PT716606E - Polimeros de ligacao de fosfatos para administracao oral - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

Polímeros de ligação de fosfatos para administração oral A presente invenção refere-se a polímeros de ligação de fosfatos para administração oral.

As pessoas com uma função renal inadequada, o hipoparatiroidismo, ou certos outros estados médicos têm muitas vezes hiperfosfatemia, quer dizer, níveis de fosfatos no soro superiores a 6 mg/dL. A hiperfosfatemia, em especial se se encontrar presente durante períodos de tempo prolongados, conduz a anomalias graves no metabolismo do cálcio e do fósforo, que se manifestam muitas vezes por uma calcificação anómala nas articulações, pulmões e olhos.

Os esforços terapêuticos para reduzir o fosfato no soro incluem a diálise, a redução no fosfato dietético e administração oral de ligandos de fostato insolúveis para reduzir a absorção gastrointestinal. A diálise e a redução de fosfato dietético são normalmente insuficientes para inverterem de forma adequada a hiperfosfatemia, pelo que se toma normalmente necessário o uso de ligandos de fosfato para tratar estes pacientes. Os ligandos de fosfatos incluem sais de cálcio ou de alumínio, ou polímeros orgânicos, tais como resinas permutadoras de iões.

Os sais de cálcio têm sido largamente usados para ligar o fosfato intestinal e impedir a absorção. O cálcio ingerido combina-se com o fosfato para formar sais de fosfato de cálcio insolúveis, tais como Ca3(P04)2, CaHP04 ou Ca(H2P04)2. Têm sido utilizados para ligar os fosfatos diferentes tipos de sais de cálcio, incluindo o carbonato de cálcio, o acetato (tal como o “PhosLo®” farmacêutico), o citrato, o alginato e os sais cetoácidos. O principal problema com todas estas terapêuticas é a hipercalcemia, que resulta normalmente da absorção de grandes quantidades de cálcio ingerido. A hipercalcemia provoca graves efeitos secundários, tais como arritmias cardíacas, insuficiência renal e calcificação da pele e visceral. Toma-se necessário o controlo frequente dos níveis de cálcio no soro durante a terapia com ligandos de fosfato à base de cálcio. 2

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Têm também sido usados para o tratamento da hiperfosfatemia, ligandos de fosfato à base de alumínio, tais como o gel de hidróxido de alumínio “Amphojel®”. Estes compostos complexam com o fosfato intestinal para formarem fosfato de alumínio altamente insolúvel; o fosfato ligado não está disponível para absorção pelo paciente. O uso prolongado de geles de alumínio leva a acumulações de alumínio e, muitas vezes a toxicidade pelo alumínio, acompanhada por sintomas, tais como a encefalopatia, a osteomalacia e a miopatia.

Os polímeros orgânicos que têm sido usados para ligar o fosfato têm sido tipicamente as resmas permutadoras de iões. As que foram testadas incluem as resmas permutadoras dc iões Dowcx® na forma dc cloreto, tais como a XF 43311, XY 40013, XF 43254, XY 40011 e XY 40012. Estas resinas têm vários inconvenientes para o tratamento da hiperfosfatemia, incluindo a fraca eficácia de ligação, o que necessita do uso de elevadas dosagens para a redução significativa do fosfato absorvido. Além disso, as resinas permutadores de iões ligam também os sais da bílis.

Resumo da invenção

De uma maneira geral, a invenção tem como objectivo a remoção de fosfatos de um paciente pela permuta de iões, que envolve a administração oral de uma quantidade terapeuticamente efectiva de uma composição que contém, pelo menos, um polímero de ligação de fosfatos que é não-tóxico e estável uma vez ingerido. Os polímeros da invenção podem ser recticulados com um agente recticulante. Exemplos de agentes recticulantes preferidos incluem a epicloro-hidrina, o éter 1,4 butanodioldiglicidílico, o éter 1,2 etanodioldiglicidílico, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dibromo-propano, 1,2-dibromoetano, dicloreto de succinilo, dimetilsuccinato, diisocianato de tolueno, cloreto de acriloilo e dianidrido piromelítico. O agente recticulante encontra-se presente numa quantidade que vai desde cerca de 0,5 % a cerca de 75 % em peso, mais preferencialmente de cerca de 2 % a cerca de 20 % em peso.

