PT96872A

PT96872A - Processo para a preparacao de novos derivados carbapenemicos com actividade antibiotica e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96872A
Application number: PT96872A
Authority: PT
Inventors: Isao Kawamoto; Masao Miyauchi; Eiji Nakayama; Rokuro Endo; Satoshi Ohya; Yukio Utsui
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1991-10-31
Also published as: CZ289263B6; NZ237191A; AU646012B2; IE910606A1; NO178498B; NO910723D0; KR910021402A; FI910860A7; EP0443883A1; NO910723L; NO178498C; CA2036941A1; FI910860A0; CS9100483A2; FI96863B; US5420119A; HUT58100A; RU2059639C1; FI96863C; HU910620D0

Description

SANKYO COMPANY LIMITED "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS CARBAPE-NÊMICOS COI ACTIVIDADE ANTIBIÓTICA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

Antecedentes da Invenção A presente invenção diz respeito a uma série de novos derivados carbapenémicos e fornece métodos e composições que os utilizam no tratamento e prevenção de infec-ções bacterianas; também fornece processos para a sua preparação · 0 grupo de antibióticos β -lactamicos inclui as penicilinas e cefalosporinas, bem conhecidas, assim como os compostos carbapenémicos introduzidos mais recentemente, de que o membro mais bem sucedido até à data é o imipenem (um derivado da bem conhecida tienamicina) que è um dos isómeros do ácido ^2- 2-/’(iminometil)amino7etiltio^-6-(l--hidroxietil)-l-carbapen-2-em-3-carboxílico. Nesta memória descritiva, como é vulgar neste campo, os derivados carba-penêmicos, incluindo os da presente invenção, são considerados como derivados do imaginário l-carbapen-2-em:

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Como se pode ver na fórmula anterior, o sistema l-earbapen-2-em assemelha-se ao núcleo básico da penicilina, exeepto na existência do átomo de carbono (substituindo iam átomo de enxofre) na posição 1. Os compostos carbapenem possuem, também, normalmente, substituintes nas posições 2, 3 e 6. 0 substituínte na posição 6 ê, mais vulgarmente, como no imipenem e. na tienamicina, um grupo 1--hidroxietilico. fístes compostos carbapenêmicos possuem uma dupla ligação carbono-carbono entre as posições 2 e 3.

Em geral, apesar dos derivados da tienamicina serem considerados como possuidores de uma excelente activi-dade antibacteriana, tem-se verificado que a inactivação ocorre no corpo humano como resultado da decomposição do composto derivado à acção da de-hidropeptidase I; mostra--se este facto, experimentalmente, por meio de uma pobre recuperação urinária /β.. Kropp et al.: Antimicrob. Agents Chemother, 22, 62 (1982); S.R. lorrby et al.: ibid., 23, 300 (1983)7· Como consequência, os derivados da tienamicina conhecidos são de uso prático limitado. Ainda que o imipenem tenha sido utilizado, clinicamente, em combinação com outro composto, cilastatin, para o proteger contra a sua degradação, ê claramente indesejável administrar-se dois ou mais - 3 - medicamentos onde um deverá ser suficiente, e assim a estabilidade limitada dos derivados da tienamicina tem limitado, vigorosamente, a sua utilização.

Nos últimos anos, muitos derivados earbape-némieos têm sido referidos para utilização potencial como antibióticos, diferindo estes, geralmente, na natureza do substituínte na posição 2 do núcleo carbapenémico. Por exemplo, os pedidos de patentes de invenção europeias N2s 126587 e 333175 que, segundo se erê, representam a técnica anterior mais aproximada da presente invenção, do que, presentemente, se sabe, ambos referem derivados do ácido 1--earbapen-2-em-3-carboxílico que possuem, tal como alguns dos compostos da presente invenção, um substituínte na posição 2, pirrolidina-3-iltio substituída. Os compostos da presente invenção diferem dos da técnica anterior por pos-suirem um átomo de azoto quaternário e parece que deste facto resulta um aumento significativo e imprevisto da acti vidade anti-mierobiana, especialmente anti-bacteriana, assim como uma estabilidade muito melhorada no corpo dos mamíferos, como se demonstrou por meio de uma recuperação urinária melhorada. Quando se comparam os compostos do tipo, geralmente descrito na técnica anterior com, precisamente, os compostos equivalentes em que o átomo de azoto se quaterni-zou de acordo com a presente invenção, encontramos uma consistente melhoria na recuperação urinária, nos compostos da presente invenção quando comparados com os compostos anteri ores. Esta actividade é acompanhada de baixa toxicidade proporcionando que os compostos sejam utilizados em terapia.

Os compostos da presente invenção são con- - 4 - '· / « siderados, por conseguinte, de grande valor no tratamento e profilaxia de infecções microbianas nos mamíferos, especialmente nos seres humanos.

Breve Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção, preparam--se novos derivados do ácido l-carbapen-2-em-3-carboxílico que são compostos de fórmula geral (I):

OH R-, 0 Q I I II / GH H GE SA-C-tt

(D /\ 1/ \ / \ H^G gh-g g r,

G_&_G / \ 0 000R, na qual: o símbolo A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 1 a 6 átomos no núcleo, dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono; alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono; ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo

de substituintes designado por (a), definido adiante; ou um grupo de fórmula geral: -C(=1íH)R5, em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou uma carga iônioa negativa; 0 símbolo Q representa: (i) um grupo de fórmula geral : -B-N+RgRgR10, na qual 0 símbolo B representa um grupo alqui-leno ou alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono e os símbolos Rg, R^ e R-^q, representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando eventualmente, pelo menos um substituínte escolhido no grupo de substituintes designado por (b), definido adiante; (ii) um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos num núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral R^R^R^, na qual os símbolos R·^ e R-^g representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo de substituíntes designado por (b), definido adiante; e sendo, eventualmente, 0, 1 ou 2 desses mesmos átomos do núcleo escolhido(s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre e os restantes átomos de carbono, comportando o grupo, heteroeíclico por outro lado, eventualmente substituído por pelo menos, um substituínte escolhido no grupo de substituíntes designado por (c), definido adiante; (iii) um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de car bono comportando como substituínte um grupo heteroeíclico como definido no (ii) anterior; ou (iv) um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando, como substituínte, um grupo heteroeíclico aromático com 5 a 8 átomos de carbono no núcleo, sendo um desses átomos do nêcleo, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral: 11

\ + N-R / na qual o símbolo R-^ tem o significado definido antes e sendo 0, 1 ou 2 desses mesmos átomos, eventualmente, um heteroátomo adicio- :·>......... *.*0*· - 7 - ϋ .¾ nal escolhido entre heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre; ou gb símbolos Eg e Q representam, considerados conguntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral (II):

/°Vm H / \ ( -U ΊΓ (II) \ / \ (ch2)/ Ilj na qual, os símbolos m e n representam, cada um, um número inteiro 1, 2 ou 3 inclusive; o símbolo R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando eventualmente, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo de substituín-tes designado por (a), definido adiante; o símbolo βγ representa um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos, um substituínte escolhi do no grupo de substituíntes designados por (b), definido adiante; comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral (II) citado antes, eventualmente, pelo menos, um substituínte escolhido entre grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e átomos de oxigénio (para formar um grupo oxo);

Substituintes (a): átomos de halogéneo, grupos hidroxi, carboxi, ciano, sulfamoilo, súlfo e grupos de fórmula geral; -líR^R^ ou -COURaR^, em que os símbolos R& e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Substituintes (b): átomos de halogéneo; grupos hidroxi; carboxi; grupos de fórmula geral; -NR^R^, em que os símbolos R& e R^ têm os significados definidos antes; grupos de fórmula geral; -COHR0Rd ou -OCOHRcRd, em que os símbolos Rc e Rd representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, comportando eventualmente, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo de substituintes designado por (d), definido antes; ciano; sulfamoilo; ureído; sulfo; alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono; aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono; alcanoílo com 1 a 4 átomos de carbono; alcanoílamino com 1 a 4 átomos de carbono; alca-noiloxi com 1 a 4 átomos de carbono; alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono e alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono;

Subtituintes (c); átomos de halogéneo, grupos hidroxi, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e grupos de fórmula geral; - 9 - -COHR^R·^ em que os símbolos R& e R·^ têm os significados, definidos antes;

Substituíntes Cd): grupos hidroxi, carboxi e grupos de fórmula geral: -COIR^^ e -OCORR^^, em que os símbolos RQ e R^ têm os significados, definidos antes; e os seus sais, e quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, os seus esteres, com a condição dos compostos incluirem, também, um anião quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um éster. A presente invenção prepara, também, uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia das infecções bacterianas cuja composição compreende uma quantidade eficaz de um agente antibacteriano em mistura com um veiculo ou diluente, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e em que o agente antibacteriano é escolhido entre o grupo que consiste em compostos de fórmula geral (I) e seus sais e ésteres, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como se definiu antes. A presente invenção fornece ainda, um método adicional para o tratamento ou profilaxia de infecções bacterianas em animais, de preferência mamíferos que podem ser seres humanos, cujo método compreende a administração aos citados animais de uma quantidade eficaz de um agente antibacteriano em mistura com um veiculo ou um diluente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o agente antibacteriano é escolhido no grupo que consiste em compostos de fórmula geral (X) e seus sais e ésteres, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como se definio antes. A presente invenção, também fornece processos para a preparação dos compostos da presente invenção que estão descritos, adiante, com mais detalhe.

Descrição Detalhada da Invenção

Nos compostos da presente invenção, o símbolo A representa um grupo heteroeielico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo, dos quais um ê um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, possuindo o citado átomo de azoto na sua valência, um grupo ou um átomo definido pelo símbolo R^.

Este grupo pode representar-se por meio da fórmula geral (III)s -CH-(0Ho) -CH- (III) I p/ (0H2)q-JT-(0H2)r E4 na qual, o símbolo R^ tem o significado, definido antes, e os símbolos £, £ e r representam, cada um, zero ou um número inteiro tal como (£+£+r)=um número inteiro de 1 a 3, com mais preferência 1 ou 2, Ainda com maior preferência, £ representa 0, 1 ou 2; £ representa 0 ou 1 e r representa 0, contanto que (£ + £ + r) = um número inteiro de 1 a 3*

Quando o símbolo R^ representa um grupo al-cenilo com 2 a 5 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada com 2 a 5, de preferência 3 ou 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos vinilo, alilo, metalilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-bute- - 11 nilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3--pentenilo e 4-pentenilo, dos quais são preferidos os grupos vinilo, alilo, metanilo, 1-propenilo, isopropenilo e butenilo e são mais preferidos os grupos alilo e 2-butenilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo al-cinilo com 2 a 5 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada com 2 a 5»'de preferência 3 ou 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos etinilo, propargilo (2-propinilo), 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo e 4-pentinilo, dos quais são preferidos os grupos propinilo e butinilo e são mais preferidos os grupos propargilo e 2--butinilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada com 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec--butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, sec--pentilo, t-pentilo, hexilo e iso-hexilo* Destes, preferimos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo e com maior preferência, os grupos metilo e etilo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada com 1 a 6 , de preferência 1 a 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos não-substituídos referidos antes que são subtituí-dos por um ou mais dos substituíntes (a). Rão há restrição, - 12 em princípio, no número de tais substituíntes, excepto aquele que possa ser imposto pelo número de posições subti-tuíveis ou, possivelmente, por restrições estéreas. Em geral, ainda que não restritivo, são vulgares de 1 a 5 substituíntes, sendo mais usual de 1 a 3 e, em muitos casos, sendo 1 o mais usual.

Exemplos de grupos e átomos que se podem incluir na lista de substituíntes (a) são: grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos ciano, grupos sulfamoílo e grupos sulfo; grupos de fórmula geral: -WRaR^ ou -COHRaR^, em que os símbolos R& e R^ são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (exemplos dos quais estão incluídos entre os grupos alquilo que podem ser representados pelo símbolo R^), isto ê, grupos amino e carbamoílo que não podem ser substituídos ou que possuem um ou dois substituíntes alquílicos, tal como grupos amino, metilamino etilamino, propilamino, iso-propilamino, dimetilamino, dietilamino, N-butil-R-metilamino, E-t-butil-N-me tilamino, N-metil-h-propilamino, N-etil-W-propilamino, dipropilamino, diisopropilamino, butilamino, isobutilamino, dibutilamino, diisobutil-amino, carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, H-butil-N-metilcarbamoilo, R-t-butil--N-metilcarbamoilo, R-metil-R-propilcarbamoilo, R-etil--R-propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcar-bamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, dibutil- carbamoilo e diisobutilcarbamoilo; e átomos de halogéneo, tal como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

Quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral: -G(=NH)R^, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. Tais grupos alquilo podem ser definidos e exemplificados em relação aos grupos alquilo incluídos nos grupos que podem ser representados pelo símbolo R^. 0 símbolo R-^ pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, mas representa, de preferência, um grupo metilo.

Quando o símbolo Rg pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, os grupos alquilo podem ser definidos e exemplificados em relação aos grupos alquilo incluídos nos grupos que podem ser representados pelo símbolo R. · 4

Quando o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral: -B-K RgR^Re qualquer dos símbolos Rg, R^ e R10 representa um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, um grupo alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, todos estes grupos estão exemplificados em relação aos grupos similares que podem ser representados pelo símbolo R^ e os exemplos dados aplicam-se mutatis mutandis aos símbolos Rg, R^ e R^Q. Quando os símbolos RQ e/ou R^ e/ou R10 representam um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono, este pode estar definido e exemplificado antes em relação aos grupos não-substituídos, mas é substituído por, pelo menos, um substituínte escolhido entre o grupo que consiste nos subs-tituíntes designados por (b), por exemplo; grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos ciano, grupos sulfamoilo, grupos ureido e grupos sulfo; grupos de fórmula geral; -HR^R^, em que os símbolos R& e R^ têm os significados, definidos antes, tal como grupos amino, metilámino, etilamino, propilamino, iso-propilamino, dimetilamino, dietilamino, N-bu t i 1 -N-me t i 1 -amino, I-t-butil-N-metilamino, R-metil-R-propilamino, N-etil-H.-propilamino, dipropilamino, diisopropilamino, butilamino, isobutilamino, dibutilamino e diisobutil-amino; grupos de fórmula geral; -COURçR^ ou -OCOHR^R^, em que os símbolos Rc e R^ são escolhidos, independentemente, entre o grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 4 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (d) definidos antes e exemplificados adiante, tais como grupos carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, iso-propilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, N-butil-N-metilcarbamoilo, R-t-butil-N-metilcarbamoilo, N-metil-N-propilcarbamoilo, N-etil-N-propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, butiloarba-moilo, isobutilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo e diiso-butilcarbamoilo e tais grupos possuindo um ou mais (de preferência 1) substituíntes (d), definidos antes e exemplificados adiante; - 15 átomos de halogénio, tais como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo; grupos alcenilo com 2 a 5, de preferência 3 ou 4 átomos de carbono, tais como grupos vinilo, alilo, metalilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3--butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilor e 4-pentenilo, dos quais os grupos vinilo, alilo, meta-nilo, 1-propenilo, isopropenilo e butenilo são os preferidos e os grupos alilo e 2-butenilo são os mais preferidos; grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi; grupos alcoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono, tais como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, pro-poxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo e t-butoxicar-bonilo; grupos alcanoílo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos fornilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo; grupos alcanoilamino com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino e isobutirilamino; grupos alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutiriloxi; grupos alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, / // */ - 16 ξ butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e t-butiltio; grupos alquilsulfinilo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metilsulfinilo, etilsulfinilo, propil-sulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutil-sulfinilo, sec-butilsulfinilo e t-butilsulfinilo; e grupos alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsul-fonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutil-sulfonilo, sec-butilsulfonilo e t-butilsulfonilo.

Exemplos de grupos que se podem incluir nos substituíntes (d) são: grupos hidroxi e grupos carboxi; e grupos de fórmula geral: -CONE^R^ e -OCONR^^, em que os símbolos R_ e Rc têm os significados, definidos

α O antes, por exemplo, os grupos carbamoilo, metilcarba-moilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcar-bamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, N-butil--R-metilcarbamoilo, N-t-butil-N-metilcarbamoilo, R--metil-H-propilcarbamoilo, N-etil-N-propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilearbamoilo, butilcarba-moilo, isobutilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, diisobu-tilcarbamoilo, earbamoiloxi, metilcarbamoiloxi, etil-carbamoiloxi, propilcarbamoiloxi, isopropilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi, N-butil-N--metilcarbamoiloxi, N-t-butil-N-metilcarbamoiloxi, H-metil-H-propilcarbamoiloxi, W-etil-N-propilcarbamoiloxi, dipropilcarbamoiloxi, diisopropilcarbamoiloxi, butil-earbamoiloxi, isobutilcarbamoiloxi, dibutilcarbamoiloxi e diisobutilcarbamoiloxi. - 1Τ - la fórmula anterior, o símbolo B representa um grupo alquileno ou um grupo alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono. Este pode estar ligado ao grupo de fórmula geral: -l+RgRgR10 e ao grupo de fórmula geral; -S-A-CO-K- através do mesmo átomo (em cujo caso o grupo ê denominado, correcta-mente, um grupo "alquilideno") ou através de átomos diferentes (em cujo caso a denominação de grupo "alquileno" ê apropriada). Para evitar dúvidas, será de notar que ambos os tipos de grupos são referidos, muitas vezes, colectivamente, como grupos "alquileno". Exemplos de tais grupos incluem os grupos metileno, etileno, etilideno, trimetileno, tetrametil-eno, isopropiliàeno, propilideno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 2-metiletileno, 2-etiletileno, 1-metilpropileno e 2-metil-propileno. Destes, os grupos metileno, etileno, trimetileno e propilideno são os preferidos.

Quando o símbolo Q representa um grupo hete-rocíclieo com 4 a 10 átomos no núcleo, núcleo simples ou com pontes, um dos citados átomos do núcleo é um átomo de azoto quaternário de fórmula geral ^+^11®12* em ^ue 08 símbolos R-^ e R12 são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em grupos alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, grupos aleinilo com 2 a 5 átomos de carbono e grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; todos estes grupos estio exemplificados em relação a grupos similares que podem ser representados pelo símbolo R^ e os exemplos dados apli-eam-se mutatis mutandis aos símbolos R-^ e R^2. Quan<*Q e/ou R-^2 representam um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono, este pode ser de finido e exemplificado como anteriormente em relação aos grupos não-substituídos, -18-/ ' **· -· „ mas é substituído por, pelo menos, um subtituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b), por exemplo, os substituíntes (b) exemplificados antes. 0 grupo heterocíclico representado pelo símbolo Q pode ser um núcleo totalmente saturado ou pode ser, parcialmente, não-saturado; deve, porém, conter um átomo de azoto quaternário ligado aos dois grupos, R^ e R·^, e de maneira que o átomo, pelo menos, não faça parte de quaisquer ligações múltiplas. Adicionalmente, pode conter, eventualmente, um ou dois outros heteroátomos que podem ser átomos de oxigénio, enxofre ou azoto. Quando existem dois dos tais heteroátomos adicionais, preferimos que ambos sejam átomos de azoto ou que um seja um átomo de azoto e o outro seja um átomo de oxigénio ou de enxofre, ainda que ambos possam ser átomos de oxigénio ou de enxofre ou um possa ser um átomo de enxofre e outro possa ser um átomo de oxigénio, eventualmente. Os átomos restantes são átomos de carbono.

De preferencia, quando o núcleo representado pelo símbolo Q ê um núcleo monocíclico, ele possui de 4 a 7, com maior preferencia 5 ou 6 átomos no núcleo e quando ê um sistema de núcleo bicíclico possui de 6 a 10, com maior preferencia de 7 a 9 átomos no núcleo. Exemplos de núcleos heterocíeli-cos que podem fazer parte de Q incluem os núcleos de pirroli-dina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azetidina, pipe-razina, quinuelidina e homopiperazina e estes podem estar ligados ao grupo de fórmula geral -S-A-CO-E- via qualquer átomo do núcleo, de maneira que, pelo menos, um dos átomos de azoto esteja livre para ser quaternizado. Isto ê os grupos são, eventualmente, os grupos azetidínio substituído, pirro-lidínio, piperidínio, piperazínio, homopiperazínio, quinucli- dínio, morfolínio e tiomorfolínio.

