PT87033B - Processo para a preparacao de 13-espiro-2'-{tetra-hidrofurano}-milbemicinas - Google Patents

Processo para a preparacao de 13-espiro-2'-{tetra-hidrofurano}-milbemicinas Download PDF

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Description

CIBA-GEIGY AG.,
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 13-ESPIRO-2?TETRA-HIDRO FURANO/-MILBEMICINAS”
em que
X representa um dos grupos -CH(OR^)-, -C (=O) - ou -C(=N-OH)-; representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector;
R^ representa metilo, etilo, isopropilo, ou sec.-butilo ou o grupo -C (CH^) =CH-A, onde A representa metilo, etilo ou isopropilo; e
R^ representa hidrogério, C^-C^-alquilo, ou C^-C^Q-alquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C-C -alcoxi, C-C -alcoxi16 2 6 alcoxi, C -C -alcoxialcoxialcoxi, C -C -alquiltio, C-C 3 y 16 37 cicloalquilo, ou C^C^-cicloalquilo substituído por C^-C^alquilo, hidroxi, benziloxi, C-C -acilo e C -C -aciloxi, 16 16 sendo que cada um dos referidos radicais (substituintes), contendo ou representando um grupo alcoxi, poderá estar substituído, num grupo alcoxi terminal, na posição terminal, por hidroxi, halogénio, C-C -acilo ou C-C -aciloxi, 16 16 ou representa C3~C7-cicloalquilo, ou C^C?-cicloalquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio e C^-C^-alquilo, C^-C^-cicloalcenilo, C2_C^Q-alcenilo, C2_C^0-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C,-C -alcoxi ou C,-C -aciloxi, 16 16 radical esse escolhido do grupo formado por C2-C^0-alcenilo e C2-C^Q-alcinilo, 1-adamantilmetilo, mentilo, carveílo, fenilo, benzilo, naftilo, um radical substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C-j-alcoxi, C-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, benzilo substituído por um grupo fenoxi, ou um radical heterocíclico com 4 a 6 termos cíclicos, contendo a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigéniop enxofre e azoto, e que está insubstituído ou que está substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C^-Cg-alcoxi, C^_C^-haloalcoxi, alquiltio, nitro ou ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C,-C -alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' o do anel de tetra-hidrofurano.
Estes compostos são úteis no combate a parasitas que infestam animais úteis e no combate a pragas de insectos.
processo de preparação consiste, em se fazer reagir um composto de fórmula II
(ii)
em que
R^q e são C^-C^-alquilo ou em conjunto são C^-C^-alquileno com um composto de fórmula (III)
R3OH (III) e, se desejado, se oxidar suavemente o composto resultante, seguido, se necessário, de reacção com hidroxilamina ou com um seu sal.
presente invento refere-se a novos derivados de 13-spiro-2'/ tetrahidrofurano/milbemicinas de fórmula I, a sua preparação, a composições contendo pelo menos uma dessas substâncias como componente activo, e bem assim se refere a utilização destas composições no combate de ecto- e endo- parasitas que afectam animais úteis.
Os referidos novos compostos apresentam a fórmula geral I
(I) em que
X representa um dos grupos -CHÍOR^)-, -C(=0)- ou -C(=N-OH) representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector;
R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo ou o grupo -C (CH^) =CH-A, onde A representa metilo, etilo ou isopropilo; e R^ represeflta hidrogénio; C^-C^-alquilo;
do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-Cg-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-Cg-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano; benzilo substituído por um grupo fenoxi; ou um radical heterocíclico com 4 a 6 átomos no anel, que contém entre 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-Cg-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^_Cg-haloalcoxi, C^-Cg-alquiltio, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico pode também estar ligado através de uma ponte de C_-C 1 6
-alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidro furano.
Grupos mentilo apropriados são aqueles grupos mentilo que sáo derivados de o-, m- e p-mentano, que podem ser ligados ao átomo de oxigénio situado no átomo de C ’ através de um dos átomos de carbono cíclicos, □
insubstituídos. Ha que referir-se 2-metil-6-isopropil-ciclohexilo como grupo mentilo preferido. De preferência, carveílo representa 2-metil-5-(1-meti1vinil)-2-ciclohexen-2-ilo.
Os compostos de fórmula I podem estar presentes sob a forma de uma mistura de epímeros era relação ao átomo de carbono (C_') no anel de tetrahidrofurano.
Obtém-se os epímeros puros por meio dos métodos de separação físicos, usuais. Na presente memnória descritiva, os dois epímeros serão identificados pelas letras A e B.
Na presente especificação, os grupos hidroxi-protectores para o substituinte são as funções protectoras habitualmente aproveitadas em Química Orgânica. Em especial, estes grupos são grupos acilo e eslilo.
Grupos acilo adequados são, por ex., radicais R^-C(O)-, em que representa C^-C -alquilo, C^-Ο^θ-haloalquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, insubstituído ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C -alquilo, C^-Cg-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-Cg-haloalcoxi, ciano e nitro e, de preferência representa C_-C -alquilo,
X O c -Cg-haloalquilo ou fenilo insubstituído ou substituído por halogénio, C^-Cg-alquilo, CF^ ou por nitro. Um grupo sililo apropriado para R é o radical -Si(R_)(R_)(R_), em
5 6 7 que R,., Rg e R^, de preferência, independentemente um do outro, representam C^-Cg-alquilo, benzilo ou fenilo e, em conjunto com o átomo de silício, formam, por ex., um dos grupos de trimetilsililo, texildimetilsililo (texilo = 1,1,2 trimetil-1-propilo : (CH3) 2CH-C (CHp -) , difenil-terc.-butilsililo, bis-(isopropil)metilsililo, trifenilsililo e, em especial, terc.-butildimetilsililo. 0 grupo 5-OH pode também ser eterificado sob a forma de um éter benzilico ou éter metoxietoximetílico ou, de acordo com a especificação europeia n2 185 623, poderá estar ligado a um radical carbohidrato, que, por razões de simplificação, será seguidamente denominado por radical sacarídeo.
Elementos estruturais que estão substituídos 'por pelo menos um substituinte' escolhido de um grupo especificado de substituintes, são aqueles que possam ser derivados de compostos susceptíveis de serem preparados de acordo com métodos químicos usuais. De preferência, os referidos elementos estruturais estão substituídos por 1 a 3 substituintes, nunca existindo, geralmente, mais de 1 grupo nitro ou ciano.
Os compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R representa um grupo protector, podem ser transformados nos derivados de 5-hidroxi livres, altamente activos, ( X = -CH(OR^)-, R = H ), mediante remoção simples, por ex., hidrólise simples da função protector a, pelo que também têm caracter de produtos intermediários
Substituintes preferidos de grupos fenilo são 1 a 3 átomos de halogénio, C^-^-alquilo, C^-C2~
-alcoxi, C -C -alquiltio, C-C -haloalquilo ou nitro e ciX X <£ ano. De entre todos os substituintes de grupos fenilo, que contêm um grupo alquilo, preferem-se sobretudo aqueles que contêm 1 átomo de carbono. Quando haja mais de um substituinte, estes substituintes poderão estar presentes independentemente um do outro. Um grupo -metilbenzilo pode também ser considerado como sendo um grupo benzilo substituído por alquilo.
Consoante o número de átomos de carbono indicado, o termo 'alquilo', quer por si só, quer como parte integrante de um outro substituinte, significa, por ex., os seguintes radicais: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo e também os seus isómeros, como, por ex., isopropilo, terc.-butilo e isopentilo. Haloalquilo representa um substituinte alquilo mono- a per-halogenado, conu por ex., CHCl^» CHF^, CH^Cl, CC13, CF3, CH2F, CH2CH2C1 e CHBr2, de preferência, CF3. Halogénio representa, por ex., flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência, flúor, cloro ou bromo. Alcenilo representa um radical hidrocarboneto alifático, caracterizado por pelo menos uma ligação dupla de C=C, como, por ex., vinilo, propen-l-ilo, alilo, buten-l-ilo, buten-2-ilo e buten-3-ilo.
C^-Cg-alcoxialcoxi representa um radical alcoxi, cuja cadeia carbonada é constituída por um número máximo de 6 átomos de carbono e está interrompida por um átomo de oxigénio, por ex., OCH OCH , OCH CH OCH , £» O £ £» J f
OCHOCHr( OCHTH CH OC,H ou OC(CHJ OC H . C-C -alcoxi22 5 22237 3 2 2 5 3 9 alcoxialcoxi compreende um radical alcoxi cuja cadeia cartonada consta de 3 a 9 átomos de carbono e está interrompida, em dois locais, por um átomo de oxigénio, por ex., och2och2och3, oc2h4oc2h4oc2h5
Alcinilo representa, por ex., ou och2ch2och2ch2och2ch2ch3. etinilo, propin-l-ilo, propargilo ou butin-l-ilo. Cicloalquilo representa, por ex., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo. De entre os grupos alquilo substituídos por benziloxi, preferem-se aqueles contendo 1 a 3 átomos de carbono na parte de alquilo, e que estão monossubstituídos por benziloxi, em especial 2-benziloxi etilo. Acilo, como R3 ou parte constitutiva de R3, representa preferentemente o radical alcanoílo derivado de um ácido alcanoico linear ou ramificado, por ex., CH CO,
C H CO, iso-C.HCO, n-C_H CO, n-C,HCO ou terc.-butil-CO, □ 3 7 37 49 em que os radicais alquilo podem também estar halogenados, como, por ex., tal como se refere acima em relação a haloalquilo. Cicloalcenilo representa um dos referidos radicais cicloalquilo mas contém pelo menos uma ligação dupla e não tem carácter aromático.
Entre os anéis heterocíclicos com 4 átomos preferem-se especialmente aqueles contendo um hetero-átomo escolhido do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que estão também saturados. Exemplos típicos são:
Anéis heterocíclicos pentagonais, típicos, são: furano, tifeno, pirrole, isoxazole, isotiazole, furazano, imidazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, pirazole, pirrolina, oxazole, tiazole, tiadiazoles, pirazolina, tiazolina, pirazolidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, oxadiazole, imidazolina imidazolidina, tetrahidrofurano; e anéis heterocíclicos hexagonais, típicos, são piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazina, tiadiazinas, piranos, piperidina, piperazina, morfolina, perhidrotiazõna, dioxano e os seus homólogos parcialmente hidrogenados ou parcialmente saturados. Geralmente, o radical heterociclico encontra-se ligado através de um átomo de carbono, de preferência, através do átomo de carbono adjacente a um hetero-átomo, ao resto da molécula.
Preferem-se compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- ou -C(=N-OH)-, em que representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector, em especial aqueles compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)e representa hidrogénio. Grupos acilo e sililo como substituintes R^ são geralmente grupos protectores.
Preferem-se ainda os compostos de fórmula I, em que R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo, em especial etilo ou metilo e, de preferência, etilo.
Na presente memória descritiva, os compostos em que R2 representa sec.-butilo serão também considerados como sendo derivados de milbemicinas, se bem que eles sejam obtidos a partir de derivados de avermectinas, segundo uma classificação habitualmente adoptada.
No entanto, as avermectina-agliconas (contendo um grupo OH na posição 13 ) podem ser convertidas nos homólogos de milbemicina, segundo revela a patente norte-americana nQ 4 173 571.
Nas milbemicinas que ocorrem na Nature za (R = H; R = CH , C H_ ou iso-CH), a posição 13 está
2 3 2 5 3 7 sempre ocupada por hidrogénio só. No entanto, nas avermectinas, a posição 13 está ocupada por um radical <*-L-olean drosil- c*.-L-oleandrose, que está unido através de oxigénio na configuração , a molécula principal. Também quanto a sua estrutura as avermectinas distinguem-se das milbemicinas pela presença de um grupo 23-OH ou de uma ligação dupl em Δ ' e, geralmente, também por um substituinte R£ = sec.-C^Hg. Pela hidrólise do radical sacarídeo nas avermectinas fácil se torna a obtenção das correspondentes avermectina-agliconas, que contêm um grupo 13 ot-hidroxi alíbico. Tal como atrás se refere, se podem transformar as avermectina-agliconas nos homólogos de milbemicinas. Nos derivados de milbemicinas do presente invento, a ligação dupla Δ ' está sempre presente sob a forma hidrogenada
Em virtude da sua acentuada acção para siticida e insecticida preferem-se sobretudo os seguintes sub-grupos de compostos de fórmula I:
Grupo Ia: Compostos de fórmula I, em que
X representa -CH(OR^)- ou -C(=N-OH)-, de preferência -CHÍORp-;
R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector; R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec-butilo e R3 representa hidrogénio; C^^-C^-alquilo; C1-C^0~alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C.-C -alcóxi, C-C -alcóxi16 2 6 alcóxi, C -C -alcoxialcoxialcoxi, C.-C -alquiltio, C -C 3 y 16 3 7
-cicloalquilo, hidroxi e C-C -acilo, e cada um dos refe1 6 ridos radicais, representando ou contendo um grupo alcóxi, poderá estar substituído terminalmente, num grupo alcóxi terminal, por hidroxi, halogénio, C.-C--acilo ou por C^-Cg-aciloxi; um grupo etilo substituído por benziloxi; C^-C^-cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio e C^-C^-alquilo; C^-C^-eicloalcenilo; C2_cio“ -alcenilo; C^-C^-alcinilo; o radical escolhido do grupo formado por C^C^-alcenilo e C2-C^0~alcinilo, radical esse que está substituído por halogénio, C-C -alcóxi ou por C_-C -aciloxi; 1-adamantilmetilo; mentilo; carveílo;
6 fenilo; benzilo; naftilo; um radical escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano; benzilo substituído por um grupo fenoxi; ou um radical heterociclico com 4 a 6 átomos cíclicos, contendo entre 1 e 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituido ou por pelo menos um substituinte escolhido por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-halo-alcoxi, C^-C^-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, sendo que o referido radical heterocíclico está substituído do grupo formado alquilo, c1_c3 nitro e ciano, poderá também estar ligado através de uma ponte de C.-C
6 -alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano.
Grupo Ib: Compostos de fórmula I, em que
X representa- -CH(OR^)-; representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e representa hidrogénio; C^-C^Q-alquilo; C^-C^-alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por háogénio, C^-Cg-alcoxi, C^-C^-alcoxialcoxi, C^-Cg-alcoxialcoxialcoxi, C^-Cg-alquiltio, C^-C^-cicloalquilo, hidroxi e C^-C^-acilo, sendo que cada um dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituido num grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C,-C -acilo ou por
6 C^-C^-aciloxi; C^-C^-cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio e C^-C^-alquilo; C^-C^-cicloalcenilo; C -C, -alcenilo; C_ C. -alcinilo; um radical escolhido do 2 IO 2— IO grupo formado por C2_C^Q-alcenilo e C2-C^0-alcinilo, radical esse que está substituído por halogénio, C-C -alcoxi ou por C -C -aciloxi; 1-adamantilmetilo; mentilo; carveílo;
X Ό fenilo; benzilo; naftilo; um radical escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, ^-C -alquilo, C1~C3-haloalquilo, C^-C^^-alcoxi, C^-C^-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano; ou um radical heterocíclico com 4 a 6 átomos cíclicos, contendo 1 a 3 Heteroátomos escolhidos
do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio,
C^-C3-alquilo, C^-C3~haloalquilo, C^-C3-alcoxi, C^-C3-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano; sendo que o mencionado radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C,-C -alcileno ao átomo de oxigé1 6 nio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano.
Grupo Ic: Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R )11 4 5 (Rg) (R?) ; em que R4 representa C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^haloalquilo, C-C -alcoxi, C-C -haloalcoxi, ciano e nitro e R_, R_ 13 13 5 6 e R , independentemente um do outro, representam C -C -alquilo, benzilo ou fenilo; R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R^ representa hidrogénio, C-C -alquilo; C-C -alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhidocdo grupo formado por halogénio,
C-C -alcoxi, C-C -alcoxialcoxi, C-C -alcoxialcoxialcoxi, 13 2 6 3 9
C_-C -alquiltio, C -C_-cicloalquilo, hidroxi e Cn-C -acilo, -L J 3 7 lo sendo que cada um dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituído, num grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C.-C -acilo
6 ou por C1-Cg-aciloxi; C3-C7-cicloalquilo; C3-C7-cicloalquilo
substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo e metilo· C -C -
6 -alcenilo; C-C -alcinilo; um radical escolhido do grupo 2 6 formado por C -C -alcenilo e C-C -alcinilo, o 2 6 que está substituído por flúor, cloro, bromo radical esse
-Cg-alcoxi ou por C -C -aciloxi; fenilo; benzilo; alfa-naftilo; x O p-naftilo; um radical escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo, oí-naftilo e β-naftilo, radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte esco lhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, CFg, CFgO, CHgS, nitro e ciano ou um radical hetero cíclico com 4 a 6 átomos cíclicos contendo 1 a 3 hetero átomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CFg, CHgO, CFgO, CH3S, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá estar ligado através de uma ponte de ¢.-C -alcileno 1 6 ao átano de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidro furano.
Grupo Id: Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e representa hidrogénio, R^-C(O)- ou Si(Rg)(R.)(R_); onde R. representa C,-C, -alquilo, C,-C_ -halo67 4 1 10 1 10 alquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-Cg-haloalcoxi, ciano e nitro; e R^, Rg, R^, independentemente um do outro, representam
C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; representa metilo, etilo, iso-propilo ou sec.-butilo? R3 representa C1~C5-alquilo, ou C-C -alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^alcoxi, C^-Cg-alcoxialcoxi, C^-Cg-alcoxialcoxialcoxi, C -C-alquiltio, C-C-cicloalquilo, hidroxi e C-C -acilo,
3 3 7 lo sendo que cada um dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituído, num grupo alcoxi terminal, ou por C-C -aciloxi.
6 por hidroxi, halogénio,
-acilo
Grupo Ie; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R_)11 4 5 (Rg) (R?) ; em que R4 representa C^-C-^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está subs tituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C_-C -alcoxi, C,-C-haloalcoxi, ciano e nitro, e R_, R_ e 13 13 5 6
R.?, independentemente um do outro, representam C^C^alquilo, benzilo ou fenilo; R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R^ representa C3-C7~cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo e metilo; C-C -alcenilo; C_-C -alcinilo; um radical esco2 o 2 6 lhido do grupo formado por C_-C--alcenilo e C-C -alcinilo, 2 6 2 6 radical esse que está substituído por flúor, cloro, bromo,
do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, CF^, CIi3S' nifcro e ciano; ou um radical heterocíclico com 4 a 6 átomos cíclicos, contendo entre 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto e que está insubstltuído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CF3, CH3O, CF3O, CH3S, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C,-C -alcileno 16 ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano.
Grupo If; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R )11 4 5 (R-) (R ) ; onde R, representa C,-C, -alquilo, C-C, -halo67 4 1 10 1 10 alquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C3-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C-C -alcoxi, C,-C -haloalcoxi, ciano e nitro e R^, R_ e R_,
3 1 3 5 6 7 independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; representa metilo, etilo, iso-propilo ou sec.-butilo; e R3 representa fenilo, benzilo, -naftilo, -naftilo, ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo, está substituído do grupo formado aí -naftilo e β-naftilo, radical esse que por pelo menos um substituinte escolhido por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, cf3, cf3o, ch3s, nitro e ciano.
Grupo Iq: Compostos de fórmula I, em que X representa
-CH(OR )- e R representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R_)11 4 5 (Rg) (Ry) ; onde R4 representa C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C_-C -alcoxi, C-C -haloalcoxi, ciano e nitro e R_, R- e R_, 13 1 3 5 6 7 independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; R representa metilo, etilo, iso-propilo £ ou sec.-butilo; e R representa C-C -alcenilo, C-C -alei-
2 6 2 6 nilo, ou um radical escolhido do grupo formado por C-C -
6 está substituí- alcenilo e C -C -alcinilo, radical esse que 2 b do por flúor, cloro, bromo, C -C -alcoxi ou 1 3 loxi.
por C-—C —aci— b
Grupo Ih: Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e representa hidrogénio, R^-C(O)- ou -Si(R^(R )(R ), em que R representa C.-C_-alquilo, C_-C. -halob / 4 X 10 1 IO alquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C,-C.-alcoxi, C,-C -haloalcoxi, ciano e nitro, e R_, R- e
13 5 6
Ry, independentemente um do outro, representam C^-C4~alquilo, benzilo ou fenilo; R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; representa um radical heterocíclico com 4 a 6 átomos cíclicos, contendo 1 a 3 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CF3, CH3O, CF3O, CH3S, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá estar ligado também através de um ponte de C-C-aleileno ao átomo 1 6 de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano.
Grupo li; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R_)11 4 5 (Rg) (R?j , onde representa C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogênio, C^-^-alquilo, -haloalquilo,
C.-C -alcoxi, C,-C -haloalcoxi, ciano e nitro, e R_, R_ e R?, independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo e R3 representa um radical heterocíclico com 4 átomos cíclicos, insaturado ou, de preferência, saturado, contendo 1 hetero-átamo escolhido do grupo formado por oxigénio, nitrogénio e enxofre, ou representa furano, tiofeno, pirrole, isoxazole, isotiazole, furazano, imidazo le, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, pirazole, pirrolina, oxazole, tiazole, tiadiazoles, pirazolina, tiazolina, pirazolidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, oxadiazole, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, tetrahidrofurano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazina,tiadiazinas, piranos, piperidina, piperazina, morfolina, perhidrotiazina ou dioxano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá estar também ligado através de uma ponte de C^-C^-alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano.
Grupo Ik; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR ) - e R representa hidrogénio ou -Si(R_)(RJ(R_), 11 5 6 7 onde R^, R^ e R^, independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo; R^ representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R representa C-C -alquilo; C -C -alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por C-C -alcoxi, C,-C -alquiltio, C,-C 14 13 16 alcanoiloxi, benziloxi e C^-C^-cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo; fenilo, benzilo; ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^C.^-alquilo, C -C -haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C3-haloalcoxi e C^-C^-alquiltio.
Grupo II; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa hidrogénio ou -Si(R_)(Rc)(R_), onde R$, Rg e R?, independentemente um do outro, representam C-C -alquilo; R representa metilo, etilo, isopropilo
X o 2 ou sec.-butilo; e R^ representa hidrogénio; C^-C^Q-alquilo; C^-C^-alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C,-C -alcoxi,
6
C-C “alcoxialcoxi, C-C-alcoxialcoxialcoxi, C,-C -alquil-
6 3 9 1 6 tio, C -C -cicloalquilo, hidroxi e C-C -alcanoiloxi, sendo
7 16 que cada um dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, pode estar substituído, num grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C-C -acilo ou por C -C 16 16 aciloxi; C^-C^-cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio e C^-C-j-alquilo; C3-C7-cicloalcenilo; c 2“Cio alcenilo; C^-C^-alcinilo; um radical escolhido do grupo formado por C^-C^^-alcenilo e C^C^-alcinilo, radical esse
por fenilo, benzilo e naftilo, radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano.
Grupo Im: Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio, trimetilsililo, terc.-butildimetilsililo ou texildimetilsililo; R representa meΛ tilo, etilo,isopropilo ou sec.-butilo; e R^ representa hidrogénio; C^-C^-alquilo; C^-C^ - alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C-C-alcoxi, C_-C -alcoxialcoxi, C-C -alcoxi1 6 2 6 3 9 alcoxialcoxi, C^-Cg-alqmiltio, C^-C.?-cicloalquilo, hidroxi e C^-Cg-alcanoíloxi, sendo que cada um dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituído, num grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C^-C^-acilo ou por C^-Cg-aciloxi; C^-C^-cicloalquilo; C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grup® formado por halogénio e C^.-C^-alquilo; C2-C^0~alcenilo; C^C^-alcinilo; 1-adamantikuetilo; mentilo; carveílo; fenilo; benzilo; naftilo; ou um radical escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo; radical esse que está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C-C -haloalquilo, C-C -alcoxi, C -C -haloalcoxi,
A «J J. O i j
C^-C^-alquiltio, nitro e ciano.
Grupo In: Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- onde R^ representa hidrogénio ou terc.-butildimetilsililo, ou -C(=N-OH)-; R representa metilo ou, de preferência, representa etilo; e R^ representa hidrogénio, C-C -alquilo, C-C -alquilo que está substituído por 1 a 3 átomos de halogénio, de preferência, cloro ou bromo, ou que está monosubstituído por C-C -alcoxi, C-C -alcoxi, que está interrompido por um átomo de oxigénio e está insubstituído ou está monossubstituído, no grupo alcoxi terminal, por hidroxi ou por C^-C^-alcanoíloxi halogenado, de preferência clorado, C^-Cg-alquiltio, Cg-C^-cicloalquilo ou hidroxi, C2-C4-alquilo que está monossubstituído por C^-Cgalcanoíloxi insubstituído ou halogenado, de preferência clorado, ou por benziloxi, Cg-C^-cicloalquilo que está insubstituído ou está mono- ou di-substituído por C^-Cg-alqui lo, 1-adamantilmetilo, fenilo, benzilo que está insubstituído, monossubstituído por fenoxi ou substituído por 1 a 3 grupos C^-Cg-alcoxi, oc-metilbenzilo, ou um radical heterocíclico escolhido do grupo formado por oxoetanilo e furilo, ligado através de C^-Cg-alquilo, e que está insubstituído ou está substituído por metilo.
Grupo Io; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio ou terc.-butildimetilsililo; R representa etilo; e R representa hidrogénio, z 3
C.-C -alquilo, C-C -alquilo que está substituído por 1 a 3 lo 15 átomos de halogénio, de preferência cloro ou bromo, ou está monossubstituído por C^-Cg-alcoxi, C^-Cg-alcoxi que está interrompido por um átomo de oxigénio e que está insubstituído ou está monossubstituído, no grupo alcoxi terminal, por hidroxi ou por C^-C^-alcanoíloxi halogenado, de prefe-
rência clorado, C -C -alquiltio, C-C -cicloalquilo, ou
O 3 / hidroxi, etilo monossubstituído por acetoxi, cloroacetoxi ou por benziloxi, C^-C^-cicloalquilo inssubstituído ou monoou di-substituído por C^-C^-alquilo, 1-adamantilmetilo, fenilo, benzilo insubstituído, monossubstituído por fenoxi ou substituído por 1 a 3 grupos C^-C^-alcoxi, oí. -metilbenzilo, ou um radical heterociclico escolhido do grupo formado por oxetanilo e furilo, ligado através de está insubstituído ou substituído por Ο1-°3 -alquilo, metilo.
e que
Grupo Ip: Compostos de fórmula I em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio ou terc.-butildimetilsililo; R2 representa etilo; e R^ representa hidrogénio, C^-Cg-alquilo, 2,2,2-tribromoetilo, 2,2-bis-(clorometil)-propilo, 3-cloro-2,2-dimetilpropilo, 2-etoxietilo, 2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-/ 2-(2-hidroxietoxi)-etoxi/-etilo, 2-|z (2-cloroacetoxi)-etoxi/-etoxij-etilo, 2-metiltioetilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-hidroxietilo, benziloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-(cloroacetoxi)-etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-metil-6-isopropilciclohexilo, 1-adamantilmetilo, fenilo, benzilo, 3-fenoxibenziloxi3,4-dimetoxibenzilo, -metilbenzilo, (3-metiloxetan-3-ilo)-metilo ou furfurilo.
Grupo Iq: Compostos de fórmula I, em que X representa
-CH(OR^)- e representa hidrogénio ou terc.-butildimetilsililo; R representa etilo e R_ representa C-C -alquilo,
3 15
C^-C^-alquilo substituído por 1 a 3 átomos de halogénio, em especial átomos de bromo, ou está monossubstituído por CJ-C^-alcoxi, C2-Cg-alcoxi, que está interrompido por um átomo de oxigénio e está insubstituído ou está monossubsti25
lhido do grupo formado por oxetanilo e furilo, que está ligado através de C^-C.^-alquilo, e que está insubstituído ou está substituído por metilo.
Grupo Ir; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio ou terc.-butildimetilsililo; R representa etilo e R representa C-C -alquilo,
2,2,2-tribromoetilo, 2-etoxietilo,2-(2-metoxietoxi)-etilo, 2-/ 2-(2-hidroxietoxi)-etoxi/-etilo, 2-^2-/ (2-cloroacetoxi)-etoxjy-etoxij-etilo, 2-metiltioetilo, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, ciclohexilo, 2-metil-6-isopropilciclohexilo, 1-adamantilmetilo, benzilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo ou furfurilo.
Grupo Is; Compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio; R^ representa etilo e R representa C-C -alquilo, C-C -cicloalquilo, C-C «J τ· O rr Ο Ό cicloalquilo ligado através de metilo, ou fenilo, benzilo ou (X-metilbenzilo. Exemplos de compostos deste grupo que têm especiaâi interesse são; milbemicina-A^-13-spiro-2'-/ 5'- (2-metilbutoxi)-tetrahidrofurano/ e milbemicina-A^-13-spiro-2' -/ 5'-(1-metilpropoxi)-tetrahidrofurano/.
Grupo lt: Compostos de fórmula I, em que X representa
-C(=N-OH)-; R2 representa metilo ou, de preferência, representa etilo; e R representa C-C -alquilo, C -C -alquilo, substituído por C^-C^-alcoxi, ou C^-C^-cicloalquilo.
No âmbito dos grupos Ia - Im, preferem-se aqueles compostos de fórmula I, em que R2 representa metilo ou etilo, em especial etilo.
Compostos de fórmula I especialmente preferidos são, por ex., :
milbemicina-A^-13-spiro-2' 5' -(2-etoxietoxi) -tetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2'-/ 5'-(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2'-/ 5'-ciclohexiloxitetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2'5'-benziloxitetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2' 5' -^211 - (2 ' -metoxietoxi) -etoxij -tetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2'-/ 5' |2-(2'-(hidroximetoxi)-etoxi)-etoxi-j-tetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-epiro-21 5' -|2-(2 ' - (2 - (cloroacetoxi)etoxi)-etoxi)-etoxij-tetrahidrofurano/, milbemicina-A^-13-spiro-2'5'-metoxitetrahidrofurano/, e milbemicina-A^-13-spiro-2’-/ 5'-(2-hidroxietoxi)-tetrahidrofurano/.
Outros compostos que merecem menção especial são:
milbemicina-A^-13-spiro-2' 5' - (2-metoxibutoxi) -tetrahidrofurano/, e milbemicina-A^-13-spiro-2' 5'-(l-metilpropoxi)-tetrahidrofurano/.
Preferem-se igualmente os compostos análogos, representativos da fórmula I, que estão protegidos na posição 5 por ura grupo 5-0-terc.-butildimetilsililo.
presente invento refere-se também a processos através dos quais é possível introduzir específicamente um anel de tetrahidrofurano adicional, ligado a uma estrutura 1spiro1, na posição 13 de derivados de milbemicinas, 13-desoxi-22,23,diidro-avermectina-agliconas ou 23-desoxi-antibióticos S541, para se obter, desta forma, novos agentes parasiticidas de fórmula I, altamente activos. 0 invento refere-se igualmente a compostos intermediários obteníveis segundo os referidos processos.
A fórmula I abrange os compostos de fórmulas Ia, Ib e Ic:
29 ÇHj · CHa . H 0 · ·' V / / \T/ \l 1
Κ30~·5 ·13 · 17j \-;.x 15 HlC'· (Ia)
! 5 !! υ:\5/ \ r γ \h3
N—OH
R30~
· — ·
(Ib)
(Ic) em que R^, R2 e R^ têm os significados indicados para a fórmula I e que se podem preparar de acordo com os processos adiante descritos.
A preparação das oximas /X= -C(=N-O^h/ abrangidas pela fórmula I, e, assim, a preparação dos compostos de fórmula Ia, realiza-se pela reacção de um derivado de fórmula Ib com hidroxilamina ou um dos seus sais, de preferência, um dos seus sais de ácidos minerais, nomeadamente com o cloridrato. Com vantagem, a reacção realiza-se hum solvente apropriado, por ex., num alcanol inferior, tal como metanol, etanol, propanol; num composto eterificado, tal como tetrahidrofurano ou dioxano,· num ácido carboxilico alifático, tal como ácido acético ou ácido propiónico; em água ou em misturas dos referidos solventes entre si ou com qualquer outro solvente j.nerte, habitual. As temperaturas
30reaccionais poderão oscilar dentro de largos limites. Com vantagem, realiza-se a reacção, por ex., entre 0°C e 100°c.
Quando se utilizar a hidroxilamina sob a forma de um dos seus sais, por ex., sob a forma do seu cloridrato, há vantagem, para se neutralizar o ácido ( por ex., HC1 ), em adicionar uma das bases geralmente usadas para este fim, realizando-se o processo, eventualmente, na presença de um agente capaz de captar moléculas de água, por ex., um crivo molecular. Bases adequadas são bases orgânicas e inorgânicas, por ex., aminas terciárias, tais como trialquilaminas (trime ti lamina, trietilamina, trripropilamina, etc.), piridina, e bases piridínicas (4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidilaminopiridina, etc.), óxidos, hidretos e hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos e metais alcalinos e metais alcalinoterrosos (CaO, BaO,NaOH, KOH, NaH, CaíOH)^,
disso, são também indicados alcoolatos de metais alcalinos, tais como C H ONa, n-C H ONa, etc.. Prefere-se a trietila^•3 j / mina. Ha muita vantagem em realizar a oximação com cloridrato de hidroxilamínio, em piridina.
Os derivados de fórmula Ib podem preparar-se a partir dos correspondentes derivados de 5-hidroxi livres, de fórmula lc, mediante oxidação moderada, por ex., com pirolusite (MnO^), CrO^/piridina ou mediante oxi dação segundo Oppenhauer. A reacção pode ser efectuada num solvente, tal como, por ex., num dos referidos compostos eterificados ou num dos referidos hidrocarbonetos halogenados ou em misturas destes compostos entre si, mas, em especial, em diclorometano.
Para a preparação dos compostos de fórmula Ic, o processo segundo o invento decorre da seguin te forma: faz-se reagir um composto de fórmula II, na presença de um catalizador ácido, num solvente inerte, com um composto de fórmula III:
RjOH (III) (Ic) em que os substituintes R^, e Rg indicados na fórmula I e e R^, têm os significados independentemente um do outro, representam C-C -alquilo X o ou formam uma ponte de
Cg-C^Q-alcileno e, caso se desejar, se converte o composto de fórmula Ic, resultante
(Ic) em que R^, R^ e R^ têm os significados indicados na fórmula I, mediante oxidação suave, num composto de fórmula Ib correspondente
(Ib) em que e R^ têm os significados indicados na fórmula Ic e, caso se desejar, se converte o composto de fórmula Ib, pela reacção com hidroxilamina ou um dos seus sais, no cor respondente composto de fórmula Ia
(Ia) em que R2 e têm os significados indicados na fórmula Ib
Os compostos de fórmula II são substâncias novas e têm caracter de compostos intermediários. Em virtude da sua estrutura são especialmente apropriadas para a preparação de compostos activos de fórmula I. Assim os compostos de fórmula II fazem parte do presente invento Para a preparação dos compostos de acordo comoo invento usam-se, preferentemente, aqueles compostos de partida de fórmula II que dêem origem a formação dos compostos indica dos como sendo espedalmente preferidos, nomeadamente os
compostos de fórmula I.
Geralmente, a reacção para a prepara) ção dos compostos de fórmula Ic realiza-se numa gama de !
temperaturas entre -30°C e +70°C, de preferência entre !
-10°C e +50°c. Com vantagem, a reacção será realizada na presença de solventes inertes ou misturas de solventes.
Solventes apropriados para esta finalidade são, por ex., hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, éter de petróleo, hexano; hidrocarbone- | tos halogenados, tais como clorobenzeno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetracloroetileno; éter e compostos eterificados, tais como éteres dialquílicos (éter dietíiicos, éter diiso- i propilico, éter terc.-butilmetílico, etc.), anisole, dioxano, tetrahidrofurano; e misturas destes solventes entre si.
Geralmente, usa-se um excesso do composto de fórmula III. Os compostos de fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados em analogia a processos conhecidos.
Catalizadores acídicos apropriados são, por ex., ácidos carboxílicos, tal como ácido oxálico, e, em especial, ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforo-10-sulfónico e os seus sais com terc.-aminas, como, por ex., f>-toluenossulfonato de piridínio.
Os compostos de fórmula Ic podem obter-se sob a forma de misturas de epímeros a volta de C-5'. A partir das misturas, os epímeros puros podem obter-se mediante uma operação de separação física. Operações de separação física apropriadas são, por ex., cromatografia em coluna, cromatografia 'flash', cromatografia em camada espessa, HPLC e cristalização fraccionada.
No entanto, os compostos de fórmula Ic podem também ser preparados a partir de outros compostos de fórmula Ic, mediante reacções convenientes.
Também a preparação dos compostos de fórmula II constitui parte integrante do presente invento e realiza-se, fazendo reagir um composto de fórmula IV, num solvente inerte, com um composto de Grignard de fórmula V:
(II) (IV)
em que R2 tem os significados referidos na fórmula I, R^Q e Rll' in<^ePen^entemente ura d° outro, representam C^-Cg-alquilo ou, em conjunto, formam uma ponte de C^-C^-alcileno, e R^2 representa hidrogénio ou um grupo sililo, tal como se indica, por ex., na fórmula I.
Geralmente, a reacção efectua-se numa gama de temperaturas entre -80°c e +70°C, de preferência, o o entre -50 c e +50 C. Com vantagem, a reacção decorre na presença de um solvente inerte ou numa mistura de solventes. Solventes apropriados para este fim são, por ex., hidrocarbonetos alifáticos e aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, éter de petróleo, hexano; éteres e compostos eterificados, tais como éteres dialquílicos (éter dietílico, ácido diisopropílico, éter terc.-butilmetilico, etc.), anisole, dioxano, tetrahidrofurano; e misturas destes solventes entre si.
Os reagentes de Grignard de fórmula V podem obter-se pela reacção dos correspondentes brometos com magnésio, num dos referidos solventes, podendo se utilizados directamente sem que seja necessário Isolá-los e purificá-los antes.
Os compostos de fórmula IV são conhecidos ou podem obter-se análogamente a processos conhecidos. Assim, por ex., os compostos de fórmula IV podem der preparados segundo o método descrito na patente europeia n2 180.539 e 184.989, ou análogamente a este método, da seguinte maneira: numa primeira etapa, compostos de fórmula VI
(VI) em que tem o significado a definição referido na indicada na fórmula I e R, _ tem 12 fórmula IV, são transformados com per-ácidos nos 14,15-epóxidos de fórmula VII:
Etapa 1
ÇHj l1' 15 (VI) peracido
ÇHj /Ιχϊ/χ i11 (VII) e, em seguida, se fazem reagir os 14,15-epóxidos de fórmula
VII, com o auxílio de um reagente complexo especial, dando origem a formação de compostos de 15-hidroxi de fórmula VIII:
[HN3] /(Alfetil )3) __________τη__ e n, independentemente um do outro, representam
1, 2 ou um número de 1 a
2.
Numa etapa adicional, fazem-se reagir os compostos de 15-hidroxi de fórmula VIII com iões cromato, halo-cromato ou dicromato, em especial com dicromato de piridínio; neste contexto, o composto de partida de fórmula VIII será preferentemente um composto, em que o grupo
5-OH está protegido e, pode estar presentes, por ex., na forma de um grupo 5-sililoxi:
Etapa 3
çh3 /\ /\ • ·
I (IX)
ÇH3j ii (IV)|
I i obtendo-se, para além das requeridas 13-hidroximilbemicinas i de fórmula IX, compostos de 13-oxo, que se podem separar um j do outro mediante métodos conhecidos. j
Com vantagem, a maioria das referidas reacções jfealizam-se numa atmosfera de um gás inerte, tal como, por ex., azoto ou árgon.
Os compostos de fórmula VI são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos, análogamente a processos conhecidos.
Os derivados de 13-oxo de fórmula IV podem obter-se a partir dos derivados de 13-hidroxi de fórmula IX mediante oxidação com sulfóxido de dimetilo (DMSO)/ /cloreto de oxalilo. De preferência, a reacção realiza-se numa gama de temperaturas entre -60 c e a temperatura ambiente. Solventes apropriados são o próprio DMSO e hidrocarbonetos clorados, como, por ex., diclorometano. De preferência, esta operação realiza-se com adição de uma base,
tal como, por ex., trietilamina.
Os compostos conhecidos incluem milbemicinas de fórmula M:
(M)
R = CH3, a = -CH- 1 OH = milbemicina da patente norte americana US-PS 3,950,360
R = C2H5' 3 = ‘ -CH I = milbemicina A. 4 da patente norte
OH americana US-PS
3,950,360
R = isoC3H?, a = -CHI = milbeihicina D da patente norte
OH americana US-PS
4,346,171
R = sec-C4H9' a = -CHI = 13-desoxi-22,23-diidro-C-076-Bla-
1 OH aglicona da patente norte
americana US-PS 4,173,571.
6s compostos, em que R representa sec.-butilo irao ser considerados na presente memória descritiva como sendo também derivados de milbemicinas, se bem que, consoante uma classificação tradicional, eles sejam derivados de homólogos de avermectinas. No entanto, avermectina-agliconas(com um grupo hidroxi na posição 13) podem ser transformadas nos homólogos de milbemicinas segundo o processo delineado na patente norte americana nQ 4 173 571.
A estrutura básica dos antibióticos naturais S541 conhece-se da primeira publicação da parente alemã n2 35 32 794 e apresenta-se da seguinte forma:
(antibióticosS541)
Factor A A =isoC3H7 R^H
Factor B a*=ch3 R*=CH
Factor C * A =CH3 R*=H
Factor D * A =¾ R*=H
Factor E ^2¾ ^=CH
Factor F A =ÍSOC2 H * R,=CH
A fim de simplificar a nomenclatura, os derivados dos antibióticos S541 serão classificados, de acordo com estes factores, por derivados de S541A, S541B, S541C, S541D, S541E, S541F.
Os compostos de fórmula VI, em que Rg representa o grupo C=CH-A e A tem o significado indicado ch3, que podem ser utilizados como compostos de partida no processo segundo o invento, preparam-se de acordo com um processo usual, a partir dos antibióticos naturais S541.
O grupo hidroxi presente na posição 23 nos antibióticos S541 pode ser removido analogamente ao método referido na patente norte americanaanS 4 328 335, pelo que os antibióticos S541 podem ser convertidos nos correspondentes derivados de 23-desoxi. Aqueles compostos que contêm um grupo 5-OH (R*=H) têm de ser protegidos primeiro por meio de uma reacção com um dos reagentes de sililação Y-Si(R )(R )(R ), adiante referidos, au com cloreto de
6 7 terc.-butildimetilsililoxacetilo. A reacção daqueles com postos protegidos, em que R foi substituído por Si(R_)(R )
5 6 (R^) ou C(=O)CH2OSi(CH^)2~t-C^Hg e o átomo 23-C foi substituído por OH, com clorotionoformato de p-metilfenilo, dá origem a formação de derivados de antibióticos S541 substituídos, na posição 23, por p-CH -C H -0-C (=S)-O. Estes derivados de 23-0-(4-metilfenoxi)-tiocarbonilo dos antibióticos S541 são seguidamente reduzidos, com hidreto de tributilo estânico, em tolueno, na presença de azo-bis-isobutironitrilo, entre 80° e 120°C, obtendo-se os correspondentes derivados de 23-desoxi (insubstituídos na posição 23).
Recorre-se a sililação â acilação do grupo 5-OH para se obterem todos aqueles derivados de fórmulas I, II, e IV, em que R^ tem um significado distinto de hidrogénio (R^ = grupo hidroxi-protector). Para a sililação há vantagem em empregar um silano de fórmula Y-Si(R_) i ndependent ebenzilo ou ou (Rg)(R?), em que R^, e R?, de preferência, mente um do outro, representam C_-C -alquilo,
X 6 fenilo e, em conjunto com o átomo de silício, formam, por ex., um dos grupos de trimetilsililo, tris-(terc.-butil)-sililo, texildimetilsililo, difenil-terc.-butilsililo, bis-(isopropil)-metilsililo, trifenilsililo e, em especial, terc.-butildimetilsililo. Y representa um grupo fácilmente separável do grupo sililo (grupo de saída), por ex., bromo, cloro, ciano, azido, acetamida, trifluoroacetoxi e trifluorometanossulfoniloxi. No entanto, esta enumeração não está completa; o técnico do ramo decerto conhece ainda outros grupos típicos deste género. O grupo 5-OH poderá também estar presente sob a forma do éter benzílico ou do éter metoximetílico.
Geralmente, a introdução do grupo acilo realiza-se com os correspondentes haletos de acilo ou anidridos de acilo e, de preferência, se usa para introduzir o grupo R^-C(0) definido no inicio da presente memória descritiva. De entre os haletos de acilo, preferem-se os cloretos e brometos.
As 5-0-sililaçOes e 5-0-acilaç0es realizam-se num meio anidro, de preferência, em solventes inertes e, mais especialmente, em solventes apróticos. Com vantagem, a reacção realiza-se numa gama de temperatura entre 0° e +80°c, de preferência, entre +10° e +40°C. De preferência, junta-se uma base orgânica. Bases apropriadas são, por ex., aminas terciárias, tais como trietilamina, trietilenodiamina, triazole e, de preferência, piridina, imidazole ou 1,8-diaza-biciclo/ 5,4,0/undec-7-eno (DBU).
A remoção destes radicais sililo R^, na posição 5, realiza-se mediante hidrólise moderada selec tiva (—> = H), por ex., com ácido arilo-sulfónico, em uma solução alcoólica, HF em acetonitrilo, HF^.piridina, em tetrahidrofurano, ou de acordo com qualquer outro método conhecido do técniao do ramo.
Todas as etapas incluídas no processo descrito para a preparação dos compostos de fórmula I são parte integrante do presente invento.
Ss compostos de fórmula I são agentes óptimos para o combate de pragas que afectam animais e plantas, inclusive ectoparasitas de animais. Estas pragas mencionadas em último lugar compreendem aquelas da ordem Acarina, em especial as pragas pertencentes ás famílias Ixodidae, Dermanyssidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; das ordens de Mallophaga, Siphnaptera, Anoplura (por ex., a família das Haemotopinidae)· e da ordem dos dípteros, nomeadamente as pragas das famílias de Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae e Gastrophilidae.
Os compostos de fórmula I podem também ser utilizados para o combate de pragas com impacto nas condições higiénicas dos animais, em especial, as pragas da ordem de díperos (famílias de Sarcophagidae, Anophilidae e Culicidae; da ordem de ortópteros, da ordem de dictiópteros (por ex., a família de Blattidae), e da ordem de himenóperos (por ex., a família das Formicidae).
Os compostos de fórmula I têm também uma acção prolongada sobre ácaros e insectos que parasitam plantas. Quando utilizados no combate de Tetranychidae da ordem de Acarina, estes compostos mostram-se eficazes em relação aos ovos, as ninfas e estados adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp. e Panonychus spp.).
Estes compostos exercem igualmente uma excelente acção sobre insectos sugadores pertencentes a ordem de homóperos, em especial em relação ás pragas das famílias de Aphidae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Coccidae, Dàaspidxàe e Eriophydidae (por ex., o ácaro que provoca a 'ferrugem1 nos frutos citrinos)· das ordens de hemípteros, heterópteros e tisanópteros e em relação a insectos devoradores de plantas (fitófagos) pertencentes as ordens de lepidópteros, coleópteros, dípteros e ortópteros.
Os referidos compostos podem também ser utilizados como insecticidas aplicáveis no solo, em relação a pragas que ocorrem nos terrenos cultivados.
Assim, os compostos de fórmula I são eficazes em relação a todos os estádios evolutivos de insectos sugadores e devoradores que afectam as culturas de plantas úteis, tais como cereais,algodão, arroz, milho, soja, batata, legumes, fruta, tabaco, lúpulo, frutos citrinos, avocado e outras culturas.
Os compostos de fórmula I mostram-se também eficazes em relação a nemátodes fitoparasitários pertencentes as espécies de Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholas, Rhizoglyphus e outras.
Os compostos de fórmula I são também activos em relação aos helmintes, em todas as fases evolutivas destes e, entre estes helmintes, figuram os nemátodes endoparasitas que podem provocar graves doenças em mamíferos e aves de capoeira, por ex., em ovelhas, suínos, cabras gado bovino, cavalos, burros, cães, gados, cobaias e pássaros de estimação. Nemátodes típicos para esta indicação
são: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichusris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascarídia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Uma vantagem especial dos compostos de fórmula I reside na sua acção sobre aqueles paasitas que são resistentes aos agentes parasiticidas a base de benzimidazole. Certas espécies dos géneros de Nematodirus, Cooperia e Oesophagostomum atacam o tracto gastrointestinal do animal parasitário, enquanto outras das espécies de Haemonchus e Ostertagia parasitam o estOmago, e as especies de Dictyocaulus parasitam o tecido pulmonar. Parasitas das famílias de Filariidae e Setariidae encontram-se no tecido conjuntivo laxo e orgãos, por ejtse no coração, nos vasos sanguíneos, vasos linfáticos e no tecido subcutâneo. Neste contexto, a que destacar o verme que ataca o tecido cardíaco do cão (Pirofilaria immitis). Os compostos de fórmula I são altamente eficazes em relação a estes parasitas.
Os compostos de fórmula I são também apropriados para combater parasitas patogénicos de seres humanos, podendo referir-se entre os representantes típicos que ocorrem no tracto gastrointestinal, as espécies de Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius.
Os compostos do presente invento são também eficazes em relação as parasitas das espécies de Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa da família das Filariidae que ocorrem no sangue, no tecido e vários orgãos e, adicionàlmente, em relação a Dracunculus e parasitas das espécies de Strongyloides e Trichinella que infestam sobretudo o tracto gastrointestinal.
Os compostos de fórmula I utilizam-se na forma inalterada ou, de preferencia, em conjunto com os adjuvantes que se empregam normalmente na técnica de formulação; assim, eles podem ser transformados, de maneira usual, por ex., em concentrados emulsivos, soluções directamente pulverizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós humectantes, pós solúveis, produtos para polvilhamento, granulados, e também podem ser encapsulados, por ex., em substâncias polímeras.
Tal como sucede com as composições pesticidas, os métodos de aplicação, tais como pulverização, atomização, polvulhamento, dispersão ou rega, escolhem -se de acordo com os objectivos em vista e segundo as circunstâncias específicas.
Os compostos de fórmula I são administrados a animais de sangue quente em doses entre 0,01 e 10 mg/kg de peso corporal. No caso de áreas cultivadas cobettas, os compostos serão com vantagem aplicados em concentrações entre 10 g e 1000 g, por hectare. Os compostos utilizam-se também em estábulos, coutos, currais e outros recintos fechados.
As formulações, isto é, as composições, preparados ou misturas que contêm o composto activo de
fórmula I podem ser preparados de maneira usual, por ex., pela misturação e/ou pulverização homogénea dos compostos activos com produtos auxiliares, por ex., solventes, veículos sólidos e, nalguns casos, compostos tensiactivos ('surfactants*).
Solventes apropriados são: hidrocarbono os aromáticos, de preferência as fracções contendo 8 a 12 átomos de carbono, por ex., misturas de xilenos ou naftalenos substituídos, ftalatos, tais como ftalato de dibutilo ou ftalato de dioctilo, hidrocarbonetos alifáticos, tais como ciclohexano ou parafinas, álcoois e glicóis e seus éteres e ésteres, tais como etanol, etileno glicol, éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, cetonas, tal como ciclohexanona, solventes fortemente polares, tais como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo ou dimetilformamida, bem como óleos vegetais ou óleos vegetais epoxidados, tais como óleo de coco ou óleo de soja epoxidados, ou ainda água.
Os veículos sólidos empregados, por ex., aqueles empregãdos para os agentes de polvilhamento e pós dispersáveis, são geralmente materiais de enchimento minerais, naturais, tais como calcite, talco, ceolino, montmorillonite ou atapulgite. A fim de melhorar as propriedades físicas é também possível adicionar ácido silícico, altamente disperso ou polímeros absorventes, altamente dispersos. Veículos adsorventes granulados, apropriados, são materiais porosos, por ex., pedra-pomes, ladrilhos pulverizados, sepiolite ou bentonite; e veículos não-absorventes apropriados são materiais, tais como calcite ou aeeia. Além disso, pode utilizar-se uma grande variedade de materiais granulados de carácter inorgânico ou orgânico, por ex., e em especial, dolomete ou resíduos vegetais pulverizados.
Consoante a ia tureza do composto activo que se pretende formular, compostos tensioactivos apropriados são compostos tensioactivos não-iónicos, catiónicos e/ou aniónicos, com boas propriedades emulsivas, dispersivas e humectantes. 0 termo 'composto tensioactivo abrange também as misturas destes compostos.
Compostos tensioactivos aniónicos adequados podem ser os chamados sabões hidrossolúveis e os compostos tensioactivos sintéticos, igualmente hidrossolúveis.
Sabóes apropriados são os sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou os sais de amónio, insubstituido ou substituído, de ácidos gordos superiores (C1Q-C22)' Por ex*' os sa^s de θό^ίο ou de potássio do ácido oleico ou do ácido esteárico, ou de misturas de ácidos gordoâ naturais, que se podem obter, por ex., a partir do óleo de coco ou do óleo sebáceo. Outros compostos tensioactivos apropriados são também os sais de metil-taurina de ácidos gordos.
No entanto utilizam-se mais frequente mente os chamados compostos tensioactivos sintéticos, em especial sulfonàtos gordos, sulfatos gordos, derivados de benzimidazole sulfonados, ou alquilarilsulfonatos.
Geralmente, os sulfonatos ou sulfatos gordos estão presentes sob a forma de sais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou sais de amónio, insubstituido ou substituido, e, geralmente, contstft um radical de C-C -alquilo, que também inclui a parte alquílica de radicais acilo, por ex., o sal de sódio ou de cálcio do ácido lignossulfónico, dedecilsulfato, ou de uma mistura de sulfatos de álcoois gordos, obtida de ácidos gordos naturais. Estas misturas abrangem também os sais de adutos de álcoois gordos/óxido de etileno sulfurados e sulfonados. De preferência, os derivados de benzimidazole contêm 2 grupos de ácido sulfónico e um radical de ácido gordo contendo 8 a 22 átomos de carbono. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou trietanolamina do ácido dodecilbenzenossulfónico, ácido dibutilnaftalenossulfónico, ou de um condensado de ácido naftalenossulfónico e formaldeído.
São também apropriados os correspondentes fosfatos, por ex., sais dó éster do ácido fosfórico de um aduto do p-nonilfenol com 4 a 14 moles de óxido de etileno, ou fosfolípidos.
De preferência, compostos tensioactivos não-iónicos são derivados de éter poliglicólico de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, ou ácidos gordos saturados ou insaturados e alquilfenóis; os referidos derivados contêm 3 a 30 grupos de éter glicólico e 8 a 20 átomos de carbono naparte de hidrocarboneto (alifático) e 6 a 18 átomos de carbono na parte alquílica dos alquilfenóis.
Outros compostos tensioactivos não-iónicos apropriados são os adutos hidrossolúveis de óxido cde polietileno com polipropileno glicol, etilenodiaminopolipropileno glicol e alquilpolipropileno glicol, contendo 1 a 10 átomos de carbono na parte alquílica, adutos esses que contêm 20 a 250 grupos de éter de etileno glicol a 10 a 100 grupos de éter de propileno glicol. Estes compostos contêm, geralmente, 1 a 5 unidades de etileno glicol por unidade de propileno glicol.
Exemplos de compostos tensioactivos não-iónicos são nonilfenol-polietoxi-etanóis, éter de poliglicol do óleo de ricino, adutos de pplipropileno/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietileno glicol e octilfenoxi-polietoxietanol.
Os ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, por ex., trioleato de polioxietilenosorbitano, são também apropriados como compostos tensioactivos não-iónicos.
Compostos tensioactivos catiónicos são preferentemente os saisnde amónio quaternário, que contêm, como substituinte do azoto, pelo menos um radical de C8-C22_alqUÍ1° ®' insubstituídos ou como substituintes adicionais, radicais halogenados de alquilo inferior, benzilo ou hidroxi-alquilo inferior. De preferência, os sais estão presentes sob a forma de haletos, metilsulfatos ou etilsulfatos, por ex., cloreto de esteariltrimetilamonio ou brome to de benzildi-(2-cloroetil)-etilamónio.
Os compostos tensioactivos, que se empregam geralmente na técnica de formulação, vêm descritos, inter alia, nas seguintes publicações:
1986 International McCutcheon's Emulsifiers and Detergents,
The Manufactering Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA.
As composições pesticidas contêm geralmente 0,01 a 95%, de preferência, 0,1 a 80%, de composto activo de fórmula I, 5a 99,99% de um adjuvante líquido ou sólido e O a 25%, de preferência, 0,1 a 25%, de um composto tensioactivo.
Enquanto os produtos industriais se formulara, geralmente, sob a forma de concentrados, o consumidor final utilizará normalmente formulações diluídas, que contêm entre 1 a 10.000 ppm de composto activo.
Assim, o presente invento refere-se também a composições pesticidas que contêm, para além dos agentes dispersantes e/ou excipientes usuais, também pelo menos um composto de fórmula I como substância activa.
As composições pesticidas poderão ainda conter outros componentes, tais como estabilizantes, produtos para impedir a formação de espuma, agentes para regular a viscosidade, ligantes e aglutinantes, bem como fertilizantes ou ainda outros compostos activos, para se conseguirem efeitos especiais.
Exemplos de preparação
Preparação de compostos intermediários
Al
Preparação de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13^/ 2-(1,3dioxolan-2-il) -etil/-13<x-hidroxi-milbemicina A^_______
Uma solução de 2,40 ml de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano, em 10 ml de THF, é adicionada, dentro de um período de 2 1/2 horas, a 40°C, a uma suspensão de 650 mg de aparas de magnésio, em 20ml de tetrahidrofurano (THF). Para induzir a formação do reagente de Grignard, alguns cristais de iodo são adicionados, no início da reacção. Em seguida, a mistura reaccional é agitada, durante mais 30 minutos, a 40°C, numa atmosfera de árgon e, em seguida, é decantada. Obtém-se desta forma uma solução 0,2M de brometo de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etilmagnésio, em THF.
Uma solução de 1,006 g de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13-oxo-milbemicina A4, em 8 ml de THF, é arrefecida até -15 C, e, em seguida, juntam-se 17,0 ml da solução 0,2M de brometo de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etilmagnésio em THF, durante um período de 30 minutos. Depois de manter uma agitação durante 30 minutos, a -15°C, juntam-se cuidadosamente 5 ml de uma solução saturada de NH4C1 e, seguidamente, deita-se a mistura reaccional sobre 100 ml de uma solução saturada de NaHCOg e extrai-se 3 vezes com 150 ml de éter. Lavam-se as fases orgânicas com 100 ml de uma solução saturada de NaCl, sedam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se, por evaporação. A cromatogradlia do produto em bruto, sobre uma coluna de sílica-gel, com hexano/dimetoxietano (6:1), rendeu, para além de 87 mg (8%) do C-(13)-epímero, 969 mg (84%) do composto em epígrafe.
Espectro de massa (MS) : m/e : 772 (M+, C43Hg8°iQSi) 1H-RMN (300 MHz, CDCl^:
3,05 ppm (dt, J = 2,5, J = 9) (C H) d t 25
4,42 ppm (bs, wl/2 = 11) (CgH)
4,85 ppm (t, J = 3) (0CH(CH2)0)
A2 : Preparação de 13/3-/ 2-(l, 3-dioxolan-2-il) -etil/-13<n-hidroximilbemicina A.
------------------------4-----------------------------------Uma solução de 40 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13^-/ 2-(1,3-dioxolan-2-il)etil/-13«-hidroxi-milbemicina A^, em 1 ml de ΗΕ*χ. piridina/THF (solução preparada a partir de 6,5 ml de HF . piridina, 15,7 ml de piridina e 50 ml de THF) é agitada, a temperatura ambiente, durante 18 horas. Em seguida, a mistura reaccional é deitada sobre 50 ml de uma solução saturada de NaHCO^ e é extraída com 100 ml de éter dietílico. Lava-se a fase orgânica com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, saca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, por evaporação. Após a cromatografia do produto em bruto sobre uma camada de sílica-gel, com hexano/acetato de etilo (1:1), obtêm-se 27 mg (79%) do composto em epígrafe.
MS: (m/e) : 658 (M*, C^H^) ^H-NMR (300 MHz, CDC13) :
3,07 ppm (dt, J = 2,5, J. = 9) (C__H) d t 25
4,28 ppm (t, J = 7) (C_H)
4,85 ppm (t, J = 4) (OCH(CH2)O)
Α3 : Preparação de 5-0-terc. -butildimetilsilil-13(3-/ 2-(1,3 dioxolan-2-il) -etil/-13<*~hidroxi-milbemicina A^_______
Procedendo de maneira análoga a referida no exemplo Al, e partindo de 420 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13-oxo-milbemicina A^ e de 7,0 ml de uma solução 0,2M de brometo de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etilmegnésio, obtém-se o composto em epígrafe.
Espectro de massa (MS) : (m/e) (M+, C^H-JD.^Si)
66 IO
A4 : Preparação de 13β-/ 2-(1,3-dioxolan-2-il)-eti^/-13ot·-hidroxà-milbemicina
Analogamente ao processo do exemplo A2, o composto em epígrafe pode ser obtido a partir de 5-0terc.-butildimetilsilil-13£-/ 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil/-13*-hidroxi-milbemicina A^, Espectro de massas (MS) : (m/e): 644 (M+, 0_^Η_„0Ί).
o 32 IO
Preparação de compostos de fórmula I
Hl : Preparação de milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 5'-metoxitetrahidro furano/
Uma solução de 50 mg de 5-O-terc.-butil dimetilsilil-13p-/ 2— (1,3-dioxolan-2-il) -eti_l/-13o<-hidroxi-milbemicina A^, em 1 ml de uma solução, a 1%, de ácido p-toluenossulfónico, em metanol, é agitada durante 90 min., A temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é deitada sobre 50 ml de uma solução saturada de NaHCOg e é extraída com 100 ml de éter dietílico. Lava-se a fase orgânica com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, poe evaporação. Após a cromatografia do produto era bruto, sobre uma camada de sílica-gel, com hexano/acetato de etilo (2:1) conseguiu-se isolar 35 mg (86%) de um composto sob a forma de uma mistura epímera no átomo C-51 (isómero A : isómero B, cerca de 3 : 1).
MS: (m/e): 628 (M+, C_,H__0_) . 36 52 9
H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,09 ppm (dt, J, = 2,5, J = 9) (C__H) + α t 25
3,40 e 3,45 ppm (2s) (CH30)
4,03 e 4,12+ ppm (2s) (OH)
4,29 ppm (6s, wl/2 = 15) (C H) + 5
4,99 ppp (d, J = 4) e 5.10 ppm (dd, J = 4, J' =2) (0CH(CH2)0).
H2 : Preparação de 5-0-terc.-butildimetilsilil-milbemicinaA^-13-spiro-2'-/ 51 -(2-etoxietoxi)-tetrahidrofurano/ mg de ácido (±)-canforo-10-sulfónico são adicionados a uma solução de 80 mg de 5-0-terc.-butildi metilsilil-13p-/ 2— (1, 3-dioxolan-2-il) -etil/-13<x-hidroximilbemicina e 200 ul de éter monoetílico de etileno gli col, em 2 ml de cloreto de metileno. Depois de agitar duran te 2 horas, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é deitada sobre 50 ml de uma solução saturada de NaHCOg e extraída com 100 ml de éter dietílico. A fase orgânica é lava da com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, por evaporação. A cromatografia do composto em bruto sobre sílica58
gel, com hexano-acetato de etilo (6:1), deu origem a formação de 62 mg (5o%) de isómero A e 32 mg (26%) de isómero B.
Isómero A:
MS: (m/e) : 800 (M+, C^O^Si)
Sl-RMN (300 MHz, CDCl^ :
3,08 ppm (dt, Jd= 2,5, Jfc = 9) (C^H)
4,09 ppm (s) (OH)
4,42 ppm (bs, wl/2 = 10) (CgH)
5,13 ppm (bs, wl/2 = 6) (OCH(CH2)O)
Isómero B:
MS: (m/e): 800 (M+, C H O^Si) ^H-RMN (300 MHz, CDC13):
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, J = 9) (C^H)
4,03 ppm (s) (OH)
4,42 ppm (Bs, wl/2 = 10) (C H)
5,23 ppm (bd, J = 3) (0CH(CH2)0)
5,51 ppm (dd, J = 11, J’ = 6) (C 15 H)
H3 : Preparação de milbemicina A^-13-spiro-2'5'—(2’ -etoxietoxi)-tetrahidrofurano/
a) Isómero A
Uma solução de 58 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13-spiro-2'5'-(2-etoxietoxi)-tetrahidrofurano/ /isómero A), em 1 ml de HF .piridina/THF (solução preparada da maneira atrás indicada), é agitada durante 16 horas, a temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é deitada sobre 50 ml de uma solução saturada de NaHCO^ e é extraída com 100 ml de éter dietílico. Lava-se a fase orgânica com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se p®r evaporação. Após cromatografia do composto em bruto sobre sílica-gel, com hexano/ace tato de etilo (2:1), obtêm-se 47 mg (94%) do produto em epígrafe.
MS: (m/e): 686 (M+, (^Η^θ) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) :
3,08 ppm (dt, Jd = 2,5, Jfc = 9) (C^H)
4,10 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C H)
5,13 ppm (bd, J = 4) (0CH(CH2)0)
b) Isómero B
Analogamente ao processo adojfcado em H3.a), obtiveram-se 22 mg (88%) do composto a partir de 29,5 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13-spiro-2'-/ 5'(2-etoxietoxi)-tetrahidrofurano/(isómero B).
MS: (M/e): 686 (M+, C^O^) 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,06 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9) (C
4,03 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C5H)
5,22 ppm (Bd, J = 4) (0CH(CH2)0)
5,50 ppm (dd, J = 11, J’ = 5) (C
Η4 : Preparação de 5-O-terc.-butildimetilsilil-milbemicinaA^-13-spiro-2'5'-(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidrofurano/
mg de ácido (+) -canforo-10-sulfónico são adicionados a uma solução de 120 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13 p 2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil/-13o<· -hidroxi-milbemicina A^ e 274 mg de álcool neopentílico, em 2 ml de cloreto de metileno. Depois de agitar durante 2 horas, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é elaborada tal como se indica no exemplo H2. A seguir a cromatografia do composto em bruto, sobre sílica-gel, com hexano/éter dietiíico (5:1), conseguiu-se isolar 64 mg (52%) de isómero A e 35 mg (28%) do isómero B.
Isómero A
MS: (m/e): 798 (M+, C^H^O^i) 1H-NMR (300 MHz, CDCl^;
0,88 ppm (s) (C(CH3)3)
2,96 ppm (d, J = 9) (OCHHC (CH3) )
3,08 ppm (dt, Jd = 2,5, Jfc = 9) (C25H)
3,50 ppm (d, J = 9) (OCHHC (CH3) 3)
4,09 ppm (s) (0H)
4,42 ppm (bs, wl/2 = 10) (C_H)
4,07 ppm (bd, J = 3) (0CH(CH2)0)
Isomero B
MS: (m/e) : 798 (M+, C^Hy^Si) hl-RMN (300 MHz, CDClg) :
0,88 ppm (s) (C(CH3)3)
3,02 ppm (dt, Jd = 2,5, Jfc = 9) (c 25H)
3,06 ppm (d, J = 9) (0CHHC(CH3) 3)
3,51 ppm (d, J = 9) (0CHHC(CH3) 3)
4,11 ppm (s) (OH)
4,42 ppm (bs, wl/2 = 10)(C_H) 5
5,14 ppm (dd, J = 5, J' = 2,5) (0CH(CH
5,56 ppm (t, J = 7,5) (C15H).
H5 : Preparação de milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 5'-(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidrofurano/
a) Isómero A
Obtiveram-se 47 mg (90%) do composto em epígrafe a partir de 61 mg de 5-O-terc.-butildimetilsilil-milbemicina A4~13-spiro-2'/ 51 -(2, 2-dimetilpropoxi) -tetrahidrofurano/ (isómero A), procedendo de maneira análoga á referida no exemplo H3.
MS: (m/e): 684 (M+, Ο^ΗθθΟθ) 1H-NMR (300 MHz, CDCl^: 0,87 ppm (s) (C(CH3)3)
2,95 ppm (d, J = 9) (OCHHC (CH3) β)
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, Jfc = 9) (C^H)
3,40 ppm (d, J = 9) (OCHHC(CH3) )
4,11 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C5H)
5,06 ppm (bs, wl/2 = 6) (OCH(CH2)O)
b) Isómero B
Obtêm-se 22 mg (85%) do produto em epígrafe a partir de 29 mg de 5-O-terc.-butildimetilsilil-milbemicina A^-13-spiro-2' 51 -(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidrofurano/ (isómero Β), procedendo analogamente ao processo do exemplo H3.
MS: (m/e) : 684 (M+, ^ΗθθΟθ) 1H-NMR (300 MHz, CDCl^:
0T88 ppm (s) (C(C H3>3>
3,01 ppm (dt, Jd “ 2,5, Jt = 9) (C25H)
3,05 ppm (d, J = 9) (OCHHC <ch3) 3^
3,50 ppm (d, J = 9) (OCHHC (ch3) 3>
4,09 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C5H)
5,15 ppm (dd, J = = 5,m J' = 2,5) (OCH(CH
5,55 ppm (t, J = 8) (C15H)
Η 6: Preparação de 5-O-terc.-butildimetilsilil-milbemicina A4-13-spiro-2 ' 5'-(2,2'-hidroxietoxi)etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano/ mg de ácido (+)-canforo-10-sulfónico são adicionados a uma solução de 120 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-13 (3 -/ 2-(l, 3-dioxalan-2-il) -etil./-13 * -hidroxi-milbemicina A4 e 828 ul de trietileno glicol, em 2ml de cloreto de metileno. Depois de agitar durante 2 horas, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é elaborada tal como se refere no exemplo H2.
A cromatografia do composto em bruto, sobre uma camada de sílica-gel, com hexano/acetato de etilo (1:1), dá origem a formação de 96 mg (72%) do composto em epígrafe sob a forma de uma mistura de epímeros no átomo C-5' (isómero A: isómero B = cerca de 3:1).
MS: (m/e) : 860 (M+, C^H^O^Si) ^H-NMR (300 MHz, CDC13) : 3,08 ppm (dt, J = 2,5, Jfc = 9) (C^H)
4,02 ppm e 4,10* ppm (2s) (OH)
4,42 ppm (bs, wl/2 = 10) (C_H) ♦ 5
5,12 ppm (bs, wl/2 =6) e 5,16 ppm (dd, J = 5, J' =2) (OCH(CH2)O)
Η 7: Preparação de milbemicina A^-13-spiro-21-/ 5'-(2-(2'-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano/ mg (90%) do composto em epígrafe, sob a forma de uma mistura de epímeros, no átomo C-5', isómero A: isómero B = cerca de 2,5:1), são obtidos a partir de 50 mg de 5-O-terc.-butildimetildilil-milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 51 -(2-(2'-(2-hidroxietoxi)etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano/, procedendo de maneira análoga a referida no exemplo H3.
MS: (m/e) : 746 (M+, 1H-NMR (300 MHz, CDCl^:
3,07 ppm (bt, J = 9) (C^H)
4,00 ppm e 4,10* ppm (2s) (OH)
4,27 ppm (t, J = 7) (CgH) 5,11* ppm (bt, J = 2) e 5,22 ppm (dd, J = 5, J' =2) (0CH(CH2)0)
H 8: Preparação de 5-0-terc.-butildimetilsilil-milbemicina A4~13-spiro-2' -/ 5' -(2-(2 ' -(2''-(cloroacetoxi) -etoxi) -etoxi) -etoxi) -tetrahidrofurano/
A 0°C, junta-se 1 ul de cloreto de cloroacetilo a uma solução de 42 mg de 5-0-terc.-butildimetil silil-milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 5'-(2-(2'-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano / mistura de epímeros em C-5' (isómero A: isómero B = cerca de 3;1_)_/ e 39 ul de piridina, em 2 ml de cloreto de metileno. Depois de agitar durante 6 horas, a 0°C, a mistura reaccional é deitada sobre 50 ml de uma solução IN de HC1 e é extraída com 100 ml de éter dietílico. A fase orgânica é lavada com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. Após cromatografia do composto em epígrafe sobre sílica-gel, com hexano/acetato de etilo (3:1), obtêm-se 42 mg (92%) do composto sob a forma de uma mistura de epímeros em C-5’ (isómero A: isómero B = cerca de 3:1).
MS: (m/e) 936 (M+, C^H^ClO^Si) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) :
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9) (C25H)
4,00 ppm e 4,08* ppm (2s) (OH)
4,08 ppm (s) (CH2C1)
4,41 ppm (bs, wl/2 = 10) (C_H)
5,10* ppm (bt, J = 3) e 5,22 ppm (dd, J = 5, J' = 2,5) (0CH(CH2)0)
H9 : Preparação de milbemicina A^-13-spiro-2'5'-(2-(2'-(2-cloroacetoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano/
Obtêm-se 26 mg (75%) do produto em epígrafe, sob a forma de uma mistura de epímeros em C-5' (isómero A : isómero B = cerca de 3:1), a partir de 39 mg de 5-0-terc.-butildimetilsilil-milbemicina A^-13-spiro-2’-/ 5'-(2-(2'-(2-(cloroacetoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-tetrahidrofurano/ / mistura epímera em C-5* (isómero A : isómero B = cerca de 3:1J_/, procedendo analogamente ao processo do exemplo H3.
MS: (m/e): 822 (M+, C43H63C1O 13) 1H-NMR (300 MHz, CDClg);
3,07 ppm (dt, J = 2,5, J. = 9) (CO_H) d t 25
4,00 ppm e 4,10* ppm (2s) (OH)
4,08 ppm (s) (CH2C1)
4,27 ppm (t, J = 7) (CgH)
5,11* ppm (bt, J = 2,5) e 5,22 ppm (m) (0CH(CH2)0)
Os seguintes compostos de fórmula I podem também ser preparados de acordo com os processos referidos atrás:
H10: 5-0-terc.-butildimetilsilil-milbemicina Α^-13-spiro-21-/ 5'-benziloxitetrahidrofurano/
a) isómero A:
MS: (m/e) : 818 (M+, C^H 0 Si) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) :
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9> (C
4,09 ppm (s) (OH)
4,42 ppm (bs, wl/2 = 11 ) (c5h)
4,48 ppm (d, J = 11,5) (OCHC H ) 6 5
4,82 ppm (d, J = 11,5) (OCHHCH) ~ 6 5
5,20 ppm (bt, J = 2,5) (0CH(CH2)0)
7,33 ppm fm) (C H ) 6 5
b) Isómero B
MS: (m/e) : 818 (M+, C H OSi)
70 9 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,00 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9) (C25H)
4,12 ppm (s) (OH)
4,41 ppm (bs, wl/2 = 10) (C_H) 3
4,57 ppm (d, J = 11,5) (OCHHC H) ~ 6 5
4,86 ppm (d, J = 11,5) (OCHHC H ) ~’ 6 5
5,54 ppm (dd, J = 10, J' = 5) (C15H)
7,32 ppm (m) (C6H5)
H 11: Milbemicina A4-13-spiro-2'-/ 5'-benziloxitetrahidrofurano/
a) Isómero A
MS: (rn/e): 704 (M+, Ο^Η^Οθ) 1H-NMR (300 MHz, CDCl.*) :
3,07 ppm (dt, % = 2,5, Jfc = 9) (C
4,10 PPm (s) (OH)
4,28 PP® (t, J = 7) (C5H)
4,48 Ppm (d, J = 11,5) (OCHHC,Hr) ~ 6 5
4,82 PPm (d, J = 11,5) (OCHHC H) ~~ 6 5
5,20 PPm (bt, J = = 2,5) (OCH(CH )0)
7,33 PPm (m) (C6H5)
b) Isómero B
3,00 ppm (dt, Jd = 2'5' Jt = 9)(C25H)
4,10 ppm (s) (OH)
4,27 ppm (t, J = 7) (CgH)
4,57 ppm (d, J = 11,5) (OCHHCH) ~ 6 5
4,85 ppm (d, J = 11,5) (OCHHC H ) ~~ 6 5
5,30 PPm (bt, J = 2,5) (OCH(CHg)O)
7,31 PPm (m) (c6h5)
H 12: : 5-0 -terc.-butildimetilsiiil-milbemicina
Α^-13-spiro-21-/ 51-ciclohexiloxitetrahidrofurano/
a) Isómero A
MS: (m/e) : 810 (M+, C^H 0 Si) XH-NMR (300 MHz, CDC1 ):
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, = 9) (C^H)
3,60ppm (m) (OCH(CH2)CH2)
4,09 ppm (s) (OH)
4,41 ppm (bs, wl/2 = 10) (C_H)
b) Isómero B
MS(e/e): 810 (M+, C^O Si) 1H-NMR (300 MHz, CDCl^:
3,01 ppm (dt, Jd = 2,5, = 9)
3,62 ppm (m) (och(ch2)ch2)
4,08 ppm (s) (OH)
4,40 ppm (bs, wl/2 = 10) (C5H)
5,55 ppm (bs, J = 8) (C15H)
H 13:
Milbemicina A^-13-spiro-21-/ 5'-ciclohexiloxitetrahidro furano/
a) Isómero A
MS: (m/e) : 696 (M+, Ο^ΗθθΟθ) 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,08 ppm (dt, Jd = 2,5, = 9) (C^H)
3,62 ppm (m) (OCH(CH2)CH2)
4,10 ppm (s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (C5H)
b) Isómero B
MS: (m/e): 696 (M+, C H. O ) _ 41 60 9
H-NMR (300 MHz, CDCl^:
3,02 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9) (C25H)
3,62 ppm (m) (och(ch2)ch2)
4,07 ppm (s) (OH)
4,27 ppm (t, J = 7) (C5H)
5,56 ppm (dd, J = 10, J· = 5) (C15H)
Η 14: 5-O-terc.-butilmetilsilil-milbemicina A4-13-spiro-2' -/ 5'-(2-(2'-metoxietoxi)-etóxi)-tetrahidro furano/
Mistura de epímeros em C-5' (isómero A: isómero B = cerca de 3:1).
MS: (m/e): 830 (M+, C . Ω Ί Si)
74 11
1H-NMR (300 MHz, CDCl.^) :
3,08 ppm /bt, H = 9) (C^H)
3,36 ppm (s) (CH30)
4,02 e 4,09* ppm (2s) (OH)
4,41 ppm (bs, wl/2 = 11) (C^H)
5,12* ppm (Bs, wl/2 = 6) e 5,23 ppm (bs, wl/2 = 6)(OCH(CH2)O)
H 15: Milbemicina A4-13-spiro-2'-/ 5'-(2-(2'-metoxietoxi)-etóxi)-tetrahidrofurano/
Mistura de epímeros em C-5' (isómero A: isómero B = cerca de 2:3).
MS: (m/e): 716 (M+,
1H-NMR (300 MHz, CDCl^ :
3,08 ppm (dt, Jâ = 2,5, J = 9) (C^H)
3,38 ppm (s) (CH3O)
4,01* e 4,10 ppm (Ss) (OH)
4,29 ppm (t, J = 7) (C_H) 5 *
5,12 ppm (bs, wl/2 = 7) e 4,23 ppm (bs, wl/2 = 6) (OCH(CH2)O)
Η 16 : 5-0-terc.-butildimetilsilil-milbemicina Α^-13-spiro-2'-2 5'-((3-metiloxetan-3-il)-metoxi)-tetrahidrof urano
Mistura de epímeros em C-5' (isómero A: isómero B = cerca de 1:1).
MS: (m/e): 812 (M+, C^H^O^Si)
1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,02 e 3,07 ppm (2dt, J, d = 2,5, Jfc = 9)
3,40 e 3,47 ppm (2d, J = 10) (OCHHC)
3,87 e 3,88 ppm (2d, J = 10) (OCHHC)
4,09 e 4,10 ppm (2s) (OH)
5,12 ppm (BD, J = 3,5) e 5,20 ppm (dd, J = 4,5, J' = 2) (OCH(CH2)O)
H 17 : Milbemicina A^-13-spiro-2 ' 5 '-( (3-metiloxetan-3-il)-metoxi)-tetrahidrofurano/
Mistura epímera em C-5' (isómero A : isómero B = cerca de (1;1).
MS: (m/e) : 698 (M+,
1H-NMR 3,02 e 3,40 e (300 MHz, 3,07 ppm CDC13): (2dt, J = 2,5, J = 9) (C H) d t 25
3,46 ppm (2d, J = 10) (OCHHC)
3,86 e 3,88 ppm (2d, J = 10) (OCHHC)
4,09 e 4,10 ppm (2s) (OH)
4,28 ppm (t, J = 7) (c5h)
5,12 ppm (bd, J = 3, 5) e 5,20 ppm
(dd, J = 5, J' = 2) (OCH(CH 0)
Η 18:5-terc.-butildimetilsilil-milbemicina Α^-13-spiro-21-/ 51 -(2-hidroxietoxi)-tetrahidrofurano/
Mistura epímera em C-5‘ (isómero A : isómero B = cerca de 1:1).
MS: (m/e): 772 (M+, C43H68°10 Si)
1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9) (C^H)
3,98 e 4,06* ppm (2s) (OH)
4,41 ppm (bs, wl/2 = 11) (C H)
5,13 ppm (d, J = 4,5) e 5,22 ppm (dd, J = 5, J' =3) (OCH(CH2)O)
H 19: Milbemicina A^-13-spiro-2' 5’-(2-hidroxietoxi)-tetrahidrofurano7
a) Isómero A
MS: (m/e) 658 (M+,
1H-NMR (300 MHz, CDCl^:
3,07ppm (dt, Jd = = 2,5, Jfc = 9) (C
4,06 ppm (s) (OH)
4,27 ppm (t, J = 7) (CgH)
5,13 ppm (d, J = 4,5) (0CH(CH2)0)
b) Isómero B
MS: (m/e): 658 (M+, C^H 0 )
1H-NMR (300 MHz, CDCl^ : 3,07 ppm (dt, Jd = 2,5, = 9) (C^H)
3,98 ppm (s) (OH)
4-27 ppm (t, J = 7) (C H) □
5,22 ppm (dd, J = 5, J' =3) (OCH(CH2)O)
5,53 ppm (dd, J = 10,5, J’ = 4,5) (C_CH)
H 20: Preparação de 5-oximino-milbemicina Α^-13-spiro-21-/ 51 -(2,2-dimetoxipropoxi)-tetrahidrofurano/
a) Uma solução de 50 mg de milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 51-(2,2-dimetoxipropoxi)-tetrahidrofurano/, em 3 ml de diclorometano, é agitada com 95 mg de dióxido de mahganésio, durante 5 horas, a temperatura ambiente. Separa-se o dióxido de manganésio, por filtração sobre terra de infusórios e,” apos concentração da solução, obtêm-se 47 mg de 5-oxo-milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 5 1 -(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidrofurano/.
MS: (m/e) : 682 (M+, Ο^Η^Οθ) .
b) Este produto em bruto é dissolvido com 47 mg de cloridrato de hidroxilamina, em 1,0 ml de piridina. Após agitação durante 1 hora, a temperatura ambiente, a mistura é elaborada com éter dietílico e HC1 1N. Apos cromatografia do produto em bruto, sobre sílica-gel, com acetato de etilo/hexano (1:3), obtêm-se 35 mg do composto em epígrafe.
MS: (m/e) : 697 (M+, ^^θΝΟθ) 1H-NMR (300 MHz, CDCl^:
0,88 ppm (s) (C(CH3)3)
2,96 ppm (d, J = 9,5) (OCHHC (CH3) β)
3,08 ppm (dt, J = 2,5, J. = 9,5) (Cn_H) α t 25
3,48 ppm (d, J = 9,5) (OCHHC (CH3) 3)
4,64 ppm (s) (C6H)
7,62 ppm (s) (N-OH)
H 21:
Preparação de 5-oximino-milbemicina Α^-13-spiro-21-/ 5'-ciclohexiloxi-tetrahidrofurano/
a) 56 mg de dióxido de manganésio são adicionados a uma solução de 30 mg de milbemicina A^-13-spiro-2'5'-ciclohexiloxitetrahidrofurano/, em 3 ml de diclorometano. Depois de agitar durante 2 horas, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de terra infusórios. A seguir a concentração da solução, obtêm-se 30 mg de 5-oxo-milbemicina A^-13-spiro-2'5'-ciclohexiloxitetrahidro- furano/.
MS: (m/e) : 694 (M+, C Η O ) .
b) 29 mg deste produto em bruto e 30 mg de cloridrato de hidroxilamirio, em 1,0 ml de piridina, são agitados durante 2 horas a temperatura ambiente. A mistura reaccional é tratada com éter dietílico e HC1 1N e, após cromatografia do produto em bruto sobre sílica-gel, com acetato de etilo/hexano (1:3), obtêm-se 23 mg do composto em epígrafe.
MS: (m/e) : 709 (M+ r Ο^Η^ΝΟθ) Sí-NMR (300 MHz, CDC13):
3,09 ppm (dt, Jd = 2,5, Jt = 9,5)
3,62 ppm (m) (0CH(CH )CH )
4,55 ppm (s) (C6H)
7,65 ppm (s) (N-OH)
H 22: Preparação de 5-oximino-milbemicina A4-13-spiro-2'-/ 5'-(2-metilbutoxi)-tetrahidrofurano/
a) 57 mg de dióxido de manganésio são adicionados a uma solução de 30 mg de milbemicina A4~13-spiro-2'5'-(2-metilbutoxi) -tetrahidrofurano/, em 3 ml de diclorometano. Após a agitação, durante 2 horas, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de terra de infusórios e, após concentração da solução, obtêm-se 27 mg de 5-oxo-milbemicina A4~13-spiro-2'5'-(2-metilbutoxi)-tetrahidrofurano/.
MS: (m/e) : 682 (M+, Ο^Η^Οθ) .
b) 26 mg deste composto em bruto são dissolvidos com 26 mg de cloridrato de hidroxilamínio, em 1,0 ml de piridina. Depois de manter uma agitação durante 90 minutos, a temperatura ambiente, a mistura é elaborada com éter dietílico e HC1 1N. Após a cromatografia do produto em bruto sobre sílica-gel, com acetato de etilo/hexano (1:3), obtêm-se mg do composto em epígrafe.
MS: (m/e) : 697 (M+, C^H NOg) 1H-NMR (300 MHz, CDC13):
3,10 ppm (dd, J = 6, J2 = 9,5) (OCHHCH(CH-)C H ) 3 2 5
3,66 ppm (dd, J = 6, J2 = 9,5) (OCHHCH(CH-)C H ) 3 2 5
4,64 ppm (s) (C,H) Q
7,68 ppm (s) (N-OH)
H 23:
Preparação de 5-oximino-milbemicina A^-13-spiro-2'-/ 5'-(2-etoxietoxi)-tetrahidrofurano/
a) 60 mg de dióxido de manganésio são adicionados a uma solução de 14,5 mg de milbemicina A3~13-spiro-2'5'-(2-etoxietoxi)-tetrahidrofurano/, em 3 ml de diclorometano. Após agitação durante 90 minutos, a temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de terra de infusórios e, após a concentração da solução, obtêm-se 14 mg de 5-oxo-milbemicina A3-13-spiro-2' -/ 5(2-etoxietoxi)-tetrahi dro fur ano/.
MS: (m/e) : 670 (M+, ^θΗ^θ) .
b) Este produto em bruto é dissolvido com 20 mg de cloridrato de hidroxilamina, em 1,0 ml de piridina. Depois de agitar durante 1 hora, a temperatura ambiente, a mistura é elaborada com éter dietílico e HC1 IN. Após cromatografia do produto em bruto sobre sílica-gel, com acetato de etilo/hexano (1:3), obtêm-se 10 mg docomposto em epígrafe.
MS: (m/e): 685 (M+, C,_H__NOln).
55 10
Em analogia com os processos atrás descritos podem também preparar-se os seguintes compostos:
Tabela I: Compostos de fórmula I
em que X = -CH(OR1)-, R = H e R2 = CH3.
1,1 CH3 A
1,2 ch3 B
1,3 ch3 A/E
1,4 CH A
2 5
1,5 CH B
2 5
1,6 C2H5 A/B
1,7 C3H7n A
1,8 C3H7n B
1,9 C3 H 7-n A/B
1,10 C3H7-i A
1,11 CH-i 3 7 B
1,12 c3H7-i A/B
1,13 C .H -n 4 9 A
1,14 C.H_-n 4 9 B
1,15 C4H 9-n A/B
1,16 C6H13_n A/B
1,17 C10H21-n A/B
1,18 CH OCH 2 3 A
1,19 CH OCH 2 3 B
1,20 CH OCH, 2 3 A/B
1,21 CH CH OH 2 2 A
1,22 CH,CH OH 2 2 B
1,23 ch2ch2oh A/B
1,24 CH2C <CH3> 3 A
Tabela I continuação
Composto No. R3 Epímero Constante física ou Exemplo de preparação
1,25 CH2C,CH3>3 B m/e: 670
(m+' C39H58°9>
1,26 ch2« (ch3) 3 A/B
1,27 Fenilo A
1,28 Fenilo B
1,29 Fenilo A/B
1,30 Benzilo A
1, 31 Benzilo B
1,32 Benzilo A/B
1,33 ch2ch2och3 A
1,34 ch2ch2och3 B
1,35 ch2ch2och3 A/B
1,36 ch2ch2oc2h5 A m/e: 672
(M ' C38H56°10)
1,37 ch2ch2oc2h5 B m/e: 672
(M ' C38H56°10)
1,38 ch2ch2oc2h5 A/B
1,39 CH^CH^OCH^CH^OCH^ A
1,40 ch9ch9och9ch9och^ B
1,41 ch9ch9och9ch9och3 A/B
1,42 ch9ch9 (och2ch9) 9oh A
1,43 CH CH (OCH CH) OH 2 2 2 2 2 B
1,44 CHCH (OCHCH) OH 2 2 2 2 2 A/B
1,45 CH CH (OCHCH) - 2 2 2 2 2
ococh2ci A
1,46 ch2ch2(och2ch2)2-
OCOCH2C1 B
Tabela I (continuação)-
Composto No. R3 Epímero Constante física i ou exemplo de preparação
1/47 1,48 ch2ch2(och2ch2)2OCOCH Cl Ciclohexilo A/B A m/e: 682
1,49 Ciclohexilo B <m+' C4OH58°9^ m/e: 682
1,50 Ciclohexilo A/B (m+' C4OH58°9>
1,51 CH, 3 CH — — 2 1 I A
1,52 1 Á —0 CH, CH,-!-3 2 I B
1,53 •—0 l®3 CH,--1— 2 1 A/B
1,54 LA CH Cl, 2 3 A
1,55 CH2C13 B
1,56 CH2C13 A/B
1,57 ch9c(ch3) (CH9C1) ? A
1,58 CH9C(CH3) (CH9C1) 9 B
1,59 CH2C(CH3) (CH2C1) 2 A/B
1,60 CH,CBr, 2 3 A
1,61 CH2CBr3 B
1,62 CH2CBr3 A/B
Tabela I (continuação
Composto No.
Epíraero Constante física ou Exemplo de preparação
1,63 CH^-Ciclobutilo A m/e: 668 (»+. W9>
1,64 CH^-Ciclobutilo B m/e: 668 (M+- C39H56°9>
1,65 CH^-Ciclobutilo A/B
1,66 CH CH(CH )CHCH 2 3 2 3 A m/e: 670
(M ' C39H58°9>
1,67 ch2ch(ch3)ch2ch3 B m/e: 670 (m+' C39H58°9>
1,68 ch2ch(ch3) ch2ch3 A(B
1,69 ch2ch2sch3 A
1,70 ch2ch2sch3 B
1,71 ch2ch2sch3 A(B
1,72 1-Adamantilmetilo A
1,73 1-Adamantilmetilo B
1,74 1-Adamantilometilo A/B
1,75 CH2-(2-Furilo) A
1,76 CH2-(2-Furil) B
1,77 CH2~(2-Furil) A/B
1,78 (+)-2-Metil-6-iso-
propilc iclohexilo A
1,79 (+)-2-Metil-6-iso-
propilociclohexilo B
Tabela I (continuação)
Composto No.
Epímero Constante física ou exemplo de preparaçSo
1,80 (+)-2-Metil-6-isopro-
pilciclohexilo A/B
1,81 CHCHOCOCH 2 2 3 A
1,82 CH CH OCOCH, 2 2 3 B
1,83 CH2CH2°COCH3 A/B m/e: 686 <m+' C38H54°11>
1,84 ch2ch2och2c6h5 A
1,85 CH2CH2OCH2C6H5 B
1,86 CH CH_OCH_C H 2 2 2 6 5 A/B
1,87 CH,CH Cl 2 2 A
1,88 CH CH Cl 2 2 B
1,89 ch2ch2ci A/B
1,90 ch2ch2och2ch2ci A
1,91 ch2ch2och2ch2ci B
1,92 ch2ch2och2ch2ci A/B
1,93 CH2-(2-Tienil) A
1,94 CH2~(2-Tienil) B
1,95 CH2-(2-Tienil) A/B
1,96 (-)-2-Metil-5-(1-me-
tilvinil)-2-ciclo-
hexen-2-il A
1,97 (-)-2-Meti1-5-(1-me-
tilvinil)-2-ciclo-
hexen-2-il B
Tabela I (continuação)
Composto No.
Epímero
1,98 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil)-2-ciclo-
hexen-2-ilo A/B
1,99 H A
1,100 H B
1,101 H A/B
1,102 Ciclopentilo A
1,103 Ciclopentilo B
1,104 Ciclopentilo A/B
1,105 Cicloheptilo A
1,106 Cicloheptilo B
1,107 Cicloheptilo A/B
1,108 CHC(CH)CHC1 2 3 2 2 A
1,109 CHC(CH) CHnCl 2 q 2 2 B
1,11C CH2C(CH3)2CH2C1 A/B
1,111 CH (CH3) CH2CH3 (S) A
1,112 CH (CH3) CH2CH3 (S) B
1,113 CH (CH3) CH2CH3 (S) A/B
1,114 CH CH OCOCH Cl 2 2 2 A
1 115 CHCH0C0CHC1 2 2 2 B
1,116 CH2CH2OCOCH2C1 A/B
1,117 CH CHfCHTHCHj „ 2 2 2 3 2 A
1,118 CH CH(CH CH CHJ „ 2 2 2 3 2 B
1,119 CH CH(CH CH CHJ „ 2 2 2 3 2 A/B
Constante física ou exemplo de preparação
Tabela I (continuação)
Composto No. R3 Epímero Constante física ou exemplo de prepafcação
1,120 ch(ch3)ch2ch3 (R) A
1,121 ch(ch3) ch2ch3 (R) B
1,122 CH(CH3) CH2CH3 (R) A/B
1,123 3-Fenoxi-benzilo A
1,124 3-Fenoxi-benzilo B
1,125 3-Fenoxi-benzilo A/B
1,126 CH -Ciclohexilo A m/e: 696
(m+' C41H6O°9>
1,127 CH2-Ciclohexilo B m/e: 696 (m+' C41H60°9>
1,128 CH2-Ciclohexilo A/B
1,129 3,4-Dimetoxibenzilo A
1,130 3,4-Dimetoxibenzilo B
1,131 3,4-Dimetoxibenzilo A/B
1,132 CH(CH3)C6H5 (R) A
1,133 ch(ch3)c6h5 (R) B
1,134 CH(CH )C H (R) 3 6 5 A/B
1,135 CH(CH)CH (S) 3 6 5 A
1,136 ch(ch3)c6h5 (S) B
1,137 CH(CH)CH (S) 3 6 5 A/B
1,138 ch2ch(c2h5)2 A
1,139 CH2CH(C2H5>2 B
1,140 CH2CH(C2H5>2 A/B
Tabela I (continuação)
Composto No. R3 Epímero Constante física ΐ ou exemplo de preparação ,
1,141 ch2ch(ch3)2 A 1
1,142 ch2ch(ch3)2 B
1,143 ch?ch(ch3)9 A/B
1,144 ch?c(ch3)=ch2 A
1,145 ch2c(ch^)=ch9 B
1,146 ch?c(ch3)=ch9 A/B
1,147 CH2-1-Metilciclo- propilo A
1,148 CH2-1-Metilciclopropilo B
1,149 CH2-1-Metilciclopropilo A/B ............ —..........
Tabela 2: Compostos de fórmula I em que X = -CHCOR^-, = H e Rg =
Tabela 2 (continuação)
Comp.No. Ra Epimer o Constante fisica ou exemplo de DreDaracao
2.1 ch3 A
2.2 ch3 B
2.3 ch3 A/B Hl
2.4 c2h5 A
2.5 c2h5 B
2.6 c2h5 A/B
2.7 C3H7-n A
2.8 C3H7-n B
2.9 C3H7-n A/B
2.10 C3H7-i A
2.11 C3H7-í B
2.12 C3H7-í A/B
2.13 CuHg-n A
2.14 Ο^Ηθ-η B
2.15 CuHg-n A/B
2.16 CêHi3-n A/B
2.17 CioH2i~n A/B
2.18 CH2OCH3 A
2.19 ch2och3 B
2.20 ch2och3 A/B
2.21 ch2ch2oh A H19
2.22 ch2ch2oh B H19
2.23 ch2ch2oh A/B
2.24 CH2C(CH3)3 A H5
2.25 ch2cçch3)3 B H5
2.26 CH2C(.CH3)3 A/B H5
2.27 Fenilo A m/e: 690 (Μ , CmiHsuOs)
2.28 Fenilo B m/e: 690 (M , CuiHsuOg)
2.29 Fenilo A/B
2.30 Benzilo A Hll
2.31 Benzilo B Hll
2.32 Benzilo A/B Hll
2.33 CH2CH2OCH3 A
2.34 ch2ch2och3 B
2.35 ch2ch2och3 A/B
2.36 ch2ch2oc2h5 A H3
2.37 ch2ch2oc2h5 B H3
2.38 ch2ch2oc2h5 A/B H3
2.39 ch2ch2och2ch2och3 A m/e: 716 (Μ , C<, oH6 0Oi i )
2.40 ch2ch2och2ch2och3 B
2.41 ch2ch2och2ch2och3 A/B H15
2.42 CH2CH2(OCH2CH2)2OH A
Tabela 2 (continuação)
Conip. No. R3 Epimer0 Constantes física ou exemplo de Prepararão
2.43 ch2ch2(och2ch2)2oh B
2.44 CH2CH2(OCH2CH2)2OH A/B H7
2.45 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 A
2.46 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 B
2.47 CH2CH2(OC.H2CH2)2OCOCH2C1 A/B H9
2.48 Ciclohexilo A H13
2.49 Ciclohexilo B H13
2.50 Ciclohexilo ÇH 3 A/B H13
2.51 CH=-iZi çh3 A
2.52 CH:U çh3 B
2.53 CH—·-· u A/B Hl 7
2.54 CH2C13 A
2.55 ch2ci3 B
2.56 ch2ci3 A/B
2.57 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A m/e: 752 (M , Ci*0H5bCI20?)
2.58 CH2C(CH3)(CH2C1)2 B m/e: 752 (Μ , Ci, 0H5 8θ12Οθ )
2.59 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A/B
2.60 CH2CBr3 A m/e: 880, 878 (Μ , C37HsiBr3O9)
2.61 CH2CBr3 B m/e: 880, 878 (Μ , C37HsiBr3O9)
2.62 CH2CBr,3 A/B
2.63 CH — Ciclobutilo A m^e: 682 (Μ , Ci* 0H5 0O9)
2.64 CH — Ciclobutilo B m/e: 682 (Μ , CuoHssO?)
2.65 CH — Ciclobutilo A/B
2.66 CH2CH(CH3)CH2CH3 A m^e: 684 (Μ , Ci* οΗβ οθ9)
2.67 CH2CH(CH3)CH2CH3 B m/e: 684 (M+, CnoHcoOe)
2.68 CH2CH(CH3)CH2CH3 A/B
Tabela. 2(continuação)
Comp.No. R3 Epimero Constantes física ou exemplo de preparaçao
2.69 ch2ch2sch3 A m/e: 688 (M , C39H56O9S)
2.70 ch2ch2sch3 B m/e: 688 (M , C39H5GO9S)
2.71 CH2CH2SCH3· A/B
2.72 1- Adamantilmetilo A m/e: 762 (M , CucHecOg)
2.73 1 Adamantilmetilo B m^e: 762 (M , C^úHggOçi)
2.74 1 - Adamantilmetilo A/B
2.75 CHz- (2-Furil) A m/ç: 694 (M , C90H59O10)
2.76 CH:- (2-Furil) B m/e: 694 (M , CuoHguOio)
2.77 CH_-(2-Furil) A/B
2.78 (+7-2-metil-6-isopropilciclohexilo A m/e: 752 (M , CiísHesOg)
2.79 (+)-2-metil-6-isopropilciclohexilo B m/e: 752 (M , CU5H68O9)
2.80 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo A/B
2.81 CH2CH2OCOCH3 A m/e: 700 (M , C39H56O11)
2.82 CH2CH2OCOCH3 B
2.83 CH2CH2OCOCH3 A/B
2.84 CHzCHzOCHjCfeHs A m/e: 748 (M , CmuHgoOio)
2.85 CH:CH:OCH:C6Hs B m/e: 748 (Μ , Ομι.Η6 0θ1θ)
2.86 CH2CH2OCH2C6H5 A/B
2.87 CH2CH2CI A
2.88 CH2CH2CI B
2.89 CH2CH2CI A/B
2.90 CH:CH:OCH:CH:C1 A
2.91 CH:CH:OCH:CH:C1 B
2.92 CH:CH:OCH:CH2C1 A/B
2.93 CH:- (2-Tienil)' A
2.94 CH:~ (2-Tienil) B
2.95 CH2- (2-Tieni) A/B
2.96 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil )-2-ciclohexen-2-il A
2.97 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil)-2-ciclohexen-2-il B
2.98 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil )-2-ciclohexen-2-il A/B
Tabela 2 (continuação)
Comp.No. R3 Epimero Constantes fisica ou exemplo de Dreparacão
2.99 H A
2.100 H B
2.101 H A/B m/e: 573 (Μ , CssHsoOs)
2.102 Cyclopentilo A m|e: 682 (Μ , CmoHs3O9)
2.103 Cyclopentilo B m^e: 682 (Μ , CmoH5οΟθ)
2.104 Ciclopentilo A/B
2.105 Ciclopentilo A m^e: 710 (Μ , Cm 2Hg209)
2.106 Ciclopentilo B m/e: 710 (M . C U * Η A n 0 9 )
2.107 Ciclopentilo A/B
2.108 CH2C(CH3)2CH2C1 A m/e: 718 (Μ , CM0H59CIO9)
2.109 CH2C(CH3)2CH2C1 B m/e: 718 (Μ , CMOH59CIO9)
2.110 CH2C(CH3)zCH2C1 A/B
2.111 CH(CH3)CH2CH3 (S) A m/e: 670 (Μ , C39H58O<>)
2.112 CH(CH3)CH2CH3 (S) B m/e: 670 (M , C39HsbO9)
2.113 CH(CH3)CH2CH3 (S) A/B
2.114 ch2ch2ococh2ci A m/e: 734 (Μ , C39H55CIOH)
2.115 ch2ch2ococh2ci B m/e: 734 (Μ , C39H55C10u)
2.116 ch2ch2ococh2ci A/B
2.117 CH2CH(CH2CH2CH3)2 A m/e: 726 (Μ , 0Μ3Η&6θ9)
2.118 CH2CH(CH2CH2CH3)2 B m^e: 726 (Μ , Cm 3Hg£,O9 )
2.119 CH2CH(CH2CH2CH3)2 A/B
2.120 CH(CH3)CH2CH3 (R) A m/e: 670 (Μ , C39H58O9)
2.121 CH(CH3)CH2CH3 (R) B m/e: 670 (Μ , C3 9H58O9)
2.122 CH(CH3)CH2CH3 (R) A/B
2.123 3-fenoxibenzilo A m^e: 796 (Μ , Cm3H60O10)
2.124 3-fenoxi-benzilo B m^e: 796 (Μ , CM8H60O10)
2.125 3-fenoxi-benzilo A/B
Tabela 2 (continuação)
Comp.No. Rj Epímero Constante fisica ou exemplo de preparação---------
2.126 CH;- Ciclohexilo A e: 710
(M4 , Ci<;H62O9)
2.127 CH;- Ciclohexilo B e: 710
(M4 , Ci,2H62O9)
2.128 CH;- Ciclohexilo A/B
2.129 3,4- Dimetoxibenzilo A e: 764
(M , Cg gHè οθι1)
2.130 3,4- Dimetoxibenzilo B mi ^e: 764
(M h, Cu uHgoOi i )
2.131 3,4 Dimetoxibenzilo A/B
2.132 CH(CH3)CtH5 (R) A m (e: 718
(M , CU3H53O9)
2.133 CH(CH3)C6H5 (R) B m [e: 718
(M , C^HsbOsi)
2.134 CH(CH3)C6H5 (R) A/B
2.135 CHÇCH3)C6H5 (S) A m (e: 718
(M , Ο^3Η58θ9)
2.136 CH(CH3)C6H5 (S) B m (e: 718
(M , Cu3HsaO9)
2.137 CH(CH3)C6H5 (s) A/B
2.138 CH;CH(C;Hb)2 A
2.139 CH2CH(C2H5)2 B
2.140 CH2CH(C2Hs)2 A/B
2.141 CH2CH(CH3)2 A m/ e: 670
(M , Ο39Η58θ9)
2.142 CH2CH(CH3)2 B m/ e: 670
(M , C3oHsa09)
2.143 CH2CH(CH3)2 A/B
2.144 CH;C(CH3)=CH2 A
2.145 CH2C(CH3)=CH2 B
2.146 CH2C(CH3)*=CH2 A/B
2.147 CH2-1- Metilciclopropilo A
2.148 CH2—1— Metilciclopropilo B
2.149 CH;-1- Metilciclopropilo A/B
e os correspondentes compostos 3.1 a 3.149, em que X, e têm os significados indicados nos compostos 2.1 a 2.149 a
Tabela 2 e R2 representa isopropilo; e ainda os correspondentes compostos 4,1 a 4.149, em que X, e Rg têm os significados referidos para os compostos 2.1 a 2.149, na tabela 2,
representa sec.-butilo.
Tabela 3: Compostos de fórmula I,
em que X = -CHÍOR^)-, R1 = Si <CH3)3 e R2 - CH3
Comp.No. r3 Epimero Constante fisica ou
exeror racac >lo de prepa-
5.1 CH3 A
5.2 ch3 B
5.3 ch3 A/B
5.4 CjH5 A
5.5 c2h5 B
5.6 c2h5 A/B
5.7 C3H7-n A
5.8 C 3H?-n B
5.9 C3H7-n A/B
5.10 C3H7-i A
5.11 C3H7-i B
5.12 C3H7-í A/B
5.13 CLHg-n A
5.14 Ci,H9-n B
5.15 CiíHç-n A/B
5.16 CfeHi3-n A/B
5.17 C i oH;]—n A/B
5.18 CH2OCH3 A
5.19 ch2och3 B
5.20 ch2och3 A/B
5.21 ch2ch2oh A
5.22 ch2ch2oh B
5.23 ch2ch2oh A/B
5.24 CH2C(CH3)3 A m/e: 784
(M*. Ci* 5H7 2O9Si)
5.25 CH2C(CH3)3 B m/e: 784
(M\ Cm 5H7 2O9Si)
5.26 CH2C(.CH3)3 A/B
5.27 Fenilo A
5.28 Fenilo B
5.29 Fenilo A/B
5.30 Benzilo A
5.31 Benzilo B
5.32 Benzilo A/B
5. 33 CH2CH2OCH3 A
5.34 ch2ch2och3 B
5.35 ch2ch2och3 A/B
5. 36 ch2ch2oc2h5 A m/e: 786
5.37 Cm MH7íOj oSi)
ch2ch2oc2h5 B m/e: (M+, 786 Cm MH7iOioSi)
5.38
CH2CH2OC2Hs A/B
5.39 ch2ch2och2ch2och3 A
5.40 ch2ch2och2ch2och3 B
5.41 ch2ch2och2ch2och3 A/B
5.42 CH2CH2(OCH2CH2)zOH A
5.43 CH2CH2(OCH2CH2)2OH B
Tabela 3 (continuação)
Comp.No. Ra Epimer0 Constante fisica ou exemplo de preparação
5.44 CH2CH2(OCH2CH2)2OH A/B
5.45 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 A
5.46 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 B
5.47 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 A/B
5.48 Ciclohexil A m/e: 796 (M , CugHtzOsSí)
5.49 Ciclohexil B m/e: 796 (M , C9 6H7 2O9Si)
5.50 Ciclohexil CH 3 A/B
5.51 çh3 A
5.52 CH'-·-· “ i-ó ÇH3 B
5.53 ch;-~ A/B
5.54 ch2ci3 A
5.55 ch2ci3 B
5.56 ch2ci3 A/B
5.57 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A
5.58 CH2C(CH3)(CH2C1)2 B
5.59 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A/B
5.60 CH2CBr3 A
5.61 CH2CBr3 B
5.62 CH2CBr.3 A/B
5.63 CH2- Ciclobutilo A m/e: 782 (M , Cu5H7o08Si)
5.64 CH 2- Ciclobutilo B m/e: 782 (M , C45H70O8SÍ)
5.65 CH2- Ciclobutilo A/B
5.66 CH2CH(CH3)CH2CH3 A m/e: 784 (M , CM5H72O9Si)
5.67 CH2CH(CH3)CH2CH3 B m/e: 784 (M , CU5H72O9SÍ)
5.68 CH2CH(CH3)CH2CH3 A/B
5.69 ch2ch2sch3 A
5.70 ch2ch2sch3 B
5.71 ch2ch2sch3. A/B
5.72 1 - Adamantilmetilo A
5.73 1- Adamantilmetilo B
5.74 1- Adamantilmetilo A/B
5.75 CH2-(2-Furilo) A
5.76 CH2-(2-Furilo) B
5.77 CH2-(2-Furilo) A/B
5.78 (+) - 2-Metil-6-isopropil— ciclohexilo A
Tabela 3 (continuação)
Comp.No. r3 Epimero Constante fisica ou exemplo de preparação---------
5.79 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo B
5.80 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo A/B
5.81 CH2CH2OCOCH3 A
5.82 CH2CH2OCOCH3 B
5.83 CH2CH2OCOCH3 A/B
5.84 CH2CH2OCH2CGH5 A
5.78 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo A
5.79 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo B
5.80 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo A/B
5.81 CH2CH2OCOCH3 A
5.82 CH2CH2OCOCH3 B
5.83 CH2CH20C0CH3 A/B
5.84 CH2CH2OCH2C6H5 A
5.85 CH2CH2OCH2C6H5 B
5.86 CH2CH20CH2C6Hs A/B
5.87 CH2CH2C1 A
5.88 CH2CH2C1 B
5.89 CH2CH2C1 A/B
5.90 CH2CH2OCH2CH2C1 A
5.91 CH2CH2OCH2CH2C1 B
5.92 CH2CH2OCH2CH2£1 A/B
5.93 CH2- (2-Tienil) A
5.94 CH2- (2-Tienil) B
5.95 CH2~ (2-Tienil) A/B
5.96 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil )-2-ciclohexen-2-il A
5.97 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil )-2-ciclohexen-2-il B
5.98 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil)-2-ciclohexen-2-il A/B
5.99 H A
5.100 H B
5.101 H A/B
5.102 Ciclopentilo A
5.103 Ciclopentilo B
5.104 Ciclopentilo. A/B
5.105 Ciclopentilo A
5.106 Ciclopentilo B
5.107 Cyclopentilo A/B
5.108 CH2C(CH3)2CH2C1 A
5.109 CH2C(CH3)2CH2C1 B
5.110 CH2C(CH3)2CH2C1 A/B
Tabela 3 (continuação)
Comp.No. Ri Epimero Constante física ou exemplo de
5.111 CH(CH3)CH2CH3 (S) A
5.112 CH(CH3)CH2CH3 (S) B
5.113 CH(CH3)CH2CH3 (S) A/B
5.114 CH2CH2OCOCH2C1 A
5.115 CH2CH2OCOCH2C1 B
5.116 ch2ch2ococh2ci A/B
5.117 CH2CH(CH2CH2CH3)2 A
5.118 CH2CH(CH2CH2CH3)2 B
5.119 CH2CH(CH2CH2CHj)2 A/B
5.120 CH(CH3)CH2CH3 (R) A
5.121 CH(CHj)CH2CH3 (R) B
5.122 CH(CH3)CH2CH3 (R) A/B
5.123 3-fenoxi-benzilo A
5.124 3-fenoxi-benzilo B
5.125 3-fenoxi-benzilo A/B
5.119 CH2CH(CH2CH2CH3)2 A/B
5.120 CH(CH3)CH2CH3 (R) A
5.121 CH(CH3)CH2CH3 (R) B
5.122 CH(CH3)CH2CH3 (R) A/B
5.123 3-Fenoxi-benzilo A
5.124 3- Fenoxi-benzilo B
5.125 3- Fenoxi-Benzilo A/B
5.126 CH2- Ciclohexilo A m/e: 810 (M , Cu7H7u09Si) m/e: 810 (M , Cu 7H7 uO9Si)
5.127 CH2-Ciclohexilo B
5.128 CH 2- Ciclohexilo A/B
5.129 3,4- Dimetoxibenzilo A
5.130 3,4- Dimetoxibenzilo B
5.131 3,4- Dimetoxibenzilo A/B
5.132 CH(CH3)C6H5 (R) A
5.133 CH(CH3)C&H5 (R) B
5.1 34 CH(CH3)C6H5 (R) A/B
5.135 CH(CH3)C6H5 (S) A
5.136 CH(CH3)C6H5 (S) B
5.137 CH(CH3)C6H5 (S) A/B
5.138 CH2CH(C2H5)2 A
5.139 CH2CH(C2Hs)2 B
5.140 CH2CH(C2Hs)2 A/B
5.141 CH2CH(CH3)2 A
5.142 CH2CH(CH3)2 B
5.143 CH2CH(CH3)2 A/B
5.144 CH2C(CH3)=CH2 A
5.145 CH2C(CH3)=CH2 B
5.146 CH2C(CH3)=CH2 A/B
5.147 CH 2-1-Metilciclopropilo A
5.148 CH 2-1-Metilciclopropilo B
5.149 CH2-1-Metilciclopropilo A/B
em que
Tabela 4: Compostos de fórmula I,
X = -CHfOR^-, Rx = si (CH3) 2C (CH3) 3 e R2 = C^.
Comp.No. Rj Epimero Constante fisica ou exemplo de preparação
6.1 ch3 A
6.2 ch3 B
6.3 ch3 A/B
6.4 c2h5 A
6.5 c2h5 B
6.6 c2h5 A/B
6. 7 C3H7-d A
6.8 C3H?-n B
6.9 C3H7-n A/B
6.10 C3H7-i A
6.11 C3H7-í B
6.12 C3H7-í A/B
6.13 C<,Ho-n A
6.14 CuHçi-n B
6.15 Ci,H g-n A/B
6.16 CcH13 —n A/B
6.17 C)oH2i-n A/B
6.18 CH2OCH3 A
6.19 ch2och3 B
6.20 ch2och3 A/B
6.21 ch2ch2oh A
6.22 ch2ch2oh B
6.23 ch2ch2oh A/B H18
6.24 CH2C(CH3)3 A H4
6.25 CH2C(CH3)3 B H4
6.26 CH2C(CH3)3 A/B H4
6.27 Fenilo A
6.28 Fenilo B
6.29 Fenilo A/B
6.30 Benzilo A H10
6.31 Benzilo B H10
6.32 Benzilo A/B H10
6.33 CH2CH20CH3 A
6. 34 ch2ch2och3 B
6.35 ch2ch2och3 A/B
6.36 ch2ch2oc2h5 A H2
6.37 ch2ch2oc2h5 B H2
6.38 CH2CH2OC2Hs A/B
6.39 ch2ch2och2ch2och3 A
6.40 ch2ch2och2ch2och3 B
6.41 ch2ch2och2ch2och3 A/B H14
6.42 CH2CH2(OCH2CH2)2OH A
6.43 ch2ch2(och2ch2)2oh B
6.44 CH2CH2(OCH2CHz)2OH A/B H6
6.45 CH2CH2(OCH2CH2)2ococh2ci A
6.46 CH2CH2(OCH2CH2)2OCOCH2C1 B
Tabela 4 (continuação)
Comp.No. R3 Epimero Constante física ou exemplo de preparação
6.47 CH2CH2(OCH-CH-)2OCOCH2C1 A/B H8
6.48 Ciclohexilo A H12
6.49 6.50 Ciclohexilo Ciclohexilo B A/B H12 H12
6.51 CH—·-· A
6.52 U ÇH 3 CH----- B
6.53 ' 1-Ó ÇH 3 CH2C13 A/B H16
6.54 A
6.55 ch2ci3 B
6.56 ch2ci3 A/B
6.57 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A m/e: 868
6.58 CH2C(CH3)(CH2C1)2 B (M , CqβΗ72Cl20gSi) m/e: 868
6.59 CH2C(CH3)(CH2C1)2 A/B (M , Cu6H72Cl2O9Si)
6.60 CH2CBr3 A m^e: 992, 994
6.61 CH2CBr3 B (M , Cu3HgjBr3O9Si) mje: 992, 994
6.62 CH2CBr.3 A/B (M , Cu3Ηβ5ΒΓ3O9Si)
6.63 CH2- Ciclobutilo A m^e: 796
6.64 CH2- Ciclobutilo B (M , CuôH720bSí) m/e: 796
6.65 CH?- Ciclobutilo A/B (M , CugH72O8Sí)
6.66 CH2CH(CH3)CH2CH3 A m/e: 798
6.67 CH2CH(CH3)CH2CH3 B (M , Cu 6H7 uO9Si) m^e: 798
6.68 CH?CH(CH3)CH2CH3 A/B (M , Cu 6H7 uO9Si)
Tabela 4 (continuação)
Comp.No. Rj Epimero Constante fisica ou exemplo de Dreoaracão
6.69 CH2CH2SCH3 A
6.70 CH2CH2SCH3 B
6.71 CH2CH2SCH3· A/B
6.72 1- Adamantilmetilo A e: 876
(M4 , C52H3o09Si)
6.73 1- Adamantilmetilo B m/ e: 876
(M* » C52H3o09SÍ)
6.74 1- Furilo) A/B
6.75 CH2-(2- Furilo) A nh e: 808
(Jt • CugHèbOioSí)
6.76 CH2-(2- Furilo) B e: 808
(M4 , Ck6H6aOioSi)
6.77 CH2-(2- Furilo) A/B
6.78 ( + )-2- Metil-6-isopropil- A m/ e: 866
ciclohexilo (M » CsiHazOgSi)
6.79 (+)-2-Metil-6-isopropil- B fe: 866
ciclohexilo (M , C5iH82O9Si)
6.80 (+)-2-Metil-6-isopropilciclohexilo) A/B
6.81 CH2CH2OCOCH3 A
6.82 ch2ch2ococh3 B
6.83 CH2CH2OCOCH3 A/B
6.84 CH2CH2OCH2CgHs A 'e: 862
(M4 , C50H7uOioSi)
6.85 CH2CH2OCH2CgH5 B nu 'e: 862
(M > CsoH7i»OioSi)
6.86 ch2ch2och2c6h5 A/B
6.87 ch2ch2ci A
6.88 ch2ch2ci B
6.89 ch2ch2ci A/B
6.90 ch2ch2och2ch2ci A
6.91 ch2ch2och2ch2ci B
6.92 ch2ch2och2ch2ci A/B
6.93 CH2- (2-Tienil) A
6.94 CH2- (2-Tienil) B
6.95 CH2- (2-Tienil) A/B
6.96 (-)-2-Metil-5-(l-metil'vinilo)-2-ciclohexen-2-il A
6.97 (-)-2-Metil-5-(1-metilvinil)-2-ciclohexen-2-il B
6.98 (-) -2 -Meti 1-5-( 1-me tilvinil )-2-ciclohexen-2-il A/B
Tabela 4 (continuação)
Comp.No. Ra Epimero Constante fisica ou exemplo de nrprwrarãn
6.99 H A
6.100 H B
6.101 H A/B m/ e: 728
(M* , Cl,ιΗβι,οθεί)
6.102 Ciclopentilo A e: 796
, Ci,6H72U9SÍ)
6.103 Ciclopentilo B e: 796
(M , Ciu,H72O9SÍ)
6.104 Ciclopentilo A/B
6.105 Ciclopentilo A
6.106 Ciclopentilo B
6.107 Ciclopentilo A/B
6.108 CH2C(CH3)2CH2C1 A m/ e: 832
(M4 , Cii 6H7 3C109Si)
6.109 CH2C(CH3)zCH2C1 B e: 832
(M4 , C96H73C109Si)
6.110 CH2C(CH3)2CH2C1 A/B
6.111 CH(CH3)CH2CH3 (S) A e: 784
(M4 , Ci<sH7209Si)
6.112 CH(CH3)CH2CH3 (s) B e: 784
(M4 » Cli5H7209SÍ)
6.113 CH(CH3)CH2CH3 (S) A/B
6.114 ch2ch2ococh2ci A e: 848
(M4 , CusH69C10iiSi)
6.115 CH2CH2OCOCHzC1 B mj 'e: 848
(M4 , Ci, 5H69C1O31 Si)
6.116 ch2ch2ococh2ci A/B
6.117 CH2CH(CHzCH2CH3)2 A mj 'e: 840
(M , C^HeoOgSi)
6.118 CH2CH(CH2CH2CH3)2 B mj 'e: 840
(M , C99Hbo09Sí)
6.119 ch2ch(ch2ch2ch3)2 A/B
6.120 CH(CH3)CH2CH3 (R) A m £e: 784
(M . C<,sH72O9Si)
6.121 CH(CH3)CH2CH3 (R) B m /e: 784
(M , Ci.5H7209Si)
6.122 CH(CH3)CH2CH3 (R) A/B
6.123 3- Fenoxi-benzilo A m £e: 910
(M , CsmI^mOioSí)
6.124 3- Fenoxi-benzilo B m £e: 910
(M , CsulhuOioSi)
6.125 3_ Fenoxi-benzilo A/B
100
Tabela 4 (continuação)
Comp.No. Ra Epimer o Constante fisica ou exemplo de prApsrAi-Ãn
6.126 CH; - Cíclohexilo A m/e: 824
6.127 CHs- Ciclohexilo B (M , Ci, sH7 θ0g Sí ) m/e: 824
6.128 CH 2-ciclohexilo A/B (M , C^sIbGOgSi)
6.129 3.4- Dimetoxibenzilo A m/e: 878
6.130 3,4- Dimetoxibenzilo B (M , C50H74O1jSi) m/e: 878
6.1 31 3,4 - Dimetoxibenzilo A/B (M , C50H7uOj3Si)
6.132 CH(CH3)C6H5 (R) A m/e: 832
6.133 CH(CH3)C6H5 (R) B (M , CuglUsOsSi) m/e: 832
6.134 CH(CH3)C6H5 (R) A/B (M , Ci,9H7 209SÍ)
6.135 CH(CH3)C6H5 (S) A m/e: 832
6.136 CH(CH3)C6H5 (s) B (M , Cu9H720gSÍ) m/e: 832
6.137 CH(CH3)C6H5 (S) A/B (M , Ci,9H72O9SÍ)
6.138 CH2CH(C2Hs)2 A
6.139 CH2CH(C2Hs)2 B
6.140 CH2CH(C2Hs)2 A/B
6.141 CH2CH(CH3)2 A m/e: 784 (M , CG5H72O9SÍ) m/e: 784 (M , Ci,5H72O9SÍ)
6.142 CH2CH(CH3)z B
6.143 CH2CH(CH3)2 A/B
6.144 CH2C(CH3)=CH2 A
6.145 CH2C(CH3)-CH2 B
6.146 CH2C(CH3)=CH2 A/B
6.147 CH2-1- Metilciclopropilo A
6.148 CH2-1- Metilciclopropilo B
6.149 CH 2-1- Metilciclopropilo A/B
e os correspondentes compostos 7.1 a 7.149, em que X, e têm os significados indicados para os compostos 6.1 a 6.149, na tabela 6, e R2 representa isopropilo; e também os correspondentes compostos 8.1 a 8.149, em que X, e têm os significados indicados para os compostos 6.1 a 6.149, na Tabela 6, e R2 representa sec.-butilo.
101
Pos humectáveis para pulverização a) b) c)
Composto activo das Tabelas 25% 50% 75%
Lignossulfonato de sódio 5% 5% -
Lauril-sulfato de sódio 3% - 5%
diisobutilnaftalenossulfonato de
sódio - 6% 10%
éter de octilfenol-polietileno glicol
(7 a 8 moles de óxido de etileno - 2% -
ácido silícico, altamente disperso 5% 10% 10%
caolino 62% 27% —
Combina-se intimamente o composto activo com os adjuvantes e a mistura resultante é finamente pulverizada num moinho apropriado, obtendo-se pós humectáveis, que se podem diluir com água para se formarem suspensões em concentrações desejadas.
Concentrado emulsivo
Composto activo das Tabelas 10% éter de octilfenol-polietileno glicol (4 a 5 moles de óxido de etileno) 3% dodecilbenzenossulfonato de cálcio 3% éter pdLietilenoglicólico do óleo de rícino 4% (36 moles de óxido de etileno) ciclohexanona mistura de xilenos
30%
50%
102
Podem obter-se emulsões em qualquer concentração a partir deste concentrado mediante diluição com água.
Produtos de polvilhamento a)
Composto activo das Tabelas 5%
b)
8% talco
95%
I i
I
I caolino
92%
Obtêm-se produtos de polvilhamento finais pela misturação do composto activo com o excipiente e pela pulverização da mistura obtida num moinho apropriado.
Granulação de extrusão
Composto activo das Tabelas 10%
lignossulfonato de sódio 2%
carboximetil-celulose 1%
caolino
87%
Combina-se o composto activo com os excipientes e a mistura resultante é pulverizada; a mistura resultante é humedecida com água. Procede-se então a extrusão da mistura e seca-se a massa de extrusão numa corrente de ar.
Comprimidos ou 'Bolus'
I) Composto activo das tabelas Metil celulose 33% ácido silícico, altamente disperso 0,80% amido de milho 8,40%
103
Agita-se a metil-celulose em água e deixa-se inchar a mistura; em seguida, adiciona-se, sob agitação, o ácido silícico, para se formar uma suspensão homogénea. Combinam-se o composto activo e o amido de milho e junta-se a suspensão aquosa a mistura obtida, que é amassada até se formar uma massa pastosa. Esta pasta é granulada através de uma peneira (dimensões das malhas = 12 M), após o que se deixa secar o granulado obtido.
II) Lactose cristalina 22,50% amido de milho 17,00% celulose microcristalina 16,50% estearato de magnésio 1,00%
Combinam-se enérgicamente todos os 4 adjuvantes.
Combinam-se as fases I e II e transformam-se em comprimidos ou 1boli1 aplicando uma força de compressão.
Formulações injectáveis
A) Veículo oleoso (libertação lenta) composto activo das tabelas 0,1-1,0 g óleo de amendoim ad 100 ml composto activo das tabelas óleo de sésamo
0,1-1,0 g ad 100 ml
104
Preparação: Dissolve-se o composto activo numa porção do óleo, sob agitação e, caso seja necessário, com aquecimento moderado; depois do arrefecimento, aumenta-se o volume da solução até ao valor desejado e esteriliza-se, por filtração, através de um filtro de membranas (0,22 pm) adequado.
B) Solvente miscível com a água (libertação moderada)
Composto activo das tabelas
4-hidroximetil-l,3-dioxolano (glicerol-formal)
1,2-propanodiol
Composto activo das tabelas glicerol-dimetil-cetal
1,2-propanodiol
0,1-1,0 g g
ad 1OO ml
0,1-1,0 g g
100 ml
Preparação: Dissolve-se o composto activo numa porção do solvente, sob agitação, e a solução é ajustada ao volume requerido e esterilizada, por filtração, através de um filtro de membrana adequado (0,22 pm) .
C) Solubilizado aquoso (libertação rápida)
Composto activo das tabelas 0,1-1,0g óleo de rícino poli-oxietilado * (40 unidades de óxido de etileno) 10g
1,2-propanodiol 20g álcool benzílico 1g água injectável (agua ad inject) ad 100 ml (R)
Comercializado sob a marca CREMOPHOR EL (BASF AG);
105
Composto activo das tabelas 0,1-1,0 g
mono-oleato de sorbitano poli-
-etoxilado
(20 unidades de óxido de etileno)++ θ 9
4-hidroximetil-l,3-dioxolano
(glicerol-formal) 20 g
Álcool benzílico i g
água própria para injecções ad 100 ml
++)Comercializado sob a marca de TWEEN^ 80 (ICI);
Preparação: Dissolve-se o composto activo nos solventes e o composto tensio-activo, juntando-se água até se obter o volume requerido. Procede-se a esterilização, por fil-z tração, através de um filtro de membranas apropriado, cujos poros (malhas) têm um diâmetro de 0,22 pm.
Os sistemas aquosos podem também ser utilizados, com vantagem, para uma administração por via oral e/ou intra-rumlnal.
Se os compostos activos de fórmula I ou as composições contendo estes compostos activos forem utilizados para o combate de nemátodes, cestodes e trematodes endoparasitas em animais domésticos e gado produtivo, por ex., gado bovino, ovelhas, cabras, gatos e caês, eles podem ser administrados aos animais sob a forma de doses únicas ou doses repetidas e, consoante a espécie do animal, as doses individuais variam entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal. Muitas vezes consegue-se obter uma acção melhor através de
106
de uma administração retardada ou se podem aplicar-se doses totais mais baixas. O composto activo ou as composições que contêm o composto activo, podem também ser adicionados as rações ou a água consumida pelos animais. A ração préviamente preparada contêm as composições de composto activo preferentemente numa concentração entre 0,005 a 0,1%, em peso. As composições podem ser administradas aos animais por via oral, sob a forma de soluções, emulsões, suspensões, pés, comprimidos, 1boli1 ou cápsulas. Se as propriedades físicas e toxicológicas das soluções ou emulsões aasim o permitirem, os compostos de formula I ou as composições contendo estes compostos, podem também ser administrados aos animais, por ex., mediante injecção s.c. ou por via intra-ruminal, ou eles podem ser aplicados aos corpos dos animais através do método de 1pour-on1(rega ou imersão). A administração do composto activo aos animais poderá ainda realizar-se mediante pedrinhas de sal ou blocos de melaço, que os animais podem lamber.
Exemplos da acção biológica
B-l: Acção sobre as larvas L da Lucilia sericata
L ml de uma suspensão aquosa do composto activo é misturado com 3 ml de um meio de cultura especial para larvas, a uma temperatura de cerca de 50°C, de modo a que se obtenha uma composição homogénea contendo 250 ppm ou 125 ppm de composto activo. Cerca de 30 larvas de L. sericata (L^) são colocadas em cada amostra de proveta. Realiza-se a contagem da taxa de mortalidade decorridos 4 dias. Os compostos de fórmula I, como, por ex., os compostos 3.2, 3.6, 3.7, 3.10, 3.34, 3.38 exercem uma acção pesticida de 100% sobre L. sericata, numa concentração de 125 ppm.
B-2: Acção acaricida sobre Boophilus ráicroplus (estirpe de Biarra)
Coloca-se uma fita adesiva, horizontalmente, através de uma placa de poli-(cloreto de vinilo) de modo que 10 fêmeas de ácaros de Boophilus microplus (estirpe de Biarra), totalmente repletas de sangue, possam nela ser fixadas numa fila com o dorso, uma ao lado da outra. Em cada ácaro injecta-se, por meio de uma agulha de injecção, 1 μΐ de um líquido constituído por uma mistura (1:1) de polietileno glicol e acetona, na qual se encontra dissolvida uma quantidade específica do composto activo de 1,0 pg, por cada ácaro. Os ácaros-testemunhas só recebem uma injecção de um líquido desprovido de composto activo. Após este tratamento, os ácaros são colocados num insectário, mantido em condições normais (temperatura de cerca de 28°C e humidade relativa do ar de 80%), até que se verifique a postura dos ovos e as larvas tenham emergido dos ovos dos ácaros-testemunhas.
Na referida concentração, os compostos de fórmula I, como, por ex., aqueles constantes dos exemplos de preparação, produzem um efeito parasiticida tal que mesmo decorridos 30 dias 9 de 10 fêmeas de ácaros (=90%) poêm ovos a partir dos quais as larvas não conseguem emergir.
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B-3: Ensaio com ovelhas infestadas com nemátodes | (Haemonchus contortus e Trichostrongylus colubri formis)j
O composto de ensaio é administrado, sob a forma de uma suspensão, através de uma sonda gástrica ou por via de injecção intraruminal, a ovelhas que tinham sido infestadas, experimentalmente, com H. contortus e T. colubriformis. Para cada nivel de dosagem utilizam-se 1 a 3 animais de ensaio.
Cada animal de ensaio só é tratado uma vez com uma uiica dose de 1 mg de 0,2 mg/kg de peso corporal. Procede-se a avaliação do efeito nematicida, comparando o número de ovos de nemátodes excretados com as fezes das ovelhas, antes e depois do tratamento. Utilizam-se como animais-testemunhas, ovelhas injectadas simultâneamente e da mesma forma, mas deixadas sem tratamento nematicida. Neste ensaio, os compostos de fórmula I, como por ex., aqueles constantes dos exemplos de preparação, exercem uma boa acção numa dose de 0,2 mg/kg, isto é, quando comparados com os grupos-testemunhas não-tratados e infestados, as ovelhas tratadas não apresentam qualquer infestação por nemátodes (= redução total do número de ovos nemátodes encontrados nas fezes).
B-4: Acção larvicida sobre Aedes Aeqypti
Uma solução a 0,1%, do composto activo, a acetona, é transferido mediante uma pipeta, para a superfície de 150 ml de água num copo, em quantidades suficientes para se obterem concentrações de 10 ppm, 3,3 ppm el,
- 109
ppm. Depois da evaporação da acetona, colocam-se cerca de 30 a 40 larvas de Aedes, com 3 dias de vida, em cada copo com água e composto activo. Decorridos 1, 2 e 5 dias, procede-se a contagem da taxa de mortalidade.
No presenta ensaio, os compostos de fórmula I, como por ex., aqueles constantes dos Exemplos de Preparação, conseguiram uma destruição total de todas as larvas, passado 1 dia, numa concentração de 1,6 ppm.
B-5: Acção acaricidã sobre Dermanyssus gallinea a 3 ml de uma solução de ensaio (100, 10, 1 e 0,1 ppm do composto activo) são introduzidos num copo de vidro aberto na sua extremidade superior; colocam-se cerca de 200 ácaros, em diferentes estádios evolutivos, neste recipiente de vidro. Em seguida, veda-se o recipiente de vidro com um tampão de algodão e agita-se de maneira regular, durante 10 minutos, até que os ácaros estejam totalmente encharcados. Seguidamente, vira-se o recipiente até o excesso da solução de ensaio ter sido absorvido pelo tampão de algodão (algodão hidrófilo). Vira-se novamente o recipiente de vidro; os ácaros tratados são observados durante 3 dias, em condições laboratoriais, para se avaliar a eficácia dos compostos de ensaio: a taxa de mortalidade serve de critério da sua eficácia acaricida.
Os compostos de fórmula I, como por ex., aquáLes constantes dos Exemplos de Preparação, apresentam uma eficácia de 100%, numa concentração de 100 ppm.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a prepa ração de compostos de fórmula I em que
    X representa um dos grupos -CH(OR^)-, -C(=0)- ou -C(=N-OH)r R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector;
    R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo ou representa o grupo -C (CH^) =CH-A, onde A representa metilo, etilo ou isopropilo; e
    R^ representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, ou C^-C^-alquilo substituído por pdo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C-C -alcoxi, C-C -alcoxilo 2 o alcoxi, C^-Cg-alcoxialcoxialcoxi, C^-Cg-alquiltio, C^-Cy-cicloalquilo, C^-Cy-cicloalquilo substituído por C^-C^111
    -alquilo, hidroxi, benziloxi, C, -C -acilo e C,-C -aciloxi, 16 16 sendo que cada um dos referidos radicais, representando um grupo alcoxi ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituído, na posição terminal, de um grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C-C -acilo ou C -C -aci16 16 loxi C^-C^-cicloalquilo, C^-C^-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio e C^-C^-alquilo, C^-C^-cicloalcenilo, C2-C^Q-alcenilo, C2~C^0-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C-C -alcoxi ou C_-C -aciloxi, escolhido do 16 16 grupo formado por C2-C^-alcenilo e C^-C^-alcinilo,
    1-adamantilmetilo, metilo, carveílo, fenilo, benzilo, nafti- lo, ou representa um radical substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, Cj-Cg-alquilo, C^-C^haloalquilo, C^-C3~alcoxi, C^-C3~haloalcoxi, C^-C3~alquiltio nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, benzilo substituído por um grupo fenoxi, ou representa um radical heterocíclico de 4 a 6 termos, com 1 a 3 hetero-átomos es colhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituido ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio,
    C^-C3-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C^-C^alcoxi, C^-C3~haloalcoxi, C^-C3~alquiltio, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C -C -alcileno ao átomo de oxigénio 1 6 na posição 5' do anel de tetrahidrofurano, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II
    112 (
    (II) em que R1 e R2 sS° ta^ como definidos na fórmula I e R^Qe Rn' independentemen£e um do outro, representam C-C -alquilo 1 6 ou, em conjunto, formam uma ponte de C^-C^^-alcileno, na presença de um catalisador acídico, num solvente inerte, com um composto de fórmula III
    R3-OH (III) , em que tem os significados mencionados na fórmula I e, caso se desejar, se oxidar, em condiçOes moderadas, o composto de fórmula Ic, assim obtido, (Ic) em que
    R , R2 e R3 os significados indicados na fórmula I, para se formar o correspondente composto de fórmula Ib (Ib)
    114 em que
    R2 e R^ têm os significados referidos na fórmula Ic, e, caso se desejar, se converter o composto de fórmula Ib, mediante reacção com hidroxilamina ou com um dos seus sais, no correspondente composto de fórmula Ia em que
    Μ (Ia) têm os significados indicados na fórmula Ib.
    115
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa um dos grupos -CH(OR^)ou —C(=N-OH)—; representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e representa hidrogénio, C^-C^g-alquilo, C^-C^-alquilo, alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio,
    C,-C -alcoxi, C-C -alcoxialcoxi, C-C -alcoxialcoxialcoxi, lo 2 6 3 9
    C^-Cg-alquiltio, C^-C^-cicloalquilo, hidroxi e C^-Cg-acilo, sendo que cada ura dos referidos radicais, representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituído, em posição terminal, de um grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogénio, C-C -acilo, ou C,-C -aciloxi, ou representa lo 16 um grupo etilo substituído por benziloxi, C^-C^-cicloalquilo, C^-C^-cicloalquilo, substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio e C^-C^-alquilo, C^-C^-cicloalcenilo, C2-C^-alcenilo, C2-C^0-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C-C -alcoxi ou C^-Cg-aciloxi, radical esse escolhido do grupo formado por C2-C^0-alcenilo e C2-C^0-alcinilo, 1-adamantilmetilo, mentilo, carveílo, fenilo, benzilo, naftilo, um radical substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, benzilo substituído por um grupo fenoxi, ou um radical heterocíclico com 4 a 6 termos, contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou
    116 substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogênio, C1-C3~alquilo, -haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-halo alcoxi, C^-C3~ -alquiltio, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C -C -alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetra-hidrofurano.
    lâ. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)-; R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector; e R2 e R3 têm os significados mencionados na reivindicação 2.
    4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)-; R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo e R3 representa hidrogénio, C^-C^q-alquilo, alquilo substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogênio, C-C -alcoxi, C -C -alcoxialcoxi, C -C Xo 2 6 3 9
    -alcoxialcoxialcoxi, C^-Cg-alquiltio, C^-C^-cicloalquilo, hidroxi e C -C -acilo, sendo cada um dos referidos zsdicais, 1 6 representando ou contendo um grupo alcoxi, poderá estar substituido, num grupo alcoxi terminal, em posição terminal, por hidroxi, halogênio, C_-C -acilo ou C -C -aciloxi, X 6 X 6
    C3-C7-cicloalquilo, ou C^-C^-cicloalquilo substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogênio e C^-C^-alquilo, C3-C7-cicloalcenilo, c 2“Cio-a^- cenilo, C2-C^0-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C-C--alcoxi ou C_-C--aciloxi, radical esse
    1b 16 escolhido do grupo formado por C^-C^-alcenilo e C2-Cio” -alcinilo, 1-adamantilmetilo, mentilo, carveílo, fenilo, benzilo, naftilo, ou representa um radical substituído pelo menos por um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C1-C3-alquilo, C-C -haloalquilo, C^-C3-alcoxi, C1~C3-haloalcoxi, C^-C3-alquiltio, nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, ou representa um radical heterocíclico com 4 a 6 termos, com 1 a 3 heteroátomos escolhidos do gnpo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-^-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C^-C^alcoxi, C ^-C.^-halo alcoxi, C^-C^alquiltio, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C^-Cg-alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetra-hidro furano.
    5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar compctítos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio, R.-C(O)- ou -Si(R_)(R-)(R_); sendo que R re4 5 6 7 4 presenta C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou representa um radical insubstituído ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C^-C3-alcoxi, C^-C3~haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, e R_, R_ e R , independentenente 5 6 7 um do outro, representam C-C -alquilo, benzilo ou fenilo; 1 6
    118
    R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R representa hidrogénio, C.-C_-alquilo, ou representa
  3. 3 15
    C^-C^-alquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alcoxí, C2-C6-zlcoxialcoxi, C^-Cg-alcoxialcoxialcoxi, C^-C3-alquiltio, C-C -cicloalquilo, hidroxi e C-C -acilo, sendo que
    3 7 16 cada um dos referidos radicais, contendo ou representando um grupo alcoxi, poderá estar substituido na posição terminal, de um grupo alcoxi terminal, por hidroxi, halogéçio,
    C-C -acilo ou C,-C -aciloxi; C-C -cicloalquilo, C -C_16 16 37 37
    -cicloalquilo substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo e metilo,
    C2~Cg-alcenilo, ^-Cg-alcinilo, ou representa um radical substituido por flúor, cloro, bromo, C^-C3-alcoxi ou C^-Cg-aciloxi, radical esse escolhido do grupo formado por C -C -alcenilo e C_-C -alcinilo, fenilo benzilo, alfa-naftilo,
    2 6 beta-naftilo, um radical substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, CF3» CF3O, CH3S, nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo, alfa-naftilo e beta-naftilo, ou representa um radical heterociclico com
  4. 4 a 6 termos no anel, com 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CF3, CH3O, CF3O, CH3S, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterociclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C -C -alcileno ao átomo de
    1 6 oxigénio na posição
  5. 5' do anel de tetrahidrofurano.
    119
  6. 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e significa hidrogénio, R -C (0) - ou Si(R )(R )(R ); sendo que R repre4 5 6 7 4 senta C^-C^-alquilo, C^-C^-haloáquilo ou um radical insubstituido ou substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-Cg-alquilo, C-^-Cg-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C3-alcoxi, C^-Cg-haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo e R$, e R^, independentemente um do outro, representam C^-C4-alqiilo, benzilo ou fenilo; Rg representa metilo, etilo, isopropilo, ou sec.-butilo; e' Rg representa C^-C^-alquilo ou C^-C^-alquilo substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C_-C -alcoxi, C-C -alcoxialcoxiτ C -C -al 13 2 6 3 9 coxialcoxialcoxi, C-C -alquiltio, C -C -cicloalquilo,
    J. W O / hidroxi e C,-C_7-acilo, sendo cada um dos referidos radicais, contendo ou representando um grupo alcoxi, poderá estar substituido, num grupo alcoxi terminal, na posição terminal, por hidroxi, halogénio C-C -acilo ou C,-C -aciloxi.
    16 16
  7. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula l, em que X representa -CH(OR^) - e representa hidrogénio, R -c(0) ou Si (R_) (Rj (R ); sendo que R. repre4 5 6 7 4 senta C^-C^-alquilo, -haloalquilo ou representa um radical insubstituido ou substituido por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-C^-alquilo, -Cg-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C Cg-haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo; e R^, R^, R?, independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R^ representa C^-C^-cicloalquilo, C^-C?-cicloalquilo substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo e emetilo, C-C -alcenilo, C -C 2 6 2 6 -alcinilo, um radical substituído por flúor, cloro, bromo,
    C_-C -alcoxi ou C,-C -aciloxi, radical esse escolhido do 13 16 grupo formado por C-C -alcenilo e C-C -alcinilo, fenilo,
    2 6 2 6 benzilo, alfa-naftilo, beta-naftilo, um radical substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, CF^, CH3S, nitro e ciano, radical esee escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo, alfa-naffcilo, e beta-naftilo, ou representa um radical heterociclico com 4 a 6 termos no anel, contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituido ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CF3, CH3O, CF3O, CH3S, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterociclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C-C -alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5’ do anel de tetrahidrofurano.
  8. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- e R^ representa hidrogénio, R -C(0)- ou -Si(R_)(R_)(R_); sendo que R. repre4 5 6 7 4 senta C^-C^0-alquilo; C^-C^-haloalquilo ou um radical insubstituido ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C^-^-alquilo, C^-C3~haloalquilo, C^-Cg-alcoxi, C^-C3~haloalcoxi, ciano e nitro, ra121 dical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, e R^, e R?( independentemente um do outro, representam C^-C^-alquilo, benzilo ou fenilo; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo; e R^ representa fenilo, benzilo, alfa-naftilo, beta-naftilo, um radical substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, CF^, CF^O, CH^S, nitro e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo, alfa-naftilo e beta-naftilo.
    $ 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^)- R^ repreeita hidrogénio, R^-CfO)- ou Si(R^)(R^)(R?); sendo que R4 representa C^-C^Q-alquilo, C^-C^-haloalquilo, ou um radical insubstituido ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénios, C^-C^-alquilo, C^-Cg-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C^-haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, e R^, R^ e R?, independentemente um do outro, representam C^-C4~alquilo, benzilo ou fenilo; R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.butilo; e R^ representa um radical heterocíclico insubstituido ou substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, CF , CH 0, CF 0, CH S, «5 «3 * nitro e ciano, radical esse que contem 4 a 6 termos no anel e apresenta 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, sendo que o referido radical poderá também estar ligado através de uma ponte de C -C 1 6 -alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de te tr a-hi dro furano.
    122 ! lOâ. - Processo de acordo com aj j reivindicação 9, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR )- e R representa
    X X' hidrogénio R4~C(O)- ou Si(R^)(R^)(R^): sendo que R4 representa C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo ou um radical, insubstituido ou substituido por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C^-C3~ -alquilo, C^-C^-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^-C3-haloalcoxi, ciano e nitro, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo e benzilo, e R , RR, independentemente um do outro, representam C^-C4-alquilo, benzilo ou fenilo; R2 representa metilo, etilo, isopropilo, ou sec.-butilo; e R representa um radical heterocíclico insaturado ou, de preferência, saturado, contendo 4 termos cíclicos, e com 1 hetero-átomo escolhido do grupo formado por oxigénio, azoto e enxofre, ou representa furano, tiofeno, pirrole, isoxazole, isotiazole, furazano, imidazole, 1,2,4-triazole,
    1,2,3-triazole, pirazole, pirrolina, oxazole, tiazole, tiadiazole, pirazolina, tiazolina, pirazolidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, oxadiazole, õmidazolina, imidazolidina, pirazolidina, tetra-hidrofurano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazina, tiadiazina, pirano, piperadina, piperazina, morfolina, per-hidrotiazina ou dioxano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C^-C4~alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetra-hidro- furano.
    123 lia. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que X representa -CH(OR^) - e representa hidrogénio; R2 representa etilo e R^ representa C^-Cg-alquilo, C4-Cg-cicloalquilo, C^-Cg-cicloalquilo ligado através de metilo, fenilo, benzilo, ou alfa-metilbenzilo.
  9. 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que R2 representa metilo ou etilo e X e R^ têm os significados indicados na reivindicação 1,
  10. 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, em que R2 representa etilo.
  11. 14a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, escolhidos do grupo formado por:
    Milbemicina A4-13-spiro-21 -/ 51 -(2-etoxietoxi)-tetra-hidrofurano/
    Milbemicina A4~13-spiro-2'-/ 5 ' -(2,2-dimetilpropoxi)-tetrahidro furano/
    Milbemicina A4~13-espiro-21-/ 5'-ciclo-hexiloxi-tetra-hidrofurano/
    Milbemicina A4~13-espiro-2'-/ 51-benziloxi-tetra-hidrofurano/ Milbemicina A4-13-espiro-2'-/~5'- 2,2'-(metoxietoxi)-etoxi tetra-hidrofurano/
    124
    Milbemicina A4-13-espiro-2' 5'- 2-(2 ' -(hidroximetoxi) -etoxi)-etoxi -tetra-hidrofurano/
    Milbemicina A4-13-espiro-2'5' 2-(2'-(2-(cloroacetoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi -tetra-hidrofurano/,
    Milbemicina A4~13-espiro-21-/ 5'-metoxi-tetra-hidrofurano/e
    Milbemicina A4-13-espiro-2' 5 ' -(2-hidroxietoxi) -tetrahidrofurano/
  12. 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, escolhidos do grupo formado por Milbemicina A4-13-espiro-2‘-££ 5'-(2-metilbutoxi)-tetra-hidrofurano/ e Milbemicina A4~13-espiro-2'5'-(1-metilpropoxi)-tetrahidro furano/.
  13. 16â. - Processo para a preparação de compostos de fórmula II, (II)
    125 em que e R2 têm os significados definidos na fórmula I e R^Q e Rll' independentemente um do outro, representam C^-Cg-alquilo ou, em conjunto, formam uma ponte de C2~C^0-alcileno, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula IV (IV) em que têm os significados referidos na fórmula I e R^2 representa hidrogénio ou um grupo sililo, num solvente inerte, com um reagente de Grignard de fórmula V !n-0s χ·χ ^MgBr • ·
    1 0-7 (V)
    126
    I em que Rio ® Rll' ^n^ePen^entemente um do outro, representam C-C -alquilo, ou, em conjunto, formam uma ponte de
    X o
    C -C, -alcileno
    2 10
  14. 17â. - Processo para a preparação de uma composição para o combate de ecto- e endo-parasitas que infestam animais úteis ou para o combate de pragas de insectos caracterizado por se incluir na referida composição, para além dos usuais veículos e excipientes, um composto de fórmula I (I)
    127 em que
    X representa um dos grupos -CH(OR^)-, -C(=O)- ou -C (=N-OH) ; R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector;
    R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec-butilo ou o grupo —C(CH^)=CH-A, onde A representa metilo, etilo ou isopropilo; e R3 representa hidrogénio, C^-C^-alquilo, alquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénios, C-C -alcoxi,
    1 6
    C-C -alcoxialcoxi, C -C -alcoxialcoxialcoxi, C -C -alquil2 6 3 916 tio, C^-C^-cicloalquilo, C^-C^-cicloalquilo substituído por C.-C-alquilo, hidroxi, benziloxi, C„-C -acilo, e C,-C 13 1616 aciloxi, sendo que cada um dos referidos radicais, contendo ou representando um grupo alcoxi poderá estar substituído, num grupo alcoxi terminal, na posição terminal, por hidroxi, halogénio, C.-C.-acilo ou C..-C -aciloxi, C_-C_-cicloalquilo, lo 16 3/
    C^-C?-cicloalquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio e c1“c3~ alquilo, C^-C^-cicloalcenilo, C2-C^0-alcenilo- C2-C^-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C-C -alcoxi ou 1 6
    C^-Cg-aciloxi, radical esse escolhido do grupo formado por C2-C^0-alcenilo e C^-C^-alcinilo, 1-adamantilmetilo, metilo, carveílo, fenilo, benzilo, naftilo, um radical substituído por pelo menos um substituinte escolhido do grupo formado por halogénio, C-C -alquilo, C -C -haloalquilo, C-C x x j xo alcoxi, C-C -haloalcoxi, C -C -alquiltio, nitro e ciano, xo o radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, benzilo substituído por um grupo fenoxi, ou um radical heterociclico com 4 a 6 termos cíclicos, contendo
    1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo
    128 ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano .
  15. 18â. -Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por se incluir na referida composição como composto activo, um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 11.
  16. 19â. -Método para combater parasitas de animais ou para combater pragas de insectos, caracterizado por se aplicar, sobre os referidos parasitas, pragas de insectos ou seu habitat, uma quantidade efectiva, de acção parasiticida ou insecticida, de um composto de fórmula I
    RjO*·· haC (I)
    129 ou num haem que
    X representa um dos grupos -CH(OR^)-, -C(=O)- ou -C(=N-OH)-; R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxi-protector;
    R2 representa metilo, etilo, isopropilo ou sec.-butilo ou o grupo -c(CH^)=CH-A, onde A representa metilo, etilo ou isopropilo; e representa hidrogénio, C^-C^-alquilo ou -alquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio, C-C -alcoxi, 1 o
    C-C -alcoxialcoxi, C-C -alcoxialcoxialcoxi, C-C -alquilλ o 3 9lo tio, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquilo substituído por C-C -alquilo, hidroxi, benziloxi, C,-C -acilo e C,-C -aci•L 3 1616 loxi, sendo que cada um dos referidos radicais, contendo representando um grupo alcoxi, poderá estar substituído, grupo alcoxi terminal, na posição terminal, por hidroxi, logénio, C_-C -acilo ou C,-C -aciloxi, ou representa C-C 16 16 37 cicloalquilo ou C3-C7-cicloalquilo substituído por pelo menos um dos substituintes escolhidos do grupo formado por halogénio e C^-^-alquilo, C^C^-cicloalçenilo, C2-C^Q-alcenilo, C2-C^Q-alcinilo, um radical substituído por halogénio, C,-C -alcoxi, ou C,-C,-aciloxi, radical esse escolhido 16 16 do grupo formado por C -C, -alcenilo e C -C, -alcinilo, 12 10 2 10 adamantilo, mentilo, carveílo, fenilo, benzilo, naftilo, um radical substituído por pelo menos um radical escolhido do grupo formado por halogénio, C^-^-alquilo, C^-C3-haloalquilo, C-C -alcoxi, C-C -haloalcoxi, C -C -alquiltio, nitro 13 1 3 1 3 e ciano, radical esse escolhido do grupo formado por fenilo, benzilo e naftilo, benzilo substituído por um grupo fenoxi, ou um radical heterociclico com 4 a 6 termos cíclicos, contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos do grupo formado por oxigénio, enxofre e azoto, e que está insubstituído ou está
    130 substituído por pelo menos um dos substitulntes escolhidos do grupo formado por halogénio, C^-Cs-alquilo, C^-C^-haloalquilo, C^-C^-alcoxi, C^~c 3-haloalcoxi, C^-C^-alquiltio, nitro e ciano, sendo que o referido radical heterocíclico poderá também estar ligado através de uma ponte de C-C x 6 alcileno ao átomo de oxigénio na posição 5' do anel de tetrahidrofurano, sendo a gama de dosagem de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal e as taxas de aplicação de 10 g a 1000 g por hectare.
  17. 20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por os parasitas serem nemátodes.
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