PT86827B - Processo para a preparacao de alquilamidas substituidas de compostos teicoplanina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ALQUILAMIDAS SUBSTITUÍDAS DE COMPOSTOS TEICOPLANINA

em que R representa hidrogénio ou um grupo protector da fun ção amina; Y representa um grupo amino substituído; A repre senta hidrogénio ou -N/ (Ο^θ-C^^)acil alifático/-p-D-2-deso xi-2-amino-glucopiranosilo; B representa hidrogénio ou N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo; e X representa hidrogénio ou «-D-manopiranosilo.

Os compostos do invento são obtidos de acordo com um processo de amidação envolvendo a reacção da porção carboxílica da teicoplanina com uma amina selecciona da e apropriadamente substituída e são activos como antibióticos.

presente invento é dirigido a compos tos alquilamidas substituídas de teicoplanina tendo a fórmula I seguinte:

em que:

R representa hidrogénio ou um grupo de protecção da função amina;

Y representa um grupo -NH-alq-W em que -alq- é uma cadeia alquileno linear de 1 a 6 átomos de carbono suportando um grupo aminocarbonilo substituído sobre um dos carbonos alquileno tendo a fórmula CONR R em que:

R é hidrogénio ou (C^-C₄) alquilo alquilo substituído com um ou dois grupos

R² e um (C -C ) o

seleccionados entre:

hidroxi, mercapto, carboxi, (C -C ) alquiloxicarbonilo, X rr benziloxicarbonilo, amino, (C^-C₄) alquilamino, di-(C^-C)alquilamino, (C -C )alcoxicarbonilamino, benziloxiÁr X Ár carbonilamino, aminocarbonilo, (C^-C^)alquilaminocarbonilo, di-(C₁~C₄)alquilaminocarbonilo, hidroxi-(C₂~C₄)alquilaminocarbonil, mercapto (C-C )alquilaminocarboz 4 nilo, amino (C -C )alquilaminocarbonilo, (C -C)alquilZ *τ X amino alquilaminocarbonilo, di-(C^-C^)alquilamino (C₂~C₄)alquilaminocarbonilo, um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um hetero-átomo adicional seleccionado entre N, S, e 0 e quando o anel é total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode opcionalmente ser substituído com (C -C)alquilo ou fenil (C-C )alquilo e dois dos membros do anel podem

X z opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono;

um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto como acima definido; ou R e R tomados em conjunto com o átomo de azoto adjacente forma um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado o qual pode conter opcionalmente um hetero3 -grupo adicional seleccionado entre -0- e -S- e -NR - em ✓ que R e seleccionado entre:

hidrogénio, (C-C )alquilo, fenil (C-C )alquilo, e 14 X z (C^-Cg)alcanoilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos amino;

W é hidrogénio, um grupo NR R ou um grupo CONR R em que:

,,

R e hidrogénio, ou (C -C)alquilo

KX 4

R é hidrogénio, (C.-C.) alquilo, hidroxi(C-C )alquilo, mer14 24 capto (Cg-C^)alquilo, amino (C₂“C₄)alquilo (C^-C^ alquilamino (C-C )alquilo, di-(C -C )alquilamino (C-C )alquilo,

4 14 24 (C,-C.)alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (C -C )alcanoilo 14lo opcionalmente substituído com um ou dois grupos amino, car bonilo, guanilo, N-nitroguanilo, um anel heterocíclico de

5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um hetero-átomo adicional seleccionado entre N, S, e 0 e quando o anel é total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode ser opcionalmente substituído com (C^-C^) alquilo ou fenilo (C^-Cg) alquilo e dois dos membros do anel podem ser opcionalmente ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono? um (C^-C^)alquilo substituído por um anel heterocíclico de 5-6 membros contenx . 4 5 do azoto como atras definido ou R e R tomados em conjunto com os átomos de azoto adjacentes formam um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado o qual pode conter opcionalmente um grupo hetero adicional seleccionado entre

-0-, —S— e -NR - em que R é como atrás definido?

R é hidrogénio ou (C-C )alquilo?

> a14

R é hidrogénio, (C^-C^)alquilo, hidroxi (Cg-C )alquilo, mercapto (C-C )alquilo, amino (C-C )alquilo, (C-C )alquil£» 4 2 4X 4 amino (C-C )alquilo, di-(C-C)alquilamino (C-C )alquilo?

4 X 4Z 4 um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, e 0 e quando o anel é total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode ser opcionalmente substituído com alquilo ou fenil(C_q-C)alquilo e dois dos membros do anel podem opcionalmente

X 2

I

ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; um (C-C)alquilo substituído por um anel heterocícliX te co de 5-6 membros contendo azoto como atrás definido; ou R e R tomados em conjunto com os átomos de azoto adjacentes formam um anel heterocíclico de 5-7 membros o qual pode opcionalmente conter um grupo hetero adicional seleccionado entre -0-, -S- e -NR - em que R e como atrás definido; A representa hidrogénio ou -N/ (C^_Q-C^^) acil alifático/-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo,

B representa hidrogénio ou N-acetil-j3-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo,

X representa hidrogénio ou ct-D-manopiranosilo;

com a condição de que B representa hidrogénio sómente quando A e X são simultâneamente hidrogénio e X representa hidrogénio sómente quando A é hidrogénio e com a condição adicional

5 de que quando W representa um gripo -NR R , a porção (alq representa uma cadeia alquileno linear de pelo menos dois átomos de carbono e seus sais de adição.

Teicoplanina é o nome internacional não registado (INN) da substância antibiótica inicialmente designada por teicomicina a qual é obtida por cultura da variedade Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 num meio de cultura contendo fontes assimiláveis de carbono, azoto e sais inorgânicos (ver Patente U.S. NQ 4239751). De acordo com o processo descrito na patente acima citada um complexo antibiótico contendo Teicomicina A^, A^ e A^ é recolhido do caldo de fermentação separado por extracção com um solvente orgânico apropriado insolúvel em água e precipitação a partir do solvente de extracção de acordo com processos conhecidos.

Teicomicina o qual é o factor principal do complexo antibiótico isolado, é a seguir separado dos outros factores por meio de cromatografia

R de coluna sobre Sephadex .

A Publicação do pedido da Patente Britânica NQ. 212 1401 divulga ou revela que a Teicomicina A₂ realmente é uma mistura de cinco componentes principais co-produzidas relacionadas de perto.

De acordo com estudos estruturais recentes é possível representar os componentes principais 1, 2, 3, 4 e 5 de teicoplanina A^ (anteriormente Teicomicina A^) pela fórmula I anterior em que R é hidrogénio, Y é hidroxi, A representa -N/ (ϋ^θ-C^^)acilalifático/- -D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo,

B representa N-acetil- β-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo X representa <X-D-manopiranosilo.

Mais particularmente, o substituinte / (C^_Q-C^^)-acil alifáticoy no componente 1 de Teicoplanina A₂ representa

Ζ-4-decenoilo, no componente 2 de teicoplanina A₂ representa 8-metil-nonanoílo, no componente 3 de teicoplanina A representa decanoílo, no componente 4 de teicolplanina A₂ representa 8-metildecanoilo, no componente 5 de teicopla nina representa 9-metildecanoílo.

Todas as porções de açúcar, quando presentes, estão ligadas ao núcleo teicoplanina através de ligações O-glicosídico.

Além disso, observou-se que é possível transformar teicoplanina, um seu factor puro ou uma mistura de qualquer dos referidos factores em qualquer proporção, nos produtos antibióticos unitários por meio de hidróI lise selectiva de uma ou duas porções de açúcar. Eles são designados antibióticos L 17054 e antibiótico L 17046 e são descritos na Publicação do Pedido da Patente Europeia N2. 119 575 e Publicação do Pedido da Patente Europeia NQ. 119 574, respectivamente.

As condições de hidrólise preferidas para a produção do antibiótico L 17054 são: ácido clorídrico 0,5N a uma temperatura entre 70°C e 90°C e durante um tempo que está geralmente entre 15 e 90 min.

antibiótico L 17054 é representa do pela fórmula I anterior em que Y é hidroxi, R e A representam hidrogénio, B representa N-acetil-p>-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo,

I X representa ot-D-manopiranosilo em que as porções de açúcar estão ligadas ao núcleo peptídico fatravés de uma ligação O-glicosidico.

As condições de hidrólise pieferidas ) para a preparação do antibiótico L 17046 são ácid· clorídrico 1-3N, a uma temperatura entre 50° e 90° c e durante um tempo que está geralmente entre 30 e 60 min.

antibiótico L 17046 é representa do pela fórmula I anterior em que Y é hidroxi, R, A e X representam átomos de hidrogénio, e B é N-acetil-β-D-2-desoxi-

-2-amino-glucopiranosilo em que a porção de açúcar está ligada ao núcleo peptídico através de uma ligação O-glicosidico.

A clivagem selectiva completa de todas as porções de açúcar dos compostos teicoplanina origina uma molécula aglicona a qual é chamada antibiótico L 17392, ou deglucoteicoplanina, e é representada pela fórmula I anterior em que Y é hidroxi, e R, A, B e X cadaum individualmente representa um grupo hidrogénio. Este processo de hidrólise selectiva é descrito na Publicação do Pedido da Patente Europeia NQ 146053.

Uma substância tendo a mesma fórmula de estrutura é divulgada na Publicação do Pedido da Patente Europeia NQ 0090578 e é designada antibiótico A 41030 factor B. Esta substância é obtida por meio de um processo microbiológico o qual envolve a fermentação da variedade Streptomyces virginiae NRRL 12525 ou Streptomyces virginiae NRRL 15156 num meio apropriado, o isolamento, purificação e separação nos seus componentes do antibiótico A 41030, um complexo antibiótico de pelo menos sete factores, antibiótico A 41030 factor B, incuído.

Todos os compostos atrás designados,

i.e. teicoplanina, complexo teicoplanina A^, componente 1 de teicoplanina A , componente 2 de teicoplanina A , com£» M ponente 3 de teicoplanina A^, componente 4 de teicoplanina A , componente 5 de teicoplanina A , antibiótico L 17054, antibiótico L 17046, antibiótico L 17392 e qualquer sua mistura em qualquer proporção, são materiais apropriados de partida para a preparação dos derivados alquilamida subs tituídos do invento. Na presente descrição material teicoplanina de partida é usado para indicar qualquer um dos materiais de partida anteriores, i.e. a teicoplanina é obtida de acordo com a patente U.S. 4239751, qualquer sua purificação adicional,

complexo teicoplanina A

2' um composto da fórmula I anterior em que R é hidrogénio, Y é hidroxi,

A representa hidrogénio ou -N/ (Ο^θ-C^^) ^aG^·^· alifático/p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo, X representa hidrogé nio ou <*!-D-manopiranosilo, com a condição de que B pode representar hidrogénio sómente quando A e X são simultâneamente hidrogénio e X pode representar hidrogénio sómente quando A é hidrogénio, um seu sal, ou uma sua mistura em qualquer proporção.

Por consequência, o objecto deste invento inclui qualquer das alquilamidas substituídas de fórmula I, ou uma sua mistura a qual corresponde a qualquer um dos materiais de partida teicoplanina atrás mencionados.

Conforme aqui usado o termo alquilo, quer sozinho ou em combinação com outros substituintes, inclui ambos os grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados; mais particularmente, (C^-C^)alquilo representa um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo,

1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-hexanilo, 2-hexanilo, 3-hexanilo, 3,3-dimetil-l-butanilo, 4-metil-l-pentanilo; do mesmo modo, (C -C)alquilo representa um hidrocarboneto de

4 cadeia linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono tal como os alquilo de 1 a 4 carbonos atrás exemplificados.

Cadeias alquileno linear de 1 a 6 átomos de carbono como definido na presente aplicação são cadeias alquilenos linear de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono tal como os seguintes:

-°^Η2-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-C H- -CH- -CH- -CH -CH_a 2 2 2 2 2

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂Como acima descrito, o termo alq identifica qualquer destes cadeia alquileno linear suportando um 12 substituinte aminocarbonilo da fórmula CONR R sobre um dos grupos -CH₂~.

A expressão um anel heterocíclico de

5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroáfcomo adicional seleccionado entre N, S e 0 de acordo com o presente invento refere-se a sistemas em anel de 5-6 membros insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado os quais têm um átomo de azoto como um membro do sistema em anel e, opcionalmente, pode ter mais um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio como uma parte do mesmo anel heterocíclico.

Exemplos dos referidos sistemas em anel são os seguintes: piridina, pirrole, pirimidina, pirazina, pirrolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxanol,

isoxanol, oxazolina, oxasolidina, isoxazolidina, pirazolina, pirazilidina, 1,3-tiazol, 1,2-tiazol, as respectivas tiazolinas e tiazolidinas, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazêlina, imidazolidina, 1,4-oxazina e 1,3-oxazina.

No referido anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto 1 ou 2 anéis carbono podem opcionalmente suportar substituintes alquilo como acima definidos. Quando um anel de carbono é saturado, pode ser simultâneamente substituído com dois grupos (C-C)alquilo.

X VT

Quando o anel heterocóclico de 5-6 membros contendo azoto acima definido é um anel total ou parcialmente saturado, a definição inclui também aqueles anéis heterocíclicos que têm dois membros do anel ligados por uma cadeia alquileno pios dos referidos anéis 1-azabiciclo/ 2.2.2/octano,

1- azabiciclo/ 3.2.1/octano,

3-azabiciclo/ 3.2.1/octano, 9-azabicicl// 3.3.1/nonano,

2- azabiciclo/ 2.2.1/heptano, de 1 a 3 átomos de carbono. Exemligados são os seguintes:

1-azabiciclo/ 2.2.1/heptano, 8-azabiciclo/ 3.2.1/octano,

1-azabiciclo/ 3.3.1/nonano,

3,8-diazabiciclo/ 3.2.1/octano

2-azabiciclo/ 2.2.2/octano.

Por consequência, compostos representativos deste invento incluem os de fórmula geral anterior onde uma ou mais das porções NR^R², NR^R^ e NR^R⁷ é (são) um radical aminico derivando de uma das aminas seguintes:

1-azabiciclo/ 2.2.//octan-3-amina,

1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-2-amina,

1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-3-amina, 6-metil

1-azabiciclo/ 2.2.//octan-3-amina,

1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-3-etanamina, 1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-4-amina, 1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-3-propanamina, 1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-4-amina, N-metilo 1-azabiciclo/ 2.2.2/octan-2-metanemina, 1-azabiciclo/ 2.2.l/heptan-3-amina, 1-azabiciclo/ 3.2.l/octan-3-metanamina, 8-azabiciclo/ 3.2.l/octan-3-amina, 8-metilo 8-azabiciclo/ 3.2.l/octan-3-amina, 8-etilo

8- azabiciclo/ 3.2.X/octan-2-metanamina,

3-azabiciclo/ 3.2.l/octan-3-etanamina, 1-azabicicl// 3.3.l/ⁿonan-4-amina

1- azabiciclo/ 3.3. l/nonan-3-metanamina

9- azabiciclo/ 3.3.l/nonan-3-amina, 9-metilo

2- azabiciclo/ 2.2.l/heptan-5-amina, 2-metilo 2-azabiciclo/ 2.2.2/octan-5-amina, 2-metilo

A expressão um anel heterocíclico de 5-7 membros saturado o qual pode opcionalmente suportar 1 a 2 substituintes (C^-C^)alquilo sobre os carbonos do anel e pode opcionalmente conter um heterogrupo adicional seleccionado entre -0-, -S- e -NR - inclui, por exemplo, os grupos heterocíclicos seguintes: pirrolidina, morfolina piperidina, piperazina, tiomorfolina, pirazolidina, 1,3-oxazolina, 1,3-tiazolidina e hexahidroazepina, os quais podem opcionalmente ser substituídos por 1 ou 2 grupos (C^-C^)alquilo sobre o.esqueleto carbono.

Nesta descrição, a menos que de outro modo especificado, o termo halo identifica fluor,cloro, bromo e iodo.

