PT87549B

PT87549B - Processo para a preparacao de novos derivados do espiro (4,5) decano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87549B
Application number: PT87549A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Regnier; Claude Guillonneau; Jacques Duhault; Michel Lonchampt
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1992-09-30
Also published as: AU1649088A; AU610173B2; DK279988D0; JPH072749B2; IE60445B1; DK170990B1; OA08854A; GR3004219T3; ZA883611B; EP0292400A1; DK279988A; EP0292400B1; PT87549A; FR2615515B1; US4824836A; NZ224726A; ATE71101T1; ES2039660T3; IE881513L; CA1305150C

Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de espiro (4,5)-decano e de composições que os contêm.

Diz particularmente respeito aos derivados de espiro (4,5)-decano de fórmula geral

(I) na qual

X representa um radical metilo; e

Y representa:

um radical de hidrogénio, ou um radical de fórmula geral:

R'-COna qual R' representa:

um radical alquilo ou alcoxi comportando cada um 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical (metil ou etil)-oxicarbonilo (HC-O-C- ou H C -0-C-);

³ II ⁵² II 0 0 ou X e Y considerados conjuntamente representam uma cadeia etenilénica de fórmula geral

-CH=C- ou

A etilénica de fórmula geral CH₂-CHA em que A representa um átomo de hidrogénio, um radical metilo ou carboxi, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo ;

R representa um radical alquilo comportando 1 a 7 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, comportando uma dupla ligação;

Z representa uma cadeia polimetilénica sendo n um número inteiro de 2 a 7, eventualmente ramificada ou portadora de um radical hidroxi;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; e í<2 representa:

um átomo de hidrogénio, um radical acilo de fórmula geral R'-CO- na qual R' tem o significado definido antes, ou um radical benziloxicarbonilo.

estado anterior da técnica neste domínio é ilustrado particularmente pela patente FR n^ 1.441.575 e o BSM correspondente ns 4463M que têm respectivamente por objectivo os derivados espiro(4,5)-decano de fórmula geral

na qual R representa, entre outros, os radicais fenetílico e fenoxietílico, e sua utilização como medicamentos com propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e broncolíticas.

Os derivados de fórmula geral I diferenciam-se dos da técnica anterior, não somente pela sua estrutura quími ca mas também pelo seu comportamento farmacológico, como o prova o estudo farmacológico que se exemplifica adiante.

A presente invenção tem igualmente por objectivo o ppocesso para a preparação dos derivados de fórmula geral I, baseado essencialmente na reacção:

(I) + H-Hal (iii) (representando Hal um átomo de halogénio, preferencialmente um átomo de bromo). De uma maneira geral, a condensação dos derivados de fórmulas gerais II e III efectua-se sempre a uma temperatura compreendida entre 60 e 100°C, procedendo-se no seio de um dissolvente adequado tal como o acetonitrilo ou uma cetona alifática comportando 3 ou 4 átomos de carbono, na presença de um receptor do hidrácido formado durante a reacção. Como receptor pode-se utilizar preferencialmente um excesso do derivado de fórmula geral III, ou com defeito,uma base terciária tal como a trietilamina, ou um carbonato alcalino como o carbonato de potássio ou o carbonato de sódio.

Este processo de base acompanha-se de um certo número de variantes de acordo com os compostos a preparar e mais precisamente de acordo com os significados definidos para os símbolos X, Y e R₂ . Todas estas variantes estão incluídas na presente invenção.

É assim que:

1. No caso em que o símbolo X representa um radical metilo:

1.1 Para se obter os derivados de fórmula geral I na qual os símbolos Y e R₂ representem simultaneamente um átomo de hidrogénio, efectua-se a condensação do derivado de fórmula geral

O-Z-Hal (lia) na qual R, Z e Ral têm os significados definidos antes, com um derivado de fórmula geral

(illa) na qual R^ tem o significado definido antes, para se obter os derivados de fórmula geral

na qual R, Z e R^ tem os significados definidos antes.

1.2 Para se obter as formas aciladas dos derivados de fórmula geral I alternativamente ou simultaneamente sobre os locais representados pelos símbolos Y e , faz-se reagir um derivado de fórmula geral Ia com uma forma reactiva do agente de acilação tal como por exemplo um cloreto de ácido de fórmula geral R'COC1 ou um anidrido de fórmula geral (R'COO)₂O, (em que R' tem o significado definido antes), tendo em conta o facto de que a acilação se fazer inicialmente sobre o local representado pelo símbolo R₂ e em seguida sobre o local representado pelo símbolo Y. Obtém-se assim, mediante reacção de um derivado de fórmula geral I com uma quantidade estequiométrica de agente de acilação de fórmula geral R'COC1 ou ('C00)₂0 a forma diacilada de fórmula geral

na qual R, R’, R^ e Z têm os significados definidos antes.

