PT100603A - Uso de analogos de triptamina, analogos de triptamina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Uso de analogos de triptamina, analogos de triptamina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT100603A
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chloro
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dimethylaminoethyl
methoxyindole
methyl
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PT100603A
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Alberto Julio Kaumann
Lawrence Ivan Kruse
Rodney Christopher Young
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Smithkline Beecham Plc
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Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a conhecidos e a novos análogos da triptamina, a processos e a intermediários úteis na sua preparação, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e ao seu uso em terapia, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia de desordens caracterizadas por vasodilatação excessiva, tal como a enxaqueca e a hipertensão portal. A enxaqueca é uma doença não letal da qual padece um em dez indivíduos. O sintoma principal é dor de cabeça; outros sintomas incluem vómitos e fotofobia. Actualmente, o tratamento normalmente usado para a enxaqueca envolve a administração de ergotamina, di-hidroergotamina ou metisergido. Todas estas drogas são inter alia agonistas dos receptores do tipo 5-HTlr mas têm também outras acções; o tratamento com estas drogas está associado a um certo número de efeitos laterais adversos. Adicionalmente, alguns pacientes, experimentam uma "dor de cabeça de carência" após a cessação do tratamento com um produto de cravagem, tal como a ergotamina, o que os leva a repetir o tratamento, resultando numa forma de habituação. Mais recentemente, têm sido propostos vários derivados de triptamina para uso potencial no tratamento da enxaqueca. A hipertensão portal, que está normalmente associada à cirrose do fígado, é caracterizada pelo aumento do fluxo sanguíneo na veia porta (que é provocado por dilatação das arteriolas mesentéricas) e pelo aumento da resistência vascular portal. Uma complicação grave desta condição é a ruptura de varizes esofágicas ou dos colaterais para esofágicos que se desenvolvem para reduzir a pressão portal. 0 Pedido de Patente Japonesa Publicado na J58-83671 (Mitsui Toatsu Chem. Inc.) descreve um processo para a preparação de compostos com a fórmula:
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10 na qual Ri-χο representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alcoxi, ciano, acilo, arilo ou alquilo; e R7 e Rg, ou Rg e R10 podem estar ligados por uma cadeia de carbono, saturada ou insaturada. Nos compostos exemplificados especificamente, R3, R5 e R6 são hidrogénio e R4 é hidrogénio ou metoxi. Refere-se que os compostos têm actividade fisiológica, mas não se descreve qualquer utilidade específica. 0 Pedido PCT WO 90/05721 descreve uma classe de ácidos a-amino-indolo-3-acéticos que se refere serem úteis como agentes anti-diabéticos, anti-obesidade e anti-ateroscleróticos. Os compostos são representados pela fórmula geral: (R5)a —
iR .(CH2)nC(R4)(R6)N(R2)(R3) ‘Ri e os valores de R-R6 podem ser escolhidos de entre muitas possibilidades. Deste modo, R, R1# R3 e R4 podem ser inter alia hidrogénio; Rg é inter alia hidrogénio ou alquilo; R2 é inter alia alquilo; R5 é inter alia hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi, nitro, CN ou CF3; a é 1-4 e n é 0 ou 1. Todos os compostos especificamente descritos são derivados de ácido indolo-3-acético ou triptofano. O composto 3—(2-aminoetil)—4—cloro—5—hidroxi—indolo é descrito como sendo um intermediário putativo na oxidação da 5--hidroxitriptamina (Wrona and Dryhurst, J. Org. Chem 1987. 52, 2817-2825. A 4-metil-5-hidroxitriptamina e as suas acções nos 74 084
por Richardson et al, Nature, CT/mrp/P3008i/88 —4— receptores "D” e "M" são descritas 316(6024), 126-131, 1985.
Verificou-se agora surpreendentemente, que certas triptaminas 4,5-substituídas, não especificamente descritas na J58-83671 ou na WO 90/05721 são agonistas dos receptores do tipo 5-HT-l, e/ou dos receptores 5-HT2 e espera-se que tenham utilidade no tratamento de condições nas quais são indicados estes agonistas, tal como no tratamento ou profilaxia de enxaqueca ou no tratamento da hipertensão portal. Nesta descrição o termo agonista inclui também agonistas parciais. invento
Deste modo, num primeiro aspecto, o presente proporciona o uso de um composto com a estrutura (I): 3
Estrutura (I) na qual: R1 é hidrogénio, hidroxi, alcoxiC^.^, haloalcoxiC-L_4, cicloalquilC3_7alcoxiC1-4, ariloxi ou arilalcoxiC-j^; R2 é halogéneo, alquilo C^_4, CN, N02 ou CF3; R3 é hidrogénio ou alquilo c·^; R4 e R5 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio ou alquilo 01-4 ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, formam um anel; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos; para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições nas quais é indicado um agonista do tipo 5-HT^ ou 5-HT2, em particular, para o tratamento e profilaxia da enxaqueca, ou para o tratamento da hipertensão portal.
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Num seu aspecto adicional, o presente invento proporciona também novos compostos com a estrutura (I) e seus sais, solvatos e hidratos, onde R^, R2, R3 , R4 e R^ são definidos como anteriormente, com a condição de quando R1 é hidroxi e R3, R4 e R5 são, cada um hidrogénio, então R2 não é cloro ou metilo.
Nos compostos com a estrutura (I), os grupos alquilo C1-4 (sozinhos ou como parte de outro grupo, p.e., alcoxi C1-4) podem ser lineares ou ramificados. Um grupo haloalquilo C1-4 significa um alquilo C^_4 total ou parcialmente substituído com halogéneo.
Adequadamente, R1 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi C^_4, alcoxi 01-4 total ou parcialmente substituído com halogéneo em particular flúor, ariloxi ou arilalcoxi Preferivelmente, R1 é hidroxi, alcoxi C-j__4 ou arilalcoxi Muito preferivelmente, R1 é alcoxi C1_4.
Adequadamente, R2 é halogéneo, alquilo υ1-4, CN, N02 ou CF3. Preferivelmente, R2 é halogéneo, em particular, cloro.
Adequadamente, R3 é hidrogénio ou alquilo 01-4. Preferivelmente, R3 é hidrogénio.
Adequadamente, R4 e R5 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio ou alquilo c1_4 ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, formam um anel. Preferivelmente, R4 e R5 são, cada um, hidrogénio ou alquilo 01-4, p.e., metilo.
Anéis adequados formados por R4 e R5, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, incluem, por exemplo, anéis de 5 ou 6 membros, tais como anéis pirrolidino ou piperidino.
Compostos particulares com a estrutura (I) incluem: hidrocloreto de 3-(2-arainoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo; fumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo; fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo; hidrocloreto de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-in-dolo;
74 084 CT/mrp/P30081/88 -6-oxalato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-hidroxi-indolo; fumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; hemif umarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-bromo-5-metoxi-indolo; fumarato de 3-(2-n-propilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; hemifumarato de 3-(2-metilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; fumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-indolo; hemifumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-butiloxi- -indolo; hemifumarato de 3-(2-pirrolidiniletil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; hemifumarato de 3-(2-metilaminoetil)-4-cloro-5-n-propoxi-indolo; hemifumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-bromo-5-n-propoxi--indolo; fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-isopropoxi-indolo; oxalato de 3-(2-aminoetil)-4-bromo-5-n-propoxi-indolo; oxalato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-isopropoxi-indolo; 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo; oxalato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo; oxalato de 3-(2-(N-metil-N-etilamino)etil)-4-cloro-5-n-propi-loxi-indolo; oxalato de 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-iodo-5-n-propiloxi-indolo; oxalato de 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-cloro-5-ciclopropil-metiloxi-indolo; e oxalato de 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-cloro-5-neopentiloxi--indolo.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a estrutura (I) incluem, por exemplo, aqueles que são formados com ácidos inorgânicos, p.e., ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ácidos orgânicos, p.e., ácido succínico, maleico, acético ou fumárico. Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, p.e., os oxalatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento de compostos com a fórmula (I), e são incluídos no âmbito do presente invento. Estão também incluídos no âmbito do invento os solvatos e hidratos dos compostos com a fórmula (I).
Será de notar que certos compostos com a estrutura (I), por
74 084 CT/mrp/P30081/88 -7-exemplo, aqueles onde R3 é outro que não hidrogénio, podem conter um centro assimétrico. Estes compostos existirão como dois (ou mais) isómeros ópticos (enantiómeros). No âmbito do presente invento incluem-se os enantiómeros puros, as misturas racémicas (50% de cada enantiómero) e misturas desiguais dos dois enantiómeros. Adicionalmente, incluem-se no âmbito do invento todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas).
Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos análogos aos conhecidos na arte. Deste modo, num seu outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto com a estrutura (I) ou de um seu sal, solvato ou hidrato, que compreende: (a) redução de um composto com a estrutura (II): 2
R
Estrutura (II) (na qual R1 e R2 são descritos como para a estrutura (I) e Y é um grupo redutível) opcionalmente, na presença de um composto com a fórmula R4R5NH onde R4 e R5 são descritos como para a estrutura (I); b) reacção de um composto com a estrutura (III): 2
Estrutura (III) 74 084 CT/mrp/P30081/88 -8-
(na qual R1 e R2 são definidos como anteriormente, ou de um seu sal, com um composto com a estrutura (IV): R4R5NCH2CH(R3)ch2cho
Estrutura (IV) ou com um seu derivado protegido (p. e., um acetal ou um cetal). • conversão de um grupo R1 noutro grupo R1; • conversão de um grupo R2 noutro grupo R2; • formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato .
Nos compostos com a estrutura (II), Y pode ser um grupo que é convertido em -CH(R3)CH2NR4R^ quando reduzido na presença de R4R5NH, caso este em que exemplos de Y incluem -CH(R3)CN e -CH(R3)CH0. Alternativamente, Y pode ser um grupo que pode, ele próprio, ser reduzido em -CH(R3)CH2NR4R^, incluindo estes grupos -CH(R3)CH2N02, -CH(R3)CH2N3, -C0C0NR4R5, -CH(R3)CONR4R5 e -CH(R3)CH2NR4COR5.
Será de notar que o processo de redução preciso dependerá da natureza do grupo Y, sendo estes processos bem conhecidos na arte.
Quando Y representa -CH(R3)CH0 ou -CH(R3)CN, a reacção entre um composto com a estrututa (II) e uma amina R4R5NH é realizada sob condições de aminação redutiva, por exemplo, hidrogenação catalítica na presença da amina R4R5NH e de um solvente adequado. Catalisadores adequados incluem, por exemplo, níquel Raney. Solventes adequados incluem, por exemplo, alcanois cl-4' em Particular, metanol. A reacção é realizada à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada durante o tempo necessário para a reacção ficar completa. As condições de reacção preferidas incluem, por exemplo, para os compostos nos quais R4 e R^ são ambos hidrogénio, hidrogenação em amoníaco metanólico na presença de um catalisador de níquel Raney; e nos
74 084 CT/mrp/P30081/88 -9-quais R4 e R5 são ambos alquilo C1_4, por exemplo, metilo, hidrogenação na presença de dimetilamina em metanol como solvente e níquel Raney como catalisador.
Quando Y representa um grupo -CH(R3)CH2N02, -CH(R3)CH2N3, -COCONR4R5 ou -CH(R3)CONR4R5 a redução pode ser efectuada, por exemplo, usando alano (preparado a partir de alumino-hidreto de lítio e de ácido sulfúrico) ou alumino-hidreto de lítio num solvente tal como tetra-hidrofurano. Alternativamente, um grupo -CH(R3)CH2N02 pode ser reduzido por hidrogenação catalítica usando, por exemplo, paládio sobre carvão vegetal. A redução de um grupo -CH(R3)CH2NR4COR5 pode ser realizada usando um hidreto, tal como hidreto de alumínio.
Será de notar que são bem conhecidos na química da triptamina vários outros substituintes Y e processos de redução, tal como os que se descrevem na GB 2185020A, e podem também ser utilizados no processo (a).
Os compostos intermediários com a estrutura (II) podem ser preparados por procedimentos convencionais.
Deste modo, os compostos com a estrutura (II) na qual Y representa -CH2CN podem ser preparados a partir do composto de gramina correspondente (i.e., 3-dimetilaminometil) por cianação, p.e., usando cianeto de potássio. 0 derivado de gramina pode ser obtido por reacção do indolo não substituído em 3, com bisdimetilaminometano, na presença de cloreto de acetilo, e num solvente adequado tal como diclorometano. Um indolo não substituído em 3 pode ser preparado a partir de um derivado de nitrotolueno, apropriadamente substituído, de acordo com o esquema reaccional 1, seguinte: (segue esquema)
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Esquema l
Estrutura (V) (1) Me2NCH(OEt)2/ DMF, pirrolidina (2) N2H4.H20, Ni.
Alternativamente, um indolo não substituído em 3 pode ser obtido a partir de um derivado de benzaldeído, apropriadamente substituído, de acordo com o esquema reaccional 2, seguinte: (segue esquema)
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Estrutura (V) (1) Azidoacetato de etilo/etóxido de sódio/etanol (2) Tolueno, (refluxo) (3) (i) Etanol/hidróxido de sódio (ii) HC1 (4) aquecimento
Quando Y representa -CH(R3)CH2NR4COR5 pode-se preparar um composto com a estrutura (II) fazendo reagir um composto de aminoetilo correspondente com um agente de acilação, por exemplo, um anidrido tal como anidrido acético ou propiónico ou uma mistura de um ácido com um anidrido, p.e., ácido fórmico e anidrido acético. Este intermediário proporciona um processo 74 084 CT/mrp/P30081/88 -12- r;-r __.^rp d,r conveniente para a preparação de compostos com a estrutura (I) na qual um de R4 e R5 é hidrogénio e o outro é um grupo alquilo cl-4*
Um composto com a estrutura (II) na qual Y representa -C0C0NR4r5 pode ser preparado a partir de um indolo com a estrutura (VI): 1
R
Estrutura (VI) por reacção com cloreto de oxalilo seguido por uma amina HNR4R5 e, subsequentemente, pela introdução do grupo R2. Quando R2 é halogéneo, p.e., iodo, este pode ser introduzido por reacção com um halogeneto apropriado, p.e., iodeto de potássio, num meio ácido tal como ácido trifluoroacético na presença de trifluoroacetato de tálio.
Um composto com a estrutura (II), na qual Y representa -CH(R3)CH0 pode ser preparado, por exemplo, por oxidação do álcool correspondente, usando um agente oxidante tal como clorocromato de piridinio, ou dimetilsulfóxido com cloreto de oxalilo e trietilamina. 0 álcool pode, ele próprio, ser obtido por um processo de ciclização análogo ao processo (b). O álcool pode também ser convertido num derivado de halogeneto e, depois, numa azida, usando procedimentos convencionais obtendo-se um composto com a estrutura (II) na qual Y representa -CH(R3 . A ciclização de acordo com o processo (b) é um processo convencional para a preparação de compostos de indolo e pode ser efectuada por processos bem conhecidos na arte, por exemplo, por aquecimento de um composto com a estrutura (III) com um composto com a estrutura (IV) num solvente não aquoso, tal como ácido
CT/mrp/P30081/88 acético, ou num solvente aquoso ou não aquoso, p.e., um álcool, tal como metanol, na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico, ou de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, ou na presença de uma resina de permuta iónica ácida.
Um composto com a estrutura (III) pode ser obtido a partir do derivado de anilina correspondente por diazotação, por exemplo, usando nitrito de sódio e ácido clorídrico concentrado, e redução subsequente.
Interconversões adequadas de grupos R1 e de grupos R2 serão evidentes para os peritos na arte e podem ser realizadas por procedimentos convencionais. Por exemplo, os compostos nos quais R1 é hidroxi podem ser preparados por desprotecção do composto correspondente no qual R1 é um grupo hidroxi "protegido" tal como um grupo arilalcoxiC1_4 (tal como um grupo benzilo) ou um grupo alcoxiC1-4 (tal como um grupo metilo). As condições e os reagentes adequados dependerão da natureza do grupo R1 a ser convertido, por exemplo, quando R1 é benziloxi, a conversão em hidroxi pode ser conseguida por hidrogenação sobre um catalisador de metal nobre tal como paládio sobre carbono.
Os sais de adição de ácido dos compostos (I) podem ser preparados por procedimentos convencionais, por exemplo, por reacção com ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, cuja natureza será evidente para os peritos na arte.
Verificou-se que os compostos com a estrutura (I) são agonistas nos receptores do tipo 5-HT·^ e que alguns deles são também agonistas nos receptores 5-HT2; será de esperar que estes compostos tenham utilidade em medicina, no tratamento e/ou profiláxia de enxaqueca e de outras condições associadas à dor cefálica, tal como a síndrome de Horton ("cluster headache") e a dor de cabeça associada a desordens vasculares. Embora sem querer ligar demasiado à teoria, crê-se que os agonistas do tipo 5-HT-l são eficazes na enxaqueca através da constrição de artérias cerebrais e que os agonistas de 5-HT2 constringem a artéria temporal superficial. -14- 74 084 CT/mrp/P30081/88
Os compostos preferidos para uso no tratamento e/ou profilaxia da enxaqueca são agonistas parciais nos receptores do tipo 5-HT-l ef quando aplicável, nos receptores 5-HT2. É também de esperar que os compostos com a estrutura (I) tenham utilidade em medicina no tratamento ou profilaxia da hipertensão portal. Embora sem querer ligar demasiado à teoria, crê-se que os agonistas do tipo 5-HT-l e os agonistas 5-HT2 são eficazes na hipertensão portal através da constrição das arteríolas mesentéricas e da constrição parcial dos colaterais paraesofágicos com a redução consequente do fluxo portal e da pressão portal. Os compostos preferidos para uso no tratamento da hipertensão portal são agonistas parciais nos receptores 5-HT2 e/ou nos receptores do tipo 5-HT^.
Num aspecto adicional, o invento proporciona um método de tratamento de condições para as quais é indicado um agonista de receptor do tipo δ-ΗΤ-^ ou 5-HT2, em particular, da enxaqueca ou da hipertensão portal que compreende a administração, a um sujeito que o necessite, de uma quantidade eficaz de um composto com a estrutura (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato.
Para uso em medicina, os compostos do presente invento são administrados, usualmente, numa composição farmacêutica convencional. Deste modo, num seu outro aspecto, o presente invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto com a estrutura (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do invento podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, por administração oral, parentérica, bucal, sublingual, nasal, rectal ou transdérmica e as composições farmacêuticas são adaptadas deste modo.
Os compostos com a estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando 74 084
CT/rnrp/P30081/8 8 -15-administrados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e trociscos.
Uma formulação líquida consistirá, de um modo geral, de uma suspensão ou solução do composto ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, num transportador(es) líquido adequado, por exemplo, etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo, polietilenoglicol, óleos ou água, com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou um agente corante.
Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada usando qualquer transportador(es) farmacêutico adequado, normalmente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos destes transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, podem-se preparar pelotas, contendo o ingrediente activo, usando transportadores convencionais, e são depois usadas para encher uma cápsula de gelatina dura? alternativamente, pode-se preparar uma dispersão ou suspensão usando qualquer transportador(es) farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e, depois, usa-se a dispersão ou suspensão para encher uma cápsula de gelatina mole.
Composições parentéricas típicas consistem de uma solução ou suspensão do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável num transportador aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
As composições para administração nasal podem ser convenientemente formuladas como aerossois, gotas, geles e pós. Ãs formulações de aerossol compreendem, tipicamente, uma solução
74 084 CT/mrp/P30081/88 -16-ou uma suspensão fina da substância activa num solvente, aquoso ou não aquoso, fisiologicamente aceitável e são apresentadas, usualmente, em quantidades de dose única ou múltipla na forma estéril num recipiente fechado, que pode tomar a forma de um cartucho ou de uma recarga para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente fechado pode ser um dispositivo contendo uma dose unitária, tal como um inalador nasal de dose única ou um recipiente de aerossol provido de uma válvula doseadora que será rejeitado após o conteúdo do recipiente ter sido consumido. Quando a forma de dosagem compreende um recipiente de aerossol, este conterá um propulsor que pode ser um gás comprimido tal como ar comprimido ou um propulsor orgânico tal como um fluorocloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem de aerossol podem também tomar a forma de um atomizador de bomba.
As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, trociscos e pastilhas, nos quais o ingrediente activo é formulado com um transportador, tal como açúcar e goma arábica, tragacanto ou gelatina e glicerina.
As composições para administração rectal estão, convenientemente, na forma de supositórios contendo uma base de supositórios convencional tal como manteiga de cacau.
As composições adequadas para administração transdérmica incluem pomadas, geles e emplastros.
Preferivelmente, a composição está na forma de uma unidade de dosagem tal como um comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, preferivelmente de 1 a 250 mg (e para administração parentérica contém, preferivelmente, de 0,1 a 25 mg) de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis do invento serão / 74 084 CT/mrp/P30081/88 -17-
Λ /-7/- S-v/
administrados, normalmente, num regime de dosagem diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente, entre 10 mg e 400 mg, p.e., entre 10 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente, entre 0,1 mg e 50 mg, p.e., entre 1 mg e 25 mg, do composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia. Adequadamente, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.
RESULTADOS BIOLÓGICOS
Teste do Receotor do Tino 5-HT-^ Veia Safena do Cão
Colocaram-se porções helicoidais de veia safena de cão a 37°C em solução de Krebs modificada, com uma tensão de repouso de 10 mN. A solução continha também 1 jumol/1 de cada um de cetanserina, prazosina, atropina e mepiramina, 6 jumol/l de cocaína e 200 μιαοΐ/ΐ de ascorbato. Mediram-se contracções aproximadamente isoméricas, com transductores de força num polígrafo. Os tecidos foram expostos duas vezes a 5--hidroxitriptamina (5-HT) 2 μιηοΐ/ΐ seguidas de lavagens. Determinou-se uma curva de concentração cumulativa-efeito para o composto de teste, seguindo-se a determinação de uma curva para o 5-HT, na presença de concentração usada mais elevada de composto de teste. As contracções provocadas pelo composto de teste foram comparadas com as provocadas pela 5-HT. A actividade intrínseca do composto de teste foi calculada como a relação entre o efeito máximo, induzido pelo composto de teste, e o efeito provocado por 2 μιηοΐ/ΐ de 5-HT. A CE5q do composto de teste foi estimada a partir da curva de efeito correspondente. Quando apropriado, as constantes de dissociação de equilíbrio, Kp, foram estimadas pelo método de Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198. 518-525). 74 084
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Verificou-se que os compostos de estrutura (I) eram activos neste teste, por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 3(i) e (ii), 5, 6(i) e (ii), 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 16 e 17 tinham valores de CE50 na gama de 0,2 a 15 μΜ.
ARTÉRIA BASILAR DO COELHO
As experiências foram realizadas em artérias intracraneais de artéria basilar isolada de coelho de acordo com um método similar a um anteriormente descrito (Parsons e Whalley, 1989. Eur J Pharmacol 174, 189-196.).
Resumidamente, os coelhos foram mortos por dose excessiva de anestésico (pentobarbitona de sódio). O cérebro inteiro foi removido rapidamente e imerso em solução de Krebs modificada, arrefecida em gelo, e a artéria basilar foi removida com o auxílio de um microscópio de dissecação. A solução de Krebs tinha a composição seguinte (mM) : Na+ (120); K+ (5); Ca2+ (2,25); Mg2+ (0,5); Cl" (98,5); S024" (1); EDTA (0,04), equilibrada com 95% de 02/5% de C02· O endotélio foi removido esfregando ligeiramente o lúmen com um arame metálico fino. As artérias foram depois cortadas em segmentos em anel (aprox. 4-5 mm de largo) e montadas para registo da tensão isométrica em banhos de tecido de 50 ml em solução de Krebs modificada com o suplemento adicional de (mM) : Na+ (20); fumarato (10); piruvato (5); L-glutamato (5) e glucose (10). As artérias foram depois colocadas sob uma força de repouso de 3-4 mN, mantidas a 37°C e fazendo borbulhar uma mistura de 95% de 02/5% de C02 na solução.
Após testes para determinar a reactividade inicial com solução de despolarização de KC1 90 mM e para determinar a ausência de relaxe, induzido por acetilcolina da pré-contracção de 5-HT (10 mM), construiram-se curvas de concentração cumulativa-efeito (2 nM-60 mM) para a 5-Ht, na presença de ascorbato 200 mM, cocaína 6 mM, indometacina 2,8 mM, cetanserina 1 mM e prazosina 1 mM.
Após um período de lavagem de 45-60 min., construiram-se
74 084 CT/mrp/P30081/88 -19-curvas de concentração cumulativa-efeito para os compostos de teste ou para a 5-HT (como um controlo de ajuste de tempo) na presença de ascorbato, indometacina, cocaína, cetanserina e prazosina.
Neste teste, os compostos dos Exemplos 2, 3(i), 4, 5, 6(i), 11, 14, 18b, 19, 20 e 22 tiveram valores de CE50 na gama de 0,17 a 1,1 μΜ.
Teste de Receptor de 5-HT2
Artéria de Cauda de ratazana (Kaumann A.J. & Frenken M. 1988, J. Pharmacol. Exp. Pharmacol. 245. 1010-1015)
Usou-se a artéria caudal ventral de ratazanas pré-tratadas com reserpina, 7 mg/kg i.p. (20 h). Prepararam-se cinco anéis arteriais interligados e montaram-se para serem contraídos em solução de Krebs modificada a 32,5°C, como se segue. A força de repouso dos anéis foi ajustada a 4 mN e deixaram-se depois os anéis relaxar sem qualquer reajustamento adicional. Determinaram-se três curvas de concentração cumulativa-efeito, a primeira para a 5-HT seguida de lavagem, a segunda para o composto de teste e a terceira para a 5-HT na presença da concentração usada mais elevada de composto de teste. A actividade intrínseca do composto de teste foi calculada como a relação entre o efeito máximo, induzido pelo composto de teste, e o efeito máximo induzido pela 5-HT. A CE^q do composto de teste foi estimada a partir da curva de concentração-efeito correspondente. As constantes de dissociação de equilíbrio, Kp, foram estimadas pelo método de Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther., 198. 518-525).
Neste teste, o composto do Exemplo 5 tinha uma CE50 de 0,2 μΜ.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo /./ 74 084
CT/mrp/P30081/88 -20- (a) Tratou-se uma solução de 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (30,0 g, 0,160 mol) em DMF (650 ml) seca com peneiros, com hidreto de sódio (50%, 8,44 g, 0,176 mol) e, depois, com brometo de benzilo (30,1 g, 0,176 mol), com agitação a 0eC. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas, depois adicionou-se a 3 litros de água para precipitar um sólido cor-de-laranja, que foi recristalizado em etanol obtendo-se o 2--cloro-3-benziloxi-6-nitrotolueno (31,3 g), p.f. 73-74,5eC. (b) A uma solução de 2-cloro-3-benziloxi-6-nitrotolueno (5,00 g, 18,0 mmole) em DMF (25 ml), adicionou-se dietilacetal de dimetilformamida (3,14 g, 21,3 mmol) e pirrolidina (1,51 g, 21,3 mmol), e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 3 horas sob azoto. Por evaporação sob vácuo elevado a 70°C obteve-se um óleo vermelho-escuro que foi dissolvido em THF (35 ml) e metanol (35 ml) e tratado com níquel Raney (0,4 ml) e, depois, com hidrato de hidrazina (1,30 ml), com agitação à temperatura ambiente sob azoto. A temperatura subiu até 45°c e foi aí mantida por aquecimento suave num banho de óleo. Após 30 minutos, adicionou--se uma quantidade adicional de hidrato de hidrazina (1,30 ml) e continuou-se a agitação a 45 °C durante outra hora. Deixou-se a mistura arrefecer, filtrou-se através de celite, evaporou-se até se obter um óleo castanho e purificou-se por cromatografia (Si02; CgH14/CHCl3) obtendo-se o 4-cloro-5-benziloxi-indolo na forma de um óleo amarelo (3,58 g). (c) Adicionou-se cloreto de acetilo (6,42 g, 81,7 mmol), gota a gota, a uma solução agitada de bis-dimetilaminometano (BDAM) (8,34 g, 81,7 mmol) em diclorometano seco (100 ml), com arrefecimento num banho de gelo. Após 5 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-cloro-5-benziloxi-indolo (15,6 g, 60,7 mmol) em diclorometano (100 ml), seguida da adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (300 ml) 10 minutos depois. Extractou-se a mistura com diclorometano e secaram-se os extractos (Na2S04) e evaporou-se até se obter um sólido em bruto, que foi purificado por cromatografia (Si02? CHCl3/Me0H/NH40H) e recristalizado em etanol, obtendo-se o 3--dimetilaminometil-4-cloro-5-benziloxi-indolo (9,66 g), p.f. -21- CT/mrp/P30081/88 137-9 °C. (d) Adicionou-se cianeto de potássio (7,36 g, 113 mmol) a uma solução de 3-dimetilaminometil-4-cloro-5-benziloxi-indolo (9,30 g, 29,5 mmol) em DMF seca com peneiros (150 ml). Adicionou-se iodeto de metilo (17,2 g, 121 mmol), gota a gota, com agitação durante 15 minutos, e continuou-se a agitação durante mais uma hora. Adicionou-se a mistura a solução aquosa de sulfato de sódio a 10% e extractou-se com éter etílico. Secaram-se os extractos combinados (Na2S04) e evaporaram-se até à secura obtendo-se um óleo que cristalizou. Por recristalização em metanol obteve-se o 3-cianometil-4-cloro-5-benziloxi-indolo (5,56 g), p.f. 130-2eC. (e) Hidrogenou-se uma solução de 3-cianometil-4-cloro-5--benziloxi-indolo (1,00 g, 3,37 mmol) em amoníaco metanólico (30 ml) sobre níquel Raney, durante 2,5 horas à temperatura ambiente, a uma pressão de 2 atm (30 p.s.i.). Após remoção do catalisador por filtração, evaporou-se o filtrado obtendo-se o 3-(2-aminometil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo na forma de um óleo (1,05 g, 100%). Tratou-se parte deste produto (170 mg; 0,57 mmol) com um excesso de HC1 em éter e evaporou-se a mistura até à secura obtendo-se um sólido côr-de-rosa, que foi recristalizado em etanol/éter obtendo-se o hidrocloreto de 3-(2--aminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo (108 mg) p.f. 224-5°C.
Exemplo 2
Fumarato de 3-f 7.-aminoeti l^-4-cloro-5-benziloxi-indolo
Dissolveu-se o produto de l(e) (base livre, 639 mg, 2,12 mmol) em metanol (60 ml), e hidrogenou-se sobre catalisador de Pd-C (10%, 300 mg) à temperatura ambiente, a uma pressão de 1,7 atm (25 p.s.i.) durante 30 minutos. Após a remoção do catalisador por filtração evaporou-se o filtrado e cromatografou-se (Si02? EtOAc/MeOH/NH4OH) obtendo-se o produto na forma de base livre, que foi tratado, em metanol, com ácido fumárico (150 mg) e, depois, com éter etílico, e deixou-se a
74 084 CT/mrp/P30081/88 -22-mistura a 0°C durante a noite, obtendo-se o fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo (111 mg), p.f. 146- -8 °C.
Exemplo 3 H ) Fumarato de 3-f 2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-propiloxi--indolo e ( i í ) Fmnarato de 3-( noetil) -4-cloro-S-n-propiloxi-indolo (a) Por tratamento de 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (15f5 g, 82,7 mmol) com hidreto de sódio (50%, 4,37 g, 91,0 mmol) e com brometo de n-propilo (11,2 g, 91,0 mmol) em DMF (300 ml) e processamento subsequente como se descreveu em l(a), obteve-se o 2-cloro-3-n-propiloxi-6-nitrotolueno (8,50 g), p.f. 42-3eC. (b) Por reacção do 2-cloro-3-n-propiloxi-6-nitrotolueno (8,50 g, 37,0 mmol) com dietilacetal de dimetilformamida (6,43 g, 43,7 mmol) e pirrolidina (3,11 g, 43,7 mmol) e DMF e processamento subsequente, como se descreve em i(b), seguido de tratamento com hidrato de hidrazina (2 x 2,7 ml e níquel Raney (3,9 ml) em THF (70 ml) e metanol (70 ml), obteve-se o 4-cloro-5-n-propiloxi-indolo na forma de um óleo (1,37 g). (c) Por tratamento do 4-cloro-5-n-propiloxi-indolo (5,10 g, 24,3 mmol) com bis(dimetilamino)metano (BDAM) (3,34 g, 32,7 mmol) e cloreto de acetilo (2,57 g, 32,7 mmol) em diclorometano pelo processo descrito em l(c) obteve-se o 3-dimetilami-nometil-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo (5,11 g) na forma de um sólido pegajoso. (d) Por reacção do 3-dimetilaminometil-4-cloro-5-n--propiloxi-indolo (3,50 g, 13,1 mmol) com cianeto de potássio (3,28 g, 50,4 mmol) e iodeto de metilo (7,44 g, 52,4 mmol) em DMF pelo processo descrito em l(d) obteve-se o 3-cianometil-4--cloro-5-n-propiloxi-indolo na forma de um óleo que cristalizou / 74 084
CT/mrp/P30081/88 -23- em repouso (2,53 g). ^ (e) Por hidrogenação do 3-cianometil-4-cloro-5-n-propiloxi--indolo (1,50 g, 6,03 mmol) em metanol (75 ml) sobre níquel Raney a uma pressão de 1 atm (15 p.s.i.), à temperatura ambiente durante lh hora, na presença de dimetilamina (15 ml), seguida da remoção do catalisador por filtração, obteve-se um produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia (Si02; CHCl3/MeOH) obtendo-se dois componentes. Tratou-se o componente menos polar com ácido fumárico (1,1 g) em metanol, depois evaporou-se até à secura, seguindo-se a cristalização, primeiro em acetonitrilo e, depois, em acetato de etilo/isopropanol, obtendo-se o fumarato de 3-(2-dimetilaminometil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo (279 Mg), p.f. 198-200°C. O componente mais polar, tratado de um modo similar, proporcionou o fumarato de 3-(2-aminoetil)-4--cloro-5-n-propiloxi-indolo (438 mg), p.f. 183-5°C.
Exemplo 4
Hidrocloreto de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-in-dole
Hidrogenou-se o produto de l(d) (1,00 g, 3,37 mmol) a uma pressão de 1 atm (15 p.s.i.) sobre, níquel Raney em solução saturada de dimetilamina em metanol, durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura em bruto resultante foi purificada por cromatografia em coluna (Si02; CHCl3/MeOH) e tratada com HC1 em éter. Evaporou-se a mistura resultante até à secura e triturou-se com éter etílico obtendo-se o hidrocloreto de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo (0,51 g), p.f. 156-160 °C.
Exemplo 5
Oxalato de 3-(2-dimeti1aminoetil)-4-cloro-5-hidroxi-indolo
Por hidrogenação do 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5--benziloxi-indolo (0,95 g, 2,89 mmol) sobre Pd-C (10%, 0,40 g, 74 084 CT/mrp/P30081/88 -24-
em metanol (50 ml) a uma pressão de 2 atm (30 p.s.i.), durante 40 minutos à temperatura ambiente, seguido da remoção do catalisador por filtração e tratamento com um excesso de ácido oxálico em metanol e, depois, com éter, obteve-se o oxalato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-hidroxi-indolo na forma de um sólido cristalino. Por recristalização posterior em de metanol/éter etílico obtiveram-se 103 mg, p.f. 137°C (decomp.).
Exemplo 6 (•Π Fumar-atio de 3-(2-dimeti3 aTinnoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo e fii) Fnmarato de 3-f2-aminoetil1-4-cloro-5-metoxi-indolo (a) Fez-se reagir o 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (9,39 g, 50,0 mmol) com hidreto de sódio (50%, 2,64 g, 55,0 mmole) e iodeto de metilo (7,81, 55,0 mmol) em DMF seca (200 ml) pelo processo que se descreve em l(a). Após tratamento com água, extractou-se o produto com clorofórmio e o extracto seco foi evaporado até à secura, obtendo-se um óleo que cristalizou por arrefecimento obtendo-se o 2-cloro-3-metil-4-nitroanisole (8,19 Çí)· (b) Após reacção do 2-cloro-3-metil-4-nitroanisolo (32,1 g, 159 mmol) com dimetilacetal de dimetilformamida (22,6 g, 190 mmol) e pirrolidina (13,4 g, 188 mmol) em DMF (150 ml) a 120--140eC durante 1 hora, sob uma corrente lenta de azoto, os componentes voláteis foram removidos sob vácuo. Ao resíduo, adicionou-se diclorometano (90 ml) e metanol (360 ml) e a solução foi evaporada até cerca de metade do seu volume original por aquecimento num banho de vapor. Após arrefecimento, deixou-se a solução refrigerada durante a noite obtendo-se o 2-nitro-5-metoxi-6-cloro-/3-pirrolidinostireno na forma de cristais vermelhos (33,9 g), p.f. 89-92°C. (c) Agitou-se uma solução de 2-nitro-5-metoxi-6-cloro-j3--pirrolidinostireno (5,28 g, 18,7 mmol) em benzeno (100 ml), sob azoto a 20°C. Adicionou-se níquel Raney (0,50 ml), seguido de 74 084
CT/mrp/P30081/88 -25-hidrato de hidrazina (1,6 ml). Após 30 minutos, adicionou-se mais hidrato de hidrazina (1,6 ml) e agitou-se a mistura durante mais 1,5 hora. Após filtração através de celite evaporou-se o filtrado até à secura obtendo-se um resíduo cristalino amarelo escuro que foi purificado por cromatografia (Si02; CHC13) e, depois, recristalizado em benzeno/hexano obtendo-se o 4-cloro-5-metoxi-indolo (2,85 g), p.f. 112-3eC. (d) Por tratamento do 4-cloro-5-metoxi-indolo (1,97 g, 10,8 mmol) com BDAM (1,48 g, 14,5 mmol) e cloreto de acetilo (1,14 g, 14,5 mmol) em diclorometano seco e processamento subsequente como se descreve em l(c), obteve-se o 3-dimetilaminometil-4-clo-ro-5-metoxi-indolo (2,05 g), p.f. 145-9°C. (e) Por reacção do 3-dimetilaminometil-4-cloro-5-metoxi--indolo (2,00 g, 8,40 mmol) com cianeto de potássio (2,08 g, 32,0 mmol) e iodeto de metilo (4,72 g, 33,0 mmol) e processamento subsequente como se descreve em l(d), obteve-se o 3-cianometil-4-cloro-5-metoxi-indolo (1,69 g), p.f. 138-9eC. (f) Por aminação redutiva do 3-cianometil-4-cloro-5-metoxi--indolo (3,82 g, 17,3 mmol) em metanol (200 ml) e dimetilamina (40 ml) sobre níquel Raney durante 2,5 horas a uma pressão de 1 atm (15 p.s.i.), à temperatura ambiente, seguida da remoção do catalisador e do solvente, obteve-se um produto em bruto contendo dois componentes principais. Por separação por cromatografia (Si02; CHCl3/MeOH) obtiveram-se dois produtos. Parte do produto menos polar (650 mg de 2,13 g) foi dissolvido em metanol e tratado com uma solução de excesso de ácido fumárico em metanol. Por tratamento com éter etílico e refrigeração, o produto, o fumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4--cloro-5-metoxi-indolo (494 mg) cristalizado, p.f., 223-5eC. Tratou-se todo o produto mais polar com uma solução de ácido oxálico em metanol obtendo-se o oxalato de 3-(2-aminoetil)-4--cloro-5-metoxi-indolo. Por recristalização em metanol obtiveram-se 301 mg, decomp. > 230ec.
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Exemplo 7
Hemifumarato de 3-(2-dimeti 1 aminoe-H l)-4-bromn-R-Tnei-nYÍ -inHnln
Este composto foi preparado pela sequência de reacções que se descreve em 6(a)-(f), a partir do 2-bromo-3-metil-4--nitrofenol. 0 produto tinha um ponto de fusão de 233-234°C.
Exemplo 8
Firaiai-at-.o de 3-( 2-n-prooi 1 amjnoetil) -4-clo:ro-5-Tnet:oYi -i ndol o (a) Evaporou-se até à secura, in vacuo a 40 °C, uma solução de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (260 mgf 1,03 mmol) em anidrido propiónico (4 ml). Por purificação por cromatografia (Si02; EtOAc) obteve-se o 3-(2-propionil-aminoetil)-4-cloro-5--metoxi-indolo (290 mg). (b) A THF (12,5 ml) destilado, seco, adicionou-se com agitação alumino-hidreto de lítio (380 mg) seguido de ácido sulfúrico (490 mg), 5 minutos mais tarde, e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. A solução de hidreto adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-(2-propionilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (342 mg, 1,03 mmol) em THF seco, aqueceu-se até ao refluxo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante mais 2 minutos e deixou-se arrefecer. Adicionou-se água até a efervescência parar e removeu-se o THF por evaporação obtendo-se um resíduo que foi submetido a partição entre ácido clorídrico IN e clorofórmio. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04) e evaporou-se, obtendo-se o material de partida não reagido. Filtrou-se a fase aquosa através de celite, alcalinizou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio a 40%, extractou-se com clorofórmio, secou-se (Na2S04) e evaporou-se obtendo-se o produto na forma de base livre. O material de partida recuperado foi reciclado duas vezes mais obtendo-se um total de 234 mg de produto na forma de base livre. Este produto foi dissolvido em metanol e tratado com uma solução metanólica de ácido fumárico e, depois, com acetato de 74 084
CT/mrp/P30081/88 -27-etilo. Recolheram-se depois cristais de fumarato de 3-(2-n--propilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (159 mg), p.f. 215--217 PC.
Exemplo 9
Hemifumarato de 3-(2-meti 1ami noetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (a) A uma mistura de ácido fórmico (90%, 1,25 ml) e anidrido acético (2,75 ml) adicionou-se 3-(2-aminoetil)-4-cloro--5-metoxi-indolo (220 mg, 0,98 mmol) e agitou-se a solução durante 10 minutos. Por remoção dos componentes voláteis, in vacuo a 30°C, obteve-se um resíduo que foi submetido a partição entre solução aquosa de bicarbonato de sódio e clorofórmio. Separou-se a fase orgânica, secou-se (Na2S04) e evaporou-se até à secura. Por purificação por cromatografia (Si02; 06Η14/0Η013) obteve-se o 3-(2-formilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (176 mg), p.f. 120—121°C. (b) Por redução do 3-(2-formilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi--indolo (170 mg, 0,67 mmol) com hidreto de alumínio e processamento subsequente como se descreve em 8(b) obteve-se o hemifumarato de 3-(2-metilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (75 mg), p.f. 194-6 °C.
Exemplo 10
Fumarato de 3-(2-dimeti Ίaminoetil)-4-cloro-indolo (a) Fez-se reagir o 4-cloro-indolo (1,0 g, 6,60 mmol) com BDAM (0,91 g, 8,9 mmol) e cloreto de acetilo (0,70 g, 8,9 mmol) de acordo com o processo descrito em l(c) obtendo-se o 3-dimetilaminometil-4-cloro-indolo na forma de um produto em bruto. Este foi dissolvido em DMF seca (30 ml) e fez-se reagir com cianeto de potássio (1,65 g, 25,3 mmol) e iodeto de metilo (4,12 g, 27,1 mmol), e tratou-se como se descreve em l(d) obtendo-se o 3-cianometil-4-cloro-indolo (0,604 g), p.f. 134--136 °C. / -/ 74 084 CT/mrp/P30081/88 -28-
(b) Hidrogenou-se uma solução de 3-cianometil-4-cloro-indolo (0,50 g, 2,62 mmol) em metanol (29 ml) e dimetilamino (5,7 ml) a uma pressão de 1 atm (15 p.s.1.) sobre níquel Raney durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Por remoção do catalisador e dos solventes obteve-se um produto em bruto que foi purificado por cromatografia (Si02; CHCl3/MeOH) obtendo-se dois componentes principais. Dissolveu-se o componente menos polar (321 mg) em metanol e tratou-se com solução metanólica de ácido fumárico e, depois, com éter etílico. Após repouso durante a noite com refrigeração, obteve-se o fumarato de 3-(2--dimetilaminoetil)-4-cloro-indolo na forma de agulhas brancas (0,29 g), p.f. 172,5-175°C.
Exemplo 11
Hemifumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-butiloxi--indolo (a) 0 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (20,0 g, 107 mmol) foi convertido no 2-cloro-3-n-butiloxi-6-nitrotolueno por analogia com o Exemplo l(a) obtendo-se um óleo amarelo (11,7 g). (b) 0 produto anterior (11,0 g, 45,1 mmol) foi convertido no 4-cloro-5-n-butiloxi-indolo pelo procedimento que se descreve no Exemplo l(b), obtendo-se um óleo (4,25 g). (c) O produto anterior (7,23 g, 32,3 mmol) foi convertido no 3-dimetilaminometil-4-cloro-5-n-butiloxi-indolo por analogia com o Exemplo l(c) obtendo-se o produto na forma de um óleo amarelo (6,37 g). (d) 0 produto anterior (6,00 g, 21,4 mmol) foi convertido no 3-cianometil-4-cloro-5-n-butiloxi-indolo por analogia com o Exemplo l(d) obtendo-se um produto sólido (3,27 g). (e) 0 produto anterior (2,00 g, 7,61 mmol) foi hidrogenado na presença de dimetilamina, como se descreveu para o Exemplo l(e), obtendo-se o 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-butiloxi- -29- -29- Á/ ι 74 084 CT/mrp/P30081/88 -indolo. Este foi convertido no hemifumarato, em metanol, obtendo-se um produto cristalino, p.f. 202-204°C, a partir de metanol (0,45 g).
Exemplo 12
Hemi -fumarato de 3-f 2-PÍrrolidiniletil)-4-cloro—5-metoxi-indolo O 3-cianometil-4-cloro-5-metoxi-indolo (2,0 g, 9,1 mmol) foi aminado redutivamente com pirrolidina (32 ml) em metanol (100 ml) sobre níquel Raney durante 2,5 horas a uma pressão de 2 atm (30 p.s.i.), à temperatura ambiente. Após remoção do catalisador, removeu-se o solvente e purificou-se a mistura em bruto por cromatografia (SiC>2; CHCl3/MeOH) obtendo-se o 3-(2-pirrolidiniletil)-4-cloro-5-metoxi-indolo (1,26 g) na forma de um sólido. Parte deste produto (250 mg) foi dissolvido em metanol (10 ml) e tratado com uma solução de ácido fumárico (150 mg) em metanol (5 ml) e, depois, com éter, obtendo-se o produto na forma de sal hemifumarato (244 mg), p.f. 217-8eC.
Exemplo 13
Tremi fmn«T-at-.o de 3-f 2—met-i Ί aminoe-hil) —4-cloro—5—n-propoxi-indolo 0 composto do título (90 mg) foi preparado de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 9, a partir do fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-n-propoxi-indolo (363 mg). O produto tinha um p.f. de 212-214eC.
Exemplo 14
Hemifumarato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-bromo-5-n-propoxi-indo-lo 0 composto do título (436 mg) foi preparado de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 7, a partir do 2-bromo-3--metil)-4-nitrofenol (15,5 g). 0 produto tinha um p.f. de 190--200 °C. 74 084 CT/mrp/P30081/88 / -30-
Exemplo 15 ó
Fumarato de 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-isopropoxi-indolo 0 composto do título (550 mg) foi preparado de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 3f a partir do 2-cloro-3--metil-4-nitrofenol (15,0 g). O produto tinha um p.f. de 185--187°C.
Exemplo Ifi
Oxalato de 3-(2-ami nnetil)-4-bromo-5-n-propoxi-indolo 0 composto do título (55 mg) foi preparado de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 7, a partir do 2-bromo-3--metil-4-nitrofenol (15,5 g). 0 produto tinha um p.f. de 180--186 °C.
Exemplo 17
Oxalato de 3-f2-dimetilaminoetill-4-cloro-5-isopropoxi-indolo 0 composto do título (512 mg) foi preparado de um modo similar ao que se descreve no Exemplo 3, a partir do 2-cloro-3--metil-4-nitrofenol (15,0 g). O produto tinha um p.f. de 179--180 °C.
Exemplo 18 ía) Oxalato de 3-(2-dimetilaminoetil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo e fbl Oxalato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo
Adicionou-se hidreto de sódio (1,15 g, 50% em óleo) a uma solução agitada de 2-metil-3-hidroxibenzaldeído (3,00 g) em DMF seca (30 ml). Agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente sob azoto e, depois, adicionou-se iodeto de n-propilo 74 084 CT/mrp/P30081/88
(4,49 g), em porções, durante 20 minutos, seguindo-se agitação durante 1 h. Adicionou-se a mistura a água e extractou-se com éter etílico, secaram-se os extractos combinados (MgS04) e evaporou-se até à secura. Por purificação por cromatografia (Si02; hexano/acetato de etilo) obteve-se o 2-metil-3-n--propiloxibenzaldeído (1,38 g).
Adicionou-se uma mistura do produto anterior (1,3 g) e de azidoacetato de etilo (3,77 g) a uma solução de etóxido de sódio em etanol (a partir de 0,67 g de sódio em 25 ml de etanol) a -10 a -5 ° C durante 15 min. Agitou-se a solução côr-de-laranja resultante a esta temperatura durante lhe, depois, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e deixou-se em repouso durante a noite. Adicionou-se a mistura a solução aquosa de cloreto de amónio, extractou-se com éter etílico e lavaram-se os extractos combinados com água, depois com salmoura, e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Por remoção do solvente in vacuo obteve-se um sólido que foi purificado por cromatografia (Si02; éter etílico/hexano) obtendo-se o l-(2-metil-3-n-propiloxifen-l--il)-2-azido-2-etoxicarbonileteno (1,03 g).
Dissolveu-se o composto de azido anterior (1,03 g) em tolueno (100 ml) e adicionou-se a solução, gota a gota, a tolueno ebuliente (100 ml) sob azoto, durante 1,5 h. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante mais uma hora, após o que se removeu parcialmente o solvente in vacuo e se deixou a solução concentrada cristalizar. Removeu-se por filtração o produto cristalino, o 2-etoxicarbonil-4-metil-5-n-propiloxi-indolo, e secou-se (0,93 g).
Dissolveu-se o produto anterior (0,45 g) numa mistura de etanol (4 ml) e de solução de hidróxido de sódio 2M (2 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se a solução resultante até à secura, e dissolveu-se o resíduo em água e tratou-se com HC1 diluído. Removeu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se com clorofórmico obtendo-se o 2--carboxi-4-metil-5-n-propiloxi-indolo (0,34 g). Este produto (1,25 g) foi descarboxilado por aquecimento até à temperatura
74 084 CT/mrp/P30081/88 -32-logo acima do seu ponto de fusão até a libertação de C02 estar completa. Purificou-se a mistura reaccional em bruto por croma-tografia (Si02; hexano/éter) obtendo-se o 4-metil-5-n-propiloxi--indolo na forma de um óleo (0f62 g).
Por reacção do 4-metil-5-n-propiloxi-indolo com BDAM para se obter o derivado de gramina e cianação subsequente e aminação redutiva do derivado de indolo-acetonitrilo com dimetilamina pelos processos descritos no Exemplo 1, obteve-se uma mistura dos dois compostos do título, na forma das suas bases livres. Estes foram separados por cromatografia. A amina primária foi convertida subsequentemente no sal de oxalato, p.f. 181-3°C. O produto de amina terciária tinha um p.f. de 87-8°C.
Exemplo 19
Oxalato de 3-f2-fN-metil-N-etí1amirio)etll)-4-cloro-5-n-propil-oxi-indolo
Dissolveu-se o 3-cianometil-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo (0,65 g) em metanol e hidrogenou-se sobre níquel Raney na presença de N-metiletilamina (20 ml) durante 2 h à temperatura ambiente e a uma pressão de 2 atm (30 p.s.i.) como se descreve no exemplo 1. Após purificação por cromatografia converteu-se o produto na forma de base livre, no sal de oxalato obtendo-se o composto do título (0,13 g), p.f. 142-3°C.
Exemplo 20
Oxalato de 3-f2-dimeti1aminoetil)-4-iodo-5-n-propiloxi-indolo
Adicionou-se hidreto de sódio (0,99 g, 50% em óleo) a DMF seca (5 ml) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5-hidroxi--indolo (2,5 g) em DMF seca (15 ml) e formou-se uma solução púrpura escura. Após agitar a mistura durante 3 0 min. , adicionou-se 1-iodopropano (3,51 g) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se a
74 084 CT/mrp/P30081/88 -33- mistura a água e extractou-se com éter (3 x). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se até à secura obtendo-se um resíduo em bruto que foi purificado por cromatografia (Si02; hexano/éter). Obteve-se o 5-n-propiloxi-indolo na forma de um óleo amarelo (2,03 g).
Dissolveu-se o produto anterior (0,25 g) em éter seco (5 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se cloreto de oxalilo (0,24 g), obtendo-se de imediato um precipitado cor-de-laranja de cloreto de 5-n-propiloxi-3--indologlioxililo. Removeu-se por filtração o produto sólido e secou-se (0,27 g). A uma solução de cloreto de 5-n-propiloxi-3-indologlioxililo (0,27 g) em diclorometano (15 ml), adicionou-se dimetilamina (91 mg). Evaporou-se a mistura até à secura e submeteu-se o resíduo a partição entre diclorometano e solução aquosa de carbonato de potássio. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de carbonato de potássio, secou-se (MgS04) e evaporou-se obtendo-se um sólido branco sujo de 5-n-propiloxi--3-indolo-N,N-dimetilglioxilamida (0,25 g).
Adicionou-se uma solução de trifluoroacetato de tálio (0,41 g) em ácido trifluoroacético (1,3 ml) a uma solução do produto anterior (0,25 g) em ácido trifluoroacético (0,9 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Evaporou-se o solvente e ao resíduo adicionou-se iodeto de potássio (1,59 g) em água (10 ml). Após repouso durante a noite, adicionou-se carbonato de sódio à mistura até não ocorrer mais efervescência. Filtrou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo verde escuro em clorofórmio e lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de carbonato de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se até à secura. Purificou-se o óleo verde resultante por cromatografia (Si02; CHC13/10% de NH3 em MeOH) obtendo-se a 4-iodo-5-n-propiloxi-3-indolo-N,N--dimetilglioxilamida na forma de um sólido branco (a partir de éter) (52 mg). 74 084 CT/mrp/P30081/88
-34-
Dissolveu-se o produto anterior (430 mg) em THF seco (70 ml) e adicionou-se uma solução de alano em THF (26,8 ml, 0,4 M de alumino-hidreto de lítio (380 mg) e ácido sulfúrico (500 mg, 98%) em THF seco (25 ml)). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água, gota a gota, até paragem da efervescência. Evaporou-se o THF e submeteu-se o resíduo a partição entre clorofórmio e HC1 1M. Depois, neutralizou-se a fase aquosa com solução aquosa de hidróxido de sódio a 40%, e extractou-se com clorofórmio, secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se obtendo-se um óleo castanho. Este foi purificado por cromatografia (Si02; hexano/etanol) obtendo-se um óleo que foi tratado com ácido oxálico em metanol obtendo-se o composto do título, p.f. 168-170°C (148 mg).
Exemplo 21
Oxalato de 3-(2-dimeti 1 amínoetil)-4-cloro-5-ciclopropil:metiloxi--indolo
Fez-se reagir o 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (2,71 g) com bromometil-ciclopropano (3,89 g) em DMF seca (30 ml), na presença de carbonato de potássio (3,99 g), por aquecimento da mistura a 100°C durante a noite. Evaporou-se a DMF in vacuo e submeteu-se o resíduo a partição entre HC1 2M e acetato de etilo. Combinaram-se os extractos orgânicos e secaram-se (MgS04) e evaporaram-se obtendo-se o 2-cloro-3-ciclopropilmetiloxi-6--nitrotolueno (3,26 g).
Fez-se reagir o produto anterior (3,67 g) com dietilacetal de DMF (2,64 g) e pirrolidina (1,29 g) em DMF seca, e ciclizou--se redutivamente a enamina resultante usando hidrato de hidrazina (2,76 g) e níquel Raney em metanol, pelo processo descrito no Exemplo l, obtendo-se o 4-cloro-5-ciclopropil--metiloxi-indolo (0,84 g).
Por reacção do 4-cloro-5-ciclopropilmetiloxi-indolo (1/02 g) com BDAM e cianação subsequente e aminação redutiva do 74 084 CT/mrp/P30081/88
-35 derivado de indolo-acetonitrilo pelos processos descritos no Exemplo 1, obteve-se o composto do título, p.f. 167-170°C (116 mg).
Exemplo 22
Oxalato de 3-f2-dimetj 1 aminoetil)-4-cloro-5-neopentiloxi-indolo A reacção de 2-cloro-3-metil-4-nitrofenol (2,26 g) com iodeto de neopentilo (4,78 g) em l-metil-2-pirrolidinona (30 ml), na presença de carbonato de potássio, foi realizada a 140°C durante a noite. Submeteu-se o produto em bruto a partição entre HC1 2M e acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) e evaporou-se até à secura, cromatografou-se o resíduo (Si02; hexano/éter) obtendo-se o 2-cloro-3-neopentiloxi--6-nitrotolueno na forma de um sólido amarelo (2,44 g).
Fez-se reagir o produto anterior (2,63 g) com dietilacetal de DMF (1,78 g) e pirrolidina (0,86 g) em DMF seca, e ciclizou--se redutivamente a enamina resultante usando hidrato de hidrazina (1,86 g) e níquel Raney em metanol, pelo processo descrito no Exemplo 1, obtendo-se o 4-cloro-5-neopentiloxi--indolo (1,11 g).
Por reacção do 4-cloro-5-neopentiloxi-indolo (1,10 g) com BDAM e cianação subsequente e aminação redutiva do derivado do indolo-acetonitrilo pelos processos descritos no Exemplo 1, obteve-se o composto do título, p.f. 180-4°C (55 mg). 74 084
CT/mrp/P30081/88 -36-
Formulações Farmacêuticas
Exemplo A
Um comprimido para administração oral é preparado combinando mq/comorimido
Composto de fórmula (I) 100 lactose 153 amido 33 crospovidona 12 celulose microcristalina 30 estearato de magnésio 2 330 mg num comprimido de 9 mm.
Exemplo B
Uma injecção para administração parentérica é preparada a partir dos ingredientes seguintes % p/p 0,50% (p/v) 30% (v/v) até pH 3,2 até 100 ml
Composto de fórmula (I) ácido cítrico 1M hidróxido de sódio (q.b.) água para injecção BP
Dissolveu-se o composto com a fórmula (I) no ácido cítrico e ajusta-se o pH lentamente até pH 3,2 com a solução de hidróxido de sódio. Perfaz-se a solução até 100 ml com água, esteriliza-se por filtração e fecha-se em ampolas e frascos de tamanho apropriado.

Claims (10)

  1. 74 084 jf'
    CT/mrp/P30081/88 -37- REIVINDICACÕES 1 - Uso de um composto de estrutura (I):
    na qual: R1 é hidrogénio, hidroxi, alcoxiC1_4, haloalcoxiC1_4, cicloalquilC3_7alcoxi C1-4, ariloxi ou arilalcoxiC1_4; R2 é halogéneo, alquilo C-j^, CN, N02 ou CF3; R3 é hidrogénio ou alquilo C]^; R4 e R1 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio ou alquilo C-j^ ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel; ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de situações em que seja indicado um agonista de 5-HT2 ou do tipo 5-HT^.
  2. 2 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a situação ser enxaqueca.
  3. 3 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação l, caracterizado por a situação ser hipertensão portal.
  4. 4 - Composto de estrutura (I), ou um seu sal, solvato ou hidrato, na qual R1, R2, R3, R4, R1 são definidos como na reivindicação 1, com a condição de que, quando R1 for hidroxi e R3, R4 e R1 forem, cada um, hidrogénio então R2 não ser cloro ou metilo. 1 - Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 ser hidroxi, alcoxiC1_4 ou arilalcoxiC1_4. 74 084 " CT/mrp/P30081/88 -3δ-
  5. 6 - Composto de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado por R2 ser halogéneo.
  6. 7 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 6, caracterizado por R2 ser hidrogénio.
  7. 8 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 7, caracterizado por R4 e R5 serem, cada um, hidrogénio ou alquilo
  8. 9 - Composto de estrutura (I), caracterizado por ser seleccionado de entre: 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-benziloxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-hidroxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-bromo-5-metoxi-indolo; 3-(2-n-propilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; 3-(2-metilaminoetil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-n-butiloxi-indolo; 3-(2-pirrolidiniletil)-4-cloro-5-metoxi-indolo; 3-(2-metilaminoetil)-4-cloro-5-n-propoxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-bromo-5-n-propoxi-indolo; 3-(2-aminoetil)-4-cloro-5-iso-propoxi-indolo; 3-(2-aminoetil)-4-bromo-5-n-propoxi-indolo; 3-(2-dimetilaminoetil)-4-cloro-5-isopropoxi-indolo; 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-aminoetil)-4-metil-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-(N-metil-N-etilamino)etil)-4-cloro-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-iodo-5-n-propiloxi-indolo; 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-cloro-5-ciclopropilmetiloxi-indolo; e 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-cloro-5-neopentiloxi-indolo; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 74 084
    CT/mrp/P30081/88 -39-
  9. 10 - Processo de preparação de um composto de estrutura (I), ou um seu sal, hidrato ou solvato, caracterizado por compreender: a) a redução de um composto de estrutura (II):
    (II) na qual R1 e R2 são definidos como para a estrutura (I) e Y é um grupo redutível, opcionalmente, na presença de um composto de fórmula R4R5NH no qual R4 e R5 são definidos como para a estrutura (I); b) a reacção de um composto de estrutura (III):
    na qual R1 e R2 são definidos como anteriormente, ou um seu sal, com um composto de estrutura (IV): R4R5NCH2CH(R3)CH2CHO (IV) ou um seu derivado protegido, p. exp. um acetal ou cetal, e em seguida, se desejado a conversão de um grupo R1 noutro grupo R1; a conversão de um grupo R2 noutro grupo R2; a formação de um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
  10. 11 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de estrutura (I) ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável e um portador farmaceuticamente aceitável. 74 084 CT/mrp/P30081/88 Lisboa, íZ AL 1992 40-
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PT (1) PT100603A (pt)
TW (1) TW217407B (pt)
WO (1) WO1993000333A1 (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE69411143T2 (de) * 1993-09-01 1998-10-22 Allelix Biopharma Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität
US5496957A (en) * 1993-09-01 1996-03-05 Virginia Commonwealth University Tryptamine analogs with 5-HT1D selectivity
US5504101A (en) * 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
EP0796258A1 (en) * 1994-12-06 1997-09-24 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DE69928542T2 (de) 1998-09-18 2006-03-30 Alcon Manufacturing Ltd., Fort Worth 5HT2-Agonisten zur Behandlung des Glaukoms
EP1132389A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
WO2001070705A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
WO2001070686A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Alcon, Inc. 5-hydroxy indole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
US20030096379A1 (en) * 2001-03-28 2003-05-22 Kilgore James L. Method for producing tryptamine derivatives
WO2002098860A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
BR0210238A (pt) * 2001-06-01 2004-07-20 Alcon Inc Novos análogos de aril-amino-propano e seu uso para o tratamento de glaucoma
MXPA03010807A (es) * 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Piranoidazoles y su uso para el tratamiento del glaucoma.
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
AU2002364711A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Alcon, Inc. Substituted 5-hydroxy-indole compounds for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
BR0314419A (pt) * 2002-08-30 2005-07-19 Alcon Inc Compostos de 5-croman-5-il-etilamina substituìdos, seu uso e composição farmacêutica incluindo-o
RU2227140C1 (ru) * 2002-10-22 2004-04-20 Закрытое Акционерное Общество "Лорр" Способ получения серотонина и его фармакологических солей
EP1581209A4 (en) * 2002-12-13 2009-03-11 Alcon Inc NEW BENZOPYRAN ANALOGUE AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF GLAUKOM
AU2003299227A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US6989445B2 (en) * 2003-12-15 2006-01-24 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) * 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
EP2616439B1 (en) * 2010-09-14 2015-12-16 Council of Scientific & Industrial Research Tryptamine derivatives, their preparation and their use in gastropathy
US20200078335A1 (en) * 2017-05-01 2020-03-12 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and methods to reduce pathogenesis
GB201907871D0 (en) 2019-06-03 2019-07-17 Small Pharma Ltd Therapeutic compositions
CN114829341B (zh) * 2019-11-07 2024-03-08 赛本英国有限公司 合成方法
US11773062B2 (en) 2021-03-22 2023-10-03 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
EP4208457A1 (en) * 2020-09-04 2023-07-12 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Azetidinyl tryptamines and methods of treating psychiatric disorders
US12521370B2 (en) 2020-12-01 2026-01-13 Cybin Uk Ltd Inhalable formulations
US11660289B2 (en) 2020-12-01 2023-05-30 Small Pharma Ltd. Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds
CA3176091C (en) * 2020-12-31 2023-07-25 1280225 B.C. Ltd. Method of synthesizing indole compounds
AU2022317782A1 (en) * 2021-07-26 2024-01-25 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compounds and methods for treating 5-ht2 responsive conditions
US11697638B2 (en) 2021-09-08 2023-07-11 Small Pharma Ltd 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms
US20250074873A1 (en) * 2021-12-24 2025-03-06 Psylo Pty Ltd Compounds
WO2024138007A2 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Caamtech, Inc. Tryptamine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883671A (ja) * 1981-11-11 1983-05-19 Mitsui Toatsu Chem Inc トリプタミン誘導体の製造法
WO1990005721A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-31 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69227458D1 (de) 1998-12-03
EP0593513B1 (en) 1998-10-28
MX9203050A (es) 1993-07-01
IE921993A1 (en) 1992-12-30
CA2110574A1 (en) 1993-01-07
US5571833A (en) 1996-11-05
EP0593513A1 (en) 1994-04-27
AU1928892A (en) 1993-01-25
ATE172723T1 (de) 1998-11-15
JPH06508354A (ja) 1994-09-22
WO1993000333A1 (en) 1993-01-07
TW217407B (pt) 1993-12-11
DE69227458T2 (de) 1999-04-29
DK0593513T3 (da) 1999-07-05

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