PT95058A - Processo para a preparacao de um a composicao para o tratamento topico de reaccoes de hipersensibilidade inflamacao ou hiperproliferacao cutaneas,oculares ou das mucosas ou a prevencao ou a reducao da formacao de tecido de cicatrizacao associada num ser humano ou animal que compreende um antagonista de 3-(2-amino-etil)-1h-indol-5-ol (serotonina) - Google Patents
Processo para a preparacao de um a composicao para o tratamento topico de reaccoes de hipersensibilidade inflamacao ou hiperproliferacao cutaneas,oculares ou das mucosas ou a prevencao ou a reducao da formacao de tecido de cicatrizacao associada num ser humano ou animal que compreende um antagonista de 3-(2-amino-etil)-1h-indol-5-ol (serotonina) Download PDFInfo
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Description
tf 1 10 15 62584 Ref: Beth Ísrael-Reserpine File: 01948/0151*11
Enquadramento Geral da Invenção 21. tlWQtUJ-
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25
Este pedido de patente é uma continuação em par te do pedido de patente com o número de série 07/396 523, depositado por Sharpe e col., em 21 de Agosto de 1989, incorporado na presente memória descritiva como referencia. 0 campo da invenção é o tratamento tópico de condições de hipersensibilidade, inflamação e hiperprolife-ração cutâneas, oculares e mucosas. A inflamação cutânea, ocular e mucosa provoca o desenvolvimento de alterações da elasricidade vascular e da permeabilidade e a inflamação associada da pele, globo ocular ou tecidos mucosos por leucócitos como resposta a es tímulos endógenos ou exógenos provavelmente desenvolvidos como mecanismo de defesa contra os agentes que provocam a infecção. No entanto, mesmo em adultos saudáveis, podem ocorrer inflamações cutâneas, oculares e das mucosas como resposta a certas resinas de origem vegetal, tais como a re sina da hera venenosa e de outros agentes vulgarmente encon trados no ambiente. Em indivíduos sensibilizados a estes agentes, pode resultar uma severa reaçção de contacto após exposição, com significativa morbidez a ela associada. A inflamação também ocorre em associação com reacções a agentes físicos, tais como luz do sol e em associação com queimaduras pelo calor, eléctricas ou químicas. As reacções inflamatórias severas ou repetidas podem ser se guidas por alterações crónicas significativas, tais como a formação de marcas de cicatrizes nos tecidos afectados. Em alguns sítios anatómicos, tais como o globo ocular, essas alterações crónicas podem ter sérias consequências a longo prazo, incluindo a diminuição da visão ou a cegueira real. ϋ agora largamente reconhecido que muitas inflamações cutâneas, oculares e das mucosas são de natureza patológica. Por exemplo, na dermatite atópica eno eczema em 1 35 62584 ' ....... Ref: Beth Israel-Reserpine File: 01948/015PT1
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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 geral, a infiltração de leucócitos (particularmente células mononucleares, linfócitos, neutrófilos e eosinófilos) para dentro da pele é um fenómeno geral e é importante na patogé nese dessas doenças. De maneira semelhante, a psoríase, uma doença cutânea vulgar associada com uma epidermia hiperproliferan-te, tamhém tem uma componente inflamatória. Agora, supõe-se que as células que se encontram na memhrana mucosa, na pele ou no gloho ocular normais e anormais segregam citoquinas que são importante no recrutamento de células inflamatórias para esses sítios e em provocar as modificações crónicas, tais como a formação de cicatrizes. Além da dermatite de contacto, da dermatite a-tópica e do eczema, outras condições que envolvem a inflama ção cutânea, ocular e da mucosa patogénica incluem, mas não se limitam, à psoríase, ictiose, acne vulgar, alopecia are-ata, alopecia do modelo do sexo masculino e do modelo do se xo feminino, reacções provocadas por picadas de artrópodes, piodermia gangrenosa, líquen plano, lupus eritematoso cutâneo, esclorodermia, micose provocada por fungóides, erupções provocadas por fármacos e queimaduras. Estas condições podem ter como resultado qualquer um ou vários dos seguintes sintomas: prurido, inchaço, vermelhão, borbulhas, formação de crostas, dores, formação de escamas, formação de fendas, perda de cabelo, formação de marcas de cicatrizes ou exsuda ção de fluidos que envolvem a pele, globo ocular ou membranas mucosas. Os benefícios terapêuticos potenciais de se con trolar a hipersensibllidade cutânea, ocular ou mucósica patológica, a inflamação, hiperproliferação ou a formação de çarcas de cicatrizes levou a um investigação relativamente aos agentes terapêuticos que sejam igualmente seguros e efe ctivos. Conhecem-se várias substâncias que tem capacidade de inibir as resposta a leucócitos cutâneos ou respos- 2 30 -í 1 10
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 52584 lef: Be th. Israel-Reserpine Pile: 01948/015Ptl tas hiperproliferativas; Os corticosteróides, quanto adminis trados sistemicamente, são eficazes para esta finalidade, mas estão associados a efeitos secundários significativos, .e,. potencialmente perigosos. Os corticosteróides aplicados topicamente têm alguma eficiência sobre o tratamento destas condições, mas são apenas parcialmente efectivos em muitos casos e têm os seus proprios efeitos secundários significativos . A ciclosporina A, quando administrada sistemicamente, é também parcialmente eficaz, mas de pequena ou nu la utilidade quando aplicada topicamente. A ciclosporina A, é também associada com o potencial real de séria toxicidade para diversos sistemas orgânicos importantes'. Outros agentes com utilidade parcial para tratamento das condições aci ma mencionadas incluem psoraleno mais ultravioleta A (PUYA) dapsona e fámacos anti-maláricos, mas as proporções risco para benefício destes agentes é desfavorável para a maior parte destas condições. Há uma significativa e durando desde há muito'· tempo necessidade de identificar agentes que possam ser apln cados topicamente para evitar ou suprimir (isto é, "tratar" ) reacções de hipersensibilidade cutânea, ocular ou mucósica, inflamação, hiperproliferação ou formação de cicatrizes e ", que tenham um benefício favorável para as proporções de ris co. Optimamente, esses agentes devem principalmente actuar localmente e .não se deve obter como resultado a absorção sistémica com níveis no sangue suficientemente altos para provocar uma toxicidade sistémica significativa. É um objectivo da presente invenção proporcionar um processo para o tratamento tópico de reacções de hipersensibilidade cutânea, mucósica ou ocular. Ê um outro objectivo da presente invenção proporcionar um processo para o tratamento tópico de inflamação cutânea, mucósica ou ocular. É ainda um outro objectivo da presente inven- -3 35 1 5 10 15
Mod. 71 -10 000 ex. - 89/07 20 25 62584 Ref: Beth. Israel-Reserpine Pile: 01948/015ΡΦ1 21. ACa 1990 ção proporcionar um processo para o tratamento tópico de in flamação cutânea, mucósica ou ocular. !Ê ainda um outro objecti.vo da presente invenção proporcionar um processo para o tratamento tópico de M perproliferação epitelial cutânea, mucósica ou ocular, Ê ainda um outro otgectivo da presente invenção proporcionar um processo para o tratamento tópico de formação de cicatrizes cutâneas, mucósicas ou oculares, É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma composição para o tratamento tópico de reacções de Mpersensibilidade cutânea, ocular ou mucósica, inflamação, Mperproliferação ou formação de cicatrizes, composição essa que contém uma quantidade terapêutica de um alcaloide da rauwolfia (um alcaloide dérivado do género de plantas Rauwolfia), tal como reserpina (um antagonista da serotonina) ou compostos relacionados, tais como outros antagonistas da serotonina, que incluem, mas não se limitam a Ketanserina, ciproheptadina, espiperona, metisergide, LY 53857 (lum e Piercey, Eur. J. pharmacol., 149 : 9 - 15, 1988), ritanserina, ICI 169-369 (Goldstein e col., J. phar-macol. Exp. ther. 249 ' 673 - 680, 1988), risperidona, pi-pamperona, trazodona, cinanserina, mianserina e 1Y 281067 (Eoreman e col.,' Life Sciences 45 : 1263 - 1270, 1989). Ê mais especificamente um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição para o tratamento tépido de reacções de Mpersensibilidade cutânea, ocular ou mucósica, inflamação, Mperproliferação ou formação de cicatrizes, composição essa que consiste numa quantidade terapêutica de um alcaloide da rauwolfia ou um antagonista da serotonina, escolhido do grupo que consiste em reserpina, Ketanserina, cipro-heptadina, espiperona, metisergide. LY 53857, ritanserina, ICI 169-369, risperidona, pipamperona, trazodona, cinanserina, mianserina, LY 281067 e seus análo gos e derivados, dissolvidos ou suspensos numa preparação apropriada para administração por via tópica. 4 30 1 1 10
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Ref: Beth Israel-Reserpine File: 01948/015PT1 á ainda um outro *oB;jectivo da presente invenção proporcionar um processo e uma composição para tratamen to tópico de reacções de hipersensiBilidade cutânea, ocular ou mucósica, inflamação, hiperproliferação ou formação de cicatrizes, de uma maneira que limite os efeitos sistémicos significativos*
Breve Resumo da Invenção A preslnte invenção refere-se a novas composições tópicas e dos processos para a iniBição de reacções de hlper-sensiBilidade cutânea, ocular ou mucósica, inflamação hiperproliferação ou formação de cicatrizes. A composição preferida descrita na presente me mória descritiva compreende um alcaloide da rauwolfia ou um antagonista da serotonina, tal como reserpina, em veículos apropriados para a aplicação por via tópica e aBsorção cutânea, ocular ou mucósica.
Em ensaios realizados de acordo com a presente invenção, verificou-se que muitas destas composições são c eficazes na iniBição de reacções de hipersensiBilidade de contacto cutâneas no local de aplicação tópica, a doses que produzem pequena ou nenhuma iniBição desta resposta num sítio distante do sítio da aplicação tópica. Além disso, a aplicação tópica de uma composição que inclui espiperona provoca a iniBição de reacções inflamatórias ou de hipersen sibilidade de contacto cutâneo tanto no sítio da aplicação como num sítio distante, indicanto que este antagonista par ticular da serotonina pode ter uma aotividade sistémica significativa quando aplicado numa superfície cutânea.
De acordo com a presente invenção, descoBriu--se que as propriedades da reserpina, espirerona e de outros compostos relacionados, tais como outros antagonistas da se rotonina, tornam-nos úteis como agentes tópicos para o tratamento da dermatite de contacto, dermatite atópica, derma- 5 62584 Ref: Betb Israel-Reserpine File: 01948/015PT1
1 tite eczematosa, erupções provocadas por fármacos, líquen plano, ictiose, piodermia gangrenosa, psoríase, alopecia areata, alopecia do modelo do sexo masculino e do modelo do sexo feminino, lupus eritematoso cutâneo, esclorodermia, 5 acne inflamatório, reacções provocadas por picadas de artró podes, úlcera:aftosa, conjuntivite, irite, queratoconjunti-vite, vaginite, proctite, queimaduras químicas, queimaduras provocadas por calor e condições de fotosensibilidade que incluem queimadura pela luz do sol. 10 0 novo processo pode também ser útil na redu ção da infiltração da pelo por leucócitos malignos em doenças tal como micoses provocadas por fungóides.
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No seu aspecto global mais lato, a composição é simplesmente um alcaloide de rauwolfia ou um antagonista 15 da serotonina, do tipo acima descrito, dissolvido ou suspen so num veículo apropriado. 0 processo consiste em aplicar a composição directamente na área afectada da pele, globo ocu lar ou membrana mucosa. 20 25
Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 representa um gráfico que mostra o efeito da reserpina tópica sobre as reacções de bipersensi-bilidade de contacto cutâneas (inflamação). No eixo U.’ representam-se os pontos de tempo de 0,24 e 48 boras depois do tratamento de orelbas de ratos com oxazolona, e no eixo YY*, representam-se as medições da espessura total da .ore-lba. A figura 2 ó um gráfico de barra que ilustra o efeito da administração tópica de espiperona sobre o incha-mento das orelbas, expresso como variações (/\) da espessura das orelbas (valor depois do tratamento, menos o valor de pró-tratamento da linba de base) em mm x 10“^ , associada à bipersensibilidade de contacto provocada por oxazolona. A figura 3 e um gráfico de barras que mostra c 6 35 1 1 5 10
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Ref: Beth Israel-Reserpine Pile; 01948/015PKL efeito da aplicação tópica de espiperona sobre números de células inflamatórias infiltrantes, expresso como o número de células inflamatórias por mm da área da derme, associado com a hipersensibilidade de contacto provocada por oxa-zolona. 1 figura 4 é um gráfico de barras que ilustra o efeito da administração tópica de espiperona sobre o in-chamento das orelhas (expresso como na figura 2) associada com a hipersensibilidade. de contacto provocada por MPB, A figura 5 é um gráfico de barras que mostra o efeito da administração tópica de espiperona sobre os números de células inflamatórias que se infiltram (expressas co mo na figura 3) associados com a hipersensibilidade de contacto provocada por DKFB. A figura 6 é um gráfico de barras que represen ta o efeito da administração tópica de espiperona sobre os números de células inflamatórias que se infiltram (expressas como na figura 3) associadas à inflamação provocada por II-1.
Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção baseia-se na descoberta de que as reacções de hipersensibilidade cutânea, ocular ou mu cósica, inflamação, hiperproliferação epitelieal ou formação de cicatrizes podem ser tratadas com formulações tópicas de reserpina e/ou de espiperona (antagonistas da seroto nina) e compostos relacionados. Além disso, pâra muitos des tes compostos, este efeito pode dirigir-se apenas ao sítio de aplicação e à área que o rodeia imediatamente, sem um se melhante efeito sistémico significativo.
As condições em que a presente invenção é tera peuticamente benéfica no tratamento incluem condições de hi persensibilidade/inflamatórias cutãneas, tais como dermati·^ te de contacto, dermatite atópica, dermatite eczematosa, lí 7 * 35 5 10 15
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Ref: Be th. Israel-Reserpine Files 01948/015PT1 quen plano, erupções provocadas por fármacos, lupus eritema toso cutâneo, esclorodermia, piodermia gangrenosa, alopecia areata, alopecia de acordo com o modelo do sexo masculino e do sexo feminino, acne inflamatório, reacções provocadas por picadas de artrópodes, queimaduras e condições de fotosensi bilidade incluindo queimaduras provocadas pela lua do sol; condições Mperproliferativas epidérmicas cutâneas, tais co mo psoríase e ictiose; e 'condições de hipersensibilidade/in flamatórias das mucosas, tais como líquen plano, úlceras aftosas, vaginite, proctite, conjuntivite, irite e querato-conjuntivite. Adicionalmente, a supressão de uma condição inflamatória crónica pode evitar ou atenuar a formação de cicatrizes provocadas por inflamação. A presente invenção refere-se não só a reserpi na, um alcaloide de rauwolfia com propriedades antagonistas da serotonina e espiperona, outro antagonista da serotonina como também a outros compostos relacionados que tem activi-dade biológica semelhante relativamente ao controlo da Inflamação, função, migração e proliferação de células cutâ-nicas e mucósicas.
Estes outros compostos podem incluir, mas nao se limitam a outros alcaloides da rauwolfia e antagonistas da serotonina, tais como Ketanserina, cipro-heptadina, meti sergide, LY 53857, ritanserina, IGI 169-369, risperidona, pipamperona, trazodona, cinanserina, mianserina, LY 281067 e seus análogos e dêrivados. A reserpina e alguns compostos relacionados ac:. ma referidos são presentemente utilizados para o tratamento de hipertensão e perturbações psiquátricas* A reserpina, que esvazia as reservas de serotonina ( 5-hidróxi-triptamina ) em muitos órgãos, verificou-se ser efectiva na supressão das respostas de hipersensibilidade em roedores, quando a4 dministrada sistemicamente em altas doses. As propriedades físicas da reserpina e da espiperona e de outros compostos relacionados estão bem documentadas. Aplicando estes agentes 8 35 62584 Ref: Bethlsrael- Reserpine Pile: 01948/015PT1
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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 topicamente, também se atingem elevadas concentrações locai» sem, para muitos destes compostos, os efeitos secundários sistémicos associados. A espiperona, no entanto, em certas condições (por exemplo, elevadas doses), verificou-se que actua de ma .neira a suprimir a hipersensibilidade e a inflamação tanto sistémica como localmente, quando é aplicada sob a forma de preparação tópica nas superfícies cutâneas. A reserpina que é utilizada de acordo com a presente invenção pode ser geralmente representada pela for mula:
na qual R = um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com um a seis átomos de carbono. 25 A forma da reserpina utilizada no Exemplo 1 tem a seguinte fórmula de estrutura: 30
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U
Ref: Beth. Israel-Reserpine Pile: 01948/015PT1 i 0 termo "espiperona1*, tal como ó utilizado na presente memória descritiva, refere-se a todas as moléculas que são eficazes no processo de acordo com a presente inven ção e que são otgecto das seguintes patentes de invenção 5 norte-americanas números 3 155 669» 3 155 670, 3 161 644 e 3 238 216, todas as quais são incorporadas na presente memó ria descritiva como referencia. Os processos para a síntese de cada um destes compostos são descritos nas referidas qua tro patentes. 10 Mais particularmente, interessam as formas de espiperona que tem as seguintes fórmulas no processo de ~ acordo com a presente invenção-
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na, qual = H, CH--, CgHg-, eiclojiexilo, 4-(00H3)0gH4-, 3-(0H5)06H4-, 4-(CH3)C6H4-, 4-X-06H4-, 25 (oh3)^oh1 oh3(oh?)3-, (ch3)2ohch2-, 0H,CH2CH(CHj)-, ou (0H3)30-;
Rn. = H ou CEL; 2 5 R3’= H, CIi3, CH3CH2-, 0H3CH20H2-, (CH3)2CH-, ou 0ÍT(CH2)2-; R4 = H, C6H5GH(CH2OH3)CH2-, c6h5ch(ch3)(ch2)2s-, c6h5oh2ch( ch3 )ch2-, c6h5gh2ch2oh^h3 ) r, C6H3CH(CH3)(CH2)3-, 4-CH CgH4CH(GH3)(CH2)3-,
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Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62584 Ref: Beth Israel-Reserpine File: 01948/015PTl 21 m 19.90 í
4-(oh^o)c6h4oh(ch3)(oh2)3, 4»x-c6h4ch(ch3)ch2-, 4-x-c6h4gh(gh2gh3)gh2-, 4-x-o6h4oh(oh3)(ch2)2-, 4-X-66H4-CH( CH3)'( CH2)3-, C6H5CH( 0CH3)(CH2)2~, c6h5c^h-ch2-, c6h5co(ch2)3-5 c6H5ca(CH2)4-, oh2 4-(CH3)C6H4C0(CH2)3-, 4-(0H30)06H4C0(0H2)3-, 4-X-C6H4C0 ( gh2 ) 3-, 4-X-06H4'00 (CH2) 3-, 2--itien£L-00(CH2)3-, ou Ατχ- J!H(CH2)n-, Ar · em que n = 3 ou 4; X = F, Cl,'ou Br; e cada um dos sim-bolos e Ar^ ó independentemente, Η,'Ο^Η,.-, 4-(CH3)C^H4 4-(CH30)C6H4-, 4-X-C6H4-, 3-(0X3)C6H4-, 2- tienilo ou 4-X-C6H4CH2-, As formas de espiperona que são particularmente úteis no processo de acordo com a presente invenção incluem aquelas em que R^ ó CgH^-, 4-(X)-CgH4~ ou 4-(CH5)CgH4-; Rg é H ou CH,; R^ é H, OH^ ou GH^GHg-; e R4 ó 4-X-C6H4C0(CH2)3- ou 2-tienil-C0(CH2)3-; e especialmente aquelas em que R-^ é CgH^, 4-(Br)-CgE4- ou 4-(Cl)-CgH4-; ó H ou CH3; é H, CH3 ou GHjGHg-; e R4 e 4-X-O6H4C0(GH2)3- ou 2-tienil-00(CH2)3-. 0 antagonista de serotonina particular utilizado nos Exemplos 2 a 4 é 8-[[3”(p-fluorbenzoil)-propilJ -1--fenil-1,3,8-triaza-espiro decan-4-ona. Ra presente memória descritiva designado por "espiperona (l)", este com posto tem a seguinte fórmula de estrutura 11 35 1 62584- ......
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acima referidas da espiperona como farmaco imuno-supressor tópico e/ou como agente anti-inflamatório pode ser convenieft temente determinada sintetizando o composto e ensaiando-o de acordo com um ou mais dos ensaios Biológicos descritos nos Exemplos 2 a 4. Além disso, a reserpina e a espiperona que constituem o objecto da presente invenção e os outros com
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 postos relacionados que possuem actividade biológica semelhante podem ser modificados a fim de aumentar a sua utilidade como composições farmacêuticas. Por exemplo, sabe-se na técnica que várias mo dificações tais como alteração da carga, podem modificar a solubilidade em água e em lípidos e assim alterar o potencial da absorção percutânea e de atravessamento da barreira sangue-cérebro. 0 veículo pode ser modificado semelhantemen te a fim de reforçar a absorção cutânea, melhorar o efeito de reserva e minimizar a irritação potencial ou os efeitos neurofarmacológicos da composição. Adicionalmente, a formulação tópica pode ser ocluída para melhorar ainda mais a absorção.
Agentes preservantes, estabilizantes, emulsio-nantes, estabilizadores da emulsão, anti-oxidántes, agentes quelantes, dissolventes, agentes espessantes, emolientes e humectantes podem ser necessários ou úteis como parte da formulação tópica (K.A. Arndt, P.Y. Mendenhall (1987)) the pharmacology of Topical Therapy. In Dermatology in General Medicine, T. B. Petzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Preedberg e E. P. Austen, ed», 3- edição, McGraw Hill, Inc., llova Iorque, páginas 2532 - 2540). 12 30 62584 · Ref: Beth Israel-Reserpine File: 01948/015ΡΪ1
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Além disso, agentes apaladantes ou edulcorantes naturais ou artificiais podem também se adicionados para me lhor o paladar das preparações tópci-ôâs aplicadas para efei to local nas superfícies das mucosas. Podem acicionar-se co rantes ou pigmentos inertes, particularmente no caso de pre paração que se destinam à aplicação em superfícies mucósicas orais. Os veículos ou substâncias veiculares para, apl:. cação tópica podem conter uma dose diária compreendida entre 0,1 miligrama e 120 gramas de 0,001 a 100% (todas as percentagens são em peso) de composto activo e podem preparar-se por técnicas convencionais sob a forma convencional tais como loções, suspensões, pomadas, cremes, geles, tinturas, supositórios, elixires, soluções, aerosois, sprays, pés, pastas ou polímeros de libertação lenta para aplicação tópica; ou líquidos para lavagem da boca ou supositórios re ctais ou vaginais para aplicação local/tópica a estas respe ctivas superfícies mucósicas. Os diluentes ou substâncias veiculares farmacêuticas apropriadas incluem água, esteréides, propilenogli col, polietilenoglicol, glicerina, adipato de di-siopropilo , 1,2,6-hexanotriol, miristato de isopropilo, carbonato de propileno, óleos e ceras naturais e/ou sintéticas ou endure eidos, caulino, talco, dióxido de titânio, assim como agentes solubilizantes apropriados ou agentes emulsionantes, tais como hidróxi-benzoato de etilo, colesterol, laureto--sulfato de sódio, lauril-sulfato de sódio,, ésteres de sor-bitano, álcool cetílico, álcool cetearílico, álcool estearí lico ou ácido esteárico; podem adicionar-se agentes estabilizantes tais como álcool benzílico, bissulfito de sódio, sal dissódico do BDTA, ácido cítrico, clorocresol, hidroxi-anisol butilado e iiidroxi--tolueno butilado; podem também utilizar-se agentes espessantes tais como pe-trolato, cera de abelha, goma de xantano ou polietileno e 13 5 10
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Ref: Beth Israel-Reserpine Pile: 01948/015PT1 e ainda agentes humectantes tais como solução de sorbitol; semelhantemente, podem ser incluídos como parte da formulação tópica emolientes tais como óleo mineral, lanolina e os seus derivados ou esqualeno; os agentes edulcorantes naturais ou artificiais que incluem glucose, fructose, sacarose, aspartame ou sacarina podem sei* adicionados para melhorar a palatibilidade das preparações aplicadas sobre as superfícies das mucosas; semelhantemente, podem adicionar-se agentes apaladantes ó-leo de hortelã-pimenta; podem adicionar-se corántes inertes, tais como o corante ama relo n^ 6, particularmente no caso de preparações que se destinam à aplicação tópica sobre as superfícies das mucosas orais.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Supressão da Hipersensibilidade de Contacto Provocada por Oxazolona por Ácção de Reserpina Aplicada Topicamente
Uma cbmposição importante de acordo com a presente invenção contém cerca de 3,7% em peso de reserpina (comprimidos de reserpina distribuídos por Schein Pharmaceu ticais. Inc., Port Washington, NY 1105-S, Estados Unidos da América e Fabricados por Richlyn Labs de Eiladélfia, PA 19124, Estados Unidos da América). A reserpina foi extraída dos comprimidos dis£ solvendo estes em etanol, centrifugando a suspensão duas ve zes e liofilizando 0 sobrenadante. 0 pó seco resultante foi dissolvido em cerca de 47,5% de etanol, 10% de água, 1% de laureto-sulfato de sódio, 4% de álcool isopropílico e 37,5% de propilenoglicol, para se obter uma solução com cerca de 3,7% em peso de reserpina. A figura 1 mostra o efeito terapêutico de 20 14 35 1 5 10 15
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nicrolitros da preparação de reserpina acima mencionada sobre a expressão de reacções de sensibilidade de contacto nas orelhas direitas de ratos. Ratos (ratos do sexo feminino C57B1/6J, com se is a oito semanas de idade: Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME; ou ratos do sexo feminino Balb/c, com seis a oito sema-, nas de idade: Charles River Laboratories, Kingston Eacility, Stoneridge, NI) foram sensibilizados com 3% de oxazolona (4-etoxi-metileno-2ífenil-oxazol-5-ona) numa mistura de 4:1 de acetona/azeite, aplicando 50 microlitros ao abdómen com o pêlo barbeado e administraram-se 5 microlitros em cada pa ta posterior de cada rato sete dias antes. No dia do tratamento, ambas as superfícies interior e exterior de ambas as orelhas de cada rato foram tratadas com 10 microlitros de 0,5% de oxazolona em 4 : 1 de acetona/azeite (isto é, 20 microlitros por orelha). Uma hora depois do tratamento, administrou-se a preparação de T controlo ou a preparação de reserpina aplicando 10 microlitros de uma dada preparação de cada lado da orelha tratada (isto é, 20 microlitros por orelha). Mediram-se as espessuras das orelhas dos ratos imediatamente antes do tratamento com oxazolona (barras 10, 20, 30 e 40). Dos ratos a que se administrou a preparação de reserpina, apenas se trataram as orelhas direitas (barras 80 e 120). A preparação de reserpina diminuiu a inflamação provocada por. oxazolona (isto é, a reacção de sensibilidade de contacto a oxazolona) significativamente nas orelhas dos ratos tratados a vinte e quatro horas (barra 80) e a quaren ta e oito horas (barra 120) depois de efectuado o tratamento com oxazolona, em comparação com as orelhas direitas de ratos tratados com 20 microlitros da preparação de veículo sem reserpina (barras 60 e 100). Semelhantemente, as orelhas esquerdas de ratos tratados nas orelhas direitas com reserpina não demonstraram qualquer diminuição de inchamento (bap ras 70 e 110); as medições da espessura de-stas orelhas de- 15 30 5 10 15
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Ref: Be th. Israel-Reserpine ?ile: 01948/015PT1 ram os mesmos resultados que as medições das orelhas tratadas com a preparação de veículo sem reserpina (barras 60 e 100) ou as das correspondentes orelhas esquerdas dos ratos tratados nas orelhas direitas com veículo sem reserpina (bar ras 50 e 90). A ocorrência de inchamento não atenuado (aumen to de espessura das orelhas) nas orelhas esquerdas dos ratos tratados com reserpina topicamente na orelha direita mostra que o efeito tópico da reserpina ó um efeito local e não um efeito sistémico.
Adicionalmente, mostrou-se que outra preparação do veículo ( que não contém o ingrediente activo, reser pina) era ineficaz na supressão de inchamento das orelhas quer na orelha tratada quer na orelha não tratada. Este veí culo era constituído por cerca de 1,86% de água, 1,06% de glicerina, 0,026% de óleo de hortelã-pimenta, 0,026% de sacarina, 17% de polietilinoglicol 400 (PEG 400), 40% de eta-nol e 40% de propilenoglicol. A falta de supressão de incha mento da oelha pelos dois veículos complexos (a que falta o ingrediente activo reserpina) é a demonstração de que é necessária reserpina antagonista da serotonina para se obter este efeito.
Exemplo 2
Supressão da .Hipersensibilidade de Contacto Provocada por Oxazolona por Aoção da Espiperona Aplicada Topicamente.
Utilizou-se uma composição- contendo 4% em peso/ peso de espiperona (l) (Sigma Chemical Co., st. louis, MB, Estados Unidos da América)Ide veículo para administração tó pica (preparado como suspensão de 4 ml de etanol absoluto, 1 ml de propilenoglicol e 5 ml de azeite), para ensaiar a capacidade da espiperona para suprimir a resposta da hipersensibilidade de contacto quando aplicada topicamente. 16 62584 Ref: Be tii Israel-Re ser pine File: 01948/015PT1
1 5 10 15
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20
Berbearam-se os abdómenes de ratos G57BL/6J com máquina de barbear eléctricas; Aplicaram-se 50 microlitros de uma solução a 4% em peso/peso de oxazolona (Sigma Chemical Co.) numa solução na proporção de 4 ! 1 volume/volume de acetona: azeite ao abdómen barbeado e aplicaram-se 5 microlitros em cada patas posterior^de cada rato. Cinco a sete dias depois, provocou-se a hiper-sensibilidade de contacto a oxazolona aplicando 10 microlitros de uma solução a 0,4$ de oxazolona tanto à superfície interna como à superfície externa de cada uma das orelhas de cada rato. Uma hora depois do tratamento com oxazolona, tratou-se topicamente a orelha direita de cada rato com 4$ de espiperona no veículo ou com o veículo sozinho, aplicando 10 microlitros da solução a ensaiar sobre a superfície da orelha (20 microlitros total por orelha). Antes e vinte e quatro horas depois do tratamento com oxazolona, mediu-se a espessura da orelha com um micrómetro carregado por mola. Depois da medição, sacrifi-caram-se os ratos e retiraram-se amostras de tecido das ore lhas direitas que foram fixados em formalina a 10% tamponi-zada durante pelo menos quarenta e oito horas e, em seguida, preparadas para observação microscópica~de células de infil tração usando técnicas normais de morfometria realizadas em cortes embebidos em parafina e manchados com hematoxilina e com eosina. Utilizando uma ocular de grelha, examinaram-se as amostras de uma maneira codificada e quantificaram-se to das as células inflamatórias morfologicamente identificadas, 30 0 tratamento tópico com espiperona diminui a extensão da hipersensibilidade de contacto cutânea provocada por oxazolona no sítio do tratamento com espiperona para que se exprime a respectiva hipersensibilidade como Incha-mento da orelha ("Δ da espessura da orelha") (Figura 2) ou pelo grau de infiltração de células inflamatórias (Figura 3). αΔ da espessura das orelhas depois de tra- 17 62584 Ref: Beth Israel-Reserpine Files 01948/015PT1
5 10 tamento tópico com 4% de espiperona foi aproximadamente 90% . menor do que o valor de Δ da espessura da orelha observada nos ratos de controlo não tratados (Figura 2), enquanto que o número de células inflamatórias, por milímetro quadrado do tecido da orelha biopsiado diminui aproximadamente 76% em comparação com os ratos de controlo não tratados (Figura 3), 0 tratamento tópico da orelha direita com espi perona também diminuiu o inchamento e a infiltração de leucócitos na orelha esquerda (não tratada) que se fez contactar com oxazolona (reduções de 60 e 22%, respectivamente em comparação com ratos de controlo não tratados com espiperona em ambas as orelhas), o que indica que a espiperona, àquele nível de dose, pode exercer um efeito sistémico quan do aplicada à superfície da pele.
Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 35
J
Exemplo 3 Supressão da Hipersensibilldade de Contacto Provocada por FNFB por Acção de Espiperona Aplicada Topicamente
Repetiu-se a maneira de proceder que se descreveu no Exemplo 2, substituindo a) A solução de oxazolona do Exemplo 2 por 0,2% de 2,4-dini tro-l-fluorbenzeno (dinitrofluorbenzeno, DNFB) em acetona (volume/volume) tanto para a sensibilização como para a eli citação da hipersensibilldade de contacto, e ‘ ·'' b) Substituindo a solução a 4% do Exemplo 2 por uma soluçãc a 0,5% (peso/peso) de espiperona (l) em etanol absoluto. Como se mostra na Figura 4, o tratamento da orelha direita com espiperona a 0,5% reduziu o inchamento naquela orelha de 46% e na esquerda (não tratada) em 28%, em comparação com as orelhas de ratos de eontrolo que não receberam tratamento com espiperona. A Figura 5 mostra a redução no número de célu las inflamatórias que se infiltram no caso de ratos trata- 18 1 52584 ........ Héf: Beth Israel-Reserpine File: 01948/015RT1 5
los cora 0,5% de espiperona na orelha direita. Estas contagens de células forara reduzidas 71% na orelha direita (tratadas) e 18% na orelha esquerda.(não tratadas), em comparação com as contagens nas orelhas de ratos de controlo não tratados. rIL-1 por'Acção de Es
Supressão de Inflamação piperona Apliçada Topicamente 10 15
Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 25
Injectaram-se intradermicaraente em amhas as orelhas de cada ura de doze ratos Bal/c 0,05 ml de solução salina tamponizada com fosfato (IBS, GIBCO, Grand Island, N T,)(Estados Unidos da América) contendo 200 unidades de in-terleucina-1 humana (rIL-1 Genzyme Corporation,KCambridge, MA (Estados Unidos da América), específica : 100.000 unidade s/microgramas).
Uma hora depois da injecção de rll-l, tratou-se topicamente a orelha direita de cada rato com 4% de espiperona·· no veículo (etanol ahsoluto) ou com veículo sozinho, como no Exemplo 2,.aplicando 10 microlitros da solução de ensaio na superfície da orelha (20 microlitros total por orelha). Oito horas depois da injecção de rIL-1, mediram-se as espessuras das orelhas com um micrémetro carregado com mola, sacrificaram-se os ratos e processou-se o tecido das orelhas para a observação microscópica da presença de células inflamatórias infiltrantes, como se descreveu no Exemplo 2.
Como se mostra na figura 6, o tratamento com 4%' de espiperona é capaz de inibir a infiltração de células inflamatórias provocada por rIL-1 em mais de 90% em compara ção com os ratos de controlo que não receberam espiperona, quer essas contagens de células inflamatórias se tivessem medido na orelha direita, que recebeu a aplicação de espipe rona tópica, que na orelha esquerda, que não foi tratada di 19 35 1 62584
Ref: Beth Israel-Re ser pine File: 01948/015PT1 rectamente com espiperona e reflecte a actividade sistémica da espiperona aplicadâ/na orelha direita (ou possivelmente o alastramento do fármaco à orelha esquerda durante a limpe za da pele realizada pelos ratos). 5
Outras Formas de Realização
Podem usar-se preparações tópicas de um ou ma-is dos fármacos reserpina, Ketanserina, cipro-heptadina, es piperona, metisergide, LY 53857, ritanserina, ICI 169-369, 10 risperidona, pipamperona, tradozona, cinanserina, mianseri-na, II 281067 e seus análogos e derivados a fim de reforçar as propriedades antiproliferativas, anti-inflamatórias, an-ti-hipersensihilidade ou anti-formação de cicatrizes da pre paração tópica ou para conseguir efeitos terapêuticos adi-15 cionais tais como desaparecimento de dor ou de prurido.
Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 30
Por exemplo, pode combinar-se uma preparação de reserpina tópica ou uma preparação que inclua um ou mais dos outros antagonistas da serotonina com 'um ou mais agentes antifúngicos, agentes antibacterianos ou compostos capazes de inibir a acumulação de leucócitos cutânea, tais co mo corticosteróddes tópicos e outros bloqueadores do canal de cálcio que incluem nifedipina, verapamil, diltiazam, is-radipina, Μοϊί-6ΐ8β bepridil, niludipina, perhexilina, nicar dipina, flunarizina, nilvadipina, nisoldipina, nitrendipina, felodipina, cinarazina e nemodipina. •Gom o fim de tratar a acne, como parte da preparação, pôde empregar-se um fármaco tradicional para tratamento da acne, como eritromicina, clindamicina, peróxido de benzoílo ou um retlnóide. Outro exemplo, pode ser a adie ção de um fármaco antifúngico , tal como cetoconazole, itra-colazole, clotrimazole, oxiconazole, sulcocomazole, econazo le, outros imidazois, naftifina, ciclopiroxolamina ou nista tina, para tratamento de infecçães provocadas por dermatófi tos ou candida. Para tratamento de condições associadas a perda de cabelo, podem incluir-se como parte da preparação 20 35
Claims (3)
10 15
I Mod. 71 -20.000 ex. 20 62.584 Ref: Beth Israel-Reserpina File: 01948/015PT1 minoxidil ou outros agentes que promovem o crescimento de cabelo. Na prática, aplica-se directamente a área inflamada da pele, globo ocular ou membrana mucosa uma dose terapêutica diária de uma preparação de reserpina ou de outro antagonista da serotonina e, ao fim de curto intervalo de tempo, a inflamação está diminuída. Deve compreender-se que os Exemplos e as formas de realização descritas na presente memória descritiva se destinam apenas a finalidades ilustrativas e que vá- . rias modificações ou alterações são sugeridas por pessoas peritas no assunto e essas alterações e modificações devem ser incluídas dentro do espírito e do âmbito do pedido da patente e dentro do âmbito das reivindicações anexas. =reivindicaç3es- 1§ - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento de reacções de hipersensibi-lidade, inflamação ou hiperproliferação cutâneas, oculares ou das mucosas ou a prevenção ou a redução da formação de tecido de cicatrizâção associada num ser humano ou animal, caracterizado pelo facto de _£-_ro.rcompreender, pelo menos, 0,001 $ em peso de um antagonista de 3-(2-ami, no-etil)-lH-indol-5-ol (serotonina) incorporado num veícu lo apropriado para a aplicação tópica directamente numa á-rea afectada do referido ser humano ou animal. 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado antagonista de serotonina ser escolhido do grupo que consiste em reserpina, quetanserina, ciproheptadina, espiperona, me 21
62.584 Ref: Beth Israel-Reserpina File: 01948/015PT1 risperidona 1 tissergina, LY 53857» ritanserina, ICI 169-3^9»/ pipam-perona, trazodona, cinanserina, mianserina, LY 281067 e os seus análogos e derivados. g 3§ - Processo de acordo com a reivindi cação 2, caracterizado pelo facto de o citado antagonista de serotonina ser reserpina que tem a seguinte fórmula de estrutura 10 Mod. 71 - 20.000 ax. - 90/08 20
na qual cada um dos símbolos R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a .6 átomos de carbono. cação ta de 30 - Processo de acordo com a reivindi-2, caracterizado pelo facto de o referido antagonis-serotonina ser espiperona. 5§ _ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a citada espiperona ter a fórmula de estrutura 22 35 I 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 62.58^ Ref: Beth Israel-Reserpina File: 01948/015PT1
na qual 05 símbolos têm as seguintes significaçSes ^ = H, CH^-, CgH^-, ciclohexil, 4-(00^)0^-, 3-(ch3)c6h4-, 4-(οη3)ο6η4-, 4-χ-ο6η^-, (ch3)2ch-, CH^(0Ho)2-, (CH3)2CHCH2-, CH^CH2CH(CH^)-, ou 2' 3 (CH3)3C-j R. = H ou CH R„ = R, = 3’ H, ÇH3, CH3CHg-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, ou CN(CH2)2-; h, c6h5ch(ch2ch3)ch2-, c6h5ch(ch3)(ch2)2-, C6H.5CH2CH(CH3)CH2- , C6H5CH2CH2CH(CH3)-,c6h5ch(ch3)(ch2)3-, 4-ch3c6h4ch(ch3)(ch2)3-, 4-(ch3o)c6h4ch(ch3)(ch2)3, 4-x-c6h4ch(ch3)ch2-,. 4-X-C6H^CH(CH2CH3)CH2-, 4-Χ-06Η^0Η(0Η3)(CH2)2-,4-χ-ο6η^-οη(οη3)(ch2)3-, c6h5ch(och3)(ch2)2-, C6H5CH--CH-CH2-, C6H5CO(CH2)3-, C6E5C0{CK2)z-, CH. 4-(ch3)c6h^co(ch2)3-, 4-(0^0)0^00(0^)^, ' 4-Χ-06Η^00(0Η2)3-, 4-Χ-06Η^00(0Η2)3-, 2-tienil- -CO(CH2)3-, ou Ar^-ÇH(CH2)n-, Ar 23 35 1 62.584 Ref: Beth Israel-Reserpina Pile: 01948/015ΡΓ1 J lem que . n = 3 ou 4; X = F, Cl ou Br; e cada um dos símbolos Ar e Ar^, independentemente um do outro, significa H, CgH^-, 4-(CH^)CgH^-, 4-(CH^o)C^H^ 5
4-X-CgH^-, 3-(σΧ3)06Η^)-, 2-tienilo ou 4-Χ-06Η^0Η2-; 6§ - Processo de acordo com a reivindicação 5» caracterizado pelo facto de a referida espipe rona ter a fórmula de estrutura
Mod. 71 - 20.000 «x. - 90/08 7- - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a mencionada espi-perona ter a seguinte fórmula de estrutura 0
naj qual os símbolos têm as seguintes significaçSes Rx = H, CH^-, C6H5-, ciclohexil, 4-(00^)0^-, 3-(CH3)C6H4-, 4-(0Η3)06Η4-, 4-X-C6H4-, (CH3)2CH-, CH3(CH2)3-, (CH3)2CHCH2-, CH3CH2CH(CH3)-, ou (CH3)3C-j 24 62.584 Ref: Beth Israel-Reserpina Pile: 01948/015PT1
10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 R„ R. = H ou CH3; = H, CH3, CH3CH2-, CH3CHpCH2-, (CH3)2CH-, ou CN(CH2)2-; = h, c6h5ch(ch2ch3)ch2-, c6h5ch(ch3)(ch2)2-, CgH CHgCH(CH3)CH2-, C6H5CH2CH2CH(CH3)-, c6h5ch(ch3) (ch2)3-, 4-οη3ο6η^η(οη3) (ch2)3-, 4-(οη3ο)ο6η^οη(οη3)(ch2)3, 4-x-c6h4ch(ch3)ch2-, 4-Χ-06Η^0Η(0Η20Η3)0Η2-, 4-X-C6H4CH(CH3)(CH2)2-, 4-x-c6h4—ch(ch3)(ch2)3-, c6h5ch<och3)(ch2)2-, C6H5CH~ CH-CH2-, C6H5CO(CH2)3-, C6H5C0(CH2)4-; CK2 4-(οη3)ο6η4οο(οη2)3-, 4-(οη3ο)ο6η4οο(οη2)3-, 4-x-cgH^CO(CH2) -, 4-x-c6h4co(CH2)3-, 2-tienil-C0(CH2)3-, ou Ar^-CH(CH2)n-, Ár na qual n = 3 ou 4; X = Pf. Cl ou Br; e . cada um dos símbolos Ar e Ar^, independentemente um do outro, significa H, CgH^-, 4-(CH3)CgH4-, 4-(CH30)CgH4-, 25 4-X-C6H4-, 3-(CX3)C6H4-, 2-tienilo ou 4-X-C6H4CH2-. 8δ - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a citada espiperona ter a seguinte fórmula de esítrutura 30
25 35 1 62.58¾
Ref: Beth Israel-Rserpina File: 019W015PT1 5 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
9- ~ Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de a composição compre ender ainda um ou mais componentes adicionais capazes de inibirem a acumulação de leucócitos cutâneos, sendo o(s) referido(s) componente(s) adicional(ais) escolhido(s) do grupo formado por corticosteróides; bloqueadores do canal de cálcio que incluem nifedipina, verapamil, diltiazam, isradipina McN-6l86, bepridil, niludipine, perhexilina, nicardipina, flunarizina, nilvadi^i^ia^^ nisoldipina, ni-trendipina, felodipina, cinarazina /e outros antagonistas da serotonina tais como quetanserina, ciproheptadina, es-piperona, metissergida LY 53857, ritanserina, ICI 169--369, risperidona, pipamperona, trazodona, cinancerina, mianserina, LY 281067, e seus análogos e derivados. 10- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição compreender ainda ura componente adicional que é activo contra uma infecção fúngica, sendo o mencionado componente adicional escolhido do grupo que consiste em quefcoconazole, itraco-nazole, clotrimazole, oxiconazole, sulconazole, econa-zole, outros imidazóis, naftifina, ciclopirox-olamina e nistatina.
118 - Processo de acordo com a reivin-25 dicação 1, caracterizado pelo facto de a composição compreender ainda um componente adicional que promove o desenvolvimento do cabelo. 128 _ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o citado componente 30 adicional ser minosidil.
138 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se aplicar a referida composição numa dose diária que compreende entre 0,1 miligrama e 120 miligramas de uma preparação tópica do refe 26 35 62.584 Ref: Beth. Israel-Reserpina File; 01948/015FT1 rido antagonista da serotonina contendo entre 0,001 $ e 100 $ em peso do citado antagonista de serotonina à referida área afectada. Lisboa, Por BETH ISRAEL HOSPITAL ASSOCIATION 10 15 0 AGENTE OFICIAL
tASCO MARQUES LE(T£ Agente 0|>cicl 4* Propriedade Industrie) 6«rtórl*'Arc* d* Coocelçl·, 3, T.MIft MMM Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 30 27 35
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