Uma tal acilação efectua-se de maneira particularmente vantajosa,procedendo-se na presença de uma base terciária tal como por exemplo a 4-dimetilamino-piridina, no

seio de um dissolvente halogenado tal como por exemplo o cloreto de metileno, à temperatura ambiente.

Fazendo reagir um derivado de fórmula geral Ia com a metade da quantidade estequiométrica do agente de acilação de fórmula geral R'COC1 ou (R'COO)₂O obtém-se a forma monoacilada sobre o local representado peló . símbolo R₂, de fórmula geral

na qual R, R' dos antes.

têm os significados definiFinalmente para se obter a forma monoacilada dos derivados de fórmula geral I sobre o local representado pelo símbolo Y, exclusivamente, protege-se o local representado pelo símbolo R₂ antes de se efectuar a acilação para em seguida se suprimir a protecção do local representado pelo símbolo R₂ de acordo com métodos clássicos, quer dizer que: se faz reagir o derivado de fórmula geral Ia com o derivado de fórmula para se obter o derivado de formula geral

na qual R, Z e têm os significados definidos antes, que se submete a uma acilação de acordo com o método anteriormente descrito para a diacilação por meio do composto de fórmula geral R'COC1 ou (R'COO)₂O para se obter o derivado de fórmula geral

na qual R, R', Z e R^ têm os significados definidos antes, sobre o qual se efectua a desprotecção do local representado pelo símbolo R₂ mediante hidrogenólise do grupo benziloxi9 carbonilo, para se obter um derivado de fórmula geral

(If) na qual R, R', R^ e Z dos antes.

têm os significados definiA hidrogenólise do grupo benziloxicarbonilo do derivado de fórmula geral Ie efectua-se com vantagem no meio de hidrogénio à pressão ordinária na presença de carvão paladiado como catalisador no seio de um dissolvente polar tal como por exemplo o etanol ou o metanol.

2. No caso em que os símbolos X e Y considerados conjuntamen te representem uma cadeia etenílica ou etilénica substituída por um grupo carboxi convém condensar o derivado de fórmula geral III, sobre uma forma esterifiçada, com um resto metilo ou etilo, do derivado de fórmula geral II corÉésP^onãente, depois de saponificar o derivado obtido com hidrogenocarbonato de sódio para se libertar a função carboxi.

Todos os compostos de fórmula geral I são bases fracas que podem formar sais de adição de ácidos inorgâcos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes sais estão igualmente incluídos na presente inven10 ção .

Os compostos de fórmula geral I podem ser purificados mediante cromatografia de chama em coluna de sílica ( 35-70 ju) com sistemas cloreto de metileno/metanol, ou mediante cristalização em dissolventes apropriados.

Os compostos iniciais utilizados para preparar os derivados de fórmula geral I são tanto compostos conhecidos como compostos preparados de acordo com um processo conhecido para a preparação de compostos análogos, como mencionado no quadro a seguir:

I

Compostos iniciais

Referência de preparação

CH^CCK

HO

O

OH

R (R=alilo, n-propil)

W. BAKER e O.M. LOTHIAN

J. Chem. Soc. (1935)628-633

CH„OO

H

R.A. APPLETON e colab.

J. Med. chem. (1977)20,371-378 nC₃H_?

OH nC₃H_?

xco

O-Z-Br

Analogia com D. HUCKLE e colab

J. Med. Chem. (1969) 12, 277

Analogia com B.GRAFFE e colab,

J.Hetero Chem. (1975) 12, 247-251

R^=H Science Union e Cie

Patente francesa 1 441 575

R₁=CH₃ J. MAILLARD e colab.

Ch.therap.(1973) 393-397

Analogia com ELLI LILLY

EP 0108592 Al de 16 Maio 1984

Para os compostos inicais de fórmula geral II em que o símbolo Hal representa um átomo de bromo, foram preparados os seguintes compostos:

	z	PF*(kofler)
OE nC₃H₇	-^(CH2>2~	óleo
TOi n	-^(CH2>3-	óleo
CH„CO_/-\ 1°JL n	-(^ch2)₄-	óleo
^ch3^cot61 HO n C₃H_?	-^(CH2>5-	óleo
n	-^(CH2>6-	óleo
^CH3^C0l6l hoAVn C3H.7	CH₂-CHOH-CH₂	óleo
Í1 fot ch _qoocr\X ³ n ó_qH₇	-(ch₂)₃-	110°C
n'c₃H₇	-(ch₂)₃-	64°C
CH3CO.-. Á⁰J- hoA/^ CH₂=CH-CH₂	-^\|CIJ2>3-	óleo

* todos estes compostos foram purificados mediante cromatografia flash em coluna SiO₄ (35-70 p) com o sistema cloreto de metileno/ciclohexano (50:50). Os espectros

RMN estão de acordo com as estruturas propostas.

Os derivados de fórmula geral I e seus sais de adição fisiologicamente toleráveis possuem interessantes propriedades farmacológicas e terapêuticas, particularmente propriedades anti-broncoconstritora, anti-asmática, anti-alérgica e anti-inflamatória brônquica que, por este facto permitem a sua utilização como medicamento particularmente no tratamento da asma e de suas complicações a longo prazo, na prevenção e tratamento dos fenómenos alérgicos, em particular as broncoconstrições precoces e tardias, no tratamento das broncopatias crónicas obstrutivas, da hipertensão arterial pulmonar, das manifestações respiratórias de diversas doenças que conduzem a inflamação e edema da árvore traqueobrônquica e do interstício pulmonar e das afecções inflamatórias das vias respiratórias superiores.

A presente invenção tem por objectivo as composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais fisiologicamente tolráveis misturado ou associado a um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo, a água destilada, a glucose, a lactose o amido, o talco, a etilcelulose, o estearato de magnésio ou a manteiga de cacau.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob a forma doseada e podem conter entre 20 e 80 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções bebíveis ou injectáveis e ser, de acordo com os casos, administrados por via oral, rectal ou parenteral na dose compreendida entre 20 e 80mg 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos seguintes dão-se a título ilustrativo e não limitativo da presente invenção, sendo os pontos de fusão, salvo citação contrária, determinados em tubo capilar .

EXEMPLO 1

8-[3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)decano.

Aquece-se durante 15 horas sob refluxo uma solução contendo 8 g (0,025 mol) de 4-(3-bromo-propoxi) n.3-propil-2-hidroxi-acetofenona (óleo), 7,9 g (0,05 mol) de l-oxa-2-oxo-[8H]-3,8-diazo-espiro(4,5)decano com 0,2 g de iodeto de sódio em 160 mlde acetonitrilo. Em seguida, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e trata-se o resíduo com 80 ml de água e 50 ml de cloreto de metileno; decanta-se a camada aquosa, lava-se a fase orgânica com água e evapora-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo semicristalino mediante cromatografia de chama sobre uma coluna contendo 450 g de SiO eluindo com o sistema CH₂Cl₂/CH₃OH (95:5) sob uma pressão de azoto de 0,5 atmosfera. Após evaporação dos eluatos, obtém-se 8,8 g de cristais brancos fundentes a 112 - 114°C de 8-[3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)decano.

Do mesmo modo foram preparados os compostos seguintes :

a ) 2-{2-Propi 1-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi )-8-etil-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4_r5)decano, P.F. 128 - 130°C

b) 8 —[4 —(2-Propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-butil]-l-oxa-2-OXO-3,8-diazo-espiro-(4,5)-decano, P.F. 112 - 114°C.

c ) 8 - [ 3 - ( 2-Propi 1-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi-2-hidroxi. —propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)decano, P.F. 145 - 147°C.

d) 8-[5-(2-Propil-3~hidroxi-4-acetil-fenoxi)-pentil]-l-oxa-2-ΟΧΟ-3,8-diazo-espiro(4,5)decano, P.F. 118 - 120°C.

e) 8-[6-(2-Propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-hexil]-l-oxa-2-OXO-3,8-diazo-espiro(4,5)decano, P.F. 136 - 138°C.

f) 8-[2-(2-Propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-etil]-l-oxa-2-OXO-3,8-diazo-4-metil-espiro(4,5)decano

P.F. 114

- 116 C.

g) 8-[2-(2-Propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-OXO-3,8-diazo-4-metil-espiro(4,5)-decano, P.F. 83 - 85°C.

h) 8-[3-(2-Alil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, P.F. 134 - 136°C (isopropanol).

i ) 8-[3-(2-Etoxicarboni1-8-propil-4-cromono-7-il-oxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)decano, P.F. 152 - 154°C.

j) 8-[3-(4-Oxo-7-propil-7-cromanil-oxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)decano, P.F. 124 - 126°C.

k) 8-[3-(2-Etil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-ΟΧΟ-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, P.F. 150 - 152°C (isopropanol).

l) 8-[3-(2-Isobutil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano , P.F. 130 - 132°C. (isopropanol) .

EXEMPLO 2

8-[3-(2-Propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-4-metil-espiro(4,5)-decano.

Aquece-se durante 15 horas sob refluxo uma solução de 8 g (0,025 mol) de 4-(3-bromo-propoxi)-n.3-propil-2-hidroxi-acetofenona com 4,25 g (0,025 mol) de l-oxa-2-oxo-4-metil-[8H]-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, na presença de 3,45 g (0, 025 mol) de carbonato de potássio e 0,2 g de iodeto de sódio. Em seguida, trata-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 para se obter finalmente 80 g de 8-[3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-4-metil-espiro-(4,5)-decano, sob a forma de cristais brancos, fundindo a 83 - 85°C. Do mesmo modo, foram preparados todos os compostos objecto dos exemplos 1 e la a 11.

- /

8-t(2-carboxi-8-propil-4-cromono~7-il)-3-oxi-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro-(4,5)-decano.

EXEMPLO 3

Aquece-se a refluxo durante 1 hora e trinta minutos uma solução de 7,1 g (0,015 mol) de 8-[(2-carbetoxi-8-propil-4-cromono-7-il)-3-oxi-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano fundindo a 152 - 154°C preparado pelo processo descrito no exemplo 1, em 3500 ml de etanol contendo 6,3 g de hidrogenocarbonato de sódio dissolvido em 35 ml de água. Em seguida, evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida e neutraliza-se exactamente mediante adição de 75 ml de ácido clorídrico, N. Há solubilização total seguida de uma precipitação. Filtra-se o composto, lava-se com água e com éter.

Após secagem, obtém-se 6,5 g de um composto branco. Retoma-se o resíduo com 15 ml de água sob refluxo e adiciona-se 30 ml de HC1, N. Há uma dissolução total seguida de recristalização. Arrefece-se, lava-se e seca-se sob vácuo. Obtém-se deste modo 6 g de cristais de cloridrato de 8-[(2-carboxi-8-propil-4-cromono-7-il)-3-oxi-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, fundindo a 180 - 200°C com decomposição.

Ρ

EXEMPLO 4

8-[3~(2-Propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano.

- 19 CH^CO

CH^COO

O-(CH₂)y nC^H?

Õ N -COCIL·

A uma solução de 7,78 g (0,02 mol) de 8—[3—(2—

-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, preparado pelo processo descrito no exemplo 1, em 100 ml de cloreto de metileno contendo 5,4 g (0,044 mol) de 4-dimetilamino-piridina, adiciona-se 40 ml de uma solução de anidrido acético em 100 ml de cloreto de metileno, agita-se depois a solução durante 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, evapora-se até à secura e retoma-se o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno e 50 ml de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. Após decantação seca-se o cloreto de metileno sobre sulfato de sódio, evapora-se a solução e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de chama em coluna contendo 450 g de SiC^ sob uma pressão de azoto de 0,5 atmosferas eluindo com o sistema CI^C^/CH^OH (97:3). Após evaporação dos eluatos obtém-se finalmente 6,1 g de base amorfa que se transforma em fumarato no seio de etanol. Obtém-se deste modo 6,8 g de cristais de fumarato ácido de 8-[3-(2-propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo_

F

-3-acetil-espiro(4,5)decano, fundindo a 144 - 146°C.

Do mesmo modo foram preparados os compostos seguintes:

a) 8-[3-(2-Alil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano, P.F. 130 - 132°C.

b ) 8-[5-(2-Propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-pentil]-l-oxa-2-ΟΧΟ-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano, P.F. do fumarato ácido correspondente: 158 - 160°C (isopropanol).

c) 8-[3-(2-Etil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano, P.F. 135 - 136°C (etanol).

d) 8-[3-(2-Isobutil-3-acetoxi-4-acetil-fenaoxi)propil]-l-oxa-2-ΟΧΟ-3_r8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano, P.F. do fumarato ácido correspondente: 162 - 164°C (isopropanol).

EXEMPLO 5

8-[3-(2-Alil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 4, a partir de 3,9 g (0,01 mol) de 8-[3-(2-alil-3-hidroxi~4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro-(4,5)-decano, fundindo a 134 - 136°C e preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1 e de 0,11 mol de anidrido acético, obtém-se finalmente 2,1 g de 8-[3-(2-alil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-acetil-espiro(4,5)-decano, sob a forma de cristais brancos fundindo a 100 - 102°C.

EXEMPLO 6

8-[3-(2-Propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano.

Prepara-se inicialmente, de acordo com o processo descrito no exemplo 5, o 8-[3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-carbobenzoxi-espiro(4,5)-decano, fundindo a 112°C, com um rendimento de 50% a partir do composto descrito no exemplo 1 e do cloroformiato de benzilo.

composto obtido transforma-se em seguida com um rendimento de 87% de acordo com o processo descrito no exemplo 4, em 8-[3-(2-propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-3-benziloxicarbonil-espiro(4, 5 ) decano, fundindo a 160 - 162°C, utilizando um excesso de anidrido acético na presença de 4-dimetilamino-piridina. Submete-se uma soluçSo de 9,2 g (0,016 mol) do composto anterior em solução em 800 ml de etanol a 90% a uma hidrogenação sob 0,3 atmosfera de hidrogénio na presença de 0,8 g de Pd/C a 5% e de 16,3 ml de ácido clorídrico, N. Logo que a quantidade de hidrogénio seja absorvida, filtra-se o catalisador e evapora-se até à secura. Recristaliza-se o resíduo cristalino em 300 ml de etanol na presença de 2 ml de éter, HC1 (pH : 2). Obtém-se deste modo 6,7 g de cloridrato de 8-(3-(2-propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil]-l-oxa-2-oxo-3,8-diazo-espiro-(4,5)-decano, fundindo a 233 - 235°C.

Do mesmo modo preparou-se o seguinte derivado:

a) 8-[5-(2-Propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-pentil]-l-oxa-2-ΟΧΟ-3,8-diazo-espiro(4,5)-decano, P.F. do fumarato ácido correspondente 120 - 122°C. (isopropanol).

EXEMPLO 7

Estudo farmacológico dos derivados de fórmula geral I.

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção e a fenspirida, composto do estado da técnica tomado como subtância de referência,foram subme tidos ao ensaio de desgranulação dos mastócitos:

Mastócitos peritoneais de rato foram incubados in vitro na presença do composto 48/80 que provoca a libertação de grânulos de histamina. 0 efeito protector dos compostos ensaiados é expresso em IC quer dizer a dose (molar)

U que inibe em 50% esta libertação.

Os resultados obtidos estão reunidos no quadro seguinte:

I

Compostos	Desgranulação dos mastocitos	A.
dos Exemplos	in vitro - IC__ (mole) □ u
1	-4 2,4.10
la	-4 2.10
lb	2.10⁴
lc	io^-3
ld	-4 1,1.10
le	9,2.10^-5
lf	io^-4
ig	2.10^-4
lh	-4 2,5.10
li	io^-4
li	io^-4
lk	8,3.10^-4
11	1,16.10^-4
2	2.10^-4
3	io^-3
4	-4 7,2.10
4a	2,5.10^-3
4b	io^-3
4c	> 10^-3
4d	-4 7,3.10
5	-4 7,5.10
6	1,2.10^-3
6a	2.10^-3
fenspirida	inactivo

exame deste quadro demonstra a superioridade dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção sobre o composto mais próximo do estado da técnica que é inactivo sobre o ensaio de desgranulação dos mastócitos.

Além disso, a toxicidade dos derivados da fórmula geral I é fraca. A dose tóxica média determinada no murganho por via intraperitoneal e para estes derivados da mesma ordem de grandeza que a da fenspirida.

A fraca toxicidade e a importante actividade dos derivados de acordo com a presente invenção permitem então a sua utilização em terapêutica no domínio respiratório.

r

Claims

Reivindicaçoes

1.- Processo para a preparação de derivados do espiro (4,5) decano de fórmula geral na qual

X representa um radical metilo; e

Y representa um ãtomo de hidrogénio, ou um radical de fórmula geral

P'-CCna qual R’ representa um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a u átomos de carbono, ou um radical (metil ou etil)-oxicarbonilo

-27ou (H-C-O-C³ I» ou H_c C_o-0-C-), s tj

X e Y, considerados em conjunto, representam uma cadeia etinilénica de fórmula geral -CH=C- ou etilenica de formula geral -CHj-ÇHem que A representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou um grupo carboxi^ metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, R representa um radical alquilo comportando 1 a 7 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, comportando eventual mente uma ligação dupla;

Z representa uma cadeia polimetilenica (CH₂)_n> representando o símbolo n um numero inteiro de 2 a 7, eventualmente ramificada ou comportando um radical hidroxi;

R, representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo; e R^ representa:

um átomo de hidrogénio, um radical acilo de fórmula geral R’-CO- na qual R’ tem o significado definido antes, ou um radical benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado halogenado de fórmula geral (II) na qual X, Y, R e Z têm os significados definidos antes e Hal representa um átomo de halogêneo, com um composto de fórmula geral na qual R^ e R^ têm os (III) significados definidos antes.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de sais dos compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir os ditos compostos de fórmula geral I com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista biológico.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do 8-7 3-(2-propil-3-hidroxi-4-aril-acetil-fenoxi)-propil J7-1-oxa-2-oxo-3,8-diaza-espiro (4,5) decano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 8-7 5-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fencxi)-pentil_7-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-espiro (4,5) decano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.-29 /\

-ζ

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 8-/ 6-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)-hexil_7-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-espiro (4,5) decano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 8-tC 3-(2-propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil_7-l-oxa -2-OXO-3,8-diaza-3-acetil-espiro (4,5) decano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do 8—Z7 3-(2-alil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propil_7-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-3-acetil-espiro (4,5)decano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção do 8-Z? 3-(2-propil-3-acetoxi-4-acetil-fenoxi)-propii_7-l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-espiro (4,5) decano, caracrerizado pelo facto de se urilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo para a preparação de compostos de formula gerau na qual R, Z e têm os significados definidos na reivinci cação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a condensa çao de um composto de formula geral na qual R, Z e Hal têm os significados definidos na reivindicação 1, com um composto de formula geral na qual tem o significado definido antes na reivindicação

1.
10.- Processe para a preparação de compostos de formula gare ’-Όε (Ib)

N-C-R' '<Z ||

H 0 0 na qual R, R’, Z e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de formula geral Ia de acordo com a reivindicação 9, com a quantidade estequiomêtrica de um agente de acilação de fórmula geral

R’COC1 ou (R’CO0)₂0 , em que R’ tem o significado definido antes na reivindicação

1.
11.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual R, Z, R' e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmugeral Ia de acordo com a reivindicação 9, com metade da quantidade

32estequimétrica de um agente de acilação de fórmula geral R'COC1 ou (I^COO^O tal como definido na reivindicação 10.
12,- Processo para a prepatação de compostos de fórmula geral Id, Ie e If descritas a seguir, caracterizado pelo facto:

a) de de fazer reagir um composto de fórmula geral Ia definido na reivindicação 9 com um composto de fórmula

CH₂-O-C-C1 para se obter um composto de fórmula geral

II

H₃C-C

RO

O-Z-N (Id)

T*i _c.n-c-o-ch₂-Q

II o '0 na qual Ρ, Z e P^ têm os significados definidos na reivindicação 1;

b) de se submeter a uma reacção de acilação um composto de fór mula geral Id assim obtido, com um agente de acilação de fórmula geral R’COC1 ou (R'C00)₂O de acordo com a reivindicação 10, para se obter um composto de fórmula geral na qual R, R’, Z e R^ têm os significados definidos antes na reivindicação 1; e

c) de se hidrogenolisar um composto de formula geral Ie assim obtido na _presença de carvão paladiado, como catalisador, para se obter um composto de fórmula geral (If) na qual R, R’, Z e R^ têm os significados definidos na reivindicação 1.
13.-· Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

I de acordo com a reivindicação 1, na qual os símbolos X e Y, considerados em conjunto, representam uma cadeia etenilénica ou etilenica substituída por um grupo carboxi, caracterizado pelo facto de se condensar um composto de fórmula geral III ce acordo com a reivindicação 1, sobre uma forma esterificada, por um resto metilo ou etilo, co composto de fórmula geral II correspondente de acordo ccm

-34a reivindicação 1, e de se saponificar depois o composto assim obtido por meio de hidrogenocarbonato de sodio para se libertar a função carboxi.
14,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, apresentando-se as composições farmacêuticas assim obtidas sob uma forma apropriada particularmente para o tratamento da asma, de fenômenos alérgicos, de broncopatias crónicas obstrutivas, da hipertensão arterial pulmonar e das afecções inflamatórias das vias respiratórias superiores.