Para dar um exemplo representativo de algumas execuções deste invento, na Tabela I a seguir são apresentados através das respectivas fórmulas parciais alguns dos significados que os símbolos -alq-, NR^R², NR^R^

7 e NR R podem assumir na fórmula geral I anterior

TABELA I

-alq-

• 1 2 CH-CONR R ,	-CH-CH- 2 1 1 1 2 CONR R	f	-(CH2)2-CH- , 1 1 2 CONR R
CHCH - , l z	-ch(ch2)2-	f	-ch(ch2)3- ,
1 1 2 CONR R	1 1 2 CONR R		conrIr2
ch(ch2)	-ch(ch2)5-	t	-CH--CH-CH-- , Ζ 1 z
1 1 2 CONR R	1 1 2 CONR R		1 1 2 CONR R

-(CH₂)₃-ÇHI 1 2

CONR R

-(C^-ÇK- ,

CONR^XR² (ch₂)₅-chCONR¹R²

CH₂-CH-(CH₂)₃-,

I 1 2

CONR R

-ch₂-ch-(ch₂)₂- ,

I 1 2

CONR R

-(ch₂)₂-ch-ch₂-, -(ch₂)₂-ch-(ch₂)₂-,

I 1 2 112

CONR R CONR R (CH₂)₃-CH-CH₂- , -(CH₂)₄-CH-CH₂CONR¹R² CONR¹R²

TABELA i (Continuação)

2 NR R

NH(CH₉) OH, -NH(CH ) SH, -NH(CH„) COOH,

NH(CH₂)_nCOOC₂H₅, -NH(CH₂)_nCOOCH₂CgH₅, -NH(CH₂)_nCONH₂

NH(CH₂)_nCON(CH₃)₂, -NH(CH₂)_nCONHCH₂CH₂OH,

NH(CH-) CONHCH_nCH„NH₀,-NH(CH₀) CONHCH,CH₀SH, n z z z 2 n zz

NH(CH„) C0NHCH_oCH_oN(C_oH_K) _ , -NH (CH₀) CONH (CH- ) .NH.,, n 2 2 2 5 2 2 n z 4 z

-NH-(CH₂)_n-NH₂, -NH-(CH₂)_nNHCH₃, -NH(CH₂)_n~N(CH₃)₂, -NH-(CH₂)_nN(C₂H₅) ₂, -HN(CH₂)_nN(CH₃) (C^) em que n representa 2, 3, 4, 5 ou 6

-n(ch₃)(ch₂ch₂nh₂), -n(ch₃)/7ch₂)₂nhch₃_7,

-N(CH₃) /7cH₂) ₂ ⁿ(^CH3⁾ 2-~' ^N(C2^H5⁾ ^^CH2⁾ ₂ ^NHCH3-/'

-NH-CH-COOH, -NH-CHCONH, , -NH-CH-COOC-H-,

I I ¹ ι ^z

COOH CONH₂ COOC₂H₅

-NHCH(CH-) CONH-, -NHCH(CHJ CONH-, -NHCH(CH-) COOH ι 2m 2 I 2m 2' I 2 m

COOH COOH CON(CH₃)₂ em que m representa o inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5

TABELA I (Continuação) ~NH-CH₂-CH

-NH-CH —NH-CHg-CH-CH-N(C_oH_c)

NH

CHgOH

-NH-CH-ÇH-CHg-CHg-N(CgHg )₂

r\ , -NHCH₂CH₂-N\__/0,

r\

-N ,S, \___/

-N

NH, /~\

-NHCH₂-CH₂-N\___/^N“^CH3'

TABELA I (Continuação)

2

NR R i

N-CH₂-^c ₆ ^H5 /^ch3

-N N-CH

-N N-CH

c₂h₅

-HNCHgCHg-N

-nh(ch₂)₂-n

, -NH(CH

-NH(CH.J,-N N-CH-, ^{2 4 3}

-NH(CH₂)₂-N n-ch₂c₆ ^h ₅,

NCOC₂H₅

f

I

TABELA I (Continuação)

NR^R²

CH,---NCH

II

CH₂ ch-nhCH--- CHCH

2

CH,----CHCH ² ιΓ (CHg) CH-NH

CH----CHCH.

2

-NHCH(CH₀) NH„

I 2 n 2

CONH(CH₂)₂SH , -NHCH(CH,) NH, , -NHCH(CH_) NH,

I 2 n 2 | 2 n 2 conh(ch₂)₂oh conh(ch₂)nh

-NHCH(CH,) NH,

I 2 n 2

CONÍCHg)₂ em que n representa 2, 3 4 e 5

TABELA I (Continuação)

5 NR R

H, NH₂, NHCH₃; NHC₂H₅, NHC^, NHC^, N(CH₃)₂,

n(c3h7)2, n(c4h9)2,	NHCOOC2H5, NHCOOCH2CgH5,
NHCOCnHc, NHCOC.H„, 25' 49'	n(ch3)(cooc2h5), n(c3h7)coch2nh2,

NH

II

NHC0CH_nNH_o, NH-C-NH_O, NHCONH-,

z. Z 2 Z

NH(CH₂)_nOH, NH(CH₂)_nSH,

-NH-(CH₂)_nNH₂, -NH-(CH₂)_nNHCH₃, -NH(CH₂)_nN(CH₃)₂,

-NH- (CH₂) _nN (C₂H₅) ₂, -HN(CH₂)_nN(CH₃) (C^) em que n representa 2, 3 ou 4

-N(CH₃)(CH₂CH₂NH₂), -N(CH₃)/Tch₂)₂NHCH₃_7,

-n(ch₃)/7ch₂)₂n(ch₃)₂_/, -n(c₂h₅)/7ch₂)₂-nhch₃_/, <

TABELA I (Continuação)

5 NR R

-NH-CHg-CH-CHjN(CgHg)₂ ch₃

-NH-CH-ÇH-CHg-CH₂-N(C₂ H₅ )g

OH

/\

-NHCH-CH--NO, ^{2 2} \/ /“\

-N S, \__/

O

-NHCH₀-CH₀-N N-CH, ^{2 2} \/

TABELA I (Continuação)

n-ch₂-^c ₆h₅

-HN

r

-HNCHgCHg-N

-N

I C_H

r\ , -NH(CH,)₀-N o, ^{2 2} \_J

-NH(CH₂) ₄

Γ\

-N N-CH, \_7

r~\ \_/

NCOC₂H₅

TABELA I (Continuação)

5 NR R

TABELA I (Continuação)

-NH₂, NHCH₃, -NHC₂H₅, -NHC₃H_?

-NHC₄H_g, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂,

-n(c₃h₇)₂, -n(c₄h₉)₂,

-NH(CH₂)_nOH, -NH(CH₂)_nSH,

-NH-(CH_O) NH_, -NH(CH_) NHCH-, -NH(CH-) N(CH-) z n z z Π J zn Jz

-NH-(CH₂)_nN(C₂H₅) ₂, -HN(CH₂)_nN(CH₃) (C^) em que n representa 2, 3 ou 4

-N(CH₃)(CH₉CH₂NH₂), -N(CH₃)/7CH₂)₂NHCH₃_7,

-n(ch₃)/Tch₂)₂n(ch₃)₂_7, -N(C₂H₅)/Tch₂)₂-nhch₃_7,

TABELA I (Continuação)

-NH-CH-ÇH-CH₂-CH₂-N(c₂h₅)₂

OH

ΛΛ /A

-NHCH_CH--NO, ^{2 2} \/

-nhch₉-ch₉-n n-ch ^{2 2} \/

TABELA I (Continuação)

7 NR R

/^CH3

-N N-CH

-N N-CH \—/ /F^a

N \=

-HN

-hnch₂ch₂-n

-NH(CH„)--N NH,

2

NCOCgHg

-/ N-COCH-(CH,),NH1 \_J Íh₂

/

-NH26

TABELA I (Continuação)

ch₂ ch₂ ch₂

CH ----CH--CH-NH2 2

CH--- NCH ² Ii

CH₂ ch-nhCH--- CHCH

2

CH ----CHCH

L !

| (CH₃) ch-nhCH₂----CHCH

Um grupo prefeido de compostos do invento é representado pelos compostos de fórmula I em que R¹ representa um átomo de hidrogénio e os outros substituintes são como acima definidos.

Um grupo de compostos ainda mais preferido do invento é representado pelos compostos de fórmula I em que R e R¹ são hidrogénios e os outros substituintes são como acima definidos com a condição adicional de que quando um substituinte da porção R é hidroxi, mercapto, amino,(C^-C^ alquilaraino, di-(C^-C^) alquilamino, ^cj“^c^) alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, R² é um grupo alquilo com pelo menos dois átomos de carbono um grupo de compostos mais preferidos do invento é representado por aqueles compostos de fórmula I em que R representa hidrogénio alq representa alquileno de 1 a 5 átomos de carbono su1 2 portando um substituinte CONR R em que R¹ é hidrogénio ou (C -C ) alquilo e

14

R é um (C,-C_) alquilo substituido com um ou dois grupos a seleccionados entre: hidroxi, mercapto, carboxi, (C tC )alcoxicarbonilo,

4 benziloxicarbonilo, amino, (C^-C^)alquilamino, di)alquilamino, aminocarbonilo, (C^-C^) alquilaminocarbonilo, benziloxicarbonilamino, hidroxi (C^-C^) alquilaminocarbonilo, mercapto Cg-C^ alquilaminocarbonilo amino (Cg-C^)alquilaminocarbonilo, (C^-C^)alquilamino (Cg-C^)alquilaminocarbonilo, di(C^-C^)alquilamino (^C2~^C4^ alquilaminocarbonilo, um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroátomo adicional seleccionado entre N, B e 0 e quando o anel é total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pocb ser opcionalmente substituído com (C^-C^)alquilo ou fenil (C -C₂)alquilo e dois dos membros do anel podem opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono;

um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto como antes definido; ou

R¹ e R² tomados em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel seleccionado entre pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina o qual pode opcionalmente suportar umsibstituinte (C -C)alquilo adicional;

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5 ou R e R tomados em conjunto com o atomo de azoto adja cente forma um anel seleccionado entre:

pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina o qual pode opcionalmente suportar um substituinte (C -C.)alquilo adicional;

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R é hidrogénio ou (C. -C.) alquilo ✓ X At

R é hidrogénio, (C^-C )alquilo, hidroxi (^c2~^c4)alquilo, mercapto (^C2C )alquilo, amino (^c2“^c ₄)alquilo, (C^-C₄)al~ quilamino (C₂~C₄)alquilo, di(C^-C^)alquilamino (C₂-c₄)alquilo ou r6 e R^ tomados em conjunto com os átomos de azoto adja29

centes formam um anel seleccionado entre:

pírrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina o qual pode opcionalmente suportar um substituinte (C^-C^)alquilo adicional;

A, B e X cada um representa hidrogénio ou

A é -$/ (^C1O^C1;L) ^aQil alifático/- -D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo, onde o acil é seleccionado entre Ζ-4-decendlo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo e 9-metildecanoilo;

B é N-acetil-£>-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo

X é oc-D-manopiranosilo

5 com a condição de que quando W representa um grupo NR R , a porção alq representa uma caáeia alquileno linear de pelo menos dois átomos de carbono; e com a condição adicional de que quando um substituinte da porção R é hidroxi/ mercapto, amino, (C^-C^)alquilamino, di-(C^-C^)alquilamino, R é um grupo alquilo de pelo menos dois átomos de carbono; e os seus sais de adição.

Os compostos do invento podem formar sais de adição com ácidos de acordo com processos convencionais, uma vez que eles contêm um grupo aminico livre na posição 15 da porção teicoplanina.

Além disso, aqueles compostos de , > 4 5, 12 6 formula I onde W e NR R e/ou os grupos CONR R e CONR e R contêm uma função amina adicional, apresentam sítios básicos adicionais na sua molécula os quais podem formar sais de adição com ácidos. Além disso, aqueles compostos ) do invento que contêm uma função ácido na porção -CONR R podem também formar sais de adição de bases.

r Em geral, aqueles compostos do

I invento que contêm ambas as funções ácidas e básicas podem formar sais internos. Para o âmbito do presente invento os sais internos são englobados ou contidos pela definição da forma não-sal.

Sais de adição preferidos dos compostos deste invento são os sais de adição de acides e/ ou bases farmacêuticamente aceitáveis. Com o termo sais de adição de ácidos e/ou bases farmacêuticamente aceitáveis subentende-se aqueles sais com ácidos e/ou bases os quais' do ponto de vista biológico, de fabrico e de formulação são compatíveis com a prática farmacêutica bem como com o uso na promoção do crescimento animal.

Sais de adição de ácidos representativos e apropriados dos compostos de fórmula I incluem aqueles sais formulados por reacção padrão com ambos os ácidos orgânicos e inorgânicos tal como, por ex, clorídrico, bromidrico, sulfurico, fosfórico, acético, trifluoroacético, succínico, cítrico, ascórbico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, eólico, panóico, mucico, canfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, laurico, esteárico, salici lico, metanosulfónico, benzenosulfónico, sórbico, picrico, benzóico, cinâmico e os ácidos análogos.

Exemplos representativos das bases são: hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino-terrosos tal como hidróxido de sódio, potássio e cálcio; amónia e aminas orgânicas alifáticas, aliciclicas ou aromáticas tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina e picolina.

Sais de adição podem ser formados também com aminoácidos quando os compostos amida de teicoplanina de fórmula I contêm uma (ou mais) função (ões) ácido e/ou uma (ou mais) função(ões) amínica livre. Aminoácidos típicos que podem ser e formar os referidos sais de adição são: glicina, alanina, valina, prolina, lisina, leucina, isoleucina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmi©, metionina e análogos. A transformação dos compostos livre ou não sal do invento nos sais de adição correspondentes, e o invento, i.e. a transformação de um sal de adição de um composto do invento na forma não-sal ou amino livre, estão dentro da perícia técnica ordinária e estão contidos no presente invento.

Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser transformado no sal de adição ácido ou base corres pondente por dissolução da forma não sal num solvente aquoso e adição de um ligeiro excesso molar do ácido ou base seleccionado. A solução ou suspensão resultante é a seguir liofilizada para recuperar o sal desejado. Em vez da liofilização, nalguns casos, é possível recuperar o sal final através da precipitação por adição de um não solvente míscivel com água. No caso do sal final ser insolúvel num solvente orgânico onde a forma não-sal é solúvel, pode ser recolhido por filtração a partir da solução orgânica da forma não-sal após adição da quantidade esteoquiométrica ou um excesso molar ligeiro do ácido ou la se seleccionado.

As formas amino livre ou não-sal podem ser preparadas a partir do sal ácido ou básico correspondente dissolvido num solvente aquoso o qual é a seguir levado a um valor apropriado do pH de acordo com o que o grupo amino ou a forma não-sal é restaurado. 0 produto é a seguir recuperado, por exemplo, por extracção com vm solvente orgânico ou é transformado noutro sal de adição básico de ácidos por adição de ácido ou base seleccionados e ptocessamento como acima. Algumas vezes, após a operação anterior, pode ser necessário, submeter o produto recolhido a um processo de desalinização vulgar.

Por exemplo, a cromatografia de coluna sobre resinas de polidextrano de poro controlado (tal como Sephadex LH 20) ou sílica gel silanizada pode ser convenientemente usada. Após eluição dos sais indesejáveis com uma solução aquosa, o produto desejado é eluido por nBBio de gradiente linear ou gradiente em escada de uma mistura de água e um solvente orgânico polar ou apoiar, tal como acetonitrilo/água a partir de 50:50 até cerca de 100% de acetonitrilo.

Como é conhecido na especialidade, a formação do sal quer com ácidos (bases) farmacêuticamente aceitáveis ou com ácidos (bases) não farmacêuticamente aceitáveis, pode ser udada como uma técnica de purificação conveniente. Após formação e isolamento, a forma sal de um composto de fórmula I pode ser transformada no não-sal correspondente ou num sal farmacêuticamente aceitável.

Nalguns casos o sal ácido de adição de um composto de fórmula I é mais solúvel em água e solventes hidrofílicos e tem uma estabilidade quimica aumentada.

No entanto, em vista da semelhança das propriedades dos compostos de fórmula I e seus sais, o que se diz na presente aplicação quando se lida com as actividades biológicas dos compostos de fórmula I aplica-se também aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, e vice versa. Os compostos do invento são úteis como agentes antibacterianos semi-sintéticos principalmente activos contra bactérias de gram positivo, mas também activos contra bactérias de gram-negativo.

Os compostos do invento em que R é diferente do hidrogénio embora possuam uma certa actividade antimicrobiana são também úteis como intermediários para aqueles compostos de fórmula I em que R e hidrogénio.

A TABELA II seguinte mostra a estrutura de alguns compostos de fórmula I (Y=NH-alq-W) os quais são representativos deste invento, sem qualquer intenção de limitar o seu âmbito.

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TABELA II (continuação)

Amidas de Teicoplanina (referência a fórmula I anterior)

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Um processo geral para a preparação de um composto do invento é representado pela reacção (amidação) de ummaterial de partida teicoplanina apropriado como acima definido (i.e. um composto ou uma mistura de compostos os quais podem ser representados pela fórmula geral I anterior em que Y é hidroxi e R é hidrogénio ou um grupo de protecção da função amina) com uma amina seleccionada de fórmula HgN-alq -W em que -alq - representa um alquileno de cadeia linear de 1 a 6 carbonos suportando um grupo aminocarbonilo após completação do processo de amidação e W¹ tem os mesmos significados que W acima ou representa um seu precursor o qual pode ser facilmente convertido no grupo W desejado após completação da reacção de amidação, sendo a referida reacção de amidação efectuada num solvente orgânico inerte na presença de um agente de condensação e quando se obtem um intermediário amida de teicoplanina de fórmula I em que Y é um grupo HN-alq^-W¹ em que

1 alq e/ou W contêm um grupo precursor da função final desejada, submeíiendo o referido composto intermediário amida de teicoplanina a reacçOes conhecidas per se na arte para obtermos o desejado composto de fórmula I em que Y e HN-alq -W em que -alq- e W tem os significados seleccionados. Solventes orgânicos úteis para a reacção de amidação são aqueles solventes orgânicos apróticos os quais não interferem desfavoravelmente com o curso da reacção e são capazes de pelo menos solubilizarem parcialmente o material de partida teicoplanina. Exemplos dos referidos solventes orgânicos inertes são amidas orgânicas, éte res alquilicos, éteres de glicóis e polióis, fosforamidas e sulfóxidos. Exemplos preferidos de solventes orgânicos inertes são: dimetilformamida, dimetoxietano, hexametilfosforamida,

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I dimetilsulfóxido e suas misturas. | í

agente de condensação no processo do invento é um apropriado para formação de ligaçOes amida | em compostos orgânicos e em particular na síntese de pepti- ¹ deos. Exemplos representativos de agentes de condensação são (C rC )alquilo, fenilo ou heterociclico fosforazidatos tal

X tf como, difenilo fosforazidato, dietilo fosforazidato, di (4| -nitrofenil)fosforazidato, dimorfolilfosforazidato e difenilfosforazidato. 0 agente de condensação preferido é difenil fosforazidato, i.e. ester difenil azida de ácido fosfórico (DPPA). No processo de amidação do invento aqui descrito, o reagente amina é normalmente usado num excesso molar.

1 ! Em geral, quando a amina H N-alq -W £

ou um seu precursor apropriado é um reagente razoávelmente barato ou facilmente obtenível, usa-se um excesso 2- a 6vezes molar enquanto um excesso 3- a 4-vezes molar é preferido. Para que a amidação prossiga, é necessário que a ) amidação H^N-alq^W¹ seja capaz de formar um sal com a função carboxi do material de partida teicoplanina.

1

No caso da amina H^N-alq -W não ser forte suficiente para formar tal sal no meio de reacção seleccionado, é necessário juntar um base formadora de sal a mistura reagente pelo menos numa quantidade equimolecular com o material de partida teicoplanina.

uso de um pequeno excesso molar do reagente H^N-alq^-W^ com adição de uma base formadora de sal, é um método apropriado quando a amina reagente e um produto muito caro ou dificil de obter.

Exemplos das referidas bases formadoras de sal são aminas alifáticas ou heterocíclicas orgânicas terciárias tal como trimetilamina, trietilamina, N-metil pirrolidina ou picolina, e análogos.

agente de condensação é geralmente empregado num excesso molar ligeiro tal como de 1,2 a 1,7 vezes e preferivelmente 1,5 vezes o material de partida teicoplanina. Além disso, a amina reagente H^N-alq -W pode também ser convenientemente introduzida no meio reagente como um sal ácido de adição correspondente, por ex., o cloreto. Neste caso, usa-se pelo menos uma dupla proporção molar e preferivelmente um excesso 2 a 4 vezes molar de uma base forte capaz de libertar a amina H N-alq^-W^ dos seus sais. Também neste caso, a base apropriada é uma amina orgânica alifática ou heterocíclica terciária como as acima exemplificadas. De facto, pelo menos nalguns casos, o uso de um sal da amina H^N-alq^-W^ o qual é a seguir libertado in situ com as bases acima mencionadas, é altamente preferido, em especial quando o sal é mais estável de que a amina livre correspondente.

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A temperatura da recção variará consideravelmente dependendo dos materiais específicos de partida e das condições da reacção. Em geral, prefere-se efectuar a o >

reacção a uma temperatura entre 0-20 C. Também o tempo de reacção variará considerávelmente dependendo dos outros parâmetros da reacção. Em geral, a reacção de condensação é completada em cerca de 24-48 h. Em qualquer caso, o curso da reacção é vigiado por TLC ou preferivelmente por HPLC de acordo com métodos conhecidos na arte.

Com base nos resultados destes ensaios um homem especialista da arte será capaz de avaliar o curso da reacção e decidir quando parar a reacção e começar o processamento da massa da reacção de acordo com técnicas conhecidas per se as quais incluem, por exemplo, extracção com solventes, precipitação por adição de nãoysolventes, etc., em conjunção com mais operações e purificações de separação vulgares, por ex., por cromatografia de coluna.

Quando o complexo de teicoplanina A₂ é usado como o material de partida, a amida relativa de fórmula I obtida de acordo com a reacção de amidação deste invento, é uma mistura de cinco derivados, amida correspondente aos cinco componentes principais de teicoplanina A como acima mencionado. A referida mistura pode ser separada nos cinco derivados de amida simples de acordo com as técnicas análogamente conhecidas na especialidade (ver por exemplo a Puhlicação da Pedido da Patente Britânica N2 2121401).

Para claridade, ambos, a própria mistura obtida seguindo a reacção de amidação e cada um_dos cinco derivados amida pretendem formar parte deste invento como aqui reivindicado, com o significado de A representando -N/ acil alifático/-p-D-2-deoxy-2-amino-glucopiranosilo. Contráriamente, os derivados de amida pura simples de cada componente de teicoplanina A é obtenível seguindo o processo do invento partindo do próprio componente simples em vez de partir do complexo.

Com a intenção de abreviar o termo composto de amida, amida de teicoplanina ou composto amida de teicoplanina a aqui usado para identificar ambos os cinco derivados individuais de amida e quaisquer suas misturas. As mesmas considerações se aplicam ao termo intermediári) de amida de teicoplanina.

Ao efectuar a amidação para preparação dos compostos deste invento, algumas vezes, e especialmente quando pelo menos um de A, B, e X no material de partida teicoplanina representa hidrogénio, pode ser necessário ou, pelo menos mais apropriado proteger a função amino primária do material de partida teicoplanina a fim de reduzirmos os possíveis reacções laterais indesejáveis.

Também, quando a amina H^N-alq -W contem funções reactivas adicionais, tal como grupos amino ou carboxi, os quais podem desfavoravelmente interferir com o curso da amidação eles são protegidos por métodos conhecidos per se na arte tal como os descritos nos livros de referência como T.W. Greene, Protective Groups in Organic

Synthesis, Jahn Wiley and Sons, New York, 1981, e

M. Mc. Omie Protecting Groups in Organic Chemistry Plenum Press, New York, 1973. Estes grupos de protecção devem ser estáveis as condições do processo da reacção, não devem interferir desfavoravelmente com a tecção de amidação principal, e devem ser facilmente cliváveis e removíveis do produto da reacção no fim da reacção sem alterar a ligação amida acabada de formar e as outras porções da molécula.

Em particular, quando são desejadas as alquilamidas substituídas de teicoplanina em que um ou mais dos símbolos A, B e X são diferentes do hidrogénio, o grupo de protecção acima mencionado do grupo amino primário na posição 15, deve ser removível sob condições de reacção as quais não afectem as ligações O-glicosídicas das porções açúcar.

Exemplos representativos de grupos de N-protecção os quais podem ser vantajosamente usados no processo do invento para protecção de uma função amino quer no material de partida teicoplanina e, quando apropriado,

1 na metade da amina H^N-alq -W são reagentes formadores de carbamato caracterizados pdos grupos oxicarbonilo seguintes: 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonil-3,4-dimdDxi-6-nitrobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonil, 5,benzisoxazolilmetiloxicarbonilo, 9-antranilmetiloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, isonicotiniloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, isonicotiniloxicarbonilo, 5-benziloxiI

carbonilo, e análogos.

Outros agentes de N-protecção apropriados são aldeidos ou cetonas, ou seus derivados os quais são capazes de formar bases Schiff com o grupo amino a ser protegido.

Exemplos preferidos de tais agentes formadores de base Schiff são benzaldeidos e particularmente preferido é 2-hidroxibenzaldeido (salicilaldeido). Geralmente, estes grupos de protecção são removíveis por tratamento com ácidos minerais diluídos.

Quando o composto final de fórmula I contem grupos que são instáveis sob condições acídicas, por ex., quando A, B ou X representam porções açúcar como acima definidas as quais podem ser hidrolizadas num meio acídico, outros grupos podem ser usados os quais podem ser divididos sob condições de remoção diferentes, tal como hidrogenação catalítica usando por exemplo Paládio sobre carbono como catalizador. Neste caso, no entanto, devemos prestar atenção a presença de grupos que podem ser modificados por hidrogenação catalítica. Uma consequência típica da hidrogenação catalítica de um derivado de fórmula I em que A representa um grupo como acima definido cuja porção acilo e Ζ-4-decenoilo (i.e. um derivado do componente 1 de teicoplanina A^ ou uma mistura que o contenha) e que é pelo menos parcialmente, transformado no derivado decanoilo correspondente (i.e. um derivado do componente 3 de teicoplaninaA^.

homem especialista da arte é capaz, também na base do presente invento, de decidir cujas funçOes da amina HgN-alq^-W¹ precisam de ser protegidas, como elas devem ser protegidas e a reacção de desprotecção apropriada que é necessária para libertar o composto final.

Por exemplo, um meio de protecção conve1 1 niente no caso da amina reagente H N-alq -W contendo como substituinte uma função amina primária adicional é, nalguns casos, a formação de um derivado N-carbobenziloxi de tal função amino primária a qual pode ser preparada por processos convencionais. Em geral, estes intermediários N-protegidos estão disponíveis no mercado. Um exemplo de tais aminas HgN-alq -W mostrando uma função amino primária protegida através da formação de um derivado N-carbobenziloxi é cloreto de ester N -carbobenziloxi-L-lisina metilo o qual é fornecido por Sigma Chem. Co. (St. Louis, MO 63178 U.S.).

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Quando a amina H^N-alq -W contem um grupo carboxi como um substituinte, uma protecção apropriada para a referida função do ácido carboxílico é a famação de um ester correspondente, preferivelmente, o éster (C^-C^) -alquilo ou benzilo.

Como pode ser apreciado por um técnico especializado, a escolha última do grupo de protecção específico depende das características do derivado particular da amida que se deseja. De facto, a ligação amídica do composto final deverá ser estável a condição de remoção do(s) grupo(s) de protecção.

Uma vez que as condições de remoção dos grupos de protecção diferentes são conhecidos, o técnico especialista é capaz de seleccionar o grupo de protecção apropriado. Por exemplo, onde o composto final desejado contem também uma função ester benzilico ou uma finção N-benzílico, protecção das outras funções através do uso de grupos os quais são normalmente removíveis por hidrogenação catalítica tal como o grupo benziloxicarbonil, deve ser evitada, embora aqueles grupos de protecção que são removíveis sob condições acídicas, tal como t.butoxicarbonilo, podem ser convenientemente usados para protecção daquelas funções que podem ser eventualmente restauradas. Pelo contrário, a hidrogenação catalítica pode ser convenientemente usada naqueles casos onde é desejado converter um composto de fórmula I contendo a(s) referida(s) função(Oes) N-benzilo ou éster benzílico na metade -HN-alq-W no composto correspondente em que a referida função N-benzilo ou éster benzílico é substituída por um átomo de hidrogénio.

Quando se deseja um composto amida final de fórmula I, onde todos os símbolos R, A, B e X representam simultâneamente hidrogénio e todas as funções reactivas na porção -HN-alq-W são desprotegidas, um dos processos mais apropriados é o que usa grupos de protecção em ambos o mate1 1 rial de partida teicoplanina e na amma v -alq -w o qual, após completação da reacção de amidação, pode ser simultâneamente dividido sob as condições da reacção as quais são apropriadas para de-glicosilação da teicoplanina. Por exemplo, as mesmas condições acima mencionadas quando se referem a preparação de deglucoteicoplanina (ver Publicação da Apli58 cação da Patente Europeia NQ 146053) podem ser usadas para realizar a desprotecção simultânea das funções reactivas e hidrólise das ligações glicosidicas num composto ou intermediário de amida de teicoplanina.

Como acima descrito no processo de ami1 1 dação, a porção -alq- da anima reagente H N-alq -W pode ² 12 conter ou o grupo aminocarhonil substituinte -CONR R ou um precursor dos grupos que pode ser facilmente transformado na metade aminocarbonil substituída a qual é caracterizadora dos compostos deste invento. Exemplos de grupo precursor da 12 metade -CONR R são os ésteres (C -C ) alquil carboxi corresX 4 pondentes ou os grupos ácido cerboxílico correspondentes apropriadamente protegidos de acordo com a descrição anterior. No referido caso, após a reacção de amidação entre o composto de partida teicoplanina e a amina H^-alq¹^¹ estar completa, o produto resultante contendo o grupo precursor acima mencionado (intermediário amida de teicoplanina) deve ser convertido no composto final desejado da fórmula I. A

2 conversão do grupo precursor na porção amida da CONR R pode ser efectuãda, por exemplo, por reacção directa do éster (C-C)alquil carboxi ou a função carboxi protegida com uma 7 ⁴ 1 2 . .

amina HNR R ou por desprotecção primeirogrupo

e a seguir reacção do Ijrupo carboxílico livre com uma amina 1 2

HNR R sob as mesmes condições como acima descritas para a reacção de amidação.

A reacção directa da amina hnr r com o intermediário éster carboxi alquilo é efectuada na presença de um solvente orgânico inerte tal como os acima descritos para a reacção de amidação ou, quando a amina HNR R é um líquido a temperatura de reacção, na presença de um excesso grande da mesma amina como solvente. A temperatura da reacção directa, está dentro da mesma gama e é ge ralmente seleccionada com o mesmo critério que indicado aci ma para a reacção de amidação.

Também nestes casos são válidas todas as considerações feitas acima no que diz respeito âs necessidades de proteger as outras funções reactivas contidas ambas no intermediário amida de teicoplanina e no reagente 2 amina HNR R .

As mesmas considerações feitas acima

2 para preparação do grupo CONR R podem ser aplicadas aos grupos NR⁴R$ e CONR^R⁷. De facto, a amina H^N-alq¹^¹ pode realmente conter o grupo final desejado identificado pelos significados do símbolo W acima descrito ou, altermativa4 5 mente, pode conter um grupo precursor da porção NR R e/ou CONR R^z que pode ser apropriadamente transformada na função final desejada após a reacção de amidação ter sido completada. No referido caso, o produto resultante da reacção deve ser ainda submetido a reacções de conversão para preparação 4 5, 67 das desejadas NR R e/ou CONR R .

Precursores típicos do grupo CONR R são os ésteres de alquilo inferior correspondentes ou o ácido carboxílico correspondente apropriadamente protegido. Por consequência, o composto intermediário de fórmula I (Y = = NH-alq -W ), em que W é um éster craboxi inferior ou um grupo carboxílico apropriadamente protegido, obtido através de amidação é convertido no composto final de fórmula I de-

7 sejado (Y = NH-alq-W) por reacção com uma amina HNR R sob as mesmas eondições de reacção acima descritas para prepara?· ção do grupo CONR^R². Precursores típicos do grupo NR^R^ em 4 5, que um dos dois de R e R são hidrogénio são os grupos aminicos correspondentes em que um de R e R é alcoxi carbonilo ou benziloxi carbonilo. Por consequência, após o composto correspondente de fórmula I em que R^ e R^ é (C^-C₄> alcoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo ter sido obtido atra vés da reacção de amidação, é convertido no desejado composto de fótmula I em que o (C -C)alcoxicarbonilo ou o benziX 4 loxicarbonilo é substituído por hidrogénio através dos processos vulgares tal como hidrólise ácida ou hidrogenólise.

Como já mencionado acima, as referidas reacções devem ser efectuadas sob condições que não afectam desfavoravelmente as outras porções da molécula do composto amida de teicoplanina desejado.

Por exemplo, a hidrólise ácida do grupo (C^-C^)alcoxicarbonilo acima referido deve ser efectuada contacto do composto intermediário amida de teicoplanina ácido triflúoroacetico a 100% a temperatura ambiente; no tanto, devemos lembrar-nos que quando estas condições de por com hi61

drólise são aplicadas a um intermediário amida de teicoplanina em qua A representa -N/ (Ο^θ-C^^)acil alifático/-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo, um compato amida de teicoplanina é também obtido como sub-produto em que A represen ta hidrogénio. Portanto, se for desejável evitar a deglicosilação parcial ou total será preferível usar um precursor 4 5 4 5 da desejada função NR R em que um de R e R é benziloxicarbonilo. De facto, o grupo benziloxicarbonilo pode ser facilmente removido por hidrogenação catalítica a temperatura ambiente e pressão atmosférica usando, por exemplo, um catalizador de Paládio e estas condições não produzem de-glicosilação.

Se desejarmos evitar hidrogenação da dupla ligação na porção N-acilo do componente 1 da porção teicoplanina A^, o grupo benziloxicarbinilo pode ser removido usando um sistema de clivagem selectivo, tal como zinco e áciáo clorídrico a 37% em DMF a uma temperatura entre 0 e 10° C.

Alguns dos intermediários amida de teicoplanina úteis para a preparação dos compostos amida de teicoplanina deste invento e métodos gerais para a preparação são descritos na Apl. da Pat. Europeia NQ 218099.

Além disso, na Tabela III a seguir são representadas as fórmulas de estrutura de alguns intermediários amida de teicoplanina de fórmula I em que Y representa um grupo -NH-alq^-W¹ o qual pode ser facilmente convertido através de processos químicos vulgeres no composto final amida de teicoplanina de fórmula I em que Y representa um grupo -NH-alq-W como acima descrito.

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É evidente que, nalguns casos, um composto do invento pode ser preparado de mais do que uma maneira e que um composto do invento pode ser transformado noutro por meio de reacçOes conhecidas per se.

Por exemplo, quando a porção -NH-alq-W do composto desejado do invento contém una porção amina tal como o grupo HN-alq-NR R acima definido, o composto de fórmula amida teicoplanina pode ser preparado ou directamente

4 5 por condensação da diamina H N-alq -NR R (em que, se neces> 4 5/ ² sario, a porção NR R e convenientemente protegida) com o material de partida teicoplanina seleccionado ou pode ser preparado por reacção de um intermediário amida de teicoplanina de fórmula I em que Y é um grupo NH-alq^-W¹ em que o substituinte W¹ é um átomo halogéneo, em que o halogenea 'é preferivelmente cloro ou bromo, com uma amina de fórmula

5 HNR R .

Processos análogos podem ser aplicados «juando _a po_rç5o -nA² do grupo COnA² é u_ma porção d_iamina.

Um caso particular é o da preparação de compostos em que W é um grupo NR⁴R⁵ em que R⁵ representa um resto de guanilo. No referido caso, prepara-se primeiro o , , 5 intermediário amida de teicoplanina de formula I em que R representa N-nitroguanilo e a seguir o intermediário é convertido no composto final desejado por divisão do grupo nitro por tratamento com zinco em ácido acético.

Um composto intermediário amida de teicoplanina de fórmula I suportando uma função carboxi sobre

2 a porção de carbono do grupo NR R que pode ser transformado no correspondente éster, amida, e derivado de amida substituído por técnicos usuais.

Mais particularmente, a amida teicoplanmna contendo uma função éster é em geral formada por reacção ao composto contendo um grupo carboxi com um álcool na presença de um catalizador ácido a uma temperatura compatível com a presença dos outros locais reactivos no composto amida de fórmula I. 0 catalizador ácido é preferivelmente uma resina de permutação catiónica de ácido forte na forma ácida e o álcool contem a porção que deve ser ligada á função carboxilico no derivado éster desejado. Um solvente inerte pode também ser usado.

Obviamente, um composto de fórmula I suportando uma função éster carboxílica sobre a porção car1 2 bono do grupo -NR R pode ser, por sua vez, transformado no composto carboxílico correspondente por hidrólise ou, se o éster for um éster benzilico, por hidrogenólise.

Uma técnica de hidrólise preferida envolve o contacto do éster com uma solução aquosa de um carbonato de metal alcalino, como carbonato de sódio ou potássio, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reagente.

I

Um composto de fórmula L suportando uma função amina primária sobre a porção carbono do

2 4 5 6 7 grupo -NR R e/ou NR R e/ou NR R pode ser transformado no derivado monoalquilamino correspondente por meio de uma alquilação redutiva que envolve a sua reacção com um derivado carbonilo seleccionado ( o qual e capaz de fornecer o substituinte alquilo desejado após redução do intermediário base Schiff correspondente) e a seguir redução do produto resultante com um agente de redução apropriado tal como borohidreto de sódio ou potássio.

Além disso, quando um grupo amino >· 12 livre está presente na porção carbono dos grupos -NR R

5 6 7 e/ou NR R e/ou NR R de uma amida de teicoplanina de fórmula I, pode ser alquilado como conhecido na especialidade (por ex., por uma reacção do referido composto ou, preferivelmente, o composto correspondente em que o grupo amino primário da porção teicoplanina foi protegido, com um halogeneto de alquilo por ex., brometo, cloreto ou iodeto). Do mesmo modo, uma função amino secundária pode ser transformada numa terciária.

Além disso, a porção de açúcar de um composto amida de fórmula I pode ser selectivamente removida para ser transformada noutro composto amida de fórmula I.

Por exemplo, um composto amida de fórmula I em que A, B e X representam uma porção de açúcar como acima referido, pode ser transformado no composto correspondente em que B e X são como acima e A é hidrogénio por meio de uma hidrólise ainda controlada num ácido orgâ72

nico forte concentrado aquoso. 0 ácido orgânico concentra- | do neste caso é preferivelmente ácido trifluoroacético | ι aquoso como uma concentração entre 75% e 95%, e a temperatura da reacção está preferivelmente entre 10° e 50° C. As condições de hidrólise preferidas são representadas por cerca i de ácido fluoridrico a 90% a temperatura de ambiente. 0 tempo de reacção varia dependendo de outros parâmetros específicos da reacção mas, em qualquer caso, a reacção pode ser vigiada por técnicas de TLC ou preferivelmente HPLC num processo análogo de hidrólise selectiva é assinalado na Publicação do Pedido da Patente Europeia 146822.

Análogamente, os compostos de amida de fórmula I em que A, B e X representam uma porção açúcar como acima referido ou A representa hidrogénio e B e X representam porções açúcar como acima definido, pode ser transformado em compostos amida correspondentes de fórmula I em que A e X representam hidrogénio e B representa uma porção açúcar como definido por meio de uma hidrólise selectiva com um ácido forte na presença de um solvente polar aprótico seleccionado entre éteres, cetonas, e sua mistura os quais são líquidos a temperatura ambiente. Condições de hidrólise preferidas são neste caso representadas pelo uso de um ácido minefcal concentrado na presença de um éter tal como dimetoxietano a temperatura ambiente. Também neste caso, o curso da reacção pode ser vigiado por TLC ou preferivelmente HPLC. Um processo análogo de hidrólise selectiva é assinalado na Publicação do Pedido da Patente Europeia No. 175100.

De acordo com outra execução do presente invento, um composto amida de fórmula I em que A, B e X representam porções açúcar como acima definidos, um composto amida de fórmula I em que A representa hidrogénio e B e X representam as porções açúcar acima definidas, sobre um composto amida de fórmula I em que A e X representam hidrogénio, e B representa uma porção açúcar como acima definido pode ser transformado no composto amida correspondente de fórmula I em que A, B e X representam átomos de hidrogénio por meio de uma hidrólise selectiva num solvente orgânico aprótico seleccionado entre ácidos alifáticos alfa-hidrogenados os quais á temperatura da reacção são líquidos, alcanóis alifáticos e cicloalifáticos os quais a temperatura da reacção são líquidos ligeiramente miscíveis com água, fenil substituída, alcanóis inferiores em que a porção fenilo pode ser opcionalmente transportar (^Ci-C₄)alquilo, (C^-C^alcóxi ou restos de halo os quais á temperatura da reacção são líquidos ligeiramente miscíveis com água, e alcanóis inferiores beta-polihalogenados, os quais á temperatura da reacção são líquidos; na presença de um ácido forte, compatível com o solvente, seleccionado entre ácidos minerais fortes, ácidos orgânicos fortes e resinas de permutação catiónica de ácido forte na forma de z o o hidrogénio a uma temperatura entre 20 C e 100 C.

Neste caso, as condições de hidrólise preferidas são representaSas pelo uso de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, num halo alcanol tal como trio o fluoroetanol, a uma temperatura entre 65 C e 85 C. Como acima mencionado, condições de hidrólise selectivas análogas sobre um substracto similar são descritas na Publicação

do Pedido da Pantente Europeia No. 146053.

A actividade antibacteriana dos compostos do invento pode ser demosntrada in vitro por meio de testes padrão de diluição de agar.

Caldo isosensiteste (oxoid) e caldo Todd-Hewitt (Difco) são usados para crescimento de staphylococci e streptococci, respectivamente. Caldos de cultura são diluidos de modo a que o inoculo final seja cerca de >

unidades formadoras de colonias/ml (CFU/ml). A concentração inibidora mínima (MIC) e considerada como a concentração mais baixa que não apresenta crescimento visível apos 18-24 h de incubação a 37°C. Os resultados do teste antibacteriano dos compostos representativos de fórmula I são sumarizados na Tabela IV a seguir:

I

LD

CM	m	10	CN	CN
rd	cm ra	O	rd	rd
X	* *	X	X	X
o	O o	o	o	O co CM rd Z^

CO CM i—1 Z^

CO CM i—I

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rd	rd		o	rd	rd
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						rd	rd	rd
						Z^	ZN	Z*·

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CM	rd		rd	rd	CM
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CN	CM	CN
rd	rd	rd
	ZN,

tabela iv

CM rd

ri β (0 ra p

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X	X	X	X	X	X
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						CN	CM	CM
						rd	rd	Γ{
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CN	CN		Cd	CN	CN
rd	rd		rd	rd	rd
X	X		X	X	X
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co	00	CO
CM	CM	CM
rd	rd	rd
zn	Zn	ZN

co
	CM
	CM				o
	CM				ra
	rd			rd	o
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	O	o	o	O	o		cn		ra
	Eh	CO	CN	£	U		rd		0
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	•rd	•P	β	0	rd	CN	P		φ
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3	P	rd	Cn	3	U		ra
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p	Ό	g	>1	3	ra	S	3		ra	ra
3	rl	Φ	Ch	Ch	Md	ω	>		β
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	,β		Ch	Ch	Ch	0	φ		Ό
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I

04	04	LO	04	KD	Ol
rd	rd	CM	rd	O	rd
x	x	X	X	X	X
O	O	o	o	o	o

CM CM r-'I A /X

CO

CM

A

XX

TABELA IV (continuação)

r·

KD

Ol	KD	04	KD	Ol	Ol
rd	O	rd	O	rd	rd
	*	X	X	X	x
O	o	O	o	O	O	ω

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	Ol	CM	CM
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O	O	tf	o	o	o	ω CM A /X

ω CM A /X

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CM	rd	tn	o	rH	rd
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O	o	o	o	o	o

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CM	rd		o	o	CM
X	X		X	X	te
o	o	rd	o	o	O

CO

CM

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CO

CM A XX

ω	CO	ω
CM	CM	CM
A	A	A
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Ol	CM	CM
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	zx	/X

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A	A	A	Oh	Oi	Oi	0	φ		Ά
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ω	ω	ω	ω	ω	ω	M	Pi		Οι

I

V.

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CD	rd	O	1-1	rd
CN	s	s	s	x
	O	o		O

CN	CN
rd	rd
*	*
O	O	ω	ω	CN
			CN	cn

rH m cm

CD	CD	CN	CD	CN	CN
o	O	rd	O	rd	rd
X	X	χ	X	X	x
o	o	O	o	o	O

H CM ι—I

CM cn

TABELA IV (continuação)

O L cn

cn CM

CM CM

CN	CD	CN	cn
rd	O	in	rd	O
*	*		*	K
O	o	o	O	o

rd	00	ω	co
	CM	CN	CM
	i-l	t—1	i-l
	z*	z\	z\

CN	CD	CN	CD	CD	CN
rd	O	rd	O	O	rd
X	*	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o	co

co CM r—’I

X

CM M

CN	CD	CN	CN	CN	CN
H	O	r-1	rd	rd	rd
%		*		X	*
o	o	O	O	O	O

ω	ω	ω
CM	CN	CN
r1	rH	i-l
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	CN				ω
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0	Ό	rl	ti	ti	•rl	rd	rl		ρ
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L	L	Jj	L	qj	4J	•		Ej	ra	EH
co	co	CO	ω	W	ω		PM	C	PU

TABELA IV (continuacSo)

u	rd
0}	£
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g	&>	Γ
£	Λ	CM
0
o	O

04	ω	LO	Ol	CD	Ol
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O	o	O	O	o	O

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	LO	LO

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ATCC 10145

Os valores ED (mg/kg) de compostos representativos do invento testes in vivo em ratos infecta dos com S.pyogenes L 49 de acordo com o processo descrito por V. Arioli e al., Journal of Antibiotics 29/ 511 (1976) são assinalados na Tabela V a seguir:

TABELA V

Actividade in vivo em ratos infectados com S. pyoqenes C 203

Composto	ED Via ae administração
p.o.	s.c.
1	300	0,18
2	173	0,08
7	216	D,13
10	173	0,08
20	>300	8,70
23	>300	0,95
24	>300	5,00
25	>300	0,41
26	>300	1,30

Em vista da actividade antimicrobiana acima assinalada, os compostos do presente invento pocbm efectivamente ser empregados como os ingredientes activos da preparação antimicrobiana usadas na medicina humana e veterinária para a prevenção e tratamento de doenças infecciosas causadas por bactérias patogénicas as quais são susceptíveis aos referidos ingredientes activos.

Em tais tratamentos, estes compostos podem ser empregados como tal ou na forma de misturas em qualquer proporção. Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, topicamente ou parenteralmente em que no entanto, a administração parenteral é preferida. Dependendo da via de administração, estes compostos podem ser formulados em várias formas de dosagem.

As preparações para administração oral podem estar na forma de cápsulas, pastilhas, soluções liquidas ou suspensões. Como se sabe na arte as cápsulas e pastilhas podem conter além do ingrediente activo, excipientes convencionais tal como diluentes, por ex., lactose, fosfato de cálcio, sorbitol e análogos, lubrificantes, por ex., estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, agentes ligantes, por ex., polivinilpirrolidona, gelatina, sorbitol, tragacanto, acácia, agentes fragantes, e agentes desintegrantes e molhantes aceitáveis. As preparações liquidas geralmente na forma de soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem conter aditivos convencionais tal como agentes de suspensão. Para uso tópico os compostos do presente invento podem também ser preparados em formas apropriadas para absorção atrazés de membranas mucosas do nariz e garganta ou tecidos bronquicos e pode ser convenientemente tomar a forma de atomizações ou inalantes, rebuçados, ou tintas da garganta.

Para medicação dos olhos ou ouvidos, a preparação pode ser apresentada na forma líquida ou semi-líquida, Aplicações tópicas podem ser formuladas em bases hidrofóbicas como untimentos, cremes, loções, tintas ou pós.

Para administração rectal os compostos do invento são administrados na forma de supositórios misturados com veículos convencionais, tal como, por exemplo, manteiga de cacau, cera, espermacete ou polietilenoglicóis e seus derivados.

As composições para infecção pode tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsóes emjveículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes formulatórios tal como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição no momento da entrega com um veículo apropriado, tal como agua estéril.

A quantidade de principio activo a ser administrado depende de vários factores tal como o tamanho e condições do sujeito a ser tratado, da via e frequência da administração, e do agente causativo envolvido.

Os compostos do invento são geralmente efectivos a uma dosagem compreendida entre cerca de 0,5 a cerca de 30 mg de ingrediente activo por kg de peso do corpo, preferivelmente dividido em 2 a 4 administrações por dia. Composições particularmente desejáveis são aquelas preparadas na forma de unidades de dosagem contendo de cerca de 20 a cerca de 300 mg por unidade.

Exemplos representativos de preparação de composições farmacêuticas são como se seguem:

Uma solução parenteral é preparada com 100 mg do composto No. 2 (di-cloreto) dissolvido em 2 ml de água estéril para injecção. Uma solução parenteral é preparada com 250 mg do composto No. 10 (tri-cloreto) dissolvido em 3 ml de água estéril para injecção.

Um untímento topical é preparado com 200 mg de composto No. 10 (tri-cloreto):

3,6 de polietileno glicol 4000 V.S.P.

6,2 de polietileno glicol 400 V.S.P.

Além da sua actividade como medicamentos, os compostos do presente invento podem ser usados como promotores do crescimento dos animais.

Para este fim, um ou mais dos compostos do invento é administrado oralmente numa alimentação apropriada. A concentração exacta empregada é a que e necessária para fornecer o agente activo numa quantidade efectiva promotora do crescimento quando se consomem quanti<fedes normais de alimentação.

A adição dos compostos activos do invento a alimentação animal preferivelmente efectuada por preparação de um premix de alimentação apropriado contendo os compostos activos numa quantidade efectiva e incorporação do premix na reacção completa.

Alternativamente, um concentrado intermediário ou suplemento alimentar contendo o ingrediente activo pode ser misturado na alimentação.

A maneira pela qual tais premixes de alimentação e rações completas podem ser preparadas e administradas são descritas em livros de referência (tal como Applied Animal Nutrition, W.H. Freedman and Co., S. Francisco, U.S.A, 1969 ou Livestock Feeds and Feeding, o and B Books, Corvallis, Oregon, U.S.A, 1977) e são aqui incorporados para referência. Os exemplos seguintes ilustram a preparação de algumas amidas de teicoplanina da Tabela II (ou os sais de adição correspondentes com ácidos) e o intermediário amida de teicoplanina relacionado da Tabela III.

I

EXEMPLO I

1.1) Preparação do composto No. 1 da Tabela II (fórmula I:

GNHCOR (1-5)

B = gnhcoch₃, X=M, R=H, ¹ alq = -CH-CONHCH₂-'<^_j/¹ ; W=H)

A uma solução agitada de 3 g (cerca de

1,5 mmol) do intermediário 2A a seguir descrito em 50 ml de dimetilformamida (DMF) juntamos 0,4 ml de 2-(aminometil) piridina e 0,7 ml de difenil fosforazidato (DPPA) enquanto arrefecemos a 10°C. A mistura reagente é a seguir deixada a aquecer a temperatura ambiente e, após quatro horas, jun tamos 350 ml de NaHC0₃ aquoso a 0,5%. A solução nebulosa é extraída com 500 ml de n-butanol e a camada orgânica e se parada, lavada duas vezes com 250 ml de HO e a seguir conAà centrada sob pressão reduzida a 50 C até um pequeno volume (cerca de 50 ml). Por adiç*ao de éter etílico (150 ml) separa-se um sólido o qual é recolhido e re-dissolvido em 10 ml de DMF, Por adição de 50 ml de H₂0 obtém-se um precipitado o qual é recolhido, lavado com H₂0 (20 ml) e seco em vácuo a temperatura ambiente durante 4 dias sobre PO ,

5

1,12 g (cerca de 33%) do composto em epígrafe.

originando

1.2) Preparação do composto No. 2 da Tabela II (fórmula I: A = GNHCOR.. . , B = GNHCOCH . X=M, R=H,

I (1-5) 3 alq = -CH-CONH(CH₂)₃N(C₂H₅)₂, W=H)

Uma suspensão de 4g (cerca de 2 mmol) do intermediário IA descrito a seguir em 30 ml de 3,3-dietilamino-l-propilamina e agitada á temperatura ambiente para obtermos uma solução límpida a qual, após 18 horas, é deitada em 270 ml de éter etílico. 0 precipitado que se separa é recolhido (cerca de 4,2 g) e purificado por cromatografia de coluna de fase inversa como descrito no Exemplo 10, obtendo 1,45 g (cerca de 30%) do composto em epígrafe como di-cloreto.

Preparação de intermediários amida de teicoplanina

1,3) Preparação do composto de IA da Tabela III (fórmula I: A = GNHCOR. . , B = GNHCOCH-, X=M, R=H, (1-5) J ¹ 1

-alq- = -CH-COOC₂H₅, W =H)

A uma solução agitada de 10 g (cerca de 5 mmol) de complexo A₂ de teicoplanina em 100 ml de DMF, juntamos 1,5 ml de trietilamina (TEA), 0,7 g de cloreto de ester glicino etilico e 1,35 ml de DPPA por esta ordem enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após repouso durante 6 horas a 5°C e durante a noite á temperatura ambiente, juntamos 300 ml de acetato de etilo e o precipitado que se separou é recolhido, lavado com 100 ml de éter etilico e, a seguir seco em vácuo a 45°C durante a noite, originando 13,4 g do presente produto em bruto titulo (HPLC cerca de 60%, expresso como a percentagem de áreas de picos). Tal produto é re-dissolvido em 200 ml de uma mistura de n-butanol: acetato de etilo: água 3:2:2 (v/v/v) sob agitação rigorosa. A mistura é extraída com 300 ml de NaHCOg aquoso a 1%. A camada orgânica é separada e lavada

com H^O (2x200 ml) e, a seguir é concentrada até um pequeno volume (cerca de 40 ml) sob pressão reduzida a 40°C. 0 precipitado que se separa é recolhido, lavado com éter etílico (100 ml), e a seguir seco em vácuo á temperatura ambiente durante a noite, originando 7,5 g (cerca de 75%) do composto em epígrafe .

1.4) Preparação do composto 2A da Tabela III (formula I: A=GNHC0R._ (1-5)

I

-alq - = -CH-COOH, W=H) b=gnhcoch₃, X=M, R=H, composto anterior IA (7 g) é dissolvido em 350 ml de uma mistura metanol:n-butanol: KgCOg aquoso a 2% 1:5:6 (v/v/v/) sob agitação á temperatura ambiente. Após 6 h, a camada orgânica é rejeitada e a fase aquosa é levada a pH3 com HC1 2N. A solução nebulosa resultante é extraída com 200 ml de n-butanol e a camada orgânica é lavada com 200 ml de HO, e a seguir é concentrada até um pequeno volume (cerca de 200 ml) sob pressão reduzida a 30°C. Por adição de acetato de etilo (200 ml) separamos num sólido o qual é recolhido e seco em vácuo a 40°C durante 3 dias, originando 3,4 g (cerca de 50%) do composto puro em epígrafe.

EXEMPLO 2 da Tabela II

B=GNHC0CH₃, x=m, r=h,

2.1) Preparação do composto No. (fórmula I: A=GNHCOR. . , (1-5) alq= -CH(CH₂)₄-, W=H) CONH(CH₂)₃NH₂

A uma solução agitada de 10 g (cerca de 5 mmol) do composto 4A da Tabela III (ver preparação 2.3 a seguir) em 100 ml êe DMF, juntamos 2,5 ml de 1,3-diaminopropano e 3,2 g do mesmo cloreto de di-amina a temperatura ambiente. Após arrefecimento a -5°C, juntamos gota a gota uma solução de 2,5 ml de DPPA em 20 ml de DMF seco durante 30 minutos, enquanto mantemos a temperatura a -5°C. A mistura reagente é agitada a -5°C durante 6 horas, e a seguir juntamos quantidades adicionais de 1,3-diaminopropano (1,5 ml) e DPPA (0,8 ml). Após agitação a 0-5°C durante 21 h, a temperatura e deixada subir até 20°c e a suspensão é mantida a temperatura ambiente durante 18 horas. A matéria insolúvel é filtrada e o composto em epígrafe em bruto (12 g, titulo HPLC cerca de 40%) é obtido por precipitação do filtrado límpido com 400 ml de acetato de etilo. A purificação do compcfibo em epígrafe em bruto é efectuada sob as mesmas condições como descrito na preparação do Exemplo 10; rendimento 1,6 (cerca de 15%) do composto em epígrafe, como o di-cloreto.

2.2) Preparação do composto No. 4 da Tabela (formulai: A=GNHC0R._ _c. ; B=GNHCOCH_, (1-5) 3

II

X=M, R=X,

W=H) conh(ch₂)₃n(ch₃)₂

Seguindo exactamente o mesmo processo que descrito na preparação 2.1 anterior para a síntese do composto 3 da Tabela II, mas usando a 3,3-dimetilamino-l-propilamina e o seu cloreto como a di-amina reagente, a partir de 10 g (cerca de 5 mmol) do composto 4A da Tabela III (ver a seguir sob a preparação 2.3), obtemos S,2 g (cerca de 60%) do composto em epígrafe, como o di-cloreto.

Preparação de intermediários de amida de teicoplanina

2.3) Preparação dos compostos 3A e 4A da Tabela III (formulai: A=GNHC0R._ , B=GNHC0CH , (1-b) 3 w¹⁼h)

X=M,

R=X,

-alq¹- = C(CH₂)₄-,

COOCH

O (Formula I:A=GNHCOR d-5)

B=GNHC0CH₃, x=m, R=X,

-alq- = -C(CH ) -, 7=S)

I ^{2 4}

COOH

A uma solução agitada de 50 g (cerca de 25 mmol) do complexo A₂ de teicoplanina em 500 ml de DMF, juntamos 5 g de cloreto de ester norleucina metílico, seguido por 7 ml de TEA e 6 ml de DPPA enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após aquecimento a temperatura ambiente (ceraa de 30 min), a mistura reagente é agitada durante 24 h, a seguir juntamos 2 1 de acetato de etilo e o precipitado e recolhido, lavado com 500 ml de éter etílico e seco ao ar â temperatura ambiente durante a noite. 0 produto em bruto (60 g; título HPCL cerca de 70%) assim obtido é purificado por cromatografia de coluna de fase inversa como no Exemplo 10 originando 23,2 g (cerca de 45%) do composto 3A, como o cloreto. 0 composto anterior 3A (20 g, cerca de 10 mmol) é transformado no composto 4A (11,9 g; cerca de 60% de rendimento) sob as mesmas condições como acima descritas sob a preparação 1.4 para o composto 2A a partir do IA.

EXEMPLO 3

3.1) Preparação do composto Na_ da Tabela II (formulai: A=GNHCOR._ , B=GNHCOCH, X=M, R=H;

(l-o) 3

-alq- =-CH(CH₂)₂CONH(CH ) 5H,

W=C0NH(CH₂) ₂5H)

A uma solução agitada de 5 mmol do composto 5A da Tabela III (ver preparação a seguir sob o 3.3) em 100 ml de DMF, juntamos sucessivamente 15 mmol de cloreto de 2-mercapto-etilamina, 2,7 ml de TEA e 3 ml de DPPA, enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após 24 h a 0-5°C, a mistura reagente é deixada a aquecer á temperatura ambiente e é deitada em 600 ml de uma mistura de metanol:acetato de etilo:éter etílico 1:4:5 (v/v/v) sob agitação vigorosa. 0 precipitado é recolhido e purificado por cromatografia de coluna de fase inversa sob as mesmas condições que descritas no Exemplo 10, obtendo-se assim 1,2 mmol (24% de rendimento) do composto em epígrafe como cloreto.

3.2) Preparação do composto No. 6 da Tabela II (fórmula I: A=GNHCOR._ _e. , B=GNHCOCH , R=H, (1—5) □

-alq- = -ÇH(CH₂)₂-,

I

COHNCH -

N

W=CONHCH₂

Seguindo o mesmo processo da preparação

3.1 acima descrito, por substituição do cloreto de

2-(aminometil)piridina por cloreto de 2-mercapto-etilamina, obtemos o composto em epígrafe como o tri-cloreto (cerca de 20% de rendimento).

Preparação de intermediários amida de teicoplanina

3.3) Preparação do composto 5A da Tabela III (fórmula

I:A=GNHC0R, , B=GNHC0CH_, X=M, R=H, (1-5) 3

-alq¹- =

-ÇH(CH₂)₂- , W¹=C00H)

COOH

A uma solução agitada de 30 g (cerca de 15 mmol) de complexo A₂ de teicoplanina em 300 ml de DMF, juntamos 8,25 g de éster p-toluenosulfonato dibenzilico de ácido D,L-glutâmico, 2,3 ml de TEA e 3,8 ml de DPPA enquanto arrefecemos a 5-2O°C. Após 6 h a 10°c e durante a noite a temperatura ambiente, juntamos sob agitação vigorosa 1,2 1 de acetato de etilo. 0 precipitado é recolhido e re-dissolvido em 500 ml de uma mistura de metanol:água 2:3 (v/v). A solução resultante é levada a pH 3,5 com HC1 1N,

I e a seguir juntamos 500 ml de água e 1 1 de uma mistura de n-butanol:acetato de etilo 8:2. A camada orgânica é separada, lavada com 500 ml de água, e a seguir com 1 1 de NaHC0₃ aquoso a 1% (v/v) e finalmente duas vezes com 1 1 de água (2x500 ml). A solução orgânica e a seguir concentrada até um pequeno volume (cerca de 400 ml) sob pressão reduzida a 40°C. Por adição de éter etilico, separa-se um sólido que é recolhido (cerca de 30 g de éster dibenzilico do composto em epígrafe; título HPLC cerca de 75%) e a seguir redissolvemos um litro de uma mistura de metanol: ácido clorídrico 0,04N 9:1 (v/v). A solução resultante é hidrogenada a temperatura e pressão ambiente na presença de 15 g de 5% de Pd sobre carvão durante 1 h. Após mais adição de 15 g do mesmo catalizador, a hidrogenação continuou durante 3 h enquanto se absorveu um volume total de cerca de 920 ml de hidrogénio gasoso. A suspensão escura é levada a pH 8,5 por adição de NaOH 1N e 400 ml de água.

catalisador é a seguir removido por filtração através de uma almofada de 25 g de Celite BDH-545 ajuda filtrante e o filtrado é concentrado sob vácuo a 40°C para evaporar a maioria do metanol. A solução aquosa resultante é extraída com 500 ml de n-butanol, o qual é rejeitado. A camada aquosa é ajustada a pH45 com ácido acético glacial e carregada no topo de uma coluna de 1,4 kg de sílica silanizada-gel (0,063-0,2 mm; Merck) em água. A coluna é desenvolvida com um gradiente linear de 10 a 80% (v/v) de acetonitrilo em 1% (v/v) de ácido acético aquoso durante 30 h com um caudal de 350 ml/h enquanto recolhemos fracções de25ml.

Aquelas contendo (HPLC) o composto puro em epígrafe são separadas e juntamos a seguir dois volumes de n-butanol. Após concentração da solução resultante sob vácuo a 40°C até um pequeno volume, obtemos uma solução butanólica nebulosa seca. Por adição de cinco volumes de acetato de etilo separa-se um sólido o qual é recolhido por filtração lavado com éter etílico (200 ml) e a seguir secamos em vácuo a temperatura ambiente (sobre P_0 ) durante a noite,

Z 3 originando 14,6 g (cerca de 45%) do composto em epígrafe.

EXEMPLO 4

4.1)

Preparação do composto No.

da Tabela II (fórmula I,

A=GNHC0R (1-5)

B=GNHC0CH₃, x=m, r=h,

-alq-=-CH(CH₂)₄I /~\

CON 0 \y

W=NHg)

A uma solução agitada de 4,4 g (2 mmol) do composto 6Ά da Tabela III em 100 ml de DMF, juntamos

0,4 ml de morfolina e 0,5 ml de DPPA enquanto arrefQcçmos a 0-5°C. Após repousar 6 horas a 5°C e durante a noite a temperatura ambiente, juntamos 400 ml de acetato de o precipitado é recolhido, lavado com 100 ml de éter etílico, e a seguir seco ao ar a temperatura ambiente, originando 4,5 g de N -benziloxicarbonilo em bruto derivado do composto em epígrafe (título HPLC cerca de 80%). Uma solução de 4 g do produto anterior em 400 ml de uma mistura de metanol:ácido clorídrico 0,04N 7:3 (v/v) é hidrogenada a temperatura ambiente e pressão atmosférica na presença de 2 g de 5% de Pd/C.

I

Após 2 horas, é feita uma adição adicional de 2 g do catalizador e a hidrogenação continuou durante uma hora (cerca de

140 ml de gás hidrogénio é absorvido, como a quantidade total) . 0 catalizador é filtrado e o filtrado é levado a pH 6 com NaOH 1N.

Juntamos n-butanol (300 ml) á solução filtrada e a mistura resultante é concentrada até um pequeno volume (cerca de 50 ml) sob pressão reduzida a 40°C. Após adição de éter etilico (200 ml) separa-se um sólido o qual é recolhido, originando 3,5 g do composto em epígrafe em bruto (título HPLC cerca de 80%) . A purificação por cromatografia de coluna de fase inversa como usual (Exemplo 10) origina 2,3 g (cerca de 55%) do composto em epígrafe, na forma de di

-cloreto.

4.2) Preparação de compostos No. 8, 9 e 10 da Tabela II (Fórmula I: A= GNHCOR.. (l-o)

- alq - = -ÇH(CH₂)₄CONH (CH₂)₂ SH

B=GNH C0CH₃, X=M, R=H, ' w=nh₂₎ (Fórmula I: A= GNHCOR. , (1-5)

-alq-=- CH (CH₂)₄_ b= gnhcoch₃, X=M, R=H-, , w=nh₂)

CONH

(Fórmula I: A= GNHCOR.. , B= GNHCOCH. , X=M, R=H, (1-5; 3

-alq-=- ÇH (CH₂)₄- , W=NH,p

CONH (CH₂) ₃N (C₂H₅) ₂

Seguindo substancialmente o mesmo processo como descrito para a preparação do composto No. 7 da Tabela II, mas usando como reagente em lugar de morfolina o cloreto de 2-mercapto-etilamina, o cloreto de 3-aminoquinolidina, e o dicloreto de 3,3-dietilamino-l-propilamina respectivamente, na presença de um ligeiro excesso de TEA (1,1 e 2,2 equivalentes para o cloreto e o dicloreto, respectivamente) para libertar o grupo amino, partindo de 1 mmol do composto 6A da Tabela III, obtemos os compostos respectivos N_£ -benziloxicarbonilo em epígrafe, Após deslocamento do grupo carbobenziloxi de protecção por hidrogenação catalítica e purificação por cromatografia de coluna de faee inversa como acima descrito, obtemos respectivamente, 0,25 mmol do composto 8, na forma de cloreto, e 0,37 mmol do composto 9 e 0,6 mmol do composto 10, como tri-cloretos.

Preparação de derivados amida de teicoplanina

4.3) Preparação do composto 6A da Tabela III (fórmula I: A=GNHC0R._ , B=GNHC0CH_, X=M, R=H, (1-5) 5

-alq¹- =CH(CH₂)₄-, W¹ = NHCOOCHg ¢^)

COOH

A uma solução agitada de24g (cerca de mmol) de complexo A^ de teicoplanina em 250 ml de DMF, juntamos 4,15 g de cloreto de éster N^ -CBZ-L-lisina metílico, 1,9 ml de TEA e 3 ml de DPPA, nesta ordem, enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após repouso durante 8 horas a 5°C e durante a noite á temperatura ambiente, juntamos 750 ml de acetato de etilo sob agitação vigorosa. 0 precipitado é recolhido por filtração e redissolvido em 500 ml de uma mistura de metanol:água 1:4 (v/v). A solução resultante é levada a pH 8,3 com NaOH 1N e extraída com 500 ml de n-butanol. A camada orgânica (contendo o éster metílico em bruto do composto em epígrafe) é separada e adicionamos uma solução de 15 g de K^CO^ em 1,5 1 de água sob agitação a temperatura ambiente. Após adição de 1 litro de uma mistura de metanol:água:n-butanol 2:2:6 (v/v/v), a agitação continuou durante 36 horas. Separou-se a camada orgânica, a fase aquosa é levada a pH 3,5 com HC1 IN e a seguir extraída com 1,5 litros de n-butanol.

A solução butanólica é separada, lavada duas vezes com 1 litro de água (2x500 ml), e a seguir é concentrada até um pequeno volume (cerca de 150 ml) sob pressão reduzida a 25°C. Por adição de éter etílico (450 ml) separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com acetona seca e redissolvido numa mistura (500 ml) de acetonitrilo: água 1:1 (v/v).

A solução resultante é ajustada a pH 5,4 com NaOH O,1N, e a seguir a maioria do acetonitrilo é evaporada sob vácuo a temperatura ambiente. Separa-se um sólido o qual é recolhido por centrifugação, lavado com água (lOOml) e a seguir seco em vácuo a 40°C, sobre ^p ₂°5^ durante 3 dias, originando cerca de 16 g (cerca de 55%) do composto em epígrafe, como sal interno.

EXEMPLO 5

5.1) Preparação do composto No. 20 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOC (CH ) , -alq-=-ÇH(CH₂)₄-, W=H)

C0NH(CH ) 5H z z

A uma solução agitada de 2 mmol do composto 8A em 30 ml de DMF, juntamos 3 mmol de cloreto de 2-mercapto-etilamina e 2 mmol da mesma amina como base livre, a temperatura ambiente. A solução é arrefecida a 0-3°C e juntamos gota a gota 10 ml de uma solução contendo 3 mmol de DPPA em DMF seco, enquanto mantemos a temperatura a 5°C, durante um período de 60 minutos. A mistura reagente é a seguir deixada a aquecer a temperatura ambiente e a agitação continuou durante 20 horas. Por adição de 250 ml de éter etílico separou-se um sólido o qual e recolhido e redissolvido em 50 ml de uma mistura de acetonitrilo:água 1:1 (v/v). Após adição de 500 ml de n-butanol e 300 ml de água a mistura é agitada durante 30 min, a seguir separa-se a camada orgânica, lava-se com 500 ml de água e é re-extraída com 400 ml de ácido clorídrico Ο,ΟΙΝ. A fase aquosa é rejeitada e a solução butanólica é concentrada sob pressão reduzida a 25°C até um pequeno volume (cerca de 50 ml).

Por adição de acetato de etilo (450 ml) separa-se um sólido o qual e recolhido e redissolvido em 100 ml de metanol. A solução metanólica é filtrada e o filtrado é concentrado até um pequeno volume (cerca de 10 ml). Por adição de acetato de etilo (40 ml) forma-se uma solução nebulosa a qual é agitada a 6°C durante 20 horas. 0 sólido

que se separa é recolhido, lavado com éter etílico (50 ml) e a seguir seco em vácuo a temperatura ambiente, obtendo-se

0,64 g (cerca de 0,45 mmol, cerca de 22%) do composto em epígrafe.

5.2) Preparação do composto No. 18 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, K=H, R=H -alq-=-CH(CH₂)₄- W=H)

CONH(CH₂)5H

Uma solução de 0,5 g (cerca de 0,35 mmol) do composto 20 da Tabela II (ver preparação 5.1 anterior) em 10 ml de trifluoroacético (TFA) a 100%, é agitada a temperatura ambiente durante 20 min. A evaporação do solvente sob vácuo a 30°C, origina um residuo oleoso o qual é triturado ou digerido com acetato de etilo. A matéria sólida é recolhida por filtração, lavada com éter etílico e seca em vácuo durante a noite a 35°C, obtendo-ee 0,38 g (cerca de 80%) do composto em epígrafe, como trifluoroacético .

5.3) Preparação do composto No. 21 da Tabela II (formulai: A=H, B=H, X=H, R=C00C(CH_)_

3 -alq-=-yH(CH₂)₄- W=H) conh(ch₂)₃nh₂

Uma solução de 6 mmol de 1,3-diaminopropano em 10 ml de DMF é adicionada gota a gota durante 60 minutos a uma solução agitada de 2 mmol do composto 8A, 3,5 mmol de DPPA e 2 mmol da mesma diamina na forma de dicloreto em 30 ml de DMF, sob agitação a 0-3°C. Após 8 h a 0-3°C e durante a noite á temperatura ambiente, juntamos 200 ml de acetato de etilo e o precipitado é recolhido e redissolvido em 100 ml de uma mistura de acetonitrilo:água 1:1 (v/v). A solução resultante é deitada em 600 ml de uma mistura de n-butanol:água 1:1 (v/v) sob agitação vigorosa e a camada orgânica é separada, lavada com 200 ml de água e a seguir é concentrada sob pressão reduzida a 40°C até um volume final de cerca de 50 ml. A solução butanólica nebulosa é deitada em 600 ml de uma mistura de acetato de etilo:água 1:1 (v/v) sob agitação a temperatura ambiente. Após adição de ácido clorídrico 1N até pH 2,8, a camada orgânica é rejeitada e a fase aquosa é ajustada a pH 8,2 com NaOH 1N. A suspensão resultante é extraída com 400 ml de n-butanol. A camada orgânica é separada, lavada com 200 ml de água, e a seguir é concentrada sob vácuo a 40°C até um pequeno volume (cerca de 30 ml). Por adição de éter etílico (cerca de 20 ml) separou-se um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (100 ml) e seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite, originando 1,2 g (cerca de 0,85 mmol, cerca de 40% de rendimento) do composto em epígrafe, como base livre.

5.4)

Preparação do composto No.

da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H

-alq- = -CH(CH₂)₄C0NH(CH₂)₃NH₂

W=H)

Seguindo exatamente o mesmo processo que acima descrito para a síntese do composto No. 18 da Tabela JXD, obtemos 0,48 (cerca de 70% de rendimento) do composto em epígrafe, na forma de di-trifluoroacetato

partindo de 0,5 g (cerca de 0,35 mmol) do composto No. 21 da Tabela II com 10 ml de TFA a 100%.

5.5.) Preparação de N -ter-butiloxicarbonil deglucoteicoplanina

Uma solução de 5 g (cerca de 4 mmol) de deglucoteicoplanina, 2 ml de TEA e 2 g de ter-butil 2,4,5-triclorofenilcarbonato em 100 ml de DMF, é agitada 24 horas á temperatura ambiente. Por adição de 900 ml de éter etílico separa-se um sólido o qual é recolhido e redissolvido em 1 litro de uma mistura de água:metanol 7:3 (v/v). A solução resultante é levada a pH 3,5 com ácido clorídrico 1N, e a seguir extraída com 500 ml de éter etílico, o qual é rejeitado. A camada aquosa é novamente extraída com um litro de n-butanol e a fase orgânica é lavada com água (2x500 ml), e a seguir é concentrada sob pressão reduzida a 35°C até um pequeno volume (cerca de 50 ml). Por adição de éter etílico (450 ml) precipitou um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (2x200 ml) e seco em vácuo a 40°C durante a noite, originando 4,85 g do composto em epígrafe.

5.6) Preparação de compostos 7A e 8A da Tabela III (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOC(CH ) «I o o

-alq- = -CH(CH ) - W =H)

I ^{2 4}

C00CH₃ (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H -alq¹- = -<j!H(CH₂)₄- , W^H)

COOH

Seguindo substancialmente o mesmo processo que descrito para a síntese dos compostos 3A e 4A da Tabela III (ver preparação 2.3 anterior) mas par15 tindo de 25 mmol de N -t-BOC-deglucoteicoplanina, obienos 12 mmol do composto 7A e 7,5 mmol do composto 8A.

EXEMPLO 6

6.1) Preparação do composto No. 22 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H,

S

-alq- = -CH(CH ) - , W=H)

I ¹ z~\

CON S

V-/

A uma solução agitada de 3 g (cerca de 2 mmol) do composto 12A da Tabela III em 30 ml de DMF, juntamos 0,95 ml de tiomorfolina e 0,95 ml de DPPA a 0-5°C. Após 4 horas a 5°C, juntamos 50 ml de metanol e a solução resultante é deitada em 400 ml de éter etílico. 0 precipitado (3,2 g do composto em bruto No. 33 da Tabela II; título HPLC cerca de 80%) é dissolvido em 50 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente sob agitação. 0 solvente é evaporado a 30°C sob pressão reduzida e o resíduo oleoso é redissolvido em 300 ml de uma mistura de água:acetonitrilo 9:1 (v/v). A solução resultante é carregada no topo de uma coluna de 750 g de sílica gel silanizada (0,063-0,2 mm; Merck) na mesma mistura. A eluição é efectuada com um gradiente linear de 10 a 50% de CH^CN em HCl Ο,ΟΟΙΝ durante 10 horas com um caudal de 400 ml/h

- 102 enquanto recolhido fracções de 25 ml. Aquelas que contêm o composto em epígrafe puro (HPLC) são juntas e processadas como usual (i.e. concentração num pequeno volume após adição de n-butanol suficiente para obtermos uma suspensão butanólica seca final a qual é tratada com éter etílico para precipitar completamente o produto) obtendo-se assim 1,6 g (cerca de 1 mmol) do composto em epígrafe, na forma de cloreto.

6.2) Preparação do composto No. 23 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=S,

-alq- = -CH(CH₂)₂-, W=C0NH(CH₂) _βΝ(C^) ₂)

CONH (CH₂) ₃N(C₂H₅) ₂

A uma solução agitada de 3 g (cerca de 2 mmol) do composto 10A da Tabela III em 30 ml de DMF, juntamos 0,9 ml de 3,3-dietilamino-l-propilamina e 1,35 ml de DPPA a 5-10°C. Após 6 horas a 1O°C e durante a noite a tempeistura ambiente, juntamos 200 ml de acetato de etilo e o precipitado (2,9 g do composto No. 34 em bruto da Tabela II; título HPLC cerca de 78%) é recolhido e redissolvido em 300 ml de uma mistura de metanol: ácido clorídrico 0,04N 8:2 (v/v). A solução resultante é hidrogenada a temperatura ambiente e a pressão atmosférica na presença de 3 g de 5% Pd/C. Após 4 horas (127 ml de hidrogénio gasoso são absorvidos) o catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado a 50°C sob vácuo para eliminar a maioria do metanol. A solução aquosa nebulosa é carregada no topo de uma aoluna de 750 g de sílica gel silanizada (0,063-0,2 mm; Merck) em água. 0 desenvolvimento da coluna é efectuada

- 103 -

de acordo com o mesmo processo acima descrito para a preparação do composto No. 22 da Tabela II. Juntamos as fracções contendo o composto puro em epígrafe (HPLC), adicionamos 6 ml de ácido clorídrico 1N e n-butanol suficiente, para obtermos, apos concentração a 45°C sob vácuo, um volume de cerca de 60 ml, de uma solução butanólica seca a qual é deitada em 400 ml de acetato de etilo. 0 precipitado é recolhido, lavado com éter etílico (2® ml) e seco em vácuo a 40°C durante a noite, originando l,3g (cerca de 0,05 mmol) do composto em epígrafe; como tri-cloreto.

Preparação de intermediários amida de teicoplanina

6.3) Preparação de N -benziloxicarbonil deglucoteicoplanina

Uma solução de 0,9 ml de cloroformato de benzilo em 20 ml de acetona seca é adicionada gota a gota, enquanto arrefecemos a 0-3°C, até uma solução agitada de 5 g (cerca de 4 mmol) de deglucoteicoplanina e 1 g de NaHC0₃ em 300 ml de uma mistura de acetonitrilo:água 2:1 (v/v). Apos 2 horas, juntamos 1 litro de água e a solução resultante é extraída com 1 litro de éter etílico. A camada orgânica é rejeitada e a fase aquosa é levada a pH 3,5 com HC1 IN, e a seguir é extraída com 1 litro de n-butanol. A camada orgânica é separada, lavada com 800 ml de água (2x400 ml), e a seguir é concentrada sob pressão reduzida a 40°C até um pequeno volume (cerca de 80 ml). Por adição de éter etílico (cerca de 400 ml), separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (100 ml) e seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite originando

- 104 -

I i !

4,7 g do composto em epígrafe.| i )

6.4) Preparação de compostos 9A e 10A da Tabela IIIj (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOCH C Η|

5 5i

-alq¹- =-ÇH(CH2)2- , W¹=COOC(CH3) ₃)j cooc(ch₃)₃ (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOCH C

-alq¹-=-CH(CH ) - , W¹=COOH) | Λ Z

COOH^

A uma solução agitada de 13,5 g (cerca de 10 mmol) de N -CBZ-deglucoteicoplamna em 150 ml de I

DMF, juntamos 3 g de cloreto de éster di-terc-butilico de ácido D,L-glutâmico, 2,3 ml de ΤΕΆ e 3,2 ml de DPPA enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após 4 horas a 0-5°C e durante a noite | á temperatura ambiente, juntamos 650 ml de éter etílico e o precipitado é recolhido, lavado com 200 ml de éter etílico e redissolvido em 500 ml de uma mistura de n-bufcanol:acetato de etilo:água 1:2:2 (v/v/v) sob agitação a temperatura ambiente. A camada orgânica é separada, lavada com 200 ml de água, a seguir com 200 ml de ácido clorídrico 0,01N e finalmente com 100 ml de água. Após concentração sob vácuo a 15°C até um pequeno volume (cerca de 30 ml$ e adição de 200 ml de acetato de etilo, separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com 100 ml de éter etílico, e a seguir seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite , originando 9,7 g do composto 9A. Este produto é dissolvido em 350 ml de TFA a 100% e a solução resultante é agitada

- 105

Ο X a 40 c durante 4 horas, e a seguir e concentrada a secura sob pressão reduzida á temperatura ambiente. 0 resíduo oleoso é tratado com 200 ml de acetato de etilo e o solvente é completamente evaporado a 80°c (temperatura do banho). 0 resíduo sólido é dissolvido em 200 ml de uma mistura de metanol:n-butanol:água 2:2:1 (v/v/v) e a solução resultante é concentrada sob vácuo a 40°c até um pequeno volume (cerca de 20 ml). Por adição de acetato de etilo (180 ml), separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (200 ml), e a seguir seco em vácuo a 45°C durante a noite, originando 8,3 g (cerca de 55% de N -CBZ-deglucoteicoplanina) do composto 10A.

6.5) Preparação de compostos 11A e 12A da Tabela III (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=C00C(CH ) -alq-=-CH(CH₂)₂- , W¹=COOCH₂C₆H₅)

C00CH_C_H

6 5 (fórmula I: A=H; B=H,

-alq^-CHÍCH^COOH

X=H, R=C00CH_nCH.

- 2 6 5

W =COOH)

A uma solução agitada de 15 mmol de

N -t-BOC-deglucoteicoplamna em 300 ml de DMF, juntamos mmol de p-toluenosulfonato de ester dibenzilico de ácido D,L-glutâmico, 5 ml de TEA e 5 ml de DPPA enquanto arrefecemos a 5-10°C. A reacção é efectuada como préviamente descrito para a preparação do composto 5A da Tabela III a partir do complexo A₂ de teicoplanina (ver preparação 3.3), obtendo-se assim o composto 11A (cerca de 12 mmol, cerca de 80% de rendimento) o qual é a seguir hidro

- 106 -

genado sob as mesmas condições que descritas na preparação 3.3 para obtermos o composto 12A (cerca de 10 mmol); cerca de 80% de rendimento).

EXEMPLO 7

7.1) Preparação do composto No. 24 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H,

-alq¹-=-CH(CH )₄~ , W=NHCOOCH₂C₆H₅)

CON S vy

A uma solução agitada de 6 g (cerca de 4 mmol) de N -t-BOC-deglucoteicoplanina em 100 ml de DMF, juntamos 3Λ5 9 de cloreto de éster N_ε-CBZ-lisina metílico, 1,35 ml de TEA e 1,1 ml de DPPA a 0-5°C.

Após 6 horas a 5-10°c e 2 dias a temperatura ambiente, juntamos com agitação vigorosa 1,6 litros de uma mistura de éter etílico:acetato de etilo: água 1:2:2 (v/v/v). A camada orgânica é separada, lavada com 200 ml de água e concentrada a temperatura de ambiente sob vácuo atm em pequeno volume (cerca de 100 ml), Por adição de éter etilico (cerca de 300 ml), separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com acetato de etilo (cerca de 200 ml) e a seguir com éter etílico (cerca de 300 ml) e secamos numa corrente de ar durante a noite, origiçando 4,9 g do composto 14A (título HPLC >. 85%) a ser usado na etapa seguinte.

τ 107 -

A uma solução agitada de 4,3 g (cerca de 2,5 mmol) do composto 14A em 30 ml de DMF, juntamos 70 ml de tiomorfolina á temperatura de ambiente. Após repouso durante 4 dias a temperatura ambiente, juntamos 700 ml de éter etílico e o precipitado é recolhido, lavado com acetato de etilo (cerca de 300 ml) e seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite, obtendo-se assim 4,12 g do composto No. 35 da Tabela II. Este produto é dissolvido em 200 ml de TFA a 100% a 0-5° sob agitação vigorosa.

A solução resultante é deixada a aquecer á temperatura ambiente e o solvente é evaporado a 40°C sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso é dissolvido em 400 ml de uma mistura de água:n-butanol:acetato de etilo 2:1:1 (v/v/v), a camada orgânica separou-se, lavou-se com 40 ml de água e a seguir concentrou-se sob vácuo a 45°C até um pequeno volume (cerca de 40 ml). Por adição de éter etílico (cerca de 200 ml), separou-se um sólido o qual foi recolhido, lavado com éter etílico (cerca de 200 ml) e a seguir seco em ar durante a noite, originando 2,4 g (cerca de 1,5 mmol; cerca de 35% de rendimento), a partir de <·

N -t-BOC-deglucoteicoplanina do composto em epígrafe, na forma de trifluoroacetato.

108 -

EXEMPLO 8

8.1) Preparação do composto No. 36 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOCH_nC H_,

6 5 -alq-=-CH(CH₂)₄- , W=NHCOOCH₂C₆H₅)

CON O w

A uma solução agitada de 5 mmol do composto 15A em 150 ml de DMF, juntamos 6 mmol de cloreto de morfolina, 12,5 mmol de TEA e 7,5 mmol de DPPA enquanto arrefecemos a 0-5°C. Após 6 horas a 0-5°C e durante anoite a temperatura ambiente, o composto em epígrafe em bruto precipitou a partir da mistura reagente por adição de éter etílico (cerca de 850 ml). A purificação por cromatografia de coluna de fase inversa é efectuada como se segue: dissolvemos 5 g do composto em bruto em epígrafe em 500 ml de uma mistura de acetonitrilo:água 7:3 (v/v) por ajuste do pH a 3,5 com HC1 1N, e a seguir juntamos com agitação 50 g de sílica-gel silanizada (0,063-0,2 mm; Merck). A suspensão é a seguir diluída com 500 ml da mesma sílica-gel em água. A coluna é eluida com um gradiente linear de 10 a 60% de CH₃CN em HC1 0,005N, em 20 horas a um aaudal de 500 ml/h, enquanto recolhemos fracções de 25 ml. Juntamos as que contêm o composto em epígrafe puro (HPLC), adicionamos n-butanol e a mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida a 40°C para obtermos uma suspensão butanólica seca final (50-100 ml).

Por adição de éter etílico (300-400 ml) separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (cerca de 200 ml) e seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite originando (66%) do composto

No. 36 da Tabela II.

8.2) Preparação do composto No. 38 da Tabela II (fórmula I: A=H; B=H; X=H; R=C00CHCH,

6 5 -alq-CH(CH₂)₄- W=NHCOOCH₂C₆H₅) conh(ch₂)₃n(ch₃)₂

A uma solução agitada de 5 mmol do composto 15 A em 150 ml de DMF, juntamos 6 mmol de dicloreto de 3,3-dimetilamino-l-propilamina, 8 mmol de DPPA e 6 mmol da mesma diamina, na forma de base livre, a 0°C. Após 6 horas a 0-5°C e 20 horas a temperatura ambiente a mèstura reagente é processada como descrito sob a preparação 8.1) anterior, originando (após purificação através de cromatografia de coluna de fase inversa) 3,2 mmol do composto em epígrafe, como o cloreto.

8.3) Preparação de compostos No. 25, 26 e 27 da Tabela II ,! (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H,

-alq-=-CH(CH₂) ₄~ ,W=NH₂) /~\ CON 0 w (fórmula I: A=H; B=H; X=H; R=H, -alq-=-CH(CH₂)₄- , W=NH₂)

CONHCEL COOC_H

2 5

- 110 -

(fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H, -alq-=-CH(CH₂)₄- , W=NH₂)

CONH (CH₂) ₃N(CH₃) ₂

Uma solução de 1 mmol do composto

No. 36 da Tabela II (ver preparação 8.1 anterior em 150 ml de uma mistura de metanol:ácido clorídrico 0,04N 8:2 (v/v) é hidrogenada á temperatura ambiente e á pressão atmosférica na presença de 1 g de 10% Pd/C. Logo que sejam adsorvidos 30 ml de hidrogénio gasoso (em geral dentro de 60 min.), a reacção parou. Após adição de 2 g de 5% Pd/C, a hidrogenação continuou, sob as mesmas condições anteriores, até serem adsorvidos mais 100 ml de hidrogénio, enquanto vigiamos o curso da reacção por HPLC (todos os 30 minutes ). 0 catalisador e removido por filtração através de um painel auxiliar filtrante de 10 g de Celite BDH-545 e o filtrado é concentrado a 40°c sob pressão reduzida para eliminar a maior parte do metanol. Após adição de 250 ml de água a solução aquosa é extraída com 250 ml de uma mistura <fle n-butanol:acetato de etilo 1:9 (v/v). A camada orgânica é rejeitada e uma solução de 5 ml de HC1 IN em 500 ml de n-butanol e adicionada á fase aquosa. A mistura resultante é concentrada a 50°C sob vácuo para obtermos uma solução nebulosa butanólica seca de cerca de 70 ml. Por adição de 300 ml de acetato de etilo separa-se um sólido o qual é recolhido, lavado com 100 ml de éter ébílico e seco em vácuo a temperatura ambiente durante a noite (sobre grânulos de K0H), originando o composto No. 25 da Tabela II (rendimento > 90%) como cloreto.

Submetendo as mesmas condições de reação como descrito o composto No. 37 da Tabela II, em vez do composto No. 36, obtemos o composto No. 26 da tabela II com um rendimento superior a 90% como dicloreto.

Submetendo ás mesmas condições de reacção como acima descrito o composto No. 38 da Tabela II em vez do composto No. 36, obtemos o composto No. 27 da Tabela II como tricloreto (rendimento 2 90%).

Preparação de intermediários amida de teicoplanina

8.4) Preparação do composto da Tabela III (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=COOCHC H,

1 ²⁶⁵

-alq -=-CH(CH ) - , W =NHCOOCH C H ) | Z At Z o 5

COOH

Seguindo exactamente o mesmo proce sso para a preparação do composto 14A como acima descrito sob a preparação 7.1, a partir de 18 g (cerca de 12 mmol) de

N -CBZ-deglucoteicoplanma e 4,35 g de cloreto de éster Ng -CBZ-L-lisina metílico, obtemos 15,6 g do composto 13A (título HPLC 2 85%). A uma solução de 14 g (cerca de 7,5 mmol) do composto 13A em 200 ml de uma mistura deaguazmetanol 1:1 (v/v), juntamos 500 ml de n-butanol e 400 ml de K CO aquoso a 2% á temperatura ambiente sob agitação vigorosa. Após 2 dias separa-se a camada orgânica e extrai-se com 400 ml de água, e a seguir rejeita-se. Juntamos as fases aquosas e levamos a pH 4 com HC1 2N. A solução resultante é extraída com n-butanol (2x500 ml), a camada orgânica e lavada com água (2x300 ml), e a seguir é con112

centrada sob vácuo a 50°C até um pequeno volume (cerca de 50 ml). Por adição de acetato de etilo (cerca de 500 ml), separou-se um sólido o qual é recolhido, lavado com éter etílico (cerca de 200 ml) e seco em vácuo a 30°C durante a noite, originando 11,6 g (cerca de 6,5 mmol, cerca de

55% de rendimento a partir de N -CBZ-deglucoteicoplanina) do composto em epígrafe.

EXEMPLO 9

9.1) Preparação do composto no. 19 da Tabela II (fórmula I: A=H, B=H, X=H, R=H -alq-=-CH(CH ) - , W=H)

I

CONH(CHg) ₂NH₂

Uma solução agitada de 2,05 g (cerca de 1 mmol) do composto No. 3 da Tabela II em 50 ml de 2,2,2-trifluoroetanol TFE seco é aquecida a 60°C enquanto borbulhamos ácido clorídrico seco durante 6 horas. A mistura é arrefecida a temperatura ambiente e fazemos passar um caudal de N₂ durante 3 horas. Após repouso durante a noite a 6°C, a matéria insolúvel é recolhida por filtiação e lavada com 100 ml de éter etílico, originando 1,82 g do composto em epígrafe em bruto (título HPLC cerca de 70%) o qual é purificado por cromatografia de coluna de fase inversa como descrito no Exemplo 10, obtendo-se assim 0,93 g (cerca de 0,65 mmol) do composto No. 19 da Tabela II como dicloreto.

EXEMPLO 10

Purificação das amidas de teicoplanina por cromatogra fia de coluna de fase inversa, e preparações de seus cloretos

A uma solução agitada de 10 g de uma amida de teicoplanina em bruto (título HPLC: 30-70%) em 200 ml de uma mistura de acetonitrilo:água 1:1 (v/v) ajustada a pH 2 com HC1 1N, juntamos 50 g sílica-gel silamizada (0,063-0,2 mm; Merck) sob agitação vigorosa. Juntai® s então água, gota a gota, logo que 80% (pelo menos) do composto seja adsorvido (HPLC) e a suspensão é carregada no topo de uma coluna de 1,5 kg da mesma sílica gel em água. A eluição é efectuada com gradiente linear a partir de 10 a 80% de acetonitrilo em HC1 0,01N em 10-20 horas com caudais de 250-500 ml/h, enquanto recolhemos fracções de 20-30 ml, que são verificadas por HPLC. As que contêm o composto puro desejado são juntas, e adicionamos n-butanol suficiente para obtermos, após evaporação do acetonitrilo e da mistura azotrópica n-butanol (água sob pressão reduzida, uma solução butanólica seca concentrada com suspensão) contendo cerca de 5 g de produto em 100 ml. Juntamos eitão um ligeiro excesso de 37% de HC1 aquoso a 0-5°C sob agitação e os compostos são precipitados a partir de soluções butanólicas resultantes, como cloretos, por adição de uma quantidade apropriada de acetato de etilo ou éter etílico. Os precipitados são recolhidos, lavados com éter etílico e secos em vácuo durante 1 a 4 dias a 2O-6O°C. 0 número de funções básicas salificadas com HC1 depende dos equivalentes de ácido dorídrico adicionados antes da precipitação dos produtos.

A maioria dos compostos aqui descritos são obtidos com as suas funçOes básicas completamente salificadas.

EXEMPLO 11

Pelos processos seguintes análogos aos descritos nos exemplos anteriores, obtemos os compostos seguintes da Tabela II, a partir dos intermediários corres pondentes listados na Tabela III.

115

Amida de Teicoplanina

No.

(Tabela II)

Intermediário amida de Teicoplanina

No.

(Tabela III) (via: 60—* 61—* 62) (via:63—*64 ) (via: 65) (via:66) (via: 53—>54—*55) (via:56—*57) (via:58) (a partir de:42) (a partir de:59) (apartir de :44) (a partir de:47)

30A

2A

2A

31A

10A

16A

17A

19A (a partir de18A)

21A (a partir de20A)

22A (a partir de23A)

24A

25A

26A

27A

28A

29A

29A

28A (a partir de:51)

I

116

A Tabela VI seguinte assinala os κ sultados de análise HPLC das amidas teicoplanina em comparação com o componente do complexo A^ de teicoplanina:

TABELA VI

Composto No.	t (min)	Composto No.	fcR	(min.)
Teicoplanina A^ (componente 2)	27,1	deglucoteicoplanina	15,2
1	32,8	18		34,1
2	32,4	19		29,6
3	32,1	22		38,7
4	35,2	23		23,7
5	39,0	24		39,2
6	33,4	25		23,4
7	33,5	26		27,4
8	32,9	27		22,1
9	33,2
10	32,1
IA	33,0
2A	27,5
3A	36,6
4A	29,3
5A	25,7
6A	33,4

117

Notas á Tabela VI:

1) As análises HPLC são efectuadas com um aparelho Hewlett-Packard 1084 (detecção UV a 254 mm)

Coluna: Hibar (Merc£) 100 RP-8 (10 cm) pré-cheia com

LiChrosphere RP-8 (5 mm)

Condições cromatográficas: caudal, 1,5 ml/min;

Solvente A, NaH^PO^ 0,02M aquoso:CH₃CN 95:5 (v/v), Solvente B, NaE^PO^ 0,02M aquoso:CH₃CN 25:75 (v/v),

Gradiente linear a partir de 8 a 40% de B em A em 40 min.

2) Os dados para os derivados do complexo A₂ de teicoplanina são referidos ao seu componente 2.

118

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119

TABELA VIII

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- 121 -

TABELA IX (Continuação)

Espectro ^H-NMR ( 5 , ppm) em DMSO-cL·

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122

TABELA IX (continuação)

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- 123

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I em que

   R representa hidrogénio ou um grupo de protecção da função amina; Y representa um grupo -NH-alq-W em que -alq- é uma cadeia alquileno linear de 1 a 6 átomos de carbono suportando um grupo aminocarbonilo substituído num dos carbonos alquileno tendo a fórmula CONR R em que:

   R é hidrogénio ou (C-C)alquilo R é um (C-C )alquilo 14 lo substituído com um ou dois grupos seleccionados entre: hidroxi, mercapto, carboxi,(C -C)alcoxicarbonilo, benzi1 4

   124 loxicarbonilo, amino, (C^-C^ alquilamino, di-ÍC^-C^^) alquilamino, (C -C )alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, X 4 aminocarbonilo, (C.-C.)alquilaminocarbonilo, di-(C -C ) al14X 4 quilaminocarbonilo, di-(C -C ) alquilaminocarbonilo, hidro14 xi-(C -C ) alquilaminocarbonilo, mercapto-(C -C )alquilamiZ 4Z nocarbonilo, amino-(C₂~C₄)alquilaminocarbonilo, (C^-C₄)al quilamino- (^c2^-C4)alquilaminocarbonilo, di-(C^-C4)alquilamino- (Cg-C )alquilaminocarbonilo, um anel heterocíclico de

   5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou in saturado e pode conter um heteroátomo adicional selecciona do entre N, S e 0 e quando o anel está completamente satura do ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode ser opcionalmente substituído com (C^-C₄)alquilo ou fenil-(C^-C₂)alquilo e dois dos membros do anEl podem opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto como atrás definido; ou

   R e R tomados em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico de 5-7 membros o qual pode opcionalmente conter um hetero-grupo adicional seleccionado entre -0- e -S- e -NR - em que R é seleccionado entre: hidrogénio, (C^-C^ alquilo, fenil-(C^-C^) alquilo, e (C^-Cg)alcanoilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos z > 4 5 6 7 amino; W e hidrogénio, um grupo NR R ou um grupo CONR R em que:

   R é hidrogénio, ou (C-C )alquilo, R é hidrogénio, (C -C )14 14 alquilo, hidroxi-(C-C )alquilo, mercapto-(C -C ) alquilo,

   Z rr Z amino (^C2^-C4^ alquilo, (^-C ) alquilamino- (^C2“C₄) alquilo, di-(C^-C₄)alquilamino-(C₂~C₄)alquilo, (C^-C^alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (C -C)-alcanoilo opcionalmente substi1 6 tuído com um ou dois grupos amino, carbamoílo, guanilo, N-nitroguanilo, um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um hetero átomo adicional seleccionado entre N, S, e 0 e quando o anel é completa ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode opcionalmente ser substituído com (C^—C )alquilo ou fenilo(C^-C^)alquilo e dois dos membros do anel podem opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; um (C^-C^)alquilo substituído por um anel heterocíclico, de 5-6 membros contendo x 4 5 azoto como atras definido, ou R e R tomados em conjunto com os átomos de azoto adjacentes formam um anel heterocí clico saturado de 5-7 membros o qual pode opcionalmente conter um hetero-grupo adicional seleccionado entre -0-, —S— e -NR - em que R e como atrás definido; R é hidrogénio ou (C^-C^)alquilo; R é hidrogénio, (C^-C^)alquilo, hidroxi-(C₂-C₄)alquilo, mercapto-(^C ₂-C₄)alquilo, amino(C₂~C₄) alquilo, (C^-C₄)alquilamino-(C₂~C₄) alquilo, di(C₁-C₄)alquilamino-(C₂-C₄)alquilo; um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroátomo adicional seleccionado entre N, S e 0 e quando o anel é total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode opcionalmente ser substituído com (C -C )alquilo ou fenil-(C.-C)alquilo e dois dos membros do anel podem opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, um (C^-C^ alquilo substituído por um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto como atrás definido; ou R e R tomados em conjunto com os átomos de azoto adjacentes formam um anel heterocí-S-, clico saturado de 5-7 membros o qual pode opcionalmente conter um hetero-grupo adicional seleccionado entre -0-,

   3 3 e -NR - em que R é como atrás definido;

   126

   A representa hidrogénio ou -N-/ (C^_Q-C^^)acil alifático/p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo,

   B representa hidrogénio ou N-acetil-p-D-2-desoxi-2-aminoglucopiranosilo;

   X representa hidrogénio ou *-D-manopiranosilo;

   com a condição de que B representa hidrogénio sómente quando A e X simultâneamente hidrogénio e X representa hidrogénio sómente quando A é hidrogénio e com a condição adicional de 4 5 que quando W representa um grupo -NR R , a porção alq representa uma cadeia linear alcalino de pelo menos dois átomos de carbono; e dos seus sais de adição, caracterizado por compreender a reacção de amidação de um composto da fórmula I, em que Y é hidroxi e R é hidrogénio ou um grupo de protecção da função amínica com uma amina seleccionada da fór11 1 mula H₂N-alq -W em que -alq - representa uma cadeia alquileno linear de 1 a 6 átomos de carbono suportando um grupo aminocarbonilo CONR R substituído como atrás descrito ou um seu percursor o qual pode ser fácilmente convertido no referido grupo aminocarbonilo substituído após se completar o processo de amidação e W tem os mesmos significados que W atrás ou representa um seu percursor o qual pode ser fácilmente convertido no grupo W desejado após se completar a reacção de amidação, sendo a referida reacção de amidação conduzida num solvente orgânico inerte na presença de um agente de condensação e quando o intermediário amida de teicoplanina da fórmula I em que Y é um grupo HN-alq -W é

   1 1 obtido em que alq e/ou W contem um grupo percursor da desejada função final, a subjeição do referido composto intermediário amida de teicoplanina a reacções adequadas para se obter o desejado composto de fórmula I em que HN-alq-W em que-alq- e W têm os significados pré-determinados.

   127
2. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de amidação ser efectuada num solvente orgânico inerte seleccionado entre amidas orgânicas éteres alquílicos, éteres de glicóis e polióis, fosforamidas, sulfóxidos e suas misturas, preferivelmente entre dimetilformamida, dimetoxietano, hexametilfosforamida e dimetilsulfóxido e suas misturas.
3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 e 2, caracterizado por o agente de condensação ser seleccionado entre difenil-fosforazidato, dietilfosforazidato, di-(4-nitrofenil)-fosforazidato, dimorfolilfosforazidato e difenil-fosforocloridato.
4. 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 e 3 caracterizado por o material de partida ser o complexo teicoplanina A ou desglucoteicoplanina ² 15 suportando um grupo de N-protecção no atomo N .
5. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo N-protecção ser (C,—C)-alcoxicarbonilo ou benziloxícarbonilo.

   1 4
6. 6S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 caracterizado por a porção car,11 bono da amina NH -alq -W conter um ou mais grupos amino ou z carboxi reactivos adicionais apEopriadamente protegidos através de grupos facilmente cliváveis sem alteração das outras porções da molécula que resultam da reacção de amidação.

   Ί^=. - Processo de acordo com a reivindicaçãoô, caracterizado por os grupos facilmente cliváveis que protegem os grupos amino reactivos serem seleccionados entre 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cinamiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonil-3,4dimetoxi-6-nitrobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonilo, 5-benzisoxazolilmetiloxicarbonilo, 9-antranilmetiloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, isonicotiniloxicarbonilo, difenilmetiloxicarbonilo, S-benziloxicarbonilo, e análogos e os grupos de protecção dos grupos carboxi reactivos serem seleccionados entre os ésteres de (C^-C )alquilo ou de benzilo cerrespondentes.
7. 8â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por um intermediário amida de teicoplanina obtido através do pro1 1 cesso de amidação principal contendo na porção NH-alq -W uma ou mais função(ões) carboxílica(s) ou função(ões) carboxílica(s) protegida(s) ser transformado num composto amida de teicoplanina de fórmula I pré-determinado por conversão da(s) referida(s) função(ões) carboxílica(s) ou carboxíli1 2 ca(s) protegida(s) nas desejadas porções amida CONR R e/ou

   6 7

   CONRr⁷ por reacção da(s) referida(s) função(ões) com uma

   3. 2 6 7 amina pré-determinada da fórmula NHR R e/ou NHR R .
8. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a(s) reacções entre a(s) função(ões) carboxi e a(s) amina(s) pré-determinada(s) ser(em) efectuada(s) de acordo com as condições das reivindicações 2 e 3.

   lOê. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o(s) grupo(s) carboxi protegido(s) ser(em) o(s) eter(es) de (C^-C^)alquilo ou benzilo correspondente(s) e a(s) reacção(ões) com a(s) amina(s)

   12 6 7

   NHR R e/ou NHR R ser(em) efectuado(s) por contacto do intermediário amida de teicoplanina contendo o(s) referido(s) carboxi protegido(s) com a(s) amina(s) pré-determinada(s)

   12 6 7

   NHR R e/ou NHR R. na presença de um solvente orgânico inerte como definido na reivindicação 2 ou de um excesso da mesma amina.

   llâ. - Processo para a preparação de um composto referido na reivindicação 1 em que A, B e X representam simultâneamente hidrogénio, caracterizado por um cãmposto amida teicoplanina correspondente referido na reivindicação 1, em que pelo menos um de A, B e X representa uma porção açúcar como definido na reivindicação 1, e as porções amínica ou carboxílica dos referidos compostos podem ser opdonalmente protegidos através de grupos de protecção fácilmente cliváveis sob condições acídicas, ser submetido a uma hidrólise selectiva num solvente orgânico entre ácidos alifáticos e ácidos alifáticos alfa-halogenados os quais a temperatura da reacção são líquidos ligeiramente miscíveis com água, alcanóis inferiores substituídos com fenilo em que a porção fenilo pode transportar opcionalmente radicais (C-C )alquilo, (C-C )alcoxi ou halo os quais a 14 X 4 temperatura da reacção são líquidos ligeiramente miscíveis com água, e alcanóis inferiores beta-poli-halogenados, os quais a temperatura da reacção são líquidos; na presença de um ácido forte, compatível com o solvente, seleccionado entre ácidos minerais fortes, ácidos orgânicos fortes e resi- 130 nas de permuta catiónica de ácido forte na forma hidrogénio o o a uma temperatura entre 20 c e 100 C.
9. 12^. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a hidrólise selectiva ser efectuada utilizando ácido clorídrico seco em trifluoroetanol a uma temperatura entre 65° e 85°C.
10. 13â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R¹ representa hidrogénio.
11. 14S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R e R¹ são hidrogénio, todos os outros substituintes são como atrás definidos na reivindicação 1, com a condição 2 adicional de que quando um substituinte na porção R for hidroxi, mercapto, amino, (C-C)alquilamino, di-(C -C )alquilamino, (C -C )alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino,

    2 ^{1 4} > R é um grupo alquilo de pelo menos dois átomos de carbono.
12. 15^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio, alq representa um alquileno linear de 1 a 5 átomos de carbono suportando um substituinte CONR R em que R é hidrogénio ou alquilo e R é um (C -C)alquilo substituído com 1 ou 2 grupos seleccionados entre: hidroxi, mercapto, carboxi, (C^-C^)alcoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, amino, (C^-C^) alquilamino, di-(C^-C₄)alquilamina, aminocarbonilo, (C^-C^)alquilaminocarbonilo, di-(C —C )alquilaminocarbonilo, (C -C )alcoxicarbonilamino, 14 14

    131 benziloxicarbonilamino, hidroxi-(C -C )alquilaminocarbonilo, mercapto-(C -C ) alquilaminocarbonilo, amino-(C-C )alquil2 2 aminocarbonilo, (c -C)alquilamino-(C-C ) alquilaminocarbo14 2 4 nilo, di-(C -C ) alquilamino-(C -C )alquilaminoaarbonilo, um X T? 4b Tf anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto o qual pode ser saturado ou insaturado e pode conter um heteroátomo adicional seleccionado entre N, S, e O e quando o anel e total ou parcialmente saturado, um dos azotos do anel pode ser opcionalmente substituído com (C^-C^)alquilo ou fenil-(C^-Cg)alquilo e dois dos membros do anel podem opcionalmente ser ligados por uma cadeia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; um anel heterocíclico de 5-6 membros contendo azoto como > ..12 atras definido; ou R e R tomados em conjunto com o atomo de azoto adjacente formam um anel seleccionado entre: pirro lidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, o qual pode opcionalmente suportar um substituinte (C -C )-

    4 5 ^^67 alquilo; W é hidrogénio, um grupo NR R ou um grupo CONR R

    4 > 5 >

    em que R e hidrogénio ou (C-C )alquilo; R e hidrogénio,

    X 4 (C^-C^ alquilo, hidroxi-(Cg-C^ alquilo, mercapto-(Cg-C₄) alquiloj- amino-(Cg-C₄) alquilo, (C -C ) alquilamino-(^Cg-C₄) alquilo, di-ÍC^-C^ alquilamino- (Cg-C^) alquilo, (C^-C^ alquilcarbonilo, benziloxicarbonilo, (C -C)alcanoilo opcionalmenx 6 te substituído com um ou dois grupos amino, carbamoilo, gua4 5 nilo, N-nitroguanilo; ou R e R tomados em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um anel seleccionado entre: pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, o qual pode opcionalmente suportar um substituinte (C-C,) alquilo; R é hidrogénio ou (C_-C.) alquilo, R é hi14 14 drogénio, (C^-C₄) alquilo, hidroxi-(Cg-C₄)alquilo, mercapto(Cg-C₄) alquilo, amino-(Cg-C^ alquilo, (C^-C^ alquilamino(Cg-C₄)alquilo, di-(C₁~C₄)-alquilamino-(Cg-C₄) alquilo ou

    132 «Μ·

    R e R tomados em conjunto com os átomos de azoto adjacentes formam um anel seleccionado entre pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, o qual pode opciomalmente suportar um substituinte (C-C)alquilo adicional;

    A, B e X representa cada um hidrogénio ou A é -N/ (C^_Q-C^^) acil alifático/-p-D-2-desoxi-2-aminoglucopiranoxilo, onde o acilo é seleccionado entre Ζ-4-decenoilo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo e 9-metildecanoilo; B é N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo, X é aí-D-manopiranosilo com a condição de que quando W representar um grupo 4 5

    NR R , a porção alq representa uma cadeia alquileno lineafc de pelo menos dois átomos de carbono- e com a condição adi2 cional de que quando um substituinte da porção R for hidroxi, mercapto, arnino, (C -C ) alquilamino, di-(C.-C.)alquilarnino, (C -C.)alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino,

    2 ^{1 4}

    R e um grupo alquilo de pelo menos dois átomos de carbono; e os seus sais de adição.
13. 16â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio, Y é

    133

    A é -Ν/ (^Cio^C11) ^ac^·^· ^alifatico/-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo em que o acilo é seleccionado entre Ζ-4-decenoilo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo e 9-metildecanoilo; B é N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo e X é w-D-manopiranosilo; e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
14. 17^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio, Y é

    NHCH(CH ) NH

    2 4 2 conh(ch₂)₃n(c₂h₅)₂

    A é -N/ (^cio“^cip acil alifático/-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo em que o acilo é seleccionado entre Ζ-4-decenoilo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo e 9-metildecanoilo; B é N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopirano silo e X é <*-D-manopiranosilo; e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
15. 18^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio, Y é

    - 134 -

    -NHCH(CH₂)₄NH₂

    CON O, copiranosilo em que o acilo é seleccionado entre Ζ-4-decenoilo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo e 9metildecanoilo; B é N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo e X é <*-D-manopiranosilo; e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
16. 19a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio, Y é -NHCH₂CONH(CH₂)₃N(C₂H₅) , A é piranosilo em que o acilo é seleccionado entre Ζ-4-decenoilo, 8-metilnonanoilo, decanoilo, 8-metildecanoilo, e 9-metildecanoilo; B é N-acetil-p-D-2-desoxi-2-amino-glucopiranosilo e X é #-D-manopiranosilo; e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

    I
17. 20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R, A, B e X são hidrogénio e Y é

    -nhch(ch₂)₄nh₂

    ÇON e seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis.

    136 ν’*· i
18. 21â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R, A, B e X são hidrogénio e Y é _nhch(ch₂) ₂-conh(ch₂) ₃n(c₂h₅) ₂, conh(ch₂)₃n(c₂h₅)₂ e seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis.