PT85622B

PT85622B - Processo para a preparacao de compostos di-hidropiridinicos

Info

Publication number: PT85622B
Application number: PT85622A
Authority: PT
Inventors: Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Siegfried Goldmann; Hans-Jurgen Ahr; Walter Puls; Klaus Schlossmann; Joachim Bender
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1986-08-30
Filing date: 1987-08-28
Publication date: 1990-05-31
Also published as: EP0258729B1; JPH0832685B2; GR3000447T3; DE3629545A1; DE3762416D1; DK452687D0; PT85622A; EP0258729A3; IL83661A0; CA1300626C; US4786641A; FI873726A0; HUT45014A; ES2014456B3; HU199120B; FI873726A7; EP0258729A2; JPS6372674A; ATE52250T1; ZA876434B

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DI-HIDROPIRIDINICOS

em que R representa fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, cromenilo ou tiocromenilo, substituídos ou não; R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, com até 8 átomos de carbono, que pode ser interrompido na cadeia por oxigénio ou enxofre e que pode ser substítuido; R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica, com até seis átomos de carbono, que pode ser interrompido na cadeia por oxigénio ou enxofre, e que pode ser substí-

5 4 tuido; e R e R representam cada um hidroxilo ou em R e

R em conjunto representam -0-.

processo de preparação consiste em se oxidarem di-hidropiridino-lactois de fórmula geral (II)

e, se necessário, se hidrolisarem os anidros resultantes.

É também referido o processo para a preparação de medicamentos tendo estes compostos bem como o método para a utilização destes compostos no tratamento de doenças nomeadamente na redução do teor de açúcar no san-3-

invento diz respeito a compostos di-hidropiridínicos, a processos para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos, em particular medicamentos que actuam sobre o nível de açúcar no sangue.

presente invento diz respeito a compostos di-hidropiridínicos de fórmula geral (I)

em que

R representa fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, cromenilo ou tiocromenilo, podendo cada radical referido possuir até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo constituído por halogénio, alquilo, aleoxi e alquiltio, em cada caso com um máximo de 6 átomos de carbono, fluoroalquilo e fluoroalcoxi, em ambos os casos com um máximo de 3 átomos de carbono e 3 átomos de flúor, nitro e ciano.

R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com um máximo de 8 átomos de carbono, que pode estar interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio ou enxofre e que pode estar substituido com halogénio, fe nilo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino ou dialquilamino, em cada caso com um máximo de 3 átomos de carbono por grupo alquilo, ou com N-benzilmetilamino,

R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com um máximo de 6 átomos de carbono, que pode estar interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio e que pode estar substituido com halogénio, hidroxilo, amino, fenilo, morfolino, carboxi ou alcoxicarbonilo com um máximo de 4 átomos de car4 5 bono e R e R representam cada qual hidroxilo,ou

5

R e R em conjunto representam -0-, na forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos, e dos seus sais fisiológicamente aceitáveis.

São compostos preferidos da fórmula geral (I) que podem ser referidos, aqueles em que

R³· representa fenilo ou tienilo, podendo os radicais referidos possuir até 2 substituintes iguais ou diferentes do do grupo constítuido por flúor, cloro, alquilo, alcoxi, em ambos os casos com um máximo de 3 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro e ciano,

R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono, que pode ser interrompido por um átomo de oxigénio na cadeia alquilo e que pode estar substituido com flúor, cloro ou fenilo,

R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos

de carbono e que pode estar substituído com hidroxilo ou alcoxicarbonilo com um máximo de 2 átomos de carbono e

5

R e R representam cada qual hidroxilo , ou

5

R e R em conjunto representam -O-, na-forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis .

São compostos particularmente preferidos da fórmula geral (I) que podem ser referidos, aqueles em que

R representa fenilo, que pode estar substituído com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo constituído por cloro, alquilo com um máximo de 3 átomos de carbono, trifluorometilo ou nitro,

R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono e que pode estar interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio,

R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 4 átomos de carbono e

5

R e R representam cada qual hidroxilo , ou

5

R e R em conjunto representam -0-, na forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos, e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com o invento existem em formas estereoméricas que, ou são as imagens no

-6espelho uma da outra (enantiómeros) ou não são as imagens no espelho uma da outra (diastereómeros). 0 invento diz respeito tanto aos antípodas e às formas racémicas como às misturas de diastereómeros. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem ser separadas nos constituintes estereoméricamente uniformes de forma conhecida (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (Estereoquímica dos Compostos de Carbono), McGraw Hill, 1962).

