PT87538B - Processo para a preparacao de novos pro-farmacos derivados de beta-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da mao e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos pro-farmacos derivados de beta-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da mao e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
Processo para a preparaĆ§Ć£o de novos prĆ³-fĆ”rmacos derivados de Ī² ~(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores da MAO e de composiƧƵes farmacĆŖuticas que os contĆŖm
A presente invenĆ§Ć£o diz respeito a novos compostos activos sob o ponto de vista farmacolĆ³gico, a mĆ©todos para inibir a monoamina oxidase e para tratar doentes deprimidos e a composiƧƵes farmacĆŖuticas que os contĆŖm.
Os compostos conhecidos como inibidores da monoamina oxidase (IMAO) tĆŖm sido utilizados em psiquiatria hĆ” mais de 20 anos no tratamento da depressĆ£o. Os inibidores da monoamina oxidase (MAO) utilizados nos Estados Unidos para o tratamento da depressĆ£o incluem a tranilcipromina, a fenelzina e a isocarboxazida. Os IMAO tambĆ©m se podem utilizar para tratar outras perturbaƧƵes psiquiĆ”tricas como, por exemplo, os estados de ansiedade fĆ³bicos. Adicionalmente outro IMAO, a pargilina, estĆ” disponĆvel para o tratamento da hipertensĆ£o.
Pensa-se que os IMAO actuam sobre as perturbaƧƵes psiquiĆ”tricas como, por exemplo, a depressĆ£o aumentando a concentraĆ§Ć£o de uma ou mais monoaminas biogenĆ©ticas no sistema nervoso central. A MAO exerce um importante papel na regulaĆ§Ć£o metabĆ³lica das monoaminas porque catalisa a biodegradaĆ§Ć£o das monoaminas mediante uma desaminaƧao oxidante. Por inibiĆ§Ć£o da MAO a degradaĆ§Ć£o das monoaminas ĆŖ bloqueada e o resultado Ć© um aumento de monoaminas disponĆveis para as suas funƧƵes fisiolĆ³gicas. Entre as monoaminas activas sob o ponto de vista fisiolĆ³Ī¬ gico designadas por substractos da MAO encontram-se : (a) as monoaminas chamadas neurotransmissoras como, por exemplo, catecolaminas (tais como a norepinefrina e a dopamina) e a 5-hidroxitriptamina, (b) as monoaminas chamadas traceā (tais como, a triptamina, a 0-tiramina, a fenetilamina e a tele-N-metil-histamina), e (c) a tiramina.
A utilidade destes IMAO no tratamento da depressĆ£o tem sido limitada porque a administraĆ§Ć£o destes agentes pode potenciar a acĆ§Ć£o farmacolĆ³gica de diversos alimentos ou fĆ”rmacos provocando efeitos perigosos e algumas vezes letais. Por exemplo, os indivĆduos tratados com um IMAO devem evitar os alimentos com um elevado teor em tiramina (como por exemplo o queijo) porque o IMAO bloquearĆ” a degradaĆ§Ć£o metabĆ³lica da tiramina no intestino e fĆgado o que terĆ” como consequĆŖncia elevados nĆveis de circulaĆ§Ć£o da tiramina, consequente libertaĆ§Ć£o das catecolaminas na periferia e finalmente hipertensĆ£o grave. A potenciaĆ§Ć£o por um IMAO do efeito vasoconstritor da tiramina provocada pela ingestĆ£o de queijo e a acĆ§Ć£o hipertensiva resultante sĆ£o conhecidas, na generalidade, por reacĆ§Ć£o ao queijo ou acĆ§Ć£o do queijo. AlĆ©m do mais a indivĆduos submetidos a uma terapĆŖutica MAO convencional nĆ£o se pode administrar compostos simpaticomimĆ©ticos que actuam directamente ou os seus precursores porque eles prĆ³prios sĆ£o substratos para a MAO (por exemplo, a dopamina, a epinefrina, a norepinefrina ou a Levedopa) ou compostos simpaticomimĆ©ticos que actuam indirectamente (por exemplo anfetaminas ou medicamentos de venda livre contra os resfriados e a febre dos fenos ou medicamentos para controlar o peso porque contĆŖm um vasoconstritor). A potenciaĆ§Ć£o da acĆ§Ć£o / Ā» vasoconstritora dos fĆ”rmacos simpaticomimĆŖticos que actuam indirectamente Ć© muito intensa. Isto porque estes compostos actuam na periferia fundamentalmente libertando catecolaminas nas terminaƧƵes nervosas e a concentraĆ§Ć£o das catecolaminas libertadas elevar-se-Ć” de um modo perigoso se a degradaĆ§Ć£o metabĆ³lica das mesmas via MAO estĆ” bloqueada.
A presente invenĆ§Ć£o, de acordo com um dos seus objectivos, diz respeito a compostos de fĆ³rmula geral
I HĆ.
na qual representa um Ć”tomo de hidrogĆ©nio ou um grupo alquilo, e Ć?2 representa um Ć”tomo de hidrogĆ©nio ou um grupo formilo ;
ou aos seus sais nĆ£o tĆ³xicos aceitĆ”veis sob o ponto de vista farmacĆŖutico.
A expressĆ£o grupo alquilo inferior diz respeito a grupos alquĆlicos com 1 a 4 Ć”tomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo sec e t-butilo. A expressĆ£o grupo formilo significa um grupo de fĆ³rmula HCO-.
