RS52821B - Dugotrajno tretiranje hiv-infekcije sa tcm278 - Google Patents

Abstract

Upotreba parenteralne formulacije koja sadrži antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, te nosilac, za proizvodnju medikamenta za tretiranje HIV-a, naznačena time što navedeni medikament može da se primeni povremeno, potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve nedelje do jedne godine.Prijava sadrži još 27 patentnih zahteva.

Description

[0001] Oblast pronalaska

[0002] Ovaj pronalazak odnosi se na dugotrajno tretiranje infekcije HlV-om intermitentnom primenom parenteralne formulacije koja sadrži NNRTI TMC278 u relativno dugim vremenskim intervalima.

[0003] Pozadina pronalaska

[0004] Tretiranje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), što uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), još uvek predstavlja glavni medicinski izazov. HIV može da izbegne imunološki pritisak, da se prilagodi različitim tipovima ćelija i uslovima rasta te da razvije otpornost prema trenutno dostupnim terapijama lekovima. Ovo poslednje uključuje inhibitore nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI), inhibitore ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NtRTI), inhibitore HIV-proteaze (PI) te novije fuzione inhibitore.

[0005] Mada su efikasni u supresiji HlV-a, svaki od ovih lekova, kada se primenjuje sam, suočava se s pojavom rezistentnih mutanata. To vodi ka uvođenju kombinovane terapije koja podrazumeva nekoliko anti-HIV agenasa, pri čemu se oni obično međusobno razlikuju prema profilu aktivnosti. Konkretno, uvođenje "HAART-a" (visokoaktivna anti-retrovirusna terapija) dovelo je do je značajnog poboljšanja anti-HIV terapije, što je dovelo do velikog smanjenja morbiditeta i mortaliteta koji se dovodi u vezu sa HlV-om. Trenutni vodiči za antiretrovirusnu terapiju preporučuju takav režim trostruke kombinacione terapije čak i za početni tretman. Međutim, nijedna od ovih trenutno dostupnih terapija lekovima ne može u potpunosti da ukloni HIV. Čak i HAART može da se suoči s pojavom rezistencije, često zbog nepridržavanja pacijenata i nedovoljne istrajnosti u primeni antiretrovirusne terapije. U takvim slučajevima, moguće je učiniti HAART ponovno efikasnim, zamenom jedne od njegovih komponenti nekom iz druge klase. Ako se ispravno primenjuje, tretiranje HAART kombinacijama može da suprimira virus u periodu od više godina, čak i desetak, sve do nivoa kada više ne može da izazove pojavu AIDS.

[0006] Jedna klasa HIV lekova koji se često koriste u HAART su lekovi iz klase NNRTI, od kojih je određeni broj trenutno dostupan na tržištu, dok jejoš nekoliko u različitom stepenu razvoja. Jedan NNRTI koji je trenutno u razvoju je jedinjenje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se takođe označava kao TMC278. Ovo jedinjenje ne samo da pokazuje naglašenu aktivnost prema divljem tipu HIV-a, već i prema mnogim njegovim mutiranim varijantama. Jedinjenje TMC278, njegova farmakološka aktivnost kao i određeni broj procedura za njegovo dobijanje opisani su u patentu WO-03/16306. Tamo su kao primeri prikazani različiti farmaceutski dozni oblici, uključujući tablete, kapsule, kapi, supozitorije, rastvore za oralnu primenu i rastvore za i<n>jekcije.

[0007] Zbog svojih farmakokinetičkih osobina i potrebe da se njihova koncentracija u plazmi održava iznad minimalnog nivoa, anti-HIV lekovi koji se sada koriste zahtevaju čestu primenu relativno jakih doza. Broj i/ili zapremina doznih oblika koji treba da se primene obično je poznat pod nazivom "opterećenje pilulama". Visoko opterećenje pilulama je nepoželjno iz više razloga, kao što su učestalost uzimanja leka, što se često kombinuje s neprijatnom obavezom da se proguta velika količina doznih oblika, kao i zbog potrebe da se proizvede i transportuje veliki broj ili velika zapremina pilula. Visoko opterećenje pilulama povećava rizik da pacijent ne uzme celu dozu lekova koja mu je propisana, čime ne zadovoljava unapred propisani režim doziranja. Sem što se smanjuje efikasnost lečenja, dolazi i do pojave virusne rezistencije. Problemi koji su povezani s visokim opterećenjem pilulama se povećavaju kada pacijent mora da uzima kombinaciju različitih anti-HIV supstanci.

[0008] Prema tome, bilo bi poželjno da se postigne terapija inhibicije HlV-a koja bi mogla da smanji opterećenje pilulama, na taj način što bi podrazumevala primenu doznih oblika koji su relativno male veličine i koji pri tom ne zahtevaju često uzimanje doze. Bilo bi veoma poželjno obezbediti anti-HIV terapiju koja bi podrazumevala primenu doznih oblika u dugim vremenskim intervalima od nedelju dana ili dužim, ili čak od jednog meseca ili duže. Nađeno je da se intermitentnom primenom parenteralnih formulacija NNRTI TMC278 u vremenskim intervalima od nedelju dana ili dužim, kao što su intervali do jedne godine, postižu takve koncentracije leka u plazmi koje su dovoljne da se postigne supresija HlV-a. Time se postiže smanjeni broj primena, što ima pozitivno dejstvo u pogledu opterećenja pilulama i pridržavanja pacijenata propisane terapije.

[0009] Patent WO2006/106103 odnosi se na upotrebu parenteralne formulacije koja sadrži NNRTI TMC278 za dugotrajnu prevenciju infekcije HIV-om kod pacijenta koji je izložen riziku da bude zaražen HIV-om, što uključuje povremenu primenu navedene formulacije u dugim vremenskim intervalima.

