PT498334E - 2,4- e 2,5- bis-tetrazolilpiridina processos para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamento - Google Patents

2,4- e 2,5- bis-tetrazolilpiridina processos para a sua preparacao bem como a sua utilizacao como medicamento Download PDF

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PT498334E
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Hoechst Ag
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Description

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DESCRIÇÃO "2,4- e 2,5- BIS-TETRAZOLILPIRIDINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO BEM COMO A SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO"
Compostos que inibem a enzima hidroxilase da prolina e hidroxilase da lisina, possuem um efeito muito selectivo de inibição na síntese de colagénio, influenciando a reacção de hidroxilação específica do colagénio. Durante o seu decurso a prolina ou lisina ligada à proteína é hidroxilada através da enzima hidroxilase da prolina ou hidroxilase da lisina. Se esta reacção for interrompida através de inibidores, então resulta uma molécula de colagénio sub-hidroxilada sem capacidade em actuar, que é libertada pelas células, de pequena quantidade para o espaço extracelular. 0 colagénio sub-hidroxilado não pode para além disso ser introduzido na matriz de colagénio, sendo muito facilmente degradado proteoliticamente. Como consequência deste efeito, diminui-se no seu conjunto a quantidade de colagénio armazenado no espaço extracelular. É conhecido que a inibição da hidroxilase da prolina através de inibidores conhecidos como a, a'-dipiridilo conduzem a uma inibição da biossíntese de Clq de macrofagos (W. Míiller et al., FEBS Lett., 90, (1978), 218/ Immunbiology 155 (1978), 47). Desta forma caminha-se para uma eliminação da via clássica da activação complementar. Inibidores da hidroxilase da prolina possuem também actividade como imunosupressivos, por exemplo para doenças imunocomplexas. V .. V ..
É conhecido, que a enzima hidroxilase da prolina é inibida de uma forma efectiva através de ácidos 2,4- e 2,5--piridinodicarboxílicos (K. Majamaa et al., J. Biochem., 138 (1984), 239-245). Estes compostos sâo apenas agentes fortemente inibidores quando se encontram em elevadas concentrações na cultura de células (Tschank, G., et al., Biochem. J., 248 (1987), 625-633).
Na patente DE-A 34 32 094 são descritos como medicamentos ésteres de ácidos 2,4- e 2,5-piridinodicarboxilicos com 1-6 átomos de C no fragmento éster para inibição da hidroxilase da prolina e hidroxilase da lisina.
Estes ésteres de grupo alquilo inferiores têm no entanto a desvantagem de se dissociarem rapidamente no organismo obtendo-se os ácidos não se encontrando em concentrações suficientemente elevadas nos seu locais de actividade nas células, e assim não constituindo medicamentos adequados para uma eventual administração.
As patentes DE-A-37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem de uma forma géral misturas éster/amida, diésteres e diamidas alquiladas com grupos alquilo superiores de ácidos 2,4- e 2,5-piridinodicarboxilicos, que em modelos de animais possuem um efeito inibidor na biossintese de colagénio. Assim, descreve-se na patente DE-A 37 03 959 entre outras, a síntese de diamidas de ácido Ν,Ν'-bis(2-metóxi-etilo)-piridina- 2.4- dicarboxílico e Ν,Ν'-bis(3--isopropóxipropilo)-piridina- 2.4- dicarboxílico. 2 «, *Ν
Na patente alemã Ρ 38 26 471.1 e Ρ 38 28 140.6, é proposto um processo melhorado para. a preparação de diamidas de ácido N,N' -bis. (2-metóxi-etilo)-piridina-2,4-dicarboxílico. A patente alemã P 39 24 093.2 propõe uma nova diamida de ácido N,N'-bis(alcóxi-alquilo)-piridina-2,4-dicarboxílico. A patente alemã P 40 01 002.3 descreve a utilização de dinitro-alquilamidas de ácido 4,4- e 2,5-dicarboxílico para a preparação de medicamentos para inibição de hidroxilase de prolina e hidroxilase de lisina.
Quer a diamida de ácido de 2,4- e 2,5-piridinocarboxílico (Hirakata et al., J. Pharm. Soc Japan 77 (1957) 219 e Hãring et al., Helv. 37 (1954) 147, 153), bem como a di-hidrazida de ácido 2,4- e 2,5-piridinocarboxílico (Itai et al., BI. nation hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956) 115, 117 e Shionara et al., Chem. High Polymers, Japan, 15 (1958) 839) são já conhecidas como agentes para a tuberculose.