Tal grupo heterocíclico representado pelo símbolo Q ê, naturalmente, substituído no átomo de azoto quaternário; qualquer outro que não seja este, pode não ser substituído ou pode ser substituído por, pelo menos, 1 e de preferência de 0 a 3 dos substituíntes (e): grupos hidroxi grupos de fórmula geral -GOlRgR^, em que R& e têm os significados definidos antes por exemplo grupos metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilearbamoilo, isopropilcarbamoilo, dimetilearbamoilo, dietilcarbamoilo, H-butil-R-metilcarbamoilo, N-t-butil-N-metilcarbamoilo, R-metil-R-propilcarbamoilo, R-etil-R-propilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, butilcarba-moilo, isobutilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo e diiso-butilcarbamoilo; grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo; e átomos de halogénio, tais eomo átomos de flúor, cloro, bromo e iodo·

Quando o símbolo Q representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono substituído por um grupo heterocíclico como se definiu antes, o grupo alquilo pode ser um grupo de cadeia simples ou ramificada com 1 a 6, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, - 20 - V, . - t ¾ sec-pentilo, t-pentilo, hexilo e iso-hexilo. Destes, preferimos os grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, de preferência os grupos metilo, etilo e propilo e com maior preferência, os grupos metilo e etilo.

Quando o símbolo Q representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e substituído por um grupo heterocíelico aromático com 5 a 8 átomos no núcleo, um dos citados átomos do núcleo sendo um átomo de azoto quaternário de fórmula geral:

-R 11 (em que o símbolo R·^ tem o significado definido antes), o grupo alquilo e o símbolo R-^ podem estar definidos e exemplificados antes, e o grupo heterocíelico pode possuir 0, 1 ou 2 outros heteroátomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre. Exemplos de tais grupos incluem os grupos imidazólio, tiazôlio, tiadiazôlio, pirazõlio, oxazôlio, isoxazolio, triazôlio, piridínio, pirazíhio e piridazínio.

Quando os símbolos Rg e Q, considerados con-juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo de fórmula geral (II):

-K (0Ho)m R/-\ / V/ \ í ΠΧΙ \v/ (II) (CH2)h

Rr na qual, os símbolos m, n, Rg e R^ têm os significados defi- - 21 / t nidos antes, preferimos que os símbolos m e n representem, cada um, os números inteiros 2 ou 3, com maior preferência para que o símbolo m represente o número 2 e o símbolo n represente os números 2 ou 3· 0 símbolo R^ pode representar um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono e que é substituído por pelo menos, um dos substituíntes (a), enquan to que o símbolo Ry pode representar um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, um grupo aleinilo com 2 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 6 átomos de carbono e que ê substituído por, pelo menos, um dos substituíntes (b); em cada caso, podem estar exemplificados como antes em relação a R^ ou Rg, e R1Q, como apropriado.

Quando o grupo de fórmula geral (II) é substituído por 1 ou mais átomos de carbono, os substituíntes são escolhidos entre o grupo que consiste em átomos de oxigénio e grupos alquilo. Hão há restrição particular no número de substituíntes, os quais apenas serão limitados pelo número de posições substituíveis e, possivelmente, por restrições estéreas; porém, no caso dos substituíntes alqui-licos, de 1 a 4, mais preferentemente de 1 a 3 e ainda com maior preferência 1 ou 2, são os preferidos; no caso dos átomos de oxigénio (os quais, com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo oxo), são preferidos 1 ou 2 sendo mais preferido l. Bm geral, porém, são preferidos os grupos não-substituídos. Os grupos alquilo podem ser grupos de cadeia simples ou ramificada com 1 a 6 de preferência com 1 a 4 átomos de carbono e os exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- - 22

-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, sec--pentilo, t-pentilo, hexilo e iso-hexilo. Destes, preferimos os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e iso-butilo e com maior preferencia, o grupo metilo.

Os compostos da presente invenção em que o simbolo Rj representa um átomo de hidrogénio são ácidos carboxilicos e podem formar ésteres, Hão há limitação sobre a natureza de tais ésteres, com a condição de que, quando o composto resultante ê utilizado com fins terapêuticos, ê aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o que, como se sabe bem na técnica, significa que o composto não possui actividade reduzida (ou actividade reduzida não aceitável) ou toxicidade aumentada (ou toxicidade aumentada não aceitável) quando comparado com o correspondente composto de fórmula geral (I), isto é, o ácido livre. Quando porém, o composto é utilizado com fins não-terapêuticos, por exemplo, como um composto intermédio na preparação de outros compostos, precisamente não se aplica esta limitação e a natureza do grupo éster pode ser escolhida tendo em vista, simplesmente, os critérios do processo* Exemplos de grupos éster apropriados que podem substituir o átomo'de hidrogénio do grupo car-boxi incluem; grupos alquilo C^-Cg, tais como os exemplificados em relação ao símbolo R^, mas com maior preferência para os grupos metilo, etilo e t-butilo; grupos aralquilo, nos quais o grupo aromático * V0!* que pode ser, eventualmente, substituído e, se é substituído, pode possuir, pelo menos, um substituínte por - 23

exemplo, escolhido no grupo que consiste nos substituín tes (e), definidos adiante; exemplos de tais grupos araiquilo incluem os grupos benzilo, fenetilo, 1-fenil-etilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-(l-naftil)etilo, 2-(2-naftil)etilo, benzidrilo (i.e. difenilmetilo), trifenilmetilo, bis(o~ -nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2,4,6-trimetilben-zilo, 4-bromobenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo e piperonilo; grupos alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser, eventualmente, substituídos e se substituídos, possuem pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em átomos de halogêneo; exemplos de grupos não-substituídos foram dados, anteriormente, em relação ao símbolo R^ e grupos preferidos incluem os grupos alilo, 2-cloroalilo e 2-metilalilo; grupos alquilo C^-Cg halogenados, de preferência C^-C^, em que a fracção alquilo está definida e exemplificada em relação aos grupos alquilo que podem ser representados pelo símbolo R^ e o átomo de halogénio ê de cloro, flúor, bromo ou iodo, tais como nos grupos 2,2,2-tri-cloroetilo, 2-halogenoetilo (por exemplo, 2-cloro-etilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo ou 2-iodoetilo), 2,2-dibro-moetilo e 2,2,2-tribromoetilo; grupos sililalquilo substituídos, nos quais a fracção alquilo está definida e exemplificada em relação aos grupos alquilo que podem ser representados pelo símbolo R., e o grupo sililo possui até 3 substituíntes esco-4 / - 24 - lhidos no grupo que consisteem grupos alquilo e grupos fenilo que não são substituídos ou possuem pelo menos um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (e), definido adiante, por exemplo, um grupo 2-trimetilsililetilo; grupos fenacilo que podem não ser substituídos ou possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (e), definido adiante, por exemplo, o próprio grupo fenacilo ou grupo £-bromo-fenacilo; grupos alcoximetilo, nos quais a fracção alcoxi é de preferencia e ela própria pode ser substituída por um simples grupo alcoxi não-substituído, tal como os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e metoxietoximetilo; grupos aciloximetilo alifáticos, nos quais o grupo acilo é, de preferência um grupo alcanoílo e com mais preferência, um grupo alcanoílo C2“G6» como 08 acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, isobutiriloximetilo e pivaloiloximetilo; grupos aciloxialquilo alifáticos superiores, nos quais o grupo ácido ê, de preferência, um grupo alcanoílo e ê de maior preferência um grupo alcanoílo Cg-Cg e a fracção alquilo é C2-C^, e de preferência C2-C^, tais como os grupos 1-pivaloiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1--isobutiriloxietilo, 1-pivaloiloxipropilo, 2-metil-l--pivaloiloxipropilo, 2-pivaloiloxipropilo, 1-isobutiri-loxietilo, 1-isobutiriloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 25

l-acetoxi~2-metilpropilo, 1-propioniloxietilo, 1-pro-pioniloxipropilo, 2-acetoxipropilo e 1-butiriloxietilo; grupos aciloxialquilo alifáticos cicloalquílieos substituídos, nos quais o grupo acilo ê de preferencia, um grupo alcanoílo e, mais preferivelmente, um grupo al-canoílo Cg-Cg, o substituínte cicloalquilo é Gy-Gy e a fracção alquíliea é um grupo alquilo C^-Cg, de preferen cia um grupo alquilo tal como os grupos (cielo- h.exilacetoxi)metilo, l-(ciclohexilacetoxi)etilo, l-(ci-cloJaexilacetoxi)propilo, 2-metil-l-( ciclohexilacetoxi) -propilo, (ciclopentilacetoxi)metilo, l-(eiclopentila-cetoxi)etilo, l-(ciclopentilacetoxi)propilo e 2-metil-—1—(ciclopentilacetoxi)propilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, especialmente grupos l-(alcoxicarboniloxi)etilo, nos quais a fracção alcoxi ê ®l“^10» Pre£eI>®acia e mais preferivelmente

Ci-C^, tal como os grupos 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, 1-butoxicarboniloxietilo, 1-isobutoxicarboniloxietilo, 1-sec-butoxicarboniloxietilo, 1- t-butoxicarboniloxietilo, l-(1-etilpropoxicarboniloxi)-etilo e l-(l,l-dipropilbutoxicarboniloxi)etilo, e outros grupos alcoxicarbonilalquilo, nos quais ambos os grupos alquilo e alcoxi são G^-Cg, de preferencia C^, tal como os grupos 2-metil-l-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 2- ( isopropoxicarboniloxi)propilo, isopropoxicarbonil-oximetilo, t-butoxicarboniloximetilo, metoxiearbonilo-ximetilo e etoxicarboniloximetilo; grupos cicloalquilearboniloxialquilo e cicloalquiloxi-carboniloxialquilo, nos quais o grupo cicloalquilo ê C3-C10, de preferencia C^-C^, é mono- ou polieíclico e é, eventualmente, substituído por, pelo menos, (e de preferência, apenas um) um grupo alquilo C^-C^ (por exemplo, escolhido entre os grupos alquilo exemplificados antes) e 0 grupo alquilo ê C^-Cg, com preferência C^-C^, grupo alquilo (por exemplo, escolhido entre os grupos alquilo exemplificados antes) e ê de maior preferência metilo, etilo ou propilo, por exemplo os grupos 1-metileiclohexilcarboniloximetilo, 1-metilciclohexil-oxicarboniloximetilo, cielopentiloxicarboniloximetilo, ciclopentilcarboniloximetilo, 1-ciclohexiloxicarbonilo-xietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-eiclopentiloxi-carboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ci-cloheptiloxicarboniloxietilo, 1-cicloheptilcarboniloxi-etilo, 1-metileiclopentilcarboniloximetilo, 1-metilci-clopentiloxicarboniloximetilo, 2-metil-l-(1-metilciclo-hexilcarboniloxi)propilo, l-(1-metilciclohexilcarbonil-oxi)propilo, 2-(1-metilciclohexilcarboniloxi)propilo, 1— (ciclohexilcarboniloxi)propilo, 2-(eiclohexilcarbo-niloxi)propilo, 2-metil-l-(1-metileiclopentilcarbonil-oxi)propilo, 1—(1-metileiclopentilearboniloxi)-propilo, 2- (1-metilciclopentilcarboniloxi)propilo, l-(ciclopen-tilcarboniloxi)propilo, 2-(ciclopentilcarboniloxi)propilo, l-(1-metilciclopentilcarboniloxi)etil, l-(1-metilciclopentilcarboniloxi) propilo, adamantiloxicarboniloxi-metilo, adamantilcarboniloximetilo, 1-adamantiloxicar-boniloxietilo e 1-adamantilearboniloxietilo; grupos cicloalquilaleoxicarboniloxialquilo, nos quais o grupo alcoxi possui um simples substituínte cicloal-quilo, sendo este substituínte C^-C^q, de preferência C^-C^, e mono- ou poli-cíclico, por exemplo os grupos ciclopropilmetoxicarboniloximetilo, ciclobuttilmetoxi-earboniloximetilo, ciclopentilmetoxicarboniloximetilo, eiclohexilmetoxicarboniloximetilo, l-( cielopropilmetoxi-carboniloxi)etilo, 1-C ciclobutilmetoxicarboniloxi)etilo, l-(eielopentilmetoxiearboniloxi)etilo e l-(eiclokexil-metoxicarboniloxi)etilo; grupos (5-alquil- ou 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo) alquilo, nos quais cada grupo alquilo (que podem ser iguais ou diferentes) é de preferência 0.^-C^, por exemplo os grupos (5-metil-2-oxo-l,3-dioxoden-4- -ilo)metilo, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo)metilo, (5-t-bu-til-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo)metilo e l-(5-metil-2- -oxo-1,3-dioxolen-4-ilo)etilo; e outros grupos, tais como grupos ftalidilo, indanilo e 2-oxo-4,5,6,7-tetra-h.idro-l, 3-benzodioxolen-4-ilo.

Dos grupos anteriores, preferimos especialmente, os grupos benzilo, benzidrilo, 4-nitrobenzilo, 4-me-toxibenzilo, alilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo, 2-trimetilsililetilo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo e 1-etoxicarboniloxietilo.

Exemplos de grupos e átomos que se podem incluir nos substituíntes (e) incluem: grupos hidroxi; grupos carboxi; grupos de fórmula geral: -NR^R^, em que os símbolos R& e Rfe têm os significados definidos antes; grupos de fórmula geral: -CONRcRd ou -0C0RReRd, em que os símbolos Rc e R^ têm os significados, definidos antes; grupos ciano; grupos sulfamoílo; grupos ureído; grupos sulfo; átomos de halogéneo; grupos alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono; grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; grupos aleoxicarbonilo com 2 a 5 átomos de carbono; grupos aleanoílo com 1 a 4 átomos de carbono; grupos alcanoílamino com 1 a 4 átomos de carbono; grupos alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono; grupos alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; grupos alquilsulfinil com 1 a 4 átomos de carbono e grupos áLquilsulfonil com 1 a 4 átomos de carbono; todos eles estão exemplificados em relação aos substituíntes (b) anteriores; grupos nitro; grupos alquilo com 1 a 6, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo como se exemplificou em relação ao símbolo R^ anterior; grupos halogenados com 1 a 6, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo como se exemplificou em relação aos grupos éster anteriores; e grupos alquilenodioxi com 1 a 3 átomos de carbono, es-peeialmente os grupos metilenodioxi, etilenodioxi e trimetilenodioxi, de preferência o grupo metilenodioxi.

Os compostos de fórmula geral (I) incluem um ião carregado positivamente no ião de amónio quaternário no grupo representado pelo símbolo Q. Quando o símbolo R^ representa uma carga iónica negativa, a carga positiva do - 29 - 29

/./ Ί ião amónio quaternário é contrabalançada pelo símbolo Ry Neste caso, pode formar-se um sal de adição de ácido com um ou mais dos outros átomos de azoto do composto de fórmula geral (I), Porém, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou é substituído por um grupo éster, tal como se exemplificou antes, o composto necessita de outro anião para contrabalançar essa carga positiva. Este outro anião pode ser fornecido pela fracção aniónica de um ácido. Em qualquer caso, a natureza do ácido utilizado não ê crítica para a invenção, contanto que, quando o composto resultante ê utilizado com fins terapêuticos, ele seja aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, isto ê, não possua actividade reduzida (ou actividade reduzida inaceitável) ou toxicidade aumentada (toxicidade aumentada inaceitável) quando comparado com o correspondente composto de fórmula geral (I). Quando porém, o composto não é para ser utilizado com fins terapêuticos, por exemplo, como um composto intermédio na preparação de outros compostos, muitas vezes esta limitação não se aplica e a natureza do grupo éster pode ser escolhida tendo em vista, simplesmente, os critérios do processo. Exemplos de ácidos apropriados que se podem utilizar para fornecer o anião de contrabalanço ou que podem formar sais de adição de ácido incluem: ácidos minerais, especialmente ácidos hidro-halogenados, tais como ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromí-drico ou ácido iodídrico, ou outros ácidos minerais, tais como ácido sulfúrico, ácido azotieo, ácido perelórico ou ácido fosfórico; >y - 30 - ácidos orgânicos carboxilieos, tais como ácido oxálico, ácido tartárico, ácido meleieo, ácido suecínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido ascôr-bico, ácido láctico, ácido glueónieo, ácido málico ou ácido cítrico; e ácidos sulfônieos, por exemplo, ácido fluoro-sulfónico, ou ácidos alcano-sulfónicos ou halo-genoalcano-sulfônicos, tais como ácido metano-sulfônico, ácido trifluorometano-sulfónico ou ácido etano-sulfô-nico, ou ácidos arilsulfônicos, tais como ácido benzeno--sulfônico ou ácido p-tolueno-sulfônico.

Quando o símbolo representa um átomo de hidrogénio, os compostos da presente invenção, também podem formar sais com catiões, por exemplo: metais, especialmente metais alcalinos, tais como sódio ou potássio; metais alcalino-terrosos, tais como cálcio ou bário, e outros metais, tais como magnésio ou alumínio ; o ião amónio; e bases orgânicas, incluindo as trialquilaminas, tais como trimetilamina ou trietilamina, e outras aminas básicas, tais como proeaína, dibenzilamina ou fenetil-amina.

Os compostos da presente invenção, necessariamente, contêm vários átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas e, assim, podem formar isómeros ôpticos.

Ainda que estes todos esteiam representados, aqui, por meio de uma fórmula molecular simples, a presente invenção inclui os isómeros individuais, isolados e em misturas, inclu- - 31 indo as suas formas racémieas. Quando se utilizam técnicas estereoespecíficas de síntese, podem preparar-se os isômeros individuais, directamente; por outro lado, se se prepara uma mistura de isômeros, podem obter-se os isômeros individuais por meio de técnicas de resolução convencionais.

Dos vários isômeros dos compostos da presente invenção, nôs preferimos especialmente aqueles em ques (a) quando o símbolo R-l representa um átomo de hidrogénio, aqueles que possuem a configuração (5R, 6S) e nos quais o substituínte hidroxi da posição da cadeia lateral, na posição 6 está na configuração R, que é a mesma configuração da tienamicina; (b) quando o símbolo R-^ representa um grupo metilo, aqueles nos quais o grupo metilo da posição 1 está na configuração R, e especialmente aqueles que possuem a configuração (5S, 6S) e nos quais o substituínte hidroxi da posição da cadeia lateral na posição 6 está na configuração R* grupos preferidos de compostos da presente invenção são aqueles compostos de fórmula geral (I) e seus sais e ésteres, em que: (A) o símbolo A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo, dos quais um ê um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono e o citado átomo de azoto possuindo na sua valência restante, um grupo ou um átomo representados pelo símbolo R^, em que: o símbolo R^ representa: um átomo de hidrogénio; um grupo alcenilo com 3 a 4 átomos de carbono; um grupo - 32 - alcinilo com 3 a 4 átomos de carbono; um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; um grupo alquilo substitui do com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido entre o grupo que consiste nos substituíntes (a1), definido adiante; ou um grupo de fórmula geral: -G(=NH)R^, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; substituíntes (a1)? grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos ear-bamoílo, grupos ciano? grupos sulfamoílo, grupos sulfo, átomos de halogêneo, e grupos de fórmula geral: -BR^, R^, em que os símbolos R&‘ e R^* são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono. (B) o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. (G) os símbolos Rg e Q, considerados conjuntamente como átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo de fórmula geral (II), como se definiu antes, em que: os símbolos m e n representam, cada um, um número inteiro de 1 a 3; o símbolo Rg representa iam grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em substituíntes (a1), definido em (A) anterior; e o símbolo Rj representa: um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b1), definido adiante; e os átomos de carbono do citado grupo de fórmula geral (II) são, eventualmente, substituídos por, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e átomos de oxigénio; substituíntes (b1): grupos hidroxi; grupos carboxi; grupos de fórmula geral: -M&Rb, em que os símbolos R& e R^ tem os significados, definidos antes; grupos de fórmula geral: -CONR^R^i ou -OCORR^* R^íí , em que os símbolos

Ri e Lt são escolhidos, independentemente, no grupo C €1 que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (d1), definido adiante, e os símbolos Rc“ e R^Jísão escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; grupos ciano; grupos sul-famoílo; grupos ureílo; grupos sulfo; átomos de halogé-neo; grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; grupos - 34 75 r» alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono; grupos alcanoílo com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alcanoíl-amino com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alcanoiloxi com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono; e substituíntes (d^); grupos hidroxi; grupos earboxi; grupos car-bamoílo; e grupos carbamoíloxi. (D) o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral: -B-N+RgRgR^Q, em que os símbolos Rg, R^ e R-^q são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em grupos alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, grupos alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos que possuem 1 a 4 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b1), definido antes; e o símbolo B representa um grupo alquileno ou um grupo alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono. (E) o símbolo·9 representa um grupo heterocíclico não-aromático com 4 a 10 átomos no núcleo, simples ou em ponte, sendo um dos citados átomos do núcleo, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral: N+Rn» Ri2» em que: os símbolos R-^ e R·^ são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em grupos alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; grupos alcinilo com 3 ou 4 átomos 4 - 35 de carbono; grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e grupos alquilo substituídos com 1 a 4 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte esco- « lhido no grupo que consiste nos substituíntes (b ), definido antes; e 0, 1 ou 2 dos citados átomos do núcleo são escolhidos no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre e os restantes sãò átomos de carbono, sendo o citado grupo heteroeíclico, por outro lado, não-substituído ou possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c1), definidos adiante; substituíntes (c1): grupos hidroxi, grupos carbamoílo, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e átomos de halo-gene o. (3?) o símbolo Q representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e substituído por um grupo heteroeíclico não-aromático com 4 a 10 átomos no núcleo, num núcleo simples ou em ponte, sendo um dos citados átomos do núcleo, um átomos de azoto quaternário de fórmula geral: N+RnRi2» em ílue: os símbolos R·^ e ®ão escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em: grupos alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; grupos alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono; grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e grupos alquilo substituídos com 1 a 4 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b1), - 36 definido antes; e 0, 1 ou 2 dos citados átomos do núcleo são escolhidos no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre e os restantes são átomos de carbono, sendo o citado grupo heteroeíclico eventualmente substituído ou possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c^), definido antes. (G) o símbolo Q representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e substituído por um grupo héterocíclico aromático com 5 a 7 átomos no núcleo sendo um dos citados átomos do núcleo, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral: 11 / em sue o símbolo R-^ representa: um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; um grupo alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono; um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b1), definido antes; e 0, 1 ou 2 dos citados átomos do núcleo são escolhidos no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono, e o citado grupo heteroeíclico ê eventualmente, substituído por, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c1), definido antes.

