exemplos de resíduos C5-Cioarilo ou C5-Cioheteroarilo como mencionado acima incluem fenilo, naftilo, isobenzo-furanilo, tienilo, indolilo. 0 termo "alquilo" representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente representa um Ci-7alquilo de cadeia linear ou cadeia ramificada, particularmente preferido representa um Ci-4alquilo de 4 ΡΕ1966208 cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metilo, etilo, n- ou iso-propilo, n-, iso-, sec- ou terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, com particular preferência dada a metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.

Cada fracção alquilo de "alcoxi", "alcoxial-quilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxicarbonilalquilo" e "halo-genoalquilo" têm o mesmo significado como descrito nas definições acima mencionadas para "alquilo". Alcoxi é especialmente Ci-C4alcoxi, em particular metoxi, etoxi ou n-propoxi. "Heteroátomos" são átomos diferentes de Carbono e Hidrogénio, preferencialmente Azoto (N) , Oxigénio (O) ou Enxofre (S). "Halogéneo" representa Flúor, Cloro, Bromo ou iodo, preferencialmente representa Flúor, Cloro ou Bromo e em particular preferencialmente representa Cloro.

No que diz respeito ao (s) átomo(s) de carbono assimétrico (s) presente (s) nos compostos de fórmula (I) e nos seus sais, os compostos podem existir em formas opticamente activas ou na forma de misturas de isómeros ópticos, e.g. na forma de misturas racémicas. Todos os isómeros ópticos e as suas misturas incluindo as misturas racémicas são parte da presente invenção.

Compostos de fórmula (I) existem na forma livre 5 ΡΕ1966208 ou de sal de adição de ácido. Nesta especificação, a não ser no caso de indicação em contrário, uma expressão tal como "compostos de fórmula (1)" é para ser entendida como incluindo os compostos em qualquer forma, por exemplo na forma de base livre ou de sal de adição de ácido. Sais que são não adequados para utilizações farmacêuticas podem ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou a purificação de compostos de fórmula (I) livres, tal como picratos ou percloratos, são também incluídos. Para utilização terapêutica, só são utilizados sais ou free compostos farmaceu-ticamente aceitáveis (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e são portanto preferidos.

Compostos de fórmula (I) podem existir na forma de vários isómeros, e.g. tautómeros ceto-enol. Nesta especificação, a não ser no caso de indicação em contrário, uma expressão tal como "compostos de fórmula (1)" deve ser entendida como incluindo os compostos em qualquer forma, por exemplo na forma de ceto ou de enol de qualquer mistura destes.

Considerando a relação próxima entre os novos compostos na forma livre e os na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados com intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos, qualquer referência a estes compostos livres aqui mencionados acima e abaixo deve ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, como apropriado e expedito. 6 ΡΕ1966208

Quando é utilizada a forma plural para compostos, sais, e outros semelhantes, isto é considerado como significando também um único composto, sal, ou outro semelhante.

Substituintes preferidos, gama de valores numéricos preferidos referidos ou gama de radicais preferidos presentes gamas na fórmula (I) e os compostos intermediários correspondentes são definidos abaixo. Estes substituintes, gamas de valores numéricos preferidos ou gamas preferidas são preferidos independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação: n representa preferencialmente 0 ou 1, n preferencialmente representa em particular 0, R preferencialmente representa hidroxilo, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquilcarbonilamino.

Composto preferido de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indo1-5-il)-piridin-2-il]-amina tendo a formula apresentada abaixo.

H N H (») 7 ΡΕ1966208

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina tendo a formula apresentada abaixo.

(Ml)

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[ 6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina tendo a fórmula apresentada abaixo.

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-4-il)-piridin-2-il]-amina tendo a fórmula apresentada

(V) 8 ΡΕ1966208

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-4-il)-pirimidin-2-il]-amina tendo a fórmula apresentada abaixo.

NH (Vt)

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-amina tendo a fórmula apresentada abaixo.

(VII)

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-6-il)-piridin-2-il]-amina tendo a fórmula apresentada

9 ΡΕ1966208

Um outro composto preferido de acordo com a invenção é (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina tendo a fórmula apresentada

Num outro aspecto, a presente invenção também fornece processos para o fabrico de compostos de fórmula (I) .

Um primeiro processo compreende os passos de i) reacção de um composto de fórmula (VIII R-Y-Z (VIII) em que R representa

Y representa uma das seguintes fracções

10 ΡΕ1966208 e Z representa um grupo de saída, tal como as Cl, Br, I ou tosilato com um composto de fórmula (IX) XB(0R)2 (IX) em que X representa uma fracção indolilo adequadamente substituída por Rn (e.g 5-indolilo, 4-indolilo, 5-1,3-di-hidro-indol-2-onil) e R representa H ou C1-C4 alquilo ou ambos os grupos RO em conjunto com o átomo de Boro aos quais estão ligados formam um anel heterocíclico. ii) recuperação do composto de fórmula (I) assim obtido na forma de base livre ou sal de adição de ácido iii) opcionalmente separação dos estereoisómeros por métodos conhecidos, e.g. cromatografia HPLC quiral.

