PT792268E - Benzotiazepinas hipolipidemicas - Google Patents

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Lawrence Edward Brieaddy
Gordon Lewis Hodgson Jr
Anthony Louis Handlon
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Wellcome Found
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Description

ψ>ζ DESCRIÇÃO "BENZOTIAZEPINAS HlPOLIPIDÉMICAS" A presente invenção relaciona-se cora novos compostos hipolipidémicos, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização em medicina, particularmente na profilaxia e no tratamento de estados hiperlipidémicos e estados associados tais como aterosclerose.
Os estados hiperlipidémicos estão frequentemente associados a concentrações elevadas no plasma de colesterol de lipoproteinas de baixa densidade (LDL). Essas concentrações podem ser reduzidas por decréscimo da absorção de ácidos biliares do intestino. Um método através do qual isto pode ser conseguido é por inibição do sistema de absorção activo de ácidos biliares no ileo terminal. Essa inibição estimula a conversão do colesterol em ácidos biliares pelo fígado e o resultante acréscimo na procura de colesterol produz um correspondente decréscimo na velocidade de eliminação do colesterol LDL do plasma sanguíneo ou do soro.
Foi identificada uma nova classe de compostos heterocíclicos que reduz as concentrações de colesterol LDL no plasma ou no soro e consequentemente são particularmente úteis como agentes hipolipidémicos. Por decréscimo das concentrações de colesterol e de ésteres de colesterol no plasma, os compostos da presente invenção retardam a formação de lesões ateroscleróticas e reduzem a incidência de episódios relacionados com a doença cardíaca coronária. Estes últimos são definidos como episódios associados a concentrações acrescidas de colesterol e de ésteres de colesterol no plasma ou no soro. 1 i. '!
0 Pedido de Patente Internacional NQ WO93/16055 descreve compostos de 1,4-benzotiazepina que têm actividade hipolipidémica. Foi agora descoberto um grupo de novos compostos de 1,5-benzotiazepina substituída que também têm actividade hipolipidémica.
Em conformidade, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I)
em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um é Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, C]__6 alquilo, Ci_6 alcoxi, COR12, nitrilo, C02R12/ SO3R12, nr13R14 e N+R13R14R13, C3-6 cicloalquilo, ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3_6 espiro-cicloalquilo; R4 é um grupo C6_i4 arilo, ou C3--13 heteroarilo cada um opcionalmente substituído com um até oito substituintes que são iguais ou diferentes e que são cada um seleccionados de halogéneo, hidroxilo, nitro, fenil-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcoxi, Ci_ 6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, COR12, nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, S(0)nR8, S02NR8R9, CO2R8, 0(CH2CH20)nR8, OSO2R8, 0(CH2)pS03R8, 0(CH2 )pNR9R18 e 0(CH2 JpN+R^Ri^R11 em que R8 a R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de hidrogénio ou Ci-6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, COR12, nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, e 2 em que p é um número inteiro desde 1-4 e n é um número inteiro desde 0-3; R5a^ R5bf r5c^ e R5d representam cada um átomos ou grupos que são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio, halogéneo, ciano, R8-acetileto, OR8, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_ 6 alquilo, Ci_6 alcoxi, COR12, nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, COR8, CH(OH)R8, S(0)nR8, S02NR8R9, P(0)(0R8)2z OCOR8, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR8, CHO, (CH2)pCN, CONR9R10, (CH2)pC02R8, (CH2)pNR9R10, CO2R8, NHCOCF3, NHSO2R8, OCH2OR8, OCH=CHR8 , O(CH2CH2O)nR8/ OSO2R8, 0(CH2)pS03R8, 0(CH2)pNR9R10 e 0 (CH2) pN+R9Rl Or1 1 em que R8 a R11, n, e p são como aqui definidos anteriormente; ou R5a e R^b, R5b e R5c, ou R^c e R5d, conjuntamente com o anel ao qual estão ligados formam um grupo cíclico -0(CR9R10)m0- em que R9 e R10 são como aqui definidos anteriormente e m é 1 ou 2; R8 e R7 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_g alcoxi, COR12, nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, C3..6 cicloalquilo, ou e R7 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3_6 espiro-cicloalquilo; X é CH2/ C=0, C=S, ou C=NR8 em que R8 é como aqui definido anteriormente; R12 a r15 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado de hidrogénio ou Ci_6 alquilo; e 1 é um número inteiro desde 0-2; e os seus sais, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais. 3
Ci_ 6 alquilo. n-propilo e mais
Adequadamente R4 é um grupo
Preferencialmente R^ é metilo, etilo ou preferencialmente R4 é etilo.
Adequadamente R2 é um grupo Ci _ q alquilo.
Preferencialmente R2 é metilo, etilo, n-propilo, n-butilo ou n-pentilo e mais preferencialmente R2 é etilo ou n-butilo.
Adequadamente R4 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com um até cinco, preferencialmente um ou dois, substituintes que são iguais ou diferentes e que são cada um seleccionados de halogéneo, hidroxilo, nitro, fenil-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcoxi, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído, S(0)nR8/ CO2R8, 0(CH2CH20)nR8, OSO2R8, 0(CH2)pS03R8, 0(CH2)pNR9R10 e °(CH2)pn+R9r10r11 / preferencialmente halogéneo, hidroxilo, nitro, fenil-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcoxi, ou Ci_g alquilo opcionalmente substituído. Preferencialmente R4 é fenilo opcionalmente substituído na posição 3 e/ou 4 por halogéneo, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, hidroxilo, carboxi ou 0(CH2)3SC>3H. Mais preferencialmente R4 é fenilo não-substituído ou fenilo substituído nas posições 3 e/ou 4 com halogéneo, hidroxilo ou Ci_6 alcoxi, por exemplo, metoxi ou etoxi.
Adequadamente R^a, R5b, e r5õ sg0 iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, Ci_4 alcoxi, halogéneo, hidroxilo ou Ci_ 4 alquilo opcionalmente substituído por flúor. Preferencialmente R5a, R5b, R5c, e R5d sao iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo, trifluorometilo ou halogéneo. Mais preferencialmente R5a e R5d são hidrogénio e R5b e r5c são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, Ci_4 alcoxi, halogéneo, hidroxilo, ou Ci_4 alquilo opcionalmente substituído por flúor. Mais preferencialmente R^a e R^d são hidrogénio e R5b e R5c são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo, trifluorometilo ou halogéneo. 4
Adequadamente r6 e R7 sao iguais ou diferentes e são cada hidrogénio ou um grupo Ci_6 alquilo, por exemplo metilo ou etilo. Mais preferencialmente, r6 e R7 são ambos hidrogénio.
Adequadamente X é CH2 ou C=0.
Adequadamente r9 a r11 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou metilo.
Adequadamente 1 é 0 ou 2, e preferencialmente é 2.
Quando r!2 a R^5 é um grupo Ci_6 alquilo, é preferido metilo.
Composto preferidos adicionais de fórmula (I) são: (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de ( ±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l, 5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de ( ± )-3-n-butil-2-isobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 3.3- Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 3.3- Dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 3.3- Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3.3- Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 5 1.1- Dióxido de 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil- 1.5- benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1.5- benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil- 1.5- benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 7-bromo-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1.5- benzotiazepino-7,8-diol; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepino-7,8-diol; 1-Monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1-Monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil- 1.5- benzotiazepina; 1-Monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1.5- benzotiazepin-8-ol; 1-Monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 6
(+)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1.5- benzotiazepino-7,8-diol; (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; e 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- 1.5- benzotiazepin-7-ol.
Compostos particularmente preferidos incluem: 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; e 1.1- Dióxido de <±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação aos compostos mãe, i.e., básicos. Esses sais têm claramente de ter um anião ou catião farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido 7
farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem os que são derivados de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como os ácidos acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico, tartárico e trifluoroacético. 0 sal cloridrato é particularmente preferido para fins médicos. Sais de bases farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio e de potássio, e sais alcalino-terrosos, tais como sais de magnésio e de cálcio.
Os sais que têm um anião não-farmaceuticamente aceitável encontram-se no âmbito da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para utilizações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.
Quaisquer referências a "composto(s) de fórmula(I), "compostos da presente invenção", "compostos de acordo com a invenção", etc., referem-se a composto(s) de fórmula (I) tal como descrito(s) acima juntamente com os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais tal como aqui definidos. O termo "derivado fisiologicamente funcional” tal como aqui utilizado refere-se a qualquer derivado fisiologicamente aceitável de um composto da presente invenção, por exemplo, um éster, que por administração a um mamífero, tal como um ser humano, é capaz de proporcionar (directamente ou indirectamente) um tal composto ou um seu metabolito activo.
Um aspecto adicional da presente invenção são pró-fármacos dos compostos da invenção. Esses pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo para dar um composto de acordo com a 8 invenção. Estes pró-fármacos podem ou não serem eles próprios activos.
Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas polimórficas, por exemplo, formas polimórficas amorfas e cristalinas. Todas as formas polimórficas dos compostos da presente invenção estão dentro do âmbito da invenção e constituem um seu aspecto adicional. 0 termo "alquilo" tal como aqui utilizado refere-se, a não ser que seja afirmado o contrário, a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada. Analogamente, os termos "cicloalquilo" e "espiro-cicloalquilo" referem-se, a não ser que seja afirmado o contrário, a um radical cíclico divalente ou espiro-cíclico respectivamente. 0 termo "alcoxi" refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada ligado à unidade molecular mãe através de um átomo de oxigénio. 0 termo "arilo" refere-se a um anel aromático mono-, bi- ou tri-cíclico monovalente. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático mono-, bi- ou tri-cíclico monovalente compreendendo um ou mais heteroátomos (e.g., azoto, oxigénio, enxofre). 0 termo "fenilalcoxi" refere-se a um grupo fenilo monovalente ligado a um grupo Ci_6 alcileno divalente que está ele próprio ligado à unidade molecular mãe através de um átomo de oxigénio. 0 termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Os compostos de fórmula (I) existem em formas em que os centros de carbono -C(Rl)(R2)- e -C(r6)(r7)_ podem ser quirais. A presente invenção inclui no seu âmbito cada isómero óptico possível substancialmente isento, i.e. associado com menos do que 5%, de qualquer outro(s) isómero(s) óptico(s), e misturas de um ou mais isómeros ópticos em quaisquer proporções, incluindo misturas racémicas.
