RS63899B1 - Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina - Google Patents

Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina

Info

Publication number
RS63899B1
RS63899B1 RS20230040A RSP20230040A RS63899B1 RS 63899 B1 RS63899 B1 RS 63899B1 RS 20230040 A RS20230040 A RS 20230040A RS P20230040 A RSP20230040 A RS P20230040A RS 63899 B1 RS63899 B1 RS 63899B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
liver
tetrahydro
phenyl
benzothiadiazepin
dioxido
Prior art date
Application number
RS20230040A
Other languages
English (en)
Inventor
Per-Göran Gillberg
Jan Mattsson
Ingemar Starke
Santosh S Kulkarni
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of RS63899B1 publication Critical patent/RS63899B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
UNAKRSNO POVEZIVANJE SA SRODNIM PRIJAVAMA
[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva u odnosu na indijsku prijavu br.201911004690, podnetu 6. februara 2019. godine; švedsku prijavu br. 1950464-6, podnetu 12. aprila 2019. godine; i indijsku prijavu br.201911049981, podnetu 4. decembra 2019. godine.
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0002] Pronalazak se odnosi na derivate 1,2,5-benzotiadiazepina formule (I). Ova jedinjenja su modulatori žučnih kiselina sa inhibitornom aktivnošću na apikalni transporter žučnih kiselina zavisan od natrijuma (ASBT) i/ili transport žučnih kiselina u jetri (LBAT). Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i na upotrebu ovih jedinjenja u lečenju kardiovaskularnih bolesti, poremećaja metabolizma masnih kiselina i korišćenja glukoze, gastrointestinalnih bolesti i bolesti jetre.
POZNATO STANJE TEHNIKE
[0003] Žučne kiseline su fiziološki deterdženti koji imaju važnu ulogu u crevnoj apsorpciji i transportu lipida, hranljivih materija i vitamina. One su takođe signalni molekuli koji aktiviraju jedarne receptore i ćelijske signalne puteve koji regulišu metabolizam lipida, glukoze i energetski metabolizam. Žučne kiseline su steroidne kiseline koje se sintetišu iz holesterola u jetri i skladište u žučnoj kesi u vidu mešovitih micela. Tokom varenja, dvanaestopalačno crevo pokreće oslobađanje hormona koji prouzrokuju kontrakciju žučne kese, čime se oslobađaju žučne kiseline u tanko crevo, gde one omogućavaju apsorpciju vitamina koji su rastvorljivi u mastima i holesterola. Kada stignu do ileuma, žučne kiseline se reapsorbuju iz creva i izlučuju u portalnu krv, da bi se vratile u jetru putem portalne venske cirkulacije. Preko 90% žučnih kiselina se stoga reciklira i vraća u jetru. Ove žučne kiseline se zatim transportuju preko sinusoidne membrane hepatocita i ponovo se izlučuju preko kanalikularne membrane u žuč. U ovom prvom prolazu, 75-90% žučnih kiselina se preuzima od strane hepatocita, čime se završava jedan krug enterohepatične cirkulacije. Frakcija žučnih kiselina koja izbegne ovo čišćenje u jetri, ulazi u sistemsku cirkulaciju gde se slobodne žučne kiseline filtriraju bubrežnim glomerulima, efikasno vraćaju u proksimalne tubule i eksportuju nazad u sistemsku cirkulaciju. Zanimljivo je da većina žučnih kiselina izlučenih preko kanalikularne membrane u žuč, potiče iz recirkulacione rezerve, a da manje od 10% dolazi iz nove, de novo sinteze u jetri. Mala frakcija žučnih kiselina koja se ne reapsorbuje u ileumu, stiže do debelog creva. Unutar lumena creva, primarne žučne kiseline se transformišu u sekundarne žučne kiseline pod dejstvom crevnih bakterija, uglavnom pojedinačnim ili dvostrukim reakcijama dehidroksilacije steroidnog jezgra. Žučne kiseline koje izbegnu crevnu apsorpciju se nakon toga izlučuju u feces.
[0004] Sveukupno, efikasan transportni sistem pomaže u održavanju konstantnog sadržaja žučnih kiselina, osiguravajući dovoljno visoke nivoe konjugovanih žučnih kiselina u crevima, da bi se podstakla apsorpcija lipida, kao i smanjilo opterećenje crevnim bakterijama. Sistem takođe doprinosi minimalnom gubitku žučnih kiselina kroz feces i urin, i štiti crevni i hepatobilijarni odeljak eliminacijom potencijalno citotoksičnih deterdženata (kao što je revijski prikazano u Kosters i Karpen (Xenobiotica 2008, tom 38, str. 1043-1071); kao i u Chiang (J. Lipid Res. 2009, tom 50, str. 1955-1966); i Dawson (Handb. Exp. Pharmacol.2011, tom 201, str.169-203)).
[0005] Utvrđeno je da regulacija ukupnog sadržaja žučnih kiselina ima važnu ulogu u homeostazi holesterola, prevođenjem holesterola u žučnu kiselinu u jetri, što predstavlja glavni put za eliminaciju holesterola iz tela. Jetra ima suštinski važnu ulogu u uklanjanju endogenih i ksenobiotičkih jedinjenja iz tela. Normalna hepatobilijarna sekrecija i enterohepatična cirkulacija su neophodne za eliminaciju endogenih jedinjenja kao što su holesterol i bilirubin i njihovi metaboliti iz tela, čime se održava homeostaza lipida i žučnih kiselina. (Kosters i Karpen, Xenobiotica 2008, tom 38, str.1043-1071).
[0006] Reapsorpcija žučnih kiselina u ileumu može biti inhibirana sa inhibitornim jedinjenjima apikalnog transportera žučnih kiselina koji je zavisan od natrijuma (ASBT). Prijavljeno je da je inhibicija reapsorpcije žučnih kiselina korisna u lečenju nekoliko bolesti, uključujući dislipidemiju, dijabetes, gojaznost, konstipaciju, holestatske bolesti jetre, nealkoholni steatohepatitis i druge bolesti jetre. Brojna ASBT inhibitorna jedinjenja su opisana tokom poslednjih decenija, pogledati npr. WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO 2011/137135, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 i EP 1535913.
[0007] Uprkos brojnim ASBT inhibitornim jedinjenjima koja su prethodno prijavljena, postoji potreba za dodatnim jedinjenjima koja bi modulisala žučne kiseline i bila sa optimizovanim profilom u pogledu potencije, selektivnosti i biodostupnosti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Otkiveno je da su određeni derivati 1,2,5-benzotiadiazepina snažni inhibitori apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma (ASBT) i/ili transportera žučnih kiselina jetre (LBAT), i da mogu biti korisni za lečenje bolesti gde je inhibicija cirkulacije žučnih kiselina poželjna.
[0009] Prema prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I)
gde
R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-4alkil;
R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, cijano, nitro, amino, N-(C1-4alkil)amino, N,N-di(C1-4alkil)amino i N-(aril-C1-4alkil)amino grupa;
n je ceo broj 1, 2 ili 3;
R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, cijano, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkiloksi, C1-4alkiltio, C3-6cikloalkiltio, amino, N-(C1-4alkil)-amino i N,N-di(C1-4alkil)amino grupa;
R<5A>, R<5B>, R<5C>i R<5D>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i C1-4alkil grupa; i
R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0010] U pojedinim primerima izvođenja, R<1>je n-butil.
[0011] U pojedinim primerima izvođenja, R<2>je C2-4alkil. U poželjnom primeru izvođenja, R<2>je metil grupa. U drugom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je etil. U sledećem poželjnom primeru izvođenja, R<2>je n-propil. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je n-butil.
[0012] U pojedinim primerima izvođenja, R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino, cijano, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi i C1-4haloalkoksi grupa. U drugom primeru izvođenja, R<3>je vodonik. U poželjnom primeru izvođenja, R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, hidroksilna, cijano, trifluorometil, metoksi i trifluorometoksi grupa.
[0013] U poželjnom primeru izvođenja, n je 1, tj. fenilni prsten je supstituisan samo sa jednim supstituentom R<3>. U drugom poželjnom primeru izvođenja, R<3>je u para-poziciji.
[0014] U pojedinim primerima izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koju čine halogena, hidroksilna, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, N-(C1-4alkil)amino i N,N-di(C1-4alkil)amino grupa. U poželjnom primeru izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, hidroksilna, cijano, metil, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, amino, metilamino i dimetilamino grupa. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio i dimetilamino grupa. U drugom poželjnom primeru izvođenja, R<4>je izabran iz grupe koju čine hloro, bromo, metiltio i dimetilamino grupa.
[0015] U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<5A>i R<5B>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i metil grupa. U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<5A>i R<5B>je nezavisno vodonik ili hidroksilna grupa. U drugom primeru izvođenja, R<5A>je vodonik ili hidroksilna grupa, a R<5B>je vodonik. U pojedinim primerima izvođenja, svaki R<5C>i R<5D>je nezavisno vodonik ili metil grupa. U drugom primeru izvođenja, R<5C>je vodonik ili metil grupa, a R<5D>je vodonik.
[0016] U jednom primeru izvođenja, R<6>je vodonik. U drugom primeru izvođenja, R<6>je metil.
[0017] U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-a)
gde
R<2>je C1-4alkil;
R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, cijano, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi i C1-4haloalkoksi grupa;
n je ceo broj 1 ili 2;
R<4>je izabran iz grupe koju čine halogena, hidroksilna, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, N-(C1-4alkil)amino i N,N-di(C1-4alkil)amino grupa;
R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i C1-4alkil grupa; i
R<5C>je vodonik ili C1-4alkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] U drugom poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-b)
gde
R<2>je metil, etil, n-propil ili n-butil;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, hidroksilna, cijano, trifluorometil, metoksi i trifluorometoksi grupa;
R<4>je izabran iz grupe koju čine izabrani iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, hidroksilna, cijano, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio i dimetilamino grupa; i
R<5A>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i metil grupa;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] U sledećem poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-b) koje je kao što je prethodno definisano, ali gde
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, fluoro, hloro, bromo, hidroksi i metoksi grupa; i
R<4>je izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio i dimetilamino grupa.
[0020] Poželjna jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (I-b), koja su kao što je prethodno definisano, gde su R<2>do R<5A>kao što je navedeno ispod, u Tabeli 1, ili su njihova farmaceutski prihvatljiva so:
Tabela 1
[0021] U posebnom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koju čine:
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo-1,2,5-tiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotia-diazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
(S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
(R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina;
(S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina;
(R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina;
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina;
(S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina;
(R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina;
3-((3,3-dibutil-7-hloro-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina ;
3-((3,3-dibutil-5-(4-hidroksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
(S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
(R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina;
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin;
(S)-O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin;
(R)-O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin;
(S)-O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; i
(R)-O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] Kao što se ovde upotrebljava, termin "halo" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0023] Kao što se ovde upotrebljava, termin "C1-6alkil" se odnosi na alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa od 1 do 6 atoma ugljenika, a termin "C1-4alkil" se odnosi na alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-4alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, sek-butil i terc-butil.
[0024] Kao što se ovde upotrebljava, termin "C1-4haloalkil" se odnosi na C1-4alkil grupu pravog ili razgranatog lanca, koja je kao što je ovde definisano, pri čemu je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno halogenom. Primeri C1-4haloalkil grupa uključuju hlorometil, fluoroetil i trifluorometil.
[0025] Kao što se ovde upotrebljava, termini "C1-4alkoksi" i "C1-4alkiltio" se odnose na C1-4alkil grupu pravog ili razgranatog lanca koja je vezana za ostatak molekula preko atoma kiseonika ili sumpora, tim redom. Kao što se ovde upotrebljava, termin "C3-6cikloalkil" se odnosi na monocikličan zasićen ugljovodonični prsten sa od 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri C3-6cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0026] Termin "aril" označava aromatičan monocikličan prsten sastavljen od 6 atoma ugljenika ili aromatičan bicikličan sistem prstenova sastavljen od 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil i azulenil.
[0027] Termin "amino" se odnosi na -NH2grupu. Kao što se ovde upotrebljava, termini „N-(C1-4alkil)amino" i "N,N-di(C1-4alkil)amino" odnose se na amino grupu gde su jedan ili oba atoma vodonika, tim redom, zamenjeni sa C1-4alkil grupom pravog ili razgranatog lanca. Primeri N-(C1-4alkil)amino grupa uključuju metilamino, etilamino i terc-butilamino, dok primeri N,N-di-(C1-4alkil)amino grupa uključuju dimetilamino i dietilamino.
[0028] Kao što se ovde upotrebljava, termin „N-(aril-C1-4alkil)amino" se odnosi na amino grupu gde je atom vodonika zamenjen sa aril-C1-4alkil grupom. Primeri N-(aril-C1-4alkil)amino grupe uključuju benzilamino i feniletilamino.
[0029] Kao što se ovde upotrebljava, termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su pogodni za farmaceutsku upotrebu kod ljudi i koji su generalno bezbedni, netoksični i nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjni.
[0030] Kao što se ovde upotrebljava, termin "oko" se odnosi na vrednost ili parametar koji je ovde naveden i koji uključuje (i opisuje) primere izvođenja koji su usmereni na tu vrednost ili parametar sam po sebi. Na primer, opis koji se odnosi na „oko 20“ uključuje opis „20“. Numerički opsezi uključuju brojeve koji definišu opseg. Uopšteno govoreći, termin „oko“ odnosi se na naznačenu vrednost varijable i na sve vrednosti varijable koje su unutar eksperimentalne greške naznačene vrednosti (npr. unutar su intervala pouzdanosti za srednju vrednost od 95%) ili na vrednosti unutar 10 procenata od naznačene vrednosti, koja god da je veća.
[0031] Jedinjenja 1,2,5-benzotiadiazepina formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, inhibitori su apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma (ASBT inhibitori), transportera žučnih kiselina jetre (LBAT inhibitori) ili i apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma i transportera žučnih kiselina jetre (dvostruki ASBT/LBAT inhibitori). Korisni su stoga u lečenju ili prevenciji stanja, poremećaja i bolesti kod kojih je poželjna inhibicija cirkulacije žučnih kiselina, kao što su kardiovaskularne bolesti, poremećaji metabolizma masnih kiselina i korišćenja glukoze, gastrointestinalne bolesti i bolesti jetre.
[0032] Kardiovaskularne bolesti i poremećaji metabolizma masnih kiselina i korišćenja glukoze uključuju, ali nisu ograničeni na, hiperholesterolemiju; poremećaje metabolizma masnih kiselina; dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2; komplikacije dijabetesa, uključujući katarakte, mikro- i makrovaskularne bolesti, retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju i odloženo zarastanje rana, ishemiju tkiva, dijabetsko stopalo, arteriosklerozu, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilnu anginu pektoris, stabilnu anginu pektoris, perifernu arterijsku okluzivnu bolest, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, poremećaje srčanog ritma i vaskularnu restenozu; bolesti povezane sa dijabetesom, kao što su insulinska rezistencija (poremećena homeostaza glukoze), hiperglikemija, hiperinsulinemija, povišeni nivoi masnih kiselina ili glicerola u krvi, gojaznost, dislipidemija, hiperlipidemija uključujući hipertrigliceridemiju, metabolički sindrom (sindrom X), aterosklerozu; i za povećanje nivoa lipoproteina visoke gustine.
[0033] Gastrointestinalne bolesti i poremećaji uključuju konstipaciju (uključujući hroničnu konstipaciju, funkcionalnu konstipaciju, hroničnu idiopatsku konstipaciju (CIC), intermitentnu/sporadičnu konstipaciju, konstipaciju nastalu sekundarno usled dijabetesa melitus, konstipaciju nastalu sekundarno usled moždanog udara, konstipaciju nastalu sekundarno usled hronične bolesti bubrega, konstipaciju nastalu sekundarno usled multiple skleroze, konstipaciju nastalu sekundarno usled Parkinsonove bolesti, konstipaciju nastalu sekundarno usled sistemske skleroze, konstipaciju indukovanu lekovima, sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom (IBS-C), mešani sindrom iritabilnog creva (IBS-M), pedijatrijsku funkcionalnu konstipaciju i konstipaciju indukovanu opioidima); Kronovu bolest; primarnu malapsorpciju žučnih kiselina; sindrom iritabilnog creva (IBS); inflamatornu bolest creva (IBD); inflamaciju ileuma; i refluksnu bolest i njene komplikacije, kao što su Baretov jednjak, žučni refluksni ezofagitis i žučni refluksni gastritis.
[0034] Bolest jetre koja je ovde definisana je bilo koja bolest u jetri i u organima koji su sa njom povezani, kao što su pankreas, portalna vena, parenhim jetre, intrahepatično bilijarno stablo, ekstrahepatično bilijarno stablo i žučna kesa. U pojedinim slučajevima, bolest jetre je bolest jetre zavisna od žučnih kiselina. Bolesti i poremećaji jetre uključuju, ali nisu ograničeni na, nasledni metabolički poremećaj jetre; urođene greške u sintezi žučnih kiselina; kongenitalne anomalije žučnih kanala; bilijarnu atreziju; post-Kasaijevu bilijarnu atreziju; bilijarnu atreziju nakon transplantacije jetre; neonatalni hepatitis; neonatalnu holestazu; nasledne oblike holestaze; cerebrotendinoznu ksantomatozu; sekundarni defekt sinteze BA; Zelvegerov sindrom; bolest jetre povezanu sa cističnom fibrozom; deficijenciju alfa1-antitripsina; Alagilov sindrom (ALGS); Byler-ov sindrom; primarni defekt sinteze žučnih kiselina (BA); progresivnu familijarnu intrahepatičnu holestazu (PFIC) uključujući PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 i nespecifikovanu PFIC, PFIC nakon bilijarne diverzije i PFIC nakon transplantacije jetre; benignu rekurentnu intrahepatičnu holestazu (BRIC) uključujući BRIC1, BRIC2 i nespecifikovanu BRIC, BRIC nakon bilijarne diverzije i BRIC nakon transplantacije jetre; autoimuni hepatitis; primarnu bilijarnu cirozu (PBC); fibrozu jetre; nealkoholnu bolest masne jetre (NAFLD); nealkoholni steatohepatitis (NASH); portnu hipertenziju; holestazu; holestazu Daunovog sindroma; holestazu indukovanu lekovima; intrahepatičnu holestazu u trudnoći (žuticu tokom trudnoće); intrahepatičnu holestazu; ekstrahepatičnu holestazu; holestazu povezanu sa parenteralnom ishranom (PNAC); holestazu povezanu sa niskim fosfolipidima; sindrom holestaze limfedema tipa 1 (LSC1); primarni sklerozirajući holangitis (PSC); holangitis povezan sa imunoglobulinom G4; primarni bilijarni holangitis; holelitijazu (kamen u žuči); bilijarnu litijazu; holedoholitijazu; pankreatitis žučnog kamena; Karolijevu bolest; malignitet žučnih kanala; malignitet koji prouzrokuje opstrukciju bilijarnog stabla; bilijarne strikture; holangiopatiju u SIDA-i; ishemijsku holangiopatiju; pruritus usled holestaze ili žutice; pankreatitis; hroničnu autoimunu bolest jetre koja dovodi do progresivne holestaze; steatozu jetre; alkoholni hepatitis; akutnu masnu jetru; masnu jetru u trudnoći; hepatitis indukovan lekovima; poremećaje preopterećenja gvožđem; urođeni defekt sinteze žučnih kiselina tipa 1 (BAS tip 1); povredu jetre indukovanu lekovima (DILI); fibrozu jetre; urođenu fibrozu jetre; cirozu jetre; histiocitozu Langerhansovih ćelija (LCH); neonatalni ihtiozni sklerozirajući holangitis (NISCH); eritropoetsku protoporfiriju (EPP); idiopatsku duktopeniju odraslih (IAD); idiopatski neonatalni hepatitis (INH); nesindromski manjak interlobularnih žučnih kanala (NS PILBD); cirozu dece severnoameričkih Indijanaca (NAIC); sarkoidozu jetre; amiloidozu; nekrotizirajući enterokolitis; toksičnosti indukovane žučnim kiselinama u serumu, uključujući poremećaje srčanog ritma (npr. atrijalnu fibrilaciju) u postavci abnormalnog serumskog profila žučnih kiselina, kardiomiopatiju povezanu sa cirozom jetre („holekardiju“) i gubitak skeletnih mišića povezan sa holestatskom bolešću jetre; virusni hepatitis (uključujući hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D i hepatitis E); hepatocelularni karcinom (hepatom); holangiokarcinom; kancere gastrointestinalnog trakta povezane sa žučnim kiselinama; i holestazu prouzrokovanu tumorima i neoplazmama jetre, bilijarnog trakta i pankreasa. Jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe su korisna u poboljšanju terapije kortikosteroidima kod bolesti jetre.
[0035] Druge bolesti koje mogu biti lečene ili podvrgnute prevenciji jedinjenjima formule (I), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, uključuju sindrome hiperapsorpcije (uključujući abetalipoproteinemiju, famiijarnu hipobetalipoproteinemiju (FHBL), bolest hilomikronske retencije (CRD) i sitosterolemiju); hipervitaminozu i osteopetrozu; hipertenziju; glomerularnu hiperfiltraciju; pruritus bubrežne insuficijencije; Jedinjenja su takođe korisna u zaštiti od oštećenja bubrega povezanih sa bolestima jetre ili metaboličkom bolešću.
[0036] Transport žučnih kiselina u ljudskom telu je kontrolisan delovanjem članova SLC10 familije proteina rastvorljivih nosača, posebno Na<+>-tauroholatnog kotransportnog polipeptida (NTCP, takođe nazvanog transporter žučnih kiselina jetre (LBAT); simbol gena - SLC10A1), koji se eksprimira u sinusoidalnoj membrani hepatocita, kao i apikalnog transportera žučnih kiselina zavisnog od natrijuma (ASBT, takođe nazvanog ilealnim transporterom žučnih kiselina (IBAT), ISBT, ABAT ili NTCP2; simbol gena - SLC10A2), koji se eksprimira u apikalnoj membrani ilealnih enterocita, ćelijama proksimalnih bubrežnih tubula, bilijarnom epitelu, krupnim holangiocitima i epitelnim ćelijama žučne kese. U jetri, žučne kiseline se efikasno ekstrahuju iz portalne krvi transporterom žučnih kiselina jetre (LBAT) i ponovo se izlučuju preko kanalikularne membrane pumpom za eksport žučnih soli (BSEP; simbol gena - ABCB11). Reapsorpcija žučnih kiselina u ileumu se ostvaruje apikalnim transporterom žučnih kiselina zavisnim od nastrijuma (ASBT), gde se obično označava kao ilealni transporter žučnih kiselina (IBAT). I LBAT i ASBT funkcionišu kao elektrogeni kotransporteri natrijum-rastvorena supstanca, koji pomeraju dva ili više Na<+>jona po molekulu rastvorene supstance.
[0037] Ksenobiotici i endobiotoici, uključujući žučne kiseline, preuzimaju se od strane jetre iz portalne krvi i nakon toga se izluču u žuč jasno različitim transportnim protienima sa individualizovanim specifičnostima za supstrate. Žučne kiseline konjugovane sa glicinom i taurinom postoje u anjonskom obliku i nisu u stanju da pređu membrane difuzijom, tako da je njihov ulazak ili izlazak u hepatocite u potpunosti zavisan od membranskih transportnih proteina (Kosters i Karpen, Xenobiotica 2008, tom 38, str.1043-1071). ASBT i LBAT preferiraju žučne soli konjugovane glicinom i taurinom u odnosu na njihove nekonjugovane parnjake i pokazuju veći afinitet za dihidroksilne žučne soli nego za trihidroksilne žučne soli. Još uvek nisu identifikovani supstrati za ASBT koji ne predstavljaju žučne kiseline, međutim, takođe je utvrđeno da LBAT prenosi raznovrsne steroidne sulfate, hormone i ksenobiotike.
[0038] LBAT nije tako temeljno okarakterisan kao ASBT u pogledu zahteva inhibicije lekovima. Dong i saradnici su identifikovali lekove koje je odobrila FDA, a koji inhibiraju humani LBAT, i uporedili su zahteve inhibicije LBAT i ASBT. Sprovedene su serije studija inhibicije LBAT upotrebom lekova odobrenih od strane FDA, usklađene sa razvojem iterativnih računarskih modela. Studije skrininga su identifikovale 27 lekova kao nove LBAT inhibitore, uključujući irbesartan (Ki =11,9 µM) i ezetimib (Ki = 25,0 µM). Zajednička karakteristika farmakofore je ukazala da su dva hidrofoba i jedan akceptor tipa vodonične veze važni za inhibiciju LBAT. Od 72 leka testirana in vitro, ukupno 31 lek je inhibirao LBAT, dok je 51 lek (tj. više od polovine) inhibirao ASBT. Prema tome, iako je postojalo preklapanje inhibitora, ASBT je neočekivano bio permisivniji za inhibiciju lekovima nego što je to bio LBAT, a ovo može biti povezano sa činjenicom da LBAT poseduje manje farmakoforskih karakteristika (Dong i saradnici, Mol. Pharm.2013, tom 10, str.1008-1019).
