PT94231A - Processo para a preparacao de compostos de ureia antihiperlipidemicos e anti-ateroscleroticos - Google Patents

Description

Descrição referente ã patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPA NY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Onidos da América, (inventor: Bharat Kali-das Trivedi, residente nos E.U. A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE UREIA ANTIHIPERLIPIDEMICOS E ÃNTI-ATE-ROSCLEROTICOS",

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de compostos químicos com actividade farmacológica, de composições farmacêuticas que contêm estes compostos, e refere ainda um método de tratamento farmacêutico· Mais particularmente, esta invenção refere-se a certos compostos de ureia substituídos que inibem a enzima acilcoenzima A:colesterol acil-transferase (ACAT), a composições farmaceuti cas contendo estes compostos, e refere um método para inibir a absorção intestinal do colesterol ou para a regulação de coleje terol.

Nos anos recentes o papel dos teores elevados de colesterol no plasma sanguíneo, em condições patológicas no hõmem, tem recebido muita atenção· Têm sido indicados os depósitos de colesterol no sistema vascular como a causa de várias condições patológicas incluindo a doença das coro - 1 - Λ ί nárias cardíacas·

Inicialmente, os estudos deste problema foram dirigidos para encontrar agentes terapêuticos que £os sem eficazes na diminuição dos teores totais de colesterol no soro· Sabe-se que o colesterol ê transportado no sangue sob a forma de partículas complexas consistindo de um núcleo de éste res de colesterol e de triglicéridos e consistindo no exterior principalmente de fosfolípidos e de vários tipos de proteína que são reconhecidos por receptores específicos. Por exemplo, o colesterol ê transportado para os locais de depósito nos vasos sanguíneos sob a forma de lipoproteína de colesterol de baixa densidade (colesterol LDL) e para fora desses locais de depósito por lipoproteína de colesterol de alta densidade (colesterol HDL).

Após estas descobertas, a pesquisa de agentes terapêuticos que controlassem o colesterol do soro virou-se para a investigação de compostos que fossem mais eficazes na sua acção; isto ê, agentes que fossem eficazes em elevar os teores de colesterol HDL no plasma sanguíneo e/ou diminuir os teores de colesterol LDL·. Embora esses agentes sejam eficazes para moderarem os teores de colesterol no soro, eles têm pouco ou nenhum efeito no controlo da absorção inicial do colesterol alimentar no corpo através da parede intestinal.

Nas células da mucosa intestinal, o co lesterol alimentar ê absorvido como colesterol livre que deve ser esterificado por acção da enzima acil-CoA; colesterol acil -transferase (ACAT) antes de ser introduzido nos quilomícrons que são em seguida libertados no plasma sanguíneo. Assim, os agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acção da ACAT evitam a absorção intestinal do colesterol alimentar para a corrente sanguínea ou a reabsorção do colesterol que tenha sido previamente libertado no intestino através da própria acção reguladora do corpo.

SUMÃRIO DA INVENÇÃO l Os compostos da presente invenção em 2

qae η é zero elij.Hj são alquilo com 1 a 4 átomos de carbono são referidos genericamente no Pedido de Patente Europeia NO. 88108816.5, que foi publicado em 7 de Dezembro de 1988 (NO. de publicação 293.880)· As referencias que se dão a seguir estão menos relacionadas: A Patente U.S. NO. 4 397 868 (De Vries) refere compostos de fenilureia úteis na redução do colesterol em que um dos átomos de azoto é di-substituído com, por exemplo, grupos alifáticos, alieiclicos ou aromáticos. A Patente D.S. NC. 4 410 697 (Torok) refere um processo aperfeiçoado para preparar compostos de fenilureia que são úteis como herbicidas, rodenticidas, agentes bacterioestãticos, agentes coccidiostãticos e agentes antissé£ ticos* O azoto fora da anilina destes compostos pode ser mono-ou di-substituído com alquilo, cicloalquilo, alcoxi ou fenilo, grupos estes que podem ainda ser substituídos. A Patente D.S* 4 623 662 (De Vries) re fere compostos de fenilureia e feniltioureia úteis no tratamen to da aterosclerose em que o azoto fora da anilina ê di-substi tuído com grupos alif áticos, cicloalquilo, aralquilo em que o radical arilo pode ser substituído e em que o radical anilino fenilo ê substituído com uma grande variedade de grupos.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona os seguintes compostos que possuem actividade inibidora de ACAT com a estrutura:

I - 3

I

na qual R está ligado ã posição 3- ou 4- de anel fenilo e ê o grupoí y^Rl

-(CH2)n-K R2 no qual n é zero, um ou dois, e e S2 são alquilo linear ou ramificado com um a quatro átomos de carbono ou alquilo com um a quatro átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído por um grupo OR^ em que R^ ê hidrogénio ou alqui lo possuindo um a quatro átomos de carbono·

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos da presente invenção for» mam um grupo particularraente atractivo de compostos de ureia substituídos possuindo uma potente actividade como inibidores da enzima acil CoA: colesterol acil transferase (ACAT)· Os com postos mais preferidos da presente invenção são aqueles em que e R2 são metilo, e n ê zero ou um. Os compostos em que n é um são os mais preferidos.

Os sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis estão incluídos dentro do âmbito desta invenção.

Embora os sais de adição de ácido possam variar da forma de base livre dos compostos em algumas pro priedades como por exemplo ponto de fusão e solubilidade, eles são considerados equivalentes âs formas de base livre para os objectivos da invenção.

Os sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das formas de base livre dos compostos por reacção destas últimas com um equivalente de um ácido adequado não toxico farmaceuticamente aceitável, seguido da evaporação do solvente utilizado para a reacção de recristalização do sal, se necessário· A base livre pode ser recuperada a partir do sal de adição de ácido por reacção do sal com uma solução aquo sa do sal com uma base adequada como por exemplo carbonato de - 4 -

sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, e produtos semelhantes.

Os ácidos adequados para formar sais de adição de ácido dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam necessariamente a ácido acético, benzôico, ben-zenossulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fu márico, glueónico, glucurónico, glutãmico, láctico, málico, ma leico, metanossulfônico, pamóico, salicílico, esteárico, succi nico, sulfúrico e tartárico. A classe de ácidos adequados para a formação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis é bem conhecida dos técnicos de formulação farmacêutica. (Ver, por exemplo, Stephen N. Berge, e col, J. Pharm. Sciences, 66x1--19 (1977).

Os compostos desta invenção podem exis tir em formas não solvatadas e formas solvatadas obtidas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo água, etanol e produtos semelhantes. Em geral as formas solvatadas são consideradas equivalentes ãs formas não solvatadas para os objectivos desta invenção.

Os compostos com a fórmula geral I em que n ê zero são preparados pelo procedimento descrito no Diagrama I. A reacção ê geralmente efectuada num solvente orgânico aprõtico polar como por exemplo acetato de etilo, a qualquer temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente. Deixa-se a reacção prosseguir até a análise da mistura, por métodos como por exemplo a cromatografia, indique que a reacção está essencialmente completa* Os tempos de reacção podem variar entre cerca de duas horas e cerca de 24 horas, dependendo dos reagen tes particulares e da temperatura de reacção utilizada. O composto de partida de isocianato utilizado é conhecido.

Os compostos com a fórmula geral I em que n ê um são preparados pelo procedimento referido no Diagra ma 11. O derivado de éster (4) i hidrolisado para o derivado de acido (5) utilizando HaOH em metanol. A reacção é efectuada ã temperatura de refluxo durante 20 horas. 0 ácido (5) ê em se • guida reduzido para o álcool (6) utilizando sulfureto de boro 5

e metilo em THF. A mistura reaccional ê inicialmente refluxada durante 4 horas e em seguida agitada à temperatura ambiente du rante 20 horas, O álcool (6) é convertido no derivado de bromo (7) fazendo-o reagir com tribrometo de fósforo em piridina e tolueno. Prefere-se que a reacção seja efetcuada inicialmente a 0OC (atê 5 horas) seguido de agitação à temperatura ambiente durante mais 72 horas. O derivado de bromo (7) é em seguida feito reagir com dimetilamina em metanol a temperatura ambiente durante 20 horas para se obter o derivado de dimetilamino (8) .

Para se obterem os compostos com a fõr mula I em n é dois faz-se reagir o brometo (7) que se mostra no Diagrama II com cianeto de sódio seguido de hidrogenação e alquilação redutora por procedimentos bem conhecidos.

Os compostos de amina (1) e (12) são preparados peio processo geral descrito em J. Org. Chem.» 36 (9): 1308 (1971) e representados esquematicamente no Diagrama III, em que c grupo substituinte Y é ou “C(=0)OCH^· O fenilacetonitrilo substituído (9) é feito reagir com o composto de alfa-õmega dibromobutilo (10) na presença de uma base pa ra se obter o cicloalquil nitrilo, (11) que e cataliticamente reduzido por acção do hidrogénio com um catalisador de metal nobre para se obterem as aminas (1) e (12). Os compostos (4) representados no Diagrama II são preparados fazendo reagir os compostos (12) e (2) geralmente como acima descrito.

Tal como acima referido, os compostos da presente invenção em n ê zero, e ^ e Ej são alquilo possuin do um a quatro átomos de carbono são geralmente referidos no Pedido Europeu KQ. 88108816.5, apresentado em 1 de Junho de 1988« Os compostos da presente invenção tal como representados pela fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis são inibidores especialmente potentes de ACAT, o que é uma descoberta inesperada e que não podia ser prevista em avanço. Esta actividade surpreendentemente superior dos compostos em relação aos seus análogos foi demonstrada num , estudo crónico in vivo com cães "beagle" machos e fêmeas de ra ' ça pura. 0 peso médio dos cães era de 6 kg, e cada um deles 6

foi alimentado a uma dieta com elevado teor de ácidos gordos durante um período de 3 a 10 semanas, provocando um aumento de duas vezes nos teores de colesterol do sangue nos cães*

Os cães foram divididos em. oito grupos de seis cães cada um, para um estudo de duas semanas em cs cães foram alimentados com a mesma dieta de altos teores de ácidos gordos quer isoladamente (dois grupos) ou em conjunto com várias quantidades de dois dos compostos de ensaio (três grupos para cada composto de ensaio). O composto de ensaio foi administrado como medicamento bruto numa cápsula na referida dieta de ácidos gordos. Os cães foram doseados diariamente e alimentados desde as 8.00 da manha até ao meio dia. Retiraram-se amostras de sangue Ss 2.00 da tarde por cada dia. A dieta rica em ácidos gordos consistia em 400 gramas de comida para cão contendo 1% de colesterol, 5,5% de banha, e 0,2% ácido célico. O resultado final das duas semanas de estudo são apresentados na Tabela I seguinte em que os dados representam a percentagem de alteração antes e apôs o tratamento em cada grupo. TABELA 1

Dose (mg/kg) Composto de Ensaio % de Alteração A B 0 -1 -1 1 -9 -12 3 -14 —28* 10 -11 -39** * p = 0.045 pelo ensaio-t em pares. ** p * 0.007 pelo ensaio-t em pares.

Os compostos A e B têm as seguintes ejs truturas: 7

preparações com a forma sólida incluem põs, comprimidos, grãnu los dispersáveis, cápsulas, e hóstias.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes da suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos? ele pode também ser um material encapsulante.

Nos pôs, o veículo é um sólido finamen te dividido que está em mistura com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o composto activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão pre- - 8 - tendida

Os pôs e comprimidos contêm de preferêh cia entre cerca de 5 e cerca de 70% eia peso do ingrediente ac-tivo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estea rato de magnésio, talco, lactose, açúcar, psctina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetileelulose de sedio, uma cera de baixo ponto de fusão, lu&nterg a de cacau, e produtos semelhantes. O terrao "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com um material encapsulante como veículo proporcionando una cápsula em que o componente ac tivo (com ou sem outros veículos) ê rodeado por um veículo, que está assim em associação com ele. De modo semelhante se in eluem as hóstias.

Os comprimidos, pos, hóstias e cápsulas podem ser utilizadas como formas de dosagem oral adequadas para a administração oral.

As formas de preparações líquidas incluem soluções adequadas para a administração cral, ou suspensões e emulsões adequadas para administração oral. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolveu do o composto activo em água e adicionando aromatizantes adequados, agentes corantes, estabilizantes e agentes espessantes como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso como por exemplo gomas sintéticas ou naturais, resinas, metil celulose, car boximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos da técnica farmacêutica. A composição farmacêutica está preferi, velmente sob a forma de uma unidade de dosagem, Nessa forma, a preparação é dividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas de componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo comprimidos, cápsulas e põs embalados em frascos ou ampolas. A forma de unidade • usada pode também ser uma cápsula, hõstia ou o prõprío compri- - 9 -

mido, ou pode ser um número adequado de qualquer dessas formas embaladas·

Os seguintes exemplos preparativos são ilustrativos da invenção, EXEMPLO 1

Preparação da H-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-H*-f[1-(4-dimetil-aminofenil) ciclopentill meti.13 ureia & uma solução de I- (4-dimetilaminoíe-nii)ciclcpentil metil amina (1,0 g; 0,0045 liq!) em 30 ml de acetato de etilo, adiciona-se isociauato de 2,6-bis(1-metil-etil)fenilo (0,91 g; 0,0045 moí) e agita-se a mistura reaccio-xial à temperatura ambiente durante 20 horas. Removem-se os voláteis a pressão reduzida e reeristaliza-se o resíduo de aceta tu de etilo-hexano para se obter o composto de título possuindo um ponto de fusão de 132-133SC.

Análise calculada para C2?E39N3G C · 76.92; E - 5.32; N = 9.57 Determinados C = 77.00; H = 9.37; E = 2.91 O material de partida £1-(4-dimetilamino£enil)ciclopentillme-tilamina foi preparado da forma seguinte: A 79,2 g (1,65 mol) de hidreto de sódio a 50% em suspensão em 750 ml de sulfóxido de dimetilo foi adicionada gota a gota uma mistura de 121,6 g (0,75 mol) de p--nitrofenilacetonitril© e 161,7 ml (0,75 mol) de 1,4-dibromobu tano em 750 ml de uma mistura de 50:50 de sulfóxido de dimetilo e éter diêtilico. Manteve-se a temperatura entre 25 e 30SC. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante a noite e em seguida arrefeceu-se para 10QC. Adicionaram-se 38 mililitros de isopropanol seguido pela adição cuidadosa de 2,8 1 de água· Fez-se borbulhar ar através da mistura reaccional • negra para remover a maior parte do éter· Separou-se o sólido . negro por filtração e em seguida retomou-se com éter diêtilico. - 10 -

Lavou-se a solução de éter duas vezes com HC1 2N e duas vezes com solução salina, secou-se em sulfato de magnésio e em segui da concentrou-se em vazio· O sólido escuro resultante foi extraído seis vezes com hexano ebuliente. Concentrou-se a solução de hexano até um pequeno volume para se obterem 127,5 g do pro duto, com ponto de fusão de 76 a 77QC. I- Ciano-l-(4-dimetilaminofenil)ciclopentano

Colocaram-se 127,5 g (0,59 mol) de 1--ciano-1-(4-nitrophenil)ciclopentano e 1600 ml de metanol num reactor de pressão. Adicionou-se 1 grama de 10% Pd/C ao reae-tor e carregou-se com hidrogénio. Agitou-se a mistura reaccio-nal â temperatura ambiente até a quantidade teórica de hidrogé nio ter sido consumida.

Fez-se a purga do reactor e adicionaram-se 100,5 g de formaldeído a 37% e 5 g de 10% Pd/C e agitou -se à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado em vazio para se ob ter um sólido pegajoso. Retomou-se o sólido em éter e lavou-se duas vezes com uma solução de bissulfito de sódio e duas vezes com solução salina, secou-se em sulfato de magnésio e concen-trou-se em vazio. Purificou-se o produto por cromatografia, utilizando um gradiente de 90% de hexano: 10% de acetato de etilo até 70% de hexano: 30% de acetato de etilo com eluente. Obtiveram-se 94 g do composto do título, ponto de fusão de 73 a 74QC.

Análise calculada para C íAA C - 78.46; B « 8.47; B » 13.07 Determinado: C = 78.48: H = 8.50; N = 13.03 II- (4-Dimetilaminofenil) ciclopentil] metilamina

Colocaram-se 281,2 g (1,3 mol) de 1--ciano-1-(4-dimetilaminofenil)ciclopentano, 3500 ml de metanol, 600 g de amoníaco anidro e 200 g de níquel de Raney num reactor de pressão. Carregou-se hidrogénio no vaso de mistura com | agitação. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambien-* te até quantidade teórica de hidrogénio ter sido consumida. - 11 -

Prepara-se o composto do titulo de modo idêntico ao do l-eiano-l-(4-nitro£enil)eiclopentano no Exem pio 1* A cromatografia do produto bruto numa mistura de 10:1 de hexano/acetato de etilo produziu o produto como óleo transparente, amarelo»

Análise calculada para C14B15N02 C - 73.34) H - 6.59; H - 6.11 Determinado: C = 72·22; H = 6.24; N *= 5.51 [1-[3-(Metilcarboxi)fenil]ciclopentil]metilamina

Colocaram-se 22,8 g (0,099 mol) de 1--ciano-1-[3-(metilcarboxi)fenil]ciclopentano, 200 ml de metanol, e 9,9 g de ácido sulfúrico concentrado num reactor de pressão. Adicionou-se 1 grama de 20% Pd/C e carregou-se com hi drogénio. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente atê a quantidade teoria de hidrogénio ter sido consumida. Piltrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter um xarope espesso. Retomou-se o xarope em 400 ml de água quente e tornou-se a mistura básica com 20% de NaOH ate aproximadamente pH 13. Extraiu-se a solução aquosa por três vezes com éter dietílico. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução salina, secaram-se em sulfato de sódio, e concentraram-se em vazio para se obterem 19,9 g de 12

um óleo incolor e transparente.

Sster metílico do ácido 3-[l-[[[[[2,6-bis (1-metiletil)fenil1-amino]carbonil]amino]metil]ciclopentil1benzóico

Em 500 ml de acetato de etilo foram dissolvidos 19,9 g (0,085 mol) de [1-[3-(metilcarboxi)fenil]-ciclopentil]metil amina e 17,3 g (0,085 mol) de isocianato de [2,6-bis(1-metiletil)fenilo]. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 26 horas. Concentrou-se a mistura â secura em vazio. Suspendeu-se o resíduo resultante em hexano e recolheu-se. Secou-se em estufa o bolo do filtro obtendo-se 26,4 g de um sólido branco poroso, p.f. 149-151QC.

Análise calculada para C27H36N2°3 C « 74.28| H - 8.31? N ** 6.42 Determinados C * 74.36; H = 8.38; N = 6.17

Acido 3-{l-£[I[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]amino] metil] ciclopentil]benzóico

Em 866 ml de metanol foram dissolvidos os seguintes compostoss 24,0 g (0,052 mol) de éster metílico do ácido 3-[1-[ [ [ [[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]carbonil]-amino]metil]ciclopentil]benzóico e 53 ml (0,053 mol) de NaOH IN. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 20 horas e em seguida arrefeceu-se â temperatura ambiente e concentrou-se em vazio. Retomou-se o resíduo em 600 ml de água quente e acidifi cou-se com ácido clorídrico concentrado para aproximadamente pH 1. Arrefeceu-se durante várias horas a suspensão resultante, e recolheu-se o sólido e secou-se em estufa. Obtiveram-se 23,4 g dum sólido branco poroso.

Análise calculada para C9í-H--Ν,Ο, C * 73.90f H * 8.11? N — 6.63 Determinados C * 73.37; H.» 7.93? H « 6.35 N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N1 £ £1-[3-(hidroximetll)fenil[ci-clopentil] metil]ureia

Suspendeu-se o ácido 3-[l-[ [[[[2,6-bijs - 13 - (1-] zóico (50,3 g, 0,119 mol) em 750 ml âe tetrahidrof urano. Adi-cionou-se borato de trimetilo (29,7 ml, 0,262 mol) e aqueceu--se a mistura sob refluxo em azoto. Removeu-se a fonte de calor e adicionaram-se 59,8 ml (0,631 mol) de sulfureto de bora-no e metilo a uma taxa suficiente para manter o refluxo. Apôs a adição completa, aqueceu-se a mistura sob refluxo durante mais 4 horas, e em seguida agitou-se à temperatura ambiente du rante 20 horas. Arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional para 5QC e parou-se a reacção por adição lenta de 240 ml de me tanol. Concentrou-se a mistura reaccional para se obter «n» go ma castanha, que foi cromatografada numa mistura 1:1 de hexano /acetato de etilo para se obterem 42,2 g de um solido branco, Análise calculada para €2^-^^2^2 C « 76.43; S * 8.88; N * 6.86 Determinado: C * 76.48; H * 8.89; N « 6.73 N-[2,6-bis (1-metiletil) fenil] -N'-[[l- £3- (bromometil) fenil] ci-clopentil)-metil]ureia

Dissolveu-se tribrometc de fósforo (0,12 g; 0,0004 mol) em 50 ml de tolueno em azoto. Adicionou--se piridina (0,025 g; 0,0003 mol) e arrefeceu-se a mistura pa ra 0OC. Dissolveu-se N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N*-([l-[3--(hidroximetil)fenil)eielopentil]metil}ureia (0,05 g; 0,0012 mol) em 50 ml de tolueno e adicionou-se lentamente, mantendo a temperatura entre 0 e 2QC. Deixou-se a mistura reaccional aque cer gradualmente para a temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante mais 67 ho ras. Removeram-se os voláteis a pressão reduzida e purificou--se o resíduo gomoso por cromatografia em mistura de 4:1 hexano: acetato de etilo. Obtiveram-se 0,51 g de um sólido branco.

Análise calculada para C26H35BrN2° C * 66.23; H * 7.48; N * 5.94; Br - 16.95 Determinado: C * 66.18; H *= 7.55; N ** 5.85; Br * 16.95 N-[2,6-bis(1-metiletil)fenilj-Nf-[[1-3[(dimetilamino)metil]fenil} ciclopentillmetll)ureia 14 -

ι

Carregou-se um frasco de fundo redondo cora 250 ml de uma solução saturada de dimetilamina era metanol. Preparou-se uma suspensão de N~ [2 , 6-bis(1-metiletil)fenil]-N'--[[1-3(bromometil)fenil]ciclopentll]metil]ureia (25,5 g, 0,054 mol) era 250 ral de metanol e adicionou-se à solução de dimetilamina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 horas, e era seguida concentrou-se era vazio. Retomou -se o resíduo em 250 ral de NaOH 2N e agitou-se cora 250 ral de clorofórmio durante 0,5 horas. Separaram-se as fases, extraiu--se a fase aquosa duas vezes com clorofórmio. Lavaram-se os ex tractos orgânicos combinados com água e em seguida cora solução salina. Secou-se a solução era sulfato de sódio e concentrou-se em vazio* Triturou-se o resíduo em hexano e recolheu-se. Con-centraram-se os filtrados e recolheu-se o sólido por três vezes. Os bolos dos filtros combinados foram secos era estufa atê se obter um peso constante. Obteve-se ura sólido fino e branco (21,9 g) p.f. 111-120SC.

Análise calculada para C28H4iN30*^*5 C * 75.63| H * 9.52; N » 9.45 Determinados C ** 75.88; H * 9.22; N *= 8.81

DIAGRAMA X

(3) - 15 - I 1

(5)

(6)

G

(7)

Ει CH,N^ Α NR2 - 16

ο (2) : Υ = - COCHg U2) + <2* --► (4) 17

Claims (1)

1. REIVISDICACÕES Processo para a preparação de um composto com a fórmula X

   R e dos seus sais de adição âe ácido farmaceuticamente aceitáveis, na qual R está ligado ã posição 3 ou 4 do anel fenilo e e um grupo com a formula

   em que n ê zero, um, ou dois, e R^ e R^ são grupos alquilo lineares ou ramificados contendo um a quatro átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal ê substituído com um grupo OR^ em que ê hidrogénio ou alquilo com um a quatro átomos de carbono, caracterizado, quando n for 0, por se fazer reagir num solvente orgânico aprotico polar um composto com a formula (D

   1 (li com um composto com a fórmula (2) 18 2

   Processo para a preparação de um composto com a fórmula 1

   e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceita-veie, «qBlB.BjeSj tem ae significações anteriores e n é 1 caracterizado por a) hidrolisar-se um éster com a formula (4)

   com NaOH na presença de metanol, para se obter um derivado ácido com a formula (5) - 19

   b) reduzir-se o composto obtido para o álcool com a fórmula (6)

   (6) V \ utilizando sulfureto de boro e metilo em tetrahidrof urano, c) converter-se o composto obtido no derivado bromado com a fórmula (7)

   por reacção com tribrometo de fosforo em piridina e tolue-nof d) fazer-se reagir o derivado bromado com dimetilamina cm metanol para se obter o derivado de di metilamino com a fórmula (8)

   - 20

   - 3# - Processo para a preparação de um com» posto com a formula I

   e dos seus saís de adição de ácido farmaceaticamente aceitáveis, na qual R, e R^ tem as significações anteriores e n ê 2, caracterizadc por se fazer reagir o brometo com a formula (7)

   com cianeto de sedio seguido de hidrogenação e alquilação redu tora. - 43 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos: N- [2,6-bis (1-metiletil) fenii] -N * - [ [1- (4-dÍKetilaminof enil) -ci-clopentil]metil]ureia. cloridrato de N-í2,6-bis(1-metiletil)f enil[1-(4-dimetil-aminofenil)ciclopentiljmetil]ureia· — 21 T lfp * Ν-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-Nl-[[1-(4-dietilaminofenil)ciclopentil] metil]ureia. H- [2,6-bis (1-mctilevil) ienil] -N*-[{1- (4-dii sopropi lamino feni 1) -ciclopentil] metil]«reia* N- [2,6-bis (1-Hiêtíletil) fenil] -Ν’- [ [1- (4-di-n-J0uti lamino fenil) -ciclopentil]metil]ureia. - 55 Processo de aooxdo com a reivindicação 2, caracterizedc por se obterem nomead%ment .t os seguintes compostos: N-[2,6-bis (1-metiletil) fenill-N*-! [1-I3-Í (dimetilamino)-metil]-fenil]ciclopentil]metil]ureia. N-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N*-[[1-(4-l(dimetilamino)metil]-fenil]ciclopentil]metil]ureia. N- [2,6-bis(1-metiletil)fenil]-N*-f[1-[3-[(dietilamino)-metil]-fenil]ciclopentil]metil]ureia. N— [2,6-bis (1-metiletil) fenil-NΠ-Γ3-[ (dietilamino) -metil]-fenil]ciclopentil]metil]ureia. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-amcuricano apresentado em 1 de Junho de 1989, sob o número de série 359,830.

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