BRPI0620003A2 - (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1h-indol-5-il)-heteroari l]-aminas como ligantes colinérgicos de n-achr para o tratamento de transtornos psicóticos e neurodegenerativos - Google Patents

(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1h-indol-5-il)-heteroari l]-aminas como ligantes colinérgicos de n-achr para o tratamento de transtornos psicóticos e neurodegenerativos Download PDF

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BRPI0620003A2
BRPI0620003A2 BRPI0620003-6A BRPI0620003A BRPI0620003A2 BR PI0620003 A2 BRPI0620003 A2 BR PI0620003A2 BR PI0620003 A BRPI0620003 A BR PI0620003A BR PI0620003 A2 BRPI0620003 A2 BR PI0620003A2
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indol
addition salt
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BRPI0620003-6A
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Mathias Frederiksen
Dominik Feuerbach
Konstanze Hurth
Manuel Koller
Bernard Lucien Roy
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Novartis Ag
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Abstract

(1 -AZA-BICICLO[3.3.1 ]NON-4-IL)-[5-(1 H-INDOL-5-IL)-HETEROARIL]-AMINAS COMO LIGANTES COLINéRGICOS DE N-ACHR PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS PSICóTICOS E NEURODEGENERATI VOS. A presente invenção refere-se ao compostos da fórmula (I) em que: n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, R representa independentemente hidroxila, dano, nitro, halogênio, alquila, alcóxi alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato, Y representa um dos grupos que se seguem: na forma de base livre ou sal de adição de ácido, aos processos para sua produção, às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e ao seu uso na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou retardo da progressão de transtornos psicóticos e neurodegenerativos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "(1-AZA-BICI- CLO[3.3.1 ]NON-4-IL)-[5-(1 H-INDOL-5-IL)-HETEROARIL]-AMIN AS COMO LIGANTES COLINÉRGICOS DE N-ACHR PARA O TRATAMENTO DE TRANSTORNOS PSICÓTICOS E NEURODEGENERATIVOS".
A presente invenção refere-se ao novos derivados de 1-aza- biciclononano, aos processos para sua produção, seu uso como farmacêuti- cos e às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Mais especificamente a presente invenção provê em um primei- ro aspecto, um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
η representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5,
R representa independentemente hidroxila, ciano, nitro, halogê- nio, alquila, alcóxi alquilcárbonila, alcoxicarbonila, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato
Y representa um dos grupos que se seguem:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na forma de base livre ou sal de adição de ácido.
Os termos gerais empregados aqui anteriormente e doravante se encontram, preferivelmente, dentro do contexto dessa descrição dos sig- nificados que se seguem, a menos que de outra forma indicado:
O termo "substituído ou não substituído" conforme usado aqui significa que o respectivo radical pode ser substituído por um ou mais, prefe- rivelmente até três, especialmente um ou dois substituintes. Os substituintes são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em amino, C1-C4 alquil amino, di(C1-C4alquil)-amino, C3-C5Cicloalquil amino, di(C3-C5) cicloal- quil amino, N-C1-C4alquil-N-C3-C5cicloalquil amino, halogênio, C1-C4alquila, C4-C6cicloalquila, hidróxi, C1-C4alcóxi, C3-C5cicloalquilóxi, C1-C4alcóxi C1-C4 alcóxi, di(C1-C4alquil)-amino C1-C4alcóxi, carbamoíla, N-C1-C4alquil-carba- moíla, N,N-di(C1-C4alquil)-carbamoíla, nitro, ciano, carbóxi, C1-C4alcóxi car- bonila, C1-C4alcanoíla, C1-C4alcanoilóxi, benzoíla, amidino, guanidino, urei- do, mercapto, C1-C4alquiltio, piridila, fenila, fenóxi, C1-C4alcóxi fenila, feniltio, fenil-C1-C4alquiltio, C1-C4alquilssulfonila, fenilssulfonila, C1-C4alquilfenilssul- fonila, CrC4alquenila, C1-C4alcanoíla, C1-C4alquileno dióxi ligados nos áto- mos C adjacentes do anel, e C1-C4alquila, que é substituída por halogênio, hidróxi, C1-C4alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, C1-C4alcóxi carbonila, C1-C4 alca- noíla ou C1-C4alcanoilóxi.
O termos "C5-C10arila", "C5-C10heteroarila" devem ser entendi- dos como resíduos aromáticos que são, em cada caso, substituídos ou não substituídos pelos substituintes providos acima, preferivelmente em cada caso substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes selecio- nados de halogênio, CN ou alquila, que podem ser substituídos ou não subs- tituídos por halogênio, por exemplo trifluormetila; ou C1-C4alcóxi, ou conden- sado, por exemplo em um benzo[1,3]dioxol ou 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina e/ou e a um anel heterocíclico adicional. C5-C10heteroarila é um sistema he- terocíclico aromático onde um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos. São preferidos sistemas de anéis de 5 a 9 elementos con- tendo um, dois ou três heteroátomos. Exemplos de resíduos C5-C10arila ou C5-C10heteroarila conforme mencionados acima incluem fenila, naftila, iso- benzofuranila, tienila, indolila.
O termo "alquila" representa grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente representa uma C1-7alquila de cadeia linear ou ramificada, específica e preferivelmente representa uma C1-4alquila de ca- deia linear ou ramificada; por exemplo, metila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, sec- ou t-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n- undecila, n-dodecila, com preferência específica as metila, etila, n-propila e iso-propila. Cada parte alquila de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarbonila", "alcoxicarbonilalquila" e "halogenoalquila" deverá ter o mesmo significado mencionado conforme descrito na definição mencionada acima de "alquila". Alcóxi é especialmente C1-C4alcóxi, especificamente metóxi, etóxi ou n- propóxi.