Naqueles casos em que não foi determinada a estereoquímica absoluta em -C(r!)(r2)- e -C(R6)(R7)-, os compostos da invenção 9
são definidos em termos das posições relativas dos substituintes Rl/R.2 e r6/R7. Assim, aqueles compostos em que os mais volumosos dos substituintes, i.e. os substituintes com massa mais elevada estão ambos localizados do mesmo lado do anel de tiazepina são aqui referidos como "cis", e aqueles compostos em que os mais volumosos dos substituintes estão localizados lados opostos do anel são referidos como "transSerá evidente para um especialista na matéria que tanto os compostos "cis” e "trans" da invenção podem existir em duas formas enantioméricas que são individualmente designadas por ((+)-" ou de acordo com a direcção de rotação de um plano de luz polarizada quando feita passar através de uma amostra do compostos. Os compostos cis e trans da invenção em que não foram resolvidos os enantiómeros individuais são aqui referidos utilizando o prefixo "(±)-".
De acordo com aspectos adicionais da invenção, também são proporcionados: (a) os compostos de fórmula (I) e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais farmaceuticamente aceitáveis para utilização com agentes terapêuticos, particularmente na profilaxia e no tratamento de estados clínicos para os quais está indicado um inibidor da absorção de ácidos biliares, por exemplo, um estado hiperlipidémico, e doenças associadas tais como a aterosclerose; (b) composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais outros agentes fisiologicamente activos; (c) a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional 10 farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado clínico para o qual está indicado um inibidor da absorção de ácidos biliares, por exemplo, um estado hiperlipidémico, e doenças associadas tais como a aterosclerose; um método para a inibição da absorção de ácidos biliares do intestino de um mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade inibidora da absorção de ácidos biliares eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; um método para a redução das concentrações de colesterol LDL no plasma sanguíneo ou soro num mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade redutora de colesterol eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; um método para a redução das concentrações de colesterol e de ésteres de colesterol no plasma sanguíneo ou soro num mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade redutora de colesterol e ésteres de colesterol eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; um método para aumentar a excreção fecal de ácidos biliares num mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade potenciadora da excreção fecal de ácidos biliares eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou
derivado f isiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; (h) um método para a profilaxia ou tratamento de um estado clinico num mamífero, tal como um ser humano, para o qual é indicado um inibidor da absorção de ácidos biliares, por exemplo, um estado hiperlipidémico, e doenças associadas tais como a aterosclerose, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; (i) um método para reduzir a incidência de episódios relacionados com doença cardíaca coronária num mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz para reduzir a incidência de episódios relacionados com doença cardíaca coronária de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável; (j) um método para reduzir a concentração de colesterol no plasma sanguíneo ou no soro de num mamífero, tal como um ser humano, que compreende a administração de uma quantidade redutora de colesterol eficaz de um composto de fórmula (I); (k) processos para a preparação de composto de fórmula (I) (incluindo os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais tal como aqui definidos); e (l) os compostos dos Exemplos sintéticos 1-27 tal aqui como descritos adiante. 12
A quantidade de um composto de fórmula (I) que é necessária para conseguir o efeito biológico desejado dependerá, é claro, de diversos factores, por exemplo, o composto especifico escolhido, a utilização a que se destina, o modo de administração e o estado clinico do doente. Em geral, uma dose diária está na gama desde 0,001 mg até 100 mg (tipicamente desde 0,01 mg até 50 mg) por dia por quilograma de peso corporal, por exemplo, 0,01-10 mg/kg/dia. Assim, as formulações de dose unitária administráveis oralmente, tais como comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, desde 0,1 até 100 mg, tipicamente desde 0,1 até 10 mg, preferencialmente 0,1 até 5 mg. No caso de sais farmaceuticamente aceitáveis, os pesos indicados acima referem-se ao peso do ião benzotiazepina derivado do sal.
Para a profilaxia ou tratamento dos estados acima referidos, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados como os compostos per se, mas preferencialmente estão presentes com um veículo aceitável na forma de uma composição farmacêutica. O veículo tem, é claro, de ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros componentes da composição e não pode ser nocivo para quem o recebe. O veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é preferencialmente formulado como o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter desde 0,05% até 95% em peso do composto activo. Também podem estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas incluindo outros compostos de fórmula (I). As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer das técnicas bem conhecidas de farmácia consistindo essencialmente na mistura dos componentes.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem as que são adequadas para administração oral rectal, tópica, bucal (e.g. sub-lingual) e parentérica (e.g. subcutânea, intramuscular, intradérmica, ou intravenosa), embora a via de administração mais adequada em qualquer caso particular vá depender da natureza e gravidade do estado a ser tratado e da 13
natureza do composto particular de fórmula (I) que está a ser utilizado. As formulações com revestimento entérico e de libertação controlada com revestimento entérico também estão dentro do âmbito da invenção. Revestimentos entéricos adequados incluem ftalato de acetato de celulose, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniónicos do ácido metacrilico e ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico. Formulações com revestimento entérico e de libertação controlada com revestimento entérico adequadas incluem comprimidos e cápsulas.
As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas, tais como cápsulas, "sachets", pastilhas, ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada de um composto de fórmula (I); como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Tal como indicado, essas composições podem ser preparadas por qualquer método adequado de farmácia que inclui o passo de associar o composto activo e o veículo (que pode consistir em um ou mais componentes adjuvantes). Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente e intimamente o composto activo com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, dando forma ao produto. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou mais componentes adjuvantes. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do composto numa forma que flui livremente, tal como um pó ou grânulos opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte e/ou agente(s) tensoactivo(s)/dispersante(s). Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa máquina adequada, do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos de libertação controlada podem ser 14
preparados de modo semelhante e com a adição de, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose.
Os comprimidos com revestimento entérico podem ser preparados por revestimentos dos comprimidos com um polímero entérico tal como ftalato de acetato de celulose, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ou polímeros aniónicos do ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico (Eudragit L,M). Excepto para o Eudragit L, estes polímeros também devem incluir 10% (em peso da quantidade de polímero utilizado) de um plastificante para impedir que a membrana quebre durante a aplicação ou a armazenagem. Plastificantes adequados incluem ftalato de dietilo, citrato de tributilo e triacetina.
Os comprimidos de libertação controlada com revestimento entérico podem ser preparados por revestimentos de comprimidos de libertação controlada com um polímero entérico tal como ftalato de acetato de celulose, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ou polímeros aniónicos do ácido metacrílico e éster metílico do ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para o Eudragit L, estes polímeros também devem incluir 10% (em peso da quantidade de polímero utilizado) de um plastificante para impedir que a membrana quebre durante a aplicação ou a armazenagem. Plastificantes adequados incluem ftalato de dietilo, citrato de tributilo e triacetina.
As cápsulas podem ser preparadas por mistura de um composto de fórmula (I) com, por exemplo, estearato de magnésio, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, e/ou estearato de magnésio e enchendo com a mistura resultante cápsulas de gelatina dura com duas partes.
As composições em cápsulas de libertação controlada podem ser preparadas misturando um composto de fórmula (I) com, por 15
exemplo, celulose microcristalina e/ou lactose, extrudindo utilizando uma extrusora, depois esferifiçando e secando o extrudido. Os "pellets" secos são revestidos com uma membrana de libertação controlada, por exemplo etil celulose, e cheios em cápsulas de gelatina dura, com duas partes.
As composições em cápsulas entéricas podem ser preparadas misturando um composto de fórmula (I) com, por exemplo, celulose microcristalina e/ou lactose, extrudindo utilizando uma extrusora, depois esferifiçando e secando o extrudido. Os "pellets" secos são revestidos com uma membrana entérica, por exemplo ftalato de acetato de celulose contendo um plastificante, por exemplo ftalato de dietilo e cheios em cápsulas de gelatina dura, com duas partes.
As composições farmacêuticas adequadas para administração bucal (sub-lingual) incluem pastilhas compreendendo um composto de fórmula (I) numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanta, e pastilhas compreendendo o composto numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica compreendem convenientemente preparações aquosas estéreis de um composto de fórmula (I), preferencialmente isotónicas com o sangue de quem as vai receber. Estas preparações são preferencialmente administradas intravenosamente, embora a administração também possa ser efectuada por meio de injecção subcutânea, intramuscular, ou intradérmica. Essas preparações podem ser convenientemente preparadas por mistura do composto com água e tornando a solução resultante estéril e isotónica com o sangue. As composições injectáveis de acordo com a invenção geralmente conterão desde 0,1 até 5% p/p do composto activo.
As composições farmacêuticas adequadas para administração rectal são preferencialmente apresentadas como supositórios de 16 7
dose unitária. Estes podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (I) com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e depois dando forma à mistura resultante.