Particularmente preferidos entre estes são os compostos em que o símbolo A tem a definição de (A) anterior e tanto o símbolo R2 como 0 símbolo Q têm o significado definido em (G) anterior ou o símbolo R2 tem a definição de (B) anterior e o símbolo Q tem a definição dada num dos parênteses (D), (E), (I*) ou (G), anteriores·

Compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais e ésteres, em que: (Η) o símbolo A representa um grupo Jaeterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo, dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, tendo o eitado átomo de azoto na sua valência restante, um grupo ou um átomo representados pelo símbolo R^, em que: o símbolo R^ representa: um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituintes (a11), definido adiante; ou um grupo de fórmula geral: -C(=BFH)R^, em que o símbolo Rjj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; || substituintes (a ): grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos ear-bamoílo, grupos ciano, átomos de halogéneo e grupos de fórmula geral: -Μ&? R^t-, em que os símbolos RQ e R^ são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 - 38

átomos de carbono (I) os símbolos R2 e Q, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo de fórmula geral (II), definido antes, em que; os símbolos m e n representam, cada um, um número inteiro 1, 2 ou 3; o símbolo Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um subs-tituínte escolhido no grupo que consiste nos substituín-tes (a·*·**), definido adiante; e 0 símbolo Ry representa; um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; ou um grupo alquilo substituído com 1 a 3 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos subs-tituíntes (b11), definido adiante; e os átomos de carbono do citado grupo de fórmula geral (II) são, eventualmente, substituídos por pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e átomos de oxigénio; substituíntes (a13·1); grupos hidroxi, grupos earboxi, grupos ear-bamoílo, átomos de halogêneo e grupos amino; t / substituintes (b11): grupos hidroxi; grupos carboxi; grupos de fórmula geral: em que os símbolos Ra„ e R^,, são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; grupos de fórmula geral: -C0HRanR^„ ou -OCOMRa„Rb„, em que os símbolos tem os significados, definidos antes; grupos ciano; grupos sulfamoílo; grupos ureído; grupos sulfo; átomos de halogéneo; grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alcoxicar-bonilo com 2 a 4 átomos de carbono; grupos alcanoílo com 2 a 3 átomos de carbono; grupos aleanoílamino com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alcanoiloxi com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono. (J) o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral: -B-lT+RgRgR^Q, em que os símbolos Rg, e R-^q, são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos ii. substituíntes (b ), definido antes; e o símbolo B representa um grupo alquileno ou um grupo alquilideno com 1 a 3 átomos de carbono.

/ f * (K) o símbolo Q representa um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos no núcleo num núcleo simples ou em ponte, sendo um dos citados átomos do núcleo, um átomo de azoto quater-nário de fórmula gerais JT RiiRi2» em que 08 s^mbolos κχι e R12 são escolhidos, independentemente,· no grupo que conssite em grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b^), definido antes; e que não possui outros heteroátomos ou que possui um outro heteroátomo escolhido no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono, e o citado grupo heteroeíclico não ê substituído ou possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c11), definido adiante; substituíntes (c^): grupos hidroxi, grupos earbamoílo, átomos de halogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de car· bono; dos quais preferimos, especialmente, aqueles em que o símbolo Q representa um grupo azetidínio, pirrolidínio, pipe-ridínio, piperazínio, homopiperazínio, quinuclidínio, mor-folínio ou tiomorfolínio, nos quais o átomo de azoto quaternário representa o citado grupo de fórmula geral: N+R.jjR12, em que os símbolos e R12 tem os significados definidos antes, não sendo p citado grupo substituido nos seus átomos de carbono ou possuindo, pelo menos um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c ), definido antes. - 41 (L) o símbolo Q representa um grupo alquilo eom 1 a 3 átomos de carbono e é substituído por um grupo heterocíelico que possui 4 a 10 átomos no núcleo num núcleo simples ou em ponte, sendo um dos citados átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral: em ^ueí os símbolos e R^g são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um subs-tituínte escolhido no grupo que consiste nos substituín- íí tes (b ), definido antes; e não possuem outros heteroátomos ou possuem um outro hete-roátomo escolhido no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono e não sendo o citado grupo heterocíelico substituído ou possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c^), definido antes; dos quais preferimos, espeeialmente, aqueles em que 0 símbolo Q representa um grupo metilo , etilo ou propilo substituídos por um grupo azetidínio, pirrolidínio, piperidínio, piperazínio, hómopiperazínio, quinuclidínio, morfolínio ou tiomorfolínio, nos quais o átomo de azoto quaternário re-

jL presenta o citado grupo de fórmula geral: N em qT;ie os símbolos R^ e R-^g têm ós significados, definidos antes, não sendo 0 citado grupo substituído nos seus átomos de carbono ou possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c^), definido antes. (Μ) ο símbolo Q representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e substituído por um grupo heteroeíclico aromático possuindo 5 ou 6 átomos no núcleo dos quais um representa um átomo de azoto quaternário de fórmula geral: \ / r

-R 11 em que o símbolo R-q representa um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído cóm 1 a 3 átomos de carbono e possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b11), definido antes; e não possui outros heteroátomos ou possui um ou dois outros heteroátomos escolhidos no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono e o citado grupo heteroeíclico pode não ser substituído ou pode possuir, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (c11), definido antes; dos quais preferimos, espeeialmente, aqueles em que o símbolo Q representa um grupo metilo, etilo ou propilo, substituídos por um grupo imidazôlio, tiazólio, tiadiazôlio, pirazôlio, oxazôlio, triazélio, pirodínio, pirazínio, piri-midinio ou piridazínio, nos quais o átomo de azoto quaternário representa o citado grupo de fórmula geral; \ / ff+

-R 11 em que o símbolo R·^ tem o significado, definido antes, - 43 - / não sendo o citado grupo substituído nos seus átomos de carbono ou possuindo, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste nos substituíntes metilo, etilo e propilo*

Compostos ainda de maior preferência da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais e ésteres, em que: 00 o símbolo A representa um grupo heterocíelico totalmente saturado com 5 átomos no núcleo, dos quais um representa um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, possuindo o citado átomo de azoto na sua valência restante, um grupo ou átomo representado pelo símbolo R^, em que: o símbolo representa: um átomo de hidrogénio; um grupo metilo; um grupo etilo; ou um grupo metilo ou etilo, substituídos que possui, pelo menos, vim substituínte escolhido no grupo que consiste em grupo hidroxi, grupos carbamoílo e átomos de halogéneo. (0) os símbolos E2 e Q, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo de fórmula geral (II), definido antes, em que: os símbolos m e n representam, cada um, um número inteiro 2 ou 3; 0 símbolo Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo alquilo substituído com 1 a 4 átomos de carbono e que possui, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos hidroxi, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos - 44 -

ciano, grupos amino e átomos de halogêneo; e 0 símbolo Εγ representa: um grupo alquilo eom 1 a 3 átomos de carbono; ou um grupo alquilo substituído com 1 a 3 átomos e que possui, pelo menos, um substituínte »5 4 4 escolhido no grupo que consiste nos substituíntes (b ), definido adiante; e os átomos de carbono do citado grupo de fórmula geral (II) não são substituídos ou são substituídos por pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e átomos de oxigénio; substituíntes (b111): grupos hidroxi; grupos carboxi; grupos de fórmula geral: -EReR^, em que os símbolos RQ e R^ são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrgênio, grupos metilo e grupos etilo; grupos de fórmula geral: -GOKR R. , em que os símbolos

O R e R, são escolhidos, independentemente, no grupo O 11 que eonsiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos hidroxi, carboxi, carbamoílo e carbamoiloxi; grupos de fórmula geral: -OCOKR.R., em que os símbolos 1 t) R. e R. são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; grupos ciano; grupos sul- famoílo; grupos ureído; grupos sulfo; átomos de halogé-neo; grupos alcoxi com X a 3 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono; grupos aleanoílo com 2 ou'3 átomos de carbono; grupos alcanoil-amino com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alcanoiloxi com 2 ou 3 átomos de earbono; grupos alquiltio com la 3 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono e ainda de preferência, em que os citados substituíntes (bi;Í^) são escolhidos no grupo que consiste em grupos hidroxi; grupos carboxi; grupos de fórmula geral: -MReRf, em que os símbolos Re e Rf são escolhidos, independentemente; no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos metilo e grupos etilo; grupos de fórmula geral: -GOííRgR^, em que os símbolos Rg e são escolhidos, independentemente, no grupo que consiste em átomos de hidrogénio, grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilo substituídos com 1 a 3 átomos de carbono e que possuem, pelo menos, um substituínte escolhido no grupo que consiste em grupos hidroxi, carboxi e earbamoílo; grupos de fórmula geral: -OCOKR.R. , em que os símbolos R. e R. são escolhidos, indepndentemente, no grupo que x t} consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono; grupos ciano; grupos sulfa-moílo; grupos ureído; grupos sulfo; átomos de halogê-neo; grupos alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilo com2 a 4 átomos de carbono; grupos aleanoílo com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alca- - 46 - / noilamino com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alcanoi-loxi com 2 ou 3 átomos de carbono; grupos alquiltio com 1 a 3 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono e grupos alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono.

Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais e ésteres, em que o símbolo A tem o significado definido em (N) anterior e os símbolos Rg e Q têm 0 significado definido em (0) anterior.

Exemplos específicos de compostos da presente invenção são dados por meio das fórmula seguintes (1-1) a (1-6), nas quais o significado dos grupos substituíntes mostrados nas fórmulas ê, dado no correspondentes Quadros seguintes 1 a 6, isto é, o Quadro 1 diz respeito â fórmula (1-1), o Quadro 2 diz respeito à fórmula (1-2) e assim por diante. Ho Quadro 6, o traço significa uma ligação direc-ta no lugar de "(A)". Nos Quadros, utilizam-se certas abreviaturas que têm os significados seguintes:

Ac acetilo All alilo Azt+ azetidinilo 1-catião Bu butilo Car carbamoilo Et etilo Etc etoxicarbonilo - 47

Imid+ imidazolil 3-catião Me metilo Mec metoxicarbonilo Mor+ morfolino 4-catião Pip+ piperidilo 1-eatião Pr propilo Prg propargilo (= 2-propinilo) Pim+ pirimidinilo 1-catião Pir+ piridilo 1-catião Pird+ pirrolidinilo 1-catião Pizn+ piridazinilo 1-catião Qnu+ quinuclidinilo 1-catião Sam sulfamoilo Sfo sulfo SMz+ 1,2,4-tiadiazolilo 4-catião Thiz+ tiazolilo 3-catião Ur ureido "4. - 48

"4. - 48 h3C OH I I1 1 CH H CH / \ 1/ \ CH- -c c 1 1 II C— -N-C O N 0 (CH2 )m Ré / \ I! / \0/

HoC CH-C-N N II \ / \ S-CE—CH2 (CH2)n R j

COO (1-1) β

H3C OH 1 I1 1 CH H CH / \ 1/ \ CH-C I I C—N- C II x o OH I CH / \ H3C H CH 1/ \ CH-C c 1 1 II C—N- —c t* N / \ coo' a N / \ ,0

Ia R1 H2C CH-C-NR2-(CH2)p-N-R-b CH—CHo Ro. (1-2) (1-3) a COO' - 49 - OHI CH/ \ *1 h2c h3c H CH 1/ \ CH-C c 1 1 II C—N— —c H I N / \

R R, f / ~ O CH-CH Rr il / \©/ CH-C-N N I \ / \ ch-ch2 ch3 / R_, (1-4)

COQ a H 0 1 \ NO C—CH2 / \ II / \®/ OH R_ H2C CH-C- -N N 1 I1 1 1 \ / \ CH H CH S-CH—CH2 H2C—CH2 / \ 1/ \ / H3C CH- I -C c 1 c_ _N-C /. 0 \ @ COOu (1-5) H3C OH R1 (A) 0 h2c_ _CH2 1 1 / \ II / \0/ CH H CH S· -CH CH- -c- -N N / \ 1/ \ / \ / \ / \ CH- -c c (B) (CH2)n C—N- (1-6) /

COQ a 50 -

Quadro 1

Cpd.

No. RI R4 R6 R7 m n 1-1 H H Me Me 2 2 1-2 H H Me Me 2 3 1-3 H H ' MecCH2 Me 2 2 1-4 H H 2-HOEt Me 2 2 1-5 H H CarCH2 Me 2 2 1-6 H H ncch2 Me 2 2 1-7 H H hoocch2 Me 2 2 1-8 H H 2-NH2Et Me 2 2 1-9 H H 2-CarOEt Me 2 2 1-10 H H 3-HOPr Me 2 2 1-11 H H AcCH2 Me 2 2 1-12 H H 2-MeOEt Me 2 2 1-13 H H 2-SfoEt Me 2 2 1-14 H H MeSCH2 Me 2 2 1-15 H H MeS(0)CH2 Me 2 2 1-16 H H MeS(02)CH2 Me 2 2 1-17 H Me Me Me 2 2 1-18 H Et Me Me 2 2 1-19 H CarCH2 ' Me Me 2 2 1-20 H 2-HOEt Me Me 2 2 1-21 H 2-FEt Me Me 2 2 1-22 H hoocch2 Me Me 2 2 1-23 H ncch2 Me Me 2 2 1-24 H H Et Me 2 2 1-25 H H 2-FEt Me 2 2 1-26 H H Et Et 2 2 1-27 H H Me 2-HOEt 2 3 1-28 H H Me CarCH. 2 2 3

Quadro 1 (cont.)

Cpd. NO. R1 R4 r6 R? m n 1-29 H H Me HOOCCH2 2 3 1-30 H H Me 2-FEt 2 3 1-31 H H Me 2-NH2Et 2 3 1-32 H Me Me Me 2 2 1-33 H Et Me Me 2. 3 1-34 H 2-HOEt Me Me 2 3 1-35 H 2-FEt Me Me 2 3 1-36 H hoocch2 Me Me 2 3 1-37 H CarCH2 Me Me 2 3 1-38 H ncch2 Me Me 2 3 1-39 H H Me 2-SfoEt 2 3 1-40 H H Me 2-SamEt 2 2 1-41 H H Me 2-CarOEt 2 3 1-42 H H Me 2-SamEt 2 3 1-43 H H Me All 2 2 1-44 H H Me Prg 2 2 1-45 H H Me (MeCar)CH2 2 2 1-46 H CH3C(:NH)- Me Me 2 2 1-47 H NH:CH- Me Me 2 2 1-48 H All Me Me 2 2 1-49 H Prg Me Me 2 2 1-50 H H Me 2-CarEt 2 2 1-51 H H Me 2-UrEt 2 2 1-52 H H Me 3-HOBu 2 2 1-53 H CH3C(:NH)- Me Me 2 3 1-54 H H Me 2-CarEt 2 3 1-55 H NH:CH- Me Me 2 3 1-56 H H Pr 2-CarOEt 2 3 - 52 /

Quadro 1 (cont.)

Cpd. NO. «1 R4 r6 R7 m n 1-57 H H Me All 2 3 1-58 H ' H Me 2-(MeCar)Et 2 3 1-59 H H Me EtcCH2 2 2 1-60 H H Me 2-(AcNH)Et 2 2 1-61 H H Me 2-(AcO)Et 2 2 1-62 H H Me (diMeCar)CH2 2 2 1-63 H H Me (2-HOEtCar)CH2 2 2 1-64 H H Me (HOOCCH2Car)CH2 2 2 1-65 H H Me (CarCH2Car)CH2 2 2 1-66 H H Me 2-H00CEt 2 2 1-67 H H Me (2-CarOEt)CarCH2 2 2 1-68 H H Me 2-HOPr 2 2 1-69 H H Me 2-(diMeCarO)Et 2 2 1-70 H H Me 2,3-diHOPr 2 2 1-71 H H Me 3-SfoPr 2 2 1-72 H H Me ncch2 2 3 1-73 H H Me (MeCar)CH2 2 3 1-74 H H Me (diMeCar)CH2 2 3 1-75 H H Me (2-HOEtCar)CH2 2 3 1-76 H H Me AcCH2 2 3 1-77 H H Me 2-HOPr 2 3 1-78 H H 2-HOEt 2-HOEt 2 3 1-79 H H Me (HOOCCH2Car)CH2 2 3 1-80 H H Me 2-HOOCEt 2 3 1-81 H H Et 2-HOEt 2 2 1-82 H H Et 2-CarOEt 2 2 1-83 H H Et CarCH2 2 2 1-84 H H Et hoocch2 2 2

Quadro 1 (oont.)

Cpd.

No. R1 r4 r6 RT m n 1-85 H H Et 2-HOEt 2 3 1-86 H H Et 2-CarOEt 2 3 1-87 H H Et CarCH2 2 3 1-88 H H Et hoocch2 2 3 1-89 H H Me 2-FEt 2 3 1-90 H H CarCH2 CarCH2 2 2 1-91 H H 2-HOEt hoocch2 2 2 1-92 H H 2-HOEt CarCH2 2 2 1-93 H H 2-CarOEt 2-HOEt 2 2 1-94 H H 2-HOEt 2-HOEt' 2 3 1-95 H H 2-CarOEt 2-HOEt 2 3 1-96 H H hoocch2 2-HOEt 2 3 1-97 H H 2-HOEt CarCH2 2 3 1-98 H H MecCH2 Me 2 3 1-99 H H EtcCH2 Me 2 3 1-100 H H EtcCH2 Me 2 2 1-101 H H 2-MeOEt Me 2 3 1-102 H H 2-AcOEt Me 2 3 1-103 H 3-SfoPr Me Me 2 2 1-104 H SamCH2 Me Me 2 2 1-105 H 2-NH2Et Me Me 2 2 1-106 H H 2-HOEt 2-NH2Et 2 2 1-107 H 2-(MeNH)Et Me Me 2 2 1-108 H 2-(diMeN)Et Me Me 2 2 1-109 H H 2-(MeNH)Et Me 2 2 1-110 H H 2-(diMeN)Et Me 2 2 1-111 H H 2-(MeNH)Et Me 2 3 1-112 H H 2-(diMeN)Et Me 2 3

Quadro 1 (cont.)

Cpd. NO. R1 r4 R 6 r7 m n 1-113 Me H Me Me 2 2 1-114 Me H Me Me 2 3 1-115 Me H MecCH2 Me 2 2 1-116 Me H 2-HOEt Me 2 2 1-117 Me H CarCH2 Me 2 2 1-118 Me H ncch2 Me 2 2 1-119 Me H hoocch2 Me 2 2 1-120 Me H 2-NH2Et Me 2 2 1-121 Me H 2-CarOEt Me 2 2 1-122 Me H 3-HOPr Me 2 2 1-123 Me H acch2 Me 2 2 1-124 Me H 2-MeOEt Me 2 2 1-125 Me H 2-S£oEt Me 2 2 1-126 Me H MeSCH2 Me 2 2 1-127 Me H MeS(0)CH2 Me 2 2 1-128 Me H MeS(02)CH2 Me 2 2 1-129 Me Me Me Me 2 2 1-130 Me Et Me Me 2 2 1-131 Me CarCH2 Me Me 2 2 1-132 Me 2-HOEt Me Me 2 2 1-133 Me 2-FEt Me Me 2 2 1-134 Me hoocch2 Me Me 2 2 1-135 Me ncch2 Me Me 2 2 1-136 Me H Et Me 2 2 1-137 Me H 2-FEt Me 2 2 1-138 Me H Et Et 2 2 1-139 Me H Me 2-HOEt 2 3 1-140 Me H Me CarCH2 2 3 55

Quadro 1 (oont.)

Cpd.

