PT87538B - Processo para a preparacao de novos pro-farmacos derivados de beta-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da mao e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos pro-farmacos derivados de beta-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da mao e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
Processo para a preparação de novos pró-fármacos derivados de β ~(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da MAO e de composições farmacêuticas que os contêm
A presente invenção diz respeito a novos compostos activos sob o ponto de vista farmacológico, a métodos para inibir a monoamina oxidase e para tratar doentes deprimidos e a composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos conhecidos como inibidores da monoamina oxidase (IMAO) têm sido utilizados em psiquiatria há mais de 20 anos no tratamento da depressão. Os inibidores da monoamina oxidase (MAO) utilizados nos Estados Unidos para o tratamento da depressão incluem a tranilcipromina, a fenelzina e a isocarboxazida. Os IMAO também se podem utilizar para tratar outras perturbações psiquiátricas como, por exemplo, os estados de ansiedade fóbicos. Adicionalmente outro IMAO, a pargilina, está disponível para o tratamento da hipertensão.
Pensa-se que os IMAO actuam sobre as perturbações psiquiátricas como, por exemplo, a depressão aumentando a concentração de uma ou mais monoaminas biogenéticas no sistema nervoso central. A MAO exerce um importante papel na regulação metabólica das monoaminas porque catalisa a biodegradação das monoaminas mediante uma desaminaçao oxidante. Por inibição da MAO a degradação das monoaminas ê bloqueada e o resultado é um aumento de monoaminas disponíveis para as suas funções fisiológicas. Entre as monoaminas activas sob o ponto de vista fisiolóά gico designadas por substractos da MAO encontram-se : (a) as monoaminas chamadas neurotransmissoras como, por exemplo, catecolaminas (tais como a norepinefrina e a dopamina) e a 5-hidroxitriptamina, (b) as monoaminas chamadas trace” (tais como, a triptamina, a 0-tiramina, a fenetilamina e a tele-N-metil-histamina), e (c) a tiramina.
A utilidade destes IMAO no tratamento da depressão tem sido limitada porque a administração destes agentes pode potenciar a acção farmacológica de diversos alimentos ou fármacos provocando efeitos perigosos e algumas vezes letais. Por exemplo, os indivíduos tratados com um IMAO devem evitar os alimentos com um elevado teor em tiramina (como por exemplo o queijo) porque o IMAO bloqueará a degradação metabólica da tiramina no intestino e fígado o que terá como consequência elevados níveis de circulação da tiramina, consequente libertação das catecolaminas na periferia e finalmente hipertensão grave. A potenciação por um IMAO do efeito vasoconstritor da tiramina provocada pela ingestão de queijo e a acção hipertensiva resultante são conhecidas, na generalidade, por reacção ao queijo ou acção do queijo. Além do mais a indivíduos submetidos a uma terapêutica MAO convencional não se pode administrar compostos simpaticomiméticos que actuam directamente ou os seus precursores porque eles próprios são substratos para a MAO (por exemplo, a dopamina, a epinefrina, a norepinefrina ou a Levedopa) ou compostos simpaticomiméticos que actuam indirectamente (por exemplo anfetaminas ou medicamentos de venda livre contra os resfriados e a febre dos fenos ou medicamentos para controlar o peso porque contêm um vasoconstritor). A potenciação da acção / » vasoconstritora dos fármacos simpaticomimêticos que actuam indirectamente é muito intensa. Isto porque estes compostos actuam na periferia fundamentalmente libertando catecolaminas nas terminações nervosas e a concentração das catecolaminas libertadas elevar-se-á de um modo perigoso se a degradação metabólica das mesmas via MAO está bloqueada.
A presente invenção, de acordo com um dos seus objectivos, diz respeito a compostos de fórmula geral
I HÔ.
na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e í?2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo ;
ou aos seus sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
A expressão grupo alquilo inferior diz respeito a grupos alquílicos com 1 a 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo sec e t-butilo. A expressão grupo formilo significa um grupo de fórmula HCO-.
Nos compostos de fórmula geral I os substituintes preferidos representados pelo símbolo R·^ sao átomos de hidrogénio ou grupos metilo ou etilo e os representados pelo símbolo R^ são
- q· -
átomos de hidrogénio
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral 1, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são bem conhecidos e incluem sais de adiçao de ácido formados por protonação de um grupo amino e sais formados por neutralização de uma função ácido carboxílico. Quando os compostos de fórmula geral I se apresentam sob a forma de um aminoácido podemos estar na presença de um ião dipolar. Exemplos de sais de adição de ácido são os derivados dos ácidos seguintes: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido azótico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido pamóico, ácido succínico, ácido metano-sulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido palmítico, ácido itacónico ou ácido benzeno-sulfónico. Exemplos de sais formados por neutralização do ácido carboxílico são os sais metálicos (por exemplo, os sais de sódio, potássio, litio, cálcio ou magnésio) e os sais de amónio ou os sais de amónio substituído. Os sais preferidos são os de potássio e sódio.