Também é possível a administração transdérmica. As composições farmacêuticas adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como pensos discretos adaptados para permanecer em contacto íntimo com a epiderme de quem os recebe durante um período de tempo prolongado. Esses pensos adequadamente contêm o composto activo numa solução aquosa, opcionalmente tamponada, dissolvido e/ou disperso num adesivo, ou disperso num polímero. Uma concentração adequada do composto activo é de cerca de 1% até 35%, preferencialmente cerca de 3% até 15%. Numa possibilidade particular, o composto activo pode ser administrado a partir de um penso por electrotransporte ou iontoforese, por exemplo, tal como descrito em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Os composto de fórmula (I) podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos por um especialista na matéria ou de forma análoga a processos descritos na arte.
Por exemplo, os composto de fórmula (I) em que 1 é 0, e são hidrogénio e X é CH2 podem ser preparados por redução do grupo carbonilo de um composto de fórmula (II)
R· (II) em que RI, R2, R4 e R5a,b,c,d são como aqui definidos anteriormente utilizando, por exemplo, um agente redutor tal 17 como hidreto de alumínio (AIH3), hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL) ou borano (BH3) num solvente orgânico adequado, tal como THF.
Os compostos de fórmula (II) tal como aqui anteriormente definidos são novos e constituem um aspecto adicional da presente invenção.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por reacção do compostos de fórmula (III)
(III) em que Rl, R^ e R5a,b,c,d s§0 Como aqui definidos anteriormente, com o R4-Z apropriado na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio (K2CO3) e opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, iodeto de cobre (Cul) em que R4 é como aqui definido anteriormente e Z é um grupo de saída adequado, por exemplo halogéneo. Os compostos R4-Z estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos ou prontamente disponíveis aos especialistas na arte.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula (IV) R5d
18 (IV) í7 em que Rl, R2 e R5a,b,c,d São Como aqui definidos anteriormente, por reacção com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido tósico, preferencialmente a uma temperatura elevada, por exemplo 255°C.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (V) com compostos de fórmula (Va)
(V)
em que R*, R2 e R5a,b,c,d sgQ como aqui definidos anteriormente e Z é um grupo de salda adequado, por exemplo halogéneo, na presença de uma base orgânica, por exemplo trietilamina ou pirrolidina. Os compostos de fórmulas (V) e (Va) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos ou prontamente disponíveis aos especialistas na arte.
Os compostos de fórmula (I) em que 1 é 1 ou 2, podem ser preparados a partir do correspondente composto de fórmula (I) em que 1 é 0 por oxidação da unidade tio com um agente oxidante adequado, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peroxi ácidos orgânicos, Oxone® (peroximonossulfato de potássio), ou tetróxido de ósmio (0s04).
Os compostos de fórmula (I) em que R6 e/ou R7 são diferentes de hidrogénio podem ser preparados por tratamento do correspondente composto de fórmula (I) em que 1 é 1 ou 2 e R*> e R7 são hidrogénio com uma base, por exemplo, n-butil lítio seguido por reacção com o R^-z ou R7-Z apropriado em que R6 e R7 19 são como aqui definidos diferentes de hidrogénio e Z é um grupo de saída adequado tal como aqui definido.
Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI) R 5d
.R R (VI) em que r1, r2 e R5a,b,c,d Sã0 como aqui definidos anteriormente, por reacção com um ácido, por exemplo ácido polifosfórico a uma temperatura elevada, por exemplo 120°C.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII)
em que r!, r2 e R5a,b,c,d são como aqui definidos anteriormente, por reacção com hidroxil amina (H2NOH).
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula (VIII) 20
em que R^, r2 e R5a,b,c,d sã0 COmo aqui definidos anteriormente, na presença de um ácido, por exemplo ácido sulfúrico (H2SO4).
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula (IX)
SH (IX) em que R5a,b,c,d são como aqui definidos anteriormente, com compostos de fórmula (VI) análoga à preparação de compostos de fórmula (IV) aqui descritos anteriormente.
Os compostos de fórmulas (IX) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos ou prontamente disponíveis aos especialistas na arte.
Alternativamente, os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por ciclização de compostos de fórmula (X) R5d
21 (X)
em que R1, R2 , R4 e R5a,b,c,d são como aqui definidos anteriormente, na presença de um ácido orgânico, por exemplo ácido tósico.
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XI)
em que R4 e R5a,b,c,d São como aqui definidos anteriormente, com compostos de fórmula (Va) análoga à preparação de compostos de fórmula (IV) aqui descrita anteriormente.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados por métodos bem conhecidos ou prontamente disponíveis aos especialistas na arte, por exemplo pelos métodos descritos em H. Gilman e J. Dietrich, J. Am. Chem. Soc., 80, 380-383 (1958).
Os compostos de fórmula (I) em que X é C=0 podem ser preparados seguindo o método de preparação de compostos de fórmula (II) aqui descrito anteriormente.
Os compostos de fórmula (I) em que X é C=S podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos de fórmula (I) em que X é C=0 por conversão da unidade C=0 com, por exemplo, Reagente de Lawesson (2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-!,3-ditia-2,4-difosfetano).
Os compostos de fórmula (I) substancialmente isentos de outros isómeros ópticos podem ser obtidos por síntese quiral, por exemplo, por utilização do(s) material(ais) de partida 22
quiral(ais) apropriado(s) , tal como um composto quiral de fórmula (Va), ou por resolução dos produtos obtidos a partir de sínteses aquirais, por exemplo, por hplc quiral, resolução enzimática, ou por resolução clássica com ácidos quirais. A conversão opcional de um composto de fórmula (I), ou de um composto de fórmula (I) compreendendo um substituinte básico, num correspondente sal de adição de ácido pode ser realizada por reacçao com uma solução do ácido apropriado, por exemplo, um dos citados anteriormente. A conversão opcional de um composto de fórmula (I) compreendendo um substituinte ácido num correspondente sal de base pode ser realizada por reacção com uma solução da base apropriada, por exemplo, hidróxido de sódio. A conversão opcional num derivado fisiologicamente funcional, tal como um éster, pode ser feita por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria ou que podem ser obtidos da literatura química.
Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) diferentes por métodos correntes bem conhecidos ou prontamente disponíveis aos especialistas na arte, por exemplo por alquilação de um grupo hidroxilo.
Para uma melhor compreensão da invenção, são apresentados os Exemplos seguintes a título ilustrativo e não são para ser entendidos como limitando por qualquer forma o âmbito da invenção.
Procedimentos Gerais. Os espectros de ressonância magnética de protão foram registados a 300 MHz. Os espectros de massa foram registados em condições de ionização química à pressão atmosférica (APCI) num instrumento LCMS ou realizados por Oneida Research Services, inc. em condições de ionização química (Cl) utilizando metano como o gás reagente. As análise elementares foram realizadas por Atlantic Microlab, Inc. Todas 23
as reacções foram realizadas sob atmosfera de azoto. As placas de TLC eram placas Whatman MK6F de sílica gel 60 e foram visualizadas sob uma lâmpada de UV. A cromatografia em coluna foi realizada com sílica gel 60 (230-240 "mesh") de EM Science. Os reagentes foram obtidos de Aldrich Chemical Co. a não ser que seja indicado o contrário e foram utilizados sem purificação adicional. Os solventes eram da Aldrich de qualidade anidra.
Exemplo 1
Preparação de (i^-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-ona (a) (±)-2-((terc-Butildimetilsilil)oxi^metil-etil-hexanol A uma suspensão de NaH 60% (7,5 g, 187,2 mmol) em 400 mL de THF adicionou-se em 3 porções 2-n-butil-2-etil-l,3-propanodiol (30,0 g, 187,2 mmol) e agitou-se durante 45 min. À goma resultante adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (28,2 g, 187,2 mmol) e agitou-se durante 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e éter. A camada de éter foi lavada com solução de bicarbonato e solução saturada de cloreto de sódio e concentrada. Cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (50,12 g, 182,6 mmol, 98%). RMN (DMSO-d6) δ 4,19 (t, 1H); 3,29 (s, 2H); 3,13 (d, 2H); 1,15 (m, 8H); 0,84 (s, H); 0,83 (t, 3H); 0,73 (t, 3H); -0,01 (s, 6H). MS Da/e = 275 (MH+). Calcd. para C15H34O2SÍ: C, 65,63; H, 12,48.