Nos compostos de fĆ³rmula geral I os substituintes preferidos representados pelo sĆmbolo RĀ·^ sao Ć”tomos de hidrogĆ©nio ou grupos metilo ou etilo e os representados pelo sĆmbolo R^ sĆ£o
- qĀ· -
Ɣtomos de hidrogƩnio
Os sais apropriados dos compostos de fĆ³rmula geral 1, nĆ£o tĆ³xicos e aceitĆ”veis sob o ponto de vista farmacĆŖutico sĆ£o bem conhecidos e incluem sais de adiƧao de Ć”cido formados por protonaĆ§Ć£o de um grupo amino e sais formados por neutralizaĆ§Ć£o de uma funĆ§Ć£o Ć”cido carboxĆlico. Quando os compostos de fĆ³rmula geral I se apresentam sob a forma de um aminoĆ”cido podemos estar na presenƧa de um iĆ£o dipolar. Exemplos de sais de adiĆ§Ć£o de Ć”cido sĆ£o os derivados dos Ć”cidos seguintes: Ć”cido clorĆdrico, Ć”cido bromĆdrico, Ć”cido sulfĆ³nico, Ć”cido sulfĆŗrico, Ć”cido fosfĆ³rico, Ć”cido azĆ³tico, Ć”cido maleico, Ć”cido fumĆ”rico, Ć”cido benzĆ³ico, Ć”cido ascĆ³rbico, Ć”cido pamĆ³ico, Ć”cido succĆnico, Ć”cido metano-sulfĆ³nico, Ć”cido acĆ©tico, Ć”cido propiĆ³nico, Ć”cido tartĆ”rico, Ć”cido cĆtrico, Ć”cido lĆ”ctico, Ć”cido mĆ”lico, Ć”cido mandĆ©lico, Ć”cido cinĆ¢mico, Ć”cido palmĆtico, Ć”cido itacĆ³nico ou Ć”cido benzeno-sulfĆ³nico. Exemplos de sais formados por neutralizaĆ§Ć£o do Ć”cido carboxĆlico sĆ£o os sais metĆ”licos (por exemplo, os sais de sĆ³dio, potĆ”ssio, litio, cĆ”lcio ou magnĆ©sio) e os sais de amĆ³nio ou os sais de amĆ³nio substituĆdo. Os sais preferidos sĆ£o os de potĆ”ssio e sĆ³dio.
Os compostos de fĆ³rmula geral I sao in vivo precursores ou prĆ³-fĆ”rmacos de diversas substĆ¢ncias que sĆ£o inibidores irreversĆveis da MAO, compostos esses que sao uteis em psiquiatria para tratar doentes deprimidos. In vitro os compostos de fĆ³rmula geral I nĆ£o sĆ£o inibidores irreversĆveis da MAO. Para se obterem inibidores irreversĆveis da MAO in vivo e para que estes exerƧam a sua acĆ§Ć£o anti-depressiva os compostos de fĆ³rmula geral I devem ser transformados num novo metabolito activo,
- R /
a y9-fluoremetileno-5-hidroxi triptamina, de fĆ³rmula
HO
I (II)
H
In vivo a transformaĆ§Ć£o dos compostos de fĆ³rmula geral I no metabolito activo de fĆ³rmula II realiza-se mediante uma reacƧao de descarboxilaƧao catalisada por um enzima designado por Ć”cido L-amino aromĆ”tico descarboxilase (AADC). Sabe-se que a AADC descarboxila diversos aminoĆ”cidos importantes sob o ponto de vista biolĆ³gico (como, por exemplo, a Levedopa, a m-tirosina, a fenilalsnina, o triptofano e o 5-hidroxitriptofano), obtendo-se as monoaminas correspondentes. Quando os compostos de fĆ³rmula geral I se apresentam sob a forma de um Ć©ster de um Ć”cido carboxĆlico ou de uma formil-amina substituĆda nĆ£o constituem substratos para a AADC. Consequentemente, antes de se realizar a descarboxilaƧao as funƧƵes Ć©ster ou amida sĆ£o hidrolisadas in vivo, eventualmente por acĆ§Ć£o enzimĆ”tica, para se obter um composto de fĆ³rmula geral I na qual R^ e RĀ£ representem, cada um, um Ć”tomo de hidrogĆ©nio.
Porque a AADC existe tanto no cĆ©rebro como nos tecidos extra-cerebrais a descarboxilaƧao de um composto de fĆ³rmula geral I para se obter o metabolito correspondente de fĆ³rmula II poderĆ” realizar-se quer no cĆ©rebro quer no seu exterior. Nos tecidos exteriores ao cĆ©rebro pode aumentar-se a quantidade do composto disponĆvel para penetrar no cĆ©rebro administrando um composto de fĆ³rmula geral I em associaĆ§Ć£o com um composto suscptĆvel de inibir, de preferĆŖncia a AADC extracerebral. Assim, quando administrados em associaĆ§Ć£o com um inibidor da AADC extracerebral, os compostos de fĆ³rmula geral I permitirĆ£o uma inibiĆ§Ć£o dirigida para o sĆtioā ou selectiva em relaĆ§Ć£o ao sĆtio da MAO, inibiĆ§Ć£o essa que ocorre de preferĆŖncia mais no cĆ©rebro do que nos tecidos extra-cerebrais.
Quando se compara a administraƧao individual de um composto de fĆ³rmula geral I com a administraĆ§Ć£o de um composto de fĆ³rmula geral I em associaĆ§Ć£o com um inibidor da AADC extra-cerebral observa-se sobre a acĆ§Ć£o da MAO no cĆ©rebro um efeito benĆ©fico com significado farmacolĆ³gico utilizando uma quantidade menor do composto administrado. AlĆ©m do mais pode conseguir-se este efeito com uma propensĆ£o proporcionalmente inferior para produzir o efeito do queijo ou outra complicaĆ§Ć£o perifĆ©rica associada Ć inibiĆ§Ć£o extracerebral da MAO.
Para os especialistas na matĆ©ria sĆ£o Ć³bvios os inibidores apropriados da AADC que se devem utilizar em associaĆ§Ć£o com os compostos de fĆ³rmula geral I. Podem utilizar-se inibidores competitivos ou irreversĆveis. Nas doses utilizadas um inibidor da AADC deve ser susceptĆvel de inibir substancialmente a AADC extra-cerebral sem inibir substancialmente a AADC no cĆ©rebro. Exemplos de inibidores da AADC que se podem utilizar em associaĆ§Ć£o com um composto de fĆ³rmula geral I sĆ£o a carbidopa e a benserazida, compostos estes que tambĆ©m se observou serem Ćŗteis no bloqueamento da descarboxilaĆ§Ć£o perifĆ©rica da Levedopa exĆ³gena administrada no tratamento do parkinsonismo. Outros exemplos de inibidores apropriados da AADC sĆ£o os Ć”cidos 2-amino-2/
-(mono ou di-fluorometil)-3-(mono ou di-hidroxifenil)-propiĆ³nicos, descritos nas patentes de invenĆ§Ć£o belgas Nā 368.881 e
882.105Ā· Os compostos preferidos sao a carbidopa e a benserazida.