No. R1 R4 r6 R7 m n 1-141 Me H Me hoocch2 2 3 1-142 Me H Me 2-FEt 2 3 1-143 Me H Me 2-NH2Et 2 3 1-144 Me Me Me Me 2 2 1-145 Me Et Me Me 2 3 1-146 Me 2-HOEt Me Me 2 3 1-147 Me 2-FEt Me Me 2 3 1-148 Me hoocch2 Me Me 2 3 1-149 Me CarCH2 Me Me 2 3 1-150 Me NCCH2 Me Me 2 3 1-151 Me H Me 2-SfoEt 2 3 1-152 Me H Me 2-SamEt 2 2 1-153 Me H Me 2-CarOEt 2 3 1-154 Me H Me 2-SamEt 2 3 1-155 Me H Me All 2 2 1-156 Me H Me Prg 2 2 1-157 Me H Me (MeCar)CH2 2 2 1-158 Me . CH3C(:NH)- Me Me 2 2 1-159 Me NH:CH- Me Me 2 2 1-160 Me All Me Me 2 2 1-161 Me Prg Me Me 2 2 1-162 Me H Me 2-CarEt 2 2 1-163 Me H Me 2-UrEt 2 2 1-164 Me H Me 3-HOBu 2 2 1-165 Me CH3C(:NH)- Me Me 2 3 1-166 Me H Me 2-CarEt 2 3 1-167 Me NH:CH- Me Me 2 3 1-168 Me H Pr 2-CarOEt 2 3

Quadro 1 (cont.)

Cpd.

No. R1 R4 R6 R7 SI n 1-169 Me H Me All 2 3 1-170 Me H Me 2-(MeCar)Et 2 3 1-171 Me H . Me EtcCH2 2 2 1-172 Me H Me 2-(AcNH)Et 2 2 1-173 Me H Me 2-(AcO)Et 2 2 1-174 Me H Me (diMeCar)CH2 2 2 1-175 Me H Me (2-HOEtCar)CH2 2 2 1-176 Me H Me (HOOCCH2Car)CH2 2 2 1-177 Me H Me (CarCH2Car)CH2 2 2 1-178 Me H Me 2-HOOCEt 2 2 1-179 Me H Me (2-CarOEt)CarCH2 2 2 1-180 Me H Me 2-HOPr 2 2 1-181 Me H Me 2-(diMeCarO)Et 2 2 1-182 Me H Me 2,3-diHOPr • 2 2 1-183 Me H Me 3-SfoPr 2 2 1-184 Me H Me ncch2 2 3 1-185 Me H Me (MeCar)CH2 2 3 1-186 Me H Me (diMeCar)CH2 2 3 1-187 Me H Me (2-HOEtCar)CH2 2 3 1-188 Me H Me AcCH2 2 3 1-189 Me H Me 2-HOPr 2 3 1-190 Me H 2-HOEt 2-HOEt 2 3 1-191 Me H Me (HOOCCH2Car)CH2 2 3 1-192 Me H Me 2-HOOCEt 2 3 1-193 Me H Et 2-HOEt 2 2 1-194 Me H Et 2-CarOEt 2 2 1-195 Me H Et CarCH2 2 2 1-196 Me H Et hoocch2 2 2 1-197 Me H Et 2-HOEt 2 3

Quadro 1 (cont.)

Cpd.

No. R 1 R 4 Ré rt m n 1-198 Me H Et 2-CarOEt 2 3 1-199 Me H Et CarCH2 2 3 1-200 Me H Et hoocch2 2 3 1-201 Me H Me 2-FEt 2 3 1-202 Me H CarCH2 CarCH2 2 2 1-203 Me H 2-HOEt hoocch2 2 2 1-204 Me H 2-HOEt CarCH2 2 2 1-205 Me H 2-CarOEt 2-HOEt 2 2 1-206 Me H 2-HOEt 2-HOEt 2 3 1-207 Me H 2-CarOEt 2-HOEt' 2 3 1-208 Me H hoocch2 2-HOEt 2 3 1-209 Me H 2-HOEt CarCH2 2 3 1-210 Me H MecCH2 Me 2 3 1-211 Me H EtcCH2 Me - 2 3 1-212 Me H EtcCH2 Me 2 2 1-213 Me H 2-MeOEt Me 2 3 1-214 Me H 2-AcOEt Me 2 3 1-215 Me 3-SfoPr Me Me 2 2 1-216 Me SamCí^ Me Me 2 2 1-217 Me 2-NH2Et Me Me 2 2 1-218 Me H 2-HOEt 2-NH2Et 2 2 1-219 Me 2-(MeNH)Et Me Me 2 2 1-220 Me 2-(diMeN)Et Me Me 2 2 1-221 Me H 2-(MeNH)Et Me 2 2 1-222 Me H 2-(diMeN)Et Me 2 2 1-223 Me H 2-(MeNH)Et Me 2 3 1-224 Me H 2-(diMeN)Et Me 2 3 1-225 H H Me 3-SfoPr 2 3 1-226 Me H Me 3-SfoPr 2 3

Quadro 2

Cpd.

No. R_ R_ R, D Z+ 1 2 4 2-1 H H H 1 2-2 H H H 1 2-3 H H H 1 2-4 H H H 2 2-5 H H H 0 2-6 H H H 0 2-7 H H H 0 2-8 H H H 0 2-9 H H H 1 2-10 H H · H 1 2-11 H Me H 0 2-12 H H H 1 2-13 H H H 1 2-14 H H H 2 2-15 H H H 1 2-16 H H H 1 2-17 H H H 1 2-18 H H H 2 2-19 H H H 1 2-20 H H H 1 2-21 H H H 2 2-22 H H H 2 2-23 H H H 1 2-24 H H H 0 2-25 H H H 0 2-26 H H H 0 2-27 H H H 0 2-28 H H H 0 l-Me-4-Pir+ l-Me-3-Pir+ l-Me-2-Pir+ 1.1- diMe-2-Pird+ l-Me-3-Qnu+ 1.1- diMe-3-Pird+ 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe~3-Pip+ 1.1- diMe-2-Pird+ l-Et-l-Me-2-Pi;rd+ 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe-3-Azt+ 1.3- diMe-4-Imid+ 3.4- diMe-5-Thiz+ 3~Me-4-Thiz+ • *4" l-Me-3-Ρΐζη Ή l-Me-4-Pym 4-Me-3-Thdz+ 4.4- diMe-2-Mor+ 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe-4-Pip+ l-Me-2-Pir+ 1.1- diMe-2-Pip+ 1-(2-HOEt)-1-Me-3-Pird+ 1-(2-CarEt)-l-Me-3-Pird+ 1-(2-FEt)-l-Me-3-Pird+ l-(2-NCEt)-l-Me-3-Pird+ 1-(2-CarOEt)-l-Me-3-Pird+

Quadro 2 (cont.)

Cpd.

No. R. R. R. E Z+ 2-29 H H H 0 2-30 H .H H 0 2-31 H H H 0 2-32 H H H 1 2-33 H H H 0 2-34 H H H 0 2-35 H H H 0 2-36 H H H 0 2-37 'h H H 0 2-38 H H H 0 2-39 H H H 0 2-40 H H H 0 2-41 H H H 0 2-42 H H H 0 2-43 H H H 0 2-44 H H H 0 2-45 H H H 0 2-46 H H H 0 2-47 Me H H 1 2-48 Me H H 1 2-49 Me H H 1 2-50 Me H H 2 2-51 Me H H 0 2-52 Me H H 0 2-53 Me H H 0 2-54 Me H H 0 2-55 Me H H 1 2-56 Me H H 1 1-(2-SfoEt)-l-Me-3-PÍrd+ 1.1- diMe-4-HO-3-Pird+ 1, l-diMe-4-F-3-PÍrd+ 4-Et-4-Me-2-Mor+ 1/l-diMe-3-Azt+ 1-(2-HOEt)-l-Me-3-Azt+ l-(2-FEt)-l-Me-3-Azt+ 1-(CarCH2)-l-Me-3-Azt+ 1-(2-CarEt)-l-Me-3-Azt+ l-(2-CarOEt)-l-Me-3-Azt+ 1-(HOOCCH2)-l-Me-3-Azt+ l-All-l-Me-3-Azt+ 1-Prg-1-Me-3-Az t+ 1-(2-MeOEt)-l-Me-3-Azt+ 1-{AcCH2)-1-Me-3-Az t+ 1-(2-NH2Et)-l-Me-3-Azt+ 1-(2-SfoEt)-l-Me-3-Azt+ 1-(HOOCCH-)-l-Me-3-Pird+ . l-Me-4-Pir l-Me-3-Pir+ l-Me-2-Pir+ 1.1- diMe-2-Pird+ l-Me-3-Qnu+ 1.1- diMe-3-Pird+ 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe-3-Pip+ 1.1- diMe-2-Pird+ l-Et-l-Me-2-Pird+

Quadro 2 (cont.)

Cpd.

No. R · R, R D Z+ 12 4 2-57 Me Me H 0 2-58 Me H H 1 2-59 Me H H 1 2-60 Me H H 2 2-61 Me H H 1 2-62 Me H H 1 2-63 Me H H 1 2-64 Me H H 2 2-65 Me H H 1 2-66 Me H H 1 2-67 Me H H 2 2-68 Me H H 2 2-69 Me H H 1 2-70 Me H H 0 2-71 Me H H 0 2-72 Me H H 0 2-73 Me H H 0 2-74 Me H H 0 2-75 Me H H 0 2-76 Me H H 0 2-77 Me H H 0 2-78 Me H H 1 2-79 Me H H 0 2-80 Me H H 0 2-81 Me H H 0 2-82 Me H H 0 2-83 Me H H 0 2-84 Me H H 0 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe-3-Azt+ 1.3- diMe-4-Imid+ 3.4- diMe-5-Thiz+ 3- Me-4-Thiz+ l-Me-3-Pizn+ l-Me-4-Pim+ 4- Me-3-Thdz+ 4.4- diMe-2-Mor+ 1.1- diMe-4-Pip+ 1.1- diMe-4-Pip+ l-Me-2-Pír+ 1.1- diMe-2-Pip+ 1-(2-HOEt)-l-Me-3-Plrd+ 1-(2-CarEt)-1-Me-3-P ird+ 1-(2-FEt)-l-Me-3-Pird+ 1-(2-NCEt)-1-Me-3-Pird+ 1-(2-CarOEt)-l-Me-3-Pird+ 1-(2-SfoEt)-l-Me-3-PÍrd+ 1.1- diMe-4-HO-3-Pird+ 1.1- diMe-4-F-3-Pird+ 4.4- diMe-2-Mor+ 1.1- diMe-3“Azt+ 1-(2-HOEt)-l-Me-3-Azt+ 1~(2-FEt)-1-Me-3-Azt+ l-(CarCH2)-l-Me-3-Az t+ 1-(2-CarEt)-l-Me-3-Azt+ 1-(2-CarOEt)-1-Me-3-Azt+

Quadro 2 (cont,)

Cpd. NO. Ri R2 R4 £ z+ 2-85 Me H H 0 1-(HOOCCH2)-1-Me-3-Az t+ 2-86 Me H H 0 l-All-l-Me-3-Azt+ 2-87 Me H H 0 1-Prg-1-Me-3-Az t+ 2-88 Me H H 0 1-(2-MeOEt)-l-Me-3-Azt+ 2-89 Me H H 0 1-(AcCH2)-l-Me-3-Azt+ 2-90 Me H H 0 l-{2-NH2Et)-l-Me-3-Az t+ 2-91 Me H H 0 l-(2-SfoEt)-l-Me-3-Azt+ 2-92 Me H H 0 1-(HOOCCH2)-l-Me-3-Pird 62 62 ,—

Quadro 3

Cpd. NO. R1 R2 R4 £ R. a Λ R -c 3-1 H H H 2 Me Me Me 3-2 H H H 2 Me Me 2-HOEt 3-3 H H H 3 Me Me Me 3-4 H H H 2 Me Me H00CCH2 3-5 H H H 2 Me Me CarCH2 3-6 H H Me 2 Me Me Me 3-7 H H 2-HOEt 2 Me Me Me 3-8 H H hoocch2 2 Me Me Me 3-9 H H CarCH2 2 Me Me Me 3-10 Me H H 2 Me Me Me 3-11 Me H H 2 Me Me 2-HOEt 3-12 Me H H 3 Me Me Me 3-13 Me H H 2 Me Me HOOCCH2 3-14 Me H H 2 Me Me CarCH2 3-15 Me H Me 2 Me Me Me 3-16 Me H 2-HOEt 2 Me Me Me 3-17 Me H hoocch2 2 Me Me Me 3-18 Me H CarCH2 2 Me Me Me - 63 ~ · 3> r

Quadro 4

Cpd.

No. *1 Rd R e Rf r6 4-1 H H Me H Me 4-2 H Me H H Me 4-3 H Me H Me Me 4-4 H H Me H 2-HOEt 4-5 H H Me H 2-CarOEt 4-6 H H Me H hoocch2 4-7 H H Me H CarCH2 4-8 H H Me H 2-MeOEt 4-9 Me H Me H Me 4-10 Me Me H H Me 4-11 Me Me H Me Me 4-12 Me H Me H 2-HOEt 4-13 Me H Me H 2-CarOEt 4-14 Me H Me H hoocch2 4-15 Me H Me H CarCH2 4-16 Me H Me H 2-MeOEt 64 64 / /

Quadro 5

Cpd. No. R1 Ré 5-1 H Me 5-2 H 2-HOEt 5-3 H CarCH2 5-4 H 2-CarOEt 5-5 H hoocch2 5-6 Me Me 5-7 Me 2-HOEt 5-8 Me CarCH2 5-9 Me 2-CarOEt 5-10 Me hoocch2 ’

Quadro 6

Cpd.

No. R1 (A) (B) n 6-1 H. -CH2-NH- 2 6-2 H -CH2CH2- -ch2-nh- 2 6-3 H -ch2- -NH- 3 6-4 H - -ch2-nh- 3 6-5 Me - -ch2-nh- 2 6-6 Me -ch2ch2- -CH2-NH- 2 6-7 Me -ch2. -NH- 3 6-8 Me - -ch2-nh- 3 - 65 -

Dos compostos referidos antes, os mais preferidos são os compostos n2s: 1-113. 2-/2-(4,4-Dimetil-l-piperaziniocarbonil )-pirrolidin- -4-iltio7-6-(l-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carbo-xilato, especialmente o isómero (IR,5S,6S)-2-/42S,4S)-2--(4,4-.dimetil-l-piperaziniocarbonil)-pirrolidin-4-iltig7“6--/4lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato e os seus fluorosulfonato, hemisulfato e cloridrato; 1-114. 2-/2-(4,4-Dimetil-l-homopiperazinio carbonil)-pirro- lidin-4-iltiq7-6-(l-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3--carboxilato, especialmente o isómero (IR,5S,6S)-2-/42S,4S)--2- ( 4,4-dimetil-l-homopiperaziniocarbonil )-pirrolidin-4-il-tiq7-6-/TlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carbo-xilato e os seus hemisulfato e cloridrato; 1-116. 2- £2-/4-(2-Hidroxietil)-4-metil-l-piperaziniocarbo- nil7pirrolidin-4-iltioJ -6-(l-hidroxietil)-l-metil-l-earba-pen-2-em-3-carbaxilato, especialmente o isómero (1R,5S,6S)--2- £(2S,4S)-2-/4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-piperaziniocar-bonil/pirrolidin-4-iltio J-6-/(lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato, e os seus fluorosulfonato, hemisulfato e cloridrato; 1-117. 2-/2-(4-Carbamoilmetil-4-metil-l-piperazinio carbo nil )pirrolidin-4-iltio7-6-(1-hidroxietil)-l-metil-l-earbapen--2-em-3-carboxilato, especialmente o seu isómero (1R,5S,6S)--2-^2S,4S)-2-(4-carbamoilmetil-4-metil-l-piperaziniocarbo-nil)pirrolidin-4-iltio7-6-/(lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato e os seus hemisulfato e cloridrato ; 1-119. 2-Ζ2-(4-Carboximetil-4-metil-l-piperazinio carbonil)- pirrolidin-4-iltiQ7-6-(l-liidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2--em-3-carboxilato, especialmente 0 seu isómero (1R,5S,6S)--2-/I2S,4S)-2-(4-carboximetil-4-metil-l-piperazinio carbonil)-pirrolidin-4-iltio7-6-/IlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carba- pen-2-em-3-carboxilato; 1-121. 2- ^2-/4-(2-0arbamoiloxietil)-4-metil-l-piperazinio- carbonil7pirrolidin-4-iltio|-6-(l-liidroxietil)-l-metil-l-car-bapen-2-em-3-carboxilato, especialmente 0 seu isómero (IR,5S,6S)-2- ^(2S,4S)-2-Z^-(2-carbamoiloxietil)-4“metil-l--piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio3 -6-ZIlR)-l-hidroxi-etil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato e seus fluorosul-fonato, hemilsulfato e cloridrato; 1-139. 2-Ç 2-^4-(2-Hidroxietil)-4-metil-l-homopiperazinio- earbonil7pirrolidin-4-iltio } -6-(l-hldroxietil )-l-metil-l--oarbapen-2-em-3-carboxilato, espeeialmente o seu isómero (IR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2-Z"4-(2-Mdroxietil)-4-metil-l-homo-piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio } -6-ZtIR)-1-hidroxi-etil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato, e os seus hemi-sulfato e cloridrato; 1-140. 2-^2-(4-Carbamoilmetil-4-metil-l-homopiperazinio- carbonil)pirrolidin-4-iltiç7-6-(l-hidroxietil)-l-metil-l--carbapen-2-em-3-oarboxilato, especialmente o seu isómero (IR,5S,6s)-2-^2S,4S)-2-(4-earbamoilmetil-4-metil-l-homopi- peraziniocarbonil)pirrolidin-4-iltiQ7-6-ZTlR)“l-hidroxieti37“* -l-metil-l-carbapen-2-em-3-earboxilato, e os seus hemisul-fato e cloridrato; 1-141· 2-^-(4-0arboximetil-4-metil-l-iiomopiperaziniocar-bonil)pirrolidin-4-iltio7-6-(l-h.idroxietil)-l-metil-l-carba-pen-2-em-3-carboxilato, especialmente o seu isdmero (1R,5S, 6S)-2-/T2S,4S)-2-(4-carboximetil-4~metil-l-Iiomopipe- raziniocarbonil)pirrolidin-4-iltÍQ7-6-ZTlR)-l-hidroxietil7“ -l~metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; 1-153. 2- £2-Z4-(2-Carbamoiloxietil)-4-metil-l-homopipera- ziniocarbonil7pirrolidin-4-iltioJ-6-(l-hidroxietil)-l-metil--l-carbapen-2-em-3-carboxilato, especialmente o seu isómero (IR,5S,6S)-2- £(2S,4S)-2-A-(2-carbamoiloxietil)-4-metil-l--homopiperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio j -6-Z"(lR)-l-hi-droxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato, e os seus bemisulfato e cloridrato; 1-183. 6-(l-Hidroxietil)-l-metil-2- {2-/4-metil-4-(3-sulfo-propil )-l-piperaziniocarbonil7piri‘olidin-4-iltio}' -1-carba-pen-2-em-3-carboxilato, especialmente o seu isdmero (lR,5S,6S)-6-^lR)-l-bidroxietil7-l-metil-2- {(2S,4S)-2-Z?--metil-4-(3-sulfopropil)-l-piperaziniocarbonil7pirrolidin--4-iltio^· -l-carbapen-2-em-3-carboxilato; e 4-9. 6- (1-Hidroxietil )-l-metil-2-/2- (3,4,4-trimetil-1- -piperaziniocarbonil)pirrolidin-4-iltioJ-l-carbapen-2-em-3--carboxilato, especialmente o seu isdmero (IR,5S, 6£3)-6--ZTlR)-l-bicLroxietil7-l-metil-2-ZT2S, 43)-2-(3,4,4-trimetil--l-piperaziniocarbonil)pirrolidin-4-iltio^l-carbapen-2-em--3-carboxilato, e o seu cloridrato. - 68

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por meio duma variedade de métodos bem conhecidos na técnica para a preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, podem preparar-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (IV): OH R-, ( I1

£H H ,CH ~ X H-o Njh-ct V (iv) 3 I I ! G ϋΓ_0 / \ 0 C00R22 (na qual: o símbolo R-^ tem o significado definido antes; o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral: -0R2^ ou -SO-R^; o símbolo R21 representa um grupo alquilsulfonilo, um grupo arilsulfonilo, um grupo dialquilfosforilo ou um grupo diarilfosforilo; o símbolo R22 representa um grupo pro-tector carboxi; e o símbolo representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo halogenado com 1 a 4 átomos de carbono; um grupo 2-acetamidoetilo; um grupo 2-acetamidovinilo; um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e que não é substituído ou que possui pelo menos, um substituinte escolhido no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alquilo 0^-03, grupos alcoxi grupos alcoxicarbonilo grupos nitro, grupos carbamoí- lo, grupos carbamoilo monoalquilados 0^-03, grupos carbamoílo dialquilados 0^-03, grupos hidroxi e grupos ciano; ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, dos - 69 - / quais 1 é um heteroátomo escolhido no grupo que consiste em heteroátomos de azoto, oxigénio e enxofre e 0 ou 1 representa um átomo de azoto adicional, sendo o citado grupo heterocí-clico não-substituído ou sendo substituído por, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos alquilo (C-^-0^) com um composto de fórmula geral (V): 0 Q* II / HS-A-C-R (V)

(na qual: os símbolos A e R2 têm os significados definidos antes; e o símbolo A representa qualquer dos grupos representados pelo símbolo Q ou qualquer de tais grupos em que o átomo de azoto quaternário é substituído por um átomo de azoto não-quaternário e em que, quando o símbolo Q' representa um grupo que contém um átomo de azoto quaternário, o composto inclui, também, um anião de contrabalanço). Isto é, o símbolo Q' pode representar qualquer dos grupos representados pelo símbolo Q conjuntamente com um anião de contrabalanço ou pode representar: (i*) um grupo de fórmula geral: -B-URgR^, em que os símbolos B, Rg e R^ têm os significados definidos antes; (ii’) um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos no núcleo num núcleo simples ou em ponte, sendo um dos citados átomos do núcleo um átomo de azoto substituído de fórmula geral: RK-q, em que o símbolo R-q tem o signi- - 70 ficado definido antes; e 0, 1 ou 2 dos citados átomos do núcleo são escolhidos no grupo que consiste em he-teroátomos de azoto, oxigénio e enxofre, sendo os restantes átomos de carbono, e sendo o citado grupo, hete-rocíclico não-substituído ou que possui, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo que consiste nos substituintes (c), definido antes; (iii*) um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e substituído por um grupo heterocíclico definido em (ii') anterior; ou (iv1) um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e substituído por um grupo heterocíclico aromático com 5 a 8 átomos no núcleo, sendo um dos citados átomos do núcleo um átomo de azoto; ou os símbolos ^ e Q*, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, representam um grupo de fór-mula geral (II'): / -Ή \ \ / (CH2)n N-Ry (ii') em que os símbolos m, n e Ry têm os significados definidos antes; e os átomos de carbono do citado grupo de fórmula geral (II1) não são substituídos ou são substituídos por, pelo menos, um substituinte escolhido no grupo que consiste em grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e átomos de oxigénio (para formar um grupo oxo).