Encontrada: C, 65,87; H, 12,47. (b) Ácido (í)-2-etil-2-lhidroximetil)-hexanóico A uma solução do produto do Exemplo 1(a) (4,43 g, 16,0 mmol) em 16 mL de CCI4, 16 mL de CH3CN, e 24 mL de H2O adicionou-se NaI04 (13,69 g, 64 mmol) e RUCI3 (0,16 g, 0,8 mmol) e agitou-se durante 16 h. A suspensão foi concentrada e os 24 \
solventes foram evaporados. O resíduo foi partilhado entre H2O e CH2CI2· A fase aquosa foi extraída 3 vezes com CH2C12, seca, concentrada. O resíduo foi dissolvido em 3 mL de THF, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF (1,75 mL, 1,75 mmol) e a solução foi agitada durante 1 h. O solvente foi evaporado, e o óleo resultante foi partilhado entre H2O e CH2CI2· A fase aquosa foi extraída 3x com CH2CI2, seca, concentrada. Cromatografia em coluna (95% de CH2Cl2/4% de MeOH/0,5% de H2O/0,5% de ácido acético) deu o composto em epígrafe como um óleo 2,26 g (13,0 mmol, 81%). RMN (DMS0-d6) δ 11,95 (s largo, 1H); 4,74 (s largo, 1H); 3,42 (s, 2H); 1,53-1,03 (m, 8H); 0,84 (t, 3H); 0,73 (t, 3H). MS Da/e = 175 (MH+) e 129 (M - CO2H). Calcd. para C9H18O3: C, 62,04; H, 10,41. Encontrada: C, 61,94; H, 10,44. (c) Ácido (±)-2-(bromometil)-2-etil-hexanóico
Uma solução do produto do Exemplo l(b) (2,30 g, 13,2 mmol) em HBr 48% (40 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 0 h. Após arrefecimento até à TA a solução foi transferida para uma ampola de separação, extraída 3 vezes com acetato de etilo, seca sobre Na2S04, e concentrada. Após bombagem sob alto vácuo para remover vestígios de HBr, obteve-se o composto em epígrafe (2,46 g, 10,4 mmol, 79%). *Η RMN (DMSO-d6) 6 3,60 (s, 2H); 1,62-1,04 (m, 8H); 0,85 (t, 3H); 0,75 (t, 3H). MS Da/e = 157 (M-Br), 237 (M), 238, 239 (M + 2). Calcd. para C9Hi702Br: C, 45,59? H, 7,23; Br, 33,70. Encontrada: C, 46,27; H, 7,17; Br, 32,94. (d) Ácido (±)-2-(((2-aminofenil)tio)metil)-2-etil-hexanóico A uma solução do produto do Exemplo l(c) (0,52 g, 2,19 mmol) em THF (4 mL) adicionou-se 2-aminotiofenol (0,41 g, 3,29 mmol, destilado de fresco) e pirrolidina (ou trietilamina, 3,29 mmol) e agitou-se durante 48 h. A mistura reaccional foi transferida para uma ampola de separação e partilhada entre H2O e CHCI3. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com CHCI3, sujeita 25 Λ a cromatografia em coluna (30% de acetato de etilo em éter de petróleo) para dar o composto em epígrafe (0,50 g, 1,78 mmol, 81%). !h RMN (DMS0-d6) ô 12,40 (s largo, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,48 (t, 1H); 5,23 (s, largo, 2H); 2,91 (s, 2H); 1,66-0,99 (m, 8H); 0,77 (t, 3H); 0,67 (t, 3H). MS Da/e = 282 (MH+), 264 (M-H2O), 236 (M - CO2H). Calcd. para C15H23NSO2 x (0,8 EtOAc): C, 62,12; H, 8,42; N, 3,98; S, 9,11. Encontrada: C, 62,41; H, 8,28; N, 3,83; S, 8,91. (e) (í)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4-ona
Uma solução do produto do Exemplo l(d) (0,66 g, 2,35 mmol) e ácido toluenossulfónico (0,15 g, 0,79 mmol) em tetradecano (30 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até à TA a mistura reaccional foi carregada directamente numa coluna de sílica e o produto foi eluído com 10% de acetato de etilo/éter de petróleo dando o composto em epígrafe (0,44 g, 167 mmol, 71%). P.F. = 90,0°C. !h RMN (DMSO-d6) δ 9,71 (S, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 2,92 (s, 2H); 1,72-1,20 (m, 4H); 1,15 (m, 4H); 0,78 (m, 6H). MS Da/e = 264 (MH+). Calcd. para C15H21NSO: C, 68,40; H, 8,04; N, 5,32; S, 12,17. Encontrada: C, 68,25; H, 8,11; N, 5,29; S, 12,09. (f) (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona
Uma solução do produto do Exemplo l(e) (4,07 g, 15,45 mmol) em iodeto de fenilo (17 mL, 154 mmol) adicionou-se iodeto de cobre (0,28 g, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (2,13 g, 15,45 mmol), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 16 h. Deixou-se que arrefecesse a mistura reaccional e foi carregada directamente numa coluna de sílica e eluída com 5% de acetato de etilo/éter de petróleo para dar o composto em epígrafe (5,14 g, 15,14 mmol, 98% de rendimento). P.F. = 159,4°C. 1H RMN (DMS0-d6) ô 7,67-6,86 (m, 9H); 3,11 (s, 2H); 1,58-1,13 (m, 8H); 0,77 (m, 6H). MS Da/e = 340 (MH+) . Calcd. para C21H25NSO: C, 74,30; H, 26 7,42; Ν, 4,13; S, 9,44. Encontrada: C, 74,11; H, 7,49; N, 4,03; S, 9,36.
Exemplo 2
Preparação de 1,1-Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2.3-dihidro-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-ona A uma solução do composto do Exemplo 1(f) (0,95 g, 2,80 mmol) em ácido trifluoroacético (9,5 mL) a 0°C adicionou-se peróxido de hidrogénio 30% (1,60 g, 14 mmol) e agitou-se durante 16 h. A solução foi neutralizada com solução de carbonato de sódio e o produto foi extraído 3 vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04), concentrados e o óleo resultante foi carregado numa coluna de sílica. O produto foi eluído com 20% de acetato de etilo/éter de petróleo dando o composto em epígrafe como um pó branco (0,96 g, 2,58 mmol, 92%). P.F. = 57,6°C. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,94-7,06 (m, 9H); 3,73 (s, 2H) ; 1,72-0,98 (m, 8H); 0,77 (m, 6H). MS Da/e = 372 (MH+).
Calcd. para C21H25NSO3: C, 67,90; H, 6,78; N, 3,77; S, 8,63. Encontrada: C, 67,61; H, 6,92; N, 3,62; S, 8,57.
Exemplo 3
Preparação de (t)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1.5-benzotiazepina
A uma solução de AIH3 (44 mmol, produzido in situ a partir de H2SO4, 22, mmol, e LÍAIH4, 44 mmol) em 44 mL de éter dietílico adicionou-se o composto do Exemplo 1(f) (5,00 g, 14,60 mmol) em 40 mL de THF a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à TA ao longo de 2 h e agitou-se à TA durante 15 h tempo após o qual a TCL (2 0% de acetato de etilo/éter de petróleo) mostrou reacção completa. O balão reaccional foi arrefecido a 0°C e o excesso de AIH3 foi destruído por adição de 30 de H2O/THF (1:2) gota a gota seguidos por 5 mL de NaOH 1 Μ. A 27
mistura foi transferida para uma ampola de separação e extraída 3 vezes com éter. Os extractos de éter foram combinados, secos, concentrados e cromatografados em coluna (éter de petróleo) para dar o composto em epígrafe (4,74 g, 14,55 mmol, 99%). ^-H RMN (DMS0-d6) δ 7,26-6,69 (m, 9H); 3,67 (s largo, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,21-1,05 (m, 8H); 0,71 (m, 6H). MS Da/e = 325 (M+), 326 (MH+). Calcd. para C21H27NS: C, 77,49; H, 8,36; N, 4,30; S, 9,85. Encontrada: C, 77,51; H, 8,40; N, 4,31; S, 9,73.
Exemplo 4
Preparação de 1.1-Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2.3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina A uma solução do composto do Exemplo 3 (4,73 g, 14,53 mmol) em 100 mL de THF e 23 mL de terc-butanol adicionou-se N-óxido de N-metil-morfolina (5,1 g, 4 3,6 mmol) e tetróxido de ósmio (0,8 mol, 2,5% p em 2-metil-2-propanol). A mistura foi agitada à TA durante 16 h altura em que se adicionou 50 mL de solução de NaHC03 para neutralizar qualquer ácido, a mistura foi transferida para uma ampola de separação e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com hipossulfito de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secas(Na2S04) e concentradas. Cromatografia em coluna (10% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe (4,76 g, 13,3 mmol, 92%). XH RMN (DMS0-d6) δ 7,87-6,81 (m, 9H); 3,72 (m, 2H); 3,33 (S, 2H); 1,55-0,97 (m, 8H); 0,69 (m, 6H). MS Da/e = 358 (MH+). Calcd. para C21H27NSO2: C, 70,55; H, 7,61; N, 3,92; S, 8,97. Encontrada: C, 70,37; H, 7,59; N, 3,84; S, 9,07.
Exemplo 5
Preparação de 1.1-Dióxido de f±)-3-n-butil-2-isobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l.5-benzotiazepina 28
A uma solução do composto do Exemplo 4 (0,565 g, 1,58 mmol) em 10 mL de THF adicionou-se n-butil litio (2,5 M em THF, 1,74 mmol) a -78°C. Esta foi agitada durante 20 min a -78°C após o que se adicionou iodo-2-metilpropano (1,3 M em THF, 6,32 mmol) gota a gota a -78°c. A mistura reaccional foi levada a 0°C e agitada durante 16 h. O excesso de base foi destruído por adição de solução saturada de cloreto de sódio (10 mL) e o produto foi extraído com éter (3 x 20 mL). Os extractos de éter foram secos, concentrados e o resíduo aplicado numa coluna de sílica gel. O produto foi eluído com 10% de acetato de etilo/éter de petróleo) dando um óleo amarelo, (0,48 g, 1,16 mmol, 74%). RMN (DMSO-d6) ô 7,89-6,80 (m, 9H); 3,30 (m largo, 2H); 3,09 (s largo, 1H); 1,88-0,63 (m, 23H). MS Da/e = 414 (MH+), 436 (M + Na). Calcd. para C25H35NSO2: C, 72,60; H, 8,53; N, 3,39; S, 7,75. Encontrada: C, 72,39; H, 8,56; N, 3,27; S, 7,88.