Os compostos de fĆ³rmula geral I podem preparar-se de acordo com o Esquema reaccional A:
BlĀ°,
COCHBr
W // // 'N
H
B,
VoĀ·
CHF
\\ 'ĆC NHCHO co2-y
HO
H (Ia)
ā\
H
CHF
GOOH (Ib) (Ic) f * em que B^ representa um grupo protector de um grupo hidroxi aromĆ”tico, B2 representa um grupo protector de um amina heterĆ³cĆclica e T representa um grupo alquilo inferior com o significado definido antes. Os grupos representados pelos sĆmbolos B^ e B2 sĆ£o grupos conhecidos em quĆmica pela sua utilidade para protegerem um grupo hidroxi aromĆ”tico ou um grupo amino heterocĆclico, respectivamente, durante a sĆntese descrita antes e que se eliminam facilmente sob condiƧƵes que nĆ£o provoquem reacƧƵes secundĆ”rias (tal como a polimerizaĆ§Ć£o) envolvendo a ligaĆ§Ć£o dupla. Exemplos de grupos protectores apropriados representados pelo sĆmbolo Bj sĆ£o os grupos alquilo ĪĀ·Ī¼_Īø, tetra-hidropiranilo, metoximetilo, metoxi-etoxi-metilo, t-butilo, benzilo ou trifenilmetilo. 0 termo alquilo representa um grupo hidrocarbĆlico saturado com 1 a 6 Ć”tomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou configuraĆ§Ć£o cĆclica. Preferem-se os grupos protectores que se podem eliminar utilizando condiƧƵes muito suaves. 0 grupo preferido representado pelo sĆmbolo B^ Ć© o grupo metilo. Exemplos de grupos protectores apropriados representados pelo sĆmbolo B2 sĆ£o os grupos p-tolueno-sulfonilo (tosilo), benzeno-sulfonilo, benziloxi-carbonilo, benziloxi-carbonilo substituĆdo (por exemplo, os grupos p-cloro, p-bromo, p-nitro, p-metoxi, p-cloro, 2,*~dicloro ou 2,6-dicloro), t-butiloxi-carbonilo (Boc), t-amiloxi-carbonilo, isopropiloxi-carbonilo, 2-(p-bifenil)-isopropiloxi-carbonilo, aliloxi-carbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo, ciclo- hexiloxi-carbonilo ou adamentiloxi-carbonilo. 0 grupo protector preferido do grupo amino heterocĆclico Ć© o grupo t-butiloxi-carbonilo (Boc) que se pode introduzir mediante uma reacĆ§Ć£o com dicarbonato de di-t-butilo.
A selecĆ§Ć£o e a utilizaĆ§Ć£o de grupos bloqueadores especiais re/ /
/
ĪÆ presentados pelos sĆmbolos ou B2 sĆ£o convencionais em quĆmica. 0 grupo preferido representado pelo sĆmbolo Y Ć© o grupo etilo.
Na fase reaccional (a) condensa-se um composto de fĆ³rmula geral 3, tal como o 5-metoxi-indol, com cloreto de bromofluoro-acetilo, de acordo com a tĆ©cnica descrita por Bergman em
J. Heterocyclic Chem., 7, 1071 (1970). 0 cloreto de bromo-fluoro-acetilo prepara-se pela tƩcnica descrita por Middleton em J.
Org. Chem., 44, 2291 (1979).
Na fase reaccional (b) faz-se depois reagir o composto de fĆ³rmula geral 4 resultante, o 3-bromo-fluoro-acetil-indol substituĆdo em 5, com um agente bloqueador apropriado para se obter o composto de fĆ³rmula geral comportando um grupo amino heterocĆclico protegido. Como composto de fĆ³rmula geral 5 prefere-se o derivado Boc que se obtem fazendo reagir um derivado de fĆ³rmula geral 4 com o dicarbonato de di-t-butilo na presenƧa de p-dimetilamina-piridina (DMPA) como catalisador, de acordo com a tĆ©cnica descrita por Grehn e Ragnarsson (Angew. Chem.
Int. Ed. Engl., 23, 296, 1984).
Na fase reaccional (c) obtĆŖm-se as oxazilonas de fĆ³rmula geral 6 fazendo reagir um composto de fĆ³rmula geral 5, citado antes, com um Ć©ster apropriado do Ć”cido Ćsociano-acĆ©tico utilizando, essencialmente, o mĆ©todo de Heinzer e Bellus descritos em Helv. Chem. Acta, 64, 2279 (1981). Para se obter o Ć©ster pretendido do Ć”cido carboxĆlico deve escolher-se o isociano-acetato. Prefere-se o isociano-acetato de etilo. Porque estas oxazolinas de fĆ³rmula geral 6 sĆ£o pouco instĆ”veis o mĆ©todo preferido para as purificar consiste em evaporar a mistura reaccional da fase reaccional (c) atĆ© Ć secura, redissolver o composto
- J.U c i
de fĆ³rmula geral 6 no Ć©ter etĆlico no qual 5 permanece praticamente insolĆŗvel e filtrar a soluĆ§Ć£o etĆ©rea atravĆ©s da celite.
Por reduĆ§Ć£o elimina-se depois na fase reaccional B 0 composto de fĆ³rmula geral 6 obtendo-se uma mistura dos isĆ³meros Z e E do derivado do -(-fluoro-metileno)-triptofano de fĆ³rmula geral Ā£. Prefere-se realizar esta reduĆ§Ć£o fazendo reagir 0 composto de fĆ³rmula geral 6 com zinco depois de se tratar previamente esse composto com Ć”cido trifluoro-acĆ©tico (TFA) ou com uma mistura de TFA e anidrido trifluoro-acĆ©tico na proporĆ§Ć£o de 20:1, respectivamente. A partir dos produtos secundĆ”rios, tambĆ©m formados na fase reaccional (d), isola-se uma mistura dso isĆ³meros Z e E dos derivados do -(fluorometileno)-triptofano por cromatografia sobre gel de sĆlica depois de submeter os produtos secundĆ”rios a uma reacĆ§Ć£o de sililaĆ§Ć£o mediante tratamento do produto reaccional (d) com bis-(trimetilsilil)-acetamida (BSA.