Na patente JP 53/28175 (78/28175) são descritas diamidas de ácido Ν,Ν'-bis(2-nitro-oxi-etilo)-2,4- e 2,5-piridino-dicarboxílico como substâncias com efeitos vasodilatadores. A patente alemã P 40 20 570.3 descreve a utilização de N-óxido-piridinas substituídas nas posições 2,4- e 2,5- para a preparação de agentes inibidores de hidroxilase de prolina e hidroxilase de lisina.
De uma forma surpreendente foi descoberto que 2,4- e 2,5-bis-tetrazolilpiridinas inibem a hidroxilase de prolina e hidroxilase de lisina em modelos de animais nas formas abaixo 3 ilustradas, de fórmula geral I, bem como na forma de seus sais fisiologicamente compatíveis.
Como 2,4- e 2,5-bis-tetrazolilpiridinas, são conhecidos os compostos de fórmula geral I,
onde A significa
N=N
ou
-N \
-U i
R e aqui R significa H, (Ci-C6)-alquilo, (C2-C6) -alquenilo, (C2-Cs) -alquinilo, eventualmente em todos os casos, de preferência no entanto no grupo alquilo substituído por éster (C1-C4)-alquilo onde alquilo é substituído por grupo carboxílo ou carboxílico, através de (Cg-Cio)-arilcarbonilo, em especial fenil-carbonilo através de (C1-C4)-alquilaminocarbonilo, onde o alquilo por seu lado pode ser substituído por (C1-C6)-alcóxilo, em especial (C1-C4)-alcóxilo, através de aminocarbonilo, onde o azoto pode ser substituído uma vez, de preferência duas vezes com (C1-C3)-alquilo, (C6-Cio)- 4 arilo/ em especial fenilo ou naftilo, eventualmente substituídos por halogénio (cloro ou bromo), (Ci-C6) -alquilo ou (C3.-C3) -alcóxilo, fenilo- (C2-C6) -alquilo, onde eventualmente um ou mais, mas de preferência no máximo 3 grupos CH2- do grupo alquilo podem ser substituídos por hetero-átomos, em especial N, 0 ou S e Ar significa, em especial, fenilo, (C5-C6) -ciclo-alquilo- ou (Cs-Ce) -ciclo-alquenilo- (C0-C6) --alquilo, eventualmente com um anel benzénico condensado, onde 1 a 3 grupos CH2- do ciclo são substituídos por hetero-átomos, 0, S ou N, em especial 0 e/ou N, e/ou grupos C=0, e o ciclo pode ser eventualmente substituído também por (C1-C4)-alquilo. São preferidos grupos alquilo com 1-4 átomos de C, fenilo-(C3.-C3) —alquilo, com um grupo CH2- do grupo alquilo substituído por hetero-átomo, em especial N ou 0, ciclo-alquilo ou ciclo-alquenilo, em que desde que dois grupos CH2- sejam substituídos cada um por um grupo C=0, e um terceiro grupo CH2- substituído por N ou desde que dois grupos CH2- sejam substituídos cada um por 0 e um terceiro grupo CH2- substituído por C=0 ou N. Em especial os compostos resultantes são simétricos num eixo, isto é, em ambos os casos o terceiro grupo liga ambos os restantes. São especialmente preferidos compostos de fórmula I, nos quais os grupos R para ambos os substituíntes A são idênticos. Aqui são especialmente entendidos aqueles compostos nos quais os modelos de substituição para A (2,4- ou 2,5-) são iguais. 5
A presente invenção refere-se para além disso, a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, no qual um composto de fórmula geral II
NC
(II)
CN é transformado com NaN3 e NH4C1 num solvente orgânico adequado.
Se forem obtidos compostos de fórmula I nos quais R não seja H, então após a reacção designada, segue-se uma reacção de substituição em que R é substituído pelos substituíntes correspondentes. Aqui faz-se reagir uma solução de 2,4- ou 2,5-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina num solvente adequado, de preferência DMF ou acetona à temperatura ambiente com um excesso de uma base adequada, por exemplo, trietilamina ou NaOH. De seguida adiciona-se, por exemplo, um agente alquilante em substância ou em solução de DMF, agitando-se a mistura reaccional, ou aquecendo a refluxo, até que a cromatografia em camada delgada (sílica-gel, e solvente sendo acetato de etilo) não revele ou revele pouco educto. Agente alquilante em excesso é eventualmente destruído por adição de amoníaco concentrado. O tratamento da mistura reaccional decorre ou a) através da evaporação da mistura e cromatografia em "flash" para purificação ou recristalização do resíduo ou, b) partição entre água e um solvente adequado, de preferência acetato de etilo ou CH2CI2, secagem das fases 6 \ *}.» r»
orgânicas sobre Na2S04, evaporação da solução e cromatografia em "flash" para purificação ou recristalização do resíduo.
Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, possuem características farmacológicas muito fortes e mostram especial actividade como inibidores da hidroxilase da prolina e hidroxilase da lisina, como fibrosupressívos e imunosupressívos. A actividade da fibrogenase pode ser medida em soro, por determinação radio-imunológica dos N-terminais de propeptídeos do colagénio do tipo III ou dos N-, em particular C-terminais do domínio reticular do colagénio de tipo IV (colagénio 7s, em particular colagénio NCi do tipo IV) .
Para este objectivo foram determinadas as concentrações de hidróxiprolina no fígado, peptídeo pro-colagénio III, colagénio 7s e colagénio NCi do tipo IV de a) ratos não tratados (controlo) b) ratos, aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controlo CC14) c) ratos, que após tratamento com CC14 foram submetidos a uma administração de um composto de acordo com a presente invenção (este método teste foi descrito por Roullier, C., "experimental toxic injury of the liver"; em The Liver C. Roullier, Vol. 2, página 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Os compostos de fórmula I encontram utilização na forma de preparados farmacêuticos, os quais contêm eventualmente em conjunto agentes veiculares farmaceuticamente compatíveis. Os compostos podem encontrar utilização como agentes de terapia, 7
XlPS^7 por exemplo na forma de preparados farmacêuticos, os quais contêm estes compostos em mistura com agentes farmacêuticos veiculares adequados orgânicos ou inorgânicos, para administração enteral, percutânea ou parenteral, , como por exemplo água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, poli-etilenoglicol, vaselina entre outros.
Eles podem, com esse objectivo, ser administrados oralmente em doses de 0,01-25,0 mg/kg/dia, de preferência 0,01-5,0 mg/kg/dia, ou parenteralmente em doses de 0,001-5,0 mg/kg/dia, de preferência 0,001-2,5 mg/kg/dia, em especial 0,005-1,0 mg/kg/dia. A dose pode, em casos graves, ser aumentada. Em muitos casos são também suficientes contudo pequenas quantidades. Estes dados referem-se a um adulto com cerca de 75 kg de peso. A presente invenção abrange para além disso a utilização dos compostos da presente invenção para a preparação de medicamentos, que são utilizados no tratamento e profilaxe de perturbações de permuta de material anteriormente designadas.
Um outro objectivo da presente invenção são medicamentos que contêm um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais destes farmacologicamente compatíveis.
Os medicamentos são preparados de uma forma conhecida, por processos conhecidos dos especialistas. Como medicamento são utilizados os compostos (=compostos activos) farmacologicamente activos de acordo com a presente invenção ou como tal ou preferencíalmente em combinação com agentes auxiliares ou veiculares farmacêuticos adequados, na forma de comprimidos, 8
drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, onde o teor de composto activo é de cerca de 95%, e vantajosamente entre 10 e 75%.
Agentes auxiliares em particular veiculares para a formulação de medicamentos desejada são para além de solventes, agentes de gelatinização, excipiente de supositório, agentes auxiliares de comprimidos e outros agentes veiculares, também anti-oxidantes, dispersantes, emulsionantes, agentes anti- espuma, correctores de sabor, agentes conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes.
Os compostos activos podem ser administrados de forma oral, parenteral ou rectal.
Os compostos activos são misturados com os agentes aditivos adequados como agentes veiculares, estabilizadores ou agentes inertes de dissolução e através de métodos habituais transformados na forma de administração adequada, como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosa-alcoólicas ou em óleo ou soluções aquosas ou em óleo.
Como agentes veiculares inertes podem, por exemplo, ser utilizados goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. Aqui a preparação pode decorrer quer como granulado seco quer como granulado húmido. Como agente veicular oleoso ou solvente, sugerem-se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de figado de bacalhau.
Para administrações subcutâneas ou intravenosas, os compostos activos são desejavelmente conduzidos a soluções, 9 *1.
suspenssões ou emulsões com as substâncias adequados, como coadjduvantes de dissolução, emulsionantes ou outros agentes auxiliares. Como solvente, sugerem-se, por exemplo soro fisiológico, ou alcoóis, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e também soluções de açúcar como soluções de glucose ou soluções de manitose, ou ainda também misturas destes diferentes solventes.