[0039] Vaz i saradnici opisuju identifikaciju LBAT deficijencije kao nove urođene greške metabolizma sa relativno blagim kliničkim fenotipom. Identifikacija LBAT deficijencije potvrđuje da je ovaj transporter glavni sistem za unošenje konjugovanih žučnih soli u jetru, ali takođe ukazuje da su pomoćni transporteri u stanju da održe enterohepatični ciklus u njegovom odsustvu (Vaz i saradnici, Hepatology 2015, tom 61, str. 260-267). Ovi nalazi podržavaju hipotezu da je inhibicija LBAT bezbedan mehanizam delovanja, pošto hepatociti još uvek imaju mogućnost da preuzmu neophodnu količinu žučnih kiselina.
[0040] Liu i saradnici opisuju identifikaciju novog tipa hiperholanemije koja je povezana sa homozigotnošću za mutaciju p.Ser267Phe u SLC10A1 (LBAT). Učestalost alela ove mutacije u SLC10A1 genu varira u različitim populacijama, pri čemu se najveća incidenca javlja u južnoj Kini (8% i 12% u kineskim narodima Han i Dai, tim redom) i u Vijetnamu (11%). Verovalo se da ova „skrivena“ hiperholanemija pogađa 0,64% stanovnika južnog Hana, 1,44% kineske populacije Dai i 1,21% vijetnamske populacije. Uočeno je takođe povećanje nivoa konjugovanih i nekonjugovanih BA u serumu kod homozigotnih osoba. Liu i saradnici ukazuju da je ovaj nalaz najverovatnije posledica smanjenog transporta BA iz portalne cirkulacije u hepatocite. Navedeno podržava hipotezu da fiziološka funkcija enterohepatične cirkulacije nije samo da reciklira žučne kiseline, već i da očisti žučne kiseline iz cirkulacije, da bi se postigla homeostaza (Karpen i Dawson, Hepatology 2015, tom 61, str. 24-27). Alternativno, jetra može sintetisati povećane nivoe žučnih kiselina da bi kompenzovala smanjenu enterohepatičnu recirkulaciju kod homozigotnih nosilaca. Kako LBAT takođe prenosi nekonjugovane žučne kiseline, porast nekonjugovanih žučnih kiselina u ovoj studiji nije bio iznenađenje (Liu i saradnici, Scientific Reports 2017, 7: 9214, str.1-7).
[0041] Utvrđeno je da je LBAT negativno regulisan u nekoliko oblika holestatskog oštećenja jetre i holestazi, dok je za ASBT utvrđeno da je negativno regulisan kod raznovrsnih gastrointestinalnih poremećaja kao što su Kronova bolest, primarna malapsorpcija žučnih kiselina, inflamatorna bolest creva i inflamacija ileuma, ali i da je pozitivno regulisan u holestazi. LBAT takođe funkcioniše kao ćelijski receptor za virusni ulazak virusa hepatitisa B (HBV) i virusa hepatitisa D (HDV), što je zauzvrat glavni uzrok bolesti jetre i hepatocelularnog karcinoma.
[0042] ASBT inhibicija je ispitivana u kontekstu smanjenja nivoa holesterola u plazmi i poboljšanja insulinske rezistencije, kao i u kontekstu ublažavanja opterećenja žučnim kiselinama u jetri kod holestatske bolesti jetre. Dodatno, utvrđeno je da inhibicija ASBT obnavlja nivoe insulina i normoglikemiju, čime je ustanovljeno da je inhibicija ASBT obećavajući tretman za dijabetesa melitus tipa 2. ASBT inhibitori se takođe upotrebljavaju za lečenje funkcionalne konstipacije.
[0043] Pošto je ASBT pretežno eksprimiran u ileumu (gde se često označava kao IBAT), ASBT inhibitori ne moraju biti sistemski dostupni. Sa druge strane, ASBT se takođe eksprimira u ćelijama proksimalnih tubula bubrega. ASBT inhibitori koji su sistemski dostupni mogu stoga takođe inhibirati ponovno preuzimanje žučnih kiselina u bubrezima. Veruje se da bi to dovelo do povećanja nivoa žučnih kiselina u urinu, kao i do povećanog uklanjanja žučnih kiselina iz organizma putem urina. Očekuje se stoga da sistemski dostupni inhibitori ASBT koji ispoljavaju svoj efekat ne samo na ileum, već i na bubrege, dovode do većeg smanjenja nivoa žučnih kiselina od inhibitora ASBT koji nisu sistemski dostupni i svoj efekat ispoljavaju samo u ileumu.
[0044] Jedinjenja sa visokom inhibitornom potencijom na ASBT su posebno pogodna za lečenje bolesti jetre koje prouzrokuju holestazu, kao što su progresivna familijarna intrahepatična holestaza (PFIC), Alagilov sindrom, bilijarna atrezija i nealkoholni steatohepatitis (NASH).
[0045] Bilijarna atrezija je retka pedijatrijska bolest jetre koja uključuje delimičnu ili potpunu blokadu (ili čak odsustvo) velikih žučnih kanala. Ova blokada ili odsustvo prouzrokuju holestazu koja dovodi do akumulacije žučnih kiselina koje oštećuju jetru. U pojedinim primerima izvođenja, akumulacija žučnih kiselina se javlja u ekstrahepatičnom bilijarnom stablu. U pojedinim primerima izvođenja, akumulacija žučnih kiselina se javlja u intrahepatičnom bilijarnom stablu. Trenutni standard nege je Kasaijeva procedura, što je operacija koja uklanja blokirane žučne kanale i direktno povezuje deo tankog creva sa jetrom. Za ovaj poremećaj trenutno ne postoje odobrene terapije lekovima.
[0046] Ovde su obezbeđeni postupci za lečenje bilijarne atrezije kod subjekta kome je to potrebno, postupci koji obuhvataju primenu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, subjekt je bio podvrgnut Kasaijevoj proceduri pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, subjektu se daje jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pre podvrgavanja Kasaijevoj proceduri. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje bilijarne atrezije smanjuje nivo serumskih žučnih kiselina kod subjekta. U pojedinim primerima izvođenja, nivo serumskih žučnih kiselina se određuje, na primer, enzimskim ELISA testom ili testovima za merenje ukupnih žučnih kiselina, kao što je opisano u Danese i saradnici, PLoSOne. 2017, tom 12(6): e0179200.
[0047] U pojedinim primerima izvođenja, nivo serumskih žučnih kiselina može biti smanjen za, na primer, 10% do 40%, 20% do 50%, 30% do 60%, 40% do 70%, 50% do 80% ili za više od 90% u odnosu na nivo serumskih žučnih kiselina pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje bilarne atrezije uključuje lečenje pruritusa.
[0048] PFIC je redak genetički poremećaj za koji se procenjuje da pogađa između jednog na svakih 50.000 do 100.000 dece rođene širom sveta i da izaziva progresivnu, po život opasnu bolest jetre.
[0049] Jedna od manifestacija PFIC je pruritus, koji često dovodi do ozbiljnog smanjenja kvaliteta života. U pojedinim slučajevima, PFIC dovodi do ciroze i otkazivanja jetre. Trenutne terapije uključuju delimičnu eksternu bilijarnu diverziju (PEBD) i transplantaciju jetre, međutim, ove opcije mogu nositi značajan rizik od post-hirurških komplikacija, kao i psiholoških i socijalnih problema.
[0050] Identifikovana su tri alternativna genska defekta koji su u korelaciji sa tri odvojena PFIC podtipa poznata kao tipovi 1, 2 i 3.
• PFIC, tip 1, koji se ponekad označava i kao "Bilerova bolest", prouzrokovan je poremećenim lučenjem žuči usled mutacija u ATP8B1 genu, koji kodira protein koji pomaže u održavanju odgovarajuće ravnoteže masti, poznatih kao fosfolipidi, u ćelijskim membranama u žučnim putevima. Neravnoteža ovih fosfolipida je povezana sa holestazom i povišenim nivoom žučnih kiselina u jetri. Subjekti koji boluju od PFIC tipa 1 obično razvijaju holestazu u prvim mesecima života i, u odsustvu hirurškog lečenja, progrediraju u cirozu i bolest jetre završnog statijuma pre kraja prve decenije života.
• PFIC, tip 2, koji se ponekad označava i kao "Bilerov sindrom", prouzrokovan je poremećenim lučenjem žučnih soli usled mutacija u ABCB11 genu, koji kodira protein, poznat kao pumpa za eksportovanje žučnih soli, koja izbacuje žučne kiseline iz jetre. Kod subjekata sa PFIC tipa 2 često dolazi do otkazivanja jetre unutar prvih nekoliko godina života i subjekti su sa povećanim rizikom da razviju vrstu kancera jetre koja je poznata kao hepatocelularni karcinom.
• PFIC, tip 3, koji se obično manifestuje u prvim godinama detinjstva sa progresivnom holestazom, prouzrokovan je mutacijama u ABCB4 genu, koji kodira transporter koji prenosi fosfolipide preko ćelijskih membrana.
[0051] Dodatno, mutacije TJP2 gena, NR1H4 gena ili Myo5b gena su predložene kao uzroci PFIC. Pored toga, pojedini subjekti sa PFIC nemaju mutaciju ni u jednom od ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ili Myo5b gena. U ovim slučajevima, uzrok stanja je nepoznat.
[0052] Primeri mutacija ATP8B1 gena ili rezultujućeg proteina su navedeni u Tabelama 2 i 3, sa numerisanjem zasnovanim na humanom ATP8B1 proteinu (npr. SEQ ID NO: 1) ili genu divljeg tipa (npr. SEQ ID NO: 2). Primeri mutacija ABCB11 gena ili dobijenog proteina su navedeni u Tabelama 4 i 5, sa numerisanjem zasnovanim na humanom ABCB11 proteinu (npr. SEQ ID NO: 3) ili genu divljeg tipa (npr. SEQ ID NO: 4).
[0053] Kao što stručnjaci iz oblasti tehnike mogu proceniti, pozicija aminokiseline u referentnoj proteinskoj sekvenci, koja odgovara specifičnoj aminokiselinskoj poziciji u SEQ ID NO: 1 ili 3, može biti utvrđena poravnavanjem referentne proteinske sekvence sa SEQ ID NO: 1 ili 3 (npr. upotrebom softverskog programa, kao što je ClustalW2). Promene ovih ostataka (označene ovde kao "mutacije") mogu uključivati pojedinačne ili višestruke aminokiselinske supstitucije, insercije unutar ili u bočnim regionima sekvence, delecije unutar ili u bočnim regionima sekvence. Kao što stručnjaci iz oblasti tehnike mogu proceniti, pozicija nukleotida u referentnoj genskoj sekvenci, koja odgovara specifičnoj poziciji nukleotida u SEQ ID NO: 2 ili 4, može biti utvrđena poravnavanjem referentne genske sekvence sa SEQ ID NO: 2 ili 4 (npr. upotrebom softverskog programa, kao što je ClustalW2). Promene ovih ostataka (označene ovde kao "mutacije") mogu uključivati pojedinačne ili višestruke nukleotidne supstitucije, insercije unutar ili u bočnim regionima sekvence, kao i delecije unutar ili u bočnim regionima sekvence. Pogledati takođe, Kooistra i saradnici, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database," Nucleic Acids Res.2016, tom 44, br. D1, str. D365-D371.
Kanonska DNK sekvenca za ATP8B1 (SEQ ID NO: 2)
Tabela 2. ATP8B1 mutacije za primer
Tabela 3. Odabrane ATP8B1 mutacije povezane sa PFIC-1
Reference za Tabele2 i 3
[0054]
<1>Folmer i saradnici, Hepatology.2009, tom 50(5), str.1597-1605.
<2>Hsu i saradnici, Hepatol Res.2009, tom 39(6), str.625-631.
<3>Alvarez i saradnici, Hum Mol Genet.2004, tom 13(20), str.2451-2460.<4>Davit-Spraul i saradnici, Hepatology 2010, tom 51(5), str.1645-1655.<5>Vitale i saradnici, J Gastroenterol.2018, tom 53(8), str.945-958.
<6>Klomp i saradnici, Hepatology 2004, tom 40(1), str.27-38.
<7>Zarenezhad i saradnici, Hepatitis Monthly: 2017, tom 17(2); e43500.
<8>Dixon i saradnici, Scientific Reports 2017, tom 7, 11823.
<9>Painter i saradnici, Eur J Hum Genet.2005, tom 13(4), str.435-439.
<10>Deng i saradnici, World J Gastroenterol.2012, tom 18(44), str.6504-6509.
<11>Giovannoni i saradnici, PLoS One.2015, tom 10(12): e0145021.
<12>Li i saradnici, Hepatology International 2017, tom 11, br. 1, Sustr. Supplement 1, str. S180. Apstrakt broj: OP284.
<13>Togawa i saradnici, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018, tom 67, Sustr. Supplement 1, str. S363. Apstrakt broj: 615.
<14>Miloh i saradnici, Gastroenterology 2006, tom 130, br. 4, Suppl. 2, str. A759-A760. Meeting Info.: Digestive Disease Week Meeting/107th Annual Meeting of the American-Gastroenterological-Association. Los Angeles, CA, USA. May 19.
<15>Dröge i saradnici, Zeitschrift fur Gastroenterologie 2015, tom 53, br. 12. Apstrakt broj: A3-27. Meeting Info: 32. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber. Dusseldorf, Germany.22 Jan 2016-23 Jan 2016
<16>Mizuochi i saradnici, Clin Chim Acta.2012, tom 413(15-16), str.1301-1304.
<17>Liu i saradnici, Hepatology International 2009, tom 3, br. 1, str.184-185. Apstrakt broj: PE405. Meeting Info: 19th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Hong Kong, China.13 Feb 2009-16 Feb 2009
<18>McKay i saradnici, Version 2. F1000Res.2013; 2: 32. DOI: 10.12688/f1000research.2-32.v2<19>Hasegawa i saradnici, Orphanet J Rare Dis.2014, tom 9:89.
<20>Stone i saradnici, J Biol Chem.2012, tom 287(49), str.41139-51.
<21>Kang i saradnici, J Pathol Transl Med. 2019 May 16. doi: 10.4132/jptm.2019.05.03.
[Publikovano elektronski pre štampanja]
<22>Sharma i saradnici, BMC Gastroenterol.2018, tom 18(1), str.107.
<23>Uegaki i saradnici, Intern Med.2008, tom 47(7), str.599-602.
<24>Goldschmidt i saradnici, Hepatol Res.2016, tom 46(4), str.306-311.
<25>Liu i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010, tom 50(2), str.179-183.
<26>Jung i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2007, tom 44(4), str.453-458.
<27>Bounford. University of Birmingham. Dissertation Abstracts International, (2016) Tom 75, br.
1C. Redni br.: AAI10588329. ProQuest Dissertations & Theses.
<28>Stolz i saradnici, Aliment Pharmacol Ther.2019, tom 49(9), str.1195-1204.
<29>Ivashkin i saradnici, Hepatology International 2016, tom 10, br. 1, Sustr. SUPPL. 1, str. S461. Apstrakt broj: LBO-38. Meeting Info: 25th Annual Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL 2016. Tokyo, Japan.20 Feb 2016-24 Feb 2016
<30>Blackmore i saradnici, J Clin Exp Hepatol.2013, tom 3(2), str.159-161.
<31>Matte i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010, tom 51(4), str.488-493.
<32>Squires i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2017, tom 64(3), str.425-430.
<33>Hayshi i saradnici, EBioMedicine.2018, tom 27, str.187-199.
<34>Nagasaka i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2007, tom 45(1), str.96-105.
<35>Wang i saradnici, PLoS One.2016; tom 11(4): e0153114.
<36>Narchi i saradnici, Saudi J Gastroenterol.2017, tom 23(5), str.303-305.
<37>Alashkar i saradnici, Blood 2015, tom 126, br. 23. Meeting Info.: 57th Annual Meeting of the American-Society-of-Hematology. Orlando, FL, USA. December 05-08, 2015. Amer Soc Hematol.
<38>Ferreira i saradnici, Pediatric Transplantation 2013, tom 17, Sustr. SUPPL. 1, str. 99. Apstrakt broj: 239. Meeting Info: IPTA 7th Congress on Pediatric Transplantation. Warsaw, Poland. 13 Jul 2013-16 Jul 2013.
<39>Pauli-Magnus i saradnici, J Hepatol.2005, tom 43(2), str.342-357.
<40>Jericho i saradnici, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2015, tom 60(3), str.
368-374.
<41>van der Woerd i saradnici, PLoS One.2013, tom 8(11): e80553.
<42>Copeland i saradnici, J Gastroenterol Hepatol.2013, tom 28(3), str.560-564.
<43>Dröge i saradnici, J Hepatol.2017, tom 67(6), str.1253-1264.
<44>Chen i saradnici, Journal of Pediatrics 2002, tom 140(1), str.119-124.
<45>Jirsa i saradnici, Hepatol Res.2004, tom 30(1), str.1-3.
<46>van der Woerd i saradnici, Hepatology 2015, tom 61(4), str.1382-1391.
[0055] U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ATP8B1 je izabrana od L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, i G1040R.
Kananoska DNK sekvenca ABCB11 (SEQ ID NO: 4)
Tabela 4. ABCB11 mutacije za primer
Tabela 5. Odabrane ABCB11 mutacije povezane sa PFIC-2
Reference za Tabele 4 i 5
[0056]
<1>Noe i saradnici, J Hepatol.2005, tom 43(3), str.536-543.
<2>Lam i saradnici, Am J Physiol Cell Physiol.2007, tom 293(5), str. C1709-16.
<3>Stindt i saradnici, Liver Int.2013, tom 33(10), str.1527-1735.
<4>Gao i saradnici, Shandong Yiyao 2012, tom 52(10), str.14-16.
<5>Strautnieks i saradnici, Gastroenterology.2008, tom 134(4), str.1203-1214.
<6>Kagawa i saradnici, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2008, tom 294(1), str. G58-67.
<7>Byrne i saradnici, Hepatology.2009, tom 49(2), str.553-567.
<8>Chen i saradnici, J Pediatr.2008, tom 153(6), str.825-832.
<9>Davit-Spraul i saradnici, Hepatology 2010, tom 51(5), str.1645-1655.
<10>Dröge i saradnici, Sci Rep.2016, tom 6: 24827.
<11>Lang i saradnici, Pharmacogenet Genomics.2007, tom 17(1), str.47-60.
<12>Ellinger i saradnici, World J Gastroenterol.2017, tom 23(29), str. :5295-5303.
<13>Vitale i saradnici, J Gastroenterol.2018, tom 53(8), str.945-958.
<14>Knisely i saradnici, Hepatology.2006, tom 44(2), str.478-86.
<15>Ellis i saradnici, Hepatology.2018, tom 67(4), str.1531-1545.
<16>Lam i saradnici, J Hepatol.2006, tom 44(1), str.240-242.
<17>Varma i saradnici, Hepatology 2015, tom 62(1), str.198-206.
<18>Treepongkaruna i saradnici, World J Gastroenterol.2009, tom 15(34), str.4339-4342.
<19>Zarenezhad i saradnici, Hepatitis Monthly: 2017, tom 17(2); e43500.
<20>Hayashi i saradnici, Hepatol Res.2016, tom 46(2), str.192-200.
<21>Guorui i saradnici, Linchuang Erke Zazhi 2013, tom 31(10), 905-909.
<22>van Mil i saradnici, Gastroenterology.2004, tom 127(2), str.379-384.
<23>Anzivino i saradnici, Dig Liver Dis.2013, tom 45(3), str.226-232.
<24>Park i saradnici, World J Gastroenterol.2016, tom 22(20), str.4901-4907.
<25>Imagawa i saradnici, J Hum Genet.2018, tom 63(5), str.569-577.
<26>Giovannoni i saradnici, PLoS One.2015, tom 10(12): e0145021.
<27>Hu i saradnici, Mol Med Rep.2014, tom 10(3), str.1264-1274.
<28>Lang i saradnici,. Drug Metab Dispos.2006, tom 34(9), str.1582-1599.
<29>Masahata i saradnici, Transplant Proc.2016, tom 48(9), str.3156-3162.
<30>Holz i saradnici, Hepatol Commun.2018, tom 2(2), str.152-154.
<31>Li i saradnici, Hepatology International 2017, tom 11, br. 1, Sustr. Supplement 1, str. S180. Apstrakt broj: OP284.
<32>Francalanci i saradnici, Laboratory Investigation 2011, tom 91, Sustr. SUPPL. 1, str. 360A. Apstrakt broj: 1526.
<33>Francalanci i saradnici, Digestive and Liver Disease 2010, tom 42, Sustr. SUPPL. 1, str. S16. Apstrakt broj: T.N.5.
<34>Shah i saradnici, J Pediatr Genet.2017, tom 6(2), str.126-127.
<35>Gao i saradnici, Hepatitis Monthly 2017, tom 17(10), e55087/1-e55087/6.
<36>Evason i saradnici, Am J Surg Pathol.2011, tom 35(5), str.687-696.
<37>Davit-Spraul i saradnici, Mol Genet Metab.2014, tom 113(3), str.225-229.
<38>Maggiore i saradnici, J Hepatol.2010, tom 53(5), str.981-6.
<39>McKay i saradnici, Version 2. F1000Res.2013; 2: 32. DOI: 10.12688/f1000research.2-32.v2<40>Liu i saradnici, Pediatr Int.2013, tom 55(2), str.138-144.
<41>Waisbourd-Zinman i saradnici, Ann Hepatol.2017, tom 16(3), str.465-468.
<42>Griffin, i saradnici, Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 2016, tom 2016. Apstrakt broj: A200. Meeting Info: 2016 Canadian Digestive Diseases Week, CDDW 2016. Montreal, QC, United States.26 Feb 2016-29 Feb 2016
<43>Qiu i saradnici, Hepatology 2017, tom 65(5), str.1655-1669.
<44>Imagawa i saradnici, Sci Rep.2017, 7:41806.
<45>Kang i saradnici, J Pathol Transl Med. 2019 May 16. doi: 10.4132/jptm.2019.05.03.
[Publikovano elektronski pre štampanja]
<46>Takahashi i saradnici, Eur J Gastroenterol Hepatol.2007, tom 19(11), str.942-6.
<47>Shimizu i saradnici, Am J Transplant.2011, tom 11(2), str.394-398.
<48>Krawczyk i saradnici, Ann Hepatol.2012, tom 11(5), str.710-744.
<49>Sharma i saradnici, BMC Gastroenterol.2018, tom 18(1), str.107.
<50>Sattler i saradnici, Journal of Hepatology 2017, tom 66, br.1, Suppl. S, str. S177. Meeting Info.: International Liver Congress / 52nd Annual Meeting of the European-Association-for-the-Studyof-the-Liver. Amsterdam, NETHERLANDS. April 19 -23, 2017. European Assoc Study Liver.
<51>Jung i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2007, tom 44(4), str.453-458.
<52>Sciveres. Digestive and Liver Disease 2010, tom 42, Sustr. SUPPL. 5, str. S329. Apstrakt broj: CO18. Meeting Info: 17th National Congress SIGENP. Pescara, Italy.07 Oct 2010-09 Oct 2010<53>Sohn i saradnici, Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr.2019, tom 22(2), str.201-206.
<54>Ho i saradnici, Pharmacogenet Genomics.2010, tom 20(1), str.45-57.
<55>Wang i saradnici, Hepatol Res.2018, tom 48(7), str.574-584.
<56>Shaprio i saradnici, J Hum Genet.2010, tom 55(5), str.308-313.
<57>Bounford. University of Birmingham. Dissertation Abstracts International, (2016) Tom 75, br.
1C. Redni br.: AAI10588329. ProQuest Dissertations & Theses.
<58>Stolz i saradnici, Aliment Pharmacol Ther.2019, tom 49(9), str.1195-1204.
<59>Jankowska i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2014, tom 58(1), str.92-95.
<60>Kim. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2016, tom 62, Sustr. SUPPL.1, str.620. Apstrakt broj: H-P-045. Meeting Info: 49th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN 2016. Athens, Greece. 25 May 2016-28 May 2016.
<61>Pauli-Magnus i saradnici, Hepatology 2003, tom 38, br. 4 Suppl. 1, str. 518A. print. Meeting Info.: 54th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, MA, USA. October 24-28, 2003. American Association for the Study of Liver Diseases.
<62>Li i saradnici, Hepatology International 2017, tom 11, br. 1, Sustr. Supplement 1, str. S362. Apstrakt broj: PP0347. Meeting Info: 26th Annual Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL 2017. Shanghai, China.15 Feb 2017-19 Feb 2017.