Os compostos de fórmula geral I sao in vivo precursores ou pró-fármacos de diversas substâncias que são inibidores irreversíveis da MAO, compostos esses que sao uteis em psiquiatria para tratar doentes deprimidos. In vitro os compostos de fórmula geral I não são inibidores irreversíveis da MAO. Para se obterem inibidores irreversíveis da MAO in vivo e para que estes exerçam a sua acção anti-depressiva os compostos de fórmula geral I devem ser transformados num novo metabolito activo,
- R /
a y9-fluoremetileno-5-hidroxi triptamina, de fórmula
HO
I (II)
H
In vivo a transformação dos compostos de fórmula geral I no metabolito activo de fórmula II realiza-se mediante uma reacçao de descarboxilaçao catalisada por um enzima designado por ácido L-amino aromático descarboxilase (AADC). Sabe-se que a AADC descarboxila diversos aminoácidos importantes sob o ponto de vista biológico (como, por exemplo, a Levedopa, a m-tirosina, a fenilalsnina, o triptofano e o 5-hidroxitriptofano), obtendo-se as monoaminas correspondentes. Quando os compostos de fórmula geral I se apresentam sob a forma de um éster de um ácido carboxílico ou de uma formil-amina substituída não constituem substratos para a AADC. Consequentemente, antes de se realizar a descarboxilaçao as funções éster ou amida são hidrolisadas in vivo, eventualmente por acção enzimática, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ e R£ representem, cada um, um átomo de hidrogénio.
Porque a AADC existe tanto no cérebro como nos tecidos extra-cerebrais a descarboxilaçao de um composto de fórmula geral I para se obter o metabolito correspondente de fórmula II poderá realizar-se quer no cérebro quer no seu exterior. Nos tecidos exteriores ao cérebro pode aumentar-se a quantidade do composto disponível para penetrar no cérebro administrando um composto de fórmula geral I em associação com um composto suscptível de inibir, de preferência a AADC extracerebral. Assim, quando administrados em associação com um inibidor da AADC extracerebral, os compostos de fórmula geral I permitirão uma inibição dirigida para o sítio” ou selectiva em relação ao sítio da MAO, inibição essa que ocorre de preferência mais no cérebro do que nos tecidos extra-cerebrais.
Quando se compara a administraçao individual de um composto de fórmula geral I com a administração de um composto de fórmula geral I em associação com um inibidor da AADC extra-cerebral observa-se sobre a acção da MAO no cérebro um efeito benéfico com significado farmacológico utilizando uma quantidade menor do composto administrado. Além do mais pode conseguir-se este efeito com uma propensão proporcionalmente inferior para produzir o efeito do queijo ou outra complicação periférica associada à inibição extracerebral da MAO.
Para os especialistas na matéria são óbvios os inibidores apropriados da AADC que se devem utilizar em associação com os compostos de fórmula geral I. Podem utilizar-se inibidores competitivos ou irreversíveis. Nas doses utilizadas um inibidor da AADC deve ser susceptível de inibir substancialmente a AADC extra-cerebral sem inibir substancialmente a AADC no cérebro. Exemplos de inibidores da AADC que se podem utilizar em associação com um composto de fórmula geral I são a carbidopa e a benserazida, compostos estes que também se observou serem úteis no bloqueamento da descarboxilação periférica da Levedopa exógena administrada no tratamento do parkinsonismo. Outros exemplos de inibidores apropriados da AADC são os ácidos 2-amino-2/
-(mono ou di-fluorometil)-3-(mono ou di-hidroxifenil)-propiónicos, descritos nas patentes de invenção belgas N— 368.881 e
882.105· Os compostos preferidos sao a carbidopa e a benserazida.
Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com o Esquema reaccional A:
Bl°,
COCHBr
W // // 'N
H
B,
Vo·
CHF
\\ 'ÍC NHCHO co2-y
HO
H (Ia)
—\
H
CHF
GOOH (Ib) (Ic) f * em que B^ representa um grupo protector de um grupo hidroxi aromático, B2 representa um grupo protector de um amina heterócíclica e T representa um grupo alquilo inferior com o significado definido antes. Os grupos representados pelos símbolos B^ e B2 são grupos conhecidos em química pela sua utilidade para protegerem um grupo hidroxi aromático ou um grupo amino heterocíclico, respectivamente, durante a síntese descrita antes e que se eliminam facilmente sob condições que não provoquem reacções secundárias (tal como a polimerização) envolvendo a ligação dupla. Exemplos de grupos protectores apropriados representados pelo símbolo Bj são os grupos alquilo Ο·μ_θ, tetra-hidropiranilo, metoximetilo, metoxi-etoxi-metilo, t-butilo, benzilo ou trifenilmetilo. 0 termo alquilo representa um grupo hidrocarbílico saturado com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou configuração cíclica. Preferem-se os grupos protectores que se podem eliminar utilizando condições muito suaves. 0 grupo preferido representado pelo símbolo B^ é o grupo metilo. Exemplos de grupos protectores apropriados representados pelo símbolo B2 são os grupos p-tolueno-sulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, benziloxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo substituído (por exemplo, os grupos p-cloro, p-bromo, p-nitro, p-metoxi, p-cloro, 2,*~dicloro ou 2,6-dicloro), t-butiloxi-carbonilo (Boc), t-amiloxi-carbonilo, isopropiloxi-carbonilo, 2-(p-bifenil)-isopropiloxi-carbonilo, aliloxi-carbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo, ciclo- hexiloxi-carbonilo ou adamentiloxi-carbonilo. 0 grupo protector preferido do grupo amino heterocíclico é o grupo t-butiloxi-carbonilo (Boc) que se pode introduzir mediante uma reacção com dicarbonato de di-t-butilo.
A selecção e a utilização de grupos bloqueadores especiais re/ /
/
ί presentados pelos símbolos ou B2 são convencionais em química. 0 grupo preferido representado pelo símbolo Y é o grupo etilo.
Na fase reaccional (a) condensa-se um composto de fórmula geral 3, tal como o 5-metoxi-indol, com cloreto de bromofluoro-acetilo, de acordo com a técnica descrita por Bergman em
J. Heterocyclic Chem., 7, 1071 (1970). 0 cloreto de bromo-fluoro-acetilo prepara-se pela técnica descrita por Middleton em J.
Org. Chem., 44, 2291 (1979).
Na fase reaccional (b) faz-se depois reagir o composto de fórmula geral 4 resultante, o 3-bromo-fluoro-acetil-indol substituído em 5, com um agente bloqueador apropriado para se obter o composto de fórmula geral comportando um grupo amino heterocíclico protegido. Como composto de fórmula geral 5 prefere-se o derivado Boc que se obtem fazendo reagir um derivado de fórmula geral 4 com o dicarbonato de di-t-butilo na presença de p-dimetilamina-piridina (DMPA) como catalisador, de acordo com a técnica descrita por Grehn e Ragnarsson (Angew. Chem.
Int. Ed. Engl., 23, 296, 1984).
Na fase reaccional (c) obtêm-se as oxazilonas de fórmula geral 6 fazendo reagir um composto de fórmula geral 5, citado antes, com um éster apropriado do ácido ísociano-acético utilizando, essencialmente, o método de Heinzer e Bellus descritos em Helv. Chem. Acta, 64, 2279 (1981). Para se obter o éster pretendido do ácido carboxílico deve escolher-se o isociano-acetato. Prefere-se o isociano-acetato de etilo. Porque estas oxazolinas de fórmula geral 6 são pouco instáveis o método preferido para as purificar consiste em evaporar a mistura reaccional da fase reaccional (c) até à secura, redissolver o composto
- J.U c i
de fórmula geral 6 no éter etílico no qual 5 permanece praticamente insolúvel e filtrar a solução etérea através da celite.
Por redução elimina-se depois na fase reaccional B 0 composto de fórmula geral 6 obtendo-se uma mistura dos isómeros Z e E do derivado do -(-fluoro-metileno)-triptofano de fórmula geral £. Prefere-se realizar esta redução fazendo reagir 0 composto de fórmula geral 6 com zinco depois de se tratar previamente esse composto com ácido trifluoro-acético (TFA) ou com uma mistura de TFA e anidrido trifluoro-acético na proporção de 20:1, respectivamente. A partir dos produtos secundários, também formados na fase reaccional (d), isola-se uma mistura dso isómeros Z e E dos derivados do -(fluorometileno)-triptofano por cromatografia sobre gel de sílica depois de submeter os produtos secundários a uma reacção de sililação mediante tratamento do produto reaccional (d) com bis-(trimetilsilil)-acetamida (BSA.