[0010] Patent WO2005/021001 se odnosi na kombinacije NNRTI koji sadrži pirimidin s inhibitorima nukleozid reverzne transkriptaze i/ili inhibitorima nukleotid reverzne transkriptaze, koje su korisne za tretiranje pacijenata koji su zaraženi HIV-om ili za prevenciju prenosa ili infekcije HIV-om.

[0011] Kratak opis pronalaska

[0012] U jednom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na parenteralnu formulaciju koja sadrži određenu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline koja je efikasna protiv virusa, kao inosilac, za proizvodnju medikamenta za tretman pacijenta koji je zaražen HIV-om, pri čemu se formulacija primenjuje intermitentno (povremeno) potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve nedelje do jedne godine.Predmetni pronalazak odnosi se takođe na parenteralnu formulaciju koja sadrži određenu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina koja je efikasna protiv virusa, te nosilac, za upotrebu u lečenju pacijenta koji je zaražen HIV-om, pri čemu se formulacija primenjuje povremeno, potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve nedelje do jedne godine.

[0013] U jednom rešenju, pronalazak se odnosi na upotrebu koja je ovde opisana, pri čemu parenteralna formulacija treba da se primenjuje u vremenskim intervalima od dve nedelje do mesec dana, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci.

[0014] U drugom rešenju, pronalazak se odnosi na upotrebu koja je ovde opisana, pri čemu parenteralna formulacija treba da se primenjuje svake dve nedelje, ili jednom mesečno, ili jednom svaka tri meseca.

[0015] Detaljan opis pronalaska

[0016] Jedinjenje koje se koristi u predmetnom pronalasku je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, koje ima generičko ime rilpivirin, takođe poznato kao TMC278 (ili prethodno označno kao R278474). TMC278 je u procesu kliničkog razvoja kao HIV inhibitor koji pripada klasi NNRTI.

[0017] TMC278 može da se koristi u obliku baze ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, konkretno u obliku adicione soli kiseline. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina obuhvataju terapeutski aktivne netoksične oblike soli. Adiciona so kiseline može da se dobije tretiranjem baze odgovarajućim kiselinama, kao što su neorganske kiseline, na primer, halogenvodonične kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična; sumporna kiselina; azotna kiselina; ili fosforna kiselina; ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanska, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzoeva, ili 4-amino-2-hidroksibenzoeva kiselina.

[0018] Pod izrazom adicione soli uključeni su i hidrati i oblici adicije rastvarača (solvati) koji mogu da se izvedu iz jedinjenja TMC278. Primeri takvih oblika su npr. hidrati ili alkoholati.

[0019] TMC278 se javlja u obliku stereoizomera, konkretno kao E- ili Z-izomerni oblik. Oba izomera mogu da se koriste u predmetnom pronalasku. Kada god se u predmetnoj prijavi pomene TMC278, time su obuhvaćeni i E- i Z-oblici, kao i smeše ova dva oblika. Poželjni oblik TMC278 za upotrebu prema predmetnom pronalasku je E-izomer, tj. (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji može da se označi i kao E-TMC278. Z-izomer TMC278, tj. (Z)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji može da se označi kao Z-TMC278), takođe može da se koristi.

[0020] Kada god se u predmetnoj prijavi navede E oblik TMC278 (tj. E-TMC278), obuhvaćeni su čisti E-izomer ili neka izomerna smeša E- i Z-oblika pri čemu je E- oblik prisutan u dominantnom udelu, tj. neka izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili konkretno više od 80% E-oblika, ili čak više od 90% E-oblika. Od posebnog interesa je E-oblik koji suštinski ne sadrži Z-oblik. Izraz „suštinski ne sadrži" u ovom kontekstu, odnosi se na E-Z-smeše koje ne sadrže ili skoro da ne sadrže Z-oblik, npr. izomerne smeše koje sadrže najmanje 90%, konkretno 95% ili čak 98% ili 99% E-oblika. Na isti način, kada god se u predmetnoj prijavi pomene Z-oblik TMC278 (tj. Z-TMC278), time su obuhvaćeni čisti Z-izomer ili neka izomerna smeša Z- i E-oblika, pri čemu je Z-oblik dominantan, tj. neka izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili konkretno više od 80% Z-oblika, ili čak više od 90% Z-oblika. Od posebnog interesa je Z-oblik koji suštinski ne sadrži E-oblik. Izraz „suštinski ne sadrži" u ovom kontekstu, odnosi se na E-Z-smeše koje ne sadrže ili skoro da ne sadrže E-oblik, npr. izomerne smeše koje sadrže najmanje 90%, konkretno 95% ili čak 98% ili 99% Z-oblika.

[0021] Takođe je predviđeno da su predmetnim pronalaskom obuhvaćene soli stereoizomernih oblika TMC278, konkretno, prethodno navedene soli Z-TMC278 ili E-TMC278.

[0022] Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "TMC278" odnosi se kako na bazni oblik, tako i na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, na stereoizomerne oblike TMC278 kao i na farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina navedenih stereoizomernih oblika. Konkretno, izraz "TMC278" odnosi se na E-izomer TMC278 kao i na njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina.

[0023] Primena TMC278 kao stoje opisano u predmetnom pronalasku može da bude dovoljna da se tretira HIV infekcija, ali u određenom broju slučajeva može da se preporuči zajednička primena (ko-primena) sa drugim HIV inhibitorima. Poželjno je da ovakvi drugi HIV inhibitori obuhvataju HIV inhibitore drugih klasa, konkretno one koji su odabrani iiz grupe koja se sastoji od klasa NRTI, PI i fuzionih inhibitora. U jednom rešenju, drugi HIV inhibitor koji se primenjuje istovremeno je neki PI. U drugom rešenju, drugi HIV inhibitor koji se primenjuje je neki NRTI. HIV inhibitori koji mogu zajednički da se primene mogu da budu oni koji se koriste u HAART kombinacijama koje obuhvataju neki NNRTI. Na primer, dva NRTI ili jedan NRTI i jedan PI mogu da se primene zajedno. Takva istovremena primena može da podrazumeva oralnu ili parenteralnu primenu.

[0024] U nekim slučajevima, tretman HIV infekcije može da se ograniči samo na primenu parenteralne formulacije TMC278 u skladu s metodologijom predmetnog pronalaska, tj. kao monoterapija bez istovremene primene drugih HIV inhibitora. Ova mogućnost može da se preporuči, na primer, kada je opterećenje virusom relativno nisko, na primer kada je opterećenje virusom (predstavljeno kao broj kopija virusne RNK u precizno određenoj zapremini seruma) niže od oko 200 kopija/ml, konkretno niže od oko 100 kopija/ml, konkretnije niže od 50 kopija/ml, a posebno niže od granice detekcije virusa. U jednom rešenju, ovaj tip monoterapije primenjuje se posle početnog tretmana kombinacijom HIV lekova, konkretno bilo kojom HAART kombinacijom tokom određenog vremenskog perioda, sve dok opterećenje virusom u krvnoj plazmi ne dostigne gore navedeni niski nivo.

[0025] Dakle, u sledećem rešenju predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu parenteralne formulacije koja sadrži neku količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina koja je efikasna protiv virusa, te nosilac, za proizvodnju medikamenta za tretiranje pacijenta koji je zaražen HIV-om, pri čemu formulacija treba da se primeni posle tretmana navedenog pacijenta kombinacijom HIV inhibitora i ta formulacija se primenjuje povremeno, potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskom intervalu koji je u rasponu od dve nedelje do jedne godine.

[0026] U jednom rešenju, pri upotrebi koja je navedena u prethodnom odeljku, povremeni tretman parenteralnom formulacijom TMC278 treba da započne posle tretmana kombinacijom anti-HIV lekova čime se smanjuje opterećenje virusom, tako da bude niže od 200 kopija/ml, konkretno niže od 100 kopija/ml, konkretnije niže od 50 kopija/ml, ili niže od granice detekcije virusa.

[0027] Parenteralne formulacije TMC278 primenjuju se povremeno, u vremenskom intervalu od najmanje dve nedelje, ili konkretno u vremenskom intervalu koji je ovde naveden, pri čemu se parenteralna formulacija primenjuje bez nekih dodatnih međuprimena TMC278. Ili, drugim recima, TMC278 se primenjuje u određenim vremenskim tačkama koje su međusobno odvojene vremenskim periodom od najmanje dve nedelje, ili konkretno vremenskim intervalom koji je ovde naveden, a između toga se ne vrši nikakva primena TMC278. Dakle, raspored primene je jednostavan i zahteva samo nekoliko primena, te se na taj način dramatično smanjuje problem "opterećenja pilulama" s kojim se suočavamo pri standardnom lečenju HlV-a. Na taj način se, opet, poboljšava pridržavanje pacijenta u odnosu na propisanu terapiju.

[0028] Parenteralne formulacije TMC278 mogu da se primene u gore navedenim vremenskim intervalima. U jednom rešenju, vremenski interval je u rasponu od dve do tri nedelje, ili tri do četiri nedelje. U drugom rešenju, vremenski interval je u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca. Vremenski interval je bar dve nedelje, npr. 2, 3, 4, 5 ili 6 nedelja, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca, ili nekoliko meseci, npr. 2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak duže, npr. 7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednom rešenju, parenteralna formulacija se primenjuje u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ovi duži periodi između svake primene parenteralne formulacije pozitivno deluju na poboljšanje u pogledu "opterećenja pilulama" i pridržavanja pacijenata propisane terapije. Da bi se pridržavanje terapije dodatno poboljšalo, pacijentu se daje upustvo da uzima svoj lek određenim danom u nedelji, kada se formulacija primenjuje ednom nedeljno, ili određenog datuma u mesecu ako se primena vrši mesečno. Vremenski intervali između svake primene parenteralne formulacije TMC278 mogu da variraju. Na primer, intervali mogu da budu kraći ako se proceni da je koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi preniska, npr. kada se ista približava minimalnom nivou u krvnoj plazmi koji je ovde definisan. Intervali mogu da budu duži ako se proceni da je koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi previsoka. U jednom rešenju, parenteralne formulacije TMC278 primenjuju se u istim vremenskim intervalima, na primer svake dve nedelje, svakog meseca, ili u vremenskom intervalu koji je gore naveden. Održavanje jednakih vremenskih intervala ima prednost pri primeni koja je npr. istog dana u sedmici, ili istog datuma u mesecu, čime se poboljšava pridržavanje terapije.

[0029] Kako se ovde koristi, izraz "tretman HIV infekcije" odnosi se na situaciju lečenja pacijenta koji je zaražen HIV-om. Izraz "pacijent" se konkretno odnosi na čoveka.

[0030] Poželjno, parenteralna formulacija se primenjuje kao jedna samostalna primena, na primer jedna injekcija posle vremenskog intervala od bar dve nedelje, npr. jedna injekcija svake dve nedelje ili jedna injekcija svakog meseca.

[0031] Primenjena doza TMC278, što je ona količina TMC278 u parenteralnoj formulaciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, bira se tako da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava tokom produženog vremenskog perioda iznad minimalne koncentracije u krvnoj plazmi. Izraz "minimalna koncentracija u krvnoj plazmi " u ovom kontekstu odnosi se na najnižu efikasnu koncentraciju u krvnoj plazmi, dakle onu koncentraciju TMC278 u krvnoj plazmi koja obezbeđuje efikasan tretman HlV-a, ili drugim recima, onu koncentraciju TMC278 u krvnoj plazmi koja je efikasna u supresiji HlV-a.

[0032] Izrazi "efikasan tretman HlV-a", "efikasna supresija opterećenja virusom", ili slični izrazi označavaju da tretman dovodi do tolike supresije umnožavanja HlV-a da je opterećenje virusom srazmerno nisko, na primer da je opterećenje virusom (predstavljno kao broj kopija virusne RNK u određenoj zapremini seruma) ispod 200 kopija/ml, konkretno ispod 100 kopija/ml, još konkretnije ispod 50 kopija/ml, specifično ispod granice detekcije virusa. Pod izrazom "efikasna količina" podrazumeva se ona količina TMC278 koja, posle primene, smanjuje opterećenje virusom, konkretno smanjuje opterećenje virusom ispod broja kopija koje su gore navedene. Izraz "efikasne koncentracije u krvnoj plazmi " odnosi se na koncentracije TMC278 u krvnoj plazmi koje kao rezultat daju smanjenje opterećenja virusom, konkretno ispod broja kopija koje su gore navedene.

[0033] Konkretno, koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalne koncentracije u krvnoj plazmi koja je u rasponu od 5 do 500 ng/ml, ili od 5 ng/ml do 200 ng/ml, ili od 5 ng/ml do 100 ng/ml, ili od 10 ng/ml do 50 ng/ml. Konkretnije, koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalne koncentracije u krvnoj plazmi koja je u rasponu od 5 do 50 ng/ml, ili u rasponu od 10 do 50 ng/ml, ili u rasponu od 15 do 50 ng/ml. U nekim rešenjima, kocnentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalne koncentracije u krvnoj plazmi od 10 ng/ml, ili 15 ng/ml, ili 20 ng/ml, ili 40 ng/ml, ili 100 ng/ml, ili 200 ng/ml, ili 400 ng/ml. U konkreetnom rešenju, koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou od 13,5 ng/ml, ili 20,3 ng/ml.

[0034] Koncentracije TMC278 u plazmi trebalo bi da se održavaju iznad ovih graničnih nivoa u krvnoj plazmi budući da pri nižim koncentracijama lek može da izgubi na efikasnosti, što povećava rizik mutacija.

[0035] Primenjena doza TMC278 takođe zavisi od vremenskog intervala u kojem se primenjuje. Doza mora da bude veća ako su primene rede.

[0036] Doza koju treba primeniti svaki put treba da se izračuna na bazi od 0,5 mg/dan do 50 mg/dan, ili od 1 mg/dan do 20 mg/dan, ili od 1 mg/dan do 10 mg/dan, ili od 3 mg/dan do 7 mg/dan, npr. 5 mg/dan. To odgovara nedeljnoj dozi od 3,5 mg do 350 mg, ili od 7 mg do 140 mg, ili od 7 mg do 70 mg, ili od 21 mg do 49 mg npr. 35 mg ili mesečnoj dozi od 15 mg do 1.500 mg, ili od 30 mg do 600 mg, ili od 30 mg do 300 mg, ili od 90 mg do 210 mg, npr. 150 mg. Množenjem prethodno navedenih dnevnih doza s brojem dana u datom vremenskom intervalu dobiju se doze ili rasponi doza u tom istom vremenskom intervalu.

[0037] Nađeno je da su, nakon primene, koncentracije TMC278 u krvnoj plazmi manje ili više stabilne, tj. mogu da fluktuiraju unutar određenih granica. Pronađeno je da se koncentracije u krvnoj plazmi približavaju stacionarnom stanju{ steady state)tokom produženog vremenskog perioda. Pod izrazom "stacionarno stanje" podrazumeva se stanje u kojem količina leka u krvnoj plazmi pacijenta ostaje manje ili više na istom nivou tokom produženog vremenskog perioda. Koncentracije TMC278 u plazmi generalno ne padaju ispod minimalne koncentracije u plazmi pri kojoj je lek efikasan. Izraz "ostaje manje ili više na istom nivou" ne isključuje mogućnost manjih fluktuacija koncentracije plazme unutar nekog prihvatljivog raspona, npr. konkretno u okviru od 30%, u okviru od 20%, a posebno u okviru od 10%.

[0038] Koncentracija (ili "C") TMC278 u plazmi pacijenta se generalno izražava kao masa po jedinici zapremine, obično u nanogramima po mililitru (ng/ml). Zbog jednostavnosti, ova koncentracija će ovde biti označena kao "koncentracija leka u plazmi " ili "koncentracija u plazmi".

[0039] Koncentracije TMC278 u plazmi mogu da dosegnu relativno visoke nivoe, bez izazivanja značajnih nuspojava, ali ne bi trebalo da premaše maksimalnu koncentraciju u plazmi (ili C<max>), što odgovara onoj koncentraciji u krvnoj plazmi pri kojoj TMC278 izaziva značajne nuspojave. Kako se ovde koristi, izraz „značajne nuspojave" znači da su nuspojave ispoljene u relevantnoj populaciji pacijenata do one mere da navedene nuspojave utiču na normalno funkcionisanje pacijenta. C<max>za TMC278 može da se odredi ekstrapolacijom podataka sa testova citološke analize ili evaluacijom kliničkog ispitivanja i poželjno je da ne premaši vrednost od 1000 ng/ml.

[0040] U nekim slučajevima može da se pojavi mali početni skok koncentracije u plazmi ubrzo nakon primene, posle čega nivo u plazmi postiže stacionarno stanje, kao što je prethodno navedeno.

[0041] Parenteralne formulacije TMC278 mogu da se primene intravenskom injekcijom ili, što je poželjno, potkožnom ili intramuskularnom primenom.

[0042] Predmetni pronalazak se zasniva na korišćenju parenteralnih formulacija aktivnog sastojka TMC278 i zbog toga priroda nosioca koji se bira treba da odgovara parenteralnoj primeni. Nosilac može da bude tečnost, te može da bude uljani ali u većini slučajeva će biti vodeni. U ovom poslednjem slučaju, nosilac sadrži sterilnu vodu, mada mogu da se uključe i drugi sastojci. Nosilac može, takođe, da sadrži surastvarač (pomoćni rastvarač), na primer neki alkohol kao što su etanol, propanol, etilen glikol, propilen glikol, ili surastvarač koji deluje kao polimer što su polietilen glikol (PEG) ili polietiksilovano ricinusovo ulje (Cremophor<®>).

[0043] Kako bi se povećala rastvorljivost aktivnog jedinjenja, parenteralnim formulacijama aktivnog sastojka TMC278 mogu da se dodaju dodatni sastojci koji mogu povoljno da deluju na povećanje rastvorljivosti, kao što su supstance za povećanje rastvorljivosti i površinski aktivne supstance, ili sastojci u kojima su sjedinjene obe ove funkcije. Primeri takvih dodatnih sastojaka su ciklodekstirni ili derivati ciklodekstrina. Odgovarajući ciklodekstirni su a-, P-; y-ciklodekstrini ili etri i njihovi mešoviti etri pri čemu je jedna ili više hidroksilnih grupa anhidroglukoznih jedinica ciklodekstrina supstituisano Ci-<6>alkil grupama, konkretno metil, etil ili izopropil gripama, npr. s P-CD metilovan slučajnim rasporedom; hidroksi Ci-<6>alkil, posebno hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC<i>-ćalkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; 0<->6 alkil karbonil, konkretno acetil. Posebno treba spomenuti kao sredstva za kompleksiranje i/ili rastvarače P-CD, P-CD metilovan slučajnim rasporedom, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroksietil-p-CD, 2-hidroksietil-p-CD, 2-hidroksipropil-P-CD i (2-karboksimetoksi)propil-p-CD, a posebno 2-hidroksipropil-p-CD (2-HP-p-CD).

[0044] Ostali takvi sastojci s osobinama površinske aktivnosti su poloksameri, kao što su polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimeri koji odgovaraju opštoj formuli HO-[CH<2>CH<2>0]<x>-[CH(CH<3>)CH<2>0]y-[CH<2>CH<2>0]2-H gde x, y i z mogu da imaju različite vrednosti, koji se prodaju pod komercijalnim nazivom Pluronic<®>, npr. Pluronic<®>F108, što odgovara poloksameru 338 u kojima su prosečne vrednosti x, y i z, redom, 128, 54 i 128. Drugi takvi sastojci su a-tokoferil polietilen glikol sukcinati, konkretno vitamin E TGPS; polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina (koji se takođe nazivaju polisorbati), koji su dostupni pod komercijalnim imenom Tween<®>, npr. Tvveen<®>80; polietilen glikoli (PEG-ovi) kao što je PEG 400.

[0045] Parenteralne formulacije aktivnog sastojka TMC278 mogu dalje da sadrže sredstva za suspendovanje i pufere i/ili sredstva za podešavanje pH, te proizvoljno konzervanse i izotonična sredstva. Određeni sastojci mogu da funkcionišu kao dva ili više ovih sastojaka istovremeno, npr. mogu da se ponašaju kao konzervans i pufer, ili kao pufer i izotonično sredstvo.

[0046] Puferi i sredstva za podešavanje pH treba da se koriste u količini koja je dovoljna da se disperzija održi neutralnom ili vrlo slabo baznom (sve do pH 8,5), poželjno je da to bude u rasponu pH od 7 do 7,5. Konkretni puferi su soli slabih kiselina. Puferi i sredstva za podešavanje pH koji mogu da se dodaju mogu da se izaberu iz sledeće grupe: vinska kiselina, maleinska kiselina, glicin, natrijum laktat/mlečna kiselina, askorbinska kiselina, natrijum citrat/limunska kiselina, natrijum acetat/sirćetna kiselina, natrijum bikarbonat/ugljena kiselina, natrijum sukcinat/ćilibarna kiselina, natrijum benzoat/benzoeva kiselina, natrijum fosfati, tris(hidroksimetil)aminometan, natrijum bikarbonat/natrijum karbonat, amonijum hidroksid, benzensulfonska kiselina, natrijum benzoat/kiselina, dietanolamin, glukono delta lakton, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, lizin, metansulfonska kiselina, monoetanolamin, natrijum hidroksid, trometamin, glukonat, glicerat, gluratik, glutaminat, etilen diamin tetraacetat (EDTA), trietanolamin, uključujući njihove smeše.

[0047] Konzervansi, što obuhvata antimikrobna sredstva i antioksidanse, mogu da se odaberu iz grupe koju čine: benzoeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fenol, hlorokrezol, metakrezol, benzetonijum hlorid, miristil-y-pikolinijum hlorid, fenilživa acetat i timerosal. Sredstva za uklanjanje radikala obuhvataju BHA, BHT, vitamin E i askorbil palmitat, te njihove smeše. Sredstva za uklanjanje kiseonika obuhvataju natrijum askorbat, natrijum sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoaskorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Sredstva za helaciju obuhvataju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu.

[0048] Izotonična sredstva su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, saharoza, fruktoza, trehaloza, manitol, glicerin, sorbitol, ksilitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije podesno sadrže od 0 do 10% (w/v), konkretno od 0 do 6% izotoničnog sredstva. Prednost se daje tipičnim nejonskim izotoničnim sredstvima, konkretno glicerinu, budući da elektroliti mogu da poremete stabilnost koloida.

[0049] U nekim slučajevima, parenteralne formulacije TMC278 mogu da se formulišu sa nosiocima ili u nosiocima sa pogodnim kontrolisanim otpuštanjem ili produženim otpuštanjem.

[0050] Na primer, aktivni sastojak TMC278 može da se enkapsulira u male polimerne mikrosfere koje se polako razgrađuju i otpuštaju aktivni sastojak kontrolisanom brzinom. Jedan oblik mikrosferaje onaj u kojem je aktivni sastojak enkapsuliran u biološki razgradivom polimeru kao što su polilaktid/poliglikolid polimeri ili kopolimeri. Druga tehnologija koja se bazira na polimerima je ReGel™ tehnologija firme MacroMed, koja koristi triblok kopolimere poli(laktid-ko-glikolida) i polietilen glikola. To su termički osetljivi i biološki razgradivi polimeri koji prelaze u gel zagrevanjem i vraćaju se u prvobitno stanje hlađenjem. Ovi sistemi polimeri/hidrogelovi primenjuju se kao rastvori pri temperaturi primene i prelaze u nerastvorljive gelove na mestu ubrizgavanja. Nerastvorljivi gel depo formira se neposredno posle ubrizgavanja i ostaje na mestu u periodu od nekoliko nedelja. Otpuštanje leka je kontrolisano kombinacijom difuzije i razgradivanjem polimera. Drugi tip produženog otpuštanja za dozne oblike koji se ubrizgavaju zasnivaju se na lipozomnim sistemima, koji mogu da se koriste u slučaju lipofilnih lekova ili lipofilno modifikovanih prekursora lekova. Lipozomne čestice mogu da budu obložene, npr. polietilen glikolom da bi se izbegao imunološki sistem. Drugi tip produženog otpuštanja za dozne oblike koji se primenjuju putem injekcija su mikroskopske, sferne čestice koje su poznate pod imenom DepoFoam™ od SkvePharma. Ove čestice, u suštini lipidne prirode, sadrže veliki broj malih vodenih komora u kojima se nalazi lek koji treba da se unese u organizam.

[0051] Poželjno je da se nosilac bira tako da dozni oblik donosi dobru toleranciju, s minimalnim nuspojavama ili bez njih.

[0052] Dozni oblici za parenteralnu primenu TMC278, kada se primene u skladu s predmetnim pronalaskom, omogućavaju efikasno tretiranje HIV infekcije uz smanjenje opterećenja virusom i zadržavanje supresije virusne replikacije. Ograničeni broj primena leka i izostanak nepoželjnih nuspojava posle svake primene pozitivno deluju na pridržavanje pacijenata propisane terapije. Pridržavanje pacijenta može da se dodatno poboljša ako se izaberu parenteralne formulacije koje pokazuju dobru lokalnu toleranciju i lakoću primene.

[0053] Primer

[0054] Ovaj primer prikazuje istraživanje čiji cilj je bio da se demonstrira da primena parenteralne formulacije TMC278 kao rezultat daje stabilne koncentracije u krvnoj plazmi tokom produženog vremenskog perioda. Povećanjem doze TMC278 u parenteralnoj formulaciji dobijaju se više koncentracije u krvnoj plazmi, na primer, očekuje se da doza od oko 10 mg/kg dovede do efikasnih koncentracija u krvnoj plazmi. Povremenom primenom parenteralne formulacije u vremenskim intervalima od jednog meseca, dobiju se stabilne koncentracije TMC278 u krvnoj plazmi, čime se efikasno potiskuje umnožavanje virusa.

[0055] Sprovedeno je istraživanje da se prouči kinetika u plazmi i apsolutna biološka raspoloživost TMC278 kod psa rase bigl posle jedne intramuskularne primene (IM) vodenog rastvora TMC278 30% dimetilacetamid (DMA)/50% polietilen glikol 400 (PEG400) za 2,5 mg/kg. Doza je kod pasa primenjena intramuskularno.

[0056] U ovom eksperimentu korišćena su dva mužjaka psa rase bigl (pas br. 16924 i 16854), približne starosti 3 godine i težine između 11 i 12 kg na početku eksperimentalne faze. Kod pasa je primenjena intramuskularna doza od 0,1 ml/kg telesne težine, ubrizgavanjem formulacije u levi (pas br. 16924) ili desni (pas br. 16854) zadnji butni mišić( m. biceps

[0057] <f>emoris).

[0058] Jedan dan pre primene doze, TMC278 je formulisan u vodenom rastvoru 30 % (w/v) DMA/50 % (w/v) PEG400 za 25 mg/ml. Sastojci u rastvoru bili su: TMC278, DMA 30%

[0059] (w/v), PEG 400 50%) (w/v) i apirogena voda. Sadržaj TMC278 u formulaciji proveren je pomoću LC. Koncentracija TMC278 u formulaciji bila je 25 mg/ml.

[0060] Uzorci krvi (4 ml u EDTA) uzeti su iz vratne vene pasa u sledećem vremenu: 0 (= pre doziranja), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 i 312 h posle primene doze. Posle uzimanja uzorka, uzorci krvi su odmah stavljeni na led i zaštićeni od svetla. Uzorci krvi su centrifugirani na približno 1900 x g tokom 10 minuta na 5°C da se omogući odvajanje plazme. Odmah posle odvajanja, uzorci plazme su zaštićeni od svetla, stavljeni na led i čuvani na < -18°C do analize. Zamrznuti uzorci plazme su preneseni za bioanalizu. Budući da je TMC278 još uvek mogao da se detektuje u uzorcima plazme 312 h nakon primene, dodatni uzorci krvi oba psa sakupljeni su na dane 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 i 148. Ovi uzorci su obrađeni i analizirani na isti način.

[0061] Na dan 232 posle primene doze, izvršena je biopsija (samo za psa br. 16924) ilijačnog limfnog čvora (na strani gde je izvršeno ubrizgavanje), mišića zadnje noge u koju nije ubrizgan lek i mišića na onoj strani u koju je ubrizgan lek posle ultrazvučnog ispitivanja. Svi uzorci tkiva su zaštićeni od svetla koliko je bilo moguće i smešteni na led. Svi uzorci su zaštićeni od svetla i spremljeni na < -18°C. Najzad, dodatni uzorak krvi je sakupljen na dan 272. Ovaj uzorak je obrađen i analiziran slično kao i ostali uzorci krvi.

[0062] Koncentracija TMC278 u plazmi psa određena je postupkom LC-MS/MSkvalifikovanim za istraživanja posle ekstrakcije u čvrstoj fazi (SPE). Koncentracije TMC278 u plazmi određene su posle odgovarajućeg čišćenja uzorka. Uzorci (0,1 ml alikvoti plazme) su ekstrahovani ekstrakcijom u čvrstoj fazi (Bond Elut Certifv kolone čvrste faze, 130 mg, SPE, Varian). SPE kolone su pripremljene sa po 3 ml metanola, 3 ml vode i 1 ml 1 M sirćetne kiseline.

[0063] Posle dodavanja 3 ml sirćetne kiseline na 0,1 ml alikvota plazme, uzorci su ekstrahovani na koloni ispiranjem kolone s 1 ml vode, 1 ml 1 M sirćetne kiseline i 3 ml metanola. Kolone su eluirane s 3 ml rastvora metanol/NELtOH 25% (98:2, v/v). Ekstrakt je uparen do suva i rekonstituisan u 150 ul amonijum formijata 0,01 M (podešeno na pH 4 smešom mravlja kiselina/metanol (50/50). 20 ul-alikvoti su naneseni na reverzno-faznu LC-kolonu (100 x 4,6 mm ID, pakovano 3 um Hvpersil C18 BDS) s protokom 800 ul/min. Smeša za eluiranje bila je amonijum formijat 0,01 M (podešeno na pH 4 smešom mravlja kiselina/metanol (40:60, v/v)). Brzina protoka prema masenom spektrometru bila je oko 100 ul/min posle cepanja. LC-MS/MS analiza izvršena je na API-3000 sistemu (Applied Biosvstems), koji je povezan s HPLC-sistemom.

[0064] Koncentracija TMC278 u uzorcima tkiva psa takođe je određena LC-MS/MS postupkom kvalifikovanim za istraživanja. Uzorci tkiva bili su homogenizovani uz 10-struko razblaženje u Milli-Q vodi pomoću Ultra-Turrax. Homogenati tkiva (200 jul alikvot) su ekstrahovani dodatkom 600 ul metanola (koji sadrži TMC278 i/ili Rl 52929 i/ili metanol). Posle vorteksiranja i centrifugiranja, supernatant je prenesen u HPLC flašicu i ubrizgani su 20 ul alikvoti. LC i MSMS uslovi su bili isti kao što je prethodno opisano. Donja granica kvantifikacije bila je 10,0 ng/g tkiva. Uzorci su zaštićeni od svetla tokom bioanalitičke analize.

[0065] Pojedinačni profili zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena su podvrgnuti nekompartmentalnoj farmakokinetičkoj analizi. Određeni su maksimalne koncentracije u plazmi (C<max>) i odgovarajuća vremena tih maksimuma (T<max>). AUC od vremena 0 do vremena t (AUCo-t, gde je t vremenska tačka povezana s poslednjom merljivom koncentracijom iznad limita kvantifikacije) izračunata je pomoću linear/log trapezoidnog pravila: tj. linearno trapezoidno pravilo do T<max>: AUCo-Tmax = S [(ti+i - ti). (Ci + Ci+i)/2], i log trapezoidno za ostatak krive: AUOmiax-t = £ [(ti+i - ti) . (Ci - G+i) / In (Ci / Ci+i)], Ci i Ci+i su koncentracije u plazmi za vreme ti i ti+i, redom. Površina pod krivom ekstrapolirana na beskonačnost (AUCo-<oo>) i apsolutna biološka raspoloživost TMC278 u ovoj formulaciji ne mogu adekvatno da se izračunaju jer koncentracije u plazmi ostaju približno konstantne ili nešto povećane između 72 h i 312 h posle doziranja. Vreme poluživota izračunato je između 1 h i 24 h (ti/<2>,<1>-<24>h

) ili 8 h i 24 h (t<i/2>,<8>-<24>h

) te između 24 h i 72 h posle primene doze (ti</2>,<24>-<72>h

) prema ti/2 = ln(2)/k, gde k odgovara konstanti brzine u odgovarajućim rasponima vremena. Izračunate su prosečne koncentracije u plazmi (n = 2) i farmakokinetički parametri.

[0066] Pojedinačne i prosečne (n = 2) koncentracije u plazmi i/ili neki osnovni farmakokinetički parametri dati su u Tabeli 1 i Tabeli 2. Koncentracije u tkivu (ilijačni limfni čvor, mišić), sakupljenom na dan 232 posle doziranja, prikazani su u Tabeli 3.

[0067] Posle intramuskularne primene vodenog rastvora 30% DMA/50%) PEG400 TMC278 za dozu od 2,5 mg/kg, prosečne maksimalne koncentracije u plazmi (C<max>) iznosile su 31,9 ng/ml. Pojedinačne maksimalne koncentracije u plazmi dosegnute su unutar 1 do 8 h posle doziranja. Posle C<max>, koncentracije u plazmi brzo su opadale, sve do 24 h posle doze, posle čega je usledio sporiji pad sve do 72 h posle doziranja s vremenom poluživota od (t 1/2,24-72<h>) 63 h. 72 h nakon primene doze, koncentracije u plazmi ostale su približno konstantne ili su blago porasle do 312 h nakon primene doze. Prosečna vrednost AUCo-<3>i<2h>iznosila je do 1863 ngh/ml.

[0068] Budući da su koncentracije u plazmi ostale približno nepromenjene ili blago povećane u vremenu između 72 h i 312 h posle primene doze, dodatni uzorci krvi su uzeti na dane 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 i 148. Tokom perioda ispiranja, koncentracije u plazmi ostale su približno nepromenjene (raspon: 1,24-4,23 ng/ml). Prema tome, biopsija je izvršena na ilijačnom limfnom čvoru (na strani injekcije), na mišiću zadnje noge u koju nije ubrizgan lek i na mišiću na strani injekcije. Biopsija je izvršena na dan 232 samo kod psa br. 16924. Koncentracije TMC278 u mišićima bile su ispod granice kvantifikacije (10.0 ng/g). Koncentracija u limfnom čvoru iznosila je do 72,6 ng/g, što je mnogo u odnosu na koncentracije u plazmi na dan 148 (tj. prosečno 1,33 ng/ml) i na dan 272 (< 1,00 ng/ml).

[0069]

Claims (28)

1. 1.Upotreba parenteralne formulacije koja sadrži antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, te nosilac, za proizvodnju medikamenta za tretiranje HlV-a,naznačena timešto navedeni medikament može da se primeni povremeno, potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve nedelje do jedne godine.

2. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje u vremenskim intervalima u rasponu od dve nedelje do četiri nedelje.

3. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje u vremenskim intervalima u rasponu od jednog meseca do tri meseca.

4. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje u vremenskim intervalima od tri meseca do šest meseci.

5. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje jednom svake dve nedelje.

6. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje jednom svakog meseca.

7. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje jednom svaka dva meseca.

8. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto se medikament primenjuje jednom svaka tri meseca.

9. Upotreba prema zahtevu 1,naznačena timešto je efikasna količina TMC278 u parenteralnoj formulaciji odabrana tako da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava tokom produženog vremenskog perioda iznad nekog minimalnog nivoa u krvnoj plazmi, što je najniža koncentracija u krvnoj plazmi koja čini HIV inhibitor efikasnim u supresiji HlV-a.

10. 10.Upotreba prema zahtevu 9,naznačena timešto se koncentracija u krvnoj plazmi održava na nivou koji je jednak ili veći od 20 ng/ml.

11. Upotreba prema bilo kojem zahtevu od 1 do 8,naznačena timešto se doza TMC278 za primenu svaki put izračunava na bazi opsega od 0,5 mg/dan do 50 mg/dan.

12. Upotreba prema zahtevu 11,naznačena timešto se doza TMC278 za primenu svaki put izračunava na bazi opsega od 1 mg/dan do 20 mg/dan.

13. 13.Upotreba prema zahtevu 12,naznačena timešto se doza TMC278 za primenu svaki put izračunava na bazi opsega od 1 mg/dan do 10 mg/dan.

14. 14.Upotreba prema zahtevu 13,naznačena timešto se doza TMC278 za primenu svaki put izračunava na bazi opsega od 3 mg/dan do 7 mg/dan.

15. 15.Upotreba prema bilo kojem od zahteva 3, 4, 6, 7 ili 8,naznačena timešto je mesečna doza TMC278 u rasponu od 30 mg do 600 mg.

16. 16.Upotreba prema zahtevu 15,naznačena timešto je mesečna doza TMC278 u rasponu od 30 mg do 300 mg.

17. 17.Upotreba prema zahtevu 16,naznačena timešto je mesečna doza TMC278 u rasponu od 90 mg do 210 mg.

18. 18.Upotreba prema zahtevu 17,naznačena timešto mesečna doza TMC278 iznosi 150 mg.

19. 19.Upotreba prema bilo kojem od prethodnih zahteva,naznačena timešto formulacija takođe sadrži supstancu za povećanje rastvorljivosti ili površinski aktivnu supstancu.

20. 20.Upotreba prema zahtevu 19,naznačena timešto je površinski aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od poloksamera, a-tokoferil polietilen glikol sukcinata, polioksietilen sorbitan estera masnih kiselina i polietilen glikola.

21. Upotreba prema bilo kojem prethodnom zahtevu,naznačena timešto je TMC278 u obliku baze.

22. Upotreba prema bilo kojem prethodnom zahtevu,naznačena timešto je TMC278 u u obliku svog E-izomera.

23. Parenteralna formulacija koja sadrži antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, te nosilac, a koja se koristi za tretiranje HlV-a,naznačena timešto se formulacija primenjuje povremeno, potkožnom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve nedelje do jedne godine.

24. Parenteralna formulacija za upotrebu prema zahtevu 23,naznačena timešto se formulacija primenjuje jednom svakog meseca, jednom u svaka dva meseca ili jednom u svaka tri meseca.

25. Parenteralna formulacija za upotrebu prema zahtevima 23 ili 24,naznačena timešto se doza TMC278 za primenu svaki put izračunava na bazi opsega od 0,5 mg/dan do 50 mg/dan ili se izračunava na bazi opsega od 1 mg/dan do 20 mg/dan ili se izračunava na bazi opsega od 1 mg/dan do 10 mg/dan ili se izračunava na bazi opsega od 3 mg/dan do 7 mg/dan.

26. Parenteralna formulacija za upotrebu prema zahtevu 24,naznačena timešto je mesečna doza TMC278 u rasponu od 30 mg do 600 mg ili u rasponu od 30 mg do 300 mg ili u rasponu od 90 mg do 210 mg ili iznosi 150 mg.

27. Parenteralna formulacija za upotrebu prema bilo kojem zahtevu od 23 do 26,naznačena timešto je TMC278 u obliku baze.

28. 28.Parenteralna formulacija za upotrebu prema bilo kojem zahtevu od 23 do 27,naznačena timešto se TMC278 nalazi u obliku svog E-izomera.