Esta reacção origina um composto de fórmula geral (I*): OH Rn 0 Q’ (I’) I 11/

GH H OH SA-G-I A i/\/ \

GH-G 1 t G || r2 1 1 G Έ II G / \ 0 G00R22 na qual, os símbolos R^, R2, R^, A e Q’ têm os significados definidos antes e em que, quando o símbolo Q’ representa um grupo contendo um átomo de azoto quaternário, o composto inclui, também, um anião de contrabalanço. Quando o símbolo Q’ representa um dos grupos representados pelo símbolo Q, este é um composto da presente invenção. Quando o símbolo Q’ representa um grupo contendo um átomo de azoto não-quaternário, então este átomo de azoto torna-se quaternário numa fase posterior. Eventualmente, o anião de contrabalanço e o grupo protector carboxi podem ser eliminados para se originar um composto de fórmula geral (I), em que o símbolo representa uma carga negativa, isto é, um composto de fórmula geral (IM): - 72 - / /

OH R, O Q I I II /

OH H OH SA-C-H (I”) /\ |/\/ \ H30 OH-O O Rr

O_N_O

Q \ocP na qual, os símbolos R^, R2 e Q têm os significados definidos antes.

Hum aspecto deste processo, a primeira fase compreende a reacção de um composto de fórmula geral (IVa): R,

OH OH H OH OR Λ i/\/ H30 OH-O o 21 (IVa) 0—H-0 / \ O C00R22 (em que os símbolos R^, R^ e R22 têm os significados definidos antes) com o composto de fórmula geral (V) para se obter o composto de fórmula geral (I’)* 0 composto de fórmula geral (IVa) utilizado como material inicial nestas reacções pode preparar-se por meio da reacção de um composto de fórmula geral (VI): - 73 Γ Β

OH (VI) ΟΗ Η OH Ο / \ 1/ \// η3ο οη-0 σ G—H_Ο / \ 22

Ο COOR '(em que os símbolos R^ e R22 têm os significados definidos antes) com um ácido alquilsulfónico, um ácido arilsulfónico, um ácido dialquilfosfórico ou um ácido diarilfosfórico ou com um seu derivado reactivo, especialmente um anidrido do ácido alquilsulfónico, um anidrido do ácido arilsulfónico, um halogeneto dialquilfosforilado ou um halogeneto diaril-fosforilado, de preferência na presença de uma base. A fase seguinte da reacção a reacção do composto resultante de fórmula geral (IVa) com o composto mercapto de fórmula geral (V)7 efectua-se, de preferência, sem isolamento intermédio do composto de fórmula geral (IVa) e efectua-se no mesmo meio reaccional.

Derivados ácidos apropriados para utilização na reacção de preparação do composto de fórmula geral (IVa) a partir do composto de fórmula geral (VI) incluem: anidridos do ácido alcano-sulfónico, tal como anidrido do ácido metano-sulfónico, anidrido do ácido trifluorometano-sulfónico ou anidrido do ácido etano-sulfónico; anidridos do ácido arilsulfónico, tal como anidrido do ácido benzeno- -sulfónico ou anidrido do ácido jj-tolueno-sulfánico; haloge-netos dialquilfosforilados, tal como cloreto dimetilfosfori-lado ou cloreto dietilfosforilado; e halogenetos diarilfosfo-rilados, tal como cloreto difenilfosforilado ou brometo dife-nilfosforilado. Destes, o anidrido do ácido j>-tolueno-sulf<5-nico ou o cloreto difenilfosforilado são, em particular, os preferidos. Á reacção efectua-se normalmente e, de preferência, no seio de um dissolvente. Não há restrição particular na natureza do dissolvente a utilizar, contanto que não possua efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes, nela envolvidos, e que possa dissolver os reagentes, pelo menos nalguma extensão. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especailmente hidrocarbonetos halogenados alifáticos, tal como 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; nitrilos, tal como acetanitrilo; e amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tal como N,N-dimetilforma-mida ou Ν,Ν-dimetilacetamida. Por outro lado, não há restrição particular sobre a natureza da base utilizada na reacção, contanto que não afecte qualquer outra parte do composto em particular o núcleo jB-lactâmico, e exemplos de bases apropriadas incluem: bases orgânicas, especialmente aminas terciárias, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção pode ter lugar sob uma larga escala de temperaturas e a temperatura exacta da reacção não é crítica para a presente invenção. Porém, com a finalidade de evitar quaisquer reacções colaterais, é desejável que a reacção se efectue a uma temperatura relativamente baixa. Em ge- - 75 / ral, achamos conveniente que a temperatura da reacção se situe na escala de -20°C a +40°C. 0 tempo necessário para a reacção pode variar, também, grandemente e depende de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Porém, desde que a reacção se efectue sob as condições preferidas sublinhadas antes, bastará usual mente, um período de 10 minutos a 5 horas. 0 composto de fórmula geral (ITa), assim obti do, não necessita de ser separado da mistura reaccional; em vez disso, pode tratar-se a mistura reaccional total com o composto mercapto de fórmula geral (V) na presença de uma base. Tal como na fase anterior, não há restrição particular sobre a natureza da base utilizada na reacção, contanto que não afecte qualquer outra parte do composto, em particular o núcleo p-lactâmico, e exemplos de bases apropriadas incluem: bases orgânicas, tal como trietilamina ou diisopro-pilamina; e bases inorgânicas, especialmente carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio. A reacção pode ter lugar sob uma vasta escala de temperaturas e a temperatura exacta da reacção não é crítica para a presente invenção. Em geral, achamos conveniente que a reacção se efectue a uma temperatura na escala de -20°0 até à temperatura ambiente. 0 tempo necessário para a reacção pode variar, também, grandemente e depende de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Porém, desde que a reacção se efectue sob as condições preferidas sublinhadas antes, bastará usual mente um período de 30 minutos a 5 dias. - 76

Após estar completa a reacção, pode recuperar--se o desejado composto de fórmula geral (I*) a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, por meio da eliminação do meio reaccional ou do dissolvente e, depois, por meio da purificação do composto por intermédio de técnicas convencionais, tal como recristalização, re--precipitação ou de várias técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia de coluna ou cromatografia preparadora em camada fina. Gomo alternativa, pode purificar-se por meio de re-precipitação directa do composto desejado a partir da mistura reaccional.

Eventualmente, a mistura reaccional pode ser submetida à fase subsequente da eliminação do grupo protec-tor carboxi sem separação intermédia do composto de fórmula geral (IT), ou a eliminação do grupo protector pode ser efeç tuada após a separação do composto, como se desejar. A reacção utilizada para eliminar o grupo protector deverá, naturalmente, depender da natureza do grupo protector e pode efectuar-se utilizando-se métodos bem conhecidos na matéria para a eliminação dos grupos protectores carboxi dos compostos deste tipo.

Por exemplo, quando o grupo protector carboxi R22 £ 11111 grup° capaz de eliminação por meio de redução, a reacção efectua-se, de preferência, por meio de contacto do composto de fórmula geral (!’), em que o símbolo R22 representa um grupo protector carboxi, com um agente redutor. Exemplos de grupos protectores carboxi que se podem eliminar por esta via, incluem os grupos halogenoalquilo e aralquilo (incluindo o grupo benzidrilo). Exemplos de agentes reduto- - 77 - res preferidos que se podem utilizar nesta reaeção incluem: zinco e ácido acético, se o grupo protector carboxi for um grupo halogenoalquilo, tal como o grupo 2,2-dibromoetilo ou o grupo 2,2,2-tricloroetilo; ou um reagente catalítico (tal como hidrogénio e paládio sobre carvão) ou um sulfito metálico alcalino (tal como sulfito de sádio ou sulfito de potási sio), se o grupo protector carboxi for um grupo aralquilo ou um grupo benzidrilo. A reaeção efectua-se normalmente e, de preferência, na presença de um dissolvente, cuja natureza não é crítica, contanto que não possua efeito adverso sobre a reaeção e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tal como metanol ou etanol; éteres, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano; ácidos gordos, tal como ácido acético; ou uma mistura de qualquer um ou mais destes dissolventes orgânicos com água. A reaeção terá lugar sob uma vasta escala de temperaturas e a temperatura exacta, escolhida para a reac-ção não é crítica para a presente invenção. Em geral, achamos conveniente que a reaeção se efectue a uma temperatura situada numa escala de 0°G a cerca da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para a reaeção pode variar grandemente, dependendo de muitos factores, principalmente da temperatura da reaeção e da natureza dos reagentes. Porém, em muitos casos, um período de 5 minutos a 12 horas poderá ser suficiente, normalmente.

Após a reaeção estar completa, pode recuperar-se o composto resultante a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, algumas impurezas se- - 78 paradas da mistura reaccional podem ser eliminadas por meio de filtração, após o que se elimina o dissolvente por meio de destilação para se obter o composto desejado* 0 composto, assim obtido, pode ser purificado, posteriormente, se for necessário, por meio de métodos convencionais tal como recristalização ou de várias técnicas cromatográficas, principalmente a cromatografia preparatória de camada fina ou a cromatografia de coluna.

Eventualmente, o grupo carboxi contido no com posto obtido após a eliminação do grupo protector carboxi po de ser convertido por meio de métodos conhecidos num grupo éster que é capaz de ser hidrolisado sob condições fisiológicas. Se o símbolo representa um grupo éster que pode ser hidrolisado, sob o ponto de vista fisiológico, por exemplo, por um grupo alcanoiloxialquilo (tal como um grupo pi-valoiloximetilo ou um grupo acetoximetilo), um grupo alcoxi-carboniloxialquilo £ tal como um grupo l-(etoxicarboniloxi)-etilo ou um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo7, um grupo ftalidilo, um grupo indanilo, um grupo metoximetilo ou o grupo 2-oxo-5-metil-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, o composto de fórmula geral (I) pode ser hidrolisado in vivo sob condições fisiológicas e, por conseguinte, pode administrar-se direc-tamente a doentes sem qualquer necessidade de desprotecção.

Quando o símbolo Q*, na fórmula anterior, representa um átomo de azoto não-quaternário, é necessário em alguma fase quaternizá-lo. Isto efectua-se, de preferência, após a reacção do composto de fórmula geral (Ifa) com o composto mercapto de fórmula geral (V) para se obter o composto de fórmula geral (I*), mas antes da eliminação de qualquer - 79 - grupo protector carboxi. A quaternização pode efectuar-se sob condições convencionais por meio da reacção do composto de fórmula geral (I1), em que o símbolo Q representa um átomo de azoto não-quaternizado, com um composto de fórmula geral RX, em que o símbolo R representa qualquer um dos grupos Rg, R1q ou R12, definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo), um grupo alcano-sulfo-niloxi, um grupo aril-sulfoniloxi, um grupo halogeno-sulfo-niloxi ou um grupo alcoxi-sulfoniloxi (por exemplo, um grupo metano-sulfoniloxi, um grupo tolueno-sulfoniloxi, um grupo trifluorometano-sulfoniloxi, um grupo fluoro-sulfoniloxi ou um grupo metoxi-sulfoniloxi). A reacção pode efectuar-se na presença ou na ausência de um dissolvente. Quando se utiliza um dissolvente, a sua natureza não é crítica, contanto que não exerça efeito adverso sobre a reacção a que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos haloge-nados, espeeialmente hidrocarbonetos halogenados alifáticos, tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; nitrilos, tal como acetonitrilo; éteres, tal como te-tra-hidrofurano; ésteres, tal como acetato de etilo; e ami-das, especialmente amidas de ácidos gordos, tal como H,N-di-metilformamida ou ϊΤ,ϊΤ-dimetilacetamida. A reacção terá lugar sob uma vasta escala de temperaturas e a temperatura exacta escolhida da reacção não é crítica para a presente invenção. Em geral, achamos conveniente que a reacção se efectue a uma temperatura situada na escala de -20°G a 100°0. 0 tempo necessário para a reacção pode variar grandemente, e depende - 80 - de muitos factores, prinoipalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes.

Após a reacçao estar completa, pode obter-se o desejado composto de fórmula geral (I1) a partir da mistura reaccional por meios convencionais. Por exemplo, a solução reaccional ou o dissolvente da mistura reaccional podem, simplesmente, ser destilados; o composto obtido, assim, pode eventualmente, ser purificado por meios convencionais, tais como recristalização, re-precipitação ou várias técnicas cromatográficas, prinoipalmente cromatografia de coluna ou cromatografia preparatória de camada fina. Como alternativa, pode ser purificado por meio da sua precipitação directa a partir da solução reaccional. Eventualmente, pode utilizar--se a solução reaccional sem separação intermédia do composto de fórmula geral (I*) para a sucessiva desprotecção do grupo protector carboxi, como se descreveu antes.

Hum aspecto alternativo do processo da presente invenção, um composto de fórmula geral (IVb): H. OH R-, 0l I í

CH H GH S-R,Λ 1/ \ / ,C CH-C C 23 (IVb) C_H_0 / \ 0 C00R22 (na qual, os símbolos j R22 ® *^23 têm os significados definidos antes) reage com o citado composto de fórmula geral (V) para se obter 0 composto de fórmula geral (If).

Ho composto de fórmula geral (IVb), em que o - 81 -

símbolo R-23 representa um grupo alquilo, este pode ser um grupo alquilo de cadeia simples ou ramificada com 1 a 4 átomos, de preferência 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo. Quando representa um grupo alquilo halogenado, a porção alquilo pode ser qualquer dos grupos alquilo, definidos e exemplificados antes, que é substituído por, pelo menos, um e, de preferência, 1 a 3 átomos de halogéneo; exemplos de tais grupos incluem os vários grupos fluorometilo, clorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, fluoropropilo, difluorometilo, difluoroetilo, dicloroetilo, trifluorometilo e trifluoroetilo. Quando representa um grupo arilo substituído, eventualmente, o próprio grupo arilo pode ser, por exemplo, um grupo fenilo ou um grupo naftilo, e pode não ser substituído ou pode possuir, pelo menos, um e, de preferência, 1 a 3 substituintes, tal como: átomos de halogéneo, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo; grupos alquilo, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo ou isopropilo; grupos aleoxi, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi; grupos aleoxi-carbonilo, por exemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbo-nilo ou t-butoxicarbonilo; ou grupos nitro, grupos carbamoí-lo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, grupos hidroxi ou grupos ciano. Quando representa, eventualmente, um grupo heterocíclico aromático substituído, este é de preferência, um grupo piridilo ou pi-rimidinilo e o grupo heterocíclico pode não ser substituído ou pode ser substituído por, pelo menos, 1 e de preferência, 1 a 3 substituintes, tais como: átomos de halogéneo, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo; grupos alquilo, por exemplo, grupos metilo, etilo, propilo ou isopropilo.

Ho caso dos grupos arilo substituídos e dos grupos hetero-cíclicos aromáticos, em que há dois ou mais substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes, 0 composto de fórmula geral (IVb), que representa um material inicial neste aspecto do processo, pode ser sintetizado por meio do processo que se reivindica no pedido de patente de invenção japonesa Kokai n2 Sho 62-30781 A reâcção do composto de fórmula geral (IVb) com o composto mercapto de fórmula geral (V) para preparar o composto de fórmula geral (I*) efectua-se na presença de uma base e, normalmente e de preferência, no seio de um dissolvente apropriado, cuja natureza não é crítica, contanto que não exerça efeito adverso sobre a reacção e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: éteres, tal como tetra-hidrofurano; nitrilos, tal como acetonitrilo; amidas, tal como dimetilformamida; sulfóxidos, tal como di-metilsulfóxido; água; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes dissolventes. Hão há limitação particular sobre a natureza da base utilizada, contanto que não afecte quaisquer outras partes dos compostos, em particular o núcleo -lactâmico; bases apropriadas incluem: bases orgânicas, tal como diisopropiletilamina, trietilamina, H-metilpiridi-na ou 4-dimetilaminopiridina; e bases inorgânicas, especialmente carbonatos de metais alcalinos e hidrogenoGarbonatos, tal como carbonato de potássio ou hidrogenocarbonato de sódio. A reacção terá lugar sob uma vasta escala de temperaturas e a temperatura exacta da reacção, escolhida, não é crítica para a presente invenção. Porém, com a finalidade de evitar quaisquer reacções colaterais, recomenda-se que a reacção se efectue a uma temperatura relativamente baixa.

Em geral, achamos conveniente que a reacção se efectue a uma temperatura situada na escala de -20°G a 40°G. 0 tempo necessário para a reacção poder variar bastante, e depende de muitos factores, principalmente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes. Porém, em muitos casos, um período de 5 minutos a 5 dias será suficiente, normalmente.

Após a reacção estar completa, o desejado composto de fórmula geral (!') pode obter-se por meios convencionais.

Eventualmente, o composto de fórmula geral (1') pode submeter-se, depois, à desprotecção, como se descreveu previamente.

Os compostos mercapto de fórmula geral (V), materiais iniciais, podem preparar-se por meio do processo descrito nos pedidos de patentes de invenção japonesas Kokai n9 Hei 2-28180 e Kokai n9 Hei 2-3687.

AOTIYIDADE BIOlOGICA

Os compostos da presente invenção mostram excelente actividade anti-bacteriana com um largo espectro anti-bacteriano e possuem a capacidade de inibir a actividade da β-laetamase, ao contrário da maioria dos compostos do tipo da tienamicina, que estão sujeitos a ser meta-bolizados no corpo dos mamíferos. Gomo aditamento, os deri- vados da presente invenção mostram excelente estabilidade oontra a de-hidropeptidase I que é conhecida, também, por catalisar a inactivaçio de compostos do tipo da tienamicina. Além disso, os derivados da presente invenção possuem uma excelente recuperação urinária. Os derivados da presente invenção mostraram forte actividade anti-baeteriana contra uma larga escala de bactérias patogénicas que incluem bactérias Gram-positivas, tal como Staphyloco ccus aureus e Bacillus subtilis. bactérias Gram-negativas, tal como Escherichia coli, espécia Shigella. Streptococcus pneumoniae. espécie Proteus. espécie Serratia. espécie Enterobacter e espécie Pseudomonas e bactérias anaeróbicas, tal como Bacteroides fragilis. A actividade anti-bacteriana foi determinada por meio do método da diluição da placa de agar e as concentrações mínimas inibitórias dos compostos da presente invenção contra uma variedade de bactérias patogénicas comuns mostram-se no Quadro 7 seguinte. Ho Quadro, os compostos da presente são identificados por meio da referência a um dos Exemplos seguintes que ilustram a sua preparação, no caso do composto do Exemplo, 18, 18A refere-se ao isómero A e 18B ao isómero B. Os microrganismos utilizados identificam- se do seguinte modo: A: Staphylococcus aureus 209P; B: Escherichia coli HIHJ; G: Klebsiella pneumoniae 846; D: Pseudomonas aeruginosa 1001. .r - 85 7 .¾

Quadro 7

Composto do Exemplo Io. A Microorganismo B C D 2 0,01 0,01 0,01 0,2 4 0,01 0,01 0,01 0,2 5 0,01 0,01 0,01 0,2 7 0,01 0,01 0,01 0,2 12 0,02 0,02 0,01 0,2 14 0,01 0,01 0,01 0,4 16 0,01 0,02 0,01 0,2 18A 0,1 0,02 0,01 0,1 18B 0,1 0,02 0,02 0,2 20 0,01 0,02 0,01 0,2 imipenem 0,01 0,05 0,1 3,1

Os resultados anteriores demonstram que os compostos da presente invenção possuem actividades que são, em geral, melhores do que as do imipenem; além disso, são diferentes do imipenem, pois são resistentes à dehidropep-tidase I e à -lactamase.