Por “não-tóxico” entende-se que, quando ingeridos em quantidades terapeuticamente efectivas, nem os polímeros nem quaisquer iões libertados no corpo com a permuta de iões são nocivos. 3 3

Por “estável” entende-se que, quando ingeridos em quantidades terapeuticamfente efectivas, os polímeros não se dissolvem ou não se decompõem de outra forma para formarem subprodutos potencialmente nocivos e ficam substancialmente intactos, para que possam transportar fosfato ligado para fora do corpo.

Por “quantidade terapeuticamente efectiva” entende-se uma quantidade da composição que, quando administrada a um paciente, provoca uma diminuição de fosfato no soro.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição tal como se define na reivindicação 1.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se o uso da reivindicação 5.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, proporciona-se o uso da reivindicação 6.

Em todos os aspectos, os contraiões negativamente carregados podem ser iões orgânicos, iões inorgânicos ou combinação dos mesmos. Os iões inorgânicos apropriados para uso na presente invenção incluem os halogenetos (em especial cloreto), fosfato, fosfito, carbonato, bicarbonato, sulfato, bi-sulfato, hidróxido, nitrato, persulfato, sulfito e sulforeto. Os iões orgânicos apropriados incluem o acetato, ascorbato, benzoato, citrato, di-hidrogeno citrato, hidrogeno citrato, oxalato, succinato, tartarato, taurocolato, glicocolato e colato. A invenção proporciona um tratamento efectivo para diminuir o nível de fosfato no soro através da ligação do fosfato no tracto gastrointestinal, sem o aumento concomitante da absorção de quaisquer materiais clinicamente indesejáveis, em particular o cálcio ou o alumínio.

Outras características e vantagens serão evidentes da descrição seguinte das formas de realização preferidas e das reivindicações. 4

Pescricão das Formas de Realização Preferidas j

Os polímeros preferidos têm as estruturas referidas no Resumo da Invenção, acima. Os polímeros são, de preferência, recticulados, em alguns casos através da adição de um agente recticulante à mistura reaccional durante a polimerização. Exemplos de agentes recticulantes apropriados são os diacrilatos e os dimetacrilatos (por exemplo, o diacrilato de etileno glicol, o diacrilato de propileno glicol, o diacrilato de butileno glicol, o dimetacrilato de etileno glicol, o dimetacrilato de propileno glicol, o dimetacrilato de butileno glicol, o dimetacrilato de polietilenoglicol, o diacrilato de polietilenoglicol), o metileno bisacrilamida, o metileno bismetacrilamida, o etileno bisacrilamida, a epicloro-hidrina, o diisocianato de tolueno, o etileno bismetacrilamida, o etilideno bisacrilamida, o divinil benzeno, o dimetacrilato de bisfenol A, o diacrilato de bisfenol A, o éter 1,4 butanodioldiglicidílico, o éter 1,2 etanodioldiglicidílico, o 1,3--dicloropropano, o 1,2-dicloroetano, o 1,3-dibromopropano, o 1,2-dibromoetano, o dicloreto de succinilo, o dimetilsuccinato, o cloreto de acriloilo ou o dianidrido piromelítico. A quantidade de agente recticulante situa-se tipicamente entre 0,5 e 75 % em peso e, de preferência, entre 1 e 25 % em peso, com base no peso combinado de agente recticulante e de monómero. De acordo com outra forma de realização, o agente recticulante encontra-se presente entre 2 e 20 % em peso.