Exemplo 6
Preparação de 3,3-Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l«5-benzotiazepin-4-ona (a) (±)-2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil-2-etilbutanol O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2,2-dietil-1,3-propanodiol de acordo com o procedimento do Exemplo 1(a). !h RMN (DMS0-d6) δ 4,20 (t, 1H); 3,29 (s, 2H); 3,14 (d, 2H); 1,13 (q, 4H); 0,84 (s, 9H); 0,73 (t, 6H), 0,73 (t, 3H); -0,01 (s, 6H). MS Da/e = 247 (MH+). Calcd. para C13H30O2SÍ: C, 63,35; H, 12,26. Encontrada: C, 63,27; H, 12,25. (b) Ácido 2-etil-2-(hidroximetil^-butírico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do Exemplo 6(a) (41,28 g, 189 mmol) utilizando o procedimento do Exemplo 1(b) dando (24,4 g, 167 mmol, 88%). *Η RMN (DMSO-d6) δ 3,42 (s, 2H); 1,89 (s, 1H); 1,44 (q, 4H); 0,73 (t, 6H) . MS Da/e 29 t ía7 = 147 (MH+). Calcd. para C7H14O3 x 0,3(AcOH): C, 55,39; H, 9,33. Encontrada: C, 55,38; H, 9,17. (c) Ácido 2-(bromometil)-2-etil-butírico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do Exemplo 6(b) (22,2 g, 151 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo l(c). Após remoção do HBr sob vácuo obteve-se 10B (19,8 g, 94,7 mmol, 63%). ifí RMN (DMS0-d6) δ 3,60 (s, 2H); 1,58 (q, 4H); 0,75 (t, 3H). MS Da/e = 209 (M), 211 (M + 2). Calcd. para C7H]_302Br: C, 40,21; H, 6,27; Br, 38,21. Encontrada: C, 40,92; H, 6,38; Br, 37,17. (d) Ácido 2-(((2-aminofenil)tio)metil)-2-etilbutírico O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 6(c) (19,7 g, 94 mmol) de acordo com o procedimento para o Exemplo l(d). Cromatografia em coluna deu o produto (9,77 g, 40 mmol, 43%). !h RMN (DMSO-d6) ô 7,24 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,49 (t, 1H); 2,91 (s, 2H); 1,60 (q, 4H); 0,68 (t, 3H). MS Da/e = 254 (MH+). Calcd. para C13H19NSO2: C, 61,62; H, 7,57; N, 5,52; S, 12,65. Encontrada: C, 61,34; H, 7,62; N, 5,33; S, 12,40. (e) 3,3-Dietil-2.3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4-ona O composto em epígrafe foi preparado por fecho térmico do anel do produto do Exemplo 6 (d) (9,7 g, 38 mmol) tal como descrito no Exemplo l(e). Cromatografia em coluna (50% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe (6,22 g, 26,4 mmol, 70% de rendimento). RMN (DMS0-d6) δ 9,73 (s , 1H); 7,40 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,97 (t, 1H); 2,92 (s, 2H); 1,71-1,48 (m, 4H); 0,76 (m, 6H). MS Da/e = 236 (MH+). Calcd. para C13H17NSO: C, 66,34; H, 7,28; N, 5,95; S, 13,67. Encontrada: C, 66,34; H, 7,37; N, 5,96; S, 13,58. 30
(f) 3.3-Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona A N-fenilação do composto do Exemplo 6(e) (5,40 g, 23 mmol) foi realizada seguindo o procedimento para o Exemplo l(f) para dar o composto em epígrafe após cromatografia em coluna (7,04 g, 22,6 mmol, 99% de rendimento). P.F. = 86,4°C. RMN (DMSO-dg) ô 7,66-6,87 (m, 9H); 3,09 (s, 2H); 1,45 (m, 4H); 0,76 (m, 6H). MS Da/e = 312 (MH+). Calcd. para C19H21NSO: C, 73,21; H, 6,79; N, 4,49; S, 10,29. Encontrada: C, 73,36; H, 6,90; N, 4,49; S, 10,42.
Exemplo 7
Preparação de 1.1-Dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-ona A oxidação do composto do Exemplo 6(f) (2,00 g, 6,4 mmol) à sulfona foi realizado pelo procedimento descrito para o Exemplo 2. Cromatografia em coluna (50% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o produto em epígrafe (1,92 g, 5,59 mmol, 88% de rendimento). P.F. = 163,0-165,6°C. !h RMN (DMSO-dg) δ 7,94- 7,07 (m, 9H) ; 3,72 (s, 2H); 1,80-1,22 (m largo, 4H); 0,76 (m, 6H). MS Da/e = 344 (MH+), 366 (M + Na+). Calcd. para C19H21NSO3: C, 66,44; H, 6,16; N, 4,07; S, 9,33. Encontrada: C, 66,22; H, 6,21; N, 4,06; S, 9,42.
Exemplo 8
Preparação de 3,3-Pietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l, 5-benzotiazepina A redução do composto do Exemplo 6(f) (2,43 g, 7,80 mmol) foi realizada pelo procedimento descrito para o Exemplo 3. Cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o produto em epígrafe (2,01 g, 6,76 mmol, 87% de rendimento). *Η RMN (DMS0-d6 ) 6 7,29-6,71 (m, 9H); 3,65 (s 31
largo, 2H); 2,77 (m, 2H); 1,36-1,15 (m, 4H); 0,67 (m, 6H). MS Da/e = 298 (MH+). Calcd. para C19H23NS: C, 76,71? H, 7,79; N, 4,70; S, 10,77. Encontrada: C, 76,64? H, 7,82; N, 4,69; S, 10,72.
Exemplo 9
Preparação de l.l-Dióxido de 3,3-dietil-2.3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1.5-benzotiazepina A oxidação do composto do Exemplo 8 (0,53 g, 1,80 mmol) foi realizada pelo procedimento descrito para o Exemplo 4. Cromatografia em coluna (50% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o produto em epígrafe como um sólido amarelo (0,55 g, 1,67 mmol, 93% de rendimento). P.F. = 128,0-130,2°C. RMN (DMSO-dô) ô 7,88-6,84 (m, 9H); 3,73 (s largo, 2H); 3,32 (s, 2H); 1,55-1,30 (m, 4H); 0,68 (m, 6H). MS Da/e = 330 (MH+), 352 (M + Na+). Calcd. para C19H23NSO2: C, 69,27; H, 7,04? N, 4,25? S, 9,73. Encontrada: C, 69,06; H, 7,16; N, 4,16; S, 9,56.
Exemplo 10
Preparação de 3,3-Dimetil-2.3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona (a) Ácido bromopiválico
O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido hidroxipiválico (TCI America, 50,0 g, 423 mmol) utilizando o procedimento do Exemplo l(c). Após remoção do HBr sob alto vácuo obteve-se o produto (66,42 g, 367 mmol, 87%). RMN (DMSO-d6) δ 12,3 (s largo); 3,57 (s, 2H); 1,19 (s, 6H). MS Da/e = 181 (M), 183 (M + 2). Calcd. para C5H902Br: C, 33,17; H, 5,01; Br, 44,13. Encontrada: C, 34,07; H, 5,08; Br, 42,45. 32
(b) Ácido 2-(((2-aminofenil)tio)metil)-2-metilpropiónico
Fez-se reagir ácido bromopiválico (Exemplo 10(a)) (59,4 g, 328 mmol) com 2-aminotiofenol (41 g, 328 mmol, destilado de fresco) de acordo com o procedimento para o Exemplo l(d). Cromatografia em coluna deu o composto em epígrafe (53,2 g, 232 mmol, 71%). !h RMN (DMS0-d6) õ 12,44 (s largo, 1H); 7,22 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,47 (t, 1H); 5,27 (s largo, 2H); 2,88 (s, 2H); 1,14 (s, 6H). MS Da/e = 226 (MH+), 208 (M -H20), 180 (M - CO2). Calcd. para CnHi5NS02: C, 58,64; H, 6,71; N, 6,22; S, 14,23. Encontrada: C, 58,41; H, 6,78; N, 6,13; S, 14,29. (c) 3.3-Dimetil-2.3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona 0 composto em epígrafe foi preparado por fecho térmico do anel do composto do Exemplo 10(b) (33,4 g, 148 mmol) tal como descrito para o Exemplo l(e). Cromatografia em coluna (25% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o produto (25,39 g, 122 mmol, 83% de rendimento). P.F. = 112,6°C. RMN (DMS0-d6) δ 9,71 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,96 (t/ 1H); 2,95 (s, 2H); 1,18 (s, 6H). MS Da/e = 208 (MH+). Calcd. para C11H13NSO: C, 63,74 ; H, 6,32; N, 6,76; S, 15/47.
Encontrada: C, 63,94; H, 6,37; N, 6,56; S, 15,28. (d) 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona A N-fenilação do composto do Exemplo 10(c) (22,0 g, 1^6 mmol) foi realizada seguindo o procedimento para o Exemplo l(^) para dar, após cromatografia, o composto em epígrafe (28,69 9/ 101 mmol, 96% de rendimento). P.F. = 103,8°C. ^-H RMN (DMS0-d6) δ 7,68-6,88 (m, 9H); 3,19 (s, 2H); 1,05 (s, 6H). MS Da/e - 284 (MH+), 306 (M + Na+). Calcd. para C17H17NSO: C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31. Encontrada: C, 71,85; H, 6,13; N, 4,85; s' 11,26. 33
Exemplo 11
Preparação de 1,1-Dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-5-fenil- I. 5-benzotia2epin-4-ona A oxidação do composto do Exemplo 10(d) (8,69 g, 30,7 mmol) foi realizada seguindo o procedimento para o Exemplo 2 para dar, após cromatografia em coluna e secagem em estufa, o produto como um pó branco (8,80 g, 27,9 mmol, 91% de rendimento). P.F. = 14 0,8°C. ΧΗ RMN (DMS0-d6) δ 7,95-7,04 (m, 9H); 3,81 (s, 2H); 1,10 (s, 6H). MS Da/e = 316 (MH+), 338 (M + Na+). Calcd. para C17H17NSO3 x (0,5 H2O): C, 62,94; H, 5,59; N, 4,32; S, 9,88. Encontrada: C, 62,98; H, 5,28; N, 4,26; S, 9,68.