"Heteroátomos" são átomos diferentes de carbono e hidrogênio, preferivelmente Nitrogênio (N), Oxigênio (O) ou Enxofre (S).
"Halogênio" representa Flúor, Cloro, Bromo ou lodo, preferivel- mente representa Flúor, Cloro ou Bromo e específica e preferivelmente re- presenta Cloro.
Considerando-se o(s) átomo(s) de carbono assimétrico(s) pre- sente^) nos compostos da fórmula (I) e seus sais, os compostos podem e- xistir na forma opticamente ativa ou na forma de misturas de isômeros ópti- cos, por exemplo, na forma de misturas racêmicas. Todos os isômeros ópti- cos e suas misturas incluindo as misturas racêmicas fazem parte da presen- te invenção.
Os compostos da fórmula (I) existem na forma livre ou de sal de adição de ácido. Nesse relatório descritivo, a menos que de outra forma indi- cado, a linguagem, tal como "compostos da fórmula (I)" deve ser entendida como englobando os compostos em qualquer forma, por exemplo na forma de base livre ou de sal de adição de ácido. Os sais que são inadequados para emprego farmacêutico, porém podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos livres da fórmula (I), tais como, picratos ou percloratos, são também incluídos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são em- pregados (onde aplicável na forma das preparações farmacêuticas) e são portanto preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem existir na forma de vários isômeros, por exemplo, tautômeros ceto-enol. Nesse relatório descritivo, a menos que de outra forma indicado, a linguagem, tal como "compostos da fórmula (I)" deve englobar os compostos em qualquer forma, por exemplo, na forma ceto ou enol ou qualquer mistura dos mesmos. Em vista da relação próxima entre os novos compostos na for- ma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos livres aqui anteri- ormente ou doravante deve ser entendida como se referindo aos sais cor- respondentes, conforme apropriado.
Quando a forma plural for usada para os compostos, sais e se- melhantes, ela significará também um composto simples, sal ou semelhante.
Substituintes preferidos, faixas preferidas de valores numéricos ou faixas preferidas de radicais presentes na fórmula (I) e os compostos in- termediários correspondentes são definidos a seguir. Esses substituintes, faixas preferidas de valores numéricos ou faixas preferidas são empregados de modo independente, covalentemente ou em qualquer combinação ou subcombinação:
n preferivelmente representa 0 ou 1.
n especifica e preferivelmente representa 0.
R preferivelmente representa hidroxila, C1-C4 alquila, C1-C4 al- quilcarbonilamino.
Um composto preferido de acordo com a invenção é (4SR,5RS)- (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 5</formula>
(4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo. <formula>formula see original document page 6</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-ilH6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-4-il)^iridin-2-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-4-il)-pirimidin-2-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-6-il)-piridin-2-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Um composto preferido adicional de acordo com a invenção é (4SR,5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina possuindo a fórmula mostrada abaixo.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em um aspecto adicional, a presente invenção também provê processos para a fabricação dos compostos da fórmula (I).
Um primeiro processo compreende as etapas de:
i) reação de um composto da fórmula (VIII)
R-Y-Z (VIII)
onde R representa <formula>formula see original document page 8</formula>
Y representa uma das seguintes porções
e Z representa um grupo abandonador, tal como Cl, Br, I ou tosilato com um composto da fórmula (IX):
XB(OR)2 (IX)
onde X representa uma porção indolila apropriadamente substi- tuída por Rn (por exemplo, 5-indolila, 4-indolila, 5-1,3-diidro-indol-2-on-il) e R representa H ou Ci-C4 alquila ou os grupos RO em conjunto com o átomo de boro ao qual estão anexados formam um anel heterocíclico,
ii) recuperação do composto assim obtido da fórmula (I) na for- ma de base livre ou sal de adição de ácido,
iii) separação opcional dos estereoisômeros pelos métodos co- nhecidos, por exemplo cromatografia de HPLC quiral.
Um segundo processo compreende as etapas de i) reação de um composto da fórmula (X)
<formula>formula see original document page 8</formula>
com um composto da fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Ren são conforme definidos para (I), e
ii) recuperação do composto assim obtido da fórmula (I) na for- ma de base livre ou sal de adição de ácido,
iii) separação opcional dos estereoisômeros pelos métodos co- nhecidos, por exemplo cromatografia de HPLC quiral.
Os materiais de partida são conhecidos ou podem ser obtidos por processos bem-conhecidos.
As considerações que se seguem se aplicam às etapas de rea- ção individuais descritas acima:
a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo carbóxi, hidróxi, amino, ou mercapto podem precisar ser protegidos nos materiais de partida por grupos de proteção. Os grupos de proteção empregados podem já estar presentes nos precursores e podem proteger os grupos funcionais relacio- nados contra reações secundárias indesejáveis, tais como, acilações, eterifi- cações, esterificações, oxidações, solvólise e reações semelhantes. É uma característica dos grupos de proteção que eles sejam própria e prontamente conduzidos, isto é, sem reações secundárias indesejáveis, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade da en- zima, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas e que eles não estejam presentes nos produtos finais. Um versado na técnica co- nhece ou pode estabelecer facilmente, quais grupos de proteção são apro- priados com as reações mencionadas aqui anteriormente ou doravante. A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção propriamente e suas reações de remoção são descritos, por exem- plo, nos trabalhos de referência padrão, tais como, J. F. W. McOmie, "Pro- tective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e New York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres e New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weila, 4a edi- ção, Volume 15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriva- te" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974.
b) Os sais de adição de ácido podem ser produzidos de bases livres do modo conhecido e vice-versa. Alternativamente, materiais de parti- da opticamente puros podem ser usados. Os sais de adição de ácido apro- priados para uso de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, o cloridrato.
c) Misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas de dias- tereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes em um modo propriamente conhecido, por meio de métodos de separação a- propriados. As misturas diastereoméricas podem ser separadas, por exem- plo, em seus diastereômeros individuais, por meio de cristalização fraciona- da, cromatografia, distribuição de solventes e procedimentos semelhantes. Essa separação pode ser realizada no nível de um composto de partida ou em um composto da fórmula I, propriamente. Os enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um enantiômero-ácido quiral puro ou por meio de cro- matografia, por exemplo, por HPLC1 usando substratos cromatográficos com ligantes quirais. Alternativamente, os materiais de partida opcionalmente pu- ros podem ser empregados.
d) Diluentes apropriados para realizar o descrito acima são es- pecialmente solventes orgânicos inertes. Esses incluem, especificamente, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos opcionalmente haloge- nados, tais como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, cloroben- zeno, diclorobenzeno, éter petróleo, hexano, cicloexano, diclorometano, clo- rofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tais como, éter dietílico, éter diiso- propílico, dioxano, tetraidrofurano ou éter etileno glicol dimetílico ou éter eti- Ieno glicol dietílico; cetonas, tais como, acetona, butanona ou metil isobutil cetona; nitrilas, tais como, acetonitrila propionitrila ou butironitrila; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tais como, acetato de metila ou acetato de etila, sulfóxidos, tais como, sulfóxido de dimetila, álcoois, tais como, metanol, etanol, n- ou i-propanol, éter etileno glicol mo- nometílico, éter etileno glicol monoetílico, éter dietileno glicol monometílico, éter dietileno glicol monoetílico. Adicionalmente, as misturas de diluente po- dem ser empregadas. Dependendo dos materiais de partida, as condições de reação e auxiliares, água ou diluentes contendo água podem ser apropri- ados. É também possível usar um material de partida como diluente, simul- taneamente.
e) As temperaturas de reação podem variar dentro de uma faixa relativamente ampla. Em geral, os processos são realizados em temperatu- ras entre 0°C e 150°C, preferivelmente entre 10°C e 120°C. As reações de desprotonação podem ser variadas dentro de uma faixa relativamente am- pla. Em geral, os processos são realizados em temperaturas entre -150°C e +50°C, preferivelmente entre 75°C e O0C.
f) As reações são realizadas geralmente sob pressão atmosféri- ca. Contudo, também é possível realizar os processos de acordo com a in- venção em pressão elevada ou reduzida, em geral entre de 0,01 MPa (0,1 bar) e 1 MPa (10 bar).
g) Materiais de partida são geralmente empregados em quanti- dades aproximadamente equimolares. Contudo, também é possível usar um excesso relativamente grande de um dos componentes. A reação é geral- mente realizada em um diluente apropriado, na presença de um auxiliar de reação e a mistura de reação é geralmente agitada na temperatura necessá- ria por várias horas.
h) Elaboração das misturas de reação de acordo com os pro- cessos acima e purificação dos compostos assim obtidos podem ser realiza- das de acordo com processos conhecidos (de acordo com os Exemplos de Preparação).
Os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro e em animais e portanto, são úteis como substâncias farmacêuticas.
Assim, foi verificado que os compostos da invenção são Iigantes colinérgicos de nAChR. Além disso, os compostos preferidos da invenção mostram atividade a7-nAChR seletiva. Foi verificado que os compostos da presente invenção podem ser agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou moduladores alostéricos do receptor.
Devido aos seus perfis farmacológicos, é antecipado que os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças ou condi- ções tão adversas quanto doenças relacionadas ao CNS, doenças relacio- nadas ao PNS, doenças relacionadas à inflamação, sintomas de dor e absti- nência causados por dependência de substâncias químicas. Doenças ou transtornos relacionados ao CNS incluem transtornos de ansiedade geral, transtornos cognitivos, déficit de aprendizado e memória e disfunções, mal de Alzheimer (AD), AD prodrômico, comprometimento cognitivo brando na velhice (MCI), MCI amnésico, comprometimento de memória associado à idade, déficit de atenção e transtorno de hiperatividade (ADHD), mal de Par- kinson, doença de Huntington, ALS, transtornos neurodegenerativos priôni- cos, tais como, doença de Creutzfeld-Jacob e doença Kuru, síndrome de Gilles de Ia Tourette, psicose, depressão e transtornos depressivos, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, os déficits cognitivos na esquizofrenia, transtornos obsessivos compulsivos, transtornos do pânico, transtornos ali- mentares, narcolepsia, nocicepção, demência relacionada à AIDS, demência senil, disfunções cognitivas brandas relacionadas à idade, autismo, dislexia, discinésia tardia, epilepsia e transtornos convulsivos, transtornos de estresse pós-traumático, anóxia transitória, pseudodemência, síndrome pré- menstrual, síndrome de fase lútea tardia, síndrome de fadiga crônica e des- sincronose. Adicionalmente, o composto da invenção pode ser útil no trata- mento dos transtornos endócrinos, tais como, tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e arritmias, bem como angina peitoral, hipercinésia, ejaculação prematura e dificuldade de ereção. Ainda adicionalmente, o composto da invenção pode ser útil no tratamento de transtornos inflamatórios (Wang e outros, Nature 2003, 421, 384; de Jonge e outros, Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed e outros, JEM 2005, 7, 1113), transtornos ou condições inclu- indo transtornos inflamatórios da pele, artrite reumatóide, íleo pós-operatório, doença de Crohn, doença dos intestinos inflamados, colite ulcerativa, septi- cernia, fibromialgia, pancreatite e diarréia. O composto da invenção pode ser adicionalmente usado para o tratamento de sintomas de abstinência causa- dos por término do uso de substâncias que causam dependência, como he- roina, cocaína, tabaco, nicotina, opióides, benzodiazepinas e álcool. Final- mente, o composto da invenção pode ser útil para o tratamento de dor, por exemplo, causada pela enxaqueca, dor pós-operatória, dor do membro fan- tasma ou dor associada ao câncer. A dor pode compreender dor inflamatória ou neuropática, dor central, dor de cabeça crônica, dor relacionada à neuro- patia diabética, à neuralgia pós terapêutica ou ao dano ao nervo periférico.
Adicionalmente, os transtornos degenerativos oculares que po- dem ser tratados incluem doenças oculares que podem direta ou indireta- mente envolver a degeneração das células da retina, incluindo retinopatias isquêmicas em geral, neuropatia óptica isquêmica do anterior, todas as for- mas de neurite óptica, degeneração macular relacionada à idade (AMD), em suas formas seca (AMD seca) e formas úmidas (AMD úmida), retinopatia diabética, edema macular cistóide (CME), descolamento retinal, retinite pig- mentosa, doença de Stargardt, degeneração retinal viteliforme de Best, a- maurose congênita de Leber e outras degenerações retinais hereditárias, miopagia patológica, retinopatia prematura e neuropatia óptica hereditária de Leber.
Foi verificado que o efeito de uma combinação que compreende pelo menos um agonista do receptor nicotínico-alfa 7 e pelo menos um com- posto selecionado do grupo consistindo em (a) antipsicóticos convencionais e (b) antipsicóticos atípicos é superior ao efeito aditivo dos medicamentos combinados no tratamento dos transtornos psiquiátricos. Especificamente, as combinações descritas aqui podem ser empregadas para tratar a esqui- zofrenia que é refratária à monoterapia empregando um dos parceiros de combinação sozinho.
Conseqüentemente, a invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica, que com- preende pelo menos um agonista do receptor nicotínico-alfa 7 e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em (a) antipsicóticos con- vencionais e (b) antipsicóticos atípicos, nos quais os ingredientes ativos es- tão presentes em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceu- ticamente aceitável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável; para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
O termo "transtornos psiquiátricos" conforme usado aqui inclui, porém não está limitado à esquizofrenia, transtornos de ansiedade, depres- são e transtornos bipolares. Preferivelmente, o transtorno psiquiátrico a ser tratado com a combinação descrita aqui é a esquizofrenia, mais especifica- mente a esquizofrenia é refratária à monoterapia empregando um dos sócios de combinação sozinho.
O termo "antipsicóticos convencionais" conforme usado aqui in- clui, porém não está limitado ao haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupenti- xol.
O termo "antipsicóticos atípicos" conforme usado aqui inclui, po- rém não está limitado ao clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, zipra- sidona e aripiprazol.
Em outro aspecto, os compostos da invenção são empregados como agentes diagnósticos e/ou Iigantes PET, por exemplo, para a identifi- cação e localização dos receptores de nicotina em vários tecidos. Agentes apropriadamente rotulados com isótopo da invenção exibem propriedades valiosas como agentes de rotulação hitopatológica, agentes de imageamento e/ou biomarcadores, doravante "marcadores" para a rotulagem seletiva do nAChR. Mais especificamente, os agentes da invenção são úteis como mar- cadores para rotulação dos receptores de alfa 7 nAChR in vitro e in vivo. Es- pecificamente, os compostos da invenção que são apropriadamente rotula- dos isotopicamente são úteis como marcadores de PET. Tais marcadores de PET são rotulados com um ou mais átomos do grupo consistindo em 11C, 13N, 15O,18F.
Os agentes da invenção portanto, são úteis por exemplo, para determinação dos níveis de ocupação do receptor de um medicamento atu- ando no nAChR ou para fins de diagnótico para doenças resultantes do de- sequilíbrio ou disfunção de nAChR, e para monitoramento da eficácia das farmacoterapias de tais doenças.
De acordo com o precedente, a presente invenção provê um agente da invenção para uso como marcador para neuroimageamento.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê uma com- posição para rotular o cérebro e estruturas do sistema nervoso periférico envolvendo nAChR in vivo e in vitro compreendendo um agente da invenção.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um método para rotular o cérebro e estruturas do sistema nervoso periférico envolvendo nAChR/'n vitro ou in vivo, que compreende contato do tecido cerebral com um agente da invenção.
O método da invenção pode compreender uma etapa adicional que tem por objetivo a determinação se o agente da invenção rotulou a es- trutura alvo. A dita etapa adicional pode ser efetuada por observação da es- trutura alvo empregando tomografia de emissão de positron (PET) ou tomo- grafia computadorizada de emissão de fóton simples (SPECT) ou qualquer dispositivo que permita a detecção de radiações radioativas.
Especificamente, os agentes da invenção são agonistas do re- ceptor de acetilcolina nicotínica oc7 (nAChR α7).
Nos ensaios funcionais, os agentes da invenção relevam alta a- 20 finidade no nAChR α7, conforme mostrado nos testes que se seguem:
a) Um ensaio funcional quanto a afinidade no nAChR α7 é reali- zado com uma linhagem de célula pituitária de rato expressando estavel- mente o nAChR α7. Em resumo, as células de GH3 expressando recombi- nantemente o nAChR α7 foram semeadas 72 horas antes do experimento 25 em placas pretas de 96 cavidades e incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada (5% C02/95% ar). No dia do experimento, o meio foi removido por adejamento das placas e substituído por 100 μl de meio de crescimento contendo corante fluorescente sensível ao cálcio, na presença de 2,5 mM de probenecida (Sigma). As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera 30 umidificada (5% C02/95% ar) por 1 hora. As placas foram adejadas para re- mover o excesso de Fluo-4, lavadas duas vezes com solução de salmoura tamponada-Hepes (em mM: NaCI 130, KCI 5,4, CaCl2 2, MgSO4 0,8, NaH2PO4 0,9, glicose 25, Hepes 20, pH 7,4; HBS) e reenchidas com 100 μL de agonistas contendo HBS, quando apropriado. A incubação na presença do agonista durou entre 3 e 5 minutos. As placas foram então colocadas em um leitor de imageamento de placa e o sinal fluorescente registrado. Nesse ensaio, o composto da invenção exibe valores de pECso de cerca de 5 a cer- ca de 9. Os agonistas parciais e potentes nesse teste são os preferidos.
b) De modo a avaliar a atividade antagonista do composto da invenção no nAChR α4β2 neuronal humano, é realizado um ensaio funcional semelhante usando uma linhagem de célula epitelial humana expressando estavelmente o subtipo α4β2 humano (Michelmore e outros, Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235), nesse ensaio, os com- postos preferidos da invenção mostram seletividade para o subtipo nAChR α 7.
c) De modo a determinar a atividade antagonista do composto da invenção no "subtipo gangliônico" (α3β4), o tipo muscular do receptor nicotínico (α1β1γδ) e do receptor 5-HT3 receptor, são realizados testes fun- cionais semelhantes, conforme descrito em a), com uma linhagem de célula epitelial humana expressando estavelmente o subtipo gangliônico humano, uma linhagem de célula expressando endogenamente o tipo muscular hu- mano dos receptores nicotínicos ou uma linhagem celular expressando en- dogenamente o receptor 5-HT3 de murino (Michelmore e outros, Naunyn- Schmiedeberg1S Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Os compostos que reve- lam pouca ou nenhuma atividade no α3β4 nAChR, o subtipo muscular do receptor nicotínico, bem como o receptor 5-HT3 são especialmente preferi- dos.
No modelo de camundongo mostrando déficit de passagem de sinais sensoriais (DBA/2-camundongo) descrito por S. Leonard e outros no Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), o composto da invenção induz a passagem de sinais sensoriais significativa em concentrações de cerca de 10 a cerca de 40 μΜ.
Os compostos da invenção podem mostrar a melhora da aten- ção em um teste de atenção para roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), a saber, o teste de tempo de reação em série de 5 escolhas (5-CSRTT). Nesse teste, o rato deve observar uma pa- rede contendo cinco orifícios. Quando um lampejo de luz aparece em um deles, o rato deve responder com uma batida com o nariz no orifício correto dentro de 5 segundos, a fim de receber uma microesfera de alimento, libera- da a um alimentador na parede oposta.
Os compostos da invenção podem também mostrar efeitos de melhora no aprendizado/memória no teste de reconhecimento social em ca- mundongos e ratos (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).
Os compostos da invenção são portanto úteis para a prevenção e tratamento (incluindo atenuação e prevenção) de vários transtornos, espe- cialmente aqueles mencionados acima. A utilidade dos agonistas de nAChR α7 na neurodegeneração é documentada na literatura, por exemplo, em Wang e outros, J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Para o tratamento dos transtornos acima e outros, a dosagem apropriada de um composto (ingrediente ativo) da invenção variará, natural- mente, dependendo por exemplo, do hospedeiro, modo de administração e natureza e gravidade da condição sendo tratada, bem como da potência re- lativa do agente específico da invenção empregado. Por exemplo, a quanti- dade de agente ativo necessária pode ser determinada com base nas técni- cas in vivo e in vitro conhecidas, determinação de quanto tempo uma con- centração de agente ativo específico permanece no plasma sangüíneo em um nível aceitável para um efeito terapêutico. Em geral, resultados satisfató- rios em animais são indicados como sendo obtidos em dosagens diárias de cerca de 0,01 a cerca de 30,0 mg/kg p.o. Nos seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,7 a cerca de 1,400 mg/dia p.o., por exemplo, cerca de 50 a 200 mg (70 kg homem), convenientemente ad- ministrada uma vez ao dia ou em doses divididas de até 4 χ por dia ou na forma de liberação prolongada. As formas de dosagem oral conseqüente e apropriadamente compreendem cerca de 1,75 a 2,0 a cerca de 700 ou 1,400 mg de um composto da invenção misturado com um diluente farmacêutica- mente aceitável ou veículo para o mesmo.
As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferivelmente cerca de 20% a cerca de 60%, do(s) ingrediente(s) ativo(s).
Exemplos de composições compreendendo um composto da in- venção incluem, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa, por exemplo, contendo um agente de solubilização, uma microemulsão e uma suspensão, por exemplo, de um sal de um composto da fórmula I ou um composto livre da fórmula I, na faixa de 0,1 a 1%, por exemplo, 0,5%. A composição pode ser tamponada para um pH na faixa de, por exemplo, 3,5 a 9,5, por exemplo para pH 4,5, por um tampão apropriado.
Os compostos da invenção são também comercialmente úteis como substâncias químicas para pesquisa.
Para uso de acordo com a invenção, um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser administra- dos como agente ativo simples ou em combinação com um ou mais outros agentes ativos da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou especialmente, outros agentes ativos geralmente empregados, especialmente para o tratamento dos transtornos mencionados aqui ou adi- cionalmente outros transtornos, de qualquer modo habitual, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas ou como asper- são natural ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus- pensões para injeção. Os outros agentes ativos empregados em tais combi- nações são preferivelmente selecionados do grupo consistindo em benzodi- azepinas, inibidores de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores de re- absorção de serotonina e norepinefrina seletivos (SNRIs), antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarba- zepina, gabapentina e pregabalina.
Um SSRI apropriado para a presente invenção é especialmente selecionado dentre fluoxetina, fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Um SNRI apropriado para a presente invenção é especial- mente selecionado dentre venlafaxina e duloxetina. O termo "benzodiazepi- nas" conforme usado aqui inclui, porém não está limitado ao clonazepam, diazepam e lorazepam. O termo "antipsicóticos convencionais" conforme usado aqui inclui, porém não está limitado ao haloperidol, flufenazina, tioti- xeno e flupentixol. O termo "antipsicóticos atípicos" conforme usado aqui refere-se ao clozaril, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripi- prazol.
A buspirona pode ser administrada na forma livre ou como um sal, por exemplo como seu cloridrato, por exemplo, na forma conforme co- mercializada, por exemplo sob a marca registrada Buspar® ou Bespar®. A mesma pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na US 3.717.634. Fluoxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma de seu cloridrato conforme comercializada, por exemplo sob a marca regis- trada Prozac®. A mesma pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na CA 2002182. Paroxetina ((3S,4R)-3-[(1,3-benzodioxol- 5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorfenil)piperidina) pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Pa- xil®. A mesma pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na US 3.912.743. Sertralina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Zo- loft®. A mesma pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na US 4.536.518. Clonazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada An- telepsin®. Diazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma confor- me comercializado, por exemplo sob a marca registrada Diazepam Desitin®. Lorazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comer- cializado, por exemplo sob a marca registrada Tavor®. Citalopram pode ser administrado na forma livre ou como um sal, por exemplo como seu bromi- drato, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada Cipramil®. Escitalopram pode ser administrado, por exem- pio, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada Cipralex®. O mesmo pode ser preparado e administrado, por exemplo, con- forme descrito na AU623144. Venlafaxina pode ser administrada, por exem- pio, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Trevilor®. Duloxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma confor- me comercializada, por exemplo sob a marca registrada Cymbalta®. A mesma pode ser preparada e administrada, por exemplo, conforme descrito na CA 1302421. Carbamazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Tegre- tal® ou Tegretol®. Oxcarbazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Trilep- tal®. Oxcarbazepina é bem-conhecida na literatura [vide, por exemplo Schu- etz H. e outros, Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Gabapentina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por e- xemplo sob a marca registrada Neurontin®. Haloperidol pode ser adminis- trado, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada Haloperidol STADA®. Flufenazina pode ser administrada, por exemplo, na forma de seu dicloridrato, conforme comercializado, por e- xemplo sob a marca registrada Prolixin®. Tiotixeno pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada Navane®. O mesmo pode ser preparado, por exemplo, conforme descrito na US 3.310.553. Flupentixol pode ser administrado, por exemplo, na forma de seu dicloridrato, por exemplo, na forma conforme comercializa- da, por exemplo sob a marca registrada Emergil® ou na forma de seu deca- noato, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Depixol®. O mesmo pode ser preparado, por exemplo, conforme descrito na BP 925.538. Clozaril pode ser administrado, por exem- pio, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca registrada Leponex®. O mesmo pode ser preparado, por exemplo, conforme descrito na US 3.539.573. Risperidona pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Risperdal®. Olanzapina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comer- cializada, por exemplo sob a marca registrada Zyprexa®. Quetiapina pode ser administrada, por exemplo, na forma conforme comercializada, por e- xemplo sob a marca registrada Seroquel®. Ziprasidona pode ser administra- da, por exemplo, na forma conforme comercializada, por exemplo sob a marca registrada Geodon®. A mesma pode ser preparada, por exemplo, conforme descrito na GB 281.309. Aripiprazol pode ser administrado, por exemplo, na forma conforme comercializado, por exemplo sob a marca re- gistrada Abilify®. O mesmo pode ser preparado, por exemplo, conforme descrito na US 5.006.528.
A estrutura dos ingredientes ativos identificados pelos números de códigos, denominações genéricas ou marcas registradas pode ser retira- da da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publi- cations). O teor correspondente dos mesmos é incorporado aqui como refe- rência. Qualquer versado na técnica é completamente capaz de identificar os ingredientes ativos e, com base nessas referências, da mesma forma capaz de fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de teste padrão, ambos in vivo e in vitro.
No caso de uma combinação, as composições farmacêuticas para administração separada dos parceiros de combinação e/ou aquelas para administração em uma combinação fixa, isto é, uma composição galê- nica simples compreendendo, pelo menos, dois parceiros de combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadas de um modo propriamente conhecido e são aquelas apropriadas para administração enteral, tal como, oral ou retal e parenteral aos mamíferos, incluindo o homem, compreenden- do uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro de combinação farmacologicamente ativa sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente apropriados para aplicação enteral ou parenteral. Quando os parceiros de combinação empregados são aplicados na forma comercializada como medicamentos simples, sua dosagem e modo de administração podem acontecer de acordo com as informações providas na bula da embalagem do respectivo medica- mento comercializado, a fim de resultar no efeito benéfico descrito aqui, se não mencionado aqui de outra forma.
Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo aquelas nas formas de dosagem unitária, tais como, comprimidos revestidos com açúcar, comprimi- dos, cápsulas ou supositórios ou adicionalmente ampolas. Se de outra forma não indicado, essas são preparadas em uma maneira propriamente conhe- cida, por exemplo, por meio de mistura convencional, processos de granula- ção, revestimento de açúcar, dissolução ou liofilização. Será apreciado que o teor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa constituir, propriamente, uma quan- tidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ao invés de ser com uma dose unitária, também ser alcançada por administração de du- as ou mais unidades de dosagem.
Especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos parceiros de combinação pode ser administrada simultânea ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser admi- nistrados separadamente (por exemplo, seqüencialmente após períodos de tempo fixos ou variáveis) ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o mé- todo de tratamento (incluindo abrandamento) de um transtorno de acordo com a invenção pode compreender (i) administração de um parceiro de combinação (a) (um composto da presente invenção) em uma forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável e (ii) administração de um parceiro de combinação (b) (por exemplo, um composto diferente da presente invenção ou um ingrediente ativo de uma fórmula diferente) na forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, simultânea ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntas e terapeuticamente eficazes, preferivel- mente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosa- gens diárias correspondendo às quantidades descritas aqui. Os parceiros de combinação individuais podem ser administrados separadamente em tem- pos diferentes, durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação divididas ou simples. Adicionalmente, o termo "administra- ção" também engloba o uso de um pró-fármaco de um parceiro de combina- ção que se converte in vivo no parceiro de combinação. A presente inven- ção, portanto, deve ser entendida como englobando todos tais regimes de tratamento simultâneos e/ou alternativos e o termo "administração" deve ser interpretado da mesma forma.