<63>Rumbo i saradnici, Transplantation 2018, tom 102, br. 7, Sustr. Supplement 1, str. S848. Apstrakt broj: P.752. Meeting Info: 27th International Congress of The Transplantation Society, TTS 2018. Madrid, Spain.30 Jun 2018-05 Jul 2018.
<64>Lee i saradnici, Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr.2017, tom 20(2), str.114-123.
<65>Sherrif i saradnici, Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2013, tom 33, br.8, str.1266-1270.
<66>Blackmore i saradnici, J Clin Exp Hepatol.2013, tom 3(2), str.159-161.
<67>Matte i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010, tom 51(4), str.488-493.
<68>Lin i saradnici, Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi.2018, tom 20(9), str.758-764.
<69>Harmanci i saradnici, Experimental and Clinical Transplantation 2015, tom 13, Sustr. SUPPL.2, str. 76. Apstrakt broj: P62. Meeting Info: 1st Congress of the Turkic World Transplantation Society. Astana, Kazakhstan.20 May 2015-22 May 2015.
<70>Herbst i saradnici, Mol Cell Probes.2015, tom 29(5), str.291-298.
<71>Moghadamrad i saradnici, Hepatology.2013, tom 57(6), str.2539-2541.
<72>Holz i saradnici, Zeitschrift fur Gastroenterologie 2016, tom 54, br. 8. Apstrakt broj: KV275. Meeting Info: Viszeralmedizin 2016, 71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fur Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit Sektion Endoskopie - 10. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft fur Allgemein- und Viszeralchirurgie. Hamburg, Germany.21 Sep 2016-24 Sep 2016.
<73>Wang i saradnici, PLoS One.2016; tom 11(4): e0153114.
<74>Hao i saradnici, International Journal of Clinical and Experimental Pathology 2017, tom 10(3), str. 3480-3487.
<75>Arnell i saradnici, J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010, tom 51(4), str.494-499.
<76>Sharma i saradnici, Indian Journal of Gastroenterology 2017, tom 36, br. 1, Sustr. Supplement 1, str. A99. Apstrakt broj: M-20. Meeting Info: 58th Annual Conference of the Indian Society of Gastroenterology, ISGCON 2017. Bhubaneswar, India.14 Dec 2017-17 Dec 2017.
<77>Beauséjour i saradnici, Can J Gastroenterol.2011, tom 25(6), str.311-314.
<78>Imagawa i saradnici, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2016, tom 63, Sustr. Supplement 2, str. S51. Apstrakt broj: 166. Meeting Info: World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2016. Montreal, QC, Canada. 05 Oct 2016-08 Oct 2016.
<79>Peng i saradnici, Zhonghua er ke za zhi (Chinese journal of pediatrics) 2018, tom 56, br. 6, str.
440-444.
<80>Tibesar i saradnici, Case Rep Pediatr.2014, tom 2014: 185923.
<81>Ng i saradnici, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018, tom 66, Sustr. Supplement 2, str. 860. Apstrakt broj: H-P-127. Meeting Info: 51st Annual Meeting European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN 2018. Geneva, Switzerland.09 May 2018-12 May 2018.
<82>Wong i saradnici, Clin Chem.2008, tom 54(7), str.1141-1148.
<83>Pauli-Magnus i saradnici, J Hepatol.2005, tom 43(2), str.342-357.
<84>Jericho i saradnici, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition.60, tom 3, str.368-374.
<85>Scheimann i saradnici, Gastroenterology 2007, tom 132, br. 4, Suppl. 2, str. A452. Meeting Info.: Digestive Disease Week Meeting/108th Annual Meeting of the American-Gastroenterological-Association. Washington, DC, USA. May 19 -24, 2007. Amer Gastroenterol Assoc; Amer Assoc Study Liver Dis; Amer Soc Gastrointestinal Endoscopy; Soc Surg Alimentary Tract.
<86>Jaquotot-Haerranz i saradnici, Rev Esp Enferm Dig.2013, tom 105(1), str.52-54.
<87>Khosla i saradnici, American Journal of Gastroenterology 2015, tom 110, br. Suppl.1, str. S397. Meeting Info.: 80th Annual Scientific Meeting of the American-College-of-Gastroenterology. Honolulu, HI, USA. October 16 -21, 2015.
<88>Dröge i saradnici, J Hepatol.2017, tom 67(6), str.1253-1264.
<89>Liu i saradnici, Liver International 2010, tom 30(6), str.809-815.
<90>Chen i saradnici, Journal of Pediatrics 2002, tom 140(1), str.119-124.
<91>SAD patent br.9,295,677
[0057] U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ABCB11 je izabrana od A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C i R1268Q.
[0058] Obezbeđeni su postupci lečenja PFIC (npr. PFIC-1 i PFIC-2) kod subjekta, koji uključuju izvođenje analize na uzorku dobijenom iz subjekta, da bi se utvrdilo da li subjekt ima mutaciju povezanu sa PFIC (npr. ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ili Myo5b mutaciju), kao i davanje (npr. specifično ili selektivno davanje) terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu za koga je utvrđeno da ima mutaciju povezanu sa PFIC. U pojedinim primerima izvođenja, mutacija je ATP8B1 ili ABCB11 mutacija. Na primer, mutacija je kao što je dato u bilo kojoj od Tabela 1-4. U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ATP8B1 je izabrana od L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X i G1040R.
U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ABCB11 je izabrana od A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C i R1268Q.
[0059] Obezbeđeni su takođe postupci za lečenje PFIC (npr. PFIC-1 i PFIC-2) kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu postupak obuhvata: (a) detektovanje mutacije povezane sa PFIC (npr. ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ili Myo5b mutacije) kod subjekta; i (b) davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, postupci za lečenje PFIC mogu uključivati davanje terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu koji ima mutaciju povezanu sa PFIC (npr. ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ili Myo5b mutaciju). U pojedinim primerima izvođenja, mutacija je ATP8B1 ili ABCB11 mutacija. Na primer, mutacija je kao što je navedeno u bilo kojoj od Tabela 1-4. U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ATP8B1 je izabrana od L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X i G1040R. U pojedinim primerima izvođenja, mutacija u ABCB11 je izabrana od A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C i R1268Q.
[0060] U pojedinim primerima izvođenja, utvrđeno je da subjekat ima mutaciju povezanu sa PFIC u subjektu ili uzorku biopsije iz subjekta, upotrebom bilo kog testa koji je priznat u oblati tehnike, uključujući sekvenciranje sledeće generacije (NGS). U pojedinim primerima izvođenja, utvrđeno je da subjekat ima mutaciju povezanu sa PFIC, upotrebom testa ili analize koji je odobren od strane regulatorne agencije, npr. FDA, za identifikaciju mutacije povezane sa PFIC kod subjekta ili uzorku biopsije iz subjekta ili izvođenjem bilo kog od neograničavajućih primera analiza koji su ovde opisani. Dodatni postupci dijagnostikovanja PFIC su opisani u Gunaydin M. i saradnici, Hepat Med.2018, tom 10, str.95-104.
[0061] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje PFIC (npr. PFIC-1 ili PFIC-2) smanjuje nivo serumskih žučnih kiselina kod subjekta. U pojedinim primerima izvođenja, nivo serumskih žučnih kiselina se određuje, na primer, enzimskim ELISA testom ili testovima za merenje ukupnih žučnih kiselina, kao što je opisano u Danese i saradnici, PLoS One.2017, tom 12(6): e0179200.
[0062] U pojedinim primerima izvođenja, nivo žučnih kiselina u serumu se može smanjiti za, na primer, 10% do 40%, 20% do 50%, 30% do 60%, 40% do 70%, 50% do 80% ili za više od 90% u odnosu na nivo serumskih žučnih kiselina pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje PFIC uključuje lečenje pruritusa.
[0063] Pošto se LBAT eksprimira na hepatocitima, potrebno je da LBAT i dvostruke ASBT/LBAT inhibitorne supstance imaju najmanje neku biodostupnost i slobodnu frakciju u krvi. Pošto je samo potrebno da LBAT inhibitorna jedinjenja prežive od creva do jetre, očekuje se da će relativno niska sistemska izloženost takvim jedinjenjima biti dovoljna, čime se potencijalni rizik od bilo kakvih neželjenih efekata u ostatku tela svodi na minimum. Očekuje se i da će inhibicija LBAT i ASBT imati barem aditivni efekat u smanjenju koncentracije intrahepatičnih žučnih kiselina. Očekuje se takođe da dvostruki ASBT/LBAT inhibitor može biti u stanju da smanji nivoe žučnih kiselina bez prozrokovanja dijareje, što se ponekad uočava sa ASBT inhibitorima.
[0064] Očekuje se i da su jedinjenja sa visokom LBAT inhibitornom potencijom i dovoljnom biodostupnošću posebno pogodna za lečenje hepatitisa. Očekuje se dalje da su jedinjenja sa dvostrukom ASBT/LBAT inhibitornom potencijom i dovoljnom biodostupnošću posebno pogodna za lečenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH).
[0065] NASH je uobičajena i ozbiljna hronična bolest jetre koja liči na alkoholnu bolest jetre, ali se javlja kod ljudi koji piju malo ili nimalo alkohola. Kod pacijenata sa NASH, akumulacija masti u jetri, poznata kao nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) ili steatoza, i drugi faktori kao što su visoki LDL holesterol i insulinska rezistencija, izazivaju hroničnu upalu u jetri i mogu dovesti do progresivnog nastanka ožiljačnog tkiva, poznatog kao fibroza, kao i do ciroze, nakon čega slede otkazivanje jetre i smrt. Utvrđeno je da pacijenti sa NASH imaju značajno veće ukupne koncentracije žučnih kiselina u serumu u odnosu na zdrave subjekte pod uslovima gladovanja (povećanje kod NASH je 2,2- do 2,4 puta) i u svim vremenskim tačkama nakon obroka (povećanje kod NASH od 1,7- do 2,2 puta). One su indukovane povećanjem primarnih i sekundarnih žučnih kiselina konjugovanih sa taurinom i glicinom. Pacijenti sa NASH su ispoljavali veću varijabilnost u profilu žučnih kiselina nakon gladovanja i nakon obroka. Ovi rezultati ukazuju da pacijenti sa NASH imaju veću izloženost žučnim kiselinama nakon gladovanja i nakon obroka, uključujući hidrofobnije i citotoksične sekundarne vrste. Povećana izloženost žučnim kiselinama može biti uključena u oštećenje jetre i patogenezu NAFLD i NASH (Ferslew i saradnici, Dig Dis Sci. 2015, tom 60, str. 3318-3328). Verovatno je stoga da će inhibicija ASBT i/ili LBAT biti korisna za lečenje NASH.
[0066] NAFLD karakteriše steatoza jetre bez sekundarnih uzroka steatoze jetre, uključujući prekomernu konzumaciju alkohola, druge poznate bolesti jetre ili dugotrajnu upotrebu steatogenih lekova (Chalasani i saradnici, Hepatology 2018, tom 67(1), str. 328-357). NAFLD se može kategorizovati u nealkoholnu masnu jetru (NAFL) i nealkoholni steatohepatitis (NASH). Prema Chalasani-u i saradnicima, NAFL se definiše kao prisustvo steatoze jetre ≥ 5% bez dokaza o hepatocelularnoj povredi u obliku balonske degeneracije hepatocita. NASH se definiše kao prisustvo steatoze jetre i inflamacije sa povredom hepatocita (npr. balonskom degeneracijom) ≥ 5%, sa ili bez bilo kakve fibroze jetre. NASH je takođe često povezan sa upalom jetre i fibrozom jetre, što može uznapredovati u cirozu, bolest jetre završnog stadijuma i hepatocelularni karcinom. Dok fibroza jetre nije uvek prisutna u NASH, ozbiljnost fibroze, kada je prisutna, može biti povezana za dugoročnim ishodima.
[0067] Postoji mnogo pristupa koji su upotrebljavani za ispitivanje i procenu da li subjekt ima NAFLD i ako ima, koji je stepen ozbiljnosti bolesti, uključujući razlikovanje da li je NAFLD tipa NAFL ili NASH. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost NAFLD može biti procenjena upotrebom NAS. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NAFLD može biti procenjeno upotrebom NAS. U pojedinim primerima izvođenja, NAS može biti utvrđen kao što je opisano u Kleiner i saradnici, Hepatology.
2005, 41(6):1313-1321.
[0068] Pogledati, na primer, Tabelu 6 radi pojednostavljene NAS šeme koja je prilagođena iz publikacije Kleiner-a.
Tabela 6. Primer skora NAFLD aktivnosti (NAS) sa stadijumom fibroze
[0069] U pojedinim primerima izvođenja, NAS se utvrđuje neinvazivno, na primer, kao što je opisano u SAD prijavi br.2018/0140219.
[0070] U pojedinim primerima izvođenja, NAS se utvrđuje za uzorak iz subjekta pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, NAS se utvrđuje tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, niži NAS skor tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, upotređen sa skorom pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ukazuje na lečenje NAFLD (npr. NASH). Na primer, smanjenje NAS za 1, za 2, za 3, za 4, za 5, za 6 ili za 7 ukazuje na lečenje NAFLD (npr. NASH). U pojedinim primerima izvođenja, NAS nakon davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 7 ili manji. U pojedinim primerima izvođenja, NAS tokom vremenskog perioda davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 5 ili manje, 4 ili manje, 3 ili manje, ili 2 ili manje. U pojedinim primerima izvođenja, NAS tokom vremenskog perioda davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 7 ili manje. U pojedinim primerima izvođenja, NAS tokom vremenskog perioda davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 5 ili manje, 4 ili manje, 3 ili manje, ili 2 ili manje. U pojedinim primerima izvođenja, NAS nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 7 ili manje. U pojedinim primerima izvođenja, NAS nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 5 ili manje, 4 ili manje, 3 ili manje, ili 2 ili manje.
[0071] Dodatni pristupi ispitivanja i procene NASH kod subjekta uključuju određivanje jednog ili više od steatoze jetre (npr. akumulacije masti u jetri); inflamacije jetre; biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije jetre, fibroze jetre i/ili ciroze jetre (npr. serumski markeri i paneli). Dalji primeri fizioloških indikatora NASH mogu uključivati morfologiju jetre, krutost jetre i veličinu ili težinu jetre subjekta.
[0072] U pojedinim primerima izvođenja, NASH kod subjekta je dokazan akumulacijom masti u jetri i detekcijom biomarkera koji ukazuje na oštećenje jetre. Na primer, povišen serumski feritin i nizak titar serumskih autoantitela mogu biti uobičajene karakteristike NASH.
[0073] U pojedinim primerima izvođenja, postupci za procenu NASH uključuju snimanje magnetnom rezonancom, bilo spektroskopijom ili protonskom gustinom frakcije masti (MRI-PDFF) za kvantifikaciju steatoze, tranzientnu elastografiju (FIBROSCAN<®>), gradijent venskog pritiska u jetri (HPVG), merenje krutosti jetre sa MRE radi postavljanja dijagnoze značajne fibroze i/ili ciroze jetre, kao i ispitivanje histoloških karakteristika biopsije jetre. U pojedinim primerima izvođenja, magnetna rezonanca se koristi za otkrivanje jednog ili više od steatohepatitisa (NASH-MRI), fibroze jetre (Fibro-MRI) i steatoze. Pogledati, na primer, SAD patentne prijave br.2016/146715 i 2005/0215882.
[0074] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH može uključivati smanjenje jednog ili više simptoma povezanih sa NASH; smanjenje količine steatoze jetre; smanjenje u NAS; smanjenje inflamacije jetre; smanjenje nivoa biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre; i smanjenje fibroze i/ili ciroze, nedostatak dalje progresije fibroze i/ili ciroze, ili usporavanje progresije fibroze i/ili ciroze kod subjekta nakon davanja jedne ili više doza jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0075] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH obuhvata smanjenje jednog ili više od simptoma povezanih sa NASH kod subjekta. Primeri simptoma mogu uključivati jedan ili više od uvećane jetre, umora, bola u gornjem desnom delu stomaka, otok abdomena, proširenih krvnih sudova neposredno ispod površine kože, uvećane grudi kod muškaraca, uvećanu slezinu, crvene dlanove, žuticu i pruritus. U pojedinim primerima izvođenja, subjekt je bez simptoma. U pojedinim primerima izvođenja, ukupna telesna težina subjekta se ne povećava. U pojedinim primerima izvođenja, ukupna telesna težina subjekta se smanjuje. U pojedinim primerima izvođenja, indeks telesne mase (BMI) subjekta se ne povećava. U pojedinim primerima izvođenja, indeks telesne mase (BMI) subjekta se smanjuje. U pojedinim primerima izvođenja, odnos struka i kukova (WTH) subjekta se ne povećava. U pojedinim primerima izvođenja, odnos struka i kukova (WTH) subjekta se smanjuje.
[0076] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH može biti procenjeno merenjem steatoze jetre. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH obuhvata smanjenje steatoze jetre nakon primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je ovde opisano. U pojedinim primerima izvođenja, steatoza jetre se utvrđuje sa jednim ili sa više postupaka izabranih iz grupe koja se sastoji od ultrazvuka, kompjuterizovane tomografije (CT), slikanja magnetne rezonance, magnetne rezonantne spektroskopije (MRS), magnetne rezonantne elastografije (MRE), tranzientne elastografije (TE) (npr. FIBROSCAN<®>), merenja veličine ili težine jetre, ili biopsije jetre (pogledati, npr. Di Lascio i saradnici, Ultrasound Med Biol. 2018, tom 44(8), str. 1585-1596; Lv i saradnici, J Clin Transl Hepatol. 2018, tom 6(2), str. 217-221; Reeder i saradnici, J Magn Reson Imaging. 2011, tom 34(4), spcone; i de Lédinghen V i saradnici, J Gastroenterol Hepatol. 2016, tom 31(4), str.848-855.
[0077] Subjekat sa dijagnozom NASH može imati steatozu jetre veću od oko 5%, na primer, veću od oko 5% do oko 25%, oko 25% do oko 45%, oko 45% do oko 65%, ili steatozu jetre veću od oko 65%. U pojedinim primerima izvođenja, subjekat sa steatozom jetre većom od oko 5% do oko 33% ima steatozu jetre stadijuma 1, subjekt sa steatozom jetre od oko 33% do oko 66% ima steatozu jetre stadijuma 2, dok subjekat sa steatozom jetre većom od oko 66% % ima steatozu jetre stadijuma 3.
[0078] U pojedinim primerima izvođenja, količina steatoze jetre se utvrđuje pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, količina steatoze jetre se utvrđuje tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje količine steatoze jetre tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, upotrešen sa statozom pre davanja jedinjenja formula (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ukazuje na lečenje NASH. Na primer, smanjenje količine steatoze jetre za oko 1% do oko 50%, oko 25% do oko 75% ili oko 50% do oko 100% ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje količine steatoze jetre za oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90% ili oko 95% ukazuje na lečenje NASH.
[0079] U pojedinim primerima izvođenja, prisustvo upale jetre se utvrđuje sa jednim ili sa više postupaka izabranih iz grupe koja se sastoji od biomarkera koji ukazuju na inflamaciju jetre i uzor(a)ka biopsije jetre iz subjekta. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost inflamacije jetre se utvrđuje iz uzor(a)ka biopsije jetre iz subjekta. Na primer, inflamacija jetre u uzorku biopsije jetre može se proceniti kao što je opisano u Kleiner i saradnici, Hepatology 2005, tom 41(6), str. 1313-1321 i Brunt i saradnici, Am J Gastroenterol 1999, tom 94, str.2467-2474.
[0080] U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost inflamacije jetre se utvrđuje pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost inflamacije jetre se utvrđuje tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje ozbiljnosti inflamacije jetre tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, upoređen sa inflamacijom pre davanja jedinjenja formula (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ukazuje na lečenje NASH. Na primer, smanjenje ozbiljnosti inflamacije jetre za oko 1% do oko 50%, oko 25% do oko 75% ili oko 50% do oko 100% ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje ozbiljnosti inflamacije jetre za oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, oko 80%, oko 85%, oko 90% ili oko 95% ukazuje na lečenje NASH.
[0081] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH obuhvata lečenje fibroze i/ili ciroze, npr. smanjenje ozbiljnosti fibroze, nedostatak dalje progresije fibroze i/ili ciroze, ili usporavanje progresije fibroze i/ili ciroze. U pojedinim primerima izvođenja, prisustvo fibroze i/ili ciroze se utvrđuje sa jednim ili sa više postupaka izabranih iz grupe koja se sastoji od tranzientne elastografije (npr. FIBROSCAN<®>), neinvazivnih markera hepatične fibroze i histoloških karakteristika biopsije jetre. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost (npr. stadijum) fibroze se utvrđuje sa jednim ili sa više postupaka izabranih iz grupe koja se sastoji od tranzientne elastografije (npr. FIBROSCAN<®>), sistema skorovanja fibroze, biomarkera fibroze jetre (npr. neinvazivnih biomarkera) i gradijenta venskog pritiska u jetri (HVPG). Neograničavajući primeri sistema skorovanja fibroze uključuju NAFLD sistem skorovanja fibroze (pogledati, npr. Angulo i saradnici, Hepatology 2007, tom 45(4), str. 846-54), sistem skorovanja fibroze iz publikacija Brunt i saradnici, Am. J. Gastroenterol. 1999, tom 94, str.
2467-2474, sistem skorovanja fibroze iz publikacija Kleiner i saradnici, Hepatology 2005, tom 41(6), str. 1313-1321, kao i ISHAK sistem skorovanja fibroze (pogledati Ishak i saradnici, J. Hepatol. 1995, tom 22, str.696-699).
[0082] U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost fibroze se utvrđuje pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost fibroze se utvrđuje tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje ozbiljnosti fibroze tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u poređenju sa fibrozom pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje ozbiljnosti fibroze, nedostatak dalje progresije fibroze i/ili ciroze, ili usporavanje progresije fibroze i/ili ciroze, ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost fibroze se utvrđuje upotrebom sistema skorovanja kao što je bilo koji od sistema skorovanja fibroze koji je ovde opisan, na primer, skor može ukazivati na stadijum fibroze, npr. stadijum 0 (bez fibroze), stadijum 1, stadijum 2, stadijum 3 i stadijum 4 (ciroza) (pogledati, npr. Kleiner i saradnici). U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje stadijuma fibroze je smanjenje ozbiljnosti fibroze. Na primer, smanjenje za 1, 2, 3 ili 4 stadijuma je smanjenje ozbiljnosti fibroze. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje stadijuma, npr. od stadijuma 4 do stadijuma 3, od stadijuma 4 do stadijuma 2, od stadijuma 4 do stadijuma 1, od stadijuma 4 do stadijuma 0, od stadijuma 3 do stadijuma 2, od stadijuma 3 do stadijuma 1, od stadijuma 3 do stadijuma 0, od stadijuma 2 do stadijuma 1, od stadijuma 2 do stadijuma 0, ili od stadijuma 1 do stadijuma 0, ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, stadijum fibroze se smanjuje od stadijuma 4 do stadijuma 3, od stadijuma 4 do stadijuma 2, od stadijuma 4 do stadijuma 1, od stadijuma 4 do stadijuma 0, od stadijuma 3 do stadijuma 2, od stadijuma 3 do stadijuma 1, od stadijuma 3 do stadijuma 0, od stadijuma 2 do stadijuma 1, od stadijuma 2 do stadijuma 0, ili od stadijuma 1 do stadijuma 0, nakon primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u poređenju sa fibrozom pre davanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, stadijum fibroze se smanjuje od stadijuma 4 do stadijuma 3, od stadijuma 4 do stadijuma 2, od stadijuma 4 do stadijuma 1, od stadijuma 4 do stadijuma 0, od stadijuma 3 do stadijuma 2, od stadijuma 3 do stadijuma 1, od stadijuma 3 do stadijuma 0, od stadijuma 2 do stadijuma 1, od stadijuma 2 do stadijuma 0, ili od stadijuma 1 do stadijuma 0, tokom vremenskog perioda davanja jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, u poređenju sa fibrozom pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, stadijum fibroze se smanjuje od stadijuma 4 do stadijuma 3, od stadijuma 4 do stadijuma 2, od stadijuma 4 do stadijuma 1, od stadijuma 4 do stadijuma 0, od stadijuma 3 do stadijuma 2, od stadijuma 3 do stadijuma 1, od stadijuma 3 do stadijuma 0, od stadijuma 2 do stadijuma 1, od stadijuma 2 do stadijuma 0, ili od stadijuma 1 do stadijuma 0 nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, u poređenju sa fibrozom pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0083] U pojedinim primerima izvođenja, prisustvo NASH se utvrđuje sa jednim ili sa više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre ili njihovih sistema skorovanja. U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost NASH se utvrđuje sa jednim ili sa više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre ili njihovih sistema skorovanja. Nivo biomarkera se može odrediti, na primer, merenjem, kvantifikovanjem i praćenjem nivoa ekspresije gena ili iRNK koji kodiraju biomarker i/ili peptida ili proteina biomarkera. Neograničavajući primeri biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre i/ili njihovih sistema skorovanja, uključuju indeks odnosa aspartat aminotransferaze (AST) i trombocita (APRI); odnos aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) (AAR); FIB-4 skor, koji se zasniva na APRI, nivoima alanin aminotransferaze (ALT) i starosti subjekta (pogledati, npr. McPherson i saradnici, Gut 2010, tom 59(9), str. 1265-9; kao i hijaluronsku kiselinu; proinflamatorne citokine; panel biomarkera koji se sastoji od α2-makroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina, gama glutamil transpeptidaze (GGT) u kombinaciji sa starošću i polom subjekta, da bi se generisala mera fibroze i nekroinflamatorne aktivnosti u jetri (npr. FIBROTEST<®>, FIBROSURE<®>), panel biomarkera koji se sastoji od bilirubina, gama-glutamiltransferaze, hijaluronske kiseline, α2-makroglobulina u kombinaciji sa starošću i polom subjekta (npr. HEPASCORE<®>; pogledati, npr. Adams i saradnici, Clin. Chem. 2005, tom 51(10), str. 1867-1873) i panel biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaze-1, hijaluronske kiseline i α2-makroglobulina (npr. FIBROSPECT<®>); panel biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaza 1 (TIMP-1), amino-terminalnog propeptida prokolagena tipa III (PIIINP) i hijaluronske kiseline (HA) (npr. skor pojačane fibroze jetre (ELF), pogledati, npr. Lichtinghagen R i saradnici, J Hepatol.2013. avgust;59(2):236-42.