Um segundo processo compreende os passos de i) reacção de um composto de fórmula (X)

com um composto de fórmula (XI)

HjN

CXi) 11 ΡΕ1966208 em que R e n são como definido para (I), e ii) recuperação do composto de fórmula (I) assim obtido na forma de base livre ou sal de adição de ácido iii) opcionalmente separação dos estereoisómeros por métodos conhecidos, e.g. cromatografia de HPLC quiral.

Os materiais de partida são conhecidos ou podem ser obtidos por processos bem conhecidos.

As seguintes considerações aplicam-se aos passos individuais das reacções descritos acima: a) um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto, podem necessitar de ser protegidos nos materiais de partida por grupos protectores. Os grupos protectores utilizados podem já estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais considerados contra reacções secundárias, tal como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises, e reacções semelhantes. É uma caracteristica dos grupos protectores que sejam facilmente removíveis, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, habitualmente por solvólise, redução, fotólise ou também reacção enzi-mática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que não estejam presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabe- 12 ΡΕ1966208 lecer, quais os grupos protectores que são adequados com as reacções aqui mencionadas acima e abaixo. A protecção dos grupos funcionais por estes grupos protectores, os próprios grupos protectores, e as reacções de remoção são descritas por exemplo em trabalhos de referência padrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Syntesis", Wiley, Nova York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Métodoen der organischen Chemie" (Métodos de química orgânica), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/i, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Amino ácidos, peptideos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de hidratos de carbono: derivados de monossacarídeos) , Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, b) Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das bases livres de modos conhecidos, e vice-versa. Alternativamente, podem ser utilizados materiais de partida opticamente puros. Sais de adição de ácido adequados para serem utilizados de acordo com a presente invenção incluem por exemplo o cloridrato. c) Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos isómeros corres- 13 ΡΕ1966208 pondentes de um modo conhecido per se por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, partição de solvente, e procedimentos semelhantes. Esta separação pode ter lugar quer ao nivel de um composto de partida quer no próprio composto de fórmula I. Enantiómeros podem ser separados através da formação de sais diastereo-méricos, por exemplo por formação de um sal com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou por meio de cromato-grafia, por exemplo por HPLC, utilizando substratos croma-tográficos com ligandos quirais. Alternativamente, podem ser utilizados materiais de partida opticamente puros. d) Diluentes adequados para levar a cabo o anteriormente descrito são especialmente solventes orgânicos inertes. Estes incluem, em particular, hidrocar-bonetos alifáticos, aliciclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados, tal como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tal como éter dietilico, éter diisopropilico, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dimetilico de etilenoglicol ou éter dietilico de etilenoglicol; cetonas, tal como acetona, butanona ou metil-isobutil-cetona; nitrilos, tal como acetonitrilo pro-pionitrilo ou butironitrilo; amidas, tal como N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, 14 ΡΕ1966208 tal como acetato de metilo ou acetato de etilo, sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetilo, álcoois, tal como metanol, etanol, n- ou i-propanol, éter monometílico de etilenogli-col, éter monoetilico de etilenoglicol, éter monometílico de dietilenoglicol, éter monoetilico de dietilenoglicol. Para além disso, podem ser utilizadas misturas de dilu-entes. Dependendo dos materiais de partida, condições reaccionais e auxiliares, água ou diluentes contendo água podem ser adequados. É também possível utilizar um material partida simultaneamente como diluente. e) Temperaturas reaccionais podem variar dentro de uma gama relativamente lata. Em geral, os processos são levados a cabo a temperaturas entre 0°C e 150°C, preferencialmente entre 10°C e 120°C. Reacções de desprotonação podem variar dentro de uma gama relativamente larga. Em geral, os processos são levadas a cabo a temperaturas entre -150°C e +50°C, preferencialmente entre - 75°C e 0°C. f) As reacções são geralmente levadas a cabo à pressão atmosférica. No entanto, é também possível levar a cabo os processos de acordo com a invenção a pressão elevada ou reduzida. Em geral entre 0,1 bar e 10 bar. g) Materiais de partida são geralmente utilizadas em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, é também possível utilizar um excesso relativamente elevado de um dos componentes. A reacção é geralmente levada a cabo num diluente adequado na presença de um auxiliar da 15 ΡΕ1966208 reacção, e a mistura reaccional é geralmente agitada à temperatura necessária durante várias horas. h) 0 tratamento das misturas reaccionais de acordo com os processos anteriores e a purificação dos compostos assim obtidos podem ser levados a cabo de acordo com procedimentos conhecidos (cf. Exemplos de Preparação).

Os compostos da invenção apresentam propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro e em animais, e são assim úteis como fármacos.

Assim, verifica-se que os compostos da invenção são ligandos colinérgicos do nAChR. Além disso compostos da invenção preferidos apresentam actividade selectiva para 0í7-nAChR. Verificou-se que os compostos da presente invenção podem em particular ser agonistas de, agonistas parciais de, antagonistas de ou moduladores alostéricos do receptor.