Nalguns casos, os polímeros são recticulados depois da polimerização. Um método de obtenção dessa recticulação envolve a reacção do polímero com agentes recticulantes difuncionais, tais como a epicloro-hidrina, o dicloreto de succinilo, o éter de diglicidilo de bisfenol A, o dianidrido piromelítico, o diisocianato de tolueno e a etilenodiamina. Um exemplo típico é a reacção de poli(etilenoimina) com epicloro-hidrina. Neste exemplo, a epicloro-hidrina (1 a 100 partes) é adicionada a uma solução contendo polietilenoimina (100 partes) e aquecida para promover a reacção. Outros métodos de induzir a recticulação em materiais já polimerizados incluem a exposição a radiação ionizante, a radiação ultravioleta, feixes de electrões, radicais e a pirólise.

Exemplos

Testaram-se polímeros candidatos agitando-os numa solução contendo fosfato a um pH 7, durante 3 horas. A solução foi projectada para imitar as condições presentes no intestino delgado.

Conteádos da Solnção

Fosfato 10-20 mM Cloreto de Sódio 80 mM Carbonato de Sódio 30 mM

Ajustou-se o pH a 7, uma vez no inicio do teste e novamente no final do teste, usando ou NaOH aquoso ou HC1. 3 Horas depois filtrou-se o polímero e determinou-se espectrofotometricamente a concentração de fosfato residual na solução de ensaio. A diferença entre a concentração de fosfato inicial e a concentração final foi usada para determinar a quantidade de fosfato ligado ao polímero. Este resultado é expresso em miliequivalentes por grama de polímero de partida (meq/g). A tabela abaixo mostra os resultados obtidos para vários polímeros. Os números mais elevados indicam um polímero mais efectivo.

Ligação do Polímero ao Fosfato (meq/g)* Poli(alilamina/epicloro-hidrina) 3,1 Poli(alilamina/éter butanodiol diglicidílico) 2,7 Poli(alilamina/éter etanodiol diglicidílico) 2,3 Poli(cloreto de afiltrimetilamónio) 0,3 * Os valores aplicam-se quando os níveis de fosfato na solução residual são — 5 mM. A tabela abaixo mostra os resultados obtidos usando vários outros materiais para ligar o fostato.

Polímero Ligação de Fosfato (meq/g)* Cloreto de Cálcio 4,0 Lactato de Cálcio 2,4 Ox-Absorb® 0,5 Maalox Plus® 0,3 Sephadex DEAE A-25,40-125 m 0,2 Hidróxido de Alumínio, Gel Seco 0,2

* Os valores aplicam-se quando os níveis de fosfato na solução residual são - 5 nM O Oxabsorb® é um polímero orgânico que encapsula o cálcio, de tal forma que o cálcio fica disponível para se ligar a iões, tais como o fosfato, mas pode não ser libertado pelo polímero e, assim, não é suposto que seja absorvido pelo paciente. E de esperar que a quantidade de fosfato ligado por todos estes materiais, quer polímeros quer geles inorgânicos, varie conforme varia a concentração do fosfato. O gráfico abaixo mostra a relação entre a concentração de fosfato na solução e a quantidade de fosfato ligado ao poli(dimetilaminopropilacrilamida). É de esperar que outros polímeros mostrem uma relação semelhante. 7 Ligação de Fosfato (meq/g)

De acordo com um tipo de ensaio alternativo, expôs-se o polímero a um meio acídico antes da exposição ao fosfato, tal como poderia acontecer no estômago de um paciente. O sólido (0,1 g) foi suspenso em 40 mL de NaCl 0,1 M. Esta mistura foi agitada durante 10 minutos, e ajustado o pH a 3,0 com HC1 1 M, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Centrifugou-se a mistura, decantou-se o sobrenadante e suspendeu-se novamente o sólido em 40 mL de NaCl 0,1 m. Agitou-se esta mistura durante 10 minutos, ajustou-se o pH a 3,0 com HC1 1 M, e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Centrifugou-se a mistura, decantou-se o sobrenadante e usou-se o resíduo sólido no ensaio de fosfato usual.