Os derivados do ácido carbapenem-3-earboxí-lieo da presente invenção, além disso, são úteis como agentes terapêuticos no tratamento e profilaxia de infecções com essas bactérias patogénicas. Os compostos podem adminis-trar-se sob qualquer forma convencional com esta finalidade, e a formulação exacta a utilizar dependerá da doença a tratar, da idade e do estado do doente e de outros factores que são bem conhecidos na matéria. Por exemplo, para administração oral, os compostos podem ser formulados sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pés ou xaropes; e para a administração parentérica, podem ser formulados sob a forma de injecções intravenosas ou de injecções intramusculares. A dosagem variará grandemente, dependendo da idade, do peso corporal, dos sintomas e do estado do doente, assim como do modo de administração e do número de vezes da administração; porem, para um doente humano, adulto, recomenda--se uma dose diária de cerca de 100 mg a 3000 mg e esta dose pode administrar-se sob a forma de dose única ou em doses divididas. A preparação de vários dos compostos da presente invenção está ilustrada, adiante, por meio dos Exemplos seguintes, enquanto que a preparação de determinados materiais iniciais utilizados nestes Exemplos se mostra nas Preparações subsequentes. ÍTestes Exemplos e Preparações, todas as dimensões de malha de rede estão de acordo com o tipo "Standard" Tyler. Excepto quando se especificar em contrário, quando os espectros da ressonância magnética nuclear forem medidos em óxido de deutério, utiliza-se o te-trametilsilano, como um padrão externo; e noutros dissolventes, utiliza-se o tetrametilsilano como um padrão interno. EXEMPLO 1 ffluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2-7T2S«4S)-2-(4.4-dimetil-l--piperaziniocarbonil )pirrolidin-4-iltio7-6-ZriR)-l-bí droxi-etiX7-l~metil~l-caPbapen’-2-eni-3--cart)OZilato 1(1) (Drifluorometano-sulfonato Ae (2S.4S)-4-mercapto-2-(4--metil-l-piperazinilcarbonil )-l-(4--nitrobenziloxicarbonil )-pirrolidlna

Suspenderam-se em 627 ul de anisol, 305 mg de (2S,4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-(4-metil-l-piperazinil-carbonil)-l-(4-nitrobenziloxiearbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 1) e, depois, colocou-se a suspensão sobre um banho gelado. Depois, adicionaram-se à suspensão, 3,14 ml de ácido trifluoroacético e 56 yxl de ácido trifluorometano-sulfdnico, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora e à temperatura ambiente, No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter dietílico por meio de decantação repetida, ap<5s o que se secou sob pressão reduzida para se obterem 318 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infra-Vermelho (KBr), O __ cm""'*': ΙΠ&Χ 1786, 1706, 1666, 1608, 1524, 1441, 1408, 1348, 1279, 1247, 1224, 1165 - 88 - - 88 - Espectro de ppm: 1,58 -2,58 -3,83 -4,22 -4,57 -4,88 -7,31 -8,05 -

Ressonância Magnética Euclear (DgO, 270 MHz), 1,67 (1H, multipleto); 3,46 (12H, multipleto); 4.12 (2H, multipleto); 4,39 (1H, multipleto); 4,80 (1H, multipleto); 5.13 (2H, multipleto); 7,43 (2H, multipleto); 8,12 (2H, multipleto). 1(2) (IR.5S.6S)-6-/1IR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-/( 2S.4S)- -2-(4-metil-l-piperazinilcarbonil)-l-(4-nitrobenziloxicar-bonil)pirrolidin-4-iltÍQ7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 169 mg de (1R,5R, 6S )-6-/(1R)--hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo em 2,2 ml de acetonitrilo anidro e colocou--se a solução sobre um banho gelado, a que se adicionaram gota a gota, 102 ul de cloreto difenilfosforilado e 87 ul de diisopropiletilamina. Depois, agitou-se durante 1 hora a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Enquanto se mantinha, ainda, a mistura sobre um banho gelado, adicionaram--se gota a gota, à mistura reaccional, 196 ul de diisopropiletilamina e 1,8 ml de uma solução de acetonitrilo anidro contendo 312 mg de trifluorometano-sulfonato de (2S,4S)-4--mercapto-2-(4-metil-l-piperazinilcarbonil)-l-(4-nitroben-ziloxiearbonil)pirrolidina /"preparada como se descreve na fase (1) anterior7. Então, agitou-se a mistura durante 5 ho> - 89 - - 89 - - — TB» .¾ ras a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Ho final deste tempo, manteve-se a mistura reaccional num refrigerador, durante a noite, ap<5s o que se eliminou o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Depois, adicionou--se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo que se extraiu, depois com acetato de etilo e se secou sobre sulfato de magnésio anidro. Então, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando-se um volume de 5*1 de uma mistura de acetato de etilo e metanol, como eluente, para se obterem 247 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infra-Vermelho (KBr), \)mair cm*"1: 1773, 1711, 1654, 1606, 1521, 1345.

Espectro de Absorção Ultra-violeta (metanol), y7___ um: ΙΠ3Χ 267, 318.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 MHz), £ ppm: 1.15 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1.16 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,57 - 1,66 (1H, multipleto); 2,05 - 2,38 (5H, multipleto); 2,12 - 2,20 (3H, dois singletos); 2,81 - 2,89 (1H, multipleto); 3,11 - 3,63 (7H, multipleto); 3,79 - 4,28 (4H, multipleto); - 90 4,7β, 4,85 (conjunto 1Η, dois tripletos, J = 7,81 Hz); 5,05 - 5,48 (4H, multipleto); 7,55, 7,65 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,72 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,22, 8,23 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 1(3) Eluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2-ZT2S.4S)-2-(4.4-dime- til-l-PÍperaziniocarbonil)t)irrolidin-4-iltiQ7-6-ZTlR)-l-hi- droxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Dissolveram-se 1,36 g de (IR,5S,6S)-6-^(IR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-^l2S,4S)-2-(4-metil-l-piperazinil-carbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltiq7--l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu na fase (2) anteriorj em 13 ml de cloreto de metileno anidro. Adicionaram-se 283 pl de fluorosulfonato de metilo à solução resultante que, depois, se agitou durante 1 hora à temperatura ambiente. Ho final deste tempo eliminou-se o dissolvente por meio de destilação, sob pressão reduzida e o produto em p<5 obtido como resíduo, foi dissolvido em 60 ml de um volume de 1:1 de uma mistura de tetra--hidrofurano e água. Depois, passou-se hidrogénio gasoso, à temperatura ambiente, através da mistura durante 3 horas na presença de 1,2 g de um catalisador de paládio sobre carvão w/wa 10%. Ho final deste tempo, filtrou-se o catalisador. Extraíu-se o filtrado com 10° ml de éter dietílico. Recolheu -se a camada aquosa e condensou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida num volume de 20 ml. Este foi liofili-zado depois, para se obterem 920 mg de produto impuro, sob a forma de um pó. /

Submeteram-se 70 mg deste produto impuro a uma ooluna cromatográfica Lobar (Merck, LiGhroprep RP-8, Size A), eluída com metanol aquoso v/v a 5%· Recolheram-se as fracções contendo o composto em mira, condensou-se essa matéria por meio de evaporação sob pressão reduzida e lio-filizou-se para se obterem 45 mg do composto em título, sob a forma de um pó incolor.

Espectro de Absorção Infra-Vermelho (KBr), ψ cm”1:

IuQiA 1758, 1660, 1603, 1469, 1377, 1273.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ho0), nm

C HlaX ( O: 298 (9204).

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,73 - 1,83 (1H, multipleto); 2,78 - 2,90 (1H, multipleto); 3.08 (3H, singleto); 3.09 (3H, singleto); 3,14 - 3,29 (3H, multipleto); 3,37 - 3,42 (4H, multipleto); 3,53 (1H, dubleto de dubletos, J = 12,2 & 6,3 Hz); 3,71 - 3,91 (5H, multipleto); 4,01 - 4,08 (2H, multipleto); 4,60 (1H, dubleto de dubletos, J = 7,3 Ã9,3 Hz). - 92

EXEMPLO 2 (IR.53.6S)-2-ZT2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-piperaziniocarbonil)- pirrolidin-4-lltÍQ7-6-ZriR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carba- pen-2-em-3-oarboxilato

Dissolveram-se 224 mg de (lR,5S,6S)-6-7IlR)--l-hidroxieti37-l-metil-2-^2S,4S)-2-(4-metil-l-piperazinil-carbonil)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-4-iltig7--l-oarbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu no Exemplo 1(2)7 em 4,5 ml de cloreto de metileno e colocou-se a mistura sobre um banho de gelo. Adicionaram-se 28 μΐ de fluoro-sulfonato de metilo à solução que, depois, se agitou durante 1 hora à temperatura ambiente. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o produto impuro, assim obtido, numa mistura de 10 ml de tetra-hidrofu-rano e 10 ml de água e depois, passou-se hidrogénio gasoso, durante 2 horas, à temperatura ambiente, através da solução, na presença de 200 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Depois, eliminou-se o catalisador por meio de filtração e, então, extraíu-se o filtrado com éter dietílico. Condensou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna Lobar (Merck, LiChoprep RP-8), eluí-da com metanol aquoso v/v a 20%. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, condensaram-se e liofiliza-ram-se para se obterem 28 mg do composto em título. - 93 - /

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 cm-^:

IQâX 1753, 1648, 1597, 1467, 1378, 1261.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ho0), λ m

d. IuaX ( H): 300 (8817).

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), £ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,39 - 1,50 (1H, muitipieto); 2,47 - 2,59 (1H, multipleto); 2,82 - 3,00 (2H, multipleto); 3,07 (6H, singleto); 3,17 - 3,25 (2H, multipleto); 3,32 - 3,44 (4H, multipleto); 3,56 - 3,65 (1H, multipleto); 3,66 - 3,88 (4H, multipleto); 3,89 - 4,07 (3H, multipleto). EXEMPLO 3 (IR. 5S.6S)-2-/12S,4S)-2~(4.4-dimetil-l-piperaziniocarbonil)- pirrolidin-4-iltioJ7-6-/flR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-oarba- pen-2-em-3-oarboxilato

Dissolveram-se 22 mg de fluoro-sulfonato de (IR, 5S, 6S)-2-/12_S, 4S) -2- (4,4-dimetil-l-piperazinio carbonil )- pirrolidin-4-iltio7-6-ZtlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-earba- pen-2-em-3-carboxilato /preparado como se descreveu no - 94 /

Exemplo 1(3)/ em 1 &e água. Submeteu-se a solução resultante a cromatografia de troca ióniea através de 3 ml de uma resina por troca com um ião básico £5mberlite IRA-68, (CH-j)^U-tipo, um produto de Orhano 0o,7. Eluiu-se a resina com água e recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se para se obterem 18 mg do composto em título. Os espectros infravermelhos, ultravioletas e de ressonância magnética nuclear do composto resultante mostraram-se em completo acordo com os do composto do Exemplo 2. EXEMPLO 4

Oloridrato de (lR.5S.6S)-2-Zl2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-pipera- ziniocarbonil)pirrolidin-4“-iltio7-6-ZriR)--l-hidroxietil7-l- -metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Submeteram-se 98 mg do composto impuro, obtido como se descreveu no Exemplo 1(3), a cromatografia de troca ióniea através de 100 ml de uma resina por troca ióni-ca (Dowex l-x4, 50-100 mesh, 01“ tipo) e eluíu-se com água. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se. Submeteu-se o pó, assim obtido, a cromatografia de coluna Lobar (RP-8, dimensão A), eluída com metanol aquoso v/v a 5%. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, condensaram-se e liofilizaram-se para se obterem 50 mg do composto em título sob a forma de um pó incolor. - 95 - /

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), >) mftT cm”1: 1757, 1660, 1601, 1470, 1375, 1263.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H20), A max nm ( th 297 (8386).

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,77 - 1,87 (1H, multipleto); 2,81 - 2,93 (1H, multipleto); 3.08 (3H, singleto); 3.09 (3H, singleto); 3,13 - 3,23 (1H, multipleto); 3,26 - 3,43 (6H, multipleto); 3,59 (1H, dubleto de dubletos, J = 12,2 & 6,4 Hz); 3,71 - 3,92 (5H, multipleto); 4,01 - 4,10 (2H, multipleto); 4,68 (1H, dubleto de dubletos, J = 9,3 « 7,8 Hz). EXEMPLO 5

Hemisulfato de (lR.5S.6S)-2-Z?2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-pipe-raziniooarbonil)pirrolidin-4-iltiQ7-6-ZIlR)-l-hidroxietii7--l-metil-l-oarbapen-2-em-3-“Oarboxilato

Submeteram-se 600 mg do composto impuro, obtido como se descreveu no Exemplo 1(3), a cromatografia de troca iánica através de 300 ml de uma resina por troca i<5ni-ca (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo S0^ ) e eluíu-se com água. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se. Submeteu-se o pá, assim obtido, a cromatografia de coluna Lobar (RP-8, dimensão B), eluída com metanol aquoso v/v a 5%. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, condensaram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 354mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), J ___ cm*”1:

XilclJC 1757, 1658, 1602, 1469, 1376, 1263.

Espectro da Ressonância Magnética Buclear (D20, 270 MHz), £ ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,77 - 1,87 (1H, muitipieto); 2,82 - 2,94 (1H, multipleto); 3,091 (3H, singleto); 3,094 (3H, singleto); 3,12 - 3,23 (1H, multipleto); 3,20 - 3,43 (6H, multipleto); /

3,59 ClH, dubleto de dubletos, J = 12,2 & 6,4 Hz); 3,71 - 3,79 (3H, multipleto); 3,83 - 3,93 (2H, multipleto); 4,02 - 4,12 (2H, multipleto); 4,70 (1H, dubleto de dubletos, J = 9,3 # 7,8 Hz). EXEMPLO 6

Pluoro-sulfonato de (1R.5S.6S)-2-/72S. 4S )-2-( l.l-dimetn-P--pirrolidinioetilcarbamoil)pirrolidin-4- iltÍQ7-6-ZTlR)»l--hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-oarboxilato 6(1) bis(trifluorometano-sulfonato de (2S.4S)-4-mercapto--2-(l-metil-2-pirrolidiniletilcarbamoil)-l-(4-nitro-benzilo-xicarbonil)pirrolidina

Suspenderam-se 369 mg de (2S,4S)-4-(4-*metoxi-benziltio)-2-(l-metil-2-pirrolidiniletilcarbamoil)-l-(4-ni-trobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 2) em 720 ul de anisol e colocou-se a suspensão sobre um banho gelado. Mantendo-se a suspensão sobre o banho gelado, adicionaram-se 3,6 ml de ácido trifluoroacéti-co e 128 ul de ácido trifluorometano-sulfánico e, depois, agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente.

Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com éter dietílico por meio de decantação repetida e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 440 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cnT^:

ITIgIjC 1706, 1524, 1431, 1403, 1347, 1285, 1250, 1227, 1168.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (D^O, 270 MHz), 4 ppm: 1,38 - 2,25 (7H, multipleto); 2,55 - 3,47 (11H, multipleto); 3,80 - 3,97 (1H, multipleto); 4,11 - 4,26 (1H, dois tripletos, J = 7,81 Hz); 4,97 - 5,14 (2H, multipleto); 7,37, 7,43 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,30 Hz); 8,09 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz). 6(2) (1R.5S.6S)-6-/7IR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-iI2S.4S)- -2- (l-metil-2-pirrolidinilcarbamoil )-l- (4-nitrobenziloxicar-bonil )pirrolidin-4-iltiQ7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 180 mg de (IR,5R,6S)-6-ZTlR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 2,3 ml de acetonitrilo anidro e coloeou--se a solução sobre um banho de gelo. Mantendo-se a solução sobre o banho de gelo, adicionaram-se gota a gota, à solução, 109 ul de cloreto difenilfosforilado e 92 ul de diiso-propiletilamina. Depois, agitóu-se a mistura resultante durante 1 hora a esta temperatura arrefecida pelo gelo, após o que, enquanto se mantinha ainda, a mistura reaccional sobre o banho de gelo, se adicionaram, gota à gota, à mistura, 313 ul de diisopropiletilamina e 1,9 ml de uma solução de - 99

* acetonitrilo anidro contendo 440 mg de bis(trifluorometano--sulfonato) de (2S,4S)-4-mercapto-2-(l-metil-2-pirrolidinil-etilcarbamoil)-1-(4-nitrobenziloxiearbonil)pirrolidina ^preparada como se descreveu na fase (1) anterior7· Depois, agitou-se a mistura a esta temperatura arrefecida pelo gelo, durante 5 horas e conservou-se 2 dias num refrigerador* lio final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo que depois, se extraiu com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna Lobar (Merck, LiChroprep Si60). Das fracções eluídas com um volume de 1:2 da mistura de acetonitrilo e metanol obtiveram-se 65 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cm-1:

HlcLJL 1773, 1712, 1600.

Espectro de Absorção Ultravioleta (metanol), X nm: BIqJl 319, 268.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (ODOl^, 270 MHz), S ppm: 1,10, 1,27 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 7,32 Hz); 1,21, 1,37 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 6,35 Hz); 1,42 - 4,39 (26H, multipleto); 5,15 - 5,62 (4Η, multipleto); 7,50 - 7,67 (4H, multipleto); 8,23 (1H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 6(3) Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2-ZT2S.4S)-2-(l.l-di- metil-2-pirrolidinioetiloarbamoil)pirrolidin-4-iltÍQ7-6- -ZIlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Dissolveram-se 62 mg de (IR,5S,6S)-6-^TlR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-Zl2S,4S)-2-(l-metil-2-pirrolidi-nilcarbamoil)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio7--l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu no Exemplo 6(2J7 em 1,2 ml de cloreto de metileno e colocou-se a solução sobre um banho de gelo. Mantendo-se a solução sobre o banho de gelo, adicionaram-se 7,5 ul de fluoro-sulfonato de metilo e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o composto impuro resultante numa mistura de 3 ml de tetra-hidrofurano e 3 ml de água. Depois, passou-se hidrogénio gasoso através da solução durante 1,5 horas, à temperatura ambiente, na presença de 100 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Eliminou-se o catalisador por meio de filtração e, depois, extraíu-se o filtrado com éter dietílico, Oondensou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a coluna cromato-gráfica através de Sephadex (marca comercial) G-10 (um composto de Farmácia, 40-120 um), eluída com água. Recolheram--se as fracções contendo o composto em título e liofiliza- U f) / - 101 -ram-se para se obterem 21 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 ___ cm"1: iiiax 1740, 1672, 1600, 1312, 1273.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ho0), nm:

l. luaX 296.

Espectro da Ressonância Magnética Huelear (D20, 270 MHz), ppm: 1,02 (3H, dubleto, 7,32 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1.57 - 2,37 (6H, multipleto); 2,69 (3H, singleto); 2,96 (3H, singleto); 2.57 - 4,28 (15H, multipleto). EXEMPLO 7

Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2-ZT2S.4S)-2-C4..t4.~dimetil-l--homopiperazínio oarbonil)pirrolidin-4-iltÍQ7-6-ZTlR)-l-hi-droxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 7(1) bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S.4S)-4-mercapto--2-(4-metil-l-homopiperazinilcarbonil)-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidina

Suspenderam-se 620 mg de (2S,4S)-4-(4-metoxi-benziltio)-2-(4-metil-l-homopiperazinilcarbonil)-l-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 5), em 1,23 ml de anisol e colocou-se a suspensão sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a suspen- - 102 são, ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se 6,2 ml de ácido trifluoroacético e 200 ul de ácido trifluorometano--sulfánico e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à temperatura ambiente. Uo final deste tempo, tratou-se a mistura de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1(1) para se obterem 640 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (película líquida),

IucL cm"1: 1701, 1608, 1524, 1347, 1286, 1246, 1228, 1173, 1029.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 MHz), £ ppm: 1.66 - 1,78 (1H, multipleto); 1,96 - 2,13 (2H, multipleto); 2.67 - 2,86 (5H, multipleto); 2,99 - 4,07 (12H, multipleto); 4,64 - 4,83 (1H, multipleto); 5,02 - 5,26 (2H, multipleto); 7,49 -7,65 (2H, multipleto); 8,23 (2H, dubleto). - 103^ 7(2) (lR.5S.6S)-6-/riR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-Z72S.4S)--2-(4-metil-l-homopiperazinilcarbonil) -1- (4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidin-4-iltÍQ7-l-carbapen-2-em-3-oarboxilatQ de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 340 mg de (IR,5R,6S)-6-/11R)--l-hidroxietil7'“l-nietil-2-oxo-l-carbapenam-3-*carboxilato de 4-nitrobenzilo em 3,5 ml de aoetonitrilo anidro e oolocou-se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução, ainda sobre banho de gelo, adioionaram-se gota a gota, 210 μΐ de oloreto difenilfosforilado e 180 μΐ de diisopro-piletilamina e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Depois, adiciona-ram-se gota a gota, 580 ul de diisopropiletilamina e 5 ml de uma solução de aoetonitrilo anidro contendo 640 mg de bis-(trifluorometano-sulfonato) de (2S,4S)-4-mereapto-2-(4-me-til-l-homopiperazinilcarbonil)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/, à mistura reaccional, ainda sobre um banho gelado, e agitou-se a mistura reaccional durante a noite, a esta temperatura arrefecida pelo gelo. No final deste tempo, tratou--se a mistura e purificou-se por meios idênticos aos descritos no Exemplo 1(2) para se obterem 316 mg do composto em título. η

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm”1:

IucíjC 1773, 1710, 1648, 1606, 1521.

Espectro de Absorção Ultravioleta (metanol), λ nm:

IQaX 277, 318. - 104 /

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (ODCl^, 270 MHz), áppm: 1.29 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 5,86 Hz); 1,48 - 2,17 (4H, multipleto); 2.29 (1H, singleto); 2,43, 2,45 (conjunto 3H, dois singletos); 2,58 - 2,97 (4H, multipleto); 3,25 - 3,86 (9H, multipleto); 4,01 - 4,28 (2H, multipleto); 4,68 - 4,76 (1H, multipleto); 5,06 - 5,52 (4H, multipleto); 7,46 (1H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7,51 (1H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,65 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz); 8,23 (4H, dois dubletos, J = 8,79 Â'8,30 Hz). 7(3) Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2-ZT2S.4S)-2-(4.4-di- metil-l-h,omopiperaziniocarbonil)pirrolidin~4--iltiQ7-<6-ZriR)- -l-hldroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-oarboxilato

Dissolveram-se 290 mg de (IR,5S,6S)-6-ZClR)--1-h.i droxi etil7-l-metil-2-ZT2S, 4S )-2-( 4-metil-l-homopipera-zinilcarbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4--iltio7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu na fase (2) anterior7 em 6 ml de cloreto de metileno e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução, ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se 60 ul de fluoro-sulfonato de metilo / - 105?- e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos a esta temperatura arrefecida pelo gelo e, depois, durante 1 hora, à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente, por meio de destilação sob pressão reduzida e submeteu-se o composto impuro resultante a hidrogenação, tratou-se, purificou-se e liofilizou-se, utilizando-se processos semelhantes aos descritos no Exemplo 1(3) para se obterem 110 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), n) max cm"1: 1760, 1653, 1603, 1467, 1379, 1279.

Espectro de Absorção Ultravioleta (HgO), Xmax am: 297 (8340).

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), $ ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,33 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 5,86 Hz); 1,80 - 1,86 (1H, multipleto); 2.14 2,76 3,02, 3.14 3,41 4,03 4,63 (2H, singleto largo); - 3,05 (1H, multipleto); 3,03 (conjunto 6H, dois singletos); - 3,33 (3H, multipleto); - 3,90 (10H, multipleto); - 4,08 (2H, multipleto); - 4,70 (1H, multipleto). - 10 EXEMPLO 8 (lR.5S.6S)-6-/XlR)-l-hidro;sietil7-l-metil-2-Zr2S.4S)-2-(l- -metil-4-Piridiniometilcarbamoil)pirrolidin-4-iltÍQ7-l-oar- bapen-2-em-3-Carb0XÍlat0 8(1) Trifluorometano-sulfonato de (2S.4S)-4-mercapto-2-(l--metll-4-PÍridiniometilcarbamoil)-l-(4-nitrobenziloxicarbo-nil)pirrolidina

Suspenderam-se 395 mg de fluoro-sulfonato de (2S»4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-(l-metil-4-piridiniometil-carbamoil)-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada eomo se descreve na Preparação 8), em 660 jil de anisol e colocou-se a suspensão sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a suspensão, ainda, no banho gelado, adicionaram-se à citada suspensão, 3,3 ml de ácido trifluoroacético e 59 ul de ácido trifluorometano-sulfánico e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à temperatura ambiente. Ko final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com éter die-tílico por meio de decantação repetida e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 352 mg do composto em título, sob a forma de uma substância oleosa.

Espectro de Absorção Infravermelho (película líquida), J

Bl&X cm”1: 1784, 1700, 1647, 1607, 1581, 1522, 1346, 1294, 1243, 1226, 1171. - 107 8(2) Irifluorometano-sulfonato de (lR.5S.6S)-6-ZTlR)-l--hidroxietil7-l-metil-2-Zr2S.4S)-2-(l-metil-4-Piridiniome-tilcarbamoil )-l- (4-nitrob enziloxicarbonil )pirrolidin-4-il-tio7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 183 mg de (lR,5R,6S)-6-^TlR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo em 2,5 ml de acetonitrilo anidro e eolocou--se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução, ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se 110 ul de cloreto difenilfosforilado e 94 Jil de diisopropiletilami-na e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Depois, adicionaram-se 145 pl de diisopropiletilamina e 1,5 ml de uma solução de acetonitrilo anidro contendo 352 mg de trifluorometano-sul-fonato de (2S,4S,)-4-mereapto-2-(l-metil-4-piridiniometil-carbamoil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina Zprepara-da como se descreveu na fase (1) anterior7, à mistura reac-cional, ainda sobre um banho gelado, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à temperatura ambiente. Então, conservou-se a mistura reacoional num refrigerador durante 5 dias. R© final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo resultante a coluna cromatográfica Lobar (Merc, liOhroprep Si60). Estas fracções eluídas com um volume de 10íl de uma mistura de acetonitrilo e água originaram 98 mg do composto em título. /

V

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 MHz), £ ppm: 1.24, 1,27 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 7,32 Hz); 1,26, 1,37 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 6,35 Hz); 1,75 - 2,07 (1H, multipleto); 2,68 - 2,74 (1H, multipleto); 3,07 - 3,78 (5H, multipleto); 3.90 - 4,45 (3H, multipleto); 4.25, 4,28 (conjunto 3H, dois singletos); 4,53 (2H, singleto); 5,20 - 5,32 (2H, multipleto); 6.91 - 7,23 (3H, multipleto); 7,56 - 7,96 (4H, multipleto); 8,19 - 8,25 (2H, multipleto); 8,78 - 8,96 (3H, multipleto). 8(3) (IR. 5S. 6S)-6-ZriR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-Zf2S.4S)- -2-(l-metil-4-piridíniometilearbamoil)pirrolidin-4-iltiQ7- -l-carbapen-2-em-3-oarboxilato

Dissolveram-se 97 mg de trifluorometano-sul-fonato de (1R,5S, 6S>)-6-^T[lR)-l-liidroxietil7-l-metil-2-~Õ> 2S,4S)-2-(l-metil-4-piridíniometilcarbamoíl)-l-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio7-l-carbapen-2-em-3- -carboxilato de 4-nitrobenzilo £preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ numa mistura de 5 ml de tetra-hidro-furano e 5 ml de um tampão de fosfato 0,1M (pH=7,0). Passou--se hidrogénio através da solução, à temperatura ambiente, durante 2 horas na presença de 100 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Depois, submeteu-se a mistura resultante a tratamento e purificação semelhantes aos descritos no Exemplo 2(1) para se obterem 10 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Ultravioleta (ELO), ^ _Q_ nm:

C. IuaX 298, 258.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), € ppm: 1,01 (3H, dubleto, J = 7,33 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,23 Hz); 1,60 - 2,12 (2H, multipleto); 2,44 - 2,46 (10H, multipleto); 4,16 (3H, singleto); 7,73 (2H, dubleto, J = 6,42 Hz); 8,51 (2H, dubleto, J = 6,42 Hz). EXEMPLO 9

Eluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-6-ZTlR)-l-hidroxietil7-l-me-til-2-ZT2S.4S)-2-(2-trimetilamónioetilcarbamoíl)pirrolidin--4-iltÍQ7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 9(1) Trifluorometano-sulfonato de (2S.4S)-2-(2-dimetilami-noetiloarbamoíl)-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina

Dissolveram-se 335 mg de (2S,4S)-2-(2-dimetil aminocarbamoíl)-4-(4-metoxibenziltio)-1-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidina ^preparada como se descreve na Preparação 4j em 1 ml de anisol e colocou-se a solução sobre um - 110 banho gelado. Enquanto se manteve a solução, ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se 4 ml de ácido trifluoroacético e 120 μΐ de ácido trifluorometano-sulfdnieo. Depois, agitou--se a mistura resultante durante 2 horas, à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com éter dietílico e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 530 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), \) max onT^: 1702, 1524, 1347, 1289, 1227, 1172, 1029, 638.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfdxido hexadeutérioo + BgO, 270 MHz), £ppm: 1,72 - 1,86 (1H, multipleto); 2,56 - 2,72 (1H, multipleto); 2,76 (3H, singleto); 2,80 (3H, singleto); 3,02 - 3,27 (3H, multipleto); 3,34 - 3,44 (3H, multipleto); 3,90 - 4,04 (1H, multipleto); 4,14, 4,26 (eon;junto 1H, dois tripletos, J = 7,8 Hz); 5,09 - 5,28 (2H, multipleto); 7,55, 7,63 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,8 Hz); 8,24 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz). / - 111 - 9 (2) (IR.5S.6S )-6-/7 IR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-ZT2S. 4S )- -2-(2-trimetilamonioetilearbamoíl)-l-(4-nitrobenziloxicar-bonil)pirrolidin-4-iltÍQ7-l-oarbapen-2-em-3-oarboxilato de 4-nitrob enzilo

Dissolveram-se 220 mg de (IR,5R,6S)-6-/71R)--l-Mdroxietil7-l“metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 5 ml de aoetonitrilo anidro e oolocou-se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução ainda sobre o banho gelado, adieionaram-se gota a gota, 130 jal de cloreto de difenilfosforilado e 110 pl de diiso-propiletilamina e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Eo final deste tempo, adicionaram-se gota a gota, à mistura reaccio-nal, ainda sobre o banho gelado, 250 ul de diisopropiletil-amina e 5 ml de uma solução de aeetonitrilo anidro contendo 530 mg de trifluorometano-sulfonato de (2S,4S)-2-(2-dimetil-amino etilcarbamo í1)-4-mereapto-1-(4-nitrob enzilo xi carbonil)-pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) ante-rio£7, e agitou-se a mistura resultante durante 2 horas a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Depois conservou-se a mistura reaccional, durante a noite, num refrigerador

A (à temperatura de 40). Eo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna Lobar, sobre gel de sílica (Merck, LiChroprep Si60). A eluição, utilizando-se um volume de 7:2:1 de uma mistura de acetato de etilo, etanol e água, originou 310 mg do eomposto em

título, sob a forma de um p<5

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), _o_ cm-^: niax 1707, 1522, 1346, 1280, 1030, 638.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (GDCl^, 270 MHz), <fppm: 1,28 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,4 Hz); 1,82 - 2,26 (1H, multipleto); 2,63 - 2,73 (1H, multipleto); 2,88, 2,90 (conjunto 3H, dois singletos); 2,96, 2,98 (conjunto 3H, dois singletos); 3,26 - 4,08 (10H, multipleto); 4,23 - 4,32 (2H, multipleto); 4,43 (1H, t, J = 7,3 Hz); 5,15 - 5,53 (4H, multipleto); 7,53 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,66 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 8,22, 8,23 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,8 Hz); 8,69 (1H, largo). 9(3) Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)"6-Z*(lR)-l-hidrozietil7--l-metil-2-/T 2S.4S)-2-(2-trimetilamonioetilcarbamoil)pirro-lidin-4-iltÍQ7-l-oarbapen-2-em-3-carbo:xilato

Dissolveram-se 90 mg de (lR,5S,6S)-6-Z(lR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-ZX2S,4S)-2-(2-trimetilamonioetil-carbamoíl)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-ilti27--l-carbapen-2-em-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado - 113 como se descreveu na fase (2) anterio^7 em 2 ml de cloreto de metileno anidro e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução sobre o banho gelado, adicionaram-se 20 μι de fluoro-sulfonato de metilo e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o composto impuro resultante em 5 ml de um volume de 1:1 de uma mistura de tetra-hidrofurano e água. Passou-se hidrogénio através da solução resultante 2 horas à temperatura ambiente na presença de 90 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Ho final deste tempo, eliminou-se o catalisador por meio de filtração. Gondensou-se o filtrado por meio de evaporação sob pressão reduzida e adicionaram-se 5 ml de água ao resíduo. Submeteu-se a fracção solúvel a cromatografia de coluna através de uma coluna Sephadex G-10 (Farmácia, 40-120 pm), eluída com água. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se para se obterem 53 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 cm”1:

ItlSX 1757, 1685, 1602, 1565, 1388, 1280.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H«0), λ nm: cL msx 296. - 114 -

Espectro da Ressonância Magnética Ruclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1.01 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,4 Hz); 1,87 - 1,97 (1H, multipleto); 2,68 - 2,80 (1H, multipleto); 3.01 (9H, singleto); 3,03 - 3,72 (11H, multipleto); 3,82 - 3,90 (1H, multipleto); 4,00 - 4,11 (2H, multipleto); 4,28 - 4,34 (1H, multipleto). EXEMPLO 10

Oloridrato de (1R„53.6S)-6-ZTlR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-—£X 2S. 4S )-2- (2-trimetilamonioetiloarbamoíl)pirrolidin-4--iltio7-l-carbapen-2-em-3-oapboxilato

Dissolveram-se em 3 ml de água, 28 mg de fluoro-sulfonato de (lR,5S,6^)-6-^JlR)-l-hidroxietil7-l--metil-2-ΖΙ 2Σ3, 4S) -2- (2-trimetilamonio etilcarbamoíl) pirro-lidin-4-iltiq7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato Zpreparado como se desereveu no Exemplo 9(3j^ Depois, submeteu-se a solução a cromatografia de coluna de troca idnica através de 10 ml de uma resina por troca idnica (Dowex 1 - x4, 50-100 mesh, Cl*" tipo) e eluída com água. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram--se para se obterem 14 mg do composto em título, sob a forma de um pd. - 115

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), £ ppro: 1.01 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,4 Hz); 1,85 - 1,95 (1H, multipleto); 2,65 - 2,78 (1H, multipleto); 3.01 (9H, singleto); 3,05 - 3,69 (11H, multipleto); 4.01 - 4,10 (2H, multipleto); 4,23 - 4,29 (1H, multipleto). EXEMPLO 11

Pluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-6-/tlR)-l-hidroxietil7-l--metil-2-/t4S)-2-/1l-metil-3-quinuclidínio)oarbamoíl7pirro-lidin-4-iltio7-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato 11(1) bis(trifluorometano:-sulfonato) de (4S)-4-mercapto--1- (4-nitrobenziloxicarbonil )-2-/1 3-auinuolidinil) carba-moiL7pirrolidina

Suspenderam-se em 1,5 ml de anisol, 770 mg de (4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-/(3-quinuclidinil)carba-moí17-1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 6) e colocou-se a suspensão sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a suspensão ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se 6,5 ml de ácido trifluoroacético e 246 ul de ácido trifluorometano-sulfd-nico e agitou-se a mistura resultante durante 1,5 horas à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se 0 dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo resultante oom hexano; depois, precipi-tou-se o composto por meio da adição de éter dietílioo e filtrou-se a mistura para se obterem 813 mg do composto em título.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulféxido hexadeutérico, 270 MHz), £ppm: 1,37 - 2,10 (6H, multipleto)} 2,54 - 3,70 (9H, multipleto); 3,79 - 4,37 (3H, multipleto); 5,08 - 5,30 (2H, multipleto); 7,50 - 7,73 (2H, multipleto); 8,17 - 8,43 (2H, multipleto). 11(2) (1R.5S.6S)-6-/1 lR)-l-hidroxietil7-l-metil-2- í(43)- -1- (4-nitrobenziloxicarbonil )-2-Z~( 3-quinuclidinil) carba-moíl7pirrolidin-4-iltio l-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 388 mg de (IR,5R,6S)-6-/11R)--l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapen-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 4 ml de acetonitrilo anidro e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução ainda sobre o banho gelado, adicionaram-se gota a gota, 302 mg de cloreto difenilfosforilado e 145 mg de diisopropiletilamina e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos a esta temperatura arrefecida pelo gelo.

No final deste tempo, adicionaram-se à mistura reaccional, ainda sobre o banho gelado, 504 mg de diisopropiletilamina e 4 ml de uma solução de acetonitrilo anidro contendo 813 mg ι / - 117 - /τ' 4 «? de bis(trifluorometano-sulfonato) de (4S)-4-mercapto-l-(4--nitrobenziloxicarbonil)-2-/(3-quinuclidinil)carbamoíl/pir-rolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterioi7 e agitou-se a mistura durante 3 horas a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Depois, conservou-se a mistura sobre o banho gelado, durante a noite. Ub final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e adicionou-se uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de s<5dio; então, extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e, depois, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a croma-tografia de coluna Lobar (Merck, LiOhroprep RP-8). A elui-ção com 60% - 80% por volume de metanol aquoso originou 160 mg do composto em título.

Espectro da Ressonância Magnética Euclear (GDGl^, 270 MHz), &ppm: 1,11, 1,27 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 7,0 Hz); 1,21, 1,37 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 6,4 Hz); 1,55 - 2,20 (5H, multipleto); 2,35 - 3,10 (9H, multipleto); 3.15 - 4,15 (6H, multipleto); 4.15 - 4,50 (2H, multipleto); 5,24 (2H, singleto); 5,20 - 5,51 (2H, multipleto);

I

V - 118 - ; 7,00 (1Η, largo); 7,45 - 7,67 (4H, multipleto); 8,20 - 8,30 (4H, multipleto). 11(3) Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-6-/TlR)-l-hidroxi-etil7-l-metil-2-ZT4S)-2-ZTl-metil-3-auinuolidinio ) carba-moil7t>irrolidin-4-iltio7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Dissolveram-se 160 mg de (IR,5S,6S)-6-/11R)--l-hidroxietil7-l-metil-2- ^(4S)-l-(4-nitrobenziloxioarbo-nil)-2-/13-quinuclidinil)carbamoíl7pirrolidin-4-carbapen-2--em-3-carboxilato de 4-nitrofenilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ em 2 ml de cloreto de metileno e colocou-se sobre um banho gelado. Enquanto se manteve a solução ainda sobre 0 banho gelado, adicionaram-se 46,9 mg de fluoro-sulfonato de metilo e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo resultante numa mistura de 4 ml de tetra-hidrofurano e 4 ml de água. Depois, passou-se hidrogénio através da solução durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Então, eliminou-se o catalisador por meio de filtração. Lavou-se 0 filtrado com éter dietílico, submeteu-se a eromatografia de coluna Lobar (Merck, LiChroprep RP-8) e eluíu-se com acetonitrilo aquoso v/v a 7%. Recolheram-se as fracções contendo 0 composto em título, condensaram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 53 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), \) max c® 1759, 1681, 1559, 1470, 1379, 1289, 1070.

Espectro de Absorção Ultravioleta (HgO), h mnY nm: 297.

Espectro da Ressonância Magnética luclear (DgQ, 270 MHz), £ ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 6,84 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,75 - 2,30 (5H, multipleto); 2,82, 2,84 (conjunto 3H, dois singletos); 2,65 - 4,90 (17H, multipleto). EXMPL0 12

Fluoro-sulfonato de (IR.5S,6S)-2-ZT2S.4S)-2-/?-(2-hidroxi-etil)-4-metil-l-piperazíniooarbonil7pirrolidin-4-iltiQ7- -6-/IlR)-l-hidroxietil?-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 12(1) big(trifluorometano-sulfonato) de (2S.4S)-2-/%-(2--hidroxietil)-piperaziniloarbonil7-4-mercapto-l-(4-nitroben-ziloxioarbonil)pirrolidina

Dissolveram-se 288 mg de (2£5,4S)-2-/4-(2-hi-droxietil )piperazinilcarboni![7-4-(4-metoxibenziltio )-1-(4--nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 7) em 560 μΐ de anisol e colocou-se a solução sobre iam banho gelado. Adicionaram-se 2,8 ml de ácido trifluoroacético e 91 ul de ácido trifluorometano--sulfónico à solução, ainda no banho gelado, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. - 120 r

y * .%

Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Lavou-se o resíduo resultante oom éter dietílico por meio de decantação repetida e, depois, secou-se sob pressão reduzida para se obterem 380 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ max cm*"^: 1795, 1705, 1666, 1609, 1525, 1442, 1408, 1348, 1281, 1226, 1169.