[0084] U pojedinim primerima izvođenja, prisustvo fibroze se utvrđuje sa jednim ili sa više od FIB-4 skora, panela biomarkera koji se sastoji od α2-makroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina, gama glutamil transpeptidaze (GGT) u kombinaciji sa starošću i polom subjekta, da bi se generisala mera fibroze i nekroinflamatorne aktivnosti u jetri (npr. FIBROTEST<®>, FIBROSURE<®>), panela biomarkera koji se sastoji od bilirubina, gama-glutamiltransferaze, hijaluronske kiseline, α2-makroglobulina u kombinaciji sa starošću i polom subjekta (npr. HEPASCORE<®>; pogledati, npr. Adams i saradnici, Clin. Chem. 2005, tom 51(10), str. 1867-1873), i panela biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaze-1, hijaluronske kiseline i α2-makroglobulina (npr. FIBROSPECT<®>); i panela biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaza 1 (TIMP-1), aminoterminalnog propeptida prokolagena tipa III (PIIINP) i hijaluronske kiseline (HA) (npr. skor pojačane fibroze jetre (ELF)). U pojedinim primerima izvođenja, nivo aspartat aminotransferaze (AST) se ne povećava. U pojedinim primerima izvođenja, nivo aspartat aminotransferaze (AST) se smanjuje. U pojedinim primerima izvođenja, nivo alanin aminotransferaze (ALT) se ne povećava. U pojedinim primerima izvođenja, nivo alanin aminotransferaze (ALT) se smanjuje. U pojedinim primerima izvođenja, "nivo" enzima se odnosi na koncentraciju enzima, npr. unutar krvi. Na primer, nivo AST ili ALT smože biti izražen u vidu Jedinica/L.
[0085] U pojedinim primerima izvođenja, ozbiljnost fibroze se utvrđuje sa jednim ili sa više od FIB-4 skora, panela biomarkera koji se sastoji od α2-makroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina, gama glutamil transpeptidaze (GGT) u kombinaciji sa starošću i polom subjekta, da bi se generisala mera fibroze i nekroinflamatorne aktivnosti u jetri (npr. FIBROTEST<®>, FIBROSURE<®>), panela biomarkera koji se sastoji od bilirubina, gama-glutamiltransferaze, hijaluronske kiseline, α2-makroglobulina u kombinaciji sa starošću i polom subjekta (npr. HEPASCORE<®>; pogledati, npr. Adams i saradnici, Clin. Chem. 2005, tom 51(10), str. 1867-1873 i panela biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaze-1, hijaluronske kiseline i α2-makroglobulina (npr. FIBROSPECT<®>); i panela biomarkera koji se sastoji od tkivnog inhibitora metaloproteinaza 1 (TIMP-1), aminoterminalnog propeptida prokolagena tipa III (PIIINP) i hijaluronske kiseline (HA) (npr. skor pojačane fibroze jetre (ELF)).
[0086] U pojedinim primerima izvođenja, inflamacije jetre se utvrđuje nivoom biomarkera inflamacije jetre, npr. proinflamatornih citokina. Neograničavajući primeri biomarkera koji ukazuju na upalu jetre uključuju interleukin-(IL) 6, interleukin-(IL) 1β, faktor nekroze tumora (TNF)-α, transformišući faktor rasta (TGF)-β, monocitni hemotaktički protein (MCP)-1, C-reaktivni protein (CRP), PAI-1 i izoforme kolagena kao što su Col1a1, Col1a2 i Col4a1 (pogledati, npr. Neuman i saradnici, Can. J. Gastroenterol. Hepatol.2014, tom 28(11), str.607-618 i SAD patent br.9,872,844.
[0087] Upala jetre se takođe može proceniti promenom infiltracije makrofaga, npr. merenjem promene nivoa ekspresije CD68. U pojedinim primerima izvođenja, inflamacije jetre može biti utvrđena merenjem ili praćenjem nivoa u serumu ili cirkulišućih nivoa jednog ili više od interleukina-(IL) 6, interleukina-(IL) 1β, faktora nekroze tumora (TNF)-α, transformišućeg faktora rasta (TGF)-β, monocitnog hemotaktičkog proteina (MCP)-1 i C-reaktivnog proteina (CRP).
[0088] U pojedinim primerima izvođenja, nivo jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre utvrđuje se za uzorak iz subjekta pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, nivo jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre utvrđuje se tokom vremenskog perioda, ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre tokom vremenskog perioda ili nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formula (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u poređenju sa istima pre davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ukazuje na lečenje NASH. Na primer, smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre za najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 99%, ukazuje na lečenje NASH. U pojedinim primerima izvođenja, smanjenje nivoa jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre nakon primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 99%. U pojedinim primerima izvođenja, nivo jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre tokom vremenskog perioda davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 99%. U pojedinim primerima izvođenja, nivo jednog ili više biomarkera koji ukazuju na jedno ili više od oštećenja jetre, inflamacije, fibroze jetre i/ili ciroze jetre nakon vremenskog perioda od davanja jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 15%, najmanje oko 20%, najmanje oko 25%, najmanje oko 30%, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45%, najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95% ili najmanje oko 99%.
[0089] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH smanjuje nivo serumskih žučnih kiselina kod subjekta. U pojedinim primerima izvođenja, nivo serumskih žučnih kiselina se utvrđuje, na primer, enzimskim ELISA testom ili testovima za merenje ukupnih žučnih kiselina, kao što je opisano u Danese i saradnici, PLoS One.2017, tom 12(6): e0179200.
[0090] U pojedinim primerima izvođenja, nivo žučnih kiselina u serumu se može smanjiti za, na primer, 10% do 40%, 20% do 50%, 30% do 60%, 40% do 70%, 50% do 80% ili za više od 90% u odnosu na nivo serumskih žučnih kiselina pre primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pojedinim primerima izvođenja, NASH je NASH sa pratećom holestazom. Kod holestaze, blokirano je oslobađanje žuči, uključujući žučne kiseline, iz jetre. Žučne kiseline mogu prouzrokovati oštećenje hepatocita (pogledati, npr. Perez MJ, Briz O. World J. Gastroenterol. 2009, tom 15(14), str. 1677-1689) što verovatno dovodi do ili povećava progresiju fibroze (npr. ciroze) i povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma (pogledati, npr. Sorrentino P i saradnici, Dig. Dis. Sci.
2005, tom 50(6), str.1130-1135 i Satapathy SK i Sanyal AJ. Semin. Liver Dis.2015, tom 35(3), str.221-235.
[0091] U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH uključuje lečenje pruritusa. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje NASH sa pratećom holestazom uključuje lečenje pruritusa. U pojedinim primerima izvođenja, subjekt koji boluje od NASH sa pratećom holestazom ima pruritus.
[0092] Primeri biomarkera za NASH su obezbeđeni u Tabeli 7.
Tabela 7. NASH biomarkeri za primer
Biomarkeri fibroze jetre
Indeks odnosa aspartat aminotransferaze (AST) i trombocita (APRI)
Odnos aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) (AAR) FIB-4 skor<1>
Hijaluronska kiselina
Proinflamatorni citokini
Panel koji uključuje α2-makroglobulin, haptoglobin, apolipoprotein A1, bilirubin, gama glutamil transpeptidazu (GGT) u kombinaciji sa starošću i polom subjekta radi generisanja mere fibroze i nekroinflamatorne aktivnosti u jetri (npr. FIBROTEST<®>, FIBROSURE<®>)
Panel koji uključuje bilirubin, gama-glutamiltransferazu, hijaluronsku kiselinu, α2-makroglobulin u kombinaciji sa starošću i polom subjekta (npr. HEPASCORE<®2>) Panel koji uključuje tkivni inhibitor metaloproteinaze-1, hijaluronsku kiselinu i α2-makroglobulin (npr. FIBROSPECT<®>)
Panel koji uključuje tkivni inhibitor metaloproteinaza 1 (TIMP-1), amino-terminalni propeptid prokolagena tipa III (PIIINP) i hijaluronsku kiselinu (HA) (npr. Skor pojačane fibroze jetre (ELF)<3>)
Biomarkeri inflamacije jetre<4,5>
Interleukin-(IL) 6
Interleukin-(IL) 1β
Faktor nekroze tumora (TNF)-α
Transformirajući faktor rasta (TGF)-β
Monocitni hemotaktički protein (MCP)-1
C-reaktivni protein (CRP)
PAI-1
Izoforme kolagena (npr. Col1a1, Col1a2 i Col4a1)
Promena infiltracije makrofaga (npr. promena nivoa ekspresije CD68)
Reference za Tabelu 7
[0093]
<1>McPherson i saradnici, Gut.2010, tom 59(9), str.1265-1269.
<2>Adams i saradnici, Clin Chem.2005, tom 51(10), str.1867-1873.
<3>Lichtinghagen i saradnici, J Hepatol.2013, tom 59(2), str.236-242.
<4>Neuman i saradnici, Can J Gastroenterol Hepatol.2014, tom 28(11), str.607-618.
<5>SAD patent br.9,872,844
[0094] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pokazivati veću slobodnu frakciju u plazmi. U pojedinim primerima izvođenja, slobodna frakcija je veća od oko 0,2%, kao što je veća od oko 0,4%, kao što je veća od oko 0,6%, kao što je veća od oko 0,8%, kao što je veća od oko 1,0%, kao što je veća od oko 1,25%, kao što je veća od oko 1,5%, kao što je veća od oko 1,75%, kao što je veća od oko 2,0%, kao što je veća od oko 2,5%, kao što je veća od oko 3%, kao što je veća od oko 4 %, kao što je veća od oko 5%, kao što je veća od oko 7,5%, kao što je veća od oko 10% ili kao što je veća od 20%.
[0095] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se izlučivati u urinu. U pojedinim primerima izvođenja, frakcija jedinjenja koja se izlučuje urinom je veća od oko 0,2%, kao što je veća od oko 0,4%, kao što je veća od oko 0,6%, kao što je veća od oko 0,8%, kao što je veća od oko 1,0%, kao što je veća od oko 2%, kao što je veća od oko 3%, kao što je veća od oko 5%, kao što je veća od oko 7,5%, kao što je veća od oko 10%, kao što je veća od oko 15%, kao što je veća od 20%, kao što je veća od 30% ili kao što je veća od 50%.
[0096] Nakon apsorpcije iz creva, pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu cirkulisati putem enterohepatične cirkulacije. U pojedinim primerima izvođenja, frakcija jedinjenja koja cirkuliše putem enterohepatične cirkulacije je veća od oko 0,1%, kao što je veća od oko 0,2%, kao što je veća od oko 0,3%, kao što je veća od oko 0,5%, kao što je veća od oko 1,0%, kao što je više od oko 1,5%, kao što je veća od oko 2%, kao što je veća od oko 3%, kao što je veća od oko 5%, kao što je veća od oko 7%, kao što je veća od oko 10%, kao što je veća od oko 15%, kao što je veća od oko 20%, kao što je veća od oko 30% ili kao što je veća od oko 50%.
[0097] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu prouzrokovati izlučivanje žučnih soli putem bubrega. U pojedinim primerima izvođenja, frakcija cirkulišućih žučnih kiselina koja se izlučuje putem bubrega je veća od oko 1%, kao što je veća od oko 2%, kao što je veća od oko 5%, kao što je veća od oko 7%, kao što je veća od 10%, kao što je veća od 15%, kao što je veća od 20% ili kao što je veća od 25%.
[0098] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pokazivati poboljšanu ili optimalnu propustljivost. Permeabilnost se može meriti u Caco2 ćelijama, a vrednosti su date kao Papp (prividna propustljivost) vrednosti u cm/s. U pojedinim primerima izvođenja, propustljivost je veća od najmanje oko 0,1 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 0,2 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 0,4 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 0,7 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 1,0 × 10-
<6>cm/s, kao što je veća od oko 2 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 3 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 5 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 7 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 10 × 10<-6>cm/s, kao što je veća od oko 15 × 10<-6>cm/s.
[0099] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu pokazivati poboljšanu ili optimalnu bioraspoloživost. U pojedinim primerima izvođenja, oralna bioraspoloživost je veća od oko 5%, kao što je veća od oko 7%, kao što je veća od oko 10%, kao što je veća od oko 15%, kao što je veća od oko 20%, kao što je veća od oko 30%, kao što je veća od oko 40%, kao što je veća od oko 50%, kao što je veća od oko 60%, kao što je veća od oko 70% ili kao što je veća od oko 80%. U drugim primerima izvođenja, oralna bioraspoloživost je između oko 10 i oko 90%, kao što je između oko 20 i oko 80%, kao što je između oko 30 i oko 70% ili između oko 40 i oko 60%.
[0100] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti supstrat za relevantne transportere u bubregu.
[0101] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu dovesti do koncentracija žučnih kiselina u crevima, jetri i serumu koje ne prouzrokuju štetne gastrointestinalne efekte.
[0102] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu smanjiti koncentraciju žučnih kiselina u jetri bez prozrokovanja gastrointestinalnih poremećaja kao što je dijareja.
[0103] Kao što se ovde upotrebljava, termini "tretman", "lečiti" i "lečenje" odnose se na poništavanje, ublažavanje, odlaganje početka ili inhibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više od njihovih simptoma, kao što je ovde opisano. U pojedinim primerima izvođenja, lečenje može biti primenjeno nakon što su se jedan ili više simptoma razvili. U drugim primerima izvođenja, lečenje može biti primenjeno u odsustvu simptoma. Na primer, lečenje može biti primenjeno osobi koja je podložna, pre početka simptoma (npr. shodno istoriji simptoma i/ili shodno genetičkim ili drugim faktorima podložnosti). Lečenje takođe može biti nastavljeno nakon što se simptomi reše, na primer, da bi se sprečilo ili odložilo njihovo ponovno javljanje.
[0104] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska je, na primer, adiciona so baze jedinjenja pronalaska koja je dovoljno kisela, kao što je so alkalnog metala (npr. natrijumova ili kalijumova so), so zemnoalkalnog metala (npr. so kalcijuma ili magnezijuma), amonijumska so ili so sa organskom bazom koja obezbeđuje fiziološki prihvatljiv katjon, na primer, so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.
[0105] Pojedina jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu imati hiralne centre i/ili geometrijske izomerne centre (E- i Z-izomeri). Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve optičke izomere, dijastereoizomere i geometrijske izomere koji poseduju ASBT i/ili LBAT inhibitornu aktivnost. Pronalazak takođe obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji poseduju ASBT i/ili LBAT inhibitornu aktivnost. Određena jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu postojati u nesolvatisanim, kao i u solvatisanim oblicima, kao što su, na primer, hidratisani oblici. Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve solvatisane oblike koji poseduju ASBT i/ili LBAT inhibitornu aktivnost.
[0106] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Ekscipijensi mogu npr. uključivati sredstva za ispunjavanje, sredstava za povezivanje, sredstva za raspadanje, glidanse i lubrikante. U principu, farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene na konvencionalni način, upotrebom konvencionalnih ekscipijenasa.
[0107] Primeri pogodnih sredstava za ispunjavanje uključuju, ali nisu ograničeni na, dikalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat, laktozu (kao što je laktoza monohidrat), saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, mikrokristalnu celulozu, suvi skrob, hidrolizovani skrob i preželatinizovan skrob. U određenim primerima izvođenja, sredstvo za ispunjavanje je manitol i/ili mikrokristalna celuloza.
[0108] Primeri pogodnih sredstava za povezivanje uključuju, ali nisu ograničeni na, skrob, preželatinizovan skrob, želatin, šećere (kao što su saharoza, glukoza, dekstroza, laktoza i sorbitol), polietilen glikol, voskove, prirodne i sintetičke gume (kao što su guma akacije i tragakant guma), natrijum alginat, derivati celuloze (kao što su hidroksipropilmetilceluloza (ili hipromeloza), hidroksipropilceluloza i etilceluloza) i sintetički polimeri (kao što su kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metakrilne kiseline, kopolimeri metil metakrilata, kopolimeri aminoalkih metakrilata, kopolimeri poliakrilne kiseline/polimetakrilne kiseline i polivinilpirolidon (povidon)). U određenim primerima izvođenja, sredstvo za povezivanje je hidroksipropilmetilceluloza (hipromeloza).
[0109] Primeri pogodnih sredstava za raspadanje uključuju, ali nisu ograničeni na, suvi skrob, modifikovani skrob (kao što je (delimično) preželatinizovan skrob, natrijum skrobni glikolat i natrijum karboksimetilni skrob), alginsku kiselinu, derivate celuloze (kao što su natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropil celuloza i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC)) i umreženi polimeri (kao što su karmeloza, kroskarmeloza natrijum, karmeloza kalcijum i umreženi PVP (krospovidon)). U određenim primerima izvođenja, sredstvo za raspadanje je kroskarmeloza natrijum.
[0110] Primeri pogodnih glidanasa i lubrikanata uključuju, ali nisu ograničeni na, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, gliceril behenat, koloidnu siliku, vodeni silicijum dioksid, sintetički magnezijum silikat, fino granulisani silicijum oksid, skrob, natrijum lauril sulfat, bornu kiselinu, magnezijum oksid, voskove (kao što je karnauba vosak), hidrogenizovano ulje, polietilen glikol, natrijum benzoat, polietilen glikol i mineralno ulje. U određenim primerima izvođenja, glidans ili lubrikant je magnezijum stearat ili koloidna silika.
[0111] Farmaceutska kompozicija može biti konvencionalno obložena sa jednim ili sa više slojeva za oblaganje. Razmatraju se takođe slojevi enteričke obloge ili slojevi obloge za odloženo ili ciljano oslobađanje jedinjenja formule (I), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Slojevi obloga mogu sadržavati jedno ili više sredstava za oblaganje i mogu po izboru sadržavati plastifikatore i/ili pigmente (ili boje).
[0112] Primeri pogodnih sredstava za oblaganje uključuju, ali nisu ograničeni na, polimere na bazi celuloze (kao što su etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza (ili hipromeloza), hidroksipropilceluloza, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat sukcinat, hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat i hidroksipropil metacelulozni ftalat), polimere na bazi vinila (kao što je polivinil alkohol) i polimere na bazi akrilne kiseline i njenih derivata (kao što su kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metakrilne kiseline, kopolimeri metil metakrilata, kopolimeri aminoalkil metakrilata, kopolimeri poliakrilne kiseline/polimetakrilne kiseline). U određenim primerima izvođenja, sredstvo za oblaganje je hidroksipropilmetilceluloza. U drugim primerima izvođenja, sredstvo za oblaganje je polivinil alkohol.
[0113] Primeri pogodnih plastifikatora uključuju, ali nisu ograničeni na, trietil citrat, gliceril triacetat, tributil citrat, dietil ftalat, acetil tributil citrat, dibutil ftalat, dibutil sebakat i polietilen glikol. U određenim primerima izvođenja, plastifikator je polietilen glikol.
[0114] Primeri pogodnih pigmenata uključuju, ali nisu ograničeni na, titanijum dioksid, okside gvožđa (kao što su žuti, braon, crveni ili crni oksidi gvožđa) i barijum sulfat.
[0115] Farmaceutska kompozicija može biti u obliku koji je pogodan za oralnu primenu, za parenteralno injeciranje (uključujući intravensko, subkutano, intramuskularno i intravaskularno injeciranje), za topikalnu primenu za rektalnu primenu. U poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku koji je pogodan za oralnu primenu, kao što je tabelata ili kapsula.
[0116] Doza potrebna za terapijski ili profilaktički tretman zavisiće od puta primene, ozbiljnosti bolesti, starosti i težine pacijenta, kao i drugih faktora koje ordinirajući lekar uobičajeno uzima u obzir prilikom utvrđivanja odgovarajućeg režima i nivoa doze za određenog pacijenta.
[0117] Količina jedinjenja koja se daje će varirati shodno pacijentu koji se leči i može varirati od oko 1 μg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine dnevno. Jedinični dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula, obično će sadržavati oko 1 do oko 250 mg aktivnog sastojka, kao što je oko 1 do oko 100 mg, ili kao što je oko 1 do oko 50 mg, ili kao što je oko 1 do oko 20 mg, npr. oko 2,5 mg, ili oko 5 mg, ili oko 10 mg, ili oko 15 mg. Dnevna doza može biti davana u vidu jednokratne doze ili podeljena u jednu, dve, tri ili više jediničnih doza. Oralno primenjena dnevna doza modulatora žučnih kiselina je poželjno unutar oko 0,1 do oko 250 mg, poželjnije unutar od oko 1 do oko 100 mg, kao što je unutar oko 1 do oko 5 mg, kao što je unutar oko 1 do oko 10 mg, kao što je unutar oko 1 do oko 15 mg, ili kao što je unutar oko 1 do oko 20 mg.
[0118] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u vidu medikamenta. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u vidu medikamenta.
[0119] Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bilo koje od ovde navedenih bolesti. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za lečenje ili prevenciju bilo koje od bolesti koja je ovde navedena. Pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja ili prevencije bilo koje od ovde navedenih bolesti kod subjekta, kao što je čovek, koji obuhvata davanje subjektu kome je takvo lečenje ili prevencija potrebno, terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Kombinovana terapija
[0120] Prema jednom aspektu pronalaska, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa najmanje jednim drugim terapijski aktivnim sredstvom, kao što je sa jednim, dva, tri ili više drugih terapijski aktivnih sredstava. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i najmanje jedno drugo terapijski aktivno sredstvo, mogu biti dati istovremeno, uzastopno ili odvojeno. Terapijski aktivna sredstva koja su pogodna za kombinaciju sa jedinjenjima formule (I) uključuju, ali nisu ograničena na, poznata aktivna sredstva koji su korisna u lečenju bilo kog od prethodno navedenih stanja, poremećaja i bolesti.
[0121] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa drugim ASBT inhibitorom. Pogodni ASBT inhibitori su opisani u WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/03818, WO 98/07449, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/66533, WO 01/68096, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022286, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/106482, WO 2004/006899, WO 2004/076430, WO 2007/009655, WO 2007/009656, WO 2011/137135, DE 19825804, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205 i EP 1535913.
[0122] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa sredstvom za vezivanje žučnih kislina (označenim takođe kao sekvestrant žučnih kiselina, ili smola), kao što je kolesevelam, holestiramin ili holestipol. U poželjnom primeru izvođenja takve kombinacije, sredstvo za vezivanje žučnih kislina je formulisano za oslobađanje u debelom crevu. Primeri takvih formulacija su opisani u npr. WO 2017/138877, WO 2017/138878, WO 2019/032026 i WO 2019/032027.
[0123] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom DPP-IV, uključujući gliptine kao što su sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, gemigliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, omarigliptin, evogliptin, gozogliptin i dutogliptin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0124] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom HMG CoA reduktaze, kao što je fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, pitavastatin cerivastatin, mevastatin, rozuvastatin, bervastatin ili datalvastatin ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0125] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holesterola kao što je ezetimib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0126] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom PPAR alfa, uključujući fibrate kao što su klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofribrat, klofibrid, fenofibrat, gemfibrozil, ronifibrat i simfribrat, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0127] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom PPAR gama, uključujući tiazolidindione kao što su pioglitazon, roziglitazon i lobeglitazon, ili njihova farmaceutski prihvatljive so.
[0128] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa dvostrukim agonistom PPAR alfa/gama, uključujući glitazare kao što su saroglitazar, aleglitazar, muraglitazar ili tezaglitazar, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0129] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa dvostrukim agonistom PPAR alfa/delta, kao što je elafibranor.