De seguida a presente invenção é melhor esclarecida através da utilização de Exemplos. 2,4-Bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina (1)
Uma mistura de 100 g de 2,5-dicianopiridina, 122,8 g de NaN3 e 12,8 g de NH4CI são aquecidos durante 36 horas a 80-100°C em 910 mL de DMF absoluto. A mistura cristalina beige formada é adicionada com 500 mL de água e de seguida agitada, sendo acidificada sob arrefecimento em gelo com HCl concentrado até pH 1. A mistura formada é filtrada, sendo o resíduo dissolvido em cerca de 1 L de uma solução de NaOH 2 N sob agitação, seguindo-se uma filtração. Repete-se a acidificação a pH 1 com HCl concentrado, filtrando-se de novo, sendo o resíduo posteriormente seco sob vácuo a 50°C. Obtém-se 165,0 g (99%) de cristais beige, ponto de fusão 265-267°C (decomposição) 1H-RMN (60 MHz, DMSO~d6) δ= 8,1 (dd, J=6 Hz, J'=2 Hz, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,0 (d, J=5 Hz, 1 H), 7-10 (singleto largo, 2H) ppm. C7H6N9 referido, 216; encontrado 216 (M+ + H+) 10 2,5-Bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina (2) 230 mg de 2,5-dicianopiridina/ 283 mg de NaN3 e 36 mg de NH4CI são suspensos em 3 mL de DMF absoluto e agitados durante 36 horas a 80-100°C. Após arrefecimento dissolve-se com H20, filtra-se sobre Amberlite IR-120 (na forma H+) e lava-se de seguida com H20. O filtrado é evaporado sob vácuo: 348 mg (91%), cristais incolores de 2, ponto de fusão >200°C. 1H-RMN (60 MHz, DMSO-d6) δ= 5,5-8,0 (singleto largo); 8,6 (m, 2H) ; 9,5 (s, 1 H) ppm. C7H6N9 referido, 216; encontrado 216 (M+ + H+) 2,4-Bis-(metiltetrazolo-5-ilo)-piridina isomérico (3a, b) A uma suspensão de 1,2 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)--piridina em 15 mL de acetona são adicionados por intermédio de uma seringa 0,69 mL (11,2 mmole) de iodeto de metilo. De seguida adiciona-se uma solução de 2N de NaOH numa quantidade suficiente até se obter uma solução límpida (cerca de 6 mL), sendo a mistura aquecida a refluxo sob agitação. Após 2 horas, são adicionados de novo 0,69 mL de iodeto de metilo gota-a-gota. Após um total de 5 horas de reacção, arrefece-se e adicionam-se 10 mL de solução de amoníaco concentrado. A mistura é extraída várias vezes com CH2C12, e as fases orgânicas secas e evaporadas sob vácuo. Obtém-se 2,21 g de um óleo, que é purificado através de uma coluna de sílica-gel (200 g) utilizando acetato de etilo como eluente. 11 0,74 g de de cristais incolores de 3a, com um ponto de fusão de 198-198,5°C (acetato de etilo/ciclo-hexano), XH-RMN (60 MHz, CDCI3) δ= 4,5 (s, 3H) ; 4,6 (s, 3H) ; 8,2 (dd, J=5 Hz, J'=2 Hz, 1 H) , 8,9 (d, J=5 Hz, 1H), 9,1 (s, 1 H) ppm. C9H10N9 referido, 244; encontrado 244 (M+ + H+) bem como 0,29 g de cristais incolores de 3b de ponto de fusão 214-215°C (acetato de etilo/ciclo-hexano), ^-RMN (60 MHz, CDC13) δ= 4,5 (s, 6H) ; 8,2 (dd, J=5 Hz, J'=2 Hz, 1 H) , 8,95 (d, J=4 Hz, 1H), sobreposto com: 9,0 (s, 1 H) ppm. C9H10N9 referido, 244; encontrado 244 (M+ + H+) 2,5-Bis-(2-metiltetrazolo-5-ilo)-piridina (4) A uma solução de 1,5 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina e 1,4 mL de trietilamina em 7 mL de DMF absoluto, são adicionados através de uma seringa 0,85 mL de CH3I, sendo a mistura agitada e aquecida a refluxo durante 8 horas. Após o arrefecimento são adicionados 10 mL de solução de amoníaco concentrado. A mistura é extraída várias vezes com acetato de etilo, e as fases orgânicas secas e evaporadas sob vácuo. O óleo resultante é purificado através de uma coluna de sílica- 12
\ -gel (200 g) com heptano/acetato de etilo 1:1 como solvente. Agulhas incolores de ponto de fusão 225-226°C. 1H-RMN (DMSO-d'6, 60 MHz) Ô= 4,5 (s, 3H) ; 4,55 (s, 3H) , 8,6 (m, 2 H) , 9,5 (s, 1H) ppm. CgHioNg referido, 244; encontrado 244 (M+ + H+) 2,4-Bis-(fenaciltetrazolo-5-ilo)-piridina isomérico (5a, b) A uma suspensão de 1,5 g de 2,4-Bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina em 7 mL de DMF absoluto são adicionados gota-a-gota 1,4 mL de NEt3. À solução límpida obtida, adicionasse de uma vez só, sob agitação à temperatura ambiente 2,78 g de brometo de fenacilo. Após alguns minutos a solução fica turva. Após 2 horas, adiciona-se etanol, filtra-se, sendo o filtrado evaporado a vácuo. O óleo amarelo resultante é cromatografado numa coluna de sílica-gel (200 g) com acetato de etilo/heptano 2:1 como eluente: 541 mg de 5a, incolores, na forma de agulhas finas, ponto de fusão 164-165°C (acetato de etilo). 1H-RMN (60 MHz, CDC13) δ= 6,2 (s, 1H) ; .6,5 (s, 2H) ; 7,7 (m, 6H) ; 8,0-8,3 (singleto, 5H); 8,6 (d, J=6 Hz, 1 H); 9,2 (s, 1 H) ppm. C23H18N9O2 referido, 452; encontrado 452 (M+ + H+) 611 mg de 5b, pó de cristais incolores, ponto de fusão 188-189°C (decomposição). 13
cSI, 1H-RMN (60 MHz, CDCls) δ= 6,3 (s, 6H); 7,5 (m, 6H) ; 7,9-8,3 (singleto, 3H) ; 8,8-9,2 (m, 2 H) ppm. C23H18N9O2 referido, 452; encontrado 452 (M+ + H+) 2,4-Bis[2-(Ν-2-metóxietilo-acetamida)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (6) 2-Metoxietilamida de ácido clorometanóico A uma mistura de 30, 09 g de 2-metóxietilamina, 100 g de uma solução aquosa de 20 por cento de NaOH e 150 mL de 1,2-dicloro-etano, são adicionados gota-a-gota sob forte, agitação e arrefecimento entre -10 a -15°C, 39,7 mL de cloreto de cloro- acetilo. Após 1 hora, separam-se as fases e a fase aquosa é lavada duas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com uma solução de 2N de HC1, solução saturada de NaHCCh e H2O, secando-se de seguida a fase orgânica. Após evaporação do solvente, resultam 60,3 g de óleo, que são depois utilizados sem qualquer tratamento de purificação.
Uma solução de 1,5 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 1,4 mL de trietilamina e 2,12 g de 2-metóxietilamida de ácido cloro-acético em 7 mL de DMF é aquecida a 80°C durante 48 horas, após adição de uma quantidade igual a uma ponta de espátula de Kl. De seguida arrefece-se, dilui-se com acetato de etilo e filtra-se. Reduz-se o volume do filtrado, recristalisa-se e obtém-se 1,46 g de 6, na forma de cristais incolores, ponto de fusão 192-194°C. 14
1H-RMN (60 MHz, DMSO-d6) 5= 3,3 (singleto, 14H); 5,6 (singleto largo, 4H) ; 8,1-9,1 (singleto, 5H) ppm. C17H24N11O4 referido, 446; encontrado 446 (M+ + H+) 2,5-Bis[2-(Ν-2-metóxietilo-acetamida)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (7)
Preparado de acordo com o processo para 2,4-Bis[2-(N-2--metóxietilo-acetamida)-tetrazolo-5-ilo]-piridina, cristais em pó incolores, ponto de fusão 250°C (decomposição) IH-RMN (DMSO-d6, 60 MHz) δ= 3,1-3,5 (singleto, 14H); 5,65 (s, 4H) ; 8,3-9,0 (singleto, 4H); 9,45 (m, 1H) ppm. C17H24NHO4 referido, 446; encontrado 446 (M+ + H+) 2,4-Bis[2-(ftalimido-N-metilo)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (9)
Uma solução de 1 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 1 mL de trietilamina e 1,63 g de clorometilftalimida em 4,6 mL de DMF absoluto são agitadas à temperatura ambiente durante 48 horas, sendo de seguida submetida a evaporação, e o resíduo purificado por coluna de sílica-gel (200 g) com acetato de etilo/heptano 1:1 como eluente: 100 mg de 8, cristais incolores de ponto de fusão 224-226°C (decomposição). 15
1H-RMN (60 MHz, CDCls) Ô= 5,6 (s, 4H) ; 7,0 (s, 4H) ; 7,7-8,2 (singleto, 8H) ; 8,3 (dd, J=5 Hz, J'=2 Hz); 9,0 (d, J=6 Hz, 1 H); 9,1 (s, 1 H) ppm. C25H16N11O4 referido, 534; encontrado 534 (M+ + H+) 2,4-Bis[2-(2,5-dioxopirrolidona-l-metilo)-tetrazolo-5-ilo]--piridina (9)
Uma solução de 0,94 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 1,7 mL de trietilamina e 1,3 g de N-clorometilsuccinimida em 10 mL de DMF absoluto são agitadas à temperatura ambiente durante 24 horas. De seguida a mistura é submetida a partição entre acetato de etilo e H20, sendo a fase orgânica seca e evaporada. Resultaram 2,05 g de óleo, que foi purificado por coluna de silica-gel (40 g) com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 0,72 g de 9, cristais incolores de ponto de fusão 190-192°C. LH-RMN (60 MHz, DMSO-d6) δ= 2,6 (s, 4H) ; 2,7 (s, 4H) ; 6,3 (s, 2H) ; 6,6 (s, 2H) ; 8,2 (dd, J=5 Hz, J'=2 Hz, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,1 (d, J=6 Hz, 1 H); ppm.