Exemplo 12
Preparação de 3,3-Dimetil-2,3,4.5-tetrahidro-5-fenil-l.5-benzotiazepina A redução do composto do Exemplo 11 (8,88 g, 31,05 mmol) foi realizada seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 3 para dar o produto, após cromatografia em coluna (5% de acetato de etilo/éter de petróleo), como um óleo amarelo (8,02 g, 29,77 mmol, 96% de rendimento). 1h RMN (DMSO-d6) δ 7,44-6,68 (m, 9H); 3,31 (s largo, 2H); 2,65 (s, 2H); 0,93 (m, 6H). MS Da/e = 270 (MH+). Calcd. para C17H19NS: C, 75,79; H, 7,11; N, 5,20; S, II, 90. Encontrada: C, 75,82; H, 7,06; N, 5,28; S, 11,86.
Exemplo 13
Preparação de 1,1-Dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-3.3-dimetil-5-fenil-1.5-benzotiazepina A oxidação do composto do Exemplo 12 (5,66 g, 21,01 mmol) foi realizada seguindo o procedimento para o Exemplo 4 para dar, após cromatografia em coluna (20% de acetato de etilo/éter de 34
petróleo), um pó branco (5,56 g, 18,45 nrniol, 88% de rendimento). P.F. = 168,0-168,6°C. 1H RMN (DMS0-d6) ô 7,92-6,83 (m, 9H); 3,66 (s largo, 2H); 3,33 (s, 2H); 1,03 (s, 6H). MS Da/e = 302 (MH+), 324 (M + Na+). Calcd. para C17H19NSO2: C, 67,75; H, 6,35; N, 4,65; S, 10,65. Encontrada: C, 67,85; H, 6,44; N, 4,68; S, 10,71.
Exemplo 14
Preparação alternativa de ( ±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona (a) 2-Anilinobenzenotiol
Este foi preparado de acordo com um procedimento de H. Gilman e J. Dietrich, J. Am. Chem. Soc. 80 (1958), páginas 380-383. A uma solução de fenotiazina (10,0 g, 50,2 mmol) em 50 L de THF adicionou-se tiras de litio (2,0 g, 288 mmol) ao longo de 45 min. A mistura foi agitada durante 1 h tempo após o qual a solução foi separada por pipetagem do litio que não reagiu e partilhada entre éter e água numa ampola de separação. O produto foi extraído com NaOH 4 N. A camada de éter deu fenotiazina que não reagiu (4,02 g, 20 mmol, 40%). A camada básica aquosa foi neutralizada até pH 4 e extraída com éter 3 vezes. A camada de éter foi seca, concentrada e o resíduo cromatografado (5% de acetato de etilo/éter de petróleo) dando o composto em epígrafe (5,49 g, 27,3 mmol, 55% de rendimento). l-H RMN (DMSO-de) δ 7,65-6,74 (m, 9H). MS Da/e = 202 (MH+) . Calcd. para C12H11NS: C, 71,61; H, 5,51; N, 6,96; S, 15,93. Encontrada: C, 71,66; H, 5,46; N, 6,92; S, 15,90. (b) Ácido (±)-2-(((2-anilinofenil>tio)metill-2-etilhexanóico
Este foi preparado fazendo reagir o composto do Exemplo 14(a) (3,06 g, 15,2 mmol) com o composto do Exemplo l(c) (3,50 g, 15,0 mmol) de acordo com o procedimento utilizado para 35
preparar no Exemplo l(d). Cromatografia em coluna (50% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe (3,70 g, 10,4 mmol, 70%). 1H RMN (DMS0-d6) δ 12,48 (s largo, 1H); 7,46-6,83 (m, 9H); 3,01 (s, 2H); 1,55-1,03 (m, 8H); 0,73 (m, 6H). MS Da/e = 358 (MH+). Calcd. para C21H27NSO2: C, 70,55; H, 7,61; N, 3,91; S, 8,96. Encontrada: C, 70,61; H, 7,62; N, 3,85; S, 8,88. (c) (-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona O fecho de anel do composto do Exemplo 14(b) (0,59 g, 1,65 mmol) foi realizado utilizando o procedimento para o Exemplo l(e) dando o composto em epígrafe (0,17 g, 0,51 mmol, 31% de rendimento). 0 ^H RMN (DMS0-d6) é idêntico ao do produto do Exemplo 1(f) descrito acima.
Exemplo 15
Preparação de (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-ona (a) 2-Amino-5-metoxitiofenol
Uma solução de 2-amino-6-metoxibenzotiazole (36 g, 200 mmol; Aldrich Chemical Co.) e 400 mL de hidróxido de potássio aquoso 30% foi aquecida a refluxo durante 16 h. A solução escura foi arrefecida a 0°C e neutralizada até pH 6 com ácido acético aquoso 50% e agitada durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada e o produto recolhido no papel de filtro e seco (25,29 g, 81% de rendimento). ^H RMN (DMSO-d6) δ 6,91-6,44 (m, 3H), 5,90 (s largo, 2H), 3,52 (s, 3H). MS Da/e = 154 (M-H). 36 u
(b) (t)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-l,5-benzotiazepin-4 {5m-ona
A uma solução do composto do Exemplo l(c) (25,1 g, 105,8 mmol) em 150 mL de dimetilformamida adicionou-se o composto do Exemplo 15(a) (13,7 g, 88,2 mmol) e 13 mL de trietilamina. A mistura foi agitada de um dia para o outro e depois transferida para uma ampola de separação com 200 mL de água. O pH foi ajustado para 4 com HC1 0,1 N e o produto foi extraído com 6x50 mL de éter dietílico. Os extractos de éter foram combinados, secos e o solvente foi evaporado para dar um óleo viscoso. A este adicionou-se 200 mL de tetradecano e 825 mg de ácido p-toluenossulfónico e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida e carregada numa coluna de sílica gel e o produto foi eluído com 20% de acetato de etilo/éter de petróleo (15,15 g, 59% de rendimento). P.F. = 100,4°C. XH RMN (DMSO-d6) 5 9,51 (s, 1H); 7,96-6,81 (m, 3H); 3,70 (s, 3H); 2,94 (s, 2H); 1,71-1,39 (m, 4H); 1,19-1,13 (m, 4H); 0,79 (t, 3H); 0,74 (t, 4H). MS Da/e = 294 (MH+). Calcd. para CI6H23NSO2: C, 65,49; H, 7,90; N, 4,77; S, 10,93. Encontrada: C, 65,39; H, 7,94; N, 4,80; S, 10,85. (c) l±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l.5-benzotiazepin-4-ona
Fez-se reagir o composto do Exemplo 15(b) (11,0 g, 37,5 mmol) com iodeto de fenilo utilizando o procedimento descrito para o Exemplo l(f) para dar o produto (13,07 g, 94% de rendimento). 1h RMN (DMSO-d6) δ 7,54-6,79 (m, 8H); 3,75 (s, 3H); 3,11 (s, 2H); 1,51-1,13 (m, 8H); 0,77 (m, 6H). MS Da/e = 370 (MH+). Calcd. para C22H27NSO2 x 0,75 H2O: C, 68,99; H, 7,50? N, 3,66; S, 8,35. Encontrada: C, 68,95; H, 7,14; N, 3,63; S, 8,25. 37
Exemplo 16
Preparação de (±l-3-n-Butil-3-etil-2.3,4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1.5-benzotiazepina
Fez-se reagir o composto do Exemplo 15(c) (2,25 g, 6,10 mmol) com AIH3 utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 3 para dar o produto (1,95 g, 90% de rendimento). RMN (DMSO-d6) ô 7,11-6,65 (m, 8H); 3,70 (s, 3H); 3,51 (s largo, 2H); 2,66 (s, 2H); 1,40-1,10 (m, 8H); 0,72 (m, 6H). MS Da/e = 356 (MH+). Calcd. para C22H29NSO: c, 74,32; H, 8,22; N, 3,94; S, 9,02. Encontrada: C, 74,20; H, 8,16; N, 3,88; S, 8,95.
Exemplo 17
Preparação de 1,1-Dióxido de (í)-3-n-butil-3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l.5-benzotiazepina O composto do Exemplo 16 (1,52 g, 4,28 mmol) foi oxidado à sulfona em analogia com o procedimento descrito para o Exemplo 4 dando o produto (1,61 g, 97% de rendimento). RMN (DMSO-d6) δ 7,35-6,79 (m, 8H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s largo, 2H); 3,26 (s, 2H); 1,51-1,02 (m, 8H); 0,73 (m, 6H) . MS Da/e = 388 (MH+) .
Calcd. para C22H29NSO3: C, 68,18; H, 7,54; N, 3,61; S, 8,27. Encontrada: C, 68,13; H, 7,59; N, 3,57; S, 8,21.
Exemplo 18
Preparação de 1,1-Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina A uma mistura de brometo de alumínio (1 M em CH2C12, 16 mmol) e etanotiol (7,4 mL, 100 mmol) a 0°C adicionou-se o composto do Exemplo 17 (0,78 g, 2,01 mmol) em 30 mL de CH2CI2. A mistura foi agitada durante lha 0°C e então adicionou-se 25 mL de água e o produto foi extraído com 3x20 mL de CH2CI2. A camada 38 .c
orgânica foi seca e os solventes evaporados. O residuo foi aplicado numa coluna de sílica gel e o produto eluido com 35% de acetato de etilo/éter de petróleo (0,74 g, 98%). 1h RMN (DMSO-d6) ô 10,00 (s, 1H); 7,28-6,74 (m, 8H); 3,6 (s largo, 2H); 3,21 (S, 2H); 1,55-1,02 (m, 8H); 0,73 (m, 6H). MS Da/e = 374 (MH+). Calcd. para C21H27NSO3 x 0,4 H2O: C, 66,25; H, 7,36; N, 3,68; S, 8,42. Encontrada: C, 66,12; H, 7,37; N, 3,61; S, 8,30.