[0130] U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa pan PPAR agonistom (tj. PPAR agonistom koji ima aktivnost na sve podtipove: α, γ i i δ), kao što je IVA337.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa modulatorima farnezoidnog X receptora (FXR), uključujući FXR agoniste kao što su kafestol, henodeoksiholna kiselina, 6α-etil-henodeoksiholna kiselina (obetiholna kiselina; INT-747), feksaramin, tropifeksor, cilofeksor i MET409.
[0132] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa modulatorom TGR5 receptora, uključujući TGR5 agoniste kao što je 6α-etil-23(S)-metilholna kiselina (INT-777).
[0133] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa dvostrukim FXR/TGR5 agonistom kao što je INT-767.
[0134] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa ursodeoksiholnom kiselinom (UDCA). U još jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa norursodeoksiholnom kiselinom (nor-UDCA).
[0135] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa modulatorom FGF19, kao što je NGM282.
[0136] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom FGF21, kao što je BMS-986036.
[0137] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom integrina, kao što je PLN-74809 i PLN-1474.
[0138] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom CCR2/CCR5, kao što je cenikrivirok.
[0139] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom kaspazne proteaze, kao što je emrikasan.
[0140] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom galektina-3, kao što je GR-MD-02.
[0141] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom stearoil-CoA desaturaze (SCD), kao što je aramhol (arahidil amidoholanska kiselina).
[0142] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom kinaze 1 koja reguliše signal apoptoze (ASK1), kao što je selonsertib.
[0143] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom LOXL2, kao što je simtuzumab.
[0144] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom ACC, kao što je GS-0976.
[0145] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom receptora-β tiroidnog hormona, kao što je MGL3196.
[0146] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa GLP-1 agonistom kao što je liraglutid.
[0147] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa dvostrukim peptidom sličnim glukagonu i agonistima glukagonskog receptora, kao što je SAR425899.
[0148] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom mitohondrijalnog piruvatnog nosača, kao što je MSDC-0602K.
[0149] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antioksidativnim sredstvom, kao što je vitamin E.
[0150] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom SGLT1, inhibitorom SGLT2 ili dvostrukim inhibitorom SGLT1 i SGLT2. Primeri takvih jedinjenja su dapagliflozin, sotagliflozin, kanagliflozin, empagliflozin, LIK066 i SGL5213.
[0151] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom diacilglicerol O-aciltransferaze 2 (DGAT2), kao što su DGAT2RX i PF-06865571.
[0152] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom sintaze masnih kiselina (FASN), kao što je TVB-2640.
[0153] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa aktivatorom protein kinaze aktivirane sa AMP (AMPK), kao što je PXL-770.
[0154] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antagonistom glukokortikoidnog receptora (GR), antagonistom mineralokortikoidnog receptora (MR) ili dvostrukim antagonistom GR/MR. Primeri takvih jedinjenja su MT-3995 i CORT-118335.
[0155] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antagonistom kanabinoidnog receptora tipa 1 (CB1), kao što je IM102.
[0156] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa aktivatorom Klotoβ (KLB) i receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), kao što je MK-3655 (ranije poznat kao NGM-313).
[0157] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom hemokinskog (c-c motiv) liganda 24 (CCL24), kao što je CM101.
[0158] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa A3 antagonistom, kao što je PBF-1650.
[0159] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antagonistom receptora P2x7, kao što je SGM 1019.
[0160] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistima P2Y13 receptora, kao što je CER-209.
[0161] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa sulfatisanim oksisterolom, kao što je Dur-928.
[0162] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antagonistom leukotrienskog D4 (LTD4) receptora, kao što je MN-001.
[0163] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom T ćelija prirodnog ubice (NKT1) tipa 1, kao što je GRI-0621.
[0164] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa jedinjenjem protiv lipopolisaharida (LPS), kao što je IMM-124E.
[0165] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom VAP1, kao što je BI1467335.
[0166] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom A3 adenozinskog receptora, kao što je CF-102.
[0167] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa aktivatorom SIRT-1, kao što je NS-20.
[0168] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom receptora nikotinske kiseline 1, kao što je ARI-3037MO.
[0169] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa TLR4 antagonistom, kao što je JKB-121.
[0170] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom ketoheksokinaze, kao što je PF-06835919.
[0171] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa agonistom adiponektinskog receptora, kao što je ADP-335.
[0172] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom autotaksina, kao što su PAT-505 i PF8380.
[0173] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa antagonistom hemokinskog (c-c motiv) receptora tipa 3 (CCR3), kao što je bertilimumab.
[0174] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa stimulatorom hloridnih kanala, kao što su kobiproston i lubiproston.
[0175] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom proteina toplotnog šoka 47 (HSP47), kao što je ND-L02-s0201.
[0176] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom transkripcionog faktora proteina koji vezuje steronlni regulatorni element (SREBP), kao što su CAT-2003 i MDV-4463.
[0177] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa biguanidinom, kao što je metformin.
[0178] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa insulinom.
[0179] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom glikogen fosforilaze i/ili inhibitorom glukoza-6-fosfataze.
[0180] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa sulfonilureom, kao što je glipizid, glibenklamid i glimepirid.
[0181] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa meglitinidom, kao što su repaglinid, nateglinid i ormiglitinid.
[0182] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom glukozidaze, kao što je akarboza ili miglitol.
[0183] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom skvalen sintaze, kao što je TAK-475.
[0184] U drugom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se u kombinaciji sa inhibitorom PTPB1, kao što je troduskvemin, ertiprotafib, JTT-551 i klaramin.
Priprema jedinjenja
[0185] Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremana u vidu slobodne kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli, postupcima koji su opisani u nastavku teksta. Kroz ceo opis takvih postupaka koji sledi, podrazumeva se da će, kada je prikladno, odgovarajuće zaštitne grupe biti dodavane, a zatim uklanjane iz raznih reaktanata i međuproizvoda, na način koji će lako razumeti stručnjak iz oblasti organske sinteze. Konvencionalne procedure za upotrebu takvih zaštitnih grupa, kao i primeri pogodnih zaštitnih grupa opisani su, na primer, u Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis autora P.G.M Wutz i T.W. Greene, 4. idanje, John Wiley & Sons, Hoboken, 2006.
Opšti postupci
[0186] Svi upotrebljavani rastvarači su bili analitičkog stepena čistoće. Za reakcije su rutinski upotrebljavani komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači. Početni materijali su bili dostupni iz komercijalnih izvora ili su pripremani prema procedurama iz literature. 3,3-Dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid može biti pripremljen kao što je opisano u WO 03/022286 (postupak 24). Sobna temperatura se odnosi na 20 -25 °C. Sastavi smeša rastvarača su dati kao zapreminski procenti ili zapreminski odnosi.
LCMS:
[0187]
Naziv instrumenta: Agilent 1290 infinity II.
Postupak A: Mobilna faza: A: 0,1% HCOOH u H2O: ACN (95:5), B: ACN; brzina protoka: 1,5 mL/min; kolona: ZORBAX XDB C-18 (50 × 4,6 mm) 3,5 µM.
Postupak B: Mobilna faza: A: 10 mM NH4HCO3u vodi, B: ACN; brzina protoka: 1,2 mL/min; kolona: XBridge C8 (50 × 4,6 mm), 3,5 µM.
Postupak C: Mobilna faza: A: 0,1% HCOOH u vodi: ACN (95:5), B: ACN; brzina protoka: 1,5 mL/min; kolona: ATLANTIS dC18 (50 × 4,6 mm), 5 µM.
Postupak D: Mobilna faza: A: 10 mM NH4OAc u vodi, B: ACN; brzina protoka: 1,2 mL/min; kolona: Zorbax Extend C18 (50 × 4,6 mm) 5 µM.
Postupak E: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi: ACN (95:5), B: 0,1% TFA u ACN; brzina protoka: 1,5 mL/min; Kolona: XBridge C8 (50 × 4,6 mm), 3,5 µM.
Postupak F: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi, B: 0,1% TFA u ACN; brzina protoka: 0,8 mL/min; kolona: ZORBAX ECLIPSE PLUS C18 (50 × 2,1 mm), 1,8 µM.
Postupak G: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi, B: 0,1% TFA u ACN; brzina protoka: 0,8 mL/min; kolona: Acquity UPLC BEH C18 (2,1 × 50 mm), 1,7 µm.
UPLC:
[0188]
Naziv instrumenta: Acquity I Class, kompanije Waters
Postupak A: Mobilna faza: A: 0,1% HCOOH u vodi, B: 0,1% HCOOH u ACN; Brzina protoka: 0,8 mL/min; Kolona: Acquity UPLC HSS T3 (2,1 × 50) mm; 1,8 µm.
HPLC:
[0189]
Naziv instrumenta: Instrumenti serije Agilent 1260 Infinity II, kao što sledi, upotrebom % sa UV detekcijom (maxplot).
Postupak A: Mobilna faza: A: 10 mM NH4HCO3u vodi, B: ACN; brzina protoka: 1,0 mL/min; kolona: XBridge C8 (50 × 4,6 mm, 3,5 µm).
Postupak B: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi, B: 0,1% TFA u ACN; brzina protoka: 2,0 mL/min; kolona: XBridge C8 (50 × 4,6 mm, 3,5 µm).
Postupak C: Mobilna faza: A: 10 mM NH4OAc u milli-q vodi, B: ACN; brzina protoka: 1,0 ml/min; kolona: Phenomenex Gemini C18 (150 × 4,6 mm, 3,0 µm).
Postupak D: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi, B: ACN; brzina protoka: 1,0 mL/min; kolona: ATLANTIS dC18 (250 × 4,6 mm, 5,0 µm).
Hiralni HPLC:
[0190]
Naziv instrumenta: Agilent 1260 Infinity II
Postupak A: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u n-heksanu; B: etanol, protok: 1,0 mL/min; Kolona: CHIRALPAK IA (250 × 4,6 mm, 5,0 µm).
Hiralni SFC:
[0191]
Naziv instrumenta: PIC SFC 10 (analitički)
Odnos između CO2i korastvarača je bio opsega između 60:40 i 80:20
Postupak A: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: YMC Amylose-SA (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak B: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiralpak AD-H (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak C: Mobilna faza: 20 mM amonijaka u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak D: Mobilna faza: metanol; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Lux A1 (250 × 4,6 mm, 5 µm). Postupak E: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 5 mL/min; kolona: Lux C4. Postupak F: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC.
Postupak G: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Lux A1. Postupak H: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Lux A1 (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak I: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiral CCS (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak J: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 5 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC AD-H (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak K: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 4 mL/min; kolona: (R,R)-Whelk-01 (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak L: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiralcel OX-H (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak M: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 5 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Postupak N: Mobilna faza: metanol, brzina protoka: 5 mL/min; kolona: Chiralcel OX-H (250 × 4,6 mm, 5 µm).
Prep-HPLC:
[0192]
Naziv instrumenta: Agilent 1290 Infinity II
Postupak A: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u vodi; Mobilna faza; B: 0,1% TFA u CAN; brzina protoka: 2,0 mL/min; Kolona: X-Bridge C8 (50 × 4,6 mm, 3,5 µM).
Postupak B: Mobilna faza: A: 10 mM NH4OAc u vodi; B: ACN; brzina protoka: 35 mL/min; kolona: × select C18 (30 × 150 mm, 5 µm).
Postupak C: Mobilna faza: A: 10 mM NH4HCO3u vodi; B: ACN; brzina protoka: 1,0 mL/min; kolona: XBridge C8 (50 × 4,6 mm, 3,5 µm).
Postupak D: Mobilna faza: A: 0,1% HCOOH u vodi; B: ACN; brzina protoka: 1,0 mL/min; kolona: X-select C18 (30 × 150 mm, 5 µm).
Hiralni preparativni SFC:
[0193]
Naziv instrumenta: PIC SFC 100 i PSC SFC 400
Odnos između CO2i korastvarača je opsega između 60:40 i 80:20
Postupak A: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: YMC Amylose-SA (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak B: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiralpak AD-H (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak C: Mobilna faza: 20 mM amonijaka u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak D: Mobilna faza: metanol; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiral CCS (250 × 30 mm, 5 µm). Postupak E: Mobilna faza: metanol; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Lux A1 (250 × 30 mm, 5 µm). Postupak F: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Lux A1 (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak G: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiral CCS (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak H: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA, brzina protoka: 5 mL/min; kolona: YMC Amylose-SC (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak J: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u IPA; brzina protoka: 3 mL/min; kolona: Chiralcel OX-H (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak K: Mobilna faza: 0,5% izopropilamin u metanolu; brzina protoka: 5 mL/min; kolona: YMC Cellulose-SC (250 × 30 mm, 5 µm).
Postupak L: Mobilna faza: metanol; brzina protoka: 5 mL/min; kolona: Chiralcel OX-H (250 × 30 mm, 5 µm).
Hiralni preparativni HPLC:
[0194]
Naziv instrumenta: Agilent 1260 Infinity II
Postupak A: Mobilna faza: A: 0,1% TFA u n-heksanu; B: etanol; brzina protoka: 15 mL/min; Kolona: CHIRALPAK IA (250 × 19 mm, 5,0 µm).
Skraćenice
[0195]
ACN acetonitril
DCM dihlorometan
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
IPA izopropil alkohol
LCMS tečna hromatografija - masena spektrometrija
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
PE petrolej etar
SFC superkritična tečna hromatografija
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
UPLC tečna hromatrografija ultra performansi
[0196] Pronalazak će sada biti opisan putem primera koji slede koji ne ograničavaju pronalazak u bilo kom pogledu.
PRIMERI
Međuproizvod 1
Etil 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanoat
[0198] U mešanu suspenziju 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepina (12 g; 21,1 mmol) u etil akrilatu (80 mL), na sobnoj temperaturi je dodat DMAP (257 mg; 2,11 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana u zaptivenoj epruveti tokom 72 sata na 100 °C. Napredak reakcije je praćen TLC postupkom, što je ukazalo na nepotpunu konverziju (<~>40%) početnog materijala. Reakciona smeša je dalje uparena i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je prosleđeno u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 15 g (sirova, smeđa guma).
[0199] LCMS: (Postupak A) 669,3 (M<+>+H), Retenciono vreme (Rt.) 3,66 min, 36,45% (Maks.).
Međuproizvod 2
3-((3,3-Dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0200]
Priprema 1:
[0201] U mešani rastvor etil 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanoata (Međuproizvod 1; 40 g; 59,79 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL), na sobnoj temperaturi je u kapima dodata HCl (6N, 200 ml) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 80 °C. Po završetku reakcije (praćeno LCMS postupkom), reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (500 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 200 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4i uparen je pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: 20-70 % EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos:
39% (15 g; smeđa guma).
[0202] LCMS: (Postupak E) 641,3 (M<+>+H), Rt.2,93 min, 75,38% (Maks.).
Priprema 2:
[0203] U mešanu suspenziju 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (500 mg; 0,88 mmol) u THF-u (5 mL), na 0 °C je dodat kalijum terc-butoksid (99 mg; 0,88 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je zatim na 0°C dodat β-propiolakton (76 mg; 1,05 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je zakišeljena sa 1,5N HCl na 0 °C i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je uparen pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluent: 10-50% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 53% (300 mg; bela čvrsta supstanca).
[0204] LCMS: (Postupak D) 641,3 (M<+>+H), Rt.3,48 min, 96,63% (Maks.).
Međuproizvod 3
Etil 2-aminobutanoat hidrohlorid
[0205]
[0206] U mešani rastvor 2-aminobutanske kiseline (100 g; 0,97 mol) u etanolu (750 mL), na 0 °C je dodat tionil hlorid (78 mL; 1,07 mol). Reakciona smeša je zatim grejana tokom 16 sati na 80 °C. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno kao takvo za sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 93% (152 g; bela čvrsta supstanca).
[0207]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (bs, 3H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,98-3,85 (m, 1H), 1,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Međuproizvod 4
Etil (E)-2-(benzilidenamino) butanoat
[0208]
[0209] U mešani rastvor etil 2-aminobutanoat hidrohlorida (Međuproizvod 3; 152 g; 0,91 mol) u DCM-u (900 mL), na 0 °C je tokom perioda od 30 minuta dodavan trietilamin (152 mL; 1,09 mol). U reakcionu smešu je zatim u porcijama dodat magnezijum sulfat (98 g; 0,82 mol), na 0 °C. Dalje je na 0 °C dodavan i benzaldehid (84 mL; 0,82 mol), tokom perioda od 20 minuta, nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u petrolej etru (1000 mL), nakon čega je ponovo profiltriran kroz celit. Filtrat je konačno koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovaj sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 90% (180 g; bledo smeđa tečnost).
[0210]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 3H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Međuproizvod 5
Etil (E)-2-(benzilidenamino)-2-etilheksanoat
[0212] U mešani rastvor NaH (60%; 32,8 g; 0,82 mol) u DMF-u (100 mL), na 0 °C je polako dodavan etil (E)-2-(benzilidenamino)butanoat (Međuproizvod 4; 180 g; 0,82 mol) u DMF-u (800 mL), tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je na 0 °C dalje dodat n-butil jodid (93 mL; 0,82 mol) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena sa 2-propanolom (100 mL) na 0 °C i smeša je razblažena vodom (1000 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan petrolej etrom (1000 mL). Organski sloj je ispran koncentrovanim slanim rastvorom (200 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom, a dobijeni sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.
Prinos: 88% (200 g; žuta tečnost).
[0213]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,44 (m, 3H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51-1,79 (m, 4H), 1,31 -1,18 (m, 7H), 0,88-0,84 (m, 6H).
Međuproizvod 6
Etil 2-amino-2-etilheksanoat
[0214]
[0215] U mešani rastvor etil (E)-2-(benzilidenamino)-2-etilheksanoata (Međuproizvod 5; 200 g; 0,73 mol) u petrolej etru (500 mL), na 0 °C je dodata razblažena HCl (1000 mL; 1,5 N) i reakciona smeša je snažno mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), organski sloj je odvojen, dok je vodeni sloj ispran sa EtOAc (2 × 100 mL). Vodeni sloj je zatim bazifikovan (pH<~>8,5), upotrebom čvrstog natrijum bikarbonata (200 g), nakon čega je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 200 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 15 mL). Spojen organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 80% (110 g; bledo žuta tečnost).
[0216]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,68 - 1,00 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Međuproizvod 7
2-Amino-2-etil-N-fenilheksanamid
[0217]
[0218] U mešani rastvor anilina (48,3 mL; 534 mmol) u THF-u (250 mL), na -78 °C je, tokom perioda od 30 minuta, u kapima dodavan n-BuLi (2,6 M u heksanu; 205 mL; 534 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana 45 minuta na -25°C do -30°C. U reakcionu smešu je zatim na -78 °C dodat etil 2-amino-2-etilheksanoat (Međuproizvod 6; 50 g; 267 mmol) u THF-u (250 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na -78 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena vodom (500 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (2 × 250 mL) i organski sloj je ispran vodom (2 × 15 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, pa je koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u petrolej etru (1000 mL). Organski deo je ispran sa 30% metanola u vodi (2 × 250 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom i dobijeni sirovi proizvod je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 66 g (sirova, smeđa tečnost).
[0219]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,76-1,07 (m, 10H), 0,86-0,77 (m, 6H).
Međuproizvod 8
2-Etil-N1-fenilheksan-1,2-diamin
[0221] U mešani rastvor 2-amino-2-etil-N-fenilheksanamida (Međuproizvod 7; 66 g; 0,28 mol) u THF-u (600 mL), na 0 °C je dodat boran dimetilsulfid (2M u THF-u, 253 mL; 0,51 mol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 70 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena metanolom (300 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je zatim grejana tokom 2 sata na 70 °C. Reakciona smeša je potom koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (1000 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 150 mL), osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 40% EtOAc u heksanu; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Prinos: 82% (50 g; braon tečnost).
[0222]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 - 1,17 (m, 10H), 0,88-0,79 (m, 6H).
Međuproizvod 9
1,2-Bis(2,4-dibromo-5-metoksifenil)disulfan
[0223]
[0224] U mešani rastvor 3-metoksibenzentiola (100 g; 0,7 mol) u metanolu (1000 mL), u kapima je na 0 °C dodavan brom (73 mL; 1,4 mol), nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim uparena pod vakuumom i dobijeni sirovi rastvor je razblažen sa EtOAc (2000 mL) i dalje je ispran vodom (2 x 500 mL). Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (600 mL), pa je na sobnoj temperaturi u kapima dodavan brom (20 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i triturisana je sa DCM, nakon čega je osušena pod vakuumom, da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova. Prinos: 37% (78 g; bela čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 3,84 (s, 6H).
Međuproizvod 10
2,4-Dibromo-5-metoksibenzensulfonilhlorid
[0225]
[0226] U mešanu suspenziju 1,2-bis(2,4-dibromo-5-metoksifenil)disulfana (Međuproizvod 9; 20,0 g; 33,67 mmol) i kalijum nitrata (17,02 g; 168,35 mmol) u acetonitrilu (200 ml), u kapima je na 0 °C dodavan sulfuril hlorid (13,6 mL; 168,35 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je presuta u izdrobljen led i dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena pod vakuumom, da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova. Prinos: 91% (22,5 g; bela čvrsta supstanca).
[0227]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
Međuproizvod 11
2,4-Dibromo-5-metoksi-N-(3-((fenilamino)metil)heptan-3-il)benzensulfonamid
[0228]
[0229] U mešani rastvor 2-etil-N1-fenilheksan-1,2-diamina (Međuproizvod 8; 4,9 g; 22,34 mmol) u THF-u (10 mL) na 0 °C su dodati 2,4-dibromo-5-metoksibenzensulfonil hlorid (Međuproizvod 10); 10,5 g; 28,91 mmol) i trietilamin (9,3 mL; 67,02 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 15 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom, pa je dobijeni sirovi proizvod prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 10% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 59% (7,2 g; bela čvrsta supstanca).
[0230]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,54 - 6,46 (m, 3H), 4,80 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,07-2,96 (m, 2H), 1,66-1,41 (m, 4H), 1,15-0,95 (m, 4H), 0,78-0,69 (m, 6H).
Međuproizvod 12
7-Bromo-3-butil-3-etil-8-metoksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0231]
[0232] U mešani rastvor 2,4-dibromo-5-metoksi-N-(3-((fenilamino)metil)heptan-3-il)benzensulfonamida (Međuproizvod 11; 7,2 g; 13,1 mmol) u DMF-u (50 mL), dodati su kalijum karbonat (3,62 g; 26,2 mmol) i bakar u prahu (834 mg; 13,1 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 24 sata na 150 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je profiltrirana kroz celit, pa je isprana sa EtOAc (25 mL). Profiltriran deo je koncentrovan pod vakuumom, nakon čega je dobijeni sirovi proizvod prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 20% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 83% (5,1 g; bela čvrsta supstanca).
[0233]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,43-7,30 (m, 4H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 2H), 4,00-3,60 (m, 5H), 1,62-1,34 (m, 4H), 1,08- 0,95 (m, 4H), 0,74-0,71 (m, 6H). LCMS: (Postupak A) 467,0 (M<+>), Rt.3,06 min, 95,31% (Maks.).
Međuproizvod 13
7-Bromo-3-butil-3-etil-8-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0235] U mešani rastvor 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 1220,0 g; 42,7 mmol) u N-metil-2-pirolidonu (100 mL), na 0 °C su dodati Cs2CO3(27,8 g; 85,5 mmol) i p-metoksibenzil bromid (7,98 mL; 39,5 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i organski sloj je ispran vodom (2 × 50 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 10% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 64% (16 g; bela čvrsta supstanca).
[0236] LCMS: (Postupak A) 587,2 (M<+>), Rt.3,51 min, 92,94% (Maks.).
Međuproizvod 14
3-Butil-3-etil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1 -dioksid
[0237]
[0238] U mešani rastvor 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 13; 16,0 g; 27,2 mmol) u DMF-u (120 mL), dodat je natrijum tiometoksid (9,5 g; 136,1 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 60 °C. Po završetku reakcije (praćeno pomoću LCMS), reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i organski sloj je ispran vodom (2 × 50 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom, a dobijeni sirovi proizvod je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 10% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 65% (9,2 g; bela čvrsta supstanca).
[0239]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (bs, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,01-6,65 (m, 6H), 4,32-4,13 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,62-1,34 (m, 4H), 1,08-0,98 (m, 4H), 0,74-0,65 (m, 6H). LCMS: (Postupak E) 541,2 (M<+>+H), Rt.2,86 min, 93,67% (Maks.).