CnHi6Nii04 referido, 438; encontrado 438 (M+ + H+) 16 2, 4-Bis[2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoilo)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (10)
Uma solução de 0,5 g de 2,4-bis- (tetrazolo-5-ilo), 1,6 mL de trietilamina e 0,43 mL de cloreto de dimetilcarbamoílo em 5 mL de DMF absoluto são agitadas à temperatura ambiente durante 24 horas, sendo o cloreto de dimetilcarbamoílo em excesso destruído com metanol, e a mistura concentrada de seguida sob vácuo. Obtém-se 1,86 g de um óleo, que foi purificado por coluna de sílica-gel (40 g) com CH2Cl2/metanol, num gradiente de 20:1 a 9:1 como eluente. Obtém-se 0,38 g de 10, cristais incolores de ponto de fusão 150°C (decomposição). 1H-RMN (60 MHz, CDCI3) 3,2 (s, 6H) ; 3,3 (s, 6H) ; 8,3 (dd, J=5 Hz, J'=2 Hz, 1H) ; 9,0-9,2 (singleto, 2H) ppm. C13H16N11O2 referido, 358; encontrado 358 (M+ + H+) 2,4-Bis[2-(4-metilo-l,3-dioxolo-2-ona-5-ilo)-metilo)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (11)
Uma solução de 1,0 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo) , 1,8 mL de trietilamina e 1,83 g de bromometilo-1,3-dioxolo-4-metilo-2--ona em 10 mL de DMF absoluto são agitadas à temperatura ambiente durante 5 horas, e de seguida evaporada sob vácuo. O resíduo é purificado por coluna de sílica-gel (160 g) com heptano/acetato de etilo, num gradiente de 1:1 a 1:3 como eluente. Obtém-se 0,24 g de 11, cristais incolores de ponto de fusão 150-152°C (pentano/CHzCl2) . 17 XH-RMN (60 MHz, CDCI3) ò- 2,2 (s, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 5,7 (s, 2H) ; 8,3 (d, J=5 Hz, 1H) ; 8,9 (d, J=6 Hz, 1H); 9,2 (s, 1H) ppm. C17H13N9O6 referido, 440; encontrado 440 (M+ + H+) 2,4-Bis-(etóxicarbonilmetilo-tetrazolo-5-ilo)-piridina (12a,b) isómeros
Uma solução de 1,5 g de bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 2,7 mL de trietilamina e 1,65 mL de iodo-acetato de etilo em 10 mL de DMF, é agitada durante 3 horas a 60°C. Depois de controlo da reacção através de DC (cromatografia em camada delgada) adiciona-se mais 0,5 mL de iodo-acetato de etilo. Após mais 3 horas a 60°C, arrefece-se à temperatura ambiente, dilui-se com éter, filtra-se, sendo o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (200 g) com acetato de etilo como eluente. Obtém-se 1,11 g de 12a na forma cristais incolores com ponto de fusão 85-87°C, 1H-RMN (60 MHz, CDCI3) δ= 1,2 (t, J=8 Hz, 3H) ; 1,4 (t, J=8 Hz, 3H) ; 4,2 (q, J=8 Hz, 2H) ; 4,3 (q, J=8 Hz, 2H) ; 5,5 (s, 2H) ; 5,75 (s, 2H) ; 8,2 (dd, J=6 Hz, J'=2 Hz, 1H); 8,7 (d, J=5 Hz, 1H); 9,2 (s, 1H) ppm. C15H18N9O4 referido, 388; encontrado 388 (M+ + H+) , bem como 0,87 g de 12b na forma de cristais incolores de ponto de fusão 143-144°C, 18
’ή-ΚΜΝ (60 ΜΗζ, CDC1-0 δ= 1,3 (t, J=8 Hz, 3H) ; 1,35 (t, J=8 Hz, 3H) ; 4,25 (q, J=8 Hz, 2H) ; 4,3 (q, J=8 Hz, 2H) ; 5,5 (s, 4H) ; 8,2 (dd, J=6 Hz, J'=2
Hz, 1H); 9,0 (singleto, 2H) ppm. C15H18N9O4 referido, 388; encontrado 388 (M+ + H+) 2,4-Bis[2-(2-morfolino-etilo)-tetrazolo-5-ilo]-piridina (13)
Uma solução de 0,5 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 1,2 mL de trietilamina e 0,8 g de N-(2-cloro-acetilo)-morfolino-hidrocloreto em 5 mL de DMF, é agitada durante 5 dias à temperatura ambiente, sendo de seguida diluida com éter, filtrada, e o filtrado evaporado em vácuo. O resíduo é purificado ainda por cromatografia em coluna de sílica gel (100 g) com C^Cla/metanol 40:1 como eluente. Obtém-se 214 g de 13 na forma de óleo incolor viscoso. 1H-RMN (60 MHz, CDC13) J=6 Hz, J=5 Hz, J=6 Hz, δ= 2,1 (t, J=5 Hz, 4H) ; 2,2 (t, J=5 Hz, 4H).; 2,9 (t, 2H) ; 3,1 (t, J=6 Hz, 2H) ; 3,5 (t, J=5 Hz, 4H) ; 3,7 (t, 4H) ; 4,9 (t, J=6 Hz, 2H) ; 5,2 (J=5 Hz, 2H) ; 8,2 (dd, J'=2 Hz, 1H); 8,9 (d, J=6 Hz, 1H); 9,1 (s, 1H) ppm. C19H28N11O2 referido, 442; encontrado 442 (M+ + H+) . 19
2,4-Bis-(2-benzilóximetilo-tetrazolo-5-ilo)-piridina (14) A uma solução de 1,5 g de 2,4-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina, 1,4 mL de trietilamina em 7 mL de DMF absoluto foram adicionados gota-agota 2,8 mL de éter benzilclorometilo através de lima seringa, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. De seguida adicionou-se etanol, filtrou-se, sendo o filtrado submetido a evaporação sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (200 g) com acetato de etilo/heptano 1:1 como eluente. Obtém-se 0,56 g de 14 na forma de óleo incolor viscoso. Um produto muito puro foi obtido após cromatografia em sílica gel-RPis com H20/acetonitrilo 1:3 como eluente. 1H-RMN (60 MHz, CDC13) δ= 4,8 (s, 4-H) ; 6,1 (2s, 4H) ; 7,4 (2s, 12H) ; 8,2 (dd, J=6 Hz, J'—2 Hz, 1H); 9,0 (singleto, 2H) ppm. C23H22N9O2 referido, 456; encontrado 456 (M+ + H+) . 2,5-Bis-(benzilóximetilo-tetrazolo-5-ilo)-piridina (15a-d) isómeros
De acordo com o processo anterior, são feitos reagir 1,5 g de 2,5-bis-(tetrazolo-5-ilo)-piridina com 2,8 mL de éter benzilclorometilo. A cromatografia em sílica-gel (200 g) do produto bruto com heptano/acetato de etilo 1:1 como eluente, permite obter todos os isómeros do produto de substituição. De acordo com a ordem de eluição obtém-se: 20
15a na forma de agulhas incolores de ponto de fusão 103-104°c (heptano/acetato de etilo) 1H-RMN (60 MHz, CDC13) δ= 4,75 (s, 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,1 (s, 2H) ; 6,5 (s, 2H) ; 7,35 (s, 5H); 7,40 (s, 5H); 8,7 (singleto, 2H); 9,6 (singleto largo, 1H) ppm. C23H22N9O2 referido, 456; encontrado 456 (M+ + H+) . 15b, pó de cristais incolores de ponto de fusão 137,5-138,5°C (heptano/acetato de etilo) 1H-RMN (60 MHz, CDC13) δ= 4,75 (s, 4H) ; 6,05 e 6,10 (s, cada um 2H) ; 7,5 (s, 10H) ; 8,6 (m, 2H); 9,65 (singleto largo, 1H) ppm. C23H22N9O2 referido, 456; encontrado 456 (M+ + H+) . 15c na forma de agulhas incolores de ponto de fusão 132-133°C (acetato de etilo/heptano) 1H-RMN (CDCI3, 60 MHZ) δ= 4,7 (s, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,5 (s, 2H) ; 7,3 (s, 5H); 7,4 (s, 5H); 8,6 (d, J= Hz, 2H); 9,4 (s, 1H) ppm. C23H22N9O2 referido, 456; encontrado 456 (M+ + H+) . 21 15d, agulhas frágeis incolores de ponto de fusão 120,5-121°C (heptano/acetato de etilo) 1H-RMN (CDCls, 60 MHz) 8,55 δ= 4,7 (s, 4H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,1 (s, 2H) ; 7,4 (s, 10H) ; (s, 2H); 9,5 (singleto largo, 1H) ppm. C23H22N9O2 referido, 456; encontrado 456 (M+ + H+) .
Lisboa, 14 de Junho de 2000.
22

Claims (14)

  1. A.U3-iSL? REIVINDICAÇÕES Para os Estados: AT, BE, CH, LI, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL,PT, SE Compostos de fórmula geral I (i) caracterizados por A significar N N
    N=N I > N-N i R e aqui R significar, H, (C1-C6) -alquilo, (C2-Ce) -alquenilo, (C2-C5) -alquinilo, eventualmente em todos os casos substituído por éster (C1-C4)-alquilo de grupo carbonilo ou carboxilo, através de fenilcarbonilo, por (C1-C4)-alquilaminocarbonilo, onde o grupo alquilo por sua vez pode ser substituido por (Ci-Cô)-alcóxilo alquilo, por aminocarbonilo, onde o azoto pode ser substituido uma vez ou duas vezes por (C1-C3)-alquilo, 1
    (C6-Cio)-arilo, eventualmente substituído por halogénio, (Ci-C6)-alquilo ou (C1-C3) -alcóxilo, fenilo-(C2-C6)-alquilo, onde eventualmente 1-3 grupos CH2-do grupo alquilo podem ser substituídos por hetero-átomos, em especial N, 0 ou S, (Cs-Ce)-ciclo-alquilo- ou (C5-C6) -ciclo-alquenilo- (C0-C6) -alquilo, eventualmente com um anel benzénico condensado, onde 1-3 grupos CH2- do ciclo são substituídos por hetero-átomos, 0, S ou N ou grupos C=0, e o ciclo pode ser eventualmente substituído também por (C1-C4) -alquilo, bem como os seus sais fisiologicamente compatíveis.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R significar H, (Ci-Cô)-alquilo, (C2-C6) -alquenilo, (C2-C6) -alquinilo, substituídos em todos os casos, por éster (C1-C4) -alquilo de grupo carbonilo ou carboxilo, por fenilcarbonilo através de (C1-C4) -alquilaminocarbonilo, através de carbonilo, aminocarbonilo.
  3. 3. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 2, caracterizados por R significar H, (Ci-C6) -alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C2-Cg) -alquinilo, substituídos por fenilcarbonilo, através de (C1-C4)--alquilaminocarbonilo, onde (Ci-Cô) -alquilo por sua vez é substituído por (Ci-Cõ)-alcóxilo, através de aminocarbonilo, onde o azoto é substituído uma vez ou duas vezes com (C1-C3) -alquilo. 2 <Λ
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R significar (C6-C10)-arilo, eventualmente substituído por halogéneo (cloro ou bromo).
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R significar fenilo- (C2-C6) -alquilo, onde um ou dois grupos CH2- do grupo alquilo são substituídos por hetero-átomos escolhidos do grupo constituído por N, 0 ou S.
  6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R significar (Cs-C6) -ciclo-alquilo ou (C5-C6) -ciclo- -alquenilo-(Co-Cô)-alquilo, em que o ciclo é substituído por (C1-C4)- alquilo.
  7. 7. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizados por os compostos em que R significa (C5-C6) -ciclo-alquilo ou (C5-C6) -ciclo- -alquenilo-(Co-Cõ)-alquilo, tenham simetria axial.
  8. 8. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizados por os grupos R para ambos os substituíntes serem iguais.
  9. 9. Compostos de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por os modelos de substituição para A (2,4- ou 2,5-) serem iguais. 3
  10. 10. Processo para a preparação de compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por um composto de fórmula II
    (II) ser transformado com NaN3 e NH4C1 num solvente orgânico adequado e de seguida por serem introduzidos eventualmente os substituintes desejados por uma reacção de substituição.
  11. 11. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizados por inibirem a hidroxilase da prolina e hidroxilase da lisina.
  12. 12. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 caracterizados por serem utilizados como fibrosupressivos e imunosupressivos.
  13. 13. Medicamento, contendo um composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologioamente compatível, para o tratamento de perturbações da biossintese de colagénio e compostos similares ao colagénio, em particular da biossintese de Clq.
  14. 14. Processos para a preparação de medicamentos para actuarem na biossintese do colagénio e compostos similares ao colagénio, em particular na biossintese de Clq, 4 caracterizados por o medicamento incorporar um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um sal fisiologicamente compatível deste composto. Lisboa, 14 de Junho de 2000.
    5
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