PT94573A - Processo para a preparacao de 2-(aminoaril)indois e indolinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUS-SEL PHARMACEUTICALS INCORPO-RATED, norte-americana, indus trial e comercial, estabeleci da em Route 202-206 North, So merville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: John Joseph Te-geler, Eileen Mary Gardenhei-re e Grover Cleveland Helsley, residentes nos E.U.A.)/ para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-(AMINOARIL)INDOIS E IN-DOLINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a compostos com
a fórmula I
na qual A é CH ou N, X é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, arialcoxi inferior, hidroxi ou fenilamino, 1
Y é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior ou hidroxi, é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidrogénio, alquilo inferior, formilo, alquilcarbonilo, arilalquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo ou ariloxicarbonilo, R^ é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo inferior -carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxi inferior -carbonilo, ariloxicarbonilo ou -CH2C02C2H,-, compostos que são úteis como agentes anti-inflamatõrios tópicos para o tratamento de várias dermatoses incluindo, por exemplo, dermatites exógenas (por exemplo queimaduras do sol, dermatite foto-alérgica, urticária, dermatite de contacto, dermatite alér gica, dermatites endógenas (por exemplo dermatite atõpica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatites de etiologia desconhecida (por exemplo dermatite exfoliativa generalizada), e outras doenças cutâneas com um componente inflamatório (por exemplo psoríase). A menos que se diga oú indique o contrário, aplicam-se as definições seguintes ao longo da especificação e das reivindicações anexas. 0 termo alquilo pretende significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 22 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo incluem metilo, butilo, octilo, octadecilo, etc. 0 termo alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo inferior incluem metilo, eti lo, n-propilo, iso-propilo, η-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear e ramificada. 0 termo halogéneo pretende significar flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo arilo pretende significar um grupo fe 2
nilo opcionalmente mono-substituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo. A linha a tracejado na Fórmula I significa uma dupla ligação opcional.
Ao longo da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve englobar todos os isómeros estéreo, geométricos e ópticos quando esses isó meros existam.
Os compostos desta invenção são preparados utilizando um ou mais dos passos sintéticos descritos a seguir:
Ao longo da descrição dos passos sintéticos, as notações A, X, Y, , R3 e R3 têm as masmas significações respectivas dadas acima a menos que se diga ou indique o contra rio, e as outras notações devem ter as significações respectivas definidas durante o seu primeiro aparecimento a menos que se indique ou se diga o contrário. FASE A:
Faz-se reagir um composto com a fórmula II com CH^MgHal em que Hal é Br, Cl ou I de modo habitual conhecido pa ra se obter um composto com a fórmula III.
CN + CH3MgHal
CH, (III)
A reacção anterior é tipicamente conduzida num solvente adequado como por exemplo tetrahidrofurano a uma . temperatura de 0-65 C. Os compostos de partida com a formula II 3 ί
em que A é CH são bem conhecidos e aqueles em que A é N são referidos por Marshik e col., Patente U.S. 3 517 021. FASE B:
Faz-se reagir um composto com a fórmula III com uma hidrazina com a fórmula IV de modo habitual conhecido para se obter um composto com a fórmula V.
A reacção anterior é tipicamente conduzida num solvente adequado como por exemplo uma mistura de ácido acético e etanol a uma temperatura de 20 a 80°C. FASE C:
Deixa-se o composto V sofrer uma reacção de síntese de índole de Fisher para se obter um composto com a fór mula VI.
A reacção anterior é tipicamente conduzida na • presença de ácido polifosfórico e a uma temperatura de 80 a 180° . C. Nesta reacção, se o grupo Y do composto V estiver na posição 4
orto ou parte do anel fenilo, a reacção de ciclização produz apenas um isómero de posição, enquanto que se o grupo Y (diferente de hidrogénio) estiver na posição meta, a ciclização produz dois isómeros de posição.
Os compostos com a fórmula VI em que A é CH, Y é H e X é H, 5-cloro- ou 5-bromo são referidos por Duncan e col., J. Heterocyclic Chem., Volume 10, 65-70 (1973). FASE D:
Faz-se reagir um composto com a fórmula VI com ácido fórmico e 1,3-diciclohexilcarbodiimida para se obter um composto com a fórmula VII.
•N = C = N- VI + HCOOH +
-X A reacção anterior ê tipicamente conduzida num solvente adequado como por exemplo tetrahidrofurano e a uma temperatura de 0 a 40°C. FASE E:
Faz-se a redução do composto com a fórmula VII com LiAlH^ de modo habitual conhecido para se obter um composto com a fórmula VIII. 5
X
VII + LAH FASE F:
Alternativamente, quando se pretender um composto com a fórmula VI, VII ou VIII em que Y é hidroxi, deixa--se sofrer um composto com a fórmula VI, VII ou VIII em que Y ê metoxi a uma reacção de clivagem para se obter o composto de hi droxi correspondente. A reacção de clivagem é tipicamente condu zida com auxílio de BBr^ e de um solvente adequado como por exemplo diclorometano e a uma temperatura de -40 a 30°C. VI, VII ou VIII (em que Y é 0CH„)
BBr3 J -:► VI, VII ou VIII (em que Y é OH) FASE G:
Faz-se a redução do composto com a fórmula VI para se obter um composto com a fórmula IX.
X
VI A reacção anterior é tipicamente conduzida com auxílio de NaCNBH^ (cianoborohidreto de sódio) na presença de um solvente adequado como por exemplo ácido acético e a uma tem "o « . peratura de 0 a 30 C. Alternativamente, esta reacçao pode tam- 6 1 ι
bém ser conduzida com auxílio de um composto de borano-tetrahi-drofurano e ácido trifluoroacético num solvente adequado como por exmeplo tetrahidrofurano e a uma temperatura de 0 a 30°C. FASE H:
Para se introduzir um grupo alquilo no grupo pendente -NH^ do composto com a fórmula VI ou IX, é conveniente efectuar a alquilação do grupo -Ní^ do composto com a fórmula III do modo habitual conhecido e efectuar as fases B, C e G anteriores da forma descrita acima para se obterem os compostos com a fórmula X ou XI, respectivamente (em que ALK significa um grupo alquilo).
Pode introduzir-se um segundo grupo alquilo no grupo amino secundário pendente do composto com a fórmula X ou XI de modo essencialmente idêntico ao acima descrito para se obter um composto com a fórmula XII ou XIII, respectivamente (em que ALK' é um grupo alquilo que pode ser igual ou diferente de ALK) .
FASE I:
Faz-se reagir um composto com a fórmula XIV 7 2
obtido de uma das fases anteriores em que é hidrogénio* alquilo inferior ou fenilo com (¾) 3COC (0) OC (CH3> para se obter um composto com a fórmula XV.
A reacção acima referida é tipicamente conduzida na presença de um solvente adequado como por exemplo diclo rometano a uma temperatura de 0 a 30°C. Esta FASE pode ser considerada um caso especial da FASE J descrita a seguir. FASE J:
ιΗ I
Para introduzir um grupo alquilcarbonilo,ari alquil inferior carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aril alcoxi inferior carbonilo ou arilcarbonilo com a fórmula R..-C0- 5 em que R5 ê alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcoxi, aril-alcoxi inferior ou ariloxi, no grupo amino do indole ou indoli-na com a fórmula XIV, assumindo que um ou ambos os radicais R^ e R. é hidrogénio e R. não é formilo (assim o grupo -N^R1 pode : xR4 8
ser escrito como -N R1 \
H R,
R, em primeiro lugar, o grupo -N'
H é convertido para -N com a ajuda de cloreto de benziloxicarbobilo ou N-(benziloxicarboniloxi)succinimida de modo habitual conhecido, e em segundo lugar, substituir-se o hi drogénio do amino da indole ou indolina por -CO-R^ de modo habitual conhecido, e em terceiro lugar, submeter-se o produto re sultante a uma reacção de hidrogenólise conduzida de modo habitual conhecido para converter de novo o grupo protegido R, R„
-N
para o grupo original -N . Quando o Ή C0-0-CHo-CcHc 2 6 5 R, grupo -N' com a formula XIV nao contiver qualquer hidroge ^R, nio ou já contiver um grupo formilo, o procedimento de protec-ção acima descrito não é necessário, mas em seu lugar a substituição do hidrogénio do anel de amino é conduzida directamente. Deste modo, obtém-se um composto com a Fórmula XVI.
A
(XVI) FASE K:
Faz-se reagir um composto com a fórmula XIV com bromoacetato de etilo para substituir o hidrogénio do anel de amino com um grupo etoxicarbonilmetilo para se obter um com- • posto com a Fórmula XVII. Quando necessário, o grupo amino pen- • dente é protegido e o grupo protector é depois reduzido de for- 9 ma substancialmente idêntica à descrita na FASE J acima descri ta.
X XIV + BrCH2C02C2H5 A reacção acima descrita é tipicamente conduzida na presença de carbonato de potássio, de um solvente adequado como por exemplo dimetilformamida a uma temperatura de 5 a 80°C. FASE L:
Faz-se reagir um composto XIV preferivelmente com pelo menos dois (2) equivalentes de um composto com a fórmu ?l
la Rg-O-C-Hal, em que Hal e cloro ou bromo para se obter um composto com a fórmula XVIII
A reacção acima referida é tipicamente conduzida na presença de uma amina adequada como por exemplo trietil • amina e de um solvente adequado como por exemplo diclorometano 10
a uma temperatura de 0 a 30°C. FASE M:
Faz-se reagir um composto com a fórmula XIV com cerca de um (1) equivalente (ou menos) de um composto com a 0 fórmula R^-O-C-Hal em que Hal é Cl ou Br para se obter um composto com a Fórmula XIX. 0 II XIV + Rj--0-C-Hal
A reacção acima referida é conduzida de forma essencialmente idêntica à da FASE L. FASE N:
Faz-se reagir um composto com a fórmula XIX segundo numa fzse de reacção substancialmente igual ã das FASES I, J ou K para se obter um composto com a fórmula XX, XXI ou XXII seguintes.
11
XIX *
ο
ο 1 1 NH I r^l 1 CH_ 1 2 ^A^ z\ Òc2Hç
0RP (XXII)
Os compostos com a Fórmula I de acordo com es ta invenção são úteis como agentes tópicos para o tratamento de doenças da pele. As actividades dermatológicas dos compostos desta invenção foram avaliadas com referência aos seguintes métodos . mEtodos de ensaio dermatolõgico
Edema da Pata Induzido por Fosfolipase A^ (PIPE)
Mediu-se a capacidade dos compostos para evi tarem o edema da pata induzido por naja (veneno de cobra) fosfolipase A2 em ratos Wistar machos (100-125 g). Injectou-se | PLA2 (3 unidades/pata) isoladamente ou com 0,1M do composto de • ensaio na região subplantar do calcanhar da pata esquerda do 12
rato. Imediatamente a injecção e duas horas apôs a administração mergulhou-se a pata num banho de mercúrio e mediu-se o deslocamento da pata num registador através de uma sonda. (Padrão: hidrocortisona ED5q=0,46M). Ver Giessler, A.J. e col., Agents and Actions, Vol. jLO, Trends in Inflation Research (1981), p. 195.
Edema da Orelha Induzido pelo Acido Araquidônico (AAEE) O objectivo deste ensaio era determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente para evitar o edema da orelha do rato induzido pela aplicação tópica de ácido ar quidónico. Ratos Webster Swiss fêmeas receberam veículo ou o com posto de ensaio (1,0 mg/orelha) em ambas as orelhas (10 ^a.1 na parte externa e interna da orelha). Passados 30 minutos, a orelha direita de todos os grupos recebeu o ácido araquidônico (4 mg/orelha) e a orelha esquerda recebeu apenas veículo. Apôs mais 1 hora, sacrificaram-se os ratos e retirou-se um pedaço da orelha (4 mm de cada orelha). Determinou-se a diferença dos pesos dos pedaços retirados da orelha esquerda e direita para cada ani mal para avaliar a actividade. (Padrão: indometacina ED^q=1,5 mg/orelha). Ver Yong, J.M. e col., Invest. Dermatol., 80, (1983) pp 48-52.
Edema da orelha Induzido por TPA (TPAEE) 0 objectivo deste ensaio era determinar a capacidade de um composto aplicado topicamente para evitar o edema da orelha induzido por aplicação tópica TPA de (12-miristato acetato de forbol). Ratos Webster Swiss fêmeas receberam tópica mente TPA (10 ^ig/orelha) na orelha direita a veículo na orelha esquerda. Aplicou-se o composto de ensaio (10 ug/orelha) a ambas as orelhas. Passadas 5 horas, sacrificaram-se os animais e foi retirado um pedaço de cada orelha (4 mm). Determinou-se a diferença dos pesos dos pedaços da orelha direita e esquerda pa ra avaliar a actividade. (Padrão: hidrocortisona ED^o=47 ^ig/ore \ lha). Ver Yong, J.M. e col., J.Invest. Dermatol., 80 (1983) pp. 1 48-52. - 13 -
Apresentam-se na Tabela 1 as actividades der- matológicas para alguns dos compostos desta invenção. Composto TABELA 1 PIPE1 TPAEE1 AAEE1 0,1 M 10 jig 1 mg 2-(2-amino-5-clorofenil)-2,3--dihidro-lH-indole -55% -36% 2-(2-amino-5-metoxifenil)-lH-indole -60% 2,2-dimetil-N-[2-(lH-indol-2-il) fenil]propanamida -43% 2,2-dimetil-N- [2,3-dihidro-lH-indol- 2-il)fenil]propanamida -51% 2-(2-aminofenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indole -48% 1-(1,1-dimetiletoxi-carbonil)-2-(2-aminofenil) -2,3-dihidro--lH-indole -46% -49% 2-[2-(octiloxicarbonil-amino)-fenil]-2,3--dihidro-lH-indole -43% - 14 - 1 diferença no edema vs. controlo
Os exemplos dos compostos desta invenção incluem: 2-(4-amino-3-piridinil)-lH-indole; • 2-(2-aminofenil)-5-metoxi-lH-indole;
2-(2-amino-5-metoxifenil)-ΙΗ-indole; 2-(2-amino-4-trifluorometilfenil)-lH-indole; N-[2-(lH-indol-2-il)-4-clorofenil]formamida; 2-(2-metilamino-5-clorofenil)-lH-indole; 2.2- dimetil-N-[2-(lH-indol-2-il)fenil]propanamida; 2-[4-(octiloxicarbonil)amino-3-piridinil]-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-5-clorofenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-5-metoxifenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2.3- dihidro-2-(2-metilamino-5-clorofenil)-lH-indole; 2.3- dihidro-2-(2-amino-4-trifluorometilfenil)-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indole? 2.2- dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida; 2.2- dimetil-N-[2-(5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida ; 2.2- dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-clorofenil]propanamida; 2.2- dimetil-N-[2-(5-bromo-2,2-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]-propanamida; 2-[2-(metoxicarbonilamino)fenil]-2,3-dihidro-lH-indole; 2-[2-(octiloxicarbonilamino)fenil]-2,3-dihidro-lH-indole; 2.2- dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-2-il)fenil]propanamida; 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2.2- dimetil-N-(2-(l-acetil-2f3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida; 2.2- dimetil-N-[2-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-clorofenil propanamida; 2.2- dimetil-N-[2-[2 ,3-dihidro-l-(etoxicarbonil)metil-lH-indol-fenil]propanamida; 2.2- dimetil-N-[4-cloro-2-[2,3-dihidro-l-(etoxicarbonil)metil--2-il]fenil]propanamida; l-metoxicarbonil-2-[2-(metoxicarbonil)aminofenil]-2,3-dihidro--1H-indole; 15 ·««.* ’>vs 1- (2,2-dimetiletoxicarbonil)-2-[2-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-aminofenil]-2,3-dihidro-lH-indole; 2- (2-amino-3-piridinil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-5-hidroxifenik)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-5-bromofenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-3-metilfenil)-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-5-nitro-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-5-amino-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-4-cloro-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-amino-5-bromofenil)-4-cloro-2,3-dihidro-lH-indole; 2-(2-aminofenil)-6-cloro-2,3-dihidro-lH-indole? 2-[2-fenoxicarbonil)amino-4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro--lH-indole; 2- [2- (1,1-dimetiletoxicarbonil)amino-5-clorofenil]-2,3-dihidro--lH-indole; e 2-(2-amino-5-clorofenil)-2,3-dihidro-5-metoxi-lH-indole;
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrarem esta invenção: EXEMPLO 1 1- (4-Amino-3-piridinil) etanona
Adicionaram-se gota a gota 200 ml de cloreto de metilmagnésio 3,0 M em THF a uma solução de 17,72 g (4-ami-ηο-3-piridil)carbonitrilo em 400 ml de THF (tetrahidrofurano) a 0°C. Após a adição completa, deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Parou-se a reacção com água. Adicionou-se uma solução saturada de ácido oxálico (350 ml) e em seguida refluxou-se a mis tura durante uma hora e meia." Tornou-se básica esta mistura com solução diluída de NaOH, e^extraiu-se com EtOAc. Lavou-se o ex-tracto com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 16,14 g de um sólido. A purifica-• ção de 1,5 g por cromatografia rápida e recristalização de to- 16
lueno produziu 0,71 g de um sólido, p.f. 161-163°C. ANÁLISE:
Calculada para C^Hg^O: 61,75%C 5,92%H 20,57%N
Determinada: 62,09%C 5,83%H 20,34%N EXEMPLO 2 1-(4-Amino-3-piridinil)etanona fenilhidrazona
Adicionou-se fenilhidrazina (4,0 ml) a 5,00 g de 1-(4-amino-3-piridinil)etanona, e agitou-se a mistura a 100° C durante 17 horas. Seguiu-se um procedimento semelhante utilizando 4,0 g de 1-(4-amino-3-piridinil)etanona e 3,20 ml de fenilhidrazina. Combinaram-se os produtos das duas reacçóes e purificou-se por cromatografia rápida para se obterem 9,74 g de um sólido. Recristalizaram-se 1,24 g de CH^OH/ãgua para se obterem 0,28 g de um sólido, p.f. 168-170°C. ANÁLISE;
Calculada para 69,00%C 6,24%H 24,76%N
Determinada: 68,78%C 6,27%H 24,53%N EXEMPLO 3 2-Aminoacetofenona-3-clorofenilhidrazona
Refluxou-se durante uma hora uma mistura de 3,12 g de 2-aminoacetofenona e 3,29 g de 3-clorofenilhidrazina em 4 ml de HOAc e 20 ml de EtOH. Diluiu-se com água a mistura reaccional arrefecida e recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obterem 5,16 g de um sólido. Recristali zou-se de metanol para se obterem 2,12g de um sólido, p.f. 131--134°C. ANÁLISE:
Calculado para ci4Hi4C1N3: 64,74%C 5,43%H 16,18%N
Determinado: 64,41%C 5,38%H 16,00%N 17
EXEMPLO 4 2-Aminoacetofenona 4-clorofenilhidrazona
Re£luxou-se durante uma hora uma mistura de 10,43 g de 2-aminoacetofenona e 11,0 g de 4-clorofenilhidrazina em 30 ml de EtOH e 10 ml de HOAc. Diluiu-se com água a mistura reaccional arrefecida e recolheu-se o precipitado, lavou-se com água, secou-se para se obterem 16,83 g de um sólido. Recristali zou-se de metanol para se obterem 3,48 g de um sólido, p.f. 109--112°C. ANÃLISE;
Calculada para C^H^ClNg: 64,74%C 5,43%H 16,18%N
Determinada: 64,92%C 5,40%H 16,17%N EXEMPLO 5 2-Amino-5-bromoacetofgenona 3-clorofenilhidrazona
Refluxou-se durante 45 minutos uma mistura de 3,77 g de 2-amino-5-bromoacetofenona e 2,59 g de 3-clorofenilhi drazina em 20 ml de EtOH e 4 ml de HOAc. Diluiu-se a mistura re accional arrefecida com 120 ml de água, e recolheu-se o precipi tado, lavou-se com água, e secou-se para se obterem 5,40 g de um sólido. Recristalizou-se de metanol para se obterem 1,42 g de um sólido, p.f. 115-117°C. ANÁLISE:
Calculada para C-j^H-^BrClN^: 49,66%C 3,81%H 12,41%N Determinada: 49,61%C 4,07%H 12,21%N EXEMPLO 6 2-Amino-5“bromoacetofenona-4-clorofenilhidrazona
Refluxou-se durante 45 minutos uma mistura • de 2,00 g 2-amino-5-bromoacetofenona e 1,34 g de 4-clorofenil- - 18 -
hidrazina em 6 ml de EtOH e 15 ml de HOAc. Diluiu-se a mistura reaccional arrefecida com água, e recolheu-se o precipitado, la vou-se com água e secou-se para se obterem 2,83 g. Recristali-zou-se de metanol para se obterem 1,42 g de um sólido, p.f. 191--193°C. ANÁLISE:
Calculada para C^H^BrClN^: 49,66%C 3,87%H 12,41%N
Determinada: 49,39%C 3,85%H 12,19%N EXEMPLO 7 2-Aminoacetofenona-4-metoxifenilhidrazona
Produziu-se p-metoxifenilhidrazina localmente por titulação de 10 g de p-metoxifenilhidrazina. HC1 em 65 ml de EtOH com uma solução de 21% de peso de etóxido de sódio em EtOH utilizando o indicador fenolftaleína. Adicionaram-se ácido acético (12 ml) e 7,04 g de 2-aminoacetofenona e em seguida re-fluxou-se a mistura resultante durante uma hora. Diluiu-se com água a mistura reaccional arrefecida, e recolheu-se o precipita do, lavou-se com água e hexano, e secou-se para se obterem 10,01 g de um sólido, p.f. 99-103°C (dec.) ANÁLISE;
Calculada para ^^Η^Ν^Ο: 70,56%C 6,71%H 16,46%N
Determinada: 70,29%C 6,63%H 16,02%N EXEMPLO 8 2-Amino-5-cloroacetofenona 4-metoxifenilhidrazona
Obteve-se p-metoxifenilhidrazina localmente por adição de 30 ml de uma solução de 21% de peso de etóxido em EtOH a 11,32 g de p-metoxifenilhidrazina *HC1 em 80 ml de EtOH utilizando a fenolftaleína como um indicador. 19
Adicionaram-se â mistura anterior 38 ml de HOAc e 10 g de 2-amino-5-cloroacetofenona e refluxou-se em seguida esta mistura durante uma hora e meia. Diluiu-se com água a mistura reaccional arrefecida, e recolheu-se o precipitado re sultante, lavou-se com água e hexano, e secou-se para se obterem 14,05 g de um sólido. Recristalizou-se de MeOH/ãgua para produzir 7,60 g de um sólido, p.f. 124-128°C (dec.). ANALISE:;
Calculada para C15H16C1N30: 62,18%C 5,57%H 14,50%N
Determinada: 62,16%C 5,45%H 14,15%N EXEMPLO 9 2-Amino-5-metoxiacetofenona fenilhidrazona
Refluxou-se durante uma hora uma mistura de 8,3 g de 2-amino-5-metoxiacetofenona, 5,2 ml de fenilhidrazina, 3 ml de HOAc e 25 ml de EtOH. Arrefeceu-se o precipitado formado. Este foi recolhido, lavado com EtOH e hexano, e seco para se obterem 8,9 g de um sólido, p.f. 118-120°C. ANALISE:
Calculada para C^j-H^N^O: Determinada:
70,56%C 6,71%H 16,46%N 70,29%C 6,74%H 16,45%N EXEMPLO 10 2-Amino-4-trifluorometilacetofenona fenilhidrazona
Adicionaram-se 2,4 ml de fenilhidrazina a uma solução de 4,50 g de 2-amino-4-trifluorometilacetofenona e 10 ml de ácido acético em 70 ml de EtOH. Refluxou-se a solução resultante durante duas horas e meia. Diluiu-se com gelo, arrefeceu-se a mistura reaccional, lavou-se o sólido precipitado com água e hexano. Recristalizou-se de MeOH/água para se obterem • 2,58 g de um sólido, p.f. 129-132°C. - 20 -
ANALISE
Calculada para ci5Hi4F3N3: 61,43%C 4,81%H 14,33%N
Determinada: 61,29%C 4,90%H 14,38%N EXEMPLO 11 2-Acetamido-5-cloroacetofenona 4-metoxifenilhidrazona - . . ..
Obteve-se p-metoxifenilhidrazina localmente pela adição de 25 ml de uma solução de 21% de peso de etóxido de EtOH a 9,07 g de p-metoxifenilhidrazina *HC1 em 100 ml de EtOH utilizando fenolftaleína com um indicador.
Adicionaram-se â mistura anterior 38 ml de HOAc e em seguida 10,00 de 2-acetamido-5-cloroacetofenona. Re-fluxou-se a mistura durante duas horas e eluiu-se com água a mis tura reaccional arrefecida para precipitar um sólido. Em seguida recolheu-se este sólido, lavou-se com água e hexano, e recris talizou-se de MeOH para se obterem 3,16 g de um solido p.f. 190--195°C desc.. ANÃLISE:
Calculada para C17 H18C1N3C>2: 61,54%C 5,47%H 12,66%N
Determinada: 61,38%C 5,54%H 12,56%N EXEMPLO 12 2-(4-Amino-3-piridinil)-lH-indole
Adicionou-se em porções 1-(4-amino-3-piridi-nil)etanol fenilhidrazona (4,5 g) a 90 g de ácido polifosfórico a 100°C numa atmosfera de azoto. Após a adição completa, ajustou-se a temperatura a 125°C, e agitou-se a mistura por mais uma hora e meia. Adicionou-se água à mistura, tornou-se básica com NH40H a 38%, e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-, -se os extractos, lavaram-se com solução saturada de NaCl, e | concentraram-se para se obterem 4,13 g de um sólido. Purifica- 21
ram-se 2,23 g por cromatografia rápida utilizando 10% de meta-nol/diclorometano para se obterem 1,37 g de um sólido. Combinou -se este produto com 0,85 g, que tinham sido obtidos por um pro cesso semelhante, dissolveu-se em etanol e concentrou-se para se obterem 1,82 g de um sólido, p.f. 230-233°C. ANÃLISE:
Calculada para ^i2HllN3: 74,62%C 5,30%H 20,08%N
Determinada: 74,05%C 5,42%H 19,68%N EXEMPLO 13 2-(2-Aminofenil)-5-metoxi-lH-indole
Refluxou-se durante um dia uma solução de 22,41 g de 2-aminoacetofenona 4-metoxifenilhidrazona em 475 ml de etileno glicol. A solução arrefecida foi diluida com água, e recolheu-se o precipitado e lavou-se com água e hexano para se obterem 34,75 g de um sólido. Trituraram-se 10 g com etanol quen te para se obterem 2,55 g de um sólido, que contraiu a 186°C, p.f. 198-200°C. ANÃLISE:
Calculada para C^j-H^^O: 75,61%C 5,92%H 11,76%N
Determinada: 75,54%C 6,00%H 11,63%N EXEMPLO 14 2-(2-Amino-5-metoxifenil)-lH-indole
Adicionou-se a ácido polifosfõrico (30 ml) pré aquecido a 110°C, 1,95 g de 1-(2-amino-5-metoxifenil)etano-na fenilhidrazona em pequenas porções em Manteve-se a mistura reaccional a 110-120°C durante quarenta e cinco minutos. Deitou-se esta mistura directamente num excesso de água e tornou-se básica com NH^OH concentrado. Extraiu-se com diclorometa | no, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para se obterem 1,5 g de 22
2- (2-amino-5-metoxifen.il)-lH-indole como um solido p.f. 97-99°C.
Adicionar am-se 1,8 g de NaCNBH^ a uma solução de 1,8 g de 2-(2-amino-5-metoxifenil)-ΙΗ-indole em 60 ml de ãci do acético a 15°C, e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante a noite. Depois de se deitat em excesso de NaOH a 50% em gelo, extraiu-se com CH2C12, secou-se (MgSC>4) , concentrou-se e efectuou-se a cromatografia rápida utilizando CH2C12 como eluente para se obterem 0,6 g de um sólido, p.f. 99-101°C. ANÃLISE:
Calculada para C^,-H^4N20: 75,61%C 5,92%H 11,76%N
Determinada: 75,57%C 6,00%H 11,58%N EXEMPLO 15 2-(2-Amino-4-trifluorometilfenil)-lH-indole
Adicionou-se em porções 2-amino-4-trifluoro-metilacetofenona fenilhidrazona (10 g) a 200 ml de ácido poli-fosfõrico a 120°C em N2· Manteve-se a temperatura entre 120°C e 140°C. Após a adição completa, agitou-se a mistura durante mais trinta minutos à temperatura anterior e em seguida adicionou-se a excesso de água com agitação. Recolheu-se o sólido precipitado e triturou-se com solução 1:1 NH^OH/água.
Colheu-se o sólido resultante, lavou-se com água e hexano, e secou-se. Purificou-se por cromatografia rápida para se obter um sólido, que se recristalizou de EtOH/água para se obterem 2,66 g de um sólido, p.f. 164-166°C. ANÃLISE:
Calculada para C^j-H^F^N.^: 65,22%C 4,01%H 10,14%N
Determinada: 65,10%C 3,94%H 10,09%N . EXEMPLO 16 23
Ν-[2-(lH-Indol-2-il)-4-clorofenil]formamida
Adicionaram-se 5,4 ml de ácido fórmico e 11,1 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a uma solução de 10,0 g de 2-(2-amino-4-clorofenil)indole em 230 ml de THF. Agitou-se a mis tura ezsultante durante um dia à temperatura ambiente. Em segui da filtrou-se, lavou-se com NaHCO^ a 7,5%, água e com solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obter uma goma. Purificou-se por cromatografia rápida para se obterem 4,84 g de um sólido. Recristalizou-se de etanol/água para se obterem 2,72 g de um sólido, p.f. 129-131°C. ANÃLISE;
Calculada para C^j-H^CllS^O: 66,55%C 4,10%H 10,35%N
Determinada: 66,12%C 4,10%H 10,34%N EXEMPLO 17 2-(2-Metilamino-5-clorofenil)-lH-indolo
Adicionou-se um total de LiAlH^ 1M em THF a uma solução de 15,37 g de N-[2-(lH-indol-2-il)-4-clorofenil]-formamida em 230 ml de THF, enquanto a temperatura foi mantida inferior a 20°C. Agitou-se a mistura resultante durante três ho ras ã temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se com uma so lução saturada de NH^Cl (140 ml). Em seguida filtrou-se através de celite, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obter um sólido. Purificou-se por HPLC utilizando CH^C^/hexano (2:3) co mo eluente para se obterem 7,45 g de um sólido, p.f. 123-126°C. ANÃLISE:
Calculada para C^H^ClNg: Determinada:
70,18%C 5,10%H 70,17%C 5,07%H
10,19%N 10,92%N EXEMPLO 18 • 2,2-Dimetil-N-[2-(lH-indol-2-il)fenil]propanamida 24
Adicionaram-se gota a gota 3,27 ml de cloreto de trimetilacetilo a 15°C a uma mistura de 5,00 g de 2-(2-ami-nofenil)-lH-indole, 13,08 g de NaDAc-31^0, 35 ml de água e 200 ml de HOAc. Após adição completa, agitou-se a mistura reaccio-nal durante quatro horas â temperatura ambiente. Adicionou-se água para precipitar uma goma castanha que se extraiu em CH^Cl^ Lavou-se a fase orgânica com H20, NaHCO^ a 7,5%, e solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 5,87 g de goma. Fez-se a cromatografia ráoida utilizando CH2C12 para se obterem 3,12 g de um sólido, p.f. 132-136°C. ANÁLISE:
Calculada para ci9H20N2O: 78,05%C 6,89%H 9,58%N
Determinada: 77,71%C 6,90%H 9,53%N EXEMPLO 19 2-[4-(Octiloxicarbonil)amino-3-piridinil3-lH-indole
Adicionaram-se gota a gota 0,95 g de cloro-formato de octilo a uma solução se 1,00 g de 2-(4-amino-3-pi-ridinil)-lH-indole e 1,30 ml de trietilamina em 30 ml de THF a 0°C. Agitou-se a solução durante seis horas â temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se com água. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, e combinaram-se os extractos, lavou-se com uma solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para se obterem 1,76 g de um sólido. Repetiu-se o procedimento utilizando 0,20 g de 2-(4-amino-3-piridinil)-lH-indole para se obterem 0,33 g de um sólido. Combinaram-se os produtos das duas reacções e recristalizou-se de MeOH para se obterem 1,26 g de um sólido, p.f. 157-159°C. ANÁLISE;
Calculada para C22H27N3°2: 72,30%C 7,45%H 11,50%N
Determinada: 72,39%C 7,48%H 11,50%N » • EXEMPLO 20 • ' 1 ' 25
Adicionou-se em várias porções cianoborohidre to de sódio (6,4 g) a uma solução de 6,0 g de 2-(2-aminofenil)--ΙΗ-indole em 200 ml de HOAc a 5°C. Agitou-de a mistura resultante â temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água e concentrou-se a mistura reaccional. Diluiu-se o resíduo com água gelada e tornou-se básico com NaOH a 50%. Extraiu-se esta mistura com Et20 e lavaram-se os extractos com água e solução saturada de NaCl, e secou-se (MgS04). Após concentração obtiveram-se 6,1 g de um produto bruto que se cromatografou por HPLC para se obterem 3,05 g de um sólido, p.f. 115-117°C. ANÁLISE;
Calculada para C14H14N2: 79,96%C 6,71%H 13,33%N
Determinada; 79,88%C 6,77%H 13,12%N EXEMPLO 21 2-(2-Amino-5-clorofenil)-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionou-se em porções cianoborohidreto de sódio (6,37 g) a uma solução de 7,00 g de 2-(2-amino-5-clorofe-nil)-ΙΗ-indole em 245 ml de HOAc a 15°C. Agitou-se a solução re sultante ã temperatura ambiente durante um dia. Diluiu-se a mis tura reaccional e tornou-se básica pela adição de NaOH a 50% em gelo. Extraiu-se a mistura com Et20, e lavaram-se os extractos com água e solução saturada de NaCl e secou-se (MgS04). Após concentração obtiveram-se 6,48 g de uma goma que se cromatografou por HPLC utilizando CH2Cl2/hexano (7:3) como eluente para se obterem 2,56 g de um sólido, p.f. 107-109°C. ANÁLISE;
Calculada para C^H^CIN^ 68,71%C 5,35%H Determinada: 68,52%C 5,34%H * EXEMPLO 22 • —
11,45%N 11,30%N - 26 - 2-(2-Aminofenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionou-se em porções cianoborohidreto de sódio (19,30 g) a uma solução de 20,50 g de 2-(2-aminofenil)-5--metoxi-lH-indole em 1500 ml de ácido acético a 15°C. Agitou-se a solução resultante â temperatura ambiente durante um dia. Diluiu-se a mistura reaccional e tornou-se básica pela adição de NaOH a 50% em gelo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavaram-se os extractos com solução saturada de NaCl e secou-se (MgSO^) . Concentrou-se para se obterem 20,56 g de um sólido. Pu rificou-se uma porção de 10 g por HPLC para se obterem 2,33 g de um sólido, p.f. 94-98°C (dec.). ANÁLISE:
Calculada para C^H^g^O: 74,97%C 6,71%H 11,66%N
Determinada: 74,94%C 6,86%H 11,49%N EXEMPLO 23 2-(2-Amino-5-metoxifenil)-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionaram-se a ácido polifosfórico (30 ml) pré aquecido a 110°C pequenas porções de 1,95 g de l-(2-amino--5-metoxifenil)-etanona fenilhidrazona em atmosfera de azoto. Manteve-se a mistura reaccional a 110-120°C durante 45 minutos. Deitou-se esta mistura directamente num excesso de água e tornou-se básica com NH^OH concentrado. Extraiu-se com CH2C12, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obterem 1,5 g de 2-(2-ami no-5-metoxifenil)-ΙΗ-indole como um sólido, p.f. 97-99°C.
Adicionaram-se 1,8 g de NaCNBH^ a uma solução de 1,8 g de 2-(2-amino-5-metoxifenil)-ΙΗ-indole em 60 ml de ãci do acético a 15°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e em seguida deitou-se num excesso de NaOH a 50% em gelo. Extraiu-se com CH^^, secou-se (MgSO^), concentrou . -se e fez-se a cromatografia rápida utilizando EtOAc 1%/CH2C12 \ como eluente para se obterem 0,23 g de um sólido, p.f. 120-123PC - 27 -
ANÃLISE:
Calculada para C15H16N2C>: 74,97%C 6,71%H 11,66%N
Determinada: 74,48%C 6,63%H 11,32%N EXEMPLO 24 2,3-Dihidro-2-(2-metilamino-5-clorofenil)-lH-indole
Adicionou-se em porções cianoborohidreto de sódio (4,72 g) a uma solução de 5,36 g de 2-(2-metilamino-5-clo rofenil)-lH-indole em 160 ml de HOAc a 10°C. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida diluiu--se e adicionou-se a um excesso de NaOH a 50% em gelo. Extraiu--se a mistura com CI^Cl^ e lavaram-se os extractos com uma solução saturada de NaCl e secou-se (MgSO^). Concentrou-se para se obterem 5,31 g de um sólido. Purificou-se por HPLC utilizando Cl^C^/hexano (1:1) como eluente para se obterem 2,65 g de um sólido, p.f. 106-108°C. ANÃLISE;
Calculada para C^j-H^Cl^: 69,63%C 5,84%H 10,83%N
Determinada: 69,75%C 5,87%H 10,61%N EXEMPLO 25 2,3-Dihidro-2-(2-amino-4-trifluorometilfenil)-lH-indole
Adicionou-se gota a gota um complexo de bora-no-tetrahidrofurano (1,0 M, 130 ml) a uma solução de 90 ml de THF e 90 ml de TFA (ácido trifluoroacético) a -5°C, e em seguida adicionaram-se 17,93 g de 2-(2-amino-4-trifluorometilfenil)--lH-indole. Agitou-se a solução resultante ã temperatura ambien te durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional com água e tornou-se básica com NaOH a 50%. Extraiu-se a solução com Et20. Lavou-se a fase orgânica com água e solução saturada NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 3,65 g de um • sólido. Purificou-se por HPLC e recristalizou-se de MeOH/água 28
para se obterem 1,93 g de um sólido p.f. 152-154°C. ANÁLISE:
Calculada para C15H13F3N: 64,74%C 4,71%H 10,07%N
Determinada: 64,67%C 4,63%H 9,95%N EXEMPLO 26 2-(2-Aminofenil)-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionou-se gota a gota uma solução de 5,25 g de 2-(2-aminofenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indole em 115 ml de CE^C^ a 90,4 ml de BBr3 1,0 M, em Cí^C^ a 0°C. Agitou-se a solução a 0-5°C durante uma hora, e em seguida arrefeceu-se pe la adição gota a gota de 135 ml de água. Adicionou-se gota a go ta um total de 400 ml de NaHC03 a 7,5% e agitou-se a solução re sultante durante 30 minutos. Em seguida tornou-se básica para um pH de ~9 com e extraiu-se com EtOAc. lavaram-se os ex- tractos com solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 5,10 g de um sólido. Triturou-se com EtOAc a 5%/CH2Cl2 e recristalizou-se de MeOH/ãgua para se obterem 1,00 g de um sólido, p.f. 169-171°C. ANÁLISE;
Calculada para C^H^^O: 74,31%C 6,24%H 12,38%N
Determinada: 74,21%C 6,25%H 12,39%N EXEMPLO 27 2,2-Dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida
Adicionou-se gota a gota cloreto de trimetil-acetilo (3,6 ml) a uma solução de 5,8 g de 2-(2-aminofenil)-2,3--dihidro-lH-indole e 4,3 ml de Et3N em 75 ml de CI^C^ com arre fecimento em banho de gelo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante trinta minutos e em seguida arrefe • ceu-se com água. Lavou-se o extracto orgânico com água, solução - 29 -
saturada de NaHC03 e solução saturada de NaCl e secou-se (MgSC>4). Concentrou-se para se obterem 7,7 g de um produto bruto em que se fez a cromatografia rápida utilizando CI^C^ como eluente pa ra se obterem 4,9 g de um sólido, p.f. 175-178°C. ANÃLISE:
Calculada para C19H22N2Q: 77,51%C 7,53%H 9,52%N
Determinada: 77,67%C 7,52%H 9,65%N EXEMPLO 28 2,2-Dimetil-N-[2-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil]pro-panamida
Adicionou-se gota a gota cloreto de trimetil-acetilo (2,40 ml) a uma solução de 4,68 g de 2-(2-aminofenil)-5--metoxi-2,3-dihidro-lH-indole e 3,00 ml de Et^N em 150 ml de CH^C^ a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida arrefeceu-se com água. Lavou-se o extracto orgânico com NaHOC^ a 7,5% e solução satura da de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 5,59 g de um sólido cristalino. Recristalizou-se de MeOH/água para se obterem 2,38 g de um sólido, p.f. 117-119°C. ANÃLISE:
Calculada para ^2(^2^202: 74,05%C 7,46%H 8,63%N
Determinada: 74,15%C 7,48%H 8,65%N EXEMPLO 29 2,2-Dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indole-2-il)-4-clorofenil]pro-panamida
Adicionaram-se 3,14 ml de trietilamina e em seguida gota a gota 5,52 ml de cloreto de trimetilacetilo a uma solução de 5,00 g de 2-(2-amino-5-clorofenil)-2,3-dihidro-lH-in . dole em 70 ml de C^C^ a 10°C. Agitou-se a solução resultante * durante uma hora a 10°C e em seguida arrefeceu-se com água. Se- - 30 -
parou-se a fase orgânica, lavou-se com NaHCO^ a 7,5% e solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 5,67 g de um sólido. Recristalizou-se de ciclohexano para se obterem 3,09 g de um sólido, p.f. 195-198°C. ANÁLISE:
Calculada para C19H21C1N20: 69,39%C 6,44%H 8,52%N
Determinada: 69,37%C 6,44%H 8,35%N EXEMPLO 30 2,2-Dimetil-N-[2-(5-bromo-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]pro-panamida
Adicionou-se gota a gota uma solução de 4,0 g N-bromossuccinimida em 40 ml de DMF (dimetilformamida) anidra a 5°C (banho de gelo) durante 20 minutos a uma solução de 6,0 g de 2,2-dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanami-da em 60 ml de DMF. Após agitação adicional durante uma hora, deitou-se a solução resultante num excesso de água e recolheu--se o sólido precipitado, lavou-se e retomou-se em Et20. lavou--se o extracto com água e solução salina, secou-se (MgSO^) e concentrou-se para se obterem 7,2 g de um sólido. Recristalizou -se de ciclohexano para se obterem 2,2 g de cristais, p.f.173--175°C. ANÁLISE:
Calculada para C19H21BrN02: 61,13%C 5,67%H 7,51%N Determinada: 60,97%C 5,71%H 7,41%N EXEMPLO 31 2-[2-metoxicarbonilamino)fenil]-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionou-se gota a gota cloroformato de meti lo (3,80 ml) a uma solução de 10,34 g de 2-(2-aminofenil)-2,3-• -dihidro-lH-indole e 8,40 ml de piridina em 190 ml de CH2C12 a . 0°C. Agitou-se a solução durante cinco horas e meia a 0oC,eem"se 31
« <, V
guida arrefeceu-se com água. Separou-se a fase orgânica, lavou--se com HC1 a 5% e solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 7,92 g de um sólido. Repetiu-se o procedimento utilizando 3,00 g de 2-(2-aminofenil)-2,3-dihi-dro-ΙΗ-indole para se obterem 1,67 g de um sólido. Combinaram--se os sólidos das duas reacções e purificaram-se por HPLC. Re-cristalizou-se de MeOH/ãgua para se obterem 2,20 g de um sólido p.f. 125-128°C. ANÃLISE:
Calculada para 71,62%C 6,01%H 10,44%N
Determinada: 71,79%C 6,05%H 10,43%N EXEMPLO 32 2-[2-(Octiloxicarbonilamino)fenil]-2,3-dihidro-indole
Adicionou-se gota a gota cloroformato de octi lo (2,00 ml) a uma solução de 2,15 g de 2-(2-aminofenil)-2,3-di hidro-lH-indole e 2,00 ml de piridina em 35 ml de CH^C^ a 0°C. Agitou-se a mistura durante cinco horas a 0°C e em seguida arrefeceu-se com água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com HC1 a 5% e solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou-se para se obter um sólido. Purificou-se por cromatogra fia rápida utilizando Cl^C^/hexano (1:2) como eluente para se obterem 1,74 g de um sólido, p.f. 99-102°C. ANÃLISE:
8,25%H 7,64%N 8,29%H 7,30%N
Calculada para C23H30N2°2: 75,38%C
Determinada: 75,31%C EXEMPLO 33 2-2-Dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-2-il)fenil]pro-panamida • Adicionaram-se 3,64 ml de iodometano a uma mis . tura de 9,40 g de K2C03 e 10,05 g de 2,2-dimetil-N-[2-(2,3-di- 32 ι hidro-lH-indole-2-il)fenil]propanamida em 125 ml de DMF a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante vinte e oito minutos. Após diluição com água precipitou um sóli do que se recolheu e lavou com água. Recristalizou-se de EtOH/ água para se obterem 4,86 g de um sólido, p.f. 133-135°C. ANÁLISE:
9.08%N 9.08%N
Calculada para C20H24N2°: 77,89%C 7,84%H
Determinada: 77,92%C 7,95%H EXEMPLO 34 1-(1,1-Dimetiletoxicarbonil)-2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-lH--indole
Adicionou-se gota a gota uma solução de 5,20 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 25 ml de a uma so lução de 5,00 g de 2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-lH-indole em CH2C12 a 10°C. Agitou-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante duas horas e meia. Em seguida lavou-se com NaOH a 5% e solução saturada de NaCl, secou-se (MgSO^), e concentrou -se para se obter um sólido. Purificou-se por HPLC utilizando CH2CI2 para se obterem 3,71 g de um sólido, p.f. 114-117°C. ANÃLISE:
Calculada para ^<^22^02 s 73,52%C 7,14%H 9,02%N
Determinada: 73,57%C 7,17%H 8,95%N EXEMPLO 35 2,2-Dimetil-N-[2-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida
Adicionaram-se 8,4 ml de trietilamina a uma solução arrefecida com gelo de 3,5 g de 2,2-dimetil-N-[2-(2,3--dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida em 35 ml de CH^C^, se guido da adição gota a gota de 4,2 ml de anidrido acético. Agi-• tou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas 33
horas e em seguida arrefeceu-se com água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com HC1 aq. a 5%f água, solução saturada de NaHCOg e solução salina, e secou-se. Concentrou-se, triturou-se com hexano e recristalizou-se de tolueno/hexano para se obterem 3,1 g de um sólido, p.f. 184-186°C. ANÃLISE:
Calculada para C2iH24H2°2: 74,97%C 7,19%H 8,33%N
Determinada: 74,92%C 7,17%H 8,24%N EXEMPLO 36 2.2- Dimetil-N-[2-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-cloro-fenil]propanamida
Adicionaram-se 12,7 ml de Et-^N e em seguida gota a gota 6,59 ml de anidrido acético a uma solução de 3,38 g de 2,2-dimetil-N-[2-(2,3-dihidro-lH-indol - 2-il)-clorofenil]pro panamida em 4o ml de a 10°C. Agitou-se a mistura resul tante à temperatuta ambiente durante vinte e quatro horas. Parou-se a reacção com água (30 ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com HC1 a 5%, água, NaHCO^ e NaCl saturado (lx), e secou-se (MgS04). Concentrou-se, triturou-se com hexano e recristalizou-se de ciclohexano para se obterem 2,10 g de um sólido, p.f. 131-134°C. ANÃLISE:
Calculada para ^21^23^^2^2: 69,01%C 6,25%H 7,55%N
Determinada: 68,28%C 6,40%H 7,46%N EXEMPLO 37 2.2- Dimetil-N-[2-[2,3-dihidro-l-(etoxicarbonil)metil-lH-indol--2-il]fenil]-propanamida
Adicionou-se bromoacetato de etilo (4,4 ml) a t uma mistura de 3,4 g de 2,2-dimetil-N-[2,3-dihidro-lH-indol-2-* -il)propanamida e 11,0 g de K9C0_ em 35 ml de DMF anidra e agi- 34
tou-se ã temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. Dei tou-se a mistura resultante num excesso de água e recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com água e hexano, e secou-se ao ar para se obterem 3,2 g de um sólido. Recristalizou-se de ci-clohexano para se obterem 1,9 g de um sólido, p.f. 151-154°C. ANÁLISE:
Calculada para Determinada:
72,60%C 7,42%H 7,36%N 72,64%C 7,40%H 7,41%N EXEMPLO 38 2,2-Dimetil-N-[4-cloro-2-[2,3-dihidro-l-(etoxicarbonil)metil--lH-indol-2-il]-fenil]propanamida
Adicionou-se bromoacetato de etilo (3,47 ml) a uma mistura de 2,0 g de 2,2-dimetil-N-[4-cloro-2-(2,3-dihidro--lH-indol-2-il)fenil]propanamida, 5,8 g de K2C03, e 2,1 ml de di isopropiletilaraina em 20 ml de DMF anidra, e agitou-se â temperatura ambiente durante três dias. Deitou-se a mistura resultan te num excesso de água, e extraiu-se o sólido precipitado em CH2C12 e lavou-se com HC1 a 5% (2x), água (2x) e solução satura da de NaCl (lx), e secou-se (MgSO^). Concentrou-se e triturou--se com hexano para se obterem 0,90 g de um sólido. Repetiu-se o procedimento utilizando 4,0 g de 2,2-dimetil-N-[4-cloro-2-(2,3 -dihidro-lH-indol-2-il)fenil]propanamida para se obterem 1,49 g de um sólido. Efectuou-se a cromatografia rápida dos sólidos das duas experiências utilizando Et20 a 2,5%/tolueno para se obterem 1,87 g de um sólido, p.f. 177-179°C. ANÁLISE:
Calculada para : 66,58%C 6,56%H 6,75%N
Determinada: 66,72%C 6,50%H 6,76%N EXEMPLO 39 • l-Metoxicarbonil-2-[2-(metoxicarbonil)-aminofenil]-2,3-dihidro- • ' T ' ' ' — -n — • -lH-indole - 35 -
Ί
Adicionou-se gota a gota cloroformato de meti lo (3,80 ml) a uma solução de 10,34 g de 2-(2-aminofenil)-2,3--dihidro-lH-indole e 8,40 ml de piridina em 190 ml de CB^C^ a 0°C. Agitou-se a solução durante cinco horas e meia a 0°C e em seguida arrefeceu-se com água (170 ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com HC1 a 5% e solução saturada de NaCl, secou--se (MgSO^), e concentrou-se para se obterem 7,92 g de um sólido. Repetiu-se o procedimento utilizando 3,00 g de 2-(2-aminofenil) -2 , 3-dihidro-indole para se obterem 1,67 g de um sólido. Combinaram-se os sólidos das duas reacções e purificaram-se por HPLC. Recristalizou-se de MeOH/água para se obterem 2,10 g de um sólido, p.f. 153-155°C. ANÃLISE;
Calculada para ^^8^18^2^45 66,25%C 5,56%H 8,58%N
Determinada: 66,00%C 5,37%H 8,49%N EXEMPLO 40 1-(1,1-Dimetiletoxicarbonil)-2-[2-(1,1-dimetiletoxicarbonil)--aminofenil]-2,3-dihidro-lH-indole
Adicionaram-se 8,83 g de dicarbonato de di--terc-butilo a uma mistura de 5,00 g de 2-(2-aminofenil)-2,3--dihidro-lH-indole em 110 ml de CH2Cl2 e 5 ml de Et^N a 10°C. agitou-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante três dias. Em seguida lavou-se com NaOH a 5%, água e solução sa turada de NaCl e secou-se (MgSO^). Concentrou-se e purificou--se por HPLC utilizando 10% de hexano/CH2Cl2 para se obter um sólido. Recristalizou-se de etanol/água para se obterem 2,98 g de um sólido., p.f. 148-150°C. ANÃLISE;
Calculada para C23H3C)Ne04: 70,22%C 7,37%H 6,82%N
Determinada: 70,01%C 7,29%H 6,71%N • EXEMPLO 41 36
Claims (1)
- (4-Ãmino-6-fenilamino-3-piridil)carbonitrilo Dissolveu-se 4-amino-3-ciano-l,2,5,6-tetrahi-dropiridina (15,0 g) em 300 ml de nitrobenzeno contendo 5,0 de Pd a 5% em alumina e 0,19 ml de ácido acético. Aqueceu-se a mis tura reaccional a 170 C e ajustou-se a pressão para aproximada-mente 230 mmHg, e manteve-se nestas condições durante duas horas. Separou-se a água formada durante a reacção por purga com azoto, Filtrou-se a mistura reaccional através de celite a 100° C e arrefeceu-se a solução resultante e diluiu-se com pentano para precipitar um sólido. Recolheu-se este sólido e secou-se. Purificou-se por HPLC utilizando 2% de CH30H/CH2C12 para se obterem 1,75 g de um sólido, p.f. 209-211°C. ANÃLISE; Calculada para 68,56%C 4,79%H 26,65%N Determinada: 68,11%C 4,83%H 26,48%N REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto com a fórmula I 37na qual A é CH ou N, X é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, hidroxi ou fenilamino, Y é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior ou hidroxi, é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidrogénio, alquilo inferior, formilo, alquilcarbonilo, arilalquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarboni-lo, arilalcoxi inferior-carbonilo ou ariloxicarbonilo, Rg é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquil inferior--carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxi inferior-carbonilo, ariloxicarbonilo ou -CH2C02C2H5, com a condição de que quando A for CH, Y ser hidrogénio, Rg ser hidrogénio e -NR^Rg ser 2-amino, o grupo X não ser hidrogénio, 5-cloro ou 5-bromo, ou de um seu sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável, caracterizado por a) submeter-se um composto com a fórmula Vna qual A, X e Y são como atrás definidos, a uma síntese de Índole de Fischer para se obter um composto com a fórmula Ia, em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é hidrogénio ou alqui lo inferior, R-, é hidrogénio e existe uma dupla ligação na po- • J • sição-2,3 no radical indole, 38b) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula Ia, tal como obtido na fase a), com ácido fórmico e 1,3-diciclo hexilcarbodiimida, para se obter um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, é hidrogénio ou alquilo inferior, é hidrogénio e R2 é formilo, c) reduzir-se opcionalmente um composto com a fórmula Ia tal como obtido na fasr b) com LiAlH^ para se obter um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, é hidrogénio ou alquilo inferior, R3 é hidrogénio e R2 é metilo, d) tratar-se opcionalmente um composto com a fórmula Ia em que A, R^, R2 e X são como atrás definidos e Y ê metoxi, com BBr^ para se obter um composto com a fórmula I, em que Y é hidroxi, e) reduzir-se opcionalmente um composto com a fórmula Ia em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é hidrogénio ou alqui lo inferior, R2 é hidrogénio ou metilo e R^ é hidrogénio, com um borohidreto complexo para se obter um composto com a fórmula Ib, em que não há dupla ligação na posição-2,3 do radical indole, f) alquilar-se opcionalmente um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidrogénio e R^ é hidrogénio, para se obter um composto com a fórmula I, em que R1 e R2 são in dependentemente alquilo inferior, A, X e Y são como atrás definidos e R^ é hidrogénio, g) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é como atrás definido, R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou formilo e R^ é hidrogénio, com (CH3)3C0C(0)0C(CH3)3 para se obter um com II posto com a fórmula I, em que R3 é -C-OC(CH3)3 , h) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é alquilo infe rior, R2 é como atrás definido mas não é hidrogénio, R3 é hidrogénio, um composto com a fórmula R^COCl ou o correspon 39dente anidro ácido, em que R,- é alquilo, arilalquilo inferior, arilo, alcoxi, arilalcoxi inferior ou ariloxi para se obter um composto com a fórmula I, em que é R^CO- em que Rg tem a mesma significação anterior, i) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, em que R^ é hidrogénio, pelo menos um dos substituintes R^ e R2 não é hidrogénio e R2 não é formilo, com cloreto de benziloxicarbonilo ou N-(benziloxicarbonil)succinimida para se obter um composto com a fórmula I, em que R.. é como atrás 0 1 II definido e R2 é o grupo -C-OC^-CgH,., e em seguida fazer- -se reagir o compos-to obtido com um composto com a fórmula RgCOCl ou o correspondente anidrido ácido para se obter um composto com a fórmula I, em que R.. é hidrogénio, R„ é o 0 1 Z II grupo -COCH2-C6Hg e R^ é RgCO- em <3ue R5 ® como definido na fase h) anterior, e opcionalmente submeter-se o composto obtido a hidrogenólise para se obter um composto com a fórmula I, em que R^ e R2 são ambos hidrogénio, e R^ é R^CO-, j) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, R^ é hidrogénio, alquilo inferior, R2 é hidrogénio, alquilo inferior ou formilo e R_ é hidrogénio, com bromoacetato de etilo para se 0 II obter um composto com a fórmula em que R^ é -C^C-CX^Hg , k) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, R^, R2 e R^ são hidrogénio, com pelo menos 2 equivalentes de um composto com a fórmula Rg-OC-Hál, em que Hal é Cl ou Br e R,- é como definido na fase h) anterior, para se obter um composto com 0 II a fórmula I, em que R^ é hidrogénio e R2 e R^ são ambos R^OC-, l) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos e R^, R2 e R^ são hidrogénio, com um equivalente ou menos de um composto com a fórmula RgOC-Hal, em que Hal é Cl ou Br e Rg é como definido na fase h) anterior, para se obter um composto com a 40ο II fórmula I, em que e são hidrogénio e R^ é R^OC-, e m) introduzirem-se opcionalmente num composto com a fórmula I, em que A, X e Y são como atrás definidos, R, é hidrogénio, 0 1 0 0 II II II R2 é R^OC- e R3 é hidrogino, os grupos CH^C(CH^)20C, R5C" II ou C9Hj-OC-CH0- definidos nas fases g) , h) e j) anteriores. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto em que R1 é hidrogénio e R2 é hidrogénio, alquilo inferior, formilo, alquilcarbonilo ou alcoxicarbonilo. - 3â - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por se obter um composto em que A é CH. - 4ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente o 2-(2-amino-5-clorofe-nil)-2,3-dihidro-lH-indole ou um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- 41racterizado por se obter nomeadamente o 2-(2-amino-5-metoxife-nil)-ΙΗ-indole ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen te aceitável. - 63 - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se obter nomeadamente o 2,2-dimetil-N-[2-(2,3--dihidro-lH-indol-2-il)-fenil]propanamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 7i - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter nomeadamente o 2-(2-aminofenil)-5-me-toxi-2,3-dihidro-lH-indole ou um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável. - 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se obter nomeadamente o 1-(1,l-dimetiletoxicar-bonil)-2-(2-aminofenil)-2,3-dihidro-lH-indole ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 9a _ Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-• racterizado por se obter nomeadamente o 2-[2-(octiloxicarbonil-. amino)-fenil]-2,3-dihidro-lH-indole ou um seu sal de adição de - 42 - * ' » » ácido farmaceuticamente aceitável. - 10i - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para aplicação tópica caracterizado por se incorpo rar como ingrediente activo um composto quando preparado de acor do com a reivindicação 1 em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 3 de Julho de 1989, sob o número de série 375,550. Lisboa, 3 de Julho de 1990.43
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