Međuproizvod 15
3-((3-butil-3-etil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0240]
[0241] U mešani rastvor 3-butil-3-etil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 14; 1 g; 1,85 mmol) u THF-u (3 mL), na 0 °C je dodat kalijum terc-butoksid (208 mg; 1,85 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. U kapima je zatim dodat rastvor β-propiolaktona (148 mg; 2,03 mmol) u THF-u (2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 5 mL), nakon čega je smeša razblažena vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 mL), dok je spojeni organski sloj ispran vodom (20 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (20 mL), pa osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom, a dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 35% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 48% (550 mg; bela čvrsta supstanca).
[0242] LCMS: (Postupak A) 613,3 (M<+>+H), Rt.3,04 min, 91,99% (Maks.).
Međuproizvod 16
Metil 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoat
[0243]
[0244] U mešani rastvor 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (500 mg; 0,87 mmol) u DMF-u (10 mL), dodati su Cs2CO3(0,57 g; 1,76 mmol) i metil-2,3-epoksipropanoat (0,18 g; 1,76 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 12 sati na 50 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena vodom (10 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 15 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (15 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (15 mL), pa je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 20% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 33% (200 mg; bezbojna guma).
[0245] LCMS: (Postupak A) 671,2 (M<+>+H), Rt.3,32 min, 44,28% (Maks.).
Međuproizvod 17
3-((3,3-Dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina
[0247] U rastvor metil 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoata (Međuproizvod 16; 200 mg; 0,31 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL), dodata je razblažena HCI (6 N, 3 mL) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 80 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (5 mL), pa je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 200 mg (sirova, bezbojna guma).
[0248] LCMS: (Postupak A) 657,2 (M<+>+H), Rt.3,0 min, 36,70% (Maks.).
Međuproizvod 18
Metil 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoat
[0249]
[0250] U mešani rastvor 3,3-dibutil-8-hidroksi-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (0,63 g; 0,002 mmol) u DMF-u (9 mL) dodati su Cs2CO3(0,92 g; 0,003 mmol) i metil-2,3-epoksipropanoat (1,28 g; 0,0126 mmol; dodat je u porcijama u 3 jednake količine tokom 72 sata), nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 72 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (20 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (20 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 25% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 28% (220 mg; bela čvrsta supstanca).
[0251] LCMS: (Postupak E) 550,8 (M<+>+H), Rt.3,22 min, 92,74% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.6,15 min, 94,48% (Maks.).
Međuproizvod 19
Metil (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoat i metil (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2- hidroksipropanoat
[0252]
[0253] Dva enantiomera racemskog metil 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoata (Međuproizvod 18; 216 mg; 0,39 mmol) razdvojeni su hiralnim SFC postupkom (Postupak A). Materijal je koncentrovan pod vakuumom na 40 °C. Prva eluirajuća frakcija je odgovarala enantiomeru 1, dok je druga eluirajuća frakcija odgovarala enantiomeru 2, Apsolutna konfiguracija dva enantiomera nije poznata.
[0254] Svaka od dve frakcije je zatim pojedinačno tretirana radi daljeg prečišćavanja. Dobijeni ostatak je zakišeljen sa razblaženom HCl (1,5 N, pH<~>4), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3 × 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL), pa je koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom na 40 °C da bi se dobio prečišćeni enantiomer jedinjenja iz naslova.
[0255] Enantiomer 1: Prinos: 46% (100 mg; bezbojna guma). LCMS: (Postupak E) 551,2 (M<+>+H), Rt.
2,77 min, 98,09% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak A) Rt.3,58 min, 99,10% (Maks.).
[0256] Enantiomer 2: Prinos: 41% (90 mg; bezbojna guma). LCMS: (Postupak E) 551,1 (M<+>+H), Rt.
2,77 min, 91,29% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak A) Rt.4,59 min, 99,24% (Maks.) Međuproizvod 20
3-((3,3-Dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina
[0257]
[0258] U mešani rastvor 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (300 mg; 0,52 mmol) u THF-u (10 mL), dodati su kalijum terc-butoksid (65 mg; 0,58 mmol) i β-butirolakton (68 mg; 0,79 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 60 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 5 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), pa je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 40% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 72% (250 mg; bezbojna guma).
[0259] LCMS: (Postupak E) 655,3 (M<+>+H), Rt.3,03 min, 89,11% (Maks.).
Međuproizvod 21
Etil 2-aminoheksanoat hidrohlorid
[0260]
[0261] U mešani rastvor DL-Norleucina (100 g; 0,76 mol) u etanolu (1L), na 0 °C je dodat tionil hlorid (60,8 mL; 0,84 mol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 80 °C. Po završetku reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno kao takvo za sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 97% (145 g; smeđa gumena čvrsta supstanca).
[0262]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,80 (s, 3H), 4,33-4,23 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,48-1,33 (m, 1H), 1,03-0,88 (m, 3H).
Međuproizvod 22
Etil (E)-2-(benzilidenamino)heksanoat
[0263]
[0264] U mešani rastvor etil 2-aminoheksanoat hidrohlorida (Međuproizvod 21; 145 g; 0,74 mol) u DCM-u (1,5 L), na 0 °C je dodavan trietilamin (124 mL; 1,2 mol), tokom perioda od 30 minuta. U reakcionu smešu je zatim na 0 °C u porcijama dodavan magnezijum sulfat (89,2 g; 0,74 mol). U reakcionu smešu je dalje na 0 °C dodavan i benzaldehid (75,6 mL; 0,74 mol), tokom perioda od 20 minuta, nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u petrolej etru (1000 mL), nakon čega je ponovo profiltriran kroz celit i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovaj sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 98% (180 g; braon tečnost).
[0265]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 4,26-4,20 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,40-1,24 (m, 7H), 0,95-0,91 (m, 3H).
Međuproizvod 23
Etil (E)-2-(benzilidenamino)-2-butilheksanoat
[0267] U mešani rastvor NaH (60%, 29,1 g; 0,73 mol) u DMF-u (250 mL), na 0 °C polako je dodavan rastvor etil (E)-2-(benzilidenamino)heksanoata (Međuproizvod 22; 180 g; 0,73 mol) u DMF-u (250 mL), tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana tokom 1,5 sata na sobnoj temperaturi. Dalje je na 0 °C dodat rastvor n-butil jodida (82,7 mL; 0,73 mol) u DMF-u (250 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena vodom (1000 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan petrolej etrom (1000 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (200 mL) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom i dobijeni sirovi materijal je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 95% (210 g; braon tečnost).
Međuproizvod 24
Etil 2-amino-2-butilheksanoat
[0268]
[0269] U mešani rastvor etil (E)-2-(benzilidenamino)-2-butilheksanoata (Međuproizvod 23; 210 g; 0,76 mol) u petrolej etru (1000 mL), na 0 °C je dodata razblažena HCl (1000 mL; 1,5 N) i reakciona smeša je snažno mešana tokom tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), organski sloj je izdvojen i ispran sa EtOAc (2 × 100 mL).
[0270] Vodeni sloj je zatim bazifikovan (pH<~>10), upotrebom rastvora natrijum hidroksida, nakon čega je ekstrahovan sa DCM (2 × 1000 mL). Spojen organski deo je ispran vodom (2 × 1000 mL), koncentrovanim slanim rastvorom (1000 mL), pa je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je kao takvo prosleđeno u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 52% (85 g; braon tečnost).
[0271]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,11-4,04 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 3H), 1,50-1,22 (m, 7H), 1,20-0,99 (m, 3H), 0,95- 0,75 (m, 6H).
Međuproizvod 25
2-Amino-2-butil-N-fenilheksanamid
[0272]
[0273] U mešani rastvor anilina (19,1 mL; 209 mmol) u THF-u (250 mL), na -78 °C je u kapima dodavan n-BuLi (2,6 M u heksanu, 250,7 mL; 627 mmol), tokom perioda od 30 minuta, nakon čega je reakciona smeša mešana tokom 45 minuta na -25 °C do -30 °C. U reakcionu smešu je zatim na -78 °C dodat rastvor etil 2-amino-2-butilheksanoata (Međuproizvod 24; 45 g; 209 mmol) u THF-u (200 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na toj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena na -78 °C sa izopropanolom (100 mL), a zatim i sa ledeno hladnom vodom (500 mL), nakon čega je reakciona smeša ostavljena da se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Vodeni deo je zatim ekstrahovan sa EtOAc (2 × 250 mL), dok je spojeni organski sloj ispran vodom (2 × 50 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirovi proizvod. Dobijeni sirovi materijal je rastvoren u petrolej etru (1000 mL), pa je ispran sa 30% metanola u vodi (2 × 250 mL) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom i dobijeni sirovi proizvod je kao takav prosleđen u sledeći korak bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. Prinos: 60 g (sirova, smeđa tečnost).
[0274] LCMS: (Postupak A) 263,3 (M<+>), Rt.1,29 min, 95,84% (maks.).
Međuproizvod 26
2-Butil-N1-fenilheksan-1,2-diamin
[0276] U mešani rastvor 2-amino-2-butil-N-fenilheksanamida (Međuproizvod 25; 100 g; 0,38 mol) u THF-u (1L), na 0 °C je dodat boran dimetil sulfidni kompleks (2 M u THF, 476 mL; 0,95 mol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 70 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena metanolom (300 mL) na 0 °C, pa je reakciona smeša grejana tokom 2 sata na 70 °C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc (1000 mL), dok je organski sloj ispran vodom (2 × 300 mL) i osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je koncentrovan pod vakuumom i dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 0-25% EtOAc u heksanu; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 39% (37 g; braon tečnost).
Međuproizvod 27
2,4-Dihloro-5-metoksibenzensulfonska kiselina
[0277]
[0278] U mešani rastvor hlorosulfonske kiseline (60 mL), na 0 °C je u porcijama dodat 2,4-dihloranizol (20 g; 113 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na između 0 i 10 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je presuta na izdrobljen led uz snažno mešanje i dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem. Čvrsta supstanca je isprana nekoliko puta sa ledeno hladnom vodom (50 mL), petrolej etrom (50 mL), nakon čega je osušena pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 70% (19 g; beličasta čvrsta supstanca).
[0279] LCMS: (Postupak A) 255,0 (M<+>-H), Rt.2,66 min, 96,06% (Maks.).
Međuproizvod 28
2,4-Dihloro-5-metoksi-N-(5-((fenilamino)metil)nonan-5-il)benzensulfonamid
[0281] Rastvor 2,4-dihloro-5-metoksibenzensulfonske kiseline (Međuproizvod 27; 10 g; 41,5 mmol) u SOCl2(20 mL) grejan je tokom 12 sati na 70 °C. Nakon potpunog utroška početnog materijala, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u THF-u (50 mL). Dodati su zatim rastvor trietilamina (17 mL; 124,7 mmol) u THF-u (100 mL), a dalje i 2-butil-N1-fenilheksan-1,2-diamin (Međuproizvod 26; 12,4 g; 49,9 mmol) na 0 °C, pa je reakciona smeša mešana tokom 4 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena ledeno hladnom vodom (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 100 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (100 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (100 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 25-35% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 40% (8 g; beličasta čvrsta supstanca).
[0282] LCMS: (Postupak E) 487,1 (M<+>+H), Rt.2,93 min, 43,66% (Maks.).
Međuproizvod 29
3,3-Dibutil-7-hloro-8-metoksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0283]
[0284] U mešani rastvor 2,4-dihloro-5-metoksi-N-(5-((fenilamino)metil)nonan-5-il)benzensulfonamida (Međuproizvod 28; 4 g; 8,21 mmol) u DMF-u (20 mL), dodati su anhidrovani K2CO3(2,26 g; 16,42 mmol) i prah bakra (0,52 g; 8,21 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 120 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i podloga celita je isprana sa DCM-om (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom, nakon čega je dobijeni sirovi materijal prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 2-20% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 24% (900 mg; beličasta čvrsta supstanca).
[0285] LCMS: (Postupak E) 451,1 (M<+>+H), Rt.2,96 min, 34,15% (Maks.).
Međuproizvod 30
3,3-Dibutil-7-hloro-8-hidroksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0286]
[0287] U rastvor 3,3-dibutil-7-hloro-8-metoksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotia-diazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 29; 0,9 g; 1,2 mmol) u DCM-u (4 mL), na -78 °C je dodat BBr3(1 M u DCM-u; 4 mL; 4 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 3 h na između -10 °C i 0 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena ledeno hladnom vodom (10 mL). Organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 0-20% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 22% (195 mg; žuta guma).
[0288] LCMS: (Postupak E) 437,1 (M<+>+H), Rt.2,80 min, 53,01% (Maks.).
Međuproizvod 31
5-(4-Bromofenil)-3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0290] U mešani rastvor 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (3 g; 5,27 mmol) u DMF-u (18 mL), na 0 °C je dodat rastvor N-bromosukcinimida (1,03 g; 5,80 mmol) u DMF-u (12 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je presuta u ledeno hladnu vodu (20 mL), pa je mešana i profiltrirana. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 25% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 82% (2,8 g; bela čvrsta supstanca).
[0291] LCMS: (Postupak B) 648,2 (M<+>+2), Rt.4,65 min, 67,27% (Maks.).
Međuproizvod 32
3,3-Dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0292]
[0293] U rastvor 5-(4-bromofenil)-3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 31; 2,0 g; 3,09 mmol) u DMF-u (20 mL), na 0 °C je dodat kuprobromid (44 mg; 0,31 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje i sveže pripremljenog rastvora natrijum metoksida (pripremljenog in situ, dodavanjem natrijuma (0,35 g; 15,4 mmol) u suvi metanol (10 mL)). Reakciona smeša je zatim grejana tokom 24 sata na 100 °C. Po završetku reakcije (praćeno UPLC), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 10 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa 1:1 smešom EtOAc i PE (2 × 30 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (50 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (50 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 20% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 81% (1,5 g; bledo žuta čvrsta supstanca).
[0294] LCMS: (Postupak E) 599,3 (M<+>+H), Rt.3,38 min, 99,50% (Maks.).
Međuproizvod 33
3-((3,3-Dibutil-2-(4-metoksibenzil)-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0295]
[0296] U rastvor 3,3-dibutil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 32; 1,5 g; 2,64 mmol) u THF-u (20 mL), dodat je kalijum terc-butoksid (326 mg; 2,9 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na 0 °C. Dodat je potom i β-propiolakton (209 mg; 2,9 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 30 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (30 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (30 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 0-70% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 48% (850 mg; bela čvrsta supstanca).
[0297] LCMS: (Postupak E) 670,8 (M<+>+H), Rt.3,37 min, 94,99% (Maks.).
Međuproizvod 34
3-((3,3-Dibutil-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0298]
[0299] U rastvor 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (Međuproizvod 33; 850 mg; 1,27 mmol) u toluenu (10 mL), dodat je trifenilamin (621 mg; 2,54 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na 0 °C. Zatim je dodat TFA (1,9 mL; 25,4 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 0-5% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 92% (650 mg; beličasta čvrsta supstanca).
[0300] LCMS: (Postupak E) 550,8 (M<+>+H), Rt.3,24 min, 94,98% (Maks.).
Međuproizvod 35
Izopropil3-((3,3-dibutil-5-(4-hidroksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanoat
U rastvor 3-((3,3-dibutil-5-(4-metoksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (Međuproizvod 34; 300 mg; 0,54 mmol) u DCM-u (10 mL), na -78 °C je dodat BBr3(1,1 mL; 1,09 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na -30 °C. Po završetku reakcije (praćeno UPLC), dalja reakcija je zaustavljena izopropil alkoholom, nakon čega je smeša koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 0-5% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 150 mg (beličasta čvrsta supstanca).
[0302] LCMS: (Postupak A) 578,8 (M<+>+H), Rt.2,88 min, 83,38% (Maks.).
[0303] (Napomena: tokom zaustavljanja reakcije sa izopropil alkoholom, uočen je proizvod esterifikacije željenog jedinjenja, na šta je ukazao LCMS postupak)
Međuproizvod 36
3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0304]
[0305] U degasiran rastvor 7-bromo-3-butil-3-etil-8-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 13; 3,5 g; 6,34 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) dodati su natrijum terc-butoksid (1,2 g; 12,6 mmol), ksanfos (0,073 g; 0,13 mmol) i Pd2dba3(0,058 g; 0,06 mmol) i rastvor je degasiran tokom 10 minuta pod atmosferom N2. Dodat je zatim N,N- dimetilamin (3,5 mL; 31,7 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 48 sati na 100 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (75 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 75 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (75 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 30% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 40% (1,4 g; smeđa guma).
[0306]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34-7,28 (m, 5H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,50 (bs, 2H), 4,12 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 1,42-1,25 (m, 2H), 1,19-1,05 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 4H), 0,73-0,58 (m, 6H). LCMS: (Postupak E) 552,1 (M<+>+H), Rt. 2,80 min, 81,8% (Maks.).
Međuproizvod 37
3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-hidroksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksid
[0307]
[0308] U mešani rastvor 3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-metoksi-2-(4-metoksibenzil)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 36; 0,7 g; 1,22 mmol) u DMF-u (10 mL), dodat je natrijum metoksid (0,5 g; 6,32 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 16 sati na 100 °C. Završetak reakcije (praćen je TLC i LCMS postupcima), reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 20 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (20 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 70% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Prinos: 60% (0,4 g; beličasta čvrsta supstanca).
[0309] LCMS: (Postupak E) 418,2 (M<+>+H), Rt.2,14 min, 88,9% (Maks.).
Međuproizvod 38
Metil tricilserinat
[0310]
[0311] U mešani rastvor metil serinat hidrohlorida (0,65 g; 0,5 mmol) u DCM-u (10 mL), dodat je trietilamin (2 mL; 1,50 mmol) i reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Dodat je zatim tricil hlorid (1,67 g; 0,6 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena vodom (10 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), pa je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 7% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 33% (0,7 g; bela čvrsta supstanca).
[0312]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,54-7,50 (m, 6H), 7,32-7,27 (m, 6H), 7,24-7,20 (m, 3H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,00 (bs, 1H), 2,33 (bs, 1H).
Međuproizvod 39
Metil O-(3-butil-3-etil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)-N-tricilserinat.
[0313]
[0314] U mešani rastvor 3-butil-3-etil-8-hidroksi-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 14; 400 mg; 0,74 mmol) u toluenu (10 mL), na 0 °C su dodati trifenilfosfin (388 mg; 1,48 mmol) i metil tricilserinat (Međuproizvod 338 mg). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 5 minuta, nakon čega je na 0 °C u kapima dodat DIAD (225 mg; 1,11 mmol) i reakciona smeša je grejana tokom 3 sata na 120 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razblažen vodom (10 mL), pa je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 10-25% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 99% (660 mg; beličasta čvrsta supstanca).
[0315]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ.7,45 - 7,44 (m, 7H), 7,32 - 7,26 (m, 11H), 7,20 - 7,17 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,91 - 6,89 (m, 4H), 4,25 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 0,4 Hz, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,24 - 1,23 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,66 (s, 6H).
Međuproizvod 40
Metil O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serinat
[0316]
[0317] U mešani rastvor metil O-(3-butil-3-etil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)-N-tricilserinata (Međuproizvod 39; 300 mg; 0,44 mmol) u toluenu (5 mL), na 0 °C su dodati trifenilamin (166 mg; 0,67 mmol) i TFA (774 mg; 6,78 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je presuta u ledeno hladnu vodu (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 10 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL). Organski deo je zatim osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 25% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 79% (140 mg; zelena čvrsta supstanca).
[0318]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,36-7,29 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,78-3,72 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 3H), 1,13-1,08 (m, 3H), 1,04-0,97 (m, 6H). LCMS: (Postupak E) 522,3 (M<+>+H), Rt. 2,51 min, 92,42% (Maks.).
Primer 1
3-((3,3-Dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0319]
[0320] U mešani rastvor 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (Međuproizvod 2; 15 g; 23,41 mmol) u suvom DCM-u (150 mL), na 0 °C su dodati TFA (45 mL) i trietilsilan (45 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno LCMS postupkom), reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 100 mL). Spojen organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je uparen pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Prep-HPLC postupkom (Postupak D), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 47% (5,8 g; beličasta čvrsta supstanca).
[0321]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,44 (bs, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 4H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 6,98 -6,89 (m, 1H), 6,58 - 6,54 (m, 1H), 4,22 (t J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 - 3,72 (m, 2H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,53 - 1,24 (m, 6H), 1,08 - 1,01 (m, 6H), 0,77 - 0,73 (m, 6H). LCMS: (Postupak D) 521,3 (M<+>+H), Rt.2,92 min, 99,24% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.6,22 min, 98,91% (Maks.).
Primer 2
3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotia-diazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0323] U mešani rastvor 3-((3-butil-3-etil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (Međuproizvod 15; 550 mg; 0,9 mmol) u DCM-u (6 mL), dodati su TFA (2 mL) i trietilsilan (2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 20-60% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 67% (300 mg; bela čvrsta supstanca).
[0324]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,58 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 1H), 1,23-0,95 (m, 3H), 1,07-0,79 (m, 6H). LCMS: (Postupak A) 493,2 (M<+>+H), Rt.2,65 min, 94,21% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.5,62 min, 94,00% (Maks.).
Primeri 3 i 4
(S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina i (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0325]
[0326] Dva enantiomera racemske 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (300 mg; 0,61 mmol), razdvojeni su hiralnim SFC postupkom (Postupak F). Materijal je zatim koncentrovan pod vakuumom na 40 °C. Prva eluirajuća frakcija je odgovarala enantiomeru 1, dok je druga eluirajuća frakcija odgovarala enantiomeru 2. Apsolutna konfiguracija dva enantiomera nije poznata.
[0327] Svaka od dve frakcije je zatim pojedinačno tretirana radi daljeg prečišćavanja. Dobijeni ostatak je zakišeljen sa razblaženom HCl (1,5 N, pH<~>4), pa je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3 × 15 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (15 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (15 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom na 40 °C, da bi se dobio prečišćen enantiomer jedinjenja iz naslova.
[0328] Enantiomer 1: Prinos: 25% (75 mg; bledo smeđa čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,42 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (bs, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,73-1,59 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,12-1,28 (m, 2H), 1,10-0,97 (m, 3H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS: (Postupak E) 493,2 (M<+>+H), Rt.2,54 min, 95,95% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.5,62 min, 95,16% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak H) Rt.5,11 min, 98,47% (Maks.).
[0329] Enantiomer 2: Prinos: 33% (100 mg; bledo smeđa čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,39 (s, 1H), 7,27-7,19 (m, 4H), 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (bs, 2H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,14-0,88 (m, 3H), 0,75-0,71 (m, 6H). LCMS:
(Postupak E) 493,2 (M<+>+H), Rt. 2,54 min, 93,60% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 5,62 min, 92,78% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak H) Rt.5,91 min, 97,35% (Maks.).
Primer 5
3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina
[0330]
[0331] U mešani rastvor 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanske kiseline (Međuproizvod 17; 200 mg; 0,3 mmol) u DCM-u (10 mL), dodati su TFA (0,6 mL; 3 zapremine) i trietilsilan (0,6 mL; 3 zapremine) i reakciona smeša je mešana tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena ledeno hladnom vodom (5 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 × 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran, koncentrovan pod vakuumom i dobijeni sirovi materijal je prečišćen prep HPLC postupkom (Postupak A), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 11% (18 mg; bela čvrsta supstanca).
[0332]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,29-7,21 (m, 4H), 7,19-7,01 (m, 2H), 6,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,35-4,17 (m, 1H), 4,03 -3,91 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,56-0,97 (m, 12H), 0,75 (t, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: (Postupak A) 537,3 (M<+>+H), Rt. 2,73 min, 94,57% (Maks.). HPLC:
(Postupak B) Rt.5,79 min, 96,65% (Maks.).
Primeri 6 i 7
(S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina i (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina
[0333]
[0334] U mešani rastvor enantiomera 1 metil 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanoata (Međuproizvod 19; 90 mg; 0,16 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL), dodata je razblažena HCl (6 N, 3 mL) i reakciona smeša je grejana tokom 16 h na 75 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (2 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (5 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (5 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran, koncentrovan pod vakuumom, nakon čega je dobijeni sirovi materijal triturisan sa petrolej etrom, da bi se dobio enantiomer 1 jedinjenja iz naslova.
[0335] Enantiomer 2 jedinjenja iz naslova je dobijen po istoj proceduri, polazeći od 80 mg enantiomera 2 Međuproizvoda 19. Apsolutna konfiguracija dva enantiomera nije poznata.
[0336] Enantiomer 1: Prinos: 79% (70 mg; bela čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (bs, 1H), 7,26-7,22 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,95 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35-4,33 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,78 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,19-0,95 (m, 6H), 0,75 (t, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS: (Postupak D) 537,2 (M<+>+H), Rt. 2,86 min, 93,83% (Maks.). HPLC: (Postupak A) Rt.5,43 min, 93,28% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak H) Rt.3,34 min, 100% (Maks.).