Os grupos protectores representados pelos sĆmbolos B^ e B2 e presentes nos derivados de (E/Z)- -(fluorometileno)-triptofano eliminam-se na fase reaccional (e) obtendo-se um Ć©ster do (E/Z)-N-formil- -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fĆ³rmula geral Ia. Podem utilizar-se condiƧƵes convencionais que permitem eliminar diversos grupos protectores de um Ć”lcool aromĆ”tico ou de uma amina heterocĆclica. Estas condiƧƵes que se podem utilizar em relaĆ§Ć£o a diversos grupos protectores sĆ£o bem conhecidas em quĆmica. Prefere-se eliminar os grupos protectores utilizando condiƧƵes que permitem a ocorrĆŖncia de apenas uma degradaĆ§Ć£o mĆnima. Quando 0 sĆmbolo B^ representa um grupo metilo e B2 representa um grupo Boc 0 mĆ©todo preferido para uti- 11 Ī¹ .* lizar na fase reaccional (e) Ć© a reacĆ§Ć£o do composto de fĆ³rmula geral 7 coĀ® tribrometo de boro seguida por uma hidrĆ³lise com Ć”gua.
Na fase reaccional (f) converte-se o Ć©ster no Ć”cido carboxĆlico hidrolisando-o mediante a utilizaĆ§Ć£o de uma base suficientemente reactiva para hidrolisar o Ć©ster mas ainda suficientemente fraca para impedir uma degradaĆ§Ć£o excessiva do reagente ou do produto. Ć base preferida para realizar a hidrĆ³lise do isĆ³mero com a configuraĆ§Ć£o E Ć© o hidrĆ³xido de lĆtio numa concentraĆ§Ć£o molar duas vezes superior Ć do Ć©ster e a uma temperatura prĆ³xima da temperatura ambiente. Nestas condiƧƵes, contudo, o isĆ³mero de configuraĆ§Ć£o Z de fĆ³rmula geral Ia decompƵe-se. Optimizando cuidadosamente as condiƧƵes reaccionais (como, por exemplo, a base utilizada, a temperatura reaccional, o tempo da reacĆ§Ć£o e o dissolvente), de um modo convencional em quĆmica, pode preparar-se o isĆ³mero com a configuraĆ§Ć£o Z de fĆ³rmula Ib.
Na fase reaccional (g) convertem-se os compostos de fĆ³rmula Ib em derivados de (E/Z)- Ī² -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fĆ³rmula Ic mediante tratamento dos compostos de fĆ³rmula Ib com um Ć”cido prĆ³tico e depois com Ć³xido de propileno. Prefere-se utilizar Ć”cido clorĆdrico numa concentraĆ§Ć£o final de 2N e realizar a reacĆ§Ć£o Ć temperatura ambiente. 0 (E/Z)- Ī² -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fĆ³rmula Ic resultante faz-se reagir depois mediante a utilizaĆ§Ć£o de diversas reacƧƵes convencionais para se obter diversos Ć©steres come os derivados <X-N-substituĆdos ou os 5-hidroxi-substituĆdos /
Ć
Adicionalmente os compostos de fĆ³rmula geral I podem sintetizar-se a partir do 5-metoxi-3-acetilindol mediante a utilizaĆ§Ć£o de um mĆ©todo que inclui uma reacĆ§Ć£o do tipo da de Wittig e realizando uma tĆ©cnica anĆ”loga Ć descrita por McDonald et al. em Bioorg. Chem. 14, 103 (1986). Esta tentativa resultarĆ” realmente na sĆntese exclusiva do isĆ³mero com a configuraĆ§Ć£o E dos compostos de fĆ³rmula geral I.
Os especialistas na matĆ©ria compreenderĆ£o que os compostos de fĆ³rmula geral I podem comportar substituintes convencionais susceptĆveis de serem eliminados in vivo, eventualmente por via enzimĆ”tica, para dar origem a compostos de fĆ³rmula geral I in vivo. Por exemplo, o grupo hidroxi aromĆ”tico dos compostos de fĆ³rmula geral I pode dar origem a um Ć©ster de um Ć”cido alquil (inferior)-carboxĆlico; o grupo amino dos compostos de fĆ³rmula geral I pode dar origem a amidas de Ć”cidos alquil (inferior)-carboxĆlicos; o grupo Ć”cido carboxĆlico dos compostos de fĆ³rmula geral I pode dar origem a uma amina que inclua um grupo amino ou a um grupo amino tendo como substituinte um grupo alquilo inferior. Os especialistas na matĆ©ria tambĆ©m compreenderĆ£o que estes derivados dos compostos de fĆ³rmula geral I que comportam tais substituintes nos grupos hidroxi aromĆ”tico, Ć”cido carboxĆlico ou amino se podem tambĆ©m utilizar para inibir a MAO in vivo e para tratar os doentes deprimidos. Consequentemente no Ć¢mbito da presente invenĆ§Ć£o estes derivados sĆ£o equivalentes aos compostos de fĆ³rmula geral I.
Uma vez que os compostos de fĆ³rmula geral I possuem um Ć”tomo de carbono assimĆ©trico Ć© possĆvel existirem enantiĆ³meros e os compostos de acordo com a presente invenĆ§Ć£o podem
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/ ā existir sob a forma de um enantiĆ³mero individual ou de misturas de enantiĆ³meros como, por exemplo, um racemato.
Os compostos de fĆ³rmula geral I podem obter-se sob a forma de um enantiĆ³mero puro mediante separaĆ§Ć£o do produto racĆ©mico pretendido ou por resoluĆ§Ć£o do intermediĆ”rio racĆ©mico numa fase conveniente qualquer da sĆntese. Para se realizar a resoluĆ§Ć£o podem utilizar-se mĆ©todos convencionais bem conhecidos. Os limites das doses citados na presente invenĆ§Ć£o dizem respeito ao racemato.
Adicionalmente os compostos de fĆ³rmula geral I podem existir sob formas nas quais o Ć”tomo de flĆŗor se pode situar quer em posiĆ§Ć£o cis quer em posiĆ§Ć£o trans relativamente ao grupo indol. Compreende-se que os compostos de acordo com a presente invenĆ§Ć£o podem existir na forma cis ou trans puras ou como uma mistura das duas formas.
Os compostos de fĆ³rmula geral II podem preparar-se enzimaticamente fazendo contactar o composto de fĆ³rmula Ic com AADC em condiƧƵes convencionais. Adicionalmente pode preparar-se o composto de fĆ³rmula II quimicamente utilizando um mĆ©todo semelhante ao descrito na patente de invenĆ§Ć£o norte-americana N2 4 454 158.
Os compostos de fĆ³rmula geral I podem utilizar-se no tratamento de doentes ceprimidos ou para inibir a MAO no cĆ©rebro de um doente mediante a administraĆ§Ć£o de uma dose eficaz.
Dose eficaz Ć© aquela que produz o efeito farmacolĆ³gico pretendido melhorando os sintomas clĆnicos da depressĆ£o ou inibindo a MAO no cĆ©rebro. A dose eficaz pode variar de acordo com 0 composto utilizado, a gravidade e a natureza da doenƧa e 0 indi viduo a tratar. Na generalidade conseguem-se resultados efica14 / (
zes quer administrando por via oral quer por via parentĆ©rica doses compreendidas entre cerca de 20 e cerca de 200 mg por dia. Deve iniciar-se a terapĆŖutica com doses baixas que se aumentam depois atĆ© se conseguir o efeito desejado.
Quando se administram os compostos de fĆ³rmula geral I em associaĆ§Ć£o com uma dose eficaz de um inibidor da AADC a dose eficaz mĆnima dos compostos de fĆ³rmula geral I serĆ” de um modo caracterĆstico mais baixa do que a dose eficaz mĆnima dos mesmos compostos na ausĆŖncia do inibidor da AADC.
A dose eficaz do inibidor da AADC deve ser susceptĆvei de bloquear substancialmente a descarboxilaĆ§Ć£o pela AADC extracerebralmente, do composto citado antes, sem bloquear substancialmente a descarboxilaĆ§Ć£o catalisada pela AADC no cĆ©rebro.
A dose eficaz variarĆ”, contudo, com o composto utilizado e a dose do prĆ³-fĆ”rmaco antidepressivo administrada. De um modo geral, com carbidopa e benserazida, os resultados eficazes podem conseguir-se por via oral ou parentĆ©rica mediante a administraĆ§Ć£o de doses compreendidas entre 50 e 500 mg/dia, de preferĆŖncia entre 50 e 250 mg. Com os Ć”cidos 2-amino-3-(fenil substituĆdos)-propiĆ³nicos halogeno metilados em 2, citados antes, conseguem-se os resultados eficazes por administraĆ§Ć£o oral ou parentĆ©rica de doses compreendidas entre 0,1 e 1000 mg/dia.
Por exemplo, para o Ć”cido 2-amino-2-difluorometil-3-(3',4-'-di-hidroxifenil)-propiĆ³nico e compostos similares a dose eficaz situa-se entre cerca de 10 e 1000 mg/dia, de preferĆŖncia entre cerca de 100 e 500 mg/dia. Para o Ć”cido 2-amino-2-fluorometil-3-(3ā,4ā-di-hidroxifenil)-propiĆ©nico e compostos similares tais come Ā© seu isĆ³mero 2,3-di-hidrĀ©xifenilo a dose eficaz estĆ” compreendida entre cerca de 0,1 e 50 mg/dia, de preferĆŖncia
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entre cerca de 0,5 Īø 10 mg.
Oompreende-se que se pode administrar o inibidor da AADC ao mesmo tempo ou antes da administraĆ§Ć£o de um composto de fĆ³rmula geral I. Quando administrado antes o perĆodo compreendido entre a sua administraĆ§Ć£o e a de um composto de fĆ³rmula geral I pode ir atĆ© 4 horas. A posologia exacta dependerĆ” da via de administraĆ§Ć£o e da gravidade da situaĆ§Ć£o a tratar.
Quando utilizado em associaĆ§Ć£o com um inibidor da AADC, um composto de fĆ³rmula geral leo inibidor citado antes podem administrar-se separadamente, estando cada um incluĆdo numa composiĆ§Ć£o na qual o Ćŗnico agente activo Ć© Ā© composto ou o inibidor da AADC; ou podem administrar-se conjuntamente incluĆdos numa composiĆ§Ć£o contendo como agentes activos o composto de fĆ³rmula geral leo inibidor da AADC. Quando ambos os ingredientes se encontram na mesma composiĆ§Ć£o as suas quantidades relativas podem variar de acordo com cada um desses agentes.
Para se conseguir o efeito desejado administram-se de diversos modos os compostos de acordo com a presente invenĆ§Ć£o. Estes compostos podem administrar-se individualmente ou em associaĆ§Ć£o com veĆculos ou excipientes aceitĆ”veis sob o ponto de vista farmacĆŖutico, determinando-se a quantidade e a natureza dos mesmos de acordo com a solubilidade e as propriedades quĆmicas do composto escolhido, da via de administraĆ§Ć£o utilizada e da prĆ”tica farmacĆŖutica convencional. Estes compostos podem administrar-se por via oral sob formas de dosagem sĆ³lidas como, por exemplo, cĆ”psulas, comprimidos ou pĆ³s ou sob formas lĆquidas como, por exemplo, soluƧoes ou suspensƵes.
Estes compostos tambƩm se podem injectar por via parenterica /
sob a forma de soluƧƵes ou suspensƵes estĆ©reis. As formas sĆ³lidas para administraĆ§Ć£o por via oral podem conter excipientes convencionais como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o estearato de magnĆ©sio, resinas ou outros materiais similares. As formas lĆquidas para administraĆ§Ć£o por via oral podem conter diversos agentes aromatizantes, agentes de estabilizaĆ§Ć£o, corantes, conservantes, agentes de solubilizaĆ§Ć£o ou agentes de suspensĆ£o. As composiƧƵes para administraĆ§Ć£o parentĆ©rica sĆ£o soluƧƵes ou suspensƵes estĆ©reis eventualmente aquosas que podem conter diversos conservantes, agentes de estabilizaĆ§Ć£o, tampƵes, agentes de solubilizaĆ§Ć£o ou agentes de suspensĆ£o. Eventualmente podem adicionar-se aditivos como, por exemplo, soro fisiolĆ³gico ou glicose para se obterem soluƧƵes isotĆ³nicas.
A quantidade de composto activo a administrar varia e pode estar compreendida entre as doses eficazes citadas antes. Formas unitƔrias destes compostos podem conter, por exemplo, entre cerca de 10 pg e cerca de 100 mg dos mesmos e podem ser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes ao dia se necessƔrio.
A expressĆ£o forma de dosagem unitĆ”ria utilizada na presente invenĆ§Ć£o significa uma forma de dosagem unitĆ”ria ou mĆŗltipla contendo uma quantidade de um ingrediente activo misturada com veĆculos ou excipientes aceitĆ”veis sob o ponto de vista farmacĆŖutico, sendo essa quantidade tal que para uma Ćŗnica administraĆ§Ć£o terapĆŖutica Ć©/sĆ£o necessĆ”ria(s) uma ou mais unidades prĆ©-determinadas.
A presente invenĆ§Ć£o tambĆ©m diz respeito a composiƧƵes farmacĆŖuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto
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{' * de fĆ³rmula geral I em associaĆ§Ć£o com um veĆculo ou excipiente aceitĆ”vel sob o ponto de vista farmacĆŖutico.
As composiƧƵes farmacĆŖuticas que contĆŖm uma quantidade eficaz de um composto de fĆ³rmula geral I e uma quantidade eficaz de um inibidor de um Ć”cido aromĆ”tico L-amino descarboxilase em associaĆ§Ć£o com veĆculos ou excipientes aceitĆ”veis sob o ponto de vista farmacĆŖutico tambĆ©m se incluem no Ć¢mbito da presente invenĆ§Ć£o. Os inibidores preferidos da AADC sĆ£o a benserazida, a carbidopa, e um Ć”cido 2-amino-3-(mono- ou di-hidroxifenil)-propiĆ³nico.
Estas composiƧƵes farmacĆŖuticas preparam-se utilizando mĆ©todos conhecidos per se em tecnologia farmacĆŖutica. 0 veĆculo ou excipiente pode ser sĆ³lido, semi-sĆ³lido ou lĆquido e pode servir como veĆculo ou meio relativamente ao ingrediente activo. VeĆculos ou excipientes apropriados sĆ£o bem conhecidos per se em tecnologia farmacĆŖutica. Estas composiƧƵes farmacĆŖuticas podem ser formuladas para utilizar por via entĆ©rica ou parentĆ©rica e podem administrar-se ao doente sob a forma de comprimidos, cĆ”psulas, supositĆ³rios, soluƧƵes, suspensƵes ou outra forma similar.
Os exemplos seguintes descrevem-se para ilustrar completamente a preparaĆ§Ć£o dos compostos de acordo com a presente invenĆ§Ć£o. Estes exemplos tĆŖm como finalidade Ćŗnica ilustrar a presente invenĆ§Ć£o nĆ£o a limitando.
Exemplo 1
5-bromofluoro-acetil-5-metoxi-indol
Ć temperatura de 0Ā°C adicionam-se, gota a gota, 7,4-2 g
(42,3 mmoles) de cloreto de bromo-fluoro-acetilo a uma soluĆ§Ć£o bem agitada de 6,22 g (42,3 mmoles) de 5-metoxi-indol e 3)4 ml (42,3 mmoles) de piridina em 50 ml de dioxano. ConcluĆda a adiĀ· Ć§Ć£o retira-se o banho utilizado para o arrefecimento e agita-se a mistura durante 1 hora. Verte-se a mistura sobre 150 ml de Ć”gua e agita-se durante 30 minutos. Filtra-se a mistura resultante e recristaliza-se o produto bruto resultante no etanol obtendo-se 8,1 g (rendimento 67%) do 3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol. P.F. 184Ā°-185Ā°C; RMN (acetona-dg) 6 : 3,87 (s, 3H), 6,80-7,03 (m, 2H), 7,03 (d, J = 50 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2Hz, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H),
11,07 (largo s, 1H).
Exemplo 2 l-(t-butiloxi-carbonil)-5-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol
A uma soluĆ§Ć£o bem agitada de 7,5 S (26,22 mmoles) de 3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol e 0,24 g (2,62 mmoles) de 4-dimetilamino-piridina em 150 ml de tetra-hidrofurano (THF) adicionam-se, gota a gota e Ć temperatura ambiente, 6,3 g (28,9 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo. A mistura reage durante 1 hora. Evaporam-se o THF e o t-butanol da mistura resultante e agita-se o produto bruto no seio de Ć©ter etĆlico durante 1 hora, depois do que se separa por filtraĆ§Ć£o e se recristaliza na acetona obtendo-se 9,11 g (rendimento 90%) do l_(t-.butiloxi-carbonil)-3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol.
P.F. 165Ā°-166Ā°C. RMN (acetona -dg) Ć” : 1,70 (s, 9H), 3,85 (s, 3H) 6,83-7,15 (m, 1H), 7,01 (d, J = 50Hz, 1H), 7,65-8,17 (m, 2H), 8,47-8,63 (m, 1H).
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Exemplo 3
4-etilcarboxilato-5-bromo-fluoro-metil-5-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-2-oxazolina
A uma soluĆ§Ć£o de 9 g (23,32 mmoles) de l-(t-butiloxi-carbonil)-3-bromo-fluoro-acetil-5-metoxi-indol em 300 ml de THE adicionam-se, gota a gota 2,64- g (23,32 mmoles) de isociano-acetato de etilo e agita-se Ć temperatura ambiente durante 18 horas. Elimina-se o THE, adicionam-se 200 ml de Ć©ter etĆlico e agita-se durante 30 minutos. Eiltra-se a mistura e faz-se passar atravĆ©s de uma coluna de celite para eliminar os sais de cobre. Elimina-se o Ć©ter etĆlico obtendo-se 8,2 g (rendimento 70,5$) de 4-etilcarboxilato-5-bromo-fluoro-metil-5-(5-netoxi1- t-butiloxi-carbonil-indol)-2-oxazolina sob a forma de um sĆ³lido pastoso constituĆdo por 3 isĆ³meros (2E-1Z: 52-4-8). RMN (CDClg) Ć© : 0,80 e 0,83 (2t, J = 7Hz, 3H dos isĆ³meros Ī),
1,37 (t, J = 7Hz, 3H do isĆ³mero Z), 1,63 (s, 9H), 3,37-3,97 (m, 2H dos isĆ³meros Ī), 3,82 (s, 3H), 4-,34- (q, J = 2Hz, 2H do isĆ³mero Z), 5,05-5,30 (m, IH), 5,95-8,17 (m, 7H).
Exemplo 42- formilamino-3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4ā
-fluoro-3-butenoato de etilo
A uma soluĆ§Ć£o de 2,77 g (5,55 mmoles) de 4-etil-carboxilato-5-bromĀ©-fluoro-metil-5-(5-nietoxi-l-t-butiloxi-carbonil)-indol-2-oxazolina em 50 ml de Ī,Ī-dimetilformamida e Ć temperatura de 0Ā°0 adiciona-se, gota a gota, 0,4-3 ml (5,57 mmoles) de Ć”cido trifluoro-acĆ©tico. Decorridos 15 minutos adicionam-se 1,09 g (16,8 mmoles) de lĆ”de zinco e agita-se Ć temperatura
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Ć ' ambiente durante 24 horas. Filtra-se a mistura e verte-se o filtrado sobre 200 ml de Ć”gua. Extraiem-se os isomeros E/Z do 2-formilamino-3-(2-t~butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de etilo no seio de 200 ml de Ć©ter etĆlico. Elimina-se o Ć©ter etĆlico depois de se lavar com Ć”gua. Separa-se o estereoisĆ³mero Z por cromatografia sobre gel de sĆlica utilizando como agente de eluiĆ§Ć£o uma soluĆ§Ć£o contendo 40# de Ć©ter de petrĆ³leo em Ć©ter etĆlico, obtendo-se 0,115 g (rendimento 4,9#). Separa-se o isĆ³mero E a partir dos produtos de hidrĆ³lise das oxazolinas eluĆdas no solvente, por eliminaĆ§Ć£o desse solvente. Redissolve-se o produto em 20 ml de acetonitrilo, aquece-se a refluxo a soluĆ§Ć£o durante 1 hora na presenƧa de 0,4-7 g (2,31 mmoles) de bis-(trimetilsilil)-acetamida, elimina-se o solvente e cromatĆ³grafa-se de novo observando as condiƧƵes citadas antes o que permite a obtenĆ§Ć£o de 0,33 g (rendimento 13,9#)Ā· Rendimento total 18,8# (Z/E) = (26/74). IsĆ³mero Z (sob a forma de um Ć³leo amarelo), RMN (GDCl^) Ā£ : 1,27 (t, J = 7H, 3H), 1,63 (s, 9H) 3,77 (s, 3H, 4,17 (q, J = 7Hz,
2H), 5,77 (d, J = 8Hz, 1H), 6,47-7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J =
82Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). IsĆ³mero E (sob a forma de um Ć³leo amarelo), RMN (CDCl^) Ć” : 1,20 (t, J = 7Hz, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 5,33 (d, J = 8Hz, 1H), 6,57-7,03 (m, 3H), 7,42 (s, 1H),
7,73 (d, J = 80Hz,- 1H), 7,91 (d, J = 9Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Exemplo 5
2-formilamino-3-(5-nietoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de etilo
Utilizando a mesma tƩcnica descrita no exemplo 4 excepto
- dl que se tratam 8,2 g (16,4-3 mmoles) de oxazolinas com uma mistura de 1,27 ml (16,4-3 mmoles) de Ɣcido trifluoro-acƩtico e
0,12 ml (0,85 mmole) de anidrido trifluoro-acƩtico obtƩm-se
0,35 g (rendimento 5%) do isĆ³mero Z e 1,03 g (rendimento 14,5%) do isĆ³mero E. Rendimento total 19,5% (Z/E = 26/74).
Exemplo 6
2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4āfluoro-3-butenoato de (E)-etile
A uma soluĆ§Ć£o agitada de 0,35 g (0,83 mmole) de 2-formilamino- 3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (E)-etilo em 15 ml de diclorometano adicionam-se
2,5 mmoles de tribrometo de boro em diclorometano, mantendo a mistura resultante Ć temperatura de 0Ā°0. Conserva-se a mistura Ć temperatura ambiente atĆ© que a sua temperatura atinja esta Ćŗltima e continua-se a agitar durante 1 hora. Adicionam-se 4 ml de Ć”gua e continua-se a agitaĆ§Ć£o durante 1 hora. Neutraliza-se a mistura adicionando uma soluĆ§Ć£o saturada de hidrogeno carbonato de sĆ³dio e extrai-se o produto bruto continuamente com diclorometano durante 24 horas. Purifica-se 0 produto resultante por cromatografia sobre gel de sĆlica utilizando como agente de eluiĆ§Ć£o uma mistura de etanol a 10% em clorofĆ³rmio obtendo-se 0, 15 g (rendimento 59%) do 2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4āfluoro-3-butenoato de (E)-etilo. RMN (CD^OC) 6 : 1,15 (t, J Ā« 7Hz, 3H), 4,10 (q, J = 7Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,53-7,30 (m, 4H), 6,85 (d, J = 84Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
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Exemplo 7
2-formilamino-3-(5-hi(Ćroxi-indol)-4--fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo
Utiliza-se a tƩcnica descrita no exemplo 6 para converter 0,6 g (1,4-3 mmoles) do 2-formilamino-3-(5-metoxi-l-t-butiloxi-carbonil-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo em 0,37 g (rendimento 85/) do 2-formilamino-3~(5-hidroxi-indol)-4-fluoro-3-butenoato de (Z)-etilo. RMN (CD^OD) $ : 1,13 (t,
J = 7Hz, 3H), 4-,08 (q, J = 7Hz, 2H), 5,27 (largas s, 1H), 6,50-7,23 (m, 4-H), 6,92 (d, J = 82Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
Exemplo 8 (E)-fluorometileno-5-hidroxi-triptofano
Sob atmosfera de azoto e Ć temperatura ambiente trata-se uma soluĆ§Ć£o de 0,35 g (1,1 mmoles) de 2-formilamino-3-(5-hidroxi-indol)-4āfluoro-3-butenoato de (E)-etilo em 4- ml de dim et oxi-et ano (DME) e 1 ml de Ć”gua com 55 mg (2,2 mmoles) de hidrĆ³xido de lĆtio durante 2 horas. Elimina-se o DME, adicionam-se 10 ml de Ć”gua e lava-se a soluĆ§Ć£o com 2 x 10 ml de diclorometano. Adicionam-se 10 ml de Ć”cido clorĆdrico Ć soluĆ§Ć£o aquosa e agita-se durante 24- horas Ć temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Eiltra-se e liofiliza-se o produto sĆ³lido resultante (Ć”cido livre). Dissolve-se o produto em 10 ml de isopropanol, trata-se com carvĆ£o, filtra-se e trata-se com 0,23 ml (3,3 mmoles) de Ć³xido de propileno durante 24horas Ć temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Separam-se os cristais resultantes por filtraĆ§Ć£o sob atmosfera de azoto, lavam-se com Ć©ter etĆlico, e secam-se, obtendo-se 65 mg (rendimento 22%) de (E)- j3 -fluoro-metileno-5-hidroxitri-ptO' fano. P.F. > 250Ā°C; RMN 1H 360 MHz (D20) $ : 4,54 (s, 1H), 6,86-6,98 (9M, 2H), 7,20 (d, J = 81,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 19F RMN 338,84 MHz (L>20), 0FgC02H referĆŖncia externa S 42,68 (dd, J = 81,0 Hz e 3,0Hz).
Claims (16)
- ReivindicaĆ§Ć³esProcesso para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral na qualR representa um Ć”tomo de hidrogĆ©nio ou um grupo alquilo inferior eR2 representa um Ć”tomo de hidrogĆ©nio ou um grupo formilo, ou dos seus sais nĆ£o tĆ³xicos aceitĆ”veis sob o ponto de vista far-25- ĪÆmacĆŖutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto 5-hidroxi-3-bromofluoroacetilindol apropriadamente protegido com um Ć©ster apropriado- do Ć”cido isocianoacĆ©tico;(b) de se fazer reagir o derivado de oxazolina resultante com um agente redutor, e (c) de se eliminarem os grupos protectores.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual o Ć”tomo de flĆŗor se situa em posiĆ§Ć£o cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual o Ć”tomo de flĆŗor se situa em posiĆ§Ć£o trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 4. - Processo de acordo comas reivindicaƧƵes 1 a 3 para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I sob a forma de uma mistura de isĆ³meros em que o Ć”tomo de flĆŗor se encontra localizado em posiĆ§Ć£o cis e trans em relaĆ§Ć£o ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual R^ e representam, cada um, um Ć”tomo de hidrogĆ©nio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual representa um grupo etilo e R^ representa um grupo formilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos .
- 7. - Processo de acordo com as reivindicaƧƵes 5 ou 6, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual o Ć”tomo de flĆŗor se encontra em posiĆ§Ć£o cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 8. - Processo de acordo com as reivindicaƧƵes 5 ou 6, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I na qual o Ć”tomo de flĆŗor se encontra em posiĆ§Ć£o trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 9. - Processo de acordo com as reivindicaƧƵes 5 ou 6, para a preparaĆ§Ć£o de compostos de fĆ³rmula geral I sob a forma de uma mistura de isĆ³meros em que o Ć”tomo de flĆŗor se encontra localizado em posiĆ§Ć£o cis e trans em relaĆ§Ć£o ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 10. - Processo para a preparaĆ§Ć£o de composiƧƵes farmacĆŖuticas apropriadas para utilizaĆ§Ć£o no tratamento da depressĆ£o ou para, em determinadas situaƧƵes, inibir a MAO no cĆ©rebro de doentes, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma unitĆ”ria de dosagem galĆ©nica uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre 10Īø 100 mg, de um composto de fĆ³rmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 1, em mistura com um veĆculo ou excipiente aceitĆ”vel em farmĆ”cia e eventualmente em associaĆ§Ć£o com uma quantidade eficaz do inibidor da Ć”cido L-amino-aromĆ£tico-descarboxilase (AADC).
- 11. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da AADC a carbidopa, a benserazida, ou os Ć”cidos 2-amino-2-(mono- ou di-fluorometil)-3-(mono- ou di-hidroxifenil)-propiĆ³nicos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 10, do pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o caracteriza(E) _ fluoro-2:/ metileno-5-hidroxitriptofano ou um seu sal nĆ£o tĆ³xido aceitĆ”vel sob o ponto de vista farmacĆŖutico.
- 13.- Processo para a preparaĆ§Ć£o da ft -fluorometileno-5-hidroxitriptamina de fĆ³rmulaH ou dos seus sais nĆ£o tĆ³xicos aceitĆ”veis em farmĆ”cia, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto derivado do ^6-fluorometileno-5-hidroxitriptofano de fĆ³rmula geral I citada antes com Ć”cido L-amino-aromĆ”tico-descarboxilase.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 13, para a preparaĆ§Ć£o da ft-iluorometileno-5-hidroxitriptamina na Ƨual o Ć”tomo de flĆŗor se encontra em posiĆ§Ć£o trans relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicaĆ§Ć£o 13, para a preparaĆ§Ć£o da Ī² -fluorometileno-5-hidroxitriptamina na Ƨual o Ć”tomo de flĆŗor se encontra em posiĆ§Ć£o cis relativamente ao grupo indol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos.
- 16.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicaƧƵes 13 a 15, para a preparaĆ§Ć£o de uma mistura de isĆ³meros da /3-fluorometileno-5-hidroxitriptamina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituĆdos,Lisboa, 19 de Maio de 1988 O Agente Oficia! da Propriedade industria!-30resumoProcesso para a preparaĆ§Ć£o de novos prĆ³-fĆ”rmacos derivados de -(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano utilizados como inibidores d MAO e de composiƧƵes farmacĆŖuticas que os contĆŖmDescreve-se um processo para a preparaĆ§Ć£o de novos compostos derivados de /?-(fluorometileno)-5-hidroxitriptofano de fĆ³rmula geralH (I) ou dos seus sais nĆ£o tĆ³xicos aceitĆ”veis em farmĆ”cia que consiste (a) em fazer reagir o 5-hidroxi-3-bromofluoroacetilindol apropriadamente protegido com um Ć©ster apropriado do Ć”cido isociancacĆ©ticc;b) em fazer reagir o derivado de oxazolina resultante com um agente redutor e;c) em eliminar os grupos protectores.Estes compostos que sĆ£o inibidores nĆ£o irreversĆveis da MAO ir. vitro utilizam-se no tratamento da depressĆ£o e em situaƧƵes em que Ć© necessĆ”rio inibir a MAO mediante transformaĆ§Ć£o em um novo-31metabolito activo, a /<*-fluorometileno-5-hidroxitriptamina, de fĆ³rmulaH (II) cujo processo de preparaĆ§Ć£o tambĆ©m faz parte do Ć¢mbito da presente invenĆ§Ć£o e que consiste em fazer reagir um composto de fĆ³rmula geral I, citada antes, com Ć£cido L-amino-aromĆ”tico-descarboxilase. Este composto de fĆ³rmula II Ć© um inibidor irreversĆvel da MAO, in vivo.
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