Os anidridos di-hidropiridinadicarboxílicos no âmbito da fórmula geral (I) correspondem à fórmula (Ia)

e os ácidos di-hidropiridinacarboxílicos no âmbito da fórmula geral (I) correspondem à fórmula (Ib)

ΌΗ (Ib)

-Ί-

Os compostos de acordo com o invento podem apresentar-se sob a forma dos seus sais. Os sais fisiológicamente aceitáveis dos anidridos de ácidos di-hidropiridinadicarboxílicos são, de um modo geral, sais das substâncias (la) de acordo com o invento com ácidos inorgânicos ou orgânicos. São exemplos que podem ser referidos: hidrohaletos, bissulfatos, sulfatos, hidrogenofosfatos, acetatos, maleatos, citratos, fumaratos, tartratos, lactatos ou benzoatos.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos ácidos di-hidropiridinadicarboxílicos (Ib) podem ser sais de metais ou sais de amónio das substâncias de acordo com o invento. Sais particularmente preferidos são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e sais de amónio que são derivados de amónia ou de aminas orgânicas tal como, por exemplo, etilamina, di- ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina ou etilenodiamina.

Os anidridos de ácidos di-hidropiridinacarboxílicos da fórmula geral (Ia) de acordo com o invento podem ser preparados por um processo em que di-hidropiridinalactóis de fórmula geral (II)

	R¹I	0 II
r²o₂cx	ó	II
h₃c^		y°
	R³	OH

(II) em que

3

R e R têm os significados indicados, são oxidados em solventes inertes.

Se 4-(2-clorofenil)-l-etil-7-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro/ 3,4-b7piridina-3-car boxilato de etilo for usado como substância de partida, a reacção pode ser ilustrada pela seguinte eguação:

A oxidação é, de um modo geral,realizada com dimetilsulfóxido como agente oxidante, na presença de um agente de activação em solventes adequados.

São agentes de activação que podem ser usados os anidridos de ácidos carboxílicos, de preferência anidrido acético ou anidrido trifluoroacético, haletos de ácidos carboxílicos, de preferência cloreto de oxalilo, ou diciclohexilcarbodiimida/ácido fosfórico, complexo piridina enxofre trióxido, pentóxido de fósforo ou isocianato de cio· rossulfonilo.

São solventes adequados os solventes habituais que não se alteram sob as condições de reacção.

Estes incluem, de preferência, hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno ou hexano, ou éteres, tal como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou halogenohidrocarbonetos, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano ou 1,2-dicloroetileno, ou misturas dos solventes referidos.

A oxidação é realizada de modo particularmente preferido com dimetilsulfóxido como agente de oxidação, na presença de anidrido trifluoroacético. Revelou-se aqui vantajosa a utilização simultânea de dimetilsulfóxido como solvente em excesso.

A oxidação pode, além disso, ser também realizada com agentes de oxidação tal como compostos de crómio (VI), de preferência com óxido de crómio (VI) em ácido sulfúrico diluído/acetona, ácido acético ou piridina, e dicromato de sódio ou dicromato de potássio, dióxido de manganésio ou permanganato de potássio, tal como se descreve em Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica) Volume IV/la, lb.

processo de acordo com o invento é, de um modo geral, realizado a uma temperatura entre -30°C e +60°C, de preferência entre -10°C e +30°C.

processo de acordo com o invento é, de um modo geral, realizado sob condições de pressão normal, mas também é possível levar a cabo o processo sob pressão reduzida ou sob pressão aumentada.

processo de acordo com o invento pode ser realizado, por exemplo, como se segue:

di-hidropiridina-lactol é dissolvido num excesso de dimetilsulfóxido, e adiciona-se anidrido tri-10-

fluoroacético com arrefecimento. Uma vez terminada a reacção, a mistura é processada do modo usual por meio de extracção, cromatografia e/ou cristalização.

Os compostos da fórmula geral (Ib) de acordo com o invento

podem ser preparados por um processo em que anidridos de ácidos di-hidropiridinadicarboxílicos da fórmula geral (Ia) em que

3 z

R , R e R têm os significados atrás referidos são hidrolisados e, caso seja apropriado, os ácidos livres são convertidos nos seus sais.

Se 4-(2-clorofenil)-5,7-dioxo-l-etil-2-metil-1,4,5,7-tetrahidrofuro/^-3,4-b7-piridina-3-carboxilato de etilo for usado como substância de partida, o processo pode ser ilustrado pela equação seguinte:

A hidrólise é, de um modo geral, realizada com o auxílio de bases em solventes adequados.

São bases adequadas os compostos básicos usuais. Estes incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos de metais alcalinos, tal como metanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de sódio, etanolato de potássio ou terc.-butilato de potássio, ou amónia ou aminas orgânicas, tal como trietilamina ou diisopropilamina.

São solventes adequados os solventes usuais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, água ou álcoois,tal como metanol, etanol, propanol, isoprópanol ou butanol, ou éteres, tal como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetona ou acetonitrilo. È também possível utilizar misturas

dos solventes referidos.

A hidrólise é realizada de modo particularmente preferido, com soluções aquosas de hidróxidos de metais alcalinos, tal como, por exemplo, solução de hidróxido de potássio ou solução de hidróxido de sódio em álcoois, tal como, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, como solventes.

A hidrólise é realizada a uma temperatura entre 0°C e +100°C, de preferência entre +20°C e +60°C.

A hidrólise pode ser realizada sob condições de pressão normal, sob pressão aumentada ou sob pressão reduzida. É realizada de um modo geral sob pressão normal .

A base é, de um modo geral, utilizada numa quantidade entre 2 e 6 mol, de preferência entre 2 e 4 mol, por mol de anidrido de ácido di-hidropiridinadicarboxílico.

Revelou-se aqui vantajosa a utilização da base numa quantidade de pelo menos 2 mol por mol do anidrido de ácido di-hidropiridinacarboxílico e a preparação dos sais correspondentes numa etapa.

O processo pode ser realizado, por exemplo, como se segue:

anidrido de ácido di-hidropiridinadicarboxílico é dissolvido num solvente adequado e a base correspondente é adicionada. 0 processamento efectua-se do modo usual.

Os di-hidropiridina-lactóis da fórmula geral (II) usados como substâncias de partida podem ser pre-13-

parados por um processo em que /~A 7 compostos formilo de fórmula geral (III)

em que

3 r

R , R e R têm os significados atrás referidos e

R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 8 átomos de carbono, são feitos reagir primeiro com uma base e depois com um ácido em solventes adequados, ou por um processo em que /B 7 di-hidropiridina-lactonas de fórmula geral (IV)

(IV) em que

3 z

R , R e R têm os significados atrás referidos,

são brominados em solventes adequados, caso seja apropriado na presença de uma base, e depois hidrolisados, ou hidroxilados directamente.

A preparação pelo processo A ou B das substâncias de partida (II) usadas de acordo com o invento pode ser ilustrada pelas equações seguintes, dependente da natureza das substâncias de partida (III) e (IV) usadas:

Processo A:

São solventes adequados água e todos os solventes que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, álcoois, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano ou éter glicol mono- ou dimetílico, ou acetonitrilo, piridina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou triamida de ácido hexametilfosfórico. É também possível usar misturas dos solventes referidos .

São bases adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas usuais. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou alcoolatos de metais alcalinos, tal como metilato de sódio, etilato de sódio metilato de potássio, etilato de potássio ou terc.-butilato de potássio, ou metais alcalinos, tal como sódio, ou hidretos de metais alcalinos, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou amidas de metais alcalinos, tal como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio.

São ácidos possíveis os ácidos orgânicos ou inorgânicos usuais. Estes incluem, de preferência, ácidos minerais, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos carboxílicos, tal como ácido acético.

procedimento é levado a cabo fazendo primeiro reagir os compostos formilo da fórmula (III) com 100 a 5 mol, de preferência com 50 a 10 mol, debase por mol de composto formilo em solventes adequados e tratando depois a mistura de reacção com ácidos. A mistura é processada do modo usual.

A reacção é, de um modo geral, realizada

-16a uma temperatura entre 0°C e +150°C, de preferência entre +20°C e +100°C.

A reacção pode ser realizada sob condições de pressão normal, ou sob pressão aumentada ou sob pressão reduzida. É, de um modo geral, realizada sob pressão normal.

Os compostos formilo da fórmula geral (III) usados como compostos de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos /_ DOS (Memória Descritiva da Patente Alemã) 2.629.892 7·

Processo B:

A brominação é realizada com os agentes de brominação usuais, tal como N-bromosuccinimida ou bromo, de preferência com bromo.

São bases adequadas os compostos básicos usuais. Estes incluem, de preferência, metais alcalinos, tal como sódio ou potássio, hidretos de metais alcalinos, tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio, amidas de metais alcalinos, tal como amida de sódio ou diisopropilamida de litio, ou compostos organometálicos, tal como fenillítio, n-butillítio, sec,-butillítio ou terc.-butillítio, ou alcoolatos, tal como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc.-butanolato de potássio.

São solventes adequados todos os solventes orgânicos que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, éteres, tal como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano, ou

fracções de petróleo. É também possível utilizar misturas dos solventes referidos.

A brominação é realizada a uma temperatura entre -120°C e +100°C, de preferência entre -80°C e +50°C.

A brominação pode ser realizada, por exemplo, produzindo primeiro um anião com 5 a 1 mol, de preferência com 2 a 1 mol e de modo particularmerite preferido com 1 mol de base por mol do compostode partida (IV) e convertendo este anião no brometo por meio de bromo. A conversão subsequente do composto bromo no composto hidroxi da fórmula geral (II) correspondente é realizado com vantagens sem isolamento do composto bromo. A hidrólise é realizada com água, caso seja apropriado na presença de vestigios de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, de um modo gue é em si mesmo conhecido.

processo B pode ser realizado quer sob condições de pressão normal, quer sob pressão aumentada, quer sob pressão reduzida. É de um modo geral, realizado sob pressão normal.

Contudo, a conversão do composto (IV) nos compostos (II) pode também ser realizada por outros métodos que são conhecidos da literatura, e não está limitada aos processos descritos.

A hidroxilação pode análogamente ser realizada com 2-sulfoniloxiziridina, com peróxido de molibdénio/ /piridina/fosfato ou com oxigénio/fosfito, em cada um dos casos na presença de bases em solventes orgânicos inertes, tal como se descreve, por exemplo, em E. Vedejs, J. Am. Chem. Soc. 96 , 5944 (1974) ou J. Org. Chem. 43, 188 (1978) ou em J. M. Billmers, J. Finn, J. Org. Chem. 49, 3243 (1984) ou em

H.H. Wassermann, Β.Η. Lipschutz, Tetrahedron Letters 1975, 1731.

As lactonas da fórmula geral (IV) usadas como compostos de partida são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos /~DOS (Memória Descritiva da Patente Alemã) 3.410.645 7.

Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com o invento exibem um espectro de acção farmacológica que é útil.

A acção hipoglicémica das substâncias a investigar foi testada em ratos Wistar macho pesando entre 140 e 190 g. Para este fim, os ratos foram forçados a jejuar durante 18 horas antes da administração das substâncias. As substâncias a investigar foram dissolvidas em dimetilsulfóxido puro directamente antes da administração. Dimetilsulfóxido puro (animais de controlo) e as substâncias dissolvidas em dimetilsulfóxido foram administradas por via intravenosa nas veias das caudas dos ratos.

Retirou-se sangue do plexo de venus retroorbital de cada rato 30, 60 e 120 minutos após a administração. Porções de sangue de 30 pl foram retiradas com um aparelho de diluição automática e desproteinadas com 0,3 ml de acetato de uranilo (0,16%). Após centrifugação, determinou-se o nível de glucose no material sobrenadante por via fotométrica num Gemsaec Fast Analyzer pelo método da glucose oxidase usando 4-amino-fenazona como reagente corante. Os resultados foram analisados usando o teste t de Student, e p<0,05 foi escolhido como limite de significado.

As substâncias que causaram uma redução significativa da concentração de glucose no sangue depelo menos 10% em determinadas alturas nos ratos, quando comparados com o grupo de controlo que recebera apenas dimetilsul-19-

fóxido por via intravenosa, foram descritas como sendo activas .

Quadro 1 sue se segue contém as alterações encontradas nas concentrações de glucose no sangue, sob a forma de uma percentagem dos controlos .

Quadro 1

Substância (Exemplo nQ)

Diminuição da concentração de glucose no sangue como % dos controlos 1 mg/kg de peso corpóreo i.v.

presente invento inclui formulações farmacêuticas que, além de excipientes não tóxicos, inertes, farmaceuticamente adequados, contêm um ou mais compostos de acordo com o invento ou consistem em um ou mais compostos activos de acordo com o invento e também inclui processos para a preparação, destas formulações.

presente invento também inclui formulações farmacêuticas em unidades de dosagem. Isto significa que as formulações se apresentam sob a forma de partes individuais, por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas, correspondendo o seu teor de composto activo a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual. As unidades de dosagens podem conter, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 doses individuais ou 1/2, 1/3 ou 1/4 de uma dose individual. Uma dose individual contém de preferência a quantidade de composto activo que é dada numa administração e que, de um modo geral, corresponde à totalidade ou

a metade, um terço ou um quarto de uma dose diária.

Por excipientes não tóxicos, inertes, farmacêuticamente adequados deve entender-se diluentes, agentes de enchimento ou auxiliares de formulação sólidos, semi-sólidos ou líquidos de todos os tipos.

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, grânulos, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, unguentos, geles, cremes, loções, pós e pulverizações podem ser referidos como formulações farmacêuticas preferidas .

Os comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem conter o composto ou compostos activos juntamente com os excipientes usuais, tais como (a) agentes de enchimento e extrusão, por exemplo amido, lactose, sucrose, glucose, manitol e ácido silícico, (b) agentes de ligação, por exemplo carboximetilcelulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona, (c) agentes de humidificação, por exemplo glicerol, (d) agentes de desintegração, por exemplo agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) agentes retardadores da-dissolução, por exemplo parafina, e (f) agentes aceleradores da absorção, por exemplo compostos de amónia quaternária, (g) agentes molhantes, por exemplo álcool etílico ou monoestearato de glicerol, (h) agentes de absorção, por exemplo caulino e bentonite, e (i) lubrificantes, por exemplo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio e glicóis de polietileno sólidos, ou misturas das substâncias indicadas em (a)-(i).

composto ou compostos activos, caso seja apropriado com um ou mais de um dos recipientes atrás referidos, podem também apresentar-se sob forma microencapsulada.

Os supositórios podem conter, juntamente

-21com o composto ou compostos activos, os excipientes solúveis em água ou insolúveis em água usuais, por exemplo glicóis de polietileno, gorduras, por exemplo gordura de cacau, e ésteres superiores (por exemplo álcool com 14 átomos de carbono com ácido gordo com 16 átomos de carbono), ou misturas destas substâncias.

As soluções e emulsões podem conter, juntamente com o composto ou compostos activos, os excipientes usuais, tal como solventes, agentes de solubilização e emulsionantes, por exemplo água, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, dimetilformamida, óleo, em particular, óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, glicerol formal, álcool tetrahidrofurílico, glicóis de polietileno e ésteres de ácido gordo de sorbitano ou misturas destas substâncias .

Para a administração parentérica, as soluções e emulsões podem também apresentar-se numa forma esterilizada, isotónica com o sangue.

) As suspensões podem conter, juntamente com o composto ou compostos activos, os excipientes usuais, tal como diluentes líquidos, por exemplo água, álcool etílico ou glicol de propileno, ou agentes de suspensão, por exemplo alcoóis isoestearílicos etoxilados, ésteres de sor! bitol de polioxietileno e sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto, ou misturas destas substâncias.

As formas de formulação referidas podem também conter corantes, conservantes e aditivos de cheiro e paladar melhorados, por exemplo óleo de hortelã-pimenta e

óleo de eucalipto, e edulcorantes, por exemplo sacarina.

Os compostos terapêuticamente activos deverão de preferência estar presentes nas formulações farmacêuticas atrás referidas numa concentração entre cerca de 0,1 a 99,5, de preferência entre cerca de 0,5 e 95 por cento em peso da mistura total.

As formulações farmacêuticas atrás referidas podem também conter outros compostos activos farmacêuticos para além dos compostos de acordo com o invento.

As formulações farmacêuticas atrás referidas são preparadas do modo usual por métodos conhecidos, por exemplo misturando o composto ou compostos activos com o excipiente ou excipientes.

O presente invento inclui também a utilização dos compostos da fórmula geral (I) e/ou os seussais, e as formulações farmacêuticas deles que contêm os compostos da fórmula (I) e/ou os seus sais em medicina humana e veterinária para a prevenção, alívio e/ou cura das doenças atrás referidas.

De um modo geral, tem-se revelado vantajosa, tanto em medicina humana como em medicina veterinária, a administração do composto ou compostos activos de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a 500, de preferência 50 a 100 mg/kg de peso corporeo cada 24 horas, caso seja apropriado sob a forma de várias doses individuais, de modo a serem obtidos os resultados desejados. Uma dose individual contém de preferência o composto ou compostos activos de acordo com o invento em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em particular 3 a 30 mg/kg de peso, corpóreo. Contudo, podem ser necessários desvios das doses mencionadas, em particular em função da natureza e peso do corpo do sujeito a ser tratado, da natureza e gravidade da doença, da natureza da formulação e do método de administração do medicamento e do período ou intervalo de tempo durante o qual tem lugar a administração.

Assim, pode nalguns casos ser suficiente a utilização de quantidades de composto activo inferiores às que atrás foram referidas, enquanto que noutros casos as quantidades de composto activo atrás referidas podem ter de ser excedidas. A dose e modo de administração dos compostos activos óptimos em cada caso particular pode ser fácilmente determinados por qualquer especialista com base nos seus conhecimentos.

Exemplo de Preparação

I. Substância de partida

Exemplo 1

4-(2-clorofenil)-l-etil-7-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro/”3,4-b 7piridina-3-carboxilato de isopropilo (H₃C)₂HCO₂C h₃c

Cl

ch₂ oh

Processo A mmol de 4-(2-clorofenil)-l-etil-2-formil-6-metil-l,4-di-hidropiridina-3, 5-dicarboxilato de

3-metilo-5-isopropilo são juntadas a 40 mmol de KOH 2N e a mistura é aquecida brevemente a 40°C em banho-maria. Ê depois agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A solução é clarificada com carvão vegetal activo e acidificada com ácido clorídrico e o precipitado é retirado por meio de filtração com sucção.

Rendimento: 30% do valor teórico.

Ponto de fusão: 145-147°C.

Processo B mmol de diisopropilamina são juntados a 100 ml de tetrahidrofurano. 50 mmol de butillítio são adicionados à temperatura de 0°C sob um fluxo de azoto. A mistura é depois arrefecida para -78°C e uma solução de 50 ml de 4-(2-clorofenil)-l-etil-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro/”3,4-b 7piridina-3-carboxilato de isopropilo (dissolvido em tetrahidrofurano) é adicionada gota a gota. A mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos, e ests solução é bombeada para uma solução de 50 mmol de Br₂ e 50 ml de tetrahidrofurano com o auxílio de azoto, 50 mmol de ciclohexano são depois adicionados imediatamente, a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é concentrada, e o resíduo é dissolvido em dimetilsulfóxido e adiciona-se água até a solução começar a ficar turva. A mistura é deixada em repouso durante 2 horas e o produto é precipitado com água, retirado por meio de filtração com sucção e separado com CHCl^/MeOH 9:1 em gel de sílica.

Rendimento: 30% do valor teórico Ponto de fusão: 145-147°C

II. Produto final.

Exemplo 2

4-(2-clorofenil)-5,7-dioxo-l-eti1-2-meti1-1,4,5,7-tetrahidrofuro/^-3,4-b 7piridina-3-carboxilato de isopropilo

3,9 g (10 mmol) de 4-(2-clorofenil)-1-etil-7-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro/ 3,4-b7piridina-3-carboxilato de isopropilo são dissolvidos em 6 ml de dimetilsulfóxido absoluto, adicionam-se 3 ml de anidrido trifluoroacético, com arrefecimento, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. É cromatografada. rápidamente em gel de sílica (tolueno:acetato de etilo = 88:2) e a mancha amarela é isolada. Após concentração, o resíduo é cristalizado com um pouco de metanol e o produto é imediatamente retirado por meio de filtração com sucção e seco.

Rendimento: 1,65 g (42,3% do valor teórico) Ponto de fusão: 87-90°C.

Exemplo 3

4-(2-clorofenil)-1,4-di-hidro-l-etil-2-metil-piridina-3,5,6-tricarboxilato de 3-isopropilo dissódico

120 mg de 4-(2-clorofenil)-5,7-dioxo-l-eti1-2-meti1-1,4,5,7-tetrahidrofuro/^-3,4-b7piridina-3-carboxilato de isopropilo são dissolvidos em 20 ml de terc.-butanol sob aquecimento e adicionam-se imediatamente 2 equivalentes de solução aquosa de hidróxido de sódio 0,2N. A mistura é congelada e o produto seco por congelação. Rendimento: 120 mg

Ponto de fusão: amorfo.

Claims

REIVINDICAÇÕES li. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I (I)

1 em que R representa fenilo, naftilo, tienilo, piridilo, cromenilo ou tiocromenilo, podendo os radicais mencionados conter cada um até 2 substituintes iguais ou diferentes da série constituída por halogenio, alquilo, alcoxi, e alquiltio tendo cada um o máximo de 6 átomos de carbono, fluoroalquilo e fluoroalcoxi tendo cada um o máximo de 3 átomos de carbono e 3 átomos de flúor, nitro e ciano, R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica tendo no máximo 8 átomos de carbono que pode ser interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio ou enxofre e que pode ser substituído com halogénio, fenilo, ciano, hidroxi, amino, alquilamino ou dialquilamino tendo cada um o máximo de 3 átomos de carbono por grupo alquilo ou por N-benzil-N-

-metilammo R representa alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica tendo no máximo 6 átomos de carbono que pode ser interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio e que pode ser substituído com halogénio, hidroxi, amino, fenilo, morfolino, carboxi ou alcoxicarbonilo ten4 5 do no máximo 4 átomos de carbono e R e R representam cada 4 5 um hidroxi ou R e R em conjunto representam -0-, na forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos, e dos seus sais farmaceuticamente acei-28- táveis, caracterizado por, para preparar os referidos com, 4 5 postos de formula geral (I) em que R e R em conjunto representam -0-, se oxidarem di-hidropiridino-lactóis de fórmula geral (II)

12 3a r em que R , R e R têm os significados atrás mencionados, em solventes inertes, na presença de agentes de oxidação, a temperaturas compreendidas entre -30°C e +60°C e se hidrolisarem os anidridos resultantes, caso seja apropriado na presença de bases, em solventes inertes, a temperaturas compreendidas entre O e 100°C, para se obter os compostos de , 4 5 formula geral (I) em que R e R representam cada um hidroxi .
2&. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R³ representar fenilo ou tienilo, podendo os radicais mencionados conter cada um até 2 substituintes iguais ou diferentes da série constituída por flúor, cloro, alquilo, alcoxi, tendo cada um no máximo 3 átomos de carbono, trifluormetilo, nitro e ciano, R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo no máximo 6 átomos de carbono que pode ser interrompido com um átomo de oxigénio na cadeia alquilo e que pode sersubstituido com flúor, cloro ou fenilo, R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo no máximo 6 átomos de carbono e que pode ser substituido com hidroxi ou alcoxicarbonilo tendo no máximo 2 átomos de carbono e R e R representarem cada um

4 5 hidroxi, ou R e R em conjunto representarem -O-, sob a forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
3â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R·*· representar fenilo que pode ser substituído com, no máximo, 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo constituído por cloro, alquilo tendo no má2 ximo 3 átomos de carbono, trifluorometilo e nitro, R representar alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo no máximo 4 átomos de carbono e que pode ser interrompido na cadeia alquilo com um átomo de oxigénio, R representa alquilo de cadeia linear ou 'ramificada tendo no máximo 4 áto4 5 mos de carbono, e R e R representarem cada um hidroxi, ou
4 5

R e R em conjunto representarem -0-, sob a forma dos seus isómeros, misturas de isómeros, antípodas ópticos ou racematos e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

4§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se usar como agente de oxidação dimetilsulfóxido, compostos de crómio (VI), cromato de sódio ou dicromato de potássio, dióxido de manganésio ou permanganato de potássio.
5ê. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir no referido medicamento pelo menos um composto, sempre que preparado de acordo com as reivindicações 1 a 3, numa quantidade de 0,1 a 99,5%, de preferência 0,5 a 95% em peso, relativamente ao peso total da mistura o qual ou os quais devem ser convertidos * * κ

-30numa forma de administração apropriada usando auxiliares e excipientes.
6â. - Método para a utilização de compostos de fórmula (I) sempre que preparados de acordo com as reivindicações 1 a 3, no combate a doenças, nomeadamente na redução do teor de açúcar no sangue, em medicina humana e veterinária caracterizado por se aplicar a um paciente de 0,5 a 500, de preferência de 50 a 100 mg/kg de peso corporal/dia.