[0337] Enantiomer 2: Prinos: 64% (50 mg; bela čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,30-7,22 (m, 4H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,83 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,53-1,51 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,19-0,95 (m, 6H), 0,75 (t, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS: (Postupak D) 537,2 (M<+>+H), Rt.2,86 min, 96,22% (Maks.). HPLC:
(Postupak A) Rt.5,45 min, 95,09% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak H) Rt.1,85 min, 100% (Maks.).
Primer 8
3-((3,3-Dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina
[0338]
[0339] U mešani rastvor 3-((3,3-dibutil-2-(4-metoksibenzil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanske kiseline (Međuproizvod 20; 250 mg; 0,38 mmol) u DCM-u (10 mL), dodati su TFA (0,75 mL; 3 zapremine) i trietilsilan (0,75 mL; 3 zapremine) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena ledeno hladnom vodom (5 mL), pa je vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (2 × 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom, a dobijeni sirovi materijal je prečišćen prep HPLC postupkom (Postupak A), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 24% (50 mg; bela čvrsta supstanca).
[0340]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34-7,18 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,62-1,45 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,32-1,28 (m, 5H), 1,25-0,90 (m, 6H), 0,75-0,72 (m, 6H). LCMS: (Postupak A) 535,3 (M<+>+H), Rt.2,95 min, 98,47% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.6,29 min, 96,34% (Maks.).
Primer 9
3-((3,3-dibutil-7-hloro-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0341]
[0342] U mešani rastvor 3,3-dibutil-7-hloro-8-hidroksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 30; 200 mg; 0,45 mmol) u THF-u (3 mL), na 0 °C je dodat kalijum terc-butoksid (56 mg; 0,5 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. U kapima je zatim dodat rastvor β-propiolaktona (32 mg; 0,45 mmol) u THF-u (1 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 6 sati na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 2 mL) i smeša je razblažena vodom (2 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 5 mL), dok je spojen organski sloj ispran vodom (5 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (5 mL). Organski deo je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 3% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 20% (45 mg; bela čvrsta supstanca).
[0343]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (bs, 1H), 7,62-7,43 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 7,26-7,12 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (bs, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H)), 1,29-1,19 (m, 2H), 1,15-0,91 (m, 6H), 0,89-0,72 (m, 6H).
LCMS: (Postupak E) 509,1 (M<+>+H), Rt. 2,78 min, 96,38% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 6,18 min, 96,38% (Maks.).
Primer 10
3-((3,3-dibutil-5-(4-hidroksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0345] U rastvor izopropil 3-((3,3-dibutil-5-(4-hidroksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanoata (Međuproizvod 35; 120 mg; 0,20 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL), dodata je razblažena HCl (6 N, 4 mL) i reakciona smeša je grejana tokom 12 sati na 70 °C. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), reakciona smeša je razblažena ledeno hladnom vodom (5 mL), nakon čega je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (2 × 5 mL). Spojeni organski sloj je ispran vodom (5 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (5 mL), pa je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 40-50% EtOAc/PE; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 54% (60 mg; bela čvrsta supstanca).
[0346]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,37 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,59-1,35 (m, 4H), 1,33 -1,07 (m, 4H), 1,06-0,81 (m, 4H), 0,74 (t, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS:
(Postupak E) 537,2 (M<+>+H), Rt. 2,37 min, 98,62% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 5,22 min, 98,80% (Maks.).
Primer 11
3-((3-Butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0347]
[0348] U mešani rastvor 3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-8-hidroksi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin 1,1-dioksida (Međuproizvod 37; 600 mg; 1,43 mmol) u THF-u (3 mL), na 0 °C je dodat kalijum terc-butoksid (177 mg; 1,58 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta. U kapima je zatim dodat rastvor β-propiolaktona (103 mg; 1,43 mmol) u THF-u (2 mL) i reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena razblaženom HCl (1,5 N, 5 mL) i smeša je razblažena vodom (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 20 mL), dok je spojeni organski sloj ispran vodom (20 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (20 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je dalje profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 3-5% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), a potom je dobijeni materijal ponovo prečišćen prep HPLC postupkom (Postupak A), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 6% (42 mg; beličasta čvrsta supstanca).
[0349]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,41 (s, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14-6,97 (m, 4H), 6,90 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 1,71 -1,47 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,32-1,17 (m, 2H), 1,11-0,97 (m, 2H), 0,76-0,67 (m, 6H). LCMS:
(Postupak E) 490,2 (M<+>+H), Rt. 2,41 min, 98,92% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 4,28 min, 99,05% (Maks.).
Primeri 12 i 13
(S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina i (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina
[0350]
[0351] Dva enantiomera racemske 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanske kiseline (Primer 11; 65 mg; 0,13 mmol) razdvojeni su hiralnim SFC postupkom (Postupak I). Materijal je zatim koncentrovan pod vakuumom na 40 °C. Prva eluirajuća frakcija je odgovarala enantiomeru 1, dok je druga eluirajuća frakcija odgovarala enantiomeru 2. Apsolutna konfiguracija dva enantiomera nije poznata.
[0352] Svaka od dve frakcije je zatim pojedinačno tretirana radi daljeg prečišćavanja. Dobijeni ostatak je zakišeljen sa razblaženom HCl (1,5 N, pH<~>4), dok je vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (10 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (10 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom na 40 °C, da bi se dobio prečišćen enantiomer jedinjenja iz naslova.
[0353] Enantiomer 1: Prinos: 6% (5 mg; beličasta čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (bs, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,44- 1,32 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,14-0,91 (m, 3H), 0,79-0,69 (m, 6H). LCMS: (Postupak E) 490,1 (M<+>+H), Rt. 2,39 min, 98,52% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 4,32 min, 98,57% (Maks.).
Hiralni SFC: (Postupak M) Rt.3,09 min, 98,77% (Maks.).
[0354] Enantiomer 2: AS0649: Prinos: 5% (7 mg; beličasta čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,40 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (bs, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 1,71 -1,59 (m, 1H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,29-1,14 (m, 1H), 1,14-0,91 (m, 3H), 0,79-0,69 (m, 6H).
LCMS: (Postupak E) 489,9 (M<+>+H), Rt. 2,38 min, 99,66% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt. 4,28 min, 98,43% (Maks.). Hiralni SFC: (Postupak M) Rt.4,25 min, 97,61% (Maks.).
Primer 14
O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin
[0355]
[0356] U mešani rastvor metil O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serinata (Međuproizvod 40; 140 mg; 0,27 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL), dodat je litijum hidroksid (23 mg; 0,53 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije (praćeno TLC postupkom), dalja reakcija je zaustavljena sa razblaženom HCl (1,5 N, 2 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 5 mL). Spojen organski sloj je ispran vodom (5 mL) i koncentrovanim slanim rastvorom (5 mL), nakon čega je osušen upotrebom anhidrovanog Na2SO4. Organski deo je profiltriran i koncentrovan pod vakuumom. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen Isolera hromatografijom na koloni (eluent: 28% MeOH/DCM; silika gel: 230-400 mesh), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos: 31% (42 mg; beličasta čvrsta supstanca).
[0357]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 2H), 7,29 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 7,11 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,37 - 4,34 (m, 1 H), 4,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,63 -1,63 (m, 8H), 1,05 - 0,72 (m, 6H). LCMS: (Postupak E) 508,3 (M<+>+H), Rt.2,39 min, 98,34% (Maks.). HPLC: (Postupak B) Rt.4,58 min, 97,26s% (Maks.).
BIOLOŠKE ANALIZE
Protokol IBAT (h/m) analize
[0358] Po 10000 ćelija (humanih ili mišjih ćelije sa prekomernom ekspresijom IBAT) zasejano je u ploču sa 96 bunarića (Corning CLS3809), u 200 µL MEM-alfa medijuma (Gibco 12571-063) sa dodatkom 10% FBS-a (Gibco 10438026) koji je sadržavao Puromicin (Gibco A1113803) (10 µg/mL), nakon čega su ploče inkubirane na 37 °C, u 5% CO2, tokom 48 sati. Nakon inkubacije, medijum je dekantovan iz bunarića i ćelije su isprane dva puta sa po 300 µL bazalnog MEM-alfa medijuma (bez FBS-a). Nakon dekantovanja bazalnog MEM-alfa medijuma, ploče su svaki put tapkane o papirne ubruse da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje zaostalog medijuma.
[0359] Razblaženja ispitivanog inhibitora (najveća ispitivana koncentracija je iznosila 10 µM, trostruko serijsko razblaženje, 10 tačaka) pripremana su u DMSO-u (Sigma D2650) i dodavana su u mešavinu za inkubaciju (održavajući finalnu DMSO koncentraciju na 0,2%) koja je sadržavala 0,25 µM 3H-tauroholne kiseline (ARC ART-1368) i 5 µM hladne tauroholne kiseline (Sigma T4009). Po 50 µL mešavine za inkubaciju koja je sadržavala ispitivane inhibitore dodavano je zatim u bunariće (u duplikatu) i ploče su inkubirane tokom 20 minuta u CO2inkubatoru na 37 °C. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljana držanjem ploča na smeši leda i vode tokom 2-3 minuta, nakon čega je mešavina za inkubaciju u potpunosti aspirirana iz bunarića. Bunarići su dalje ispirani dva puta sa po 250 μL ohlađene neobeležene 1 mM tauroholne kiseline koja je bila rastvorena u HBSS medijumu (Gibco 14175079) puferisanom sa HEPES-om (Gibco 15630080) (10 mM) (pH 7,4). Ploče su tapkane o papirne ubruse nakon svakog ispiranja, da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje pufera za blokiranje.
[0360] U bunariće je zatim dodavano po 100 µL MicroScint-20 reagensa (PerkinElmer 6013621) i ploča je držana preko noći na sobnoj temperaturi, a pre očitavanja ploča u TopCount NXT<™>scintilacionom i luminescentnom brojaču za mikroploče kompanije PerkinElmer, upotrebom 3H protokola za analizu (podešenom na vreme očitavanja od 120 sekundi po bunarčiću).
Protokol LBAT (h/m) analize
[0361] Po 20000 ćelija (humanih ili mišjih ćelije sa prekomernom ekspresijom LBAT) zasejavano je u ploču sa 96 bunarića (Corning CLS3809), u 100 µL MEM-alfa medijuma (Gibco 12571-063) sa dodatkom 10% FBS (Gibco 10438026) koji je sadržavao Geneticin (Gibco 10131-027) (1 mg/mL) i ploče su inkubirano na 37 °C, u 5% CO2, tokom 24 sati. Nakon inkubacije, medijum je dekantovan iz bunarića i ćelije su ispirane dva puta sa po 300 µL bazalnog MEM-alfa medijuma (bez FBS-a). Nakon dekantovanja bazalnog MEM-alfa medijuma, ploče su svaki put tapkane o papirne ubruse da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje zaostalog medijuma.
[0362] Za humani LBAT, mešavina za inkubaciju je pripremana dodavanjem razblaženja ispitivanog inhibitora (trostruko serijsko razblaživanje u DMSO-u (Sigma D2650), 10 tačaka) u MEM-alfa (bez FBS) koji je sadržavao 0,3 µM 3H-tauroholne kiseline (ARC ART-1368) i 7,5 μM hladne tauroholne kiseline (Sigma T4009) (održavajući finalnu koncentraciju DMSO-a na 0,2%). Za mišji LBAT, mešavina za inkubaciju je pripremana dodavanjem razblaženja ispitivanog inhibitora (trostruko serijsko razblaživanje u DMSO-u, 10 tačaka) u MEM-alfa (bez FBS) koji je sadržavao 0,3 µM 3H-tauroholne kiseline (ARC ART-1368) i 25 μM hladne tauroholne kiseline održavajući finalnu koncentraciju DMSO-a na 0,2%).
[0363] Po 50 µL mešavine za inkubaciju koja je sadržavala ispitivane inhibitore, dodavano je zatim u bunariće (u duplikatu) i ploče su inkubirane 20 minuta u CO2inkubatoru na 37 °C. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljana držanjem ploča na smeši leda i vode tokom 2-3 minuta, nakon čega je mešavina za inkubaciju u potpunosti aspirirana iz bunarića. Bunarići su dalje isprani dva puta sa po 250 μL ohlađene neobeležene 1 mM tauroholne kiseline koja je bila rastvorena u HBSS medijumu (Gibco 14175079) puferisanom sa HEPES (Gibco 15630080) (10 mM) (pH 7,4). Ploče su tapkane o papirne ubruse nakon svakog ispiranja, da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje pufera za blokiranje.
[0364] U bunariće je zatim dodavano po 100 µL MicroScint-20 reagensa (PerkinElmer 6013621) i ploča je držana preko noći na sobnoj temperaturi, pre očitavanja ploča u TopCount NXT<™>scintilacionom i luminescentnom brojaču za mikroploče kompanije PerkinElmer, upotrebom 3H protokola za analizu (podešenom na vreme očitavanja od 120 sekundi po bunarčiću, uz normalnu orijentaciju ploče).
Analiza dvosmerne propustljivosti (Caco-2 ćelije)
[0365] Caco-2 ćelije (Evotec) su zasejavane u gustini od 70000 ćelija/bunariću u Millicell<®>umetnute ploče za ćelijsku kulturu sa 24 bunara, koje su dalje držane su u inkubatoru (37 °C, 5% CO2, 95% RV) tokom 21 dana, uz promenu medijuma naizmeničnim danima.
[0366] Osnovni rastvori (10 mM) ispitivanih jedinjenja, atenolola (markera niske propustljivosti), propranolola (markera visoke propustljivosti) i digoksina (supstrata za P-gp transportni put) pripremani su u dimetilsulfoksidu (DMSO). Intermedijerni osnovni rastvor (1 mM) je pripreman razblaživanjem 10 µL 10 mM glavnog osnovnog rastvora sa 90 µL čistog DMSO-a. Radni osnovni rastvor (10 µM) je pripreman razblaživanjem 50 µL 1 mM rastvora sa 4950 µL FaSSIF pufera. Nakon dodavanja jedinjenja u FaSSIF, uzorci su podvrgavani sonikaciji tokom 2 sata, nakon čega su centrifugirani na 4000 RPM tokom 30 minuta na 37 °C. Po 4 mL dobijenih supernatanata je direktno upotrebljavano u analizi. Finalna koncentracija DMSO-a u eksperimentima transporta je iznosila 1%.
[0367] Na dan analize, Caco-2 monoslojevi su dva puta ispirani sa puferom za transport (HBSS, pH 7,4), nakon čega su preinkubirani tokom 30 minuta (37 °C, 5% CO2, 95% RV) u inkubatoru. Električni otpor monoslojeva je meren sa Millicell<®>- ERS sistemom. Za analizu su izabrani monoslojevi sa vrednostima trans-epitelnog električnog otpora (TEER) većim od 350 om.cm<2>.
[0368] Analiza je rađena u apsorpcionom smeru (A2B) i sekretornom (B2A) smeru. Eksperimenti transporta su započinjani dodavanjem pufera za analizu transporta (FaSSIF pufer pripremljen u HBSS-u) koji se sastojao od jedinjenja u donorskom odeljku (apikalna komora A-B; bazolateralna komora B-A) u duplikatu (n=2) bunarića. HBSS pufer bez lekova (pH 7,4), koji je sadržavao 1% goveđeg serumskog albumina (BSA), uveden je u prijemne (A-B-bazolateralne; B-A- apikalne) odeljke. Zapremine apikalnih i bazolateralnih odeljaka su izosile 0,4 i 0,8 mL, tim redom. Nakon dodavanja rastvora sa dozama, ploče su inkubirane u inkubatoru tokom 120 minuta na 37 °C. Nakon 120 minuta, prikupljani su uzorci donorskog i primajućeg odeljka i uparen je matriks (1:1, 30 µL ispitivanog uzorka 30 µL blank pufera) sa suprotnim puferom. Uzorci doza su upareni sa matriksom (1:1, 30 µL ispitivanog uzorka 30 µL blank pufera) sa suprotnim puferom. Uzorci su dalje obrađivani dodavanjem acetonitrila koji je sadržavao interni standard (60 µL ispitivanog uzorka 200 µL acetonitrila koji je sadržavao interni standard - Tolbutamid, 500 ng/mL). Uzorci su dalje vorteksirani i centrifugirani na 4000 rpm tokom 10 minuta. Dobijeni supernatant (100 µL) je razblaživan sa 100 µL vode, pa je prebacivan u sveže ploče sa 96 bunarića. Koncentracija jedinjenja u uzorcima je analizirana postupkom tečne hromatografije u tandemu sa masenom spektrometrijom (LC-MS/MS), upotrebom bioanalitičkih postupaka za otkrivanje jedinjenja, prema potrebi.
[0369] Srednja prividna propustljivost (Papp.x 10<-6>cm/sek) ispitivanih jedinjenja, atenolola, propranolola i digoksina, izračunavana je na sledeći način:
gde je dq/dt = stopa transporta (brzina transporta jedinjenja u odeljku za prijem), C0= početna koncentracija u donorskom odeljku, A = površina efektivne filterske membrane.
Protokol analize zasnovane na HepaRG
[0370] Vajla za krioprezervaciju, sa diferenciranim HepaRG ćelijama (Biopredic International HPR116080), otopljena je u HepaRG medijumu za otapanje/zasejavanje/opšte namene (Biopredic International ADD670C), u koji je bilo dodat 200 mM Glutamax reagensa (Gibco 35050061), praćenjem protokola obezbeđenog od strane kompanije Biopredic International. Po 70000 ćelija po bunariću je zasejavano u ploču sa 96 bunarića (Corning CLS3809), u 100 µL HepaRG medijuma za otapanje/zasejavanje/opšte namene sa dodatkom 200 mM Glutamax-a, i ploče su inkubirane na 37 °C u 5% CO2za 24 sata. Nakon inkubacije, medijum za zasejavanje je zamenjen sa HepaRG medijumom za održavanje/metabolizam (Biopredic International ADD620C) i ploča je inkubirana tokom 6 dana, uz dopunu svežim HepaRG medijumom za održavanje/metabolizam na svakih 48 sati. Nakon 7 dana inkubacije od zasejavanja, inkubacioni medijum je dekantovan iz bunariće i ćelije su isprane dva puta sa 250 µL Vilijamovog E bazalnog medijuma (Gibco 12551032). Nakon dekantovanja Vilijamovog E bazalnog medijuma, ploče su svaki put tapkane o papirne ubruse, da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje zaostalog medijuma. Mešavina za inkubaciju je pripremana dodavanjem razblaženja ispitivanih inhibitora (trostrukih serijskih razblaženja u DMSO-u (Sigma D2650)) u Vilijamov E medijum (bazalni) koji je sadržavao 0,3 µM 3H-tauroholne kiseline (ARC ART-1368) i 7,5 µM hladne tauroholne kiseline (S T4009) (održavajući finalnu koncentraciju DMSO-a na 0,2%). Po 50 µl mešavine za inkubaciju, koja je sadržavala ispitivane inhibitore, dodavano je zatim u bunariće (u duplikatu) i ploče su inkubirane tokom 30 minuta u inkubatoru sa 5% CO2na 37 °C. Nakon inkubacije, reakcija je zaustavljana držanjem ploča na smeši leda i vode tokom 2-3 minuta, nakon čega je mešavina za inkubaciju u potpunosti aspirirana iz bunarića. Bunarići su dalje ispirani dva puta sa po 250 μL ohlađene neobeležene 1 mM tauroholne kiseline koja je bila rastvorena u HBSS medijumu (Gibco 14175079) puferisanom sa HEPES (Gibco 15630080) (10 mM) (pH 7,4). Ploče su tapkane o papirne ubruse nakon svakog ispiranja, da bi se osiguralo maksimalno uklanjanje pufera za blokiranje.
[0371] U bunariće je zatim dodavano po 100 µL MicroScint-20 reagensa (PerkinElmer 6013621) i ploča je držana preko noći na sobnoj temperaturi, pre očitavanja ploča u TopCount NXT<™>scintilacionom i luminescentnom brojaču za mikroploče kompanije PerkinElmer, upotrebom 3H protokola za analizu (podešenom na vreme očitavanja od 120 sekundi po bunarčiću, uz normalnu orijentaciju ploče).
Priprema razblaženja ispitivanih jedinjenja
[0372] Sva ispitivana jedinjenja su bila obezbeđena u obliku praha, na sobnoj temperaturi. Pripremani su osnovni rastvori ispitivanih jedinjenja u 10 mM DMSO-u, nakon čega su oni alikvotirani i čuvani na -20 °C. Od 10 mM osnovnog DMSO rastvora jedinjenja, trostruka razblaženja su pripremana tako da se dobije ukupno 10 razblaženja ispitivanog jedinjenja. Po 0,5 µL ovih razblaženja u DMSO-u je dodavano u 250 µL bazalnog medijuma bez FBS-a koji je sadržavao 3H-tauroholnu kiselinu i hladnu tauroholnu kiselinu, da bi se pripremila smeša za inkubaciju.
Studije bioraspoloživosti
[0373] Upotrebljavani su mužjaci miševa (C57BL/6 ili CD1) ili Vistar pacovi od 8-9 nedelja. Za svako ispitivano jedinjenje su upotrebljene po dve grupe od po 3 životinje. Jednoj grupi je davana jednokratna intravenska doza od 1 mg/kg (nosač - 100% DMSO) kroz repnu venu, dok je drugoj grupi davana jednokratna oralna doza od 10 mg/kg, iglom za gavažu. Grupa kojoj je davana oralna doza je gladovala preko noći. Uzorci krvi su uzimani 0,083; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata nakon intravenske primene, kao i 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata nakon oralne primene. Uzorci krvi su uzimani iz safenozne vene. Kao antikoagulans je korišćen 0,2% EDTA. Uzorci su analizirani bioanalitičkom postupkom za otkrivanje jedinjenja koji je razvijen za procenu ispitivanih jedinjenja u plazmi, upotrebom LC-MS/MS sistema.
Rezultati
[0374] Biološki podaci za jedinjenja iz primera su prikazani ispod, u Tabeli 8.
Tabela 8
PD model: Procena dejstva ispitivanih jedinjenja na nivoe ukupnih žučnih kiselina kod mužjaka C57BL/6 miševa.
[0375] Za proučavanje efekta modulatora žučnih kiselina na nivoe žučnih kiselina, upotrebljevani su C57BL/6N Tac miševi stari 8-9 nedelja. Nakon završetka karantina i perioda aklimatizacije, životinje su na osnovu telesne težine, po principu slučajnosti, raspodeljene u x eksperimentalnih grupa: (i) kontrole tretirane nosačem i (ii) ispitivanim jedinjenjem u dozi od y mg/kg jednom dnevno. Životinje su tretirane ispitivanim jedinjenjem tokom 7 dana. Petog dana studije, životinje su smeštane pojedinačno, u sveže kaveze. Sedmog dana, prikupljen je izmet iz svakog kaveza, nakon čega je sledilo uzorkovanje krvi iz svake životinje retro-orbitalnim putem. Životinje su podvrgnute eutanaziji, da bi se uzorkovala jetra i završni deo ileuma svake životinje za dalju analizu. Telesna težina i potrošnja hrane su mereni dva puta nedeljno. Profili serumskih lipida su analizirani u uzorcima seruma 7. dana. Ukupne žučne kiseline u serumu su merene u uzorcima seruma 7. dana. Izlučivanje žuči fecesom je mereno u uzorku izmeta 7. dana. Hepatička ekspresija CYP7A1 i SHP su kvantifikovane u uzorcima jetre 7. dana. Trigliceridi jetre i ukupan holesterol su analizirani u uzorcima jetre 7. dana.
Model žučnih kiselina u urinu: Procena dejstva ispitivanih jedinjenja na nivoe u urinu kod mužjaka C57BL/6 miševa.
[0376] Za proučavanje efekta modulatora žučnih kiselina na nivoe žučnih kiselina, upotrebljevani su C57BL/6N Tac miševi stari 8-9 nedelja. Nakon završetka karantina i perioda aklimatizacije, životinje su na osnovu telesne težine, po principu slučajnosti, raspodeljene u x eksperimentalnih grupa: (i) kontrole tretirane nosačem i (ii) ispitivanim jedinjenjem u dozi od y mg/kg jednom dnevno. Životinje su tretirane ispitivanim jedinjenjem tokom 7 dana. Šestog dana studije, životinje su prebacivane u metabolički kavez. Sedmog dana, prikupljeni su izmet i urin iz svakog metaboličkog kaveza, nakon čega je sledilo uzorkovanje krvi iz svake životinje retro-orbitalnim putem. Životinje su podvrgnute eutanaziji, da bi se uzorkovao bubreg iz svake životinje za dalju analizu. Telesna težina je merena dva puta nedeljno. Ukupne žučne kiseline u serumu su merene u uzorcima seruma 7. dana. Izlučivanje žučnih kiselina izmetom je mereno u uzorku izmeta 7. dana. Izlučivanje žučnih kiselina u urinu je mereno u uzorku 7. dana. Bubrežna ekspresija ASBT, OSTa, OSTAb i MRP2 je kvantifikovana u uzorcima 7. dana.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde R<1>i R<2>su svaki nezavisno C1-4alkil; R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, cijano, nitro, amino, N-(C1-4alkil)amino, N,N-di(C1-4alkil)amino i N-(aril-C1-4alkil)amino grupa; n je ceo broj 1, 2 ili 3; R<4>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, cijano, C1-4alkil, C3-6cikloalkil, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkiloksi, C1-4alkiltio, C3-6cikloalkiltio, amino, N-(C1-4alkil)amino i N,N-di(C1‑4alkil)amino grupa; svaki R<5A>, R<5B>, R<5c>i R<5D>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i C1-4alkil grupa; i R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R<1>n-butil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<2>n-butil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<2>etil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je R<3>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino, cijano, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi i C1-4haloalkoksi grupa.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je R<4>izabran iz grupe koju čine halogena, hidroksilna, cijano, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, amino, N-(C1-4alkil)amino i N,N-di(C1-4alkil)amino grupa.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je svaki R<5A>i R<5B>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogena, hidroksilna, amino i metil grupa.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde je R<6>vodonik ili metil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo-1,2,5-tiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; 3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; (S)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; (R)-3-((3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina; (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina; (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)-2-hidroksipropanska kiselina; 3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina; (S)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina; (R)-3-((3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)butanska kiselina; 3-((3,3-dibutil-7-hloro-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina ; 3-((3,3-dibutil-5-(4-hidroksifenil)-7-(metiltio)-1,1-dioksido-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; 3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; (S)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; (R)-3-((3-butil-7-(dimetilamino)-3-etil-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)oksi)propanska kiselina; O-(3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; (S)-O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; (R)-O-((R)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; (S)-O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; i (R)-O-((S)-3-butil-3-etil-7-(metiltio)-1,1-dioksido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin-8-il)serin; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u vidu medikamenta.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u lečenju ili prevenciji kardiovaskularne bolesti ili poremećaja metabolizma masnih kiselina ili poremećaja korišćenja glukoze, kao što su hiperholesterolemija; poremećaji metabolizma masnih kiselina; dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2; komplikacije dijabetesa, uključujući katarakte, mikro- i makrovaskularne bolesti, retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju i odloženo zarastanje rana, ishemiju tkiva, dijabetsko stopalo, arteriosklerozu, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilnu anginu pektoris, stabilnu anginu pektoris, moždani udar, perifernu arterijsku okluzivnu bolest, kardiomiopatiju, srčanu insuficijenciju, poremećaje srčanog ritma i vaskularnu restenozu; bolesti povezane sa dijabetesom, kao što su insulinska rezistencija (poremećena homeostaza glukoze), hiperglikemija, hiperinsulinemija, povišeni nivoi masnih kiselina ili glicerola u krvi, gojaznost, dislipidemija, hiperlipidemija uključujući hipertrigliceridemiju, metabolički sindrom (sindrom X), ateroskleroza; i za povećanje nivoa lipoproteina visoke gustine.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u lečenju ili prevenciji gastrointestinalne bolesti ili poremećaja, kao što je konstipacija (uključujući hroničnu konstipaciju, funkcionalnu konstipaciju, hroničnu idiopatsku konstipaciju (CIC), povremenu/sporadičnu konstipaciju, konstipaciju nastalu sekundarno usled dijabetesa melitus, konstipaciju nastalu sekundarno usled moždanog udara, konstipaciju nastalu sekundarno usled hronične bolesti bubrega, konstipaciju nastalu sekundarno usled multiple skleroze, konstipaciju nastalu sekundarno usled Parkinsonove bolesti, konstipaciju nastalu sekundarno usled sistemske skleroze, konstipaciju indukovanu lekovima, sindrom iritabilnog creva sa konstipacijom (IBS-C), mešani sindrom iritabilnog creva (IBS-M), pedijatrijsku funkcionalnu konstipaciju i konstipaciju indukovanu opioidima); Kronova bolest; primarna malapsorpcija žučnih kiselina; sindrom iritabilnog creva (IBS); inflamatorna bolest creva (IBD); inflamacija ileuma; i refluksna bolest i njene komplikacije, kao što su Baretov jednjak, žučni refluksni ezofagitis i žučni refluksni gastritis.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja jetre, kao što su nasledni metabolički poremećaj jetre; urođene greške u sintezi žučnih kiselina; kongenitalne anomalije žučnih kanala; bilijarna atrezija; post-Kasaijeva bilijarna atrezija; bilijarna atrezija nakon transplantacije jetre; neonatalni hepatitis; neonatalna holestaza; nasledni oblici holestaze; cerebrotendinozna ksantomatoza; sekundarni defekt sinteze BA; Zelvegerov sindrom; bolest jetre povezana sa cističnom fibrozom; deficijencija alfa1-antitripsina; Alagilov sindrom (ALGS); Byler-ov sindrom; primarni defekt sinteze žučnih kiselina (BA); progresivna familijarna intrahepatična holestaza (PFIC) uključujući PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 i nespecifikovanu PFIC, PFIC nakon bilijarne diverzije i PFIC nakon transplantacije jetre; benigna rekurentna intrahepatična holestaza (BRIC) uključujući BRIC1, BRIC2 i nespecifikovanu BRIC, BRIC nakon bilijarne diverzije i BRIC nakon transplantacije jetre; autoimuni hepatitis; primarna bilijarna ciroza (PBC); fibroza jetre; nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD); nealkoholni steatohepatitis (NASH); portna hipertenzija; holestaza; holestaza Daunovog sindroma; holestaza indukovana lekovima; intrahepatična holestaza u trudnoći (žutica tokom trudnoće); intrahepatična holestaza; ekstrahepatična holestaza; holestaza povezana sa parenteralnom ishranom (PNAC); holestaza povezana sa niskim fosfolipidima; sindrom holestaze limfedema tipa 1 (LSC1); primarni sklerozirajući holangitis (PSC); holangitis povezan sa imunoglobulinom G4; primarni bilijarni holangitis; holelitijaza (kamen u žuči); bilijarna litijaza; holedoholitijaza; pankreatitis žučnog kamena; Karolijeva bolest; malignitet žučnih kanala; malignitet koji prouzrokuje opstrukciju bilijarnog stabla; bilijarne strikture; holangiopatija u SIDA-i; ishemijska holangiopatija; pruritus usled holestaze ili žutice; pankreatitis; hronična autoimuna bolest jetre koja dovodi do progresivne holestaze; steatoza jetre; alkoholni hepatitis; akutna masna jetra; masna jetra u trudnoći; hepatitis indukovan lekovima; poremećaji preopterećenja gvožđem; urođeni defekt sinteze žučnih kiselina tipa 1 (BAS tip 1); povreda jetre indukovana lekovima (DILI); fibroza jetre; urođena fibroza jetre; ciroza jetre; histiocitoza Langerhansovih ćelija (LCH); neonatalni ihtiozni sklerozirajući holangitis (NISCH); eritropoetska protoporfirija (EPP); idiopatska duktopenija odraslih (IAD); idiopatski neonatalni hepatitis (INH); nesindromski manjak interlobularnih žučnih kanala (NS PILBD); ciroza dece severnoameričkih Indijanaca (NAIC); sarkoidoza jetre; amiloidoza; nekrotizirajući enterokolitis; toksičnosti indukovane žučnim kiselinama u serumu, uključujući poremećaje srčanog ritma (npr. atrijalnu fibrilaciju) u postavci abnormalnog serumskog profila žučnih kiselina, kardiomiopatiju povezanu sa cirozom jetre („holekardiju“) i gubitak skeletnih mišića povezan sa holestatskom bolešću jetre; virusni hepatitis (uključujući hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D i hepatitis E); hepatocelularni karcinom (hepatom); holangiokarcinom; kancere gastrointestinalnog trakta povezane sa žučnom kiselinom; i holestaza prouzrokovana tumorima i neoplazmama jetre, bilijarnog trakta i pankreasa; ili za upotrebu u pojačavanju terapije kortikosteroidima kod bolesti jetre.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u lečenju ili prevenciji sindroma hiperapsorpcije (uključujući abetalipoproteinemiju, famiijarnu hipobetalipoproteinemiju (FHBL), bolest hilomikronske retencije (CRD) i sitosterolemiju); hipervitaminoze i osteopetroze; hipertenzije; glomerularne hiperfiltracije; i pruritusa bubrežne insuficijencije; ili za upotrebu u zaštiti od oštećenja bubrega povezanih sa bolestima jetre ili metaboličkom bolešću. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20230040A 2019-02-06 2020-02-06 Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina RS63899B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201911004690 2019-02-06
SE1950464 2019-04-12
IN201911049981 2019-12-04
EP20705305.9A EP3921028B1 (en) 2019-02-06 2020-02-06 Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
PCT/EP2020/052942 WO2020161217A1 (en) 2019-02-06 2020-02-06 Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63899B1 true RS63899B1 (sr) 2023-02-28

Family

ID=69591608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230040A RS63899B1 (sr) 2019-02-06 2020-02-06 Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina

Country Status (34)

Country Link
US (4) US10941127B2 (sr)
EP (1) EP3921028B1 (sr)
JP (1) JP7504109B2 (sr)
KR (1) KR102902263B1 (sr)
CN (2) CN113677398B (sr)
AU (1) AU2020218908B2 (sr)
BR (1) BR112021015060A2 (sr)
CA (1) CA3127568A1 (sr)
CL (1) CL2021001934A1 (sr)
CO (1) CO2021010400A2 (sr)
CR (1) CR20210458A (sr)
DK (1) DK3921028T3 (sr)
EC (1) ECSP21056710A (sr)
ES (1) ES2937153T3 (sr)
FI (1) FI3921028T3 (sr)
HR (1) HRP20230039T1 (sr)
HU (1) HUE060905T2 (sr)
IL (1) IL284983B2 (sr)
LT (1) LT3921028T (sr)
MX (1) MX2021008981A (sr)
MY (1) MY206767A (sr)
PE (1) PE20212251A1 (sr)
PH (1) PH12021551848A1 (sr)
PL (1) PL3921028T3 (sr)
PT (1) PT3921028T (sr)
RS (1) RS63899B1 (sr)
SA (1) SA521422625B1 (sr)
SG (1) SG11202108566VA (sr)
SI (1) SI3921028T1 (sr)
SM (1) SMT202300020T1 (sr)
TW (1) TWI865487B (sr)
UA (1) UA127911C2 (sr)
WO (1) WO2020161217A1 (sr)
ZA (1) ZA202106472B (sr)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2586931T3 (es) 2010-11-04 2016-10-19 Albireo Ab Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
EA202090514A1 (ru) 2017-08-28 2020-06-24 Энанта Фармасьютикалс, Инк. Противовирусное средство против гепатита в
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
MX2020013839A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Albireo Ab Formulacion farmaceutica de odevixibat.
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
IL283190B2 (en) 2018-11-21 2025-08-01 Enanta Pharm Inc Functionalized heterocycles as antiviral agents
RS63899B1 (sr) 2019-02-06 2023-02-28 Albireo Ab Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina
TWI835997B (zh) 2019-02-06 2024-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TWI867107B (zh) 2019-12-04 2024-12-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7665620B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
TW202135812A (zh) * 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
CA3186857A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) * 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20250163009A1 (en) 2022-02-25 2025-05-22 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
CN119343140A (zh) 2022-06-09 2025-01-21 阿尔比里奥公司 治疗肝炎
CN120265290A (zh) 2022-12-09 2025-07-04 阿尔比里奥公司 治疗肾脏疾病的asbt抑制剂
WO2024184924A1 (en) * 2023-03-06 2024-09-12 Rk Pharma Inc "an improved process for the preparation of odevixibat and its crystalline forms"
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1044160A (en) 1912-03-11 1912-11-12 Abe J Freedman Folding chair or couch.
US3539380A (en) 1968-01-08 1970-11-10 Upjohn Co Methylcellulose and polyalkylene glycol coating of solid medicinal dosage forms
GB1573487A (en) 1977-05-23 1980-08-28 Bristol Myers Co Bile acid binding composition
DE3066728D1 (en) 1979-04-30 1984-03-29 Max Planck Gesellschaft Tyrosine derivatives, process for their production and their use in the synthesis of peptides
CA1313135C (en) 1987-02-09 1993-01-26 The Dow Chemical Company Cholestyramine composition and process for its preparation
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JP2800242B2 (ja) 1989-03-30 1998-09-21 大正製薬株式会社 粒剤の製造方法
DE3930168A1 (de) 1989-09-09 1991-03-14 Knoll Ag Verbesserte verabreichungsform fuer colestyramin
IL95574A (en) 1989-09-09 1994-11-11 Knoll Ag Colestyramine preparation
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
NZ240846A (en) 1990-12-06 1994-04-27 Hoechst Ag Dimeric bile acid derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
AU653658B2 (en) 1991-12-20 1994-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
DK0573848T3 (da) 1992-06-12 1998-08-10 Hoechst Ag Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse af disse forbindelser som lægemidler
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW289020B (sr) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289021B (sr) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
TW289757B (sr) 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
BR9508916A (pt) 1994-09-13 1997-12-30 Monsanto Co "Novas benzotiepinas tendo atividade como inibidores de transporte do ácido biliar ileal e absorção de taurocolato"
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
US5811388A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
US6069167A (en) 1996-01-16 2000-05-30 University Technology Corporation Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease
DE19608592A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Hoechst Ag Antikörper zur selektiven immunologischen Bestimmung von Gallensäuren in biologischen Matrices
NZ331813A (en) 1996-03-11 2001-03-30 G Benzothiepine compounds having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
ATE394107T1 (de) 1996-05-23 2008-05-15 Novartis Pharma Gmbh Vorbeugung und behandlung von kolonadenom oder kolonmikroadenom mit 6-fluorursodeoxycholsäure
AU3940897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Zumtobel Staff Gmbh Adapter for a retaining means used to secure a built-in lamp in a mounting hole,or retaining means or built-in lamp provided with such an adapter
DE19633268A1 (de) 1996-08-19 1998-02-26 Hoechst Ag Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung
GB9704208D0 (en) * 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ337830A (en) 1997-03-11 2001-07-27 G Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
DK0864582T3 (da) 1997-03-14 2003-09-29 Aventis Pharma Gmbh Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
US5900233A (en) 1997-10-16 1999-05-04 Day; Charles E. Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
KR20010015884A (ko) 1997-12-19 2001-02-26 윌리암스 로저 에이 거울상이성질체적으로 풍부한 테트라히드로벤조티에핀옥시드의 제조방법
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6346527B1 (en) 1998-04-24 2002-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU5194999A (en) 1998-08-07 2000-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
US20030153607A1 (en) 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
MXPA01006472A (es) 1998-12-23 2004-03-10 Searle Llc Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares.
KR20010102963A (ko) 1998-12-23 2001-11-17 윌리암스 로저 에이 심장 혈관 징후를 위한 회장 담즙산 수송 저해제와니코틴산 유도체의 조합물
EP1342475A1 (en) 1998-12-23 2003-09-10 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
PT1140190E (pt) 1998-12-23 2003-02-28 Searle Llc Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares
CN1342091A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G.D.瑟尔有限公司 心血管指征的联合用药
CA2362147A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Steve A. Kolodziej 1,2-benzothiazepines for the treatment of hyperlipidemic diseases
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
GB9927088D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Secr Defence Use of poly(diallylamine) polymers
EP1259494A4 (en) 2000-02-18 2004-09-15 Merck & Co Inc ARYLOXYACETIC ACIDS FOR DIABETES AND LIPID DISORDERS
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1286984A2 (en) 2000-03-10 2003-03-05 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6638498B2 (en) 2000-06-30 2003-10-28 Semorex Inc. Molecularly imprinted polymers for the treatment and diagnosis of medical conditions
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
FR2812886B1 (fr) 2000-08-08 2002-11-08 Assist Publ Hopitaux De Paris Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002053548A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
US6506921B1 (en) 2001-06-29 2003-01-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Amine compounds and curable compositions derived therefrom
US20040077625A1 (en) 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US20040038862A1 (en) 2001-07-30 2004-02-26 Goodwin Bryan James Identification of new therapeutic targets for modulating bile acid synthesis
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL216023B1 (pl) 2001-09-08 2014-02-28 Astrazeneca Ab Pochodna benzotiadiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodna benzotiadiazepiny oraz zastosowania pochodnej benzotiadiazepiny
BR0212495A (pt) 2001-09-12 2004-08-24 Searle Llc Método para a preparação de tetraidrobenzotiepinas cristalinas
US6740663B2 (en) 2001-11-02 2004-05-25 G.D. Searle, Llc Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040014806A1 (en) 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
CN100494185C (zh) 2002-08-28 2009-06-03 旭化成制药株式会社 新型季铵化合物
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2517245C (en) 2003-02-28 2009-01-20 Mcgill University Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2005036971A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Techcom Group, Llc Reduced digestible carbohydrate food having reduced blood glucose response
KR20070026392A (ko) 2004-02-27 2007-03-08 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물
US20050197376A1 (en) 2004-03-02 2005-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Concomitant drugs
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US20050215882A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US20050287178A1 (en) 2004-06-23 2005-12-29 Steed Barrie L Diagnosis and treatment of heavy gallbladder densities
WO2006121861A2 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
DE102005033100B3 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
KR101368525B1 (ko) 2005-09-20 2014-03-06 노파르티스 아게 저혈당 증상을 저하시키기 위한 ｄｐｐ-ⅳ 억제제의 용도
EP2007395A1 (en) 2006-04-10 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Cgrp antagonist salt
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
DE102006053636B4 (de) 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053637B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2008058631A1 (de) 2006-11-14 2008-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102006053635B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5292310B2 (ja) 2007-01-19 2013-09-18 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｇｒ５調節剤としての２３−置換胆汁酸およびその使用方法
WO2008109462A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
US9295677B2 (en) 2008-02-26 2016-03-29 Qing Bile Therapeutics Inc. Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders
KR20110059750A (ko) 2008-09-02 2011-06-03 유에스브이 리미티드 가교 폴리머
EP2367554A4 (en) 2008-11-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US20110152204A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
EP3593802A3 (en) 2010-05-26 2020-03-25 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
ES2586931T3 (es) 2010-11-04 2016-10-19 Albireo Ab Inhibidores de IBAT para el tratamiento de enfermedades hepáticas
US20120114588A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
EP2637667A4 (en) 2010-11-08 2014-06-25 Albireo Ab IBAT HEMMER FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND RELATED ACCIDENTS
RU2619215C2 (ru) 2010-11-08 2017-05-12 Альбирео Аб Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты
BR112014010223B8 (pt) 2011-10-28 2021-02-23 Lumena Pharmaceuticals Llc uso de uma composição compreendendo inibidores de reciclagem de ácido de bílis e forma de dosagem pediátrica
KR102051031B1 (ko) 2011-10-28 2019-12-02 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
EP2848254B1 (en) 2012-05-07 2016-08-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes
EP2968230A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20160003128A (ko) 2013-04-30 2016-01-08 애브비 인코포레이티드 아트라센탄을 사용하는 지질 프로파일을 개선시키기 위한 방법
MX2016011063A (es) 2014-02-27 2016-11-30 Nusirt Sciences Inc Composiciones y metodos para la reduccion o prevencion de esteatosis hepatica.
EP3154523B1 (en) 2014-06-16 2018-11-21 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
CN106573033A (zh) 2014-06-25 2017-04-19 Ea制药株式会社 固体制剂及其稳定化方法
KR101674806B1 (ko) 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US9684018B2 (en) 2014-11-19 2017-06-20 Texas Instruments Incorporated Current sense circuit that operates over a wide range of currents
KR20160061492A (ko) 2014-11-21 2016-06-01 삼성디스플레이 주식회사 휴대용 먼지 센서 및 이를 이용한 휴대전화
CN105985254B (zh) 2015-02-17 2018-03-16 上海中科绿碳化工科技有限公司 一种制备甲酰胺类化合物的方法
EP3413877B1 (en) 2016-02-09 2021-04-07 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
EP3413875B1 (en) 2016-02-09 2020-01-29 Albireo AB Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
EP3413878B1 (en) 2016-02-09 2021-04-14 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11350844B2 (en) 2016-11-23 2022-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research System and method for generating nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) using magnetic resonance elastography
KR101844184B1 (ko) 2017-07-21 2018-04-02 씨제이헬스케어 주식회사 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도
CN110996915B (zh) 2017-08-09 2023-10-03 阿尔比里奥公司 考来烯胺丸粒、口服考来烯胺制剂及其用途
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
MX2020009332A (es) 2018-03-09 2020-10-08 Elobix Ab Proceso para la preparacion de elobixibat.
JP7391048B2 (ja) 2018-06-05 2023-12-04 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
MX2020013839A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Albireo Ab Formulacion farmaceutica de odevixibat.
AU2019350487A1 (en) 2018-09-27 2021-05-13 Albireo Energy, Llc System, apparatus and hybrid VAV device with multiple heating coils
TWI835997B (zh) 2019-02-06 2024-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其用作膽酸調節劑之用途
RS63899B1 (sr) 2019-02-06 2023-02-28 Albireo Ab Benzotiadiazepinska jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora žučnih kiselina
CA3129826A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cholestasis
WO2020167985A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and systems for reducing a pathogen population
JP7256540B2 (ja) 2019-03-26 2023-04-12 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI867107B (zh) 2019-12-04 2024-12-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
WO2021110886A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158181A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7665620B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
BR112022010505A2 (pt) 2019-12-04 2022-09-06 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seu uso como moduladores do ácido biliar
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3186857A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
CN119343140A (zh) 2022-06-09 2025-01-21 阿尔比里奥公司 治疗肝炎
JP2025521736A (ja) 2022-07-05 2025-07-10 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
CN120379676A (zh) 2022-11-03 2025-07-25 阿尔比里奥公司 治疗阿拉杰里综合征(algs)
CN120265290A (zh) 2022-12-09 2025-07-04 阿尔比里奥公司 治疗肾脏疾病的asbt抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20250326728A1 (en) 2025-10-23
AU2020218908B2 (en) 2025-01-23
US20210179572A1 (en) 2021-06-17
PT3921028T (pt) 2023-02-15
AU2020218908A1 (en) 2021-08-26
SMT202300020T1 (it) 2023-03-17
IL284983B2 (en) 2024-07-01
KR102902263B1 (ko) 2025-12-18
IL284983A (en) 2021-09-30
SA521422625B1 (ar) 2024-01-25
TWI865487B (zh) 2024-12-11
CO2021010400A2 (es) 2021-08-19
MX2021008981A (es) 2021-09-08
UA127911C2 (uk) 2024-02-07
CR20210458A (es) 2021-11-04
US20230406832A1 (en) 2023-12-21
LT3921028T (lt) 2023-02-10
KR20210126053A (ko) 2021-10-19
JP2022519370A (ja) 2022-03-23
BR112021015060A2 (pt) 2021-10-05
PE20212251A1 (es) 2021-11-24
WO2020161217A1 (en) 2020-08-13
US12187690B2 (en) 2025-01-07
SG11202108566VA (en) 2021-09-29
CA3127568A1 (en) 2020-08-13
ECSP21056710A (es) 2021-08-31
CL2021001934A1 (es) 2022-04-01
EP3921028B1 (en) 2022-11-09
MY206767A (en) 2025-01-07
EP3921028A1 (en) 2021-12-15
DK3921028T3 (da) 2023-01-23
CN113677398A (zh) 2021-11-19
US20200247769A1 (en) 2020-08-06
ZA202106472B (en) 2023-04-26
SI3921028T1 (sl) 2023-02-28
HRP20230039T1 (hr) 2023-06-09
IL284983B1 (en) 2024-03-01
JP7504109B2 (ja) 2024-06-21
PL3921028T3 (pl) 2023-02-13
US10941127B2 (en) 2021-03-09
TW202045483A (zh) 2020-12-16
PH12021551848A1 (en) 2022-05-11
CN118852054A (zh) 2024-10-29
US11603359B2 (en) 2023-03-14
ES2937153T3 (es) 2023-03-24
CN113677398B (zh) 2024-07-23
HUE060905T2 (hu) 2023-04-28
FI3921028T3 (fi) 2023-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12187690B2 (en) Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI877263B (zh) 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
JP7665620B2 (ja) ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP7696898B2 (ja) ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2021110887A1 (en) Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2021110884A1 (en) Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4551562A1 (en) Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7665621B2 (ja) ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
RU2814570C2 (ru) Соединения бензотиадиазепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
RU2838136C1 (ru) Соединения бензотиадиазепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
RU2827704C1 (ru) Соединения бензотиа(ди)азепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
RU2838460C1 (ru) Соединения бензотиазепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
RU2838460C9 (ru) Соединения бензотиазепинa и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
RU2837840C1 (ru) Соединения бензотиа(ди)азепина и их применение в качестве модуляторов желчных кислот
HK40065832A (en) Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HK40065832B (en) Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HK40082184A (en) Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HK40082184B (en) Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HK40082185A (en) Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
HK40082185B (en) Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators