PT92355B - Processo para a preparacao de derivados de di-hidro-piridina - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de GLAXO S.p.A., italiana, industrial e comercial, com sede em Via A. Fleming, 2, Verona, Itália, (inventor: Laniele Pieraccioli, residente na Itália/ para PROCESSO PARA A PREPARAÇÁO DE DERIVADOS LE DI-HIDRO-PIRIDIMA.
DESGRIÇaO
A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de di-hidropiridina úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares.
pedido de patente inglesa n22l6433βΑ descreve compostos de fórmula geral (i).
v/\ e CH=OHCOnRc 2 o E3°2Cv z\ /OO2E2 • ·
Sm que:
R^ e R^ representam independentemente alquilo
R? θ R-^ representam independentemente alquilo (- Cg) de cadeia linear ou ramificada, interrompida opcionalmente por um átomo de oxigénio; R^ representa um grupo alquilo (C^ - C.^) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo (C^ - Cg) opcionalmente substituído por alquilo (σχ - c5).
grupo CH^CHCOgR^ nos compostos de fórmula geral (i) pode existir na configuração cis (z) ou trans (E), a fórmula geral (I) refere-se ás formas (Z) e (E) e também ás misturas das duas formas.
Os compostos da presente invenção são úteis para 0 tratamento de doenças cardiovasculares tais como a hipertensão, angina de peito, isquémia do miocárdio, colapso cardíaco congestivo, e doenças do sistema periférico e vasculares cerebrais.
Encontram-se descritos diversos processos para a preparação de compostos de fórmula geral (i) no pedido de patente inglesa n? 2164556A, incluindo a esterifica. ção do correspondente ácido de fórmula geral (I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio. Particularmente 0 pedido de patente especifica que a esterificação pode ser efectuada tratando um composto de fórmula geral (I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, com um agente de alquilação R^X em que R^ possui as significações definidas na fórmula geral (i) e X representa um grupo removível tal como um cloreto, brometo, iodeto ou mesilato. A alternativa aquela patente especifica que a esterificação pode ser efectuada convertendo 0 ácido correspondente ao composto de fórmula geral (I) no seu derivado activado tal como um anidrido misto o qual se faz reagir depois com um alcoól R^OH ou com o seu correspondente alcoxido no qual R^ possui as significações definidas na fórmula geral (I).
Descobriu-se agora que os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados vantajosamente fazen do reagir o correspondente ácido de fórmula geral (II) com amida-acetal apropriado. Este processo possui a vantagem particular de proporcionar o ester pretendido, com um bom rendimento .
T 1 • ·
X / _CH=CHG02H
C0oR
Rg, R^, R^ possuem as significações anteriormente deEm consequência a presente invenção proporciona um processo para a preparação de compostos de fór mula geral (I) no qual o grupo R^, Rg, R-^, R^, R^ possuem as significações anteriormente definidas, o qual consiste na esterificação de um ácido de fórmula geral (II) na qual os grupos R finidas para a fórmula geral (I), por reacção com amida-acetal susceptível de introduzir o grupo R^. Os compostos amida-acetais adequados para utilização no processo de esterificação englobam os de fórmula geral R R, NCR (OR^)o (III) na aual Rc possui as significações definidas para a fórmula geral (I) e Rg e R^ representam independentemente um grupo alciuilo (C^-C^) ou em conjunto formam um radical· alquileno de cadeia linear contendo entre 4 e 6 átomos de carbono ou o grupo -(CHg )g0( CHgt
Rq representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^) ou Ra e Rc eskã° ligados em conjuntos para formarem uma cadeia
de alquileno contendo entre 3 e 5 átomos de carbono. Os acetais particularmente preferidos são aqueles em que R e R^ representam aquilo (C^ - C^), especialmente metilo e RQ repre senta o átomo de hidrogénio. A reacção efectuou-se convenientemente num solvente aprático tal como um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno ou tolueno, um halo-carboneto tal como o cio. reto de metíleno, acetonitrilo ou dimetil-formamida e de preferência com aquecimento, por exxmplo a uma temperatura compreendida entre 40 e 1202C.
Os acetais de fórmula geral (III) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análo gos aos descritos para os compostos conhecidos.
processo da presente invenção é particularmente útil para a preparação de compostos de fórmula geral (I) em que R^ e R^ representam metilo, R£ e R^ representam independentemente um grupo alquilo ( C^ - C^), por exemplo metilo, etilo, isopropilo ou isobutil ou etilo substituído por alcoxi (- C^), por exemplo, metoxi ou propoxi e Rg represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^ - Cg) de cadeia linear ou ramificada tal como o isopropilo, butilo terciário, 2,6-dimetil-4-heptilo ou octilo ou ciclo-alciuilo (C^ - C^), por exemplo, ciclo-hexilo, mais preferencialmente um grupo alquilo ( C^ - C^) de cadeia ramificada, particularmente um grupo butilo terciário.
Um composto específico que pode ser convenientemente preparado pelos processos da presente invenção é o ester dietílico do ácido (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilico.
É possivel preparar os ácidos de fórmula geral (II) utilizando o processo descrito no pedido de patente inglesa n^ 2164336A. Contudo, os ácidos de fórmula geral (II) e mais particularmente os seus isómeros E são mais vantagosamente preparados com um bom rendimento fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV).
CH=CHCO2R6
Em que e R2 possuem as significações anteriormente definidas; representam um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção carboxilo, com um aminoester de fórmula geral (V), com a subsequente desprotecção conforme for apropriado.
CHC0„R, // 2 3 ra2-c e4
A reacção efectua-se convenientemente num solvente adequado tal como o alcanol, por exemplo o etanol ou o isopropanol, na presença de uma base tal como uma trialquil-amina, por exemplo a trietil-amina e aquecendo de preferência a uma temperatura compreendida entre 40° e 150°C.
Se o grupo de protecção carboxilo não clivar sob as condições de reacção, então pode ser removido posteriormente utilizado procedimentos convencionais.
Os exemplos de grupos de protecção adequados englobam alquilo (C^ - Cg), por exemplo, butilo ter ciário, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, trimetil-sililo ou esters metílicos activados tais como os grupos fetalimido-metilo, benzil-oxi-metilo ou metoxi-metilo.
CHg-COgRg //\
R,
CH=CHCO2Rg
De preferência efectua-se a reacção utilizando um halo-cetoester de fórmula geral (IV) em que X representa o átomo de cloro Rg representa um grupo alquilo (
C1 - Cg), convenientemente um grupo butilo terciário.
halo-cetoester de fórmula geral (IV) pode ser preparado fazendo reagir o aldeído de fórmula geral (VI) em que Rg possui as significações anteriormente de. finidas, com o cetoester de fórmula geral (VII) em que R^ e Rg possuem as significações anteriormente definidas, na preser ça de um ácido halogenídrico apropriado de fórmula geral (HX).
A
I β ·CHO
A reacção efectua-se convenientemente num solvente não aquoso adequado tal como o hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno. Pode efectuar-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -302C e 1002C, mais preferencialmente compreendida entre -102C e 302C.
aldeido de fórmula geral (VI) e os cetoesteres de fórmula geral (VII) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos para a preparação de compostos conhecidos.
Os exemplos seguintes ilustram a pre sente invenção. Ao longo dos exemplos, a referência a t.l.c. significa cromatografia de camada fina sobre placas de sílica (Llerck 6OE-254).
Intermediário 1
Ester etílico do ácido (E)-2-(p<-cloro-2-( carboxi-etenil )f enil-metil)-3-oxo-buta-nóico.
Durante quinze minutos, à temperatura de 02C, tratou-se com HCL gasoso uma mistura de ácido 2-formil -cinâmico (O,76g) e de aceto-acetato de etilo (O,56g) em tolueno, e depois deixou-se hermeticamente em repouso à temperatura ambiente durante vinte horas. Recolheu-se o sólido por filtração lavou-se rapidamente com tolueno e depois com gasolina e secou-se in vácuo sobre . O^teve-se 0 comnosto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (0,9g), p.f.171 - 173C.
T.l.c. (cloreto de metileno/metanol; 9:1), Rf.=O,53.
Intermediário 2
Ester dietílico do ácido (E)4-(2-carboxi-etenil)-fenil )-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxílico
Durante dezoito horas levou-se ao refluxo uma solução do Intermediário (l) (l,4g), de 3 -amino-crotonato de etilo (O;57g) e de trietil-amina (088g) em isopropanol (lOml). Evaporou-se 0 solvente e removeu-se o resíduo com água e alcalinizou-se com bicarbonato de potássio. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre LígSO^ e evaporou-se 0 solvente para proporcionar um sólido o qual recristalizou-se a partir de áter de petróleo/acetato de etilo (l:l). Obteve-se o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (l,4g), p.f. 175-1802C (decomposição).
T.l.c. (cloreto de metileno/acetato de etilo/ácido acético; 8:2:l), (Rf=O,4).
Exemplo 1
Ester dietílico do ácido (E)-4-(2-(5-(1,1-dimetil-etoxi )-5-oxo-1-propenil)fenil-1,4-di-hidro-2,6-dimeti1-5,5-piridina-dicarboxilico
Com 0 composto do intermediário 2 (lg) preparou-se uma suspensão em tolueno (lOml) e durante aun ze minutos adicionou-se gota a gota a essa mistura aquecida
à temperatura de 80^0 M,N-dimetil-formamida-di-terc-butil-acje tal (4g) agitado e aquecido à temperatura de 802C. Agitou-se a solução aquecida à temperatura de 80^0 durante quatro horas e depois arrefeceu-se, lavou-se com água, com uma solução de bicarbonato de sódio a 5% e com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente e fez-se a eluição do resíduo (l,5g) numa coluna de gel de sílica (aceta. to de etilo/ciclo-hexano; 7:3) para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca (ig), p.f.173-175 C.
T.l.c. (cloreto de metileno/acetato de etilo; 9:1), Rf.
= 0,40.
REIVINDICAÇÕES
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de compos tos de fórmula (i)Λ r í • · CH=GHC0oRR3O2C \/\/II II .· ·Ν' R H em que R^ e R^ representam independentemente um grupo alquilo (Ci - C4), R? e ^5 representam independentemente uma cadeia alquilica (C^ - C^) linear ou ramificada e eventualmente interrompida por um átomo de oxigénio; e R^ representa um grupo alquilo (C^ - C^) linear ou ramificado ou um grupo ciclo-alquilo (C^ - Cg) eventualmente substituído por alquilo (C^-C^) caracterizado por se esterificar um ácido de fórmula II./ΛT * e l> CH=CHCO„H \/_ Ε3°2° z*\ CO2R2II lf R' H em que os grupos R^, R?, R? , R^ têm as significações da fórmula I por reacção com um amido-acetal susceptivel de introdu zir o grupo R^.- 2& Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por o amido-acetal susceptivel de introduzir o grupo R5 ser de fórmula geral RaRbNCR(OR^(III) em que R^ é como definido para a fórmula I e Ra e Rb representam independentemente um grupo alquilo (C1 - C^) ou em conjunto formam uma cadeia alquileno linear contendo de 4 a 6 átomos de carbono ou 0 grupo -(CH2)20(CH2)2~; Rc representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (^- C^) ou Ra e Rc em conjunto formam uma cadeia alquileno contendo 3 a 5 átomos de carbono.Processo de acordo com as reivindica, çoes 1 ou 2 caracterizado por se utilizar um amido-acetal de fórmula III em que os grupos Ra e Rb independentemente representa um grupo alquilo (C^ - ._ 4S Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por se utilizar um ami do-acetal de fórmula III em que cada um dos grupos Ra e Rb representa um grupo metilo.Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4 caracterizado por se utilizar um amido -acetal de fórmula II em que o grupo Rc representa um átomo de hidrogénio.- _Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por se efectuar a reac. ção num solvente aprótico._ 7a _Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a Ç, caracterizado por se efectuar a reac. ção num solvente de hidrocarboneto.- 8& Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por se efectuar a reac ção com aquecimento.- 9- Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) em que cada e R^ representa um grupo metilo, Rg e R^ independentemente representam um grupo alquilo (Cjl “ C^) eventualmente substituído por um grupo alcoxi (^ - ^) e R5 representa um grupo alquilo (C^ - Cg) linear ou ramificado ou um grupo ciclo-alquilo (C^ - C^).- 10ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por se prepararem compostos em que R^ representa um grupo butilo terciário.- llê Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que cada R^ e R^ representa um gru po metilo, cada Rg e R^ representa um grupo etilo e R^ representa um grupo butilo terciário.- 12» Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 11 caracterizado por se preparar 0 isóm· ro E dos compostos de fórmula (i).- 13^ Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 12, caracterizado por se preparar ester dietílico do ácido (E)-4-(2-(3-(l,-dimetiletoxi)-3-oxo-l-pro11 pen.il )fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxílico.A requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado era 21 de Novembro de 1988, sob o N°. 22677 A/88.Lisboa, 20 de Novembro de 19890 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL·RESUMOPROCRSSO PARA A PREPARAÇÃO BE DERIVADOS D5 RI-HIDRO-PIRIDINAA invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
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