MODELO DE EXCREÇÃO DE FÓSFORO DIETÉTICO NAS RATAZANAS

Colocaram-se seis ratazanas Sprague-Dawley com 6-8 semanas de idade em gaiolas metabólicas e alimentaram-se com comida em pó para roedores semi-purificada contendo 0,28 % de fósforo inorgânico. Suplementaram-se as dietas com 11,7 % de RenaStat® (isto é, poli(alilamina/epicloro-hidrina)) ou celulose micro-cristalina; os animais serviram como seus próprios controlos recebendo celulose ou RenaStat® por ordem aleatória. Alimentaram-se as ratazanas ad libitum durante três dias para os adaptar à dieta. Recolheram-se as fezes excretadas durante as 48 horas seguintes , liofílizaram-se e reduziram-se e pó. Determinou-se o teor de fosfato inorgânico de 8

acordo com o método de Taussky e Shorr: Microdeterminação de P. Inorgânico. Queimou-se um grama das fezes em pó para remover o carbono e depois reduziu-se a cinza num forno a 600° C. Adicionou-se depois HC1 concentrado para dissolver o fósforo. Determinou-se o fósforo com um reagente de molibdato de sulfato-amónio ferroso. Determinou-se a intensidade da cor azul a 700 nra num espectrofotómetro de Perkin-EImer através de uma célula de 1 cm.

Os resultados são mostrados no gráfico seguinte. A concentração de fosfato fecal aumentou em todos os animais. EFEITO DO RENASTAT® NA EXCREÇÃO DE FÓSFORO FECAL EM RATAZANAS - (11,7 % DE RENASTAT, 0,28 % DE Pi) 3 i g 9 to O o

- --gj— RATAZANAS -"·— RATAZANA 6 TRATAMENTO

RATAZANA 1 RATAZANA 2 RATAZANA 3 RATAZANA 4

EXCRECÃO URINÁRIA DE FOSFATO EM RATAZANAS PARCIALMENTE NEFRECTOMIZAPAS

Ratazanas Sprague-Dawley, com aproximadamente 8 semanas de idade foram 75 % neffectomizadas. Removeu-se cirurgicamente um rim; ligou-se aproximadamente 50 % do fluxo da artéria renal ao rim contralateral. Os animais foram alimentados com comida para roedores semi-purificada contendo 0,385 % de fósforo inorgânico e ou 10 % de RenaStat® OU celulose. A urina foi recolhida e analisada relativamcnte ao teor de 9 w! fosfato, em dias específicos. O fosfato dietético absorvido é excretado para dentro da-" urina, para manter o fosfato do soro. (

Os resultados são mostrados no gráfico seguinte. Nenhum dos animais ficou hiperfosfatémico ou urémico, o que indica que a função residual do rim foi adequada para filtrar a carga de fosfato absorvida. Os animais que receberam RenaStat® revelaram uma tendência relativamente à excreção reduzida de fosfato, indicadora de uma absorção reduzida de fosfato.

EFEITO DO RENASTAT® NA EXCREÇÃO URINÁRIA DE FOSFATO EM RATAZANAS PARCIALMENTE NEFRECTOMIZADAS

SÍNTESE

Cloridrato de polifalilamina) A uma caldeira reaccional com uma camisa de água de 5 L, equipada com 1) um condensador encimado por uma entrada de gás de azoto e 2) um termómetro e 3) um agitador mecânico, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2590 mL). Arrefeceu-se o ácido até 5o C usando água circulante na camisa da caldeira reaccional a 0o C. Adicionou-se gota a gota, com agitação, alilamina (2362 mL; 1798 g), mantendo uma temperatura de 5-10° C. Depois da adição estar completa, removeram-se 1338 mL de 10 líquido por destilação em vácuo a 60-70° C. Adicionou-se dicloridrato de azobis(amidinopropano) (36 g) suspenso em 81 mL de água. Aqueceu-se a caldeira a 50° C sob uma atmosfera de azoto, com agitação, durante 24 horas. Adicionou-se novamente dicloridrato de azobis(amidinopropano) (36 g) suspenso em 81 mL de água e continuou-se a aquecer e a agitar durante mais 44 horas. Adicionou-se água destilada (720 mL) e deixou-se arrefecer a solução com agitação. Adicionou-se, gota a gota, o líquido a uma solução agitada de metanol (30 mL). Removeu-se então o sólido por filtração, suspendeu-se novamente em metanol (30 L), agitou-se durante 1 hora e recolheu-se por filtração. Repetiu-se este enxaguamento com metanol uma vez mais e secou-se o sólido num fomo de vácuo, para originar 2691 g de um sólido branco granular’ (cloridrato dc poli(alilamina)).

PolKalilamiaa/epicloro-hidrinal A um balde de 3 galões adicionou-se cloridrato de poli(alilamina) (2,3 kg) e água (10 L). Agitou-se a mistura para se dissolver e ajustou-se o pH a 10 com NaOH sólido. Deixou-se arrefecer a solução para a temperatura ambiente no balde e adicionou-se epicloro-hidrina (230 mL), tudo de uma vez, com agitação. Agitou-se suavemente a mistura até gelifícar depois de cerca de 15 minutos. Deixou-se continuar a curar o gel durante 18 horas, à temperatura ambiente. Removeu-se então o gel e colocou-se num misturador com isopropanol (cerca de 7,5 L). Misturou-se o gel no misturador com cerca de 500 mL de isopropanol, durante 3 minutos, para formar partículas grossas e depois recolheu-se o sólido por filtração. Enxaguou-se o sólido três vezes suspendendo--o em 9 galões de água, agitando a mistura durante 1 hora e recolhendo o sólido por filtração. Enxaguou-se o sólido uma vez suspendendo-o em isopropanol (60 L), agitando a mistura durante 1 hora e recolhendo o sólido por filtração. Secou-se o sólido num fomo de vácuo durante 18 horas, para originar 1,55 kg de um sólido branco, granular, quebradiço.

Poliíalilamina/éter butanodioldiglicidílico) A um balde de plástico de 5 galões adicionou-se cloridrato de poli(alilalamina) (500 g) e água (2 L). Agitou-se a mistura para se dissolver e ajustou-se o pH a 10 com NaOH sólido (142,3 g). Deixou-se arrefecer a solução para a temperatura ambiente no balde e adicionou-se éter 1,4-butanodioldiglicidílico (130 mL), tudo de uma vez, com agitação. 11 11

Agitou-se suavemente a mistura até gelificar depois de 4 minutos. Deixou-se continuar * a curar o gel durante 18 horas, à temperatura ambiente. Removeu-se então o gfel e secou-se num fomo de vácuo a 75° C, durante 24 horas. Moeu-se o sólido seco e peneirou-se por uma peneira de -30 malhas e depois suspendeu-se em 6 galões de água. Depois de se agitar durante 1 hora, filtrou-se o sólido e repetiu-se o processo de enxaguamento duas vezes mais. Enxaguou-se o sólido duas vezes em isopropanol (3 galões) e secou-se num fomo de vácuo a 50° C, durante 24 horas, para originar 580 g de um sólido branco.

Poli(alilamina/éter etanodioldiglicidílico) A uma proveta de 100 mL adicionou-se cloridrato de poli(alilamina) (10 g) e água (40 mL). Agitou-se a mistura para se dissolver e ajustou-se o pH a 10 com NaOH sólido. Deixou-se arrefecer a solução para a temperatura ambiente na proveta e adicionou-se éter 1,2 etanodioldiglicidílico (2,0 mL), tudo de uma vez, com agitação. Deixou-se continuar a curar a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente. Removeu-se então o gel e misturou-se em 500 mL de metanol. Filtrou-se o sólido e suspendeu-se em água (500 mL). Depois de se agitar durante 1 hora, filtrou-se o sólido e repetiu-se o processo de enxaguamento. Enxaguou-se o sólido duas vezes em isopropanol (400 mL) e secou--se num fomo de vácuo a 50° C durante 24 horas, para originar 8,7 g de um sólido branco.

Polifalilamina/dimetilsuccinato) A um balão de fundo redondo de 500 mL adicionou-se cloridrato de poli(alilamina) (10 g), metanol (100 mL) e trietilamina (10 mL). Agitou-se a mistura e adicionou-se dimetilsuccinato (1 mL). Aqueceu-se a solução a refluxo e parou-se a agitação depois de 30 minutos. 18 Horas depois, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, filtrou-se o sólido e suspendeu-se em água (1 L). Depois de se agitar durante 1 hora, filtrou-se o sólido e repetiu-se o processo de enxaguamento duas vezes mais. Enxaguou--se o sólido uma vez em isopropanol (800 mL) e secou-se num fomo de vácuo a 50° C durante 24 horas, para originar 5,9 g de um sólido branco. 12

Polilcloreto de aliltrimetilamónio) A um balão de três tubuladuras de SOO mL equipado com um agitador magnético, um termómetro e um condensador encimado por uma entrada de azoto, adicionou-se poli(alilamina) recticulada com epicloro-hidrina (5,0 g), metanol (300 mL), iodeto de metilo (20 mL) e carbonato de sódio (50 g). Arrefeceu-se então a mistura e adicionou-se água até um volume total de 2 L. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado até deixar de borbulhar e filtrou-se o sólido restante. Enxaguou-se o sólido duas vezes em NaCl aquoso a 10 % (1 L) agitando-o durante 1 hora, seguido de filtração para recuperar o sólido. Enxaguou-se então o sólido três vezes suspendendo-o em água (2 L), agitando-o durante 1 hora e filtrando-o para recuperar o sólido. Finalmente, enxaguou-se o sólido tal como se disse acima, em metanol e secou-se num forno de vácuo a 50° C, durante 18 horas, para originar 7,7 g de um sólido branco granular.

Uso

Os objectos da invenção envolvem o tratamento de pacientes com hiperfosfatemia..O fosfato no soro elevado encontra-se geralmente presente em pacientes com insuficiência renal, hipoparatiroidismo, pseudo-hipoparatiroidismo, acromegalia não-tratada aguda, sobremedicação com sais de fosfato e destruição aguda dos tecidos tal como ocorre durante a rabdomiólise e o tratamento de tumores malignos. O termo “paciente” aqui usado significa qualquer paciente mamífero ao qual podem ser administrados ligandos de fosfato. Os pacientes especificamente destinados para o tratamento com os medicamentos da invenção incluem as pessoas, bem como primatas não-humanos, carneiros, cavalos, gado, cabras, porcos, cães, gatos, coelhos, cobaias. Hamsters, gerbilos, ratazanas e ratos.

As composições utilizadas nos medicamentos da invenção são administradas por via oral em quantidades terapeutícamente efectivas. Uma quantidade terapeuticamente efectiva de composto é a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência no estado particular a ser tratado. Tal como aqui é usada, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um ligando de fosfato significa uma quantidade que é 13

efectiva na diminuição dos níveis de fosfato no soro do paciente ao qual vai ser administrado. 1

As presentes composições farmacêuticas são preparadas por meio de procedimentos conhecidos, usando ingredientes conhecidos e que se podem obter facilmente. Ao preparar as composições da presente invenção, o ligando de fosfato polimérico pode apresentar-se sozinho, pode ser misturado com um agente veicular, diluído por um agente veicular ou incluído dentro de um agente veicular que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o agente veicular serve como diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que actua como veiculo, excipiente ou meio para o polímero. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos “lozenges”, saquetas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, aerossóis, (como um sólido ou num meio líquido), cápsulas de gelatina mole ou endurecida, pós esterilizados empacotados, e do género. Exemplos de agentes veiculares apropriados, excipientes e diluentes incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, alginatos, tragacanto, gelatina,, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, metil celulose, hidroxibenzoatos de metilo, hidroxibenzoatos de propilo e talco.

Lisboa,

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Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES; / ( 1. Polímero rectículado de ligação de fosfatos caracterizado por unidades repetidas seleccionadas do grupo que consiste em

R R em que n é um número inteiro, X é um anião permutável, farmaceuticamente aceitável, e cada um dos símbolos R é H, para a administração oral, em que o referido polímero, uma vez ingerido, é não-tóxico e estável.

2. Polímero de acordo com a reivindicação 1, em que o referido polímero é rectículado com um agente recticulante seleccionado do grupo que consiste em diacrilatos, dimetacrilatos, diacrilato de etileno glicol, diacrilato de propileno glicol, diacrilato de butileno glicol, dimetacrilato de etileno glicol, dimetacrilato de propileno glicol, dimetacrilato de butileno glicol, dimetacrilato de polietilenoglicol, diacrilato de polietilenoglicol, metileno bisacrilamida, metileno bismetacrilamida, etileno bisacrilamida, epicloro-hidrina, diisocianato de tolueno, etileno bismetacrilamida, etilideno bisacrilamida, divinil benzeno, dimetacrilato de bisfenol A, diacrilato de bisfenol A, éter 1,4 butanodiolglicidílico, éter 1,2 etanodioldiglicidílico, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-dibromoetano, dicloreto de succinilo, dimetilsuccinato, cloreto de acriloilo ou dianidrido piromelítico, em que o referido agente recticulante se encontra presente no referido polímero de 0,5 % a 75 % em peso. 3. 2 3. 2

Polímero de acordo com a reivindicação 2, em que o referido agente recticul se encontra presente na referida composição de 2 % a 20 % em peso.

4. Polímero de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o referido agente recticulante compreende epicloro-hidrina, éter 1,4 butanodioldiglicidílico, éter 1,2 etanodioldiglicidílico, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-dibromoetano, dicloreto de succinilo, dimetilsuccinato, diisocianato de tolueno, cloreto de acriloilo ou dianidrido piromelítico. 5. Uso de um polímero caracterizado por uma unidade repetida, tendo a fórmula

R em que n é um número inteiro e cada um dos símbolos R, independentemente, é H ou um grupo Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alquil amino ou fenilo, sendo o referido polímero não-tóxico e estável uma vez ingerido, para o fabrico de um medicamento para remover fosfato de um paciente, por permuta de iões.

6. Uso de um polímero caracterizado por uma unidade repetida, tendo a fórmula

3 em que n é um número inteiro, cada um dos símbolos R, independentemente, é H ou um grupo Ci-C$-alquilo, Ci-C5-alquil amino ou fenilo, e cada símbolo X é um anião permutável farinaceuticainente aceitável, c em que o referido polímero é não-tóxico e estável uma vez ingerido, para o fabrico de um medicamento para remover o fosfato de um paciente, por permuta de iões.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o referido polímero é recticulado com um agente recticulante, em que o referido agente recticulante se encontra presente na referida composição de 0,5 % a 75 % em peso.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o referido agente de recticulação se encontra presente na referida composição de 2 % a 20 % em peso.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o referido agente recticulante compreende epicloro-hidrina, éter 1,4 butanodioldiglicidílico, éter 1,2 etanodioldiglicidílico, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-dibromoetano, dicloreto de succinilo, dimetilsuccinato, diisocianato de tolueno, cloreto de acriloilo ou dianidrido piromelítico

10. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou com as reivindicações dependentes da mesma, em que o polímero é um copolímero que compreende uma segunda unidade repetida com a fórmula

4 em que cada um dos símbolos n, independentemente, é um número inteiro e cada símbolo R, independentemente, é H ou um grupo Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alquil amino ou fenilo. Lisboa, 1 6 NOV. 2001

Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Oficiei do P-::bde Industriei R. Castilho, 50-õ? - ·:.·.·3 -163 LISDOA Tílofs. 213 851539 - 2138150 50