Exemplo 19
Preparação de (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l.5-benzotiazepin-4-ona (a) (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-l.5-benzotiazepin-4(5H)-ona A uma solução do composto do Exemplo 15(c) (5,59 g, 19,05 mmol) em cloreto de metileno (120 mL) a 0°C adicionou-se N-bromossuccinimida (6,78 g, 38,10 mmol) e agitou-se durante 30 min. A mistura reaccional foi lavada uma vez com água e a camada orgânica foi seca, concentrada, e o resíduo carregado numa coluna de sílica gel. O produto foi eluido com 10% de acetato de etilo/éter de petróleo (6,60 g, 93% de rendimento). P.F. = 102,0°C. !η RMN (DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,91 (s, 2H); 1,71-1,39 (m, 4H); 1,19-1,13 (m, 4H); 0,80 (t, 3H); 0,75 (t, 3H). MS Da/e = 372, 374 (MH+). Calcd. para Ci6H22BrNSC>2: C, 51,62; H, 5,96; N, 3,76; S, 8,61. Encontrada: C, 51,33; H, 5,87; N, 3,65; S, 8,44. (b) (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona A uma solução do composto do Exemplo 19(a) (6,60 g, 17,7 mmol) em bromobenzeno ((35 mL) adicionou-se brometo de cobre (500 mg) e carbonato de potássio (2,5 g) , e a mistura foi aquecida a refluxo durante 20 h. A mistura reaccional foi 39 "7 carregada numa coluna de sílica gel e o produto foi eluído com 10% de acetato de etilo/éter de petróleo (5,50 g, 64% de rendimento). P.F. = 131,0-132,8°C. ΧΗ RMN (DMS0-d6) ô 7,40-7,05 (m, 7H); 3,88 (s, 3H); 3,14 (s, 2H); 1,55-1,03 (m, 8H); 0,77 (m, 6H). MS Da/e = 448,450 (MH+). Calcd. para C22H26BrNS02 x 0,3 H20: C, 58,23; H, 5,91; N, 3,09; Br, 17,61. Encontrada: C, 58,25; H, 5,96; N, 3,05; Br, 17,56.
Exemplo 20
Preparação de (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3.4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina A uma solução de AIH3 (29 mmol, produzido in situ a partir de H2SO4, 15,5 mmol, e LÍAIH4, 29 mmol) em 29 mL de éter dietílico adicionou-se o composto do Exemplo 19(b) (4,38 g, 9,77 mmol) em 15 mL de THF a 0°C. Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à TA ao longo de 2 h e agitou-se à TA durante 15 h tempo após o qual a TCL (20% de acetato de etilo/éter de petróleo) mostrou reacção completa. O balão reaccional foi arrefecido a 0°C e o excesso de AIH3 foi destruído por adição de 25 mL de H2O/THF (1:2) gota a gota seguidos por 5 mL de NaOH 1 Μ. A mistura foi transferida para uma ampola de separação e extraída 3 vezes com éter. Os extractos de éter foram combinados, secos, concentrados e cromatografados em coluna (5% de acetato de etilo/éter de petróleo). As fracções contendo produto foram evaporadas em evaporador rotativo e o óleo resultante foi dissolvido em 50 mL de tetrahidrofurano e t-butanol. A esta solução adicionou-se tetróxido de ósmio (2,5% em 2-metil-2-propanol, 5,1 mL) e N-óxido de N-metilmorfolina (2,7 g, 22,9 mmol), e a mistura foi agitada à TA durante 18 h altura em que se adicionou 50 mL de solução de NaHC03 para neutralizar qualquer ácido, a mistura foi transferida para uma ampola de separação e extraída 3 vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas (Na2S04) e concentradas. Cromatografia em coluna 40
(10% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o produto (3,41 g, 7,30 mmol, 75% de rendimento). P.F. = 107,5-110,0°C. 1h RMN (DMS0-d6) δ 7,42-6,81 (m, 7H); 3,90 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,31 (s, 2H); 1,51-0,97 (m, 8H); 0,71 (m, 6H). MS Da/e = 466, 468 (MH+) . Calcd. para C22H28BrNSC>3: C, 56,65; H, 6,05; N, 3,00; S, 6,87. Encontrada: C, 56,80; H, 6,19; N, 3,01; S, 6,80.
Exemplo 21
Preparação de 1,1-Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2.3.4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol O composto do Exemplo 20 (3,19 g, 6,84 mmol) foi desmetilado utilizando o procedimento para o Exemplo 18 dando o produto (2,48 g, 77% de rendimento). P.F. = 182,5-183,6°C. RMN (DMS0-d6) δ 10,87 (s largo, 1H); 7,46-6,82 (m, 7H); 3,62 (s largo, 2H); 3,25 (s, 2H); 1,49-1,02 (m, 8H); 0,71 (m, 6H). MS Da/e = 452, 454 (MH+). Calcd. para C2lH26BrNSC>3: C, 55,75; H, 5,79; N, 3,10; S, 7,09. Encontrada: C, 55,79; H, 5,93; N, 3,15; S, 7,17.
Exemplo 22
Preparação de 1,1-Dióxido de (í)-3-n-butil-3-etil-2,3,4.5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol
Ao composto do Exemplo 21 (0,50 g, 1,10 mmol) em acetato de etilo (2,0 mL) e metóxido de sódio (10 mL, 25% p) adicionou-se brometo de cobre(l) (57 mg) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi neutralizada com HC1 1 N e extraída com éter 3 x 15 mL. Os extractos de éter foram secos e concentrados e o resíduo foi aplicado numa coluna de sílica gel. 0 produto foi eluído com 20% de acetato de etilo/éter de petróleo (0,44 g, 99% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H); 7,26-6,52 (m, 7H); 3,60 (s, 5H); 1,53- 1,02 (m, 8H); 0,71 (m, 6H). MS Da/e = 404 (MH+) . Calcd. para 41 C22H29NS04: C, 65,48; Η, 7,24; N, 3,47; S, 7,94. Encontrada: C, 65,41; H, 7,26; N, 3,53; S, 8,02.
Exemplo 23
Preparação de 1,1-Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-7.8-dimetoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina O composto do Exemplo 20 (2,62 g, 5,62 mmol) foi tratado com metóxido de sódio utilizando o procedimento para o Exemplo 22 para dar o produto (1,95 g, 83% de rendimento). RMN (DMSO-d6) δ 7,30 (s, 1H); 7,21-6,79 (m, 5H); 6,52 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (s largo, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,20 (s, 2H); 1,53-0,98 (m, 8H); 0,73 (m, 6H). MS Da/e = 418 (MH+). Calcd. para C23H31NSO4: C, 66,16; H, 7,48; N, 3,35; S, 7,68. Encontrada: C, 66,10; H, 7,50; N, 3,42; S, 7,74.
Exemplo 24
Preparação de 1,1-Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepino-7,8-diol A hidreto de sódio (60%, 0,19 g, 4,79 mmol) em dimetilformamida (20 mL) adicionou-se etanotiol (0,35 mL, 4,79 mmol) e o composto do Exemplo 23 (0,50 g, 1,19 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 3 h, depois adicionou-se 25 mL de acetato de amónio (aq) saturado, o pH foi ajustado para 7, e extraiu-se com acetato de etilo 3 x 10 mL. A camada orgânica foi seca, concentrada e aplicada numa coluna de sílica gel. O produto foi eluído com 50% de acetato de etilo/éter de petróleo (0,40 g, 86% de rendimento). RMN (DMSO-d6) δ 9,79 (larga, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,19-6,76 (m, 5H); 6,37 (s, 1H); 3,58 (s largo, 2H); 3,11 (s, 2H); 1,50-0,98 (m, 8H); 0,72 (m, 6H). MS Da/e = 390 (MH+). Calcd. para C21H27NSO4 x 0,5 H2O: C, 63,29; H, 7,08; N, 3,51; S, 8,05. Encontrada: C, 63,47; H, 7,21; N, 3,36; S, 7,92. 42
Exemplo 25
Preparação de (±l-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1.5-benzotiazepin-4-ona (a) f±l-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-l.5-benzotiazepin-4(5H)-ona A uma solução do composto do Exemplo l(e) (8,28 g, 31,1 mmol) em ácido acético (30 mL) à TA adicionou-se bromo (1,75 mL, 34,2 mmol) gota a gota e agitou-se durante 18 h. A mistura reaccional foi lavada uma vez com água, extraída com 2x 20 ml de éter, e a camada orgânica foi seca, concentrada, e o resíduo carregado numa coluna de sílica gel. O produto foi eluído com 50% de acetato de etilo/éter de petróleo (9,23 g, 87% de rendimento). P.F. = 104,4°C. l-H RMN (DMS0-d6) δ 9,81 (s, 1H); 7,58 (S, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 2,96 (s, 2H); 1,73-1,40 (m, 4H); 1,19-1,15 (m, 4H); 0,80 (t, 3H); 0,76 (t, 3H). MS Da/e = 342, 344 (MH+). Calcd. para Ci5H20BrNSO: C, 52,63; H, 5,89; N, 4,09; S, 9,37. Encontrada: C, 52,76; H, 5,93; N, 4,17; S, 9,21. (b) (±1-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l.5-benzotiazepin-4-ona
Fez-se reagir o composto do Exemplo 25(a) (8,8 g, 23,61 mmol) com iodeto de fenilo de acordo com o procedimento utilizado para o Exemplo l(f) dando produto (8,96 g, 91% de rendimento) que é uma proporção de 3:1 de 7-brometo para 7-iodeto que pode ser convertida inteiramente no 7-brometo por tratamento com LiBr (10 eq) e brometo de cobre(I) (10% mol) em DMF a refluxo (18 h). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,84 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,37-7,03 (m, 5H); 6,84 (d, 1H); 3,15 (s, 2H); 1,57-1,13 (m, 8H); 0,77 (m, 6H). MS Da/e = 418, 420 (MH+). Calcd. para c2lH24BrNSO: C, 60,29; H, 5,78; N, 3,35; Br, 19,10. Encontrada: C, 60,56; H, 5,83; N, 3,25; Br, 18,83. 43
Exemplo 26
Preparação de 1.1-Dióxido de (í)-3-n-butil-3-etil-2,3.4.5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina
Fez-se reagir o composto do Exemplo 25(b) (7,71 g, 18,4 mmol) com AIH3 utilizando o procedimento descrito para o Exemplo 3 dando um óleo que foi directamente tratado com OSO4 de acordo com o procedimento para o Exemplo 4. A sulfona resultante foi tratada com metóxido de sódio utilizando o procedimento para o Exemplo 22 dando o produto (67% de rendimento global para os três passos). !h RMN (DMS0-d6) δ 7,35-6,79 (m, 8H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (s largo, 2H); 3,26 (s, 2H); 1,53-1,00 (m, 8H); 0,73 (m, 6H). MS Da/e = 388 (MH+). Calcd. para C22H29NSO3: C, 68,18; H, 7,54; N, 3,61; S, 8,27. Encontrada: C, 67,89; H, 7,65; N, 3,42; S, 8,20.
Exemplo 27
Preparação de 1.1-Dióxido de (t)-3-n-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-7-ol O composto do Exemplo 26 (1,05 g, 2,71 mmol) foi tratado com brometo de alumínio e etanotiol de acordo com o procedimento para o Exemplo 18 dando o produto em epígrafe (0,90 g, 89%). RMN (DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H); 7,27-6,74 (m, 8H); 3,61 (s largo, 2H); 3,20 (s, 2H); 1,50-1,00 (m, 8H); 0,73 (m, 6H). MS Da/e = 374 (MH+). Calcd. para C21H27NSO3 x 0,25 H2O: C, 66,73; H, 7,33; N, 3,71; S, 8,48. Encontrada: C, 66,67; H, 7,32; N, 3,67; S, 8,49. 44
Ensaio Biológico inibição in vivo da reabsorção de ácidos biliares
Ratos Spraque-Dawley machos (CD, Charles River) pesando 220-260 g foram alojados em gaiolas individuais e alimentados com ração normal. Os ratos foram doseados por cânula oral (1 mL/100 g de peso corporal) com compostos de teste como uma suspensão em 0,5% de metilcelulose às 9:00 da manhã e às 3:30 da tarde durante dois dias. O grupo de controlo recebeu 0,5% de metilcelulose. Duas horas após a dose matinal ao dia dois, deu-se oralmente aos ratos uma quantidade vestigial (1,3 nmoles) de taurina de ácido 23,25-75Se-homocólico (75SeHCAT) em 1,0 mL de soro fisiológico. 75seHCAT, um análogo de ácido biliar emissor gama sintético que é absorvido pelo sistema de absorção activo de ácidos biliares do ileo semelhante ao ácido taurocólico, foi utilizado clinicamente como uma medida da absorção de ácidos biliares no ileo. As fezes foram recolhidas ao longo das 24 horas após a administração de 75SeHCAT. O teor fecal de 75SeHCAT foi determinado utilizando um contador gama Packard Auto-Gamma Série 5000. A % de inibição da reabsorção de ácidos biliares é calculada como se segue: 1 menos 75SeHCAT total - 75SeHCAT excretado do tratado χ 75SeHCAT total - 75SeHCAT excretado do controlo 100 = % de inibição A percentagem de inibição da reabsorção de ácidos biliares no rato utilizando 75seHCAT, para os compostos dos Exemplos 2, 4, 7 e 9 a uma concentração de 10 mg/kg foi de 7, 36, 20 e 29% respectivamente. No mesmo ensaio, os compostos dos Exemplos 18, 45 22, 22, e 27 a uma concentração de 1 mg/kg deram entre 50 e 65% de inibição da reabsorção de ácidos biliares.
Lisboa, 31 de Março de 2000 I AGENTE OFICl.ít. DA FRQPTHTVUDE INDUSTRIAL· 46

Claims (13)

1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepino-7,8-diol; (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; e 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-7-ol.
1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 7-bromo-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepino-7,8-diol; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepino-7,8-diol; 1-Monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1-Monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1-Monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1-Monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol; (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil- 1.5- benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; (±)-7-Bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil- 1.5- benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de ( ±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 5
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 em que: r! é metilo ou etilo; R2 é metilo, etilo ou n-butilo; R^ é fenilo; R5a e R5d são hidrogénio; R5b e r5c são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo, trifluorometilo ou halogéneo; R^ e R1 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, etilo ou i-butilo; X é CH2 ou C=0; 1 é 2: ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R1 é etilo e R2 é n-butilo.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R^ é fenilo.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R5a e R5d são hidrogénio, e R5b e r5c São iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxilo, trifluorometilo ou halogéneo.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que R6 e R1 são ambos hidrogénio. 3 1 Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 seleccionado do grupo que consiste em: (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-2-isobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 3.3- Dietil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3.3- Dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 3.3- Dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-4-ona; 1.1- Dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3.3- Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepin-8-ol; 4
7 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I)
(I) em que r! e R2 são iguais ou diferentes e cada um é Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, COrI 2 / nitrilo, C02R^·2/ S03R32, NR33R^4 e N+r13r14r15/ C3_6 cicloalquilo, ou R^ e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3_6 espiro-cicloalquilo; R4 é um grupo C6-14 arilo, ou C3-.13 heteroarilo cada um opcionalmente substituído com um até oito substituintes que são iguais ou diferentes e que são cada um seleccionados de halogéneo, hidroxilo, nitro, fenil-Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcoxi, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C0R12f nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, S(0)nR8, S02NR8R9, CO2R8, 0(CH2CH20)nR8/ OSO2R8, 0(CH2)pS03R8, 0(CH2)pNR9R10 e 0(CH2)pN+R9R10R11 em que R8 a rH são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente de hidrogénio ou Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C0r12/ nitrilo, CO2R12, SO3R12, NR13R14 e N+R13R14R15, e em que p é um 1
número inteiro desde 1-4 e n é um número inteiro desde 0-3; R5a, R5b, r5c, e R5d representam cada um átomos ou grupos que são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio, halogéneo, ciano, R8-acetileto, OR8, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, C±-q alquilo, Ci_g alcoxi, C0r12/ nitrilo, C02R^^, SC>3Rl2f nr!3r14 e n+r13r14r15, COR8, CH(0H)R8, S(0)nR8, S02NR8R9, P(0)(OR8)2 , OCOR8, 0CF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR8, CHO, (CH2)pCN, C0NR9R10, (CH2)pC02R8, (CH2)pNR9RÍ0, CO2R8, NHCOCF3, NHSO2R8, OCH2OR8, 0CH=CHR8, 0(CH2CH20)nR8, OSO2R8, 0(CH2)pS03R8, 0(CH2)pNR9R10 e 0(CH2 )pN+R9R10R1:L em que R8 a R11, n, e p são como aqui definidos anteriormente; ou R5a e R^b, R^b e r5c^ ou r5c e R5d^ conjuntamente com o anel ao qual estão ligados formam um grupo cíclico -O(CR9R10)mO- em que R9 e R10 são como aqui definidos anteriormente e m é 1 ou 2; R8 e R7 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogénio, Ci_6 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, halogéneo, C±-s alquilo, Ci_6 alcoxi, C0Rl2/ nitrilo, C02R·*·^, S03Rl2/ Nr13r14 e n+r13r14r15 / C3_6 cicloalquilo, ou R8 e R7 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3_g espiro-cicloalquilo; X é CH2, C=0, C=S, ou C=NR8 em que R8 é como aqui definido anteriormente; r!2 a r15 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado de hidrogénio ou Ci_g alquilo; e 1 é um número inteiro desde 0-2; 2
e os seus sais, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2 seleccionado de: 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-8-ol; 1.1- Dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1.1- Dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,5-benzotiazepina; e um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável, para utilização em medicina.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável para utilização na profilaxia ou no tratamento de um estado hiperlipidémico.
11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável para utilização no fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado hiperlipidémico. 6
12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável, pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais outros agentes fisiologicamente activos.
13. Processo para o fabrico de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou de um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional que compreende: (a) onde X é CH2, por redução do grupo carbonilo de um composto de fórmula (II) R R
(II) em que rI , r2 , r4 e R5a,b,c,d Sao como aqui definidos anteriormente, (b) reacção de um composto de fórmula (III) R R
R (III) em que rI , r2 e R5a,b,c,d sgQ COmo aqui definidos anteriormente, com o r4-z apropriado em que R4 é como aqui 7 < %
definido anteriormente e Z é um grupo de salda adequado; ou (c) ciclizaçao de compostos de fórmula (X)
(X) em que R1, R2, R4 e R5a,b,c,d são como aqui definidos anteriormente, e então: (i) quando 1 é para ser 1 ou 2, oxidação da unidade tio; e/ou (ii) quando X é para ser C=S, conversão da unidade C=0; e/ou (iii) quando X é para ser CH2, redução da unidade C=0; e/ou (iii) quando R^ e/ou R? são para serem diferentes de hidrogénio, reacção com o composto apropriado de fórmula r6-z e/ou R?-z em que R®, R?, e Z são como aqui definidos anteriormente, e/ou (iv) conversão opcional do composto de fórmula (I) resultante num seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente aceitável, e/ou (v) resolução opcional de quaisquer isómeros ópticos do composto de fórmula (I).
8
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