A dosagem eficaz dos parceiros de combinação pode variar, por exemplo, dependendo do composto específico ou da composição farmacêu- tica empregada, o modo de administração, o transtorno sendo tratado e/ou a gravidade do transtorno sendo tratada. Assim, o regime de dosagem é sele- cionado de acordo com vários fatores incluindo a rota de administração, me- tabolismo e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário de conhecimento geral pode prontamente determinar e prescre- ver a quantidade eficaz dos ingredientes ativos simples necessários para prevenir, abrandar, conter ou parar o transtorno. A precisão ótima para obter a concentração dos ingredientes ativos dentro da faixa que rende eficácia sem toxicidade requer um regime com base na cinética da disponibilidade dos ingredientes ativos para os sítios alvo.
De acordo com o precedente, a presente invenção também pro- vê:
(1) Um composto da fórmula I e/ou um sal do mesmo, para uso no tratamento de diagnóstico ou terapêutico de um mamífero, especialmente um ser humano; especialmente para emprego como um agonista do receptor de alfa-7, por exemplo, para uso no tratamento (incluindo abrandamento) de qualquer um ou mais transtornos, especialmente de qualquer um ou mais dos transtornos específicos estabelecidos aqui anteriormente e doravante.
(2) Uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to da fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como ingrediente ativo, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
(2') Uma composição farmacêutica para o tratamento ou pre- venção de um transtorno no tratamento do qual a ativação do receptor de alfa-7 desempenha um papel ou está envolvido e/ou no qual a atividade do receptor alfa-7 está envolvido especialmente em qualquer um ou mais dos transtornos mencionados aqui anteriormente ou doravante, compreendendo um composto da fórmula I e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. (3) Um método para o tratamento de um transtorno, especial- mente qualquer um ou mais dos transtornos específicos estabelecidos aqui anteriormente, em um indivíduo que necessite de tal tratamento, compreen- dendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(3') Um método para tratamento ou prevenção de um transtorno, no qual a ativação do receptor alfa-7 desempenha um papel ou está envolvi- do e/ou no qual a atividade do receptor alfa-7 está envolvida, compreenden- do administração a um mamífero que necessite, de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da fórmula I, e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(4) Uso de um composto da fórmula I e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição no tratamento da qual a ativação do receptor alfa-7 desempenha ou está envolvida e/ou na qual a atividade do receptor alfa-7 está envolvida, especificamente um ou mais dos transtornos mencionados acima.
(5) Um método conforme definido acima compreendendo co- administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista alfa-7 da fórmula I, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo composto farmaceuticamente ativo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, o segundo composto farmaceuticamente ativo e/ou sal do mesmo sendo especialmente para uso no tratamento de qualquer um ou mais dos transtor- nos estabelecidos aqui anteriormente ou doravante.
(6) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um agonista alfa-7 da fórmula I, e/ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um segundo composto farmaceuticamente ativo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o segundo com- posto farmaceuticamente ativo sendo especialmente para uso ou de uso no tratamento de qualquer um ou mais dos transtornos específicos estabeleci- dos aqui anteriormente. Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção, sem limitar o escopo da mesma. As abreviaturas que se seguem são em- pregadas:
AcOEt = acetato de etila
aq. aquoso
EtOH etanol
FC cromatografia instantânea
HV vácuo alto
MeOH = : MeOH
m.p. = ponto de fusão
MTBE = éter metil t-butílico
NHMDS = disilazano hexametila de sódio
Rt temperatura ambiente
soln. = solução
THF tetraidrofurano
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outra forma indicado, as reações são realizadas em temperatura ambien- te. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e ca- racterísticas espectroscópicas (por exemplo, MS, IR, RMN).
(4SR, 5RS)-1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-ilamina é preparada de acordo com Frank D. King e outros, J. Med. Chem. (1993) 36, 683. Exemplo 1 (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-in-piridin- 2-il-amina
Uma mistura de 2,59 g (10,9 mmols) de 2,5-dibromopiridina, 1,57 g (16,4 mmols) de t-butóxido de sódio, 0,20 g de Pd2(dba)3 e 0,38 g de xantfos é dissolvida em 40 ml_ de tolueno seco e tratada com uma solução de 1,53 g (10,9 mmols) de (rac.)-1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-ilamina em 10 mL de tolueno. Após aquecimento a 95°C por 60 minutos, uma mistura de rea- ção é derramada sobre gelo e diluída com AcOEt. A fase aquosa é extraída com AcOET e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e sal- moura, secas sobre Na2CO3 em pó e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia de pressão média sobre sílica-gel com AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5 rendendo 2,09 g de (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-(5- bromo-piridin-2-il)-amina como um pó bege. MS (ES+): m/e = 296/298 (MH+). Um frasco de microondas contendo uma barra de agitação é carregado com 148 mg (0,5 mmol) de (4SR, 5RS)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-(5-bromo- piridin-2-il)-amina, 98 mg (0,61 mmol) de ácido indol-5-borônico e 29,7 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio, capeado e após evacuação purgado com argônio. Após adição de 9 ml_ de tolueno, 1 mL de EtOH e 1 ml_ de solução 2 M Na2CO3, a mistura é irradiada a 120°C por 45 minutos em um reator de microondas (lnitiator Exp, Biotage). A mistura de reação é filtrada sobre hiflo e diluída com AcOEt. A fase aquosa é extraída com AcOEt e as fases orgâ- nicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2 SO4 e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia de pressão média sobre sílica-gel com AcOEt/MeOH/NEt3 50:45:5 fornecendo uma espuma que após trituração com pentano rende 73 mg de (4SR,5RS)-(1-aza- biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina como um pó bege.