Devido ao seu perfil farmacológico, prevê-se que os compostos da invenção sejam uteis para o tratamento de doenças ou condições tão diversas como doenças relacionadas com CNS, doenças relacionadas com PNS, doenças relacionadas com inflamação, dor e sintomas de falta causados por um abuso de substâncias químicas. Doenças ou desordens relacionadas com CNS incluem desordens generais de ansiedade, desordens cognitivas, défice da aprendizagem e de memória e disfunções, doença de Alzheimer (AD), AD prodro- 16 ΡΕ1966208 mal, pequena deficiência cognitiva no idoso (MCI), amnésica MCI, deficiência de memória associada à idade, défice de atenção e desordem de hiperactividade (ADHD), doença de Parkinson, doença de Huntington, ALS, doenças priónicas neurodegenerativas tal como doença de Creutzfeld-Jacob e doença kuru, sindrome de Gilles de la Tourette, psicose, depressão e desordens depressivas, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, défice cognitivo na esquizofrenia, desordem obsessiva compulsiva, desordem de pânico, desordens alimentares, narcolepsia, nocicepção, demência de SIDA, demência senil, disfunção cognitiva leve relacionada com a idade, autismo, dislexia, discinesia tardia, epilepsia, e desordem convulsiva, desordens de stress pós-traumático, anoxia transiente, pseudodemência, sindrome pré-menstrual, sindrome da fase lútea tardia, sindrome de fadiga crónica e jet lag. Para além disso, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de desordens endócrinas desordens, tal como tireotoxicose, feocromoci-toma, hipertensão e arritmias assim como angina pectoris, hipercinesia, ejaculação prematura e disfunção eréctil. Ainda para além disso, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias (Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113), desordens ou condições incluindo desordem inflamatória dérmica, artrite reumatóide, íleo pós-operatório, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, sépsis, fibromialgia, pancreatite e diarreia. Os compostos da invenção podem, para além disso, ser úteis para o 17 ΡΕ1966208 tratamento de sintomas de abstinência causados pela paragem de utilização de substâncias que causam dependência, tal como heroina, cocaína, tabaco, nicotina, opióides, benzo-diazepinas e álcool. Finalmente, os compostos da invenção podem ser uteis para o tratamento da dor, e.g. causada por enxaqueca, dor no pós-operatório, dor do membro fantasma ou dor associada com cancro. A dor pode incluir dor inflamatória ou neuropática, dor central, dor de cabeça crónica, dor relacionada com neuropatia diabética, com nevralgia pós-terapêutica ou com lesão do nervo periférico.

Além disso, desordens oculares degenerativas que podem ser tratadas incluem doenças oculares que podem envolver, directa ou indirectamente, a degeneração de células da retina, incluindo retinopatias isquémicas em geral, neuropatia óptica isquémica anterior, todas as formas de neurite óptica, degeneração macular relacionada com a idade (DMRI), na sua forma seca (DMRI seca) e na forma húmida (DMRI húmida), retinopatia diabética, edema macular cistóide (CME), descolamento da retina, retinite pigmentosa, doença de Stargardt, degeneração viteliforme da retina de Best, amaurose congénita de Leber e outras doenças degenerativas hereditárias da retina, miopia patológica, retinopatia da prematuridade, e neuropatia óptica hereditária de Leber.

Verificou-se que o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um agonista do receptor nicotínico-alfa 7 e pelo menos um composto seleccionados do grupo 18 ΡΕ1966208 constituído por (a) antipsicóticos convencionais e (b) antipsicóticos atípicos é superior à soma do efeito dos fármacos combinados no tratamento de desordens psiquiátricas. Em particular, as combinações aqui reveladas podem ser utilizadas para tratar esquizofrenia que é refractária a monoterapia utilizando só um dos elementos da combinação

Também revelada é uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, que compreende pelo menos um agonista do receptor nicotínico-alfa 7 e pelo menos um composto seleccionado do grupo constituído por (a) antipsicóticos convencionais e (b) antipsicóticos atípicos, em que os ingredientes activos estão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; para utilização simultânea, em separado ou sequencial. 0 termo "doenças psiquiátricas" como é aqui utilizado incluiu, mas não está limitado a esquizofrenia, doenças de ansiedade, depressão e doença bipolar. Preferencialmente, a doença psiquiátrica a ser tratada com a combinação aqui revelada é esquizofrenia, mais preferencialmente esquizofrenia que é refractária à monoterapia utilizando um só dos elementos da combinação. O termo "antipsicóticos convencionais" como é aqui utilizado incluiu, mas não está limitado a haloperi-dol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol. 19 ΡΕ1966208 O termo "antipsicóticos atípicos" como é aqui utilizado incluiu, mas não está limitado a clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.

Num outro aspecto, os compostos da invenção são utilizados como agentes de diagnóstico e/ou ligandos PET, e.g. para a identificação e localização de receptores de nicotina em vários tecidos. Agentes da invenção adequadamente marcados com isótopos apresentam propriedades importantes como agentes marcadores histopatológicos, agentes para imagem e/ou biomarcadores, a partir daqui designados por "marcadores", para a marcação selectiva do nAChR. Mais particularmente, os agentes da invenção são úteis como marcadores para a marcação dos receptores nAChR alfa7 in vitro ou in vivo. Em particular, os compostos da invenção que são marcados isotopicamente de modo adequado são úteis como marcadores PET. Estes marcadores PET são marcados com um ou mais átomos seleccionados do grupo constituído por 11c, 13n, 15o, 18f.

Os agentes da invenção são assim úteis, por exemplo, para determinas os níveis de ocupação do receptor de um fármaco actuando no nAChR, ou para fins de diagnóstico para doenças que resultam de um desequilíbrio ou de uma disfunção de nAChR, e para monitorizar a eficácia da terapia farmacológica nessas doenças. 20 ΡΕ1966208

De acordo com o referido anteriormente, a descrição revela um agente da invenção para ser utilizado como marcador para neuroimagem.

Também é revelada uma composição para marcação no cérebro e estruturas do sistema nervoso periférico envolvendo nAChR in vivo e in vitro compreendendo um agente da invenção.

Também revelado é um método para marcação no cérebro e estruturas do sistema nervoso periférico envolvendo nAChR in vivo e in vitro, que compreende o contacto do tecido cerebral com um agente da invenção. O método pode compreender para além disso mais um passo com vista a determinar se o agente da invenção marcou a estrutura alvo. O referido passo pode ser realizado por observação estrutura alvo utilizando tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada por emissão de fotão único (SPECT), ou qualquer outro equipamento que permite a detecção de radiações radioactivas.

Em particular, os agentes da invenção são agonis-tas do receptor nicotinico da acetilcolina oí7 (nAChR al) .

Em ensaios funcionais, os agentes da invenção exibem afinidade para o nAChR al como mostram os testes seguintes: 21 ΡΕ1966208 a) Um ensaio funcional da afinidade para o nAChR oCl é levado a cabo com uma linha celular de pituitária de rato que expressão de o nAChR al de um modo estável. De um modo breve, as células GH3 que expressam de um modo recombinante o nAChR al foram semeadas 72 h antes da experiência em placas de 96-poços pretas e foram incubadas a 37°C numa atmosfera húmida (5% C02/95% ar). No dia da experiência o meio foi removido sacudindo as placas e foi substituído por 100 pL de meio de cultura contendo um corante de cálcio fluorescente, na presença de probenecida (Sigma) 2,5 mM. As células foram incubadas a 37 °C numa atmosfera húmida (5% C02/95% ar) for 1 h. As placas foram sacudidas para remover o excesso de Fluo-4, foram lavadas duas vezes com solução tamponada de sal Hepes (em mM: NaCl 130, KCI 5,4, CaCl2 2, MgS04 0, 8, NaH2P04 0,9, glucose 25, Hepes 20, pH 7,4/ HBS) e foram de novo cheias com 100 pL de HBS contendo antagonistas quando apropriado. A incubação na presença do antagonista demorou entre 3 e 5 minutos. As placas foram então colocadas num prato de leitura de imagem e o sinal de fluorescência foi registado. Neste ensaio, o composto da invenção apresentou valores de pECso de cerca de 5 até cerca de 9. Neste teste são preferidos agonistas parciais e potentes. b) Para avaliar a actividade de agonista do composto da invenção no nAChR α4β2 neuronal humano, é levado a cabo um ensaio semelhante utilizando uma linha celular 22 ΡΕ1966208 de epitélio humano que expressão de um modo estável o subtipo α4β2 humano (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) neste ensaio, os compostos preferidos da invenção apresentam uma selectividade para o subtipo nAChR «7. c) Para avaliar a actividade de antagonista do composto da invenção no "subtipo gangliónico" (α3β4), no tipo (αΐβίγδ) do receptor nicotinico do músculo e no receptor 5-HT3, são levados a cabo testes funcionais semelhantes aos descritos em a) com uma linha celular de epitélio humano que expressam de modo estável o subtipo gangliónico humano, uma linha celular que expressa de modo endógeno os receptores nicotí-nicos do tipo do músculo humano ou uma linha celular que expressa de modo endógeno o receptor 5-HT3 de murino (Michelmais et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Compostos que apresentem pouca ou nenhuma actividade no α3β4 nAChR, o subtipo do músculo do receptor nicotinico assim como no receptor 5-HT3 são especialmente preferidos.

No modelo em rato que mostra défice sensorial associado (DBA/2-rato) descrito por S. Leonard et al. em Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), o composto da invenção induz associação sensorial significativa para concentrações de cerda de 10 até cerca de 40 μΜ.

Pode ser mostrado que o composto da invenção 23 ΡΕ1966208 aumenta a atenção num teste de atenção para roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), nomeadamente no teste do tempo de reacção das 5 escolhas em série (5-CSRTT). Neste teste, o rato deve observar uma parede que com 5 orifícios. Quando aparece flash de luz num deles, o rato deve responder batendo com o nariz no orifício correcto no espaço do 5 seg. de modo a receber um granulado de alimento como recompensa, libertado por um alimentador na parede oposta. O composto da invenção pode também apresentar efeitos de melhoria na aprendizagem/memória no teste do reconhecimento social em ratos e ratazanas (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).

Os compostos da invenção são, portanto, úteis na prevenção e o tratamento (incluindo mitigação e prevenção) de várias desordens, especialmente as mencionadas acima. A utilidade dos agonistas de nAChR a7 na neurodegeneração é documentada na literatura, e.g. em Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).

Para o tratamento das desordens referidas acima e de outras, a dosagem apropriada de um composto (ingrediente activo) da invenção irá, claro, variar dependendo de, por exemplo, o indivíduo, do modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tratada assim como da potência relativa do agente da invenção particular utilizado. Por exemplo, a quantidade de agente activo 24 ΡΕ1966208 necessária pode ser determinada com base em técnicas ín vitro e in vivo conhecidas, determinando durante quanto tempo a concentração de um agente activo particular permanece no plasma sanguíneo com um nível aceitável para um efeito terapêutico. Em geral, resultados satisfatórios em animais devem ser obtidos com dosagens diárias desde cerca de 0,01 até cerca de 30,0 mg/kg p.o. Em seres humanos, uma dosagem diária indicada varia numa gama desde cerca de 0,7 até cerca de 1400 mg/dia p.o., e.g. desde cerca de 50 até 200 mg (ser humano de 70 kg) , convenientemente administrada uma vez ou em doses dividas até 4 x por dia ou numa forma de libertação prolongada. Formas orais de dosagem de acordo com o anterior compreendem de modo adequado desde cerca de 1,75 ou 2,0 até cerca de 700 ou 1400 mg de um composto da invenção em mistura com um seu diluente ou veículo apropriado farmaceuticamente aceitável.

Composições farmacêuticas contêm, por exemplo, desde cerca de 0,1% até cerca de 99,9%, preferencialmente desde cerca de 20% até cerca de 60%, do(s) ingrediente (s) activo(s).

Exemplos de composições compreendendo um composto da invenção incluem, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa, e.g. contendo um agente de solubilização, uma microemulsão e uma suspensão de, e.g. um sal do composto de fórmula I ou um composto livre de fórmula I numa gama desde 0,1 até 1%, e.g. 0,5%. A composição pode 25 ΡΕ1966208 ser tamponada a um pH na gama de, e.g. desde 3,5 até 9,5, e.g. a pH 4,5, por uma tampão adequado.

Os compostos da invenção são também uteis comercialmente como químicos de pesquisa.

Para uma utilização de acordo com a invenção, um composto de fórmula I e/ou um seu sal f armaceuticamente aceitável pode ser administrado como um agente activo único ou em combinação com um ou mais outros agentes activos de fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou especialmente outros agentes activos habitualmente utilizados especialmente para o tratamento das desordens mencio- nadas aqui ou para além destas outras desordens, em qualquer modo habitual, e.g. oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, ou como spray nasal, ou parentericamente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis . Os outros agentes activos utili- zados nestas combinações são preferencialmente seleccio-nados do grupo constituído por benzodiazepinas, inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs), inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina (SNRIs), antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina e pregabalina.

Um SSRI adequado para a presente invenção é especialmente seleccionados de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Um SNRI 26 ΡΕ1966208 adequado para a presente invenção é especialmente selec-cionados de venlafaxina e duloxetina. O termo "benzodia-zepinas" como é aqui utilizado incluiu, mas não está limitado a clonazepam, diazepam e lorazepam. 0 termo "antipsicóticos convencionais" como é aqui utilizado incluiu, mas não está limitado a haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol. 0 termo "antipsicóticos atípicos" como é aqui utilizado relaciona-se com clozaril, risperi-dona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.

Buspirona pode ser administrada na forma livre ou como um sal, e.g. como o seu cloridrato, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Buspar™ ou Bespar™. Este pode ser preparado, e.g., como descrito em US 3,717,634. Fluoxetina pode ser administrada, e.g., na forma do seu cloridrato como é comercializado, e.g. sob a marca registada Prozac™. Este pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em CA 2002182. Paroxetina ((3 S,4R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofe-nil)piperidina) pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Paxil™. Este pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em US 3,912,743. Sertralina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Zoloft™. Este pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em US 4,536,518. Clonazepam pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Antelepsin™. Diazepam pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca 27 ΡΕ1966208 registada Diazepam Desitin™. Lorazepam pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Tavor™. Citalopram pode ser administrado na forma livre ou como um sal, e.g. como o seu bromohidrato, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Cipramil™. Escitalopram pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Cipralex™. Este pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em AU623144. Venlafaxina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Trevilor™. Duloxetina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Cymbalta™. Este pode ser preparado e administrado, e.g., como descrito em CA 1302421. Carbamazepina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Tegretal™ ou Tegretol™. Oxcarbazepina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Trileptal™. Oxcarbazepina é bem conhecida na literatura [ver por exemplo Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Gabapentina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Neurontin™. Haloperidol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Haloperidol STADA™. Flufenazina pode ser administrada, e.g., na forma do seu dicloridrato como é comercializado, e.g. sob a marca registada Prolixin™. Tiotixeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Navane™. Este 28 ΡΕ1966208 pode ser preparado, e.g., como descrito em US 3,310,553. Flupentixol pode ser administrado por exemplo na forma do seu dicloridrato, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Emergil™ ou na forma do seu decanoato, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Depixol™. Este pode ser preparado, e.g., como descrito em BP 925,538. Clozaril pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Leponex™. Este pode ser preparado, e.g., como descrito em US 3,539, 573. Risperidona pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Risperdal™. Olanzapina pode ser administrada, e.g., na forma como comercializada, e.g. sob a marca registada Zyprexa™. Quetiapina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Seroquel™. Ziprasidona pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada Geodon™. Este pode ser preparado, e.g., como descrito em GB 281,309. Aripiprazol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada Abilify™. Este pode ser preparado, e.g., como descrito em US 5,006,528.

As estruturas dos ingredientes activos identificados pelos nos. de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser retiradas da edição actual do compêndio Standard "The Merck Index" ou de bases de dados, e.g. Patentes Internacionais (e.g. IMS World Publications). O conteúdo correspondente é aqui incorporado por referência. Qualquer 29 ΡΕ1966208 perito na técnica é capaz de identificar os ingredientes activos e, com base nessas referências, e do mesmo modo está habilitado para fabricar e testar as indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, tanto in vitro como in vivo.

No caso de uma combinação, as composições farmacêuticas administração separada dos componentes da combinação e/ou as para administração numa combinação fixa, i.e. numa única composição galénica compreendendo pelo menos dois componentes da combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadas de um modo conhecido per se e são os adequados para administração entérica, tal como oral ou rectal, e parentérica em mamíferos, incluindo ser humano, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um único componente da combinação farmacolo-gicamente activo em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parentérica. Quando os componentes da combinação utilizados são aplicados na forma como são comercializados como fármacos individuais, as dosagens e modos de administração podem ter lugar de acordo com a informação fornecida no folheto da embalagem do respectivo fármaco comercializado de modo a resultar no efeito benéfico aqui descrito, se não for aqui mencionado de outro modo.

As preparações farmacêuticas para uma terapia combinada par administração entérica ou parentérica são, por exemplo, as na forma de dosagens unitárias, tal como comprimidos cobertos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou 30 ΡΕ1966208 supositórios, ou ainda ampolas. Se não for indicado de outro modo, testes são preparados de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, cobertura com açúcar, dissolução ou liofilização. Deve ser entendido que o conteúdo unitário de um componente da combinação numa dose individual de cada forma de dosagem não precisa por si só de constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode em vez de ser atingida por uma única dose ser conseguida pela administração de duas ou mais dosagens unitárias.

Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos componentes da combinação pode ser administrada em simultâneo ou sequencialmente e por qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente [e.g. sequencialmente após períodos de tempo fixos ou variáveis), ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento (incluindo mitigação) da desordem de acordo com a invenção pode compreender (i) administração do componente da combinação (a) (um composto da presente invenção) na forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável e (ii) administração de um componente da combinação (b) (e.g. um composto diferente da te presente invenção ou um ingrediente activo de fórmula diferente) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultâneo ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades que em conjunto são terapeuticamente eficazes, preferencialmente em quantidades sinergeticamente eficazes, e.g. em dosagens diárias correspondendo às quantidades aqui 31 ΡΕ1966208 descritas. Os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente em períodos diferentes ao longo da terapia ou concomitantemente em formas da combinação divididas ou individuais. Para além disso, o termo "administração" também inclui a utilização de um pró-fár-maco de um componente da combinação que se converta in vivo no componente da combinação como tal. A presente invenção deve portanto ser entendida como incluindo todos estes regimes de tratamento em simultâneo e/ou alternando e o termo "administração" deve ser interpretado adequadamente. A dosagem eficaz dos componentes da combinação utilizados pode variar, por exemplo dependendo do composto particular ou das composições farmacêuticas utilizadas, do modo de administração, da desordem a ser tratada, e/ou da gravidade da desordem a ser tratada. Assim, o regime de dosagem é seleccionado de acordo com vários factores incluindo a via de administração, do metabolismo e da função renal e hepática do paciente. Um médico de clínica geral, um médico ou um veterinário perito pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos individuais necessários para prevenir, mitigar, conter ou parar a desordem. A precisão óptima para atingir a dos ingredientes activos dentro da gama que origina eficácia sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade de ingredientes activos nos sítios alvo.

De acordo com o anteriormente mencionado, a presente descrição também revela 32 ΡΕ1966208 (1) Um composto de fórmula I, e/ou um seu sal, para ser utilizado no diagnóstico ou no tratamento terapêutico de um mamífero, especialmente um ser humano; especialmente para ser utilizado como um agonista do receptor alfa-7, por exemplo para ser utilizado no tratamento (incluindo mitigação) de qualquer uma ou mais das desordens, especialmente de qualquer uma ou mais das desordens particulares aqui definidas acima e abaixo. (2) Composições farmacêuticas compreendo um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo em conjunto com um diluente ou veículo a farmaceuticamente aceitável. (2') Composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção da desordem em que a activação do receptor alfa-7 desempenha um papel ou está envolvida no tratamento e/ou em que a actividade do receptor alfa-7 está envolvida, em especial qualquer uma ou mais das desordens aqui mencionadas acima ou abaixo, compreendendo um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. (3) Método para o tratamento de uma desordem, especialmente qualquer uma ou mais das desordens particulares definidas aqui acima num sujeito que necessita desse tratamento, compreendendo a administração de uma 33 ΡΕ1966208 quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (3' ) Método para tratar ou prevenir uma desordem em que a activação do receptor alfa-7 desempenha um papel ou está envolvida no tratamento e/ou em que a acti-vidade do receptor alfa-7 está envolvida, compreendendo a administração a um mamífero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (4) A utilização de um composto da fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença ou condição em que o tratamento em que a activação do receptor alfa-7 desempenha um papel ou está envolvido e/ou em que a actividade do receptor alfa-7 está envolvida, especialmente uma ou mais das desordens mencionadas acima. (5) Um método como definido acima compreendendo a co-administração, e.g. concomitante ou em sequencial, da quantidade terapeuticamente eficaz de um aqonista de alfa-7 de fórmula I, e/ou um seu sal a farmaceuti-camente aceitável, e um sequndo composto farmaceuticamente activo e/ou um seu sal a f armaceuticamente aceitável, sendo o referido sequndo composto farmaceuticamente activo e/ou o seu sal em especial para ser 34 ΡΕ1966208 utilizado no tratamento de qualquer uma ou mais das desordens aqui definidas acima e abaixo. (6) Uma combinação compreendendo a quantidade terapeu-ticamente eficaz de um agonista de alfa-7 de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo composto farmaceuticamente activo e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo o referido segundo composto farmaceuticamente activo em especial para ser utilizado no tratamento de qualquer uma ou mais das desordens particulares aqui definidas anteriormente.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção sem limitarem os objectos desta. São utilizadas as seguintes abreviaturas:

AcOEt acetato de etilo aq. Aquosa EtOH Etanol CF cromatografia "flash" AV alto vácuo MeOH MeOH p.f. ponto de fusão MTBE éter terc-butilmetilico NHMDS hexametil-dissilazano de sódio ta temperatura ambiente sol. Solução TF Tetra-hidrofurano 35 ΡΕ1966208

As temperaturas são medidas em graus Celsius. A não ser no caso de indicação em contrário, as reacções são levadas a cabo à temperatura ambiente. As estruturas dos produtos finais, dos intermediários e dos materiais de partida são confirmadas por métodos analíticos habituais, e.g. microanálise e características espectroscópicas (e.g. MS, IR, NMR). (4SR, 5RS)-1-aza-biciclo[3,3,1]non-4-ilamina é preparada de acordo com Frank D. King et al., J. Med. Chem. (1993) 36, 683.

Exemplo 1 (4SR, 5RS)- (1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina

Uma mistura de 2,59 g (10,9 mmole) de 2,5-dibro-mopiridina, 1,57 g (16,4 mmole) de terc-butóxido de sódio, 0,20 g de Pd2(dba)3 e 0,38 g de xantfos é dissolvida em 40 mL de tolueno seco e é tratada com uma solução de 1,53 g (10,9 mmole) de (rac.)-1-aza-biciclo[3,3,1]non-4-ilamina em 10 mL de tolueno. Após aquecer a 95°C durante 60 min a mistura reaccional é despejada sobre gelo e é diluída com AcOEt. A fase aq. é extraída com AcOEt e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2C03 em pó e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel a média pressão com AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5 originando 2,09 g de (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]non-4-il)- (5-bromo-piridin-2-il)-amina como um pó bege. MS (ES+) : m/e = 296/298 (MH+) . 36 ΡΕ1966208

Um recipiente para microondas contendo uma barra de agitação é carregado com 148 mg (0,5 mmole) de (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3,3,1]ηοη-4-il)-(5-bromo-piridin-2-il)-amina, 98 mg (0,61 mmole) de ácido indol-5-borónico e 29,7 mg de tetrakis(trifenilfosfina) paládio, é fechado e após fazer vácuo é purgado com árgon. Após a adição de 9 mL de tolueno, 1 mL de EtOH e 1 mL de sol. 2 M de Na2CC>3 a mistura é irradiada a 120°C durante 45 min num reactor de micro ondas (Initiator Exp, Biotage). A mistura reaccional é filtrada sobre hiflo e diluída com AcOEt. A fase aq. é extraída com AcOEt, as fases orgânicas combinadas dão lavadas com água e solução aquosa concentrada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2S04 e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel a média pressão com AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5 originando uma espuma que após trituração com pentano origina 73 mg de (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo [3,3,1]ηοη-4-il)-[5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina como um pó bege. MS (ES+) : m/e = 333 (MH+) .

Separação Enantiomérica Preparativa:

Coluna: Quiralpak AD 20 um; 5x(75x21,2 mm)

Eluente: n-hexano:CHCI3 :MeOH 50:25:25 + 0, 1% dietil- amina

Fluxo: 40 mL/min Detector: UV 254 nm

Pico 1: 9-13 min; Pico 2: 17-30 min. 37 ΡΕ1966208

Avaliação analítica

Coluna: Quiralpak AD 10 um; 4,6x250 mm)

Eluente: n-hexano: CHCI3 :MeOH 50:25:25 + 0, 1% dietilamina

Fluxo: 1,5 mL/min

Detector: UV 254 nm

Pico 1: 6,65 min= (4R,5S)-(1-aza-biciclo[3,3,1]non-4- il)-[5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina;

Pico 2: 19,12 min= (4S,5R)-(1-aza-biciclo[3,3,1]non-4-il)-[5-(lH-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina

Exemplo 2 (Fabrico de Cápsulas moles) 5000 Cápsulas de gelatina moles, cada uma compreendendo como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos exemplos anteriores, são preparadas como se segue: 250 g do ingrediente activo pulverizado é suspenso em 2 litros de Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e é moído num pulverizador em húmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas.

Lisboa, 23 de Janeiro de 2012

Claims (15)

1. ΡΕ1966208 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)

   *n 0) em que n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 , R representa independentemente um do outro hidroxilo, ciano, nitro, halogéneo, alquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbo-nilamina, alquilcarbamato Y representa um dos seguintes grupos:

   na forma de base livre ou de sal de adição de ácido.
2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que n representa zero.
3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a rei- ΡΕ1966208 2
4. 4 . vindicação 1 Composto de fórmula (I) de acordo com a rei-em que o composto é um composto de fórmula (III)
5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é um composto de fórmula (IV) :
6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é um composto de fórmula ΡΕ1966208 3
7. 7 . vindicação 1 (VI) : Composto de fórmula (I) de acordo com a rei-em que o composto é um composto de fórmula
8. 8 . vindicação 1 Composto de fórmula (I) de acordo com a rei-em que o composto é um composto de fórmula (VII)
9. 9. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, que compreende o passo de i) reacção do composto de fórmula (VIII) R-Y-Z (VIII) em que R representa ΡΕ1966208 4 \ Ν Υ representa uma das seguintes fracções

   e Z representa um grupo de salda, tal como Cl, Br, I ou toslilato com um composto de fórmula (IX) XB(0R)2 (IX) em que X representa uma fracção indolilo adequadamente substituída por Rn (e.g 5-indolilo, 4-indolilo, 5-1,3-di-hidro-indol-2-on-il) e R representa H ou C1-C4 alquilo ou ambos os grupos RO em conjunto com o átomo de Boro aos quais estão ligados formam um anel heterociclico. ii) recuperação do composto de fórmula (I) assim obtido na forma de base livre ou sal de adição de ácido iii) opcionalmente separação dos estereoisómeros por métodos conhecidos, e.g. cromatografia HPLC quiral.
10. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, que compreende o passo de 5 ΡΕ1966208 i) reacção de um composto de fórmula (X)

    em que R e n são como definido na reivindicação 1, e ii) recuperação do composto de fórmula (I) assim obtido na forma de base livre ou sal de adição de ácido iii) opcionalmente separação dos estereoisómeros por métodos conhecidos, e.g. cromatografia de HPLC quiral.
11. 11. Composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de um sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, para ser utilizado como um composto farmacêutico .
12. 12. Composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de um sal de adição de ácido f armaceuticamente aceitável, para ser utilizado na prevenção, tratamento e/ou 6 ΡΕ1966208 atraso da progressão de doenças psicóticas e neurode-generativas.
13. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo ou diluente farmacêutico.
14. 14. Utilização de um composto da reivindicação 1 na forma de base livre ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a prevenção, tratamento e/ou atraso da progressão de doenças psicóticas e neurodegenerativas.
15. 15. Combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo composto farmaceuticamente activo e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 23 de Janeiro de 2012 1 ΡΕ1966208 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 0185727 A WO <54022558 A !iJS 3717S34 A CA 20021S2 ííS 3012743 .A. US 453651« A * AU 623144 « GA 13S2421 » US 3316:553 A · US 3539573 A » QB2313Q9A * U S 5ÔOSS2S A Literatura que não é de patentes citada na Descrição » SAEED ei ai TEM 2005, vsl T, 1113 * MiCHEL&GRE si ai, ms^Sc^ás^serg^ Á'dt Pteaamwt., 2002. vai. 3S6,235 - S. LEGiiARD st aí. SdNízopiaenía BbB18b. ISSg. vci 22, 431-445 * 2001, veí. 13,326-3S » EHNACEURDELACOUR, Bshmt. firas1 í&s,, 1988, vol 31, 47-58 » WANG si ai. J. Biai Ctsem.. 2000., vai. 275, 5825-5532 1 SCHUETZ 8, «t sL Xmdtiíom (<38t W, vsi. IS Í8), 768-7?« * FRÂNK S, KIKS et ai J. Med. ®ssm,, 1983, soi 38, 833 1 J, P. W. MCOMiE. PsoSscSs-sí Sroisps m Grgsnsc Cheaissiry, PteMB Press, 1973 * T, W, SREEPfê. FíuíscísV® Gfswps trt Orgsnic Syn-ihesss, me% tSSI * TÍ® PepBries. AcssSerssíc Press, 1381, m', 3 * Mef&aden der orgsn&díea Chsrsfe. Gesrg TMema: Verta®, 1974, vai. t&i * Η,-D- JAKUBKE; H. JESCHBT, Arríira®isr1n, PepSsíe. Froisins. Vsdsg GhemSe, 1894 * JOCHEfí LEHMA88. CUemte der itoito^draie: &toncsaGch8!ri£te isnd Derósie, Qgsrg Tttese Veria®, 1374 « WANG «í aí, mturv1 2-883, ¥©|. 421 f 384 * SE JOfKSE si al. Nafare hmmdegjf. 2005, vai S. 844