Os grupos protectores representados pelos símbolos B^ e B2 e presentes nos derivados de (E/Z)- -(fluorometileno)-triptofano eliminam-se na fase reaccional (e) obtendo-se um éster do (E/Z)-N-formil- -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fórmula geral Ia. Podem utilizar-se condições convencionais que permitem eliminar diversos grupos protectores de um álcool aromático ou de uma amina heterocíclica. Estas condições que se podem utilizar em relação a diversos grupos protectores são bem conhecidas em química. Prefere-se eliminar os grupos protectores utilizando condições que permitem a ocorrência de apenas uma degradação mínima. Quando 0 símbolo B^ representa um grupo metilo e B2 representa um grupo Boc 0 método preferido para uti- 11 ι .* lizar na fase reaccional (e) é a reacção do composto de fórmula geral 7 co® tribrometo de boro seguida por uma hidrólise com água.
Na fase reaccional (f) converte-se o éster no ácido carboxílico hidrolisando-o mediante a utilização de uma base suficientemente reactiva para hidrolisar o éster mas ainda suficientemente fraca para impedir uma degradação excessiva do reagente ou do produto. Á base preferida para realizar a hidrólise do isómero com a configuração E é o hidróxido de lítio numa concentração molar duas vezes superior à do éster e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. Nestas condições, contudo, o isómero de configuração Z de fórmula geral Ia decompõe-se. Optimizando cuidadosamente as condições reaccionais (como, por exemplo, a base utilizada, a temperatura reaccional, o tempo da reacção e o dissolvente), de um modo convencional em química, pode preparar-se o isómero com a configuração Z de fórmula Ib.
Na fase reaccional (g) convertem-se os compostos de fórmula Ib em derivados de (E/Z)- β -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fórmula Ic mediante tratamento dos compostos de fórmula Ib com um ácido prótico e depois com óxido de propileno. Prefere-se utilizar ácido clorídrico numa concentração final de 2N e realizar a reacção à temperatura ambiente. 0 (E/Z)- β -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fórmula Ic resultante faz-se reagir depois mediante a utilização de diversas reacções convencionais para se obter diversos ésteres come os derivados <X-N-substituídos ou os 5-hidroxi-substituídos /
í
Adicionalmente os compostos de fórmula geral I podem sintetizar-se a partir do 5-metoxi-3-acetilindol mediante a utilização de um método que inclui uma reacção do tipo da de Wittig e realizando uma técnica análoga à descrita por McDonald et al. em Bioorg. Chem. 14, 103 (1986). Esta tentativa resultará realmente na síntese exclusiva do isómero com a configuração E dos compostos de fórmula geral I.
Os especialistas na matéria compreenderão que os compostos de fórmula geral I podem comportar substituintes convencionais susceptíveis de serem eliminados in vivo, eventualmente por via enzimática, para dar origem a compostos de fórmula geral I in vivo. Por exemplo, o grupo hidroxi aromático dos compostos de fórmula geral I pode dar origem a um éster de um ácido alquil (inferior)-carboxílico; o grupo amino dos compostos de fórmula geral I pode dar origem a amidas de ácidos alquil (inferior)-carboxílicos; o grupo ácido carboxílico dos compostos de fórmula geral I pode dar origem a uma amina que inclua um grupo amino ou a um grupo amino tendo como substituinte um grupo alquilo inferior. Os especialistas na matéria também compreenderão que estes derivados dos compostos de fórmula geral I que comportam tais substituintes nos grupos hidroxi aromático, ácido carboxílico ou amino se podem também utilizar para inibir a MAO in vivo e para tratar os doentes deprimidos. Consequentemente no âmbito da presente invenção estes derivados são equivalentes aos compostos de fórmula geral I.
Uma vez que os compostos de fórmula geral I possuem um átomo de carbono assimétrico é possível existirem enantiómeros e os compostos de acordo com a presente invenção podem
- J.p
'.....
/ ’ existir sob a forma de um enantiómero individual ou de misturas de enantiómeros como, por exemplo, um racemato.
Os compostos de fórmula geral I podem obter-se sob a forma de um enantiómero puro mediante separação do produto racémico pretendido ou por resolução do intermediário racémico numa fase conveniente qualquer da síntese. Para se realizar a resolução podem utilizar-se métodos convencionais bem conhecidos. Os limites das doses citados na presente invenção dizem respeito ao racemato.
Adicionalmente os compostos de fórmula geral I podem existir sob formas nas quais o átomo de flúor se pode situar quer em posição cis quer em posição trans relativamente ao grupo indol. Compreende-se que os compostos de acordo com a presente invenção podem existir na forma cis ou trans puras ou como uma mistura das duas formas.
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se enzimaticamente fazendo contactar o composto de fórmula Ic com AADC em condições convencionais. Adicionalmente pode preparar-se o composto de fórmula II quimicamente utilizando um método semelhante ao descrito na patente de invenção norte-americana N2 4 454 158.
Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se no tratamento de doentes ceprimidos ou para inibir a MAO no cérebro de um doente mediante a administração de uma dose eficaz.
Dose eficaz é aquela que produz o efeito farmacológico pretendido melhorando os sintomas clínicos da depressão ou inibindo a MAO no cérebro. A dose eficaz pode variar de acordo com 0 composto utilizado, a gravidade e a natureza da doença e 0 indi viduo a tratar. Na generalidade conseguem-se resultados efica14 / (
zes quer administrando por via oral quer por via parentérica doses compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200 mg por dia. Deve iniciar-se a terapêutica com doses baixas que se aumentam depois até se conseguir o efeito desejado.
Quando se administram os compostos de fórmula geral I em associação com uma dose eficaz de um inibidor da AADC a dose eficaz mínima dos compostos de fórmula geral I será de um modo característico mais baixa do que a dose eficaz mínima dos mesmos compostos na ausência do inibidor da AADC.
A dose eficaz do inibidor da AADC deve ser susceptívei de bloquear substancialmente a descarboxilação pela AADC extracerebralmente, do composto citado antes, sem bloquear substancialmente a descarboxilação catalisada pela AADC no cérebro.
A dose eficaz variará, contudo, com o composto utilizado e a dose do pró-fármaco antidepressivo administrada. De um modo geral, com carbidopa e benserazida, os resultados eficazes podem conseguir-se por via oral ou parentérica mediante a administração de doses compreendidas entre 50 e 500 mg/dia, de preferência entre 50 e 250 mg. Com os ácidos 2-amino-3-(fenil substituídos)-propiónicos halogeno metilados em 2, citados antes, conseguem-se os resultados eficazes por administração oral ou parentérica de doses compreendidas entre 0,1 e 1000 mg/dia.
Por exemplo, para o ácido 2-amino-2-difluorometil-3-(3',4-'-di-hidroxifenil)-propiónico e compostos similares a dose eficaz situa-se entre cerca de 10 e 1000 mg/dia, de preferência entre cerca de 100 e 500 mg/dia. Para o ácido 2-amino-2-fluorometil-3-(3’,4’-di-hidroxifenil)-propiénico e compostos similares tais come © seu isómero 2,3-di-hidr©xifenilo a dose eficaz está compreendida entre cerca de 0,1 e 50 mg/dia, de preferência
- ±ρ
entre cerca de 0,5 θ 10 mg.
Oompreende-se que se pode administrar o inibidor da AADC ao mesmo tempo ou antes da administração de um composto de fórmula geral I. Quando administrado antes o período compreendido entre a sua administração e a de um composto de fórmula geral I pode ir até 4 horas. A posologia exacta dependerá da via de administração e da gravidade da situação a tratar.
Quando utilizado em associação com um inibidor da AADC, um composto de fórmula geral leo inibidor citado antes podem administrar-se separadamente, estando cada um incluído numa composição na qual o único agente activo é © composto ou o inibidor da AADC; ou podem administrar-se conjuntamente incluídos numa composição contendo como agentes activos o composto de fórmula geral leo inibidor da AADC. Quando ambos os ingredientes se encontram na mesma composição as suas quantidades relativas podem variar de acordo com cada um desses agentes.
Para se conseguir o efeito desejado administram-se de diversos modos os compostos de acordo com a presente invenção. Estes compostos podem administrar-se individualmente ou em associação com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, determinando-se a quantidade e a natureza dos mesmos de acordo com a solubilidade e as propriedades químicas do composto escolhido, da via de administração utilizada e da prática farmacêutica convencional. Estes compostos podem administrar-se por via oral sob formas de dosagem sólidas como, por exemplo, cápsulas, comprimidos ou pós ou sob formas líquidas como, por exemplo, soluçoes ou suspensões.
Estes compostos também se podem injectar por via parenterica /
sob a forma de soluções ou suspensões estéreis. As formas sólidas para administração por via oral podem conter excipientes convencionais como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o estearato de magnésio, resinas ou outros materiais similares. As formas líquidas para administração por via oral podem conter diversos agentes aromatizantes, agentes de estabilização, corantes, conservantes, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. As composições para administração parentérica são soluções ou suspensões estéreis eventualmente aquosas que podem conter diversos conservantes, agentes de estabilização, tampões, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Eventualmente podem adicionar-se aditivos como, por exemplo, soro fisiológico ou glicose para se obterem soluções isotónicas.
A quantidade de composto activo a administrar varia e pode estar compreendida entre as doses eficazes citadas antes. Formas unitárias destes compostos podem conter, por exemplo, entre cerca de 10 pg e cerca de 100 mg dos mesmos e podem ser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes ao dia se necessário.
A expressão forma de dosagem unitária utilizada na presente invenção significa uma forma de dosagem unitária ou múltipla contendo uma quantidade de um ingrediente activo misturada com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo essa quantidade tal que para uma única administração terapêutica é/são necessária(s) uma ou mais unidades pré-determinadas.
A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto
- 17 / <......
{' * de fórmula geral I em associação com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I e uma quantidade eficaz de um inibidor de um ácido aromático L-amino descarboxilase em associação com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico também se incluem no âmbito da presente invenção. Os inibidores preferidos da AADC são a benserazida, a carbidopa, e um ácido 2-amino-3-(mono- ou di-hidroxifenil)-propiónico.
Estas composições farmacêuticas preparam-se utilizando métodos conhecidos per se em tecnologia farmacêutica. 0 veículo ou excipiente pode ser sólido, semi-sólido ou líquido e pode servir como veículo ou meio relativamente ao ingrediente activo. Veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos per se em tecnologia farmacêutica. Estas composições farmacêuticas podem ser formuladas para utilizar por via entérica ou parentérica e podem administrar-se ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões ou outra forma similar.
Os exemplos seguintes descrevem-se para ilustrar completamente a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. Estes exemplos têm como finalidade única ilustrar a presente invenção não a limitando.
Exemplo 1
5-bromofluoro-acetil-5-metoxi-indol
À temperatura de 0°C adicionam-se, gota a gota, 7,4-2 g
(42,3 mmoles) de cloreto de bromo-fluoro-acetilo a uma solução bem agitada de 6,22 g (42,3 mmoles) de 5-metoxi-indol e 3)4 ml (42,3 mmoles) de piridina em 50 ml de dioxano. Concluída a adi· ção retira-se o banho utilizado para o arrefecimento e agita-se a mistura durante 1 hora. Verte-se a mistura sobre 150 ml de água e agita-se durante 30 minutos. Filtra-se a mistura resultante e recristaliza-se o produto bruto resultante no etanol obtendo-se 8,1 g (rendimento 67%) do 3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol. P.F. 184°-185°C; RMN (acetona-dg) 6 : 3,87 (s, 3H), 6,80-7,03 (m, 2H), 7,03 (d, J = 50 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2Hz, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H),
11,07 (largo s, 1H).
Exemplo 2 l-(t-butiloxi-carbonil)-5-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol
A uma solução bem agitada de 7,5 S (26,22 mmoles) de 3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol e 0,24 g (2,62 mmoles) de 4-dimetilamino-piridina em 150 ml de tetra-hidrofurano (THF) adicionam-se, gota a gota e à temperatura ambiente, 6,3 g (28,9 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo. A mistura reage durante 1 hora. Evaporam-se o THF e o t-butanol da mistura resultante e agita-se o produto bruto no seio de éter etílico durante 1 hora, depois do que se separa por filtração e se recristaliza na acetona obtendo-se 9,11 g (rendimento 90%) do l_(t-.butiloxi-carbonil)-3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol.
P.F. 165°-166°C. RMN (acetona -dg) á : 1,70 (s, 9H), 3,85 (s, 3H) 6,83-7,15 (m, 1H), 7,01 (d, J = 50Hz, 1H), 7,65-8,17 (m, 2H), 8,47-8,63 (m, 1H).
- 19 / .X i '
Exemplo 3
4-etilcarboxilato-5-bromo-fluoro-metil-5-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-2-oxazolina
A uma solução de 9 g (23,32 mmoles) de l-(t-butiloxi-carbonil)-3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol em 300 ml de THE adicionam-se, gota a gota 2,64- g (23,32 mmoles) de isociano-acetato de etilo e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Elimina-se o THE, adicionam-se 200 ml de éter etílico e agita-se durante 30 minutos. Eiltra-se a mistura e faz-se passar através de uma coluna de celite para eliminar os sais de cobre. Elimina-se o éter etílico obtendo-se 8,2 g (rendimento 70,5$) de 4-etilcarboxilato-5-bromo-fluoro-metil-5-(5-netoxi1- t-butiloxi-carbonil-indol)-2-oxazolina sob a forma de um sólido pastoso constituído por 3 isómeros (2E-1Z: 52-4-8). RMN (CDClg) é : 0,80 e 0,83 (2t, J = 7Hz, 3H dos isómeros Ε),
1,37 (t, J = 7Hz, 3H do isómero Z), 1,63 (s, 9H), 3,37-3,97 (m, 2H dos isómeros Ε), 3,82 (s, 3H), 4-,34- (q, J = 2Hz, 2H do isómero Z), 5,05-5,30 (m, IH), 5,95-8,17 (m, 7H).
Exemplo 42- formilamino-3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4—
-fluoro-3-butenoato de etilo
A uma solução de 2,77 g (5,55 mmoles) de 4-etil-carboxilato-5-brom©-fluoro-metil-5-(5-nietoxi-l-t-butiloxi-carbonil)-indol-2-oxazolina em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e à temperatura de 0°0 adiciona-se, gota a gota, 0,4-3 ml (5,57 mmoles) de ácido trifluoro-acético. Decorridos 15 minutos adicionam-se 1,09 g (16,8 mmoles) de láde zinco e agita-se à temperatura
- dO f /
í ' ambiente durante 24 horas. Filtra-se a mistura e verte-se o filtrado sobre 200 ml de água. Extraiem-se os isomeros E/Z do 2-formilamino-3-(2-t~butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de etilo no seio de 200 ml de éter etílico. Elimina-se o éter etílico depois de se lavar com água. Separa-se o estereoisómero Z por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução contendo 40# de éter de petróleo em éter etílico, obtendo-se 0,115 g (rendimento 4,9#). Separa-se o isómero E a partir dos produtos de hidrólise das oxazolinas eluídas no solvente, por eliminação desse solvente. Redissolve-se o produto em 20 ml de acetonitrilo, aquece-se a refluxo a solução durante 1 hora na presença de 0,4-7 g (2,31 mmoles) de bis-(trimetilsilil)-acetamida, elimina-se o solvente e cromatógrafa-se de novo observando as condições citadas antes o que permite a obtenção de 0,33 g (rendimento 13,9#)· Rendimento total 18,8# (Z/E) = (26/74). Isómero Z (sob a forma de um óleo amarelo), RMN (GDCl^) £ : 1,27 (t, J = 7H, 3H), 1,63 (s, 9H) 3,77 (s, 3H, 4,17 (q, J = 7Hz,
2H), 5,77 (d, J = 8Hz, 1H), 6,47-7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J =
82Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Isómero E (sob a forma de um óleo amarelo), RMN (CDCl^) á : 1,20 (t, J = 7Hz, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 5,33 (d, J = 8Hz, 1H), 6,57-7,03 (m, 3H), 7,42 (s, 1H),
7,73 (d, J = 80Hz,- 1H), 7,91 (d, J = 9Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Exemplo 5
2-formilamino-3-(5-nietoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de etilo
Utilizando a mesma técnica descrita no exemplo 4 excepto
- dl que se tratam 8,2 g (16,4-3 mmoles) de oxazolinas com uma mistura de 1,27 ml (16,4-3 mmoles) de ácido trifluoro-acético e
0,12 ml (0,85 mmole) de anidrido trifluoro-acético obtém-se
0,35 g (rendimento 5%) do isómero Z e 1,03 g (rendimento 14,5%) do isómero E. Rendimento total 19,5% (Z/E = 26/74).
Exemplo 6
2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4—fluoro-3-butenoato de (E)-etile
A uma solução agitada de 0,35 g (0,83 mmole) de 2-formilamino- 3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (E)-etilo em 15 ml de diclorometano adicionam-se
2,5 mmoles de tribrometo de boro em diclorometano, mantendo a mistura resultante à temperatura de 0°0. Conserva-se a mistura à temperatura ambiente até que a sua temperatura atinja esta última e continua-se a agitar durante 1 hora. Adicionam-se 4 ml de água e continua-se a agitação durante 1 hora. Neutraliza-se a mistura adicionando uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extrai-se o produto bruto continuamente com diclorometano durante 24 horas. Purifica-se 0 produto resultante por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 10% em clorofórmio obtendo-se 0, 15 g (rendimento 59%) do 2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4—fluoro-3-butenoato de (E)-etilo. RMN (CD^OC) 6 : 1,15 (t, J « 7Hz, 3H), 4,10 (q, J = 7Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,53-7,30 (m, 4H), 6,85 (d, J = 84Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
f
Exemplo 7
2-formilamino-3-(5-hi(íroxi-indol)-4--fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo
Utiliza-se a técnica descrita no exemplo 6 para converter 0,6 g (1,4-3 mmoles) do 2-formilamino-3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo em 0,37 g (rendimento 85/) do 2-formilamino-3~(5-hidroxi-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo. RMN (CD^OD) $ : 1,13 (t,
J = 7Hz, 3H), 4-,08 (q, J = 7Hz, 2H), 5,27 (largas s, 1H), 6,50-7,23 (m, 4-H), 6,92 (d, J = 82Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
Exemplo 8 (E)-fluorometileno-5-hidroxi-triptofano
Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente trata-se uma solução de 0,35 g (1,1 mmoles) de 2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4—fluoro-3-butenoato de (E)-etilo em 4- ml de dim et oxi-et ano (DME) e 1 ml de água com 55 mg (2,2 mmoles) de hidróxido de lítio durante 2 horas. Elimina-se o DME, adicionam-se 10 ml de água e lava-se a solução com 2 x 10 ml de diclorometano. Adicionam-se 10 ml de ácido clorídrico à solução aquosa e agita-se durante 24- horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Eiltra-se e liofiliza-se o produto sólido resultante (ácido livre). Dissolve-se o produto em 10 ml de isopropanol, trata-se com carvão, filtra-se e trata-se com 0,23 ml (3,3 mmoles) de óxido de propileno durante 24horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Separam-se os cristais resultantes por filtração sob atmosfera de azoto, lavam-se com éter etílico, e secam-se, obtendo-se 65 mg (rendimento 22%) de (E)- j3 -fluoro-metileno-5-hidroxitri-ptO' fano. P.F. > 250°C; RMN 1H 360 MHz (D20) $ : 4,54 (s, 1H), 6,86-6,98 (9M, 2H), 7,20 (d, J = 81,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 19F RMN 338,84 MHz (L>20), 0FgC02H referência externa S 42,68 (dd, J = 81,0 Hz e 3,0Hz).
Claims (16)
- ReivindicaçóesProcesso para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eR2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo formilo, ou dos seus sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista far-25- ίmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto 5-hidroxi-3-bromofluoroacetilindol apropriadamente protegido com um éster apropriado- do ácido isocianoacético;(b) de se fazer reagir o derivado de oxazolina resultante com um agente redutor, e (c) de se eliminarem os grupos protectores.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o átomo de flúor se situa em posição cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o átomo de flúor se situa em posição trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo comas reivindicações 1 a 3 para a preparação de compostos de fórmula geral I sob a forma de uma mistura de isómeros em que o átomo de flúor se encontra localizado em posição cis e trans em relação ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo etilo e R^ representa um grupo formilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 7. - Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o átomo de flúor se encontra em posição cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o átomo de flúor se encontra em posição trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com as reivindicações 5 ou 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I sob a forma de uma mistura de isómeros em que o átomo de flúor se encontra localizado em posição cis e trans em relação ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para utilização no tratamento da depressão ou para, em determinadas situações, inibir a MAO no cérebro de doentes, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma unitária de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre 10θ 100 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, em mistura com um veículo ou excipiente aceitável em farmácia e eventualmente em associação com uma quantidade eficaz do inibidor da ácido L-amino-aromãtico-descarboxilase (AADC).
- 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da AADC a carbidopa, a benserazida, ou os ácidos 2-amino-2-(mono- ou di-fluorometil)-3-(mono- ou di-hidroxifenil)-propiónicos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 10, do pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o caracteriza(E) _ fluoro-2:/ metileno-5-hidroxitriptofano ou um seu sal não tóxido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 13.- Processo para a preparação da ft -fluorometileno-5-hidroxitriptamina de fórmulaH ou dos seus sais não tóxicos aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto derivado do ^6-fluorometileno-5-hidroxitriptofano de fórmula geral I citada antes com ácido L-amino-aromático-descarboxilase.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação da ft-iluorometileno-5-hidroxitriptamina na çual o átomo de flúor se encontra em posição trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação da β -fluorometileno-5-hidroxitriptamina na çual o átomo de flúor se encontra em posição cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 15, para a preparação de uma mistura de isómeros da /3-fluorometileno-5-hidroxitriptamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,Lisboa, 19 de Maio de 1988 O Agente Oficia! da Propriedade industria!-30resumoProcesso para a preparação de novos pró-fármacos derivados de -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores d MAO e de composições farmacêuticas que os contêmDescreve-se um processo para a preparação de novos compostos derivados de /?-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fórmula geralH (I) ou dos seus sais não tóxicos aceitáveis em farmácia que consiste (a) em fazer reagir o 5-hidroxi-3-bromofluoroacetilindol apropriadamente protegido com um éster apropriado do ácido isociancacéticc;b) em fazer reagir o derivado de oxazolina resultante com um agente redutor e;c) em eliminar os grupos protectores.Estes compostos que são inibidores não irreversíveis da MAO ir. vitro utilizam-se no tratamento da depressão e em situações em que é necessário inibir a MAO mediante transformação em um novo-31metabolito activo, a /<*-fluorometileno-5-hidroxitriptamina, de fórmulaH (II) cujo processo de preparação também faz parte do âmbito da presente invenção e que consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral I, citada antes, com ãcido L-amino-aromático-descarboxilase. Este composto de fórmula II é um inibidor irreversível da MAO, in vivo.
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| US4421767A (en) * | 1981-06-01 | 1983-12-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Compounds and methods for treating depression |
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