MS (ES+): m/e = 333 (MH+).
Separação do Enantiômero de Preparação:
Coluna: Chiralpak AD 20 μm; 5x(75 x 21,2 mm)
Eluente: n-hexano: CHCI3: MeOH 50:25:25 + 0,1% de dietil amina
Fluxo: 40 mL/minuto
Detector: UV 254 nm
Máxima 1: 9-13 minutos; Máxima 2: 17 - 30 minutos.
Avaliação analítica:
Coluna: Chiralpak AD 10 μιη; 4,6 x 250 mm) Eluente: n-hexano: CHCI3: MeOH 50:25:25 + 0,1% dietil a- mina
Fluxo: 1,5 mL/minuto
Detector: UV 254 nm
Máxima 1: 6,65 minutos = (4R,5S)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4- il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina; Máxima 2: 19,12 minutos = (4S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-
il)-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina Exemplo 2 (Fabricação de Cápsulas Macias)
5,000 cápsulas de gelatina macia, cada uma compreendendo, como ingrediente ativo, 0,05 g de um dos compostos da fórmula I menciona- dos nos exemplos precedentes, são preparadas como se segue:
250 g de ingrediente ativo pulverizado são suspensos em 2 litros de Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) e moídos em um pulverizado úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 μιη. Porções de 0,419 g da mistura são então introduzidas em cápsulas de gelatina macia empregando uma máquina de enchimento de cápsula.

Claims (20)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 28</formula> em que n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, R representa independentemente hidroxila, ciano, nitro, halogê- nio, alquila, alcóxi alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilamina, dialquilamina, alquilcarbonilamina, alquilcarbamato, Y representa um dos grupos que se seguem: <formula>formula see original document page 28</formula> na forma de base livre ou sal de adição de ácido.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que n representa zero.
3. (4SR.5RS)-1 -Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-il)- piridin-2-il]-amina.
4. (4SR.5RS)-1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1H-indol-5-il)- pirimidin-2-il]-amina.
5. (4SR.5RS)-1-Aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1H-indol-5-il)- piridin-3-il]-amina.
6. (4SR.5RS)-1 -Aza-biciclo[3.3.1 ]non-4-il)-[5-(1 H-indol-4-il)- piridin-2-il]-amina.
7. (4SR.5RS)-1 -Aza-biciclo[3.3.1 ]non-4-il)-[5-(1 H-indol-4-il)- pirimidin-2-il]-amina.
8. (4SR.5RS)-1 -Aza-biciclo[3.3.1 ]non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)- piridazin-3-il]-amina.
9. (4SR,5RS)-1 -aza-biciclo[3.3.1 lnon-4-il)-[5-(1 H-indol-6-il)- piridin-2-il]-amina.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que compreende as etapas de: i) reação de um composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 29</formula> em que R representa: Y representa uma das seguintes porções: <formula>formula see original document page 29</formula> e Z representa um grupo abandonador, tal como Cl, Br, I ou tosilato com um composto da fórmula (IX): <formula>formula see original document page 29</formula> em que X representa uma porção indolila apropriadamente substituída por Rn (por exemplo, 5-indolila, 4-indolila, 5-1,3-diidro-indol-2-on-il) e R represen- ta H ou C1-C4 alquila ou ambos os grupos RO, em conjunto com o átomo de boro ao qual eles estão anexados formam um anel heterocíclico, ii) recuperação do composto assim obtido da fórmula (I) na for- ma de base livre ou sal de adição de ácido, iii) separação opcional dos estereoisômeros pelos métodos co- nhecidos, por exemplo cromatografia de HPLC quiral.
11. Processo para preparação de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, que compreende as etapas de: i) reação de um composto da fórmula (X): <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> com um composto da fórmula (XI): <formula>formula see original document page 30</formula> em que R e n são conforme definidos na reivindicação 1, e ii) recuperação do composto assim obtido da fórmula (I) na for- ma de base livre ou sal de adição de ácido, iii) separação opcional dos estereoisômeros pelos métodos co- nhecidos, por exemplo cromatografia de HPLC quiral.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de ba- se livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substância farmacêutica.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de ba- se livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para empre- go na prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão de transtornos psi- cóticos e neurodegenerativos.
14. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou dilu- ente farmacêutico.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como uma substância farmacêutica para prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão de transtornos psicóticos e neurodegenerativos.
16. Uso de um composto como definido na a reivindicação 1, na forma de base livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para a prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão de transtornos psicóticos e neurogederativos.
17. Método para prevenção, tratamento e/ou retardo da pro- gressão de transtornos neurodegenerativos, em um indivíduo que necessite de tal tratamento, que compreende administração a tal indivíduo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na rei- vindicação 1, em uma forma de fase livre ou sal de adição de ácido farma- ceuticamente aceitável.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de ba- se livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso na prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão de uma condição de do- ença em que a ativação de nAChR a7 está implicada ou desempenha um papel.
19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como uma substância farmacêutica para a prevenção, tratamento e/ou retar- do da progressão de uma doença ou condição em que a ativação de nAChR oc7 está implicada ou desempenha um papel.
20. Método para prevenção, tratamento e/ou retardo da pro- gressão de uma doença ou condição em que nAChR a7 está implicado ou desempenha um papel, em um indivíduo que necessite de tal tratamento, que compreende administração a tal indivíduo de uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, em uma for- ma de base livre ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
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