Espectro da Ressonância Magnética Kuolear (DgO» 270 MHz), $ ppm: 1,54 - 1,63 (1H, multipleto); 2,61 - 2,72 (1H, multipleto); 2,90 - 4,46 (14H, multipleto); 4,64 - 4,96 (2H, multipleto); 5,08 (2H, singleto); 7,42 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,08, 8,10 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 12(2) (lR.5S.6S)-6-/TlR)-l-hidroxietil7-2-/T2S.4S)-2-iA- -(2-hidroxietil)-4-metil-l-piperazinilcarbonil7--l-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltiQ7--l-metil-l-carbapen--2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Dissolveram-se 148 mg de (lR,5R,6S)-6-/TlR)--l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 1,9 ml de acetonitrilo anidro e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Adicionaram-se gota a gota à solução, ainda no banho gelado, 76 ul de diisopropiletil- - 121 ι mm' rm e 90 ul de cloreto difenilfosforilado e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a esta temperatura arrefecida pelo gelo. Ho final deste tempo, adicionaram-se gota a gota à mistura reaccional, ainda no banho gelado, 275 Jdl de diisopropiletilamina e 1,6 μΐ de uma solução de acetoni-trilo anidro contendo 361 mg de bis(trifluorometano-sulfona-to) de (2S,4S(2-hidroxietil)piperazinilcarbonil7-4--mercapto-1-(4-nitrobenziloxiearbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ e agitou-se a mistura durante 6 horas a esta temperatura arrefecida pelo gelo; depois, conservou-se a mistura, durante a noite, num refrigerador. Então, tratou-se a mistura reaccional de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1(2), após o que se submeteu a cromatografia de coluna lobar (Merck, LiChroprep SiôO).

As fracções eluídas com um volume de 5:1 de uma mistura de acetonitrilo e metanol originaram 220 mg do composto em título.

Espectro de Absorção Ultravioleta (metanol), nm: 268, 315.

Oromatografia em camada fina: Kieselgel (Merck);

Progressão do dissolvente a um volume de 5 i 1 de uma mistura de acetonitrilo e metanol:

Rf - 0,33

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 cm"^: ΪΏ,Θ,Χ 1772, 1710, 1652, 1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280, 1207. - 122 -

I %

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (GDCl^, 27GMHz), £ppm: 1,27, 1,28 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 7,33 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,82 - 2,00 (1H, muitipieto); 2,33 - 2,78 (8H, multipleto); 3,25 - 3,29 (1H, multipleto); 3,32 - 3,82 (9H, multipleto); 4,00 - 4,30 (3H, multipleto); 4,69, 4,74 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 7,81 Hz); 5,05 - 5,52 (5H, multipleto); 7,44, 7,51 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,64 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,23 (4H, dubleto, J = 8,79 Hz). 12(3) Fluoro-sulfonato de (IR.5S.6S)-6-/1lR)-l-hidroxi-etil/-2-Z? 2S.4S)-2-/4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-piperaz£-niocarboniÍ7pirrolidin-4-iltio7“l-metil-l-carbapen-2-em-3--oarboxilato

Dissolveram-se 200 mg de (IR, 5S,6S)-6-/(IR)--1-hidroxietil7-2-/T2S,4S)-2-/J-(2-hidroxietil)-4-metil-l--piperazinilcarbonil7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirroli-din-4-iltio7-l-metil-l-carbapen-2-em-3“Carboxilato de 4-ni-trobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ em 4 ml de cloreto de metileno e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Adicionaram-se 40 jil de fluoro-sulfo-nato de metilo à solução, ainda no banho gelado, e agitou--se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se 0 dissolvente por - 123 -

I meio de destilação sob pressão reduzida. Depois, dissolveu--se o composto impuro, assim obtido, numa mistura de 10 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de água e fez-se passar hidrogénio gasoso através da solução durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de 200 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Então, tratou-se o composto, purificou-se e liofilizou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1(3) para se obterem 94 mg do composto em título. - 123 - I Espectro de Absorção Ultravioleta (HgO), max nm: 297.

Gromatografia líquida de alta execução:

Coluna: YMC ODS A-312;

Dissolvente: um volume de 85 : 15 da mistura de acetato de aménio aquoso a 0,2% e metanol;

Velocidade da corrente: 1,0 ml/min.;

Tempo de retenção: 15,15 min.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm-1:

IflQX 1759, 1662, 1602, 1460, 1380, 1382.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,33 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,74 - 1,86 (1H, multipleto); 2,78 - 2,93 (1H, multipleto); 3,12, 3,13 (conjunto 3H, dois singletos); - 124 -

3,12 - 3,34 3,37 - 3,98 4,00 - 4,12 4,57 - 4,66 (3Η, multipleto); (14H, multipleto); (2H, multipleto); (1H, multipleto). EXEMPLO 13

Pluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2- j (2S.4S)-2-/.4-(2-carbamoil-oxietil)~4~metil-»l~piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio } --6-7IlR)-l-hidroxieti:L7-l-metll-l-carbapen-2-em-3-carboxi-lato 13(1) Trifluorometano-sulfonato de (2S.4S)-2-Z4-(2-carba-moiloxietil)-l-piperaziniloarbonil7-4-mercapto-l-(4--nitro-benziloxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 2,67 ml de ácido trifluoroacé-tico e 122 ul de ácido trifluorometano-sulfónico, durante arrefecimento com gelo, a uma solução de 417 mg de (2S,4S)--2-/4-(2-carbamoiloxietil)-l-piperazinilcarbonil7-4-(4-meto-xibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 9) em 753 )il de anisol e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo resultante com éter dietílioo por meio de decantação repetida e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 325 mg do composto em título, sob a forma de um pé. - 125 Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 max cm -1

1707, 1608, 1524, 1438, 1347, 1280, 1169, 1030.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico + D20, 270 MHz), £ ppm: 1,60 - 1,84 (1H, multipleto); 2,65 - 2,90 (1H, multipleto); 2,85 - 4,60 (14H, multipleto); 4,63 - 5,30 (4H, multipleto); 7,52, 7,64 (conjunto 2H, dois dubletos, J * 8,79 Hz); 8,23, 8,24 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 13(2) (1R.5S.6S)-2- { (2S.4S)-2-,A-(2-carbamoiloxietil)-l- piperazinilcarbonil7-l-(4-nitrQbenziloxicarbonil)pirrolidin---4-iltio j -6-/[lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3--oarboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefe- cimento com gelo, 91 ul de fosforoeloridrato difenílico e 77 pl de diisopropiletilamina a uma solução de 152 mg de (IR,5R,6S )-6-/( lR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbape-nam-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo em 2,0 ml de acetoni-trilo anidro e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 1 hora. Ho final deste tempo, adicionaram-se então gota a gota à mistura, durante 0 arrefecimento pelo gelo, 176 jal de diisopropiletilamina e uma solução de 318 mg de trifluorometano-sulfonato de (2j3,4S)-2-/4-(2-car-bamoiloxietil)-l-piperazinilcarbonil/-4-mercapto-l-(4-ni-trobenziloxiearbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 2,0 ml de acetonitrilo anidro - 126 7 e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 2 horas. Ho final deste tempo, conservou-se a mistura reaccional, durante a noite, num refrigerador, após o que se eliminou o dissolvente por meio de destilação soh pressão reduzida. Misturou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa de hidrogenoearhonato de sédio e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por meio de eromatografia através de uma coluna Lobar (um produto de Merck & Co., Inc., LiChroprep Si60, dimensão B). Recolheram-se as fracções eluídas com um volume de 5*1 de uma mistura de acetato de etilo e metanol e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 99 mg do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cm~^: ΙΠοΑ 1773, 1711, 1650, 1521, 1345.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (dimetilsulféxido hexadeut éri co, 270 MHz), $ppm: 1.15 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1.16 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,51 - 1,72 (1H, multipleto); 2,10 - 2,57 (6H, multipleto); 2,72 - 2,93 (1H, multipleto); 3,06 - 4,30 (13H, multipleto); 4,76, 4,85 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 7,81 Hz); - 127 7 / 5,03 - 5,27 (3H, multipleto); 5,30, 5,46 (2H, AB-quarteto, J « 14,16 Hz); 6,46 (2H, singleto largo); 7,55, 7,65 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,72 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,22, 8,23 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 13(3) Fluoro-sulfonato de (lR.5S.6S)-2- f(2S.4S)-2-/4-(2--oarbamoiloxietil)-4-metil-l-piperazíniocarbonil7pirrolidin--4-iltio^i -6-/7lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-èm--3-oarboxilato

Adieionaram-se 20 μΐ de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 94 mg de (lR,5S,6S)-2- {(2S,4S)-2--/4-(2-carbamoiloxietil)-l-piperazinilcarbonil7“l-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltioj -6-/(lR)-l-hiclroxi-etil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitroben-zilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ em 2,0 ml de cloreto de metileno anidro e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 Horas. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo em p<5 resultante em 10 ml de um volume de 1:1 de uma mistura de tetra-hidrofurano e água e hldrogenou-se à temperatura ambiente durante 2 Horas na presença de 80 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%, Depois, eliminou-se 0 catalisador por meio de filtração e extraíu-se o filtrado, duas vezes, com éter dietílico. Concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida e, de- - 128 / .¾ pois, liofilizou-se para se obterem 70 mg de um composto impuro em pá. Submeteu-se este composto impuro a eromatografia de coluna utilizando uma coluna Lobar (um produto de Merck &

Go., Inc., LiChroprep RP-8, dimensão A) e eluíu-se a coluna oom água. Recolheram-se as fracções contendo o composto desejado e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida, liofilizou-se o resíduo para se obterem 37 mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm”^:

IilciX 1736, 1662, 1604, 1389, 1276, 1259, 1161.

Espectro da Ressonância Magnética Euclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,69 - 1,83 (1H, multipleto); 2,73 - 2,88 (1H, multipleto); 3,12, 3,13 (3H, dois singletos); 3,15 - 3,30 (3H, multipleto); 3,41 - 3,62 (6H, multipleto); 3,65 - 3,91 (6H, multipleto); 3,97 - 4,12 (2H, multipleto); 4,34 - 4,42 (2H, multipleto); 4,49 - 4,64 (1H, multipleto). t - 129

V EXEMPLO 14

Oloridrato de (1R.5S.6S)-2- f(2S.4S)-2-Z4-(2-carbamoiloxi-etil )-4-metil-l-piperazíniooarbonil7pirrolidin-4-iltio \ -6--Z(lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-earbapen-2-em-3-carboxilato

Submeteram-se 685 mg do composto impuro que se obteve como se descreveu no Exemplo 13(3), a cromatogra-fia de coluna utilizando-se 280 ml de uma resina por troca iónica (um produto de Japan Organo Oo., Ltd., Amberlite IRA-68, tipo (GH^)^U") e eluíu-se a coluna com água. Adicionaram-se 1,1 ml de ácido clorídrico aquoso II às fracções reunidas contendo o composto desejado e concentrou-se a mistura resultante por meio de evaporação sob pressão reduzida e, depois, liofilizou-se para se obterem 573 mg de um composto impuro em pó. Submeteu-se todo este composto impuro a cromatografia de coluna através de uma coluna Lobar (um produto de Merck & Oo., Inc,, LiOhroprep RP-8, dimensão B) e eluíu-se a coluna com água contendo 3% por volume de metanol. Recolheram-se as fracções reunidas contendo o composto desejado e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida* Liofilizou-se o resíduo para se obterem 377 mg do composto em título, sob a forma de um pó incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ T cm” : 1728, 1659, 1602, H63, 1386, 1331, 1261.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H^O), λ nm:

c. IllBZ ( t ): 295,6 (8,794). - 130 - ϊ

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,09 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,70 - 1,90 (1H, multipleto); 2,78 - 2,96 (1H, multipleto); 3,12, 3,14 (conjunto 3H, dois singletos); 3,11 - 3,32 (3H, multipleto); 3,40 - 3,95 (12H, multipleto); 3,98 - 4,13 (2H, multipleto); 4,32 - 4,44 (2H, multipleto); 4,60 - 4,77 (1H, multipleto). EXEMPLO 15

Gloridrato de (lR.5S.6S)-2- í(2S.4S )-2-/3--(2-oarbamoiloxi-etil)-4-metil-l-piperazíniocarbonil7pirrolidin-4-iltio ? -6--/TlR)-l-hidroxietil?-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato

Submeteram-se 30 mg do composto impuro que se obteve como se descreveu no Exemplo 13(3) a eromatografia de coluna através de 100 ml de uma resina por troca iánica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo 01“) e eluíu-se a coluna com água. Goneentraram-se as fracções reunidas contendo o composto em título por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizou-se o resíduo para se obterem 16 mg do composto em título, sob a forma de um pé incolor. Os espectros infravermelho e da ressonância magnética nuclear do composto foram, exactamente, os mesmos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 14. / - 131 - /' ·*·· EXEMPLO 16

Cloridrato de (lR.5S.6S)-2-A2S.4S)-2-(4-carbamoilmetil-4- -metil-l-piperazíniocarbonil)pirrolidin-4-iltio7-6-/flR)- -l-hidroxietil7-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato 16(1) Irifluorometano-sulfonato de (2S.4S)-2-(4-carbamoíl-metil-l-piperazinilcarbonil)-4-meroapto-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 2,88 ml de ácido trifluoroacé-tico e 94 ul de ácido trifluorometano-sulfdnico a uma suspensão de 305 mg de (2S,4S)-2-(4-carbamoílmetil-l-piperazi-nilcarbonil )-4-( 4-,metoxibenziltio )-1-( 4-nitrobenziloxicarbo-nil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 10) em 577 ul de anisol, durante arrefecimento por gelo, e depois agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. Então, tratou-se de modo semelhante ao deserito no Exemplo 13(1) para se obterem 316 mg do composto em título, sob a forma de um pá.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), \) _____ cm”*^:

IuâX 1700, 1608, 1523, 1440, 1409, 1348, 1278, 1255, 1227, 1170, 1030.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,56 - 1,72, 2,11 - 2,20 (conjunto 1H, dois multi- pletos) 2,62 - 2,72 (0,5H multipleto); 2,90 - 4,02 (12,5H, multipleto); ί

3,82, 3,92 (conjunto 2Η, dois singletos); 4,62 - 5,13 (3H, multipleto); 7,35 (1H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7,42 (1H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,08 (1H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,10 (1H, dubleto, J « 8,30 Hz). 16(2) (IR,5S.6S)-2-ZT2S.4S)-2-(4-carbamoilmetil-l-pipera- zinilcarbonil)pirrolidin-4-iltiQ?-6-ZtlR)-l-hidroxietil7-l--metil-l-oarbapen-2-em-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se, gota a gota, 94 pl de fosfo-rooloridrato difenílico e 79 ul de diisopropiletilamina a uma solução de 154 mg de (lR,5R,6S)-6-/TlIp-l-hidroxietil7--l-metil-2-oxò-l-carbapenam-3-oarboxilato de 4-nitrofenil em Ifl ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, adicionaram-se gota a gota à mistura, durante o arrefecimento pelo gelo, 212 pl de diisopropiletilamina e uma solução de 306 mg de trifluorometano-sulfo-nato de (2S,4S)-2-(4-carbamoílmetil-l-piperazinilearbonil)--4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior7 em 2 ml de acetonitrilo anidro, ap<5s o que se agitou a mistura, durante a noite, à mesma temperatura. Depois, tratou-se a mistura por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 13(2) para se obterem 125 mg do composto em título, sob a forma de um p<5. - 133 - r Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), max om -1 / / 1772, 1708, 1606, 1520, 1440, 1404, 1345.

Espectro da Ressonância Magnética luelear (GDOl^, 270 MHz), Sppmi 1,27, 1,28 (conjunto 3H, dois dubletos, J « 7,33 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,86 - 1,98 (1H, multipleto); 2,42 - 2,76 (5H, multipleto); 3,01, 3,07 (conjunto 2H, dois singletos); 3,23 (1H, dubleto de dubletos, J - 6,83, 2,44 Hz); 3,31 - 4,30 (10H, multipleto); 4,73, 4,76 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 7,81 Hz); 5,05 - 5,52 (6H, multipleto); 6,72, 6,87 (conjunto 1H, dois singletos largos); 7,37, 7,51 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,65 (2H, dubleto, J - 8,79 Hz); 8,20, 8,23 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 16(3) Oloridrato de (1R.5S.6S)-2-/72S.4S)-2-(4-carbamoíl metil-4-metil-l-piperazinio oarbonil)pirrolidin-4-iltio7-6--ZtlR)-l-hidroxietil7“l-metil-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se 24 Jil de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 123 mg de (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2--(4-carbamoílmetil-l-piperazinilcarbonil)pirrolidin-4-il-tio7-6-ZXlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-car-boxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior em 2,3 ml de cloreto de metileno, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante - 134 - r durante 1 hora à temperatura ambiente. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e hidrogenou-se o resíduo, separou-se e liofi-lizou-se segundo processos semelhantes aos descritos no Exemplo 13(3). Submeteu-se o composto impuro resultante a cromatografia de coluna utilizando-se 100 ml de uma resina por troea iónica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo Cl") e água como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se. Submeteu-se o p<5 resultante a cromatografia de coluna através de uma coluna Lobar (liGhroprep RP-8, dimensão A) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 34 mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cm~^: 1754, 1694, 1660, 1600, 1453, 1386, 1259.

Espectro de Absorção Ultravioleta (ELO), h ___ nm: eL H1g12£ 297,5.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (D20, 270 MHz), 6 PPm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,35. Hz); 1,72 - 1,83 (1H, multipleto); 2,76 - 2,88 (1H, multipleto); / - 135 -( *..... 3,13 - 3,30 (2H, multipleto); 3,26 (3H, singleto); 3,43 - 3,88 (11H, multipleto); 4,02 - 4,15 (4H, multipleto); 4,51 - 4,58 (1H, multipleto). EXEMPLO 17 (1R.5S.6S)—2—ZT 2S.4S)-2-(4-oarboximetil-4-metil-l-piperazi- niocarboitil)pirrolidin-4-iltio7-6-ZriR)-l-hidroxietil7-l-me- til-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 17(1) bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S.4S)-4-mercapto--2- (4- (4-nitPQbenziloxioarbonilmetil )-l-piperaziniloarbonil7-pirrolidina

Adicionaram-se, durante arrefecimento pelo gelo, 8,0 ml de ácido trifluoroacético e l)o /il de ácido trifluorometano-sulfdnico a uma suspensão de 1120 mg de (2S,4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-/4-(4-nitrobenziloxicarbo-nilmetil)-l-piperazinilcarbonil7-l-(4-nitrobenziloxicarbo-niDpirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 11) em 1,75 ml de anisol e agitou-se a mistura resultante durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Ro final deste tempo, tratou-se a mistura por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 13(1) para se obterem 1,58 g do composto em título, sob a forma de um p<5. - 136 - r Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), max

1756, 1704, 1667, 1523, 1441, 1348.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (dimetilsulfóxido hexadeutérieo, 270 MHz), Sppm: 1,60 - 1,76 (1H, multipleto); 2,70 - 2,85 (1H, multipleto); 3,08 - 3,42 (9H, multipleto); 3,65 - 3,83 (3H, multipleto); 3,94, 4,05 (conjunto 1H, dois dubletos duplos, J = 9,8 6,8 Hz); 4,72, 4,81 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 8,1 Hz); 5,05 - 5,26 (2H, multipleto); 5,42, 5,43 (conjunto 2H, dois dubletos); 7,52, 7,64, 7,69, 7,70 (conjunto 4H, quatro dubletos, J = 8,8 Hz); 8,23, 8,24, 8,28 (conjunto 4H, três dubletos, J = 8,8 Hz). 17(2) (1R.5S.6S)-6-Zl IR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-f(2S.4S)- -2-/3--( 4-nitrobenziloxicarbonilme til )-l-piperazinilcarbonil7-pirrolidina-4-iltio \ -l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 290 ul de fosforocloridrato difenílico e 245 til de diisopropiletilamina a uma solução de 500 mg de (IR,5R,6S)-6-/£lR)-l-hidroxietil-l-metil-2-oxo-l-carbape-nam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 5 ml de acetonitrilo anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à r - 137 - / ./ mesma temperatura. Ho final deste tempo, adicionaram-se à mistura, 520 jul de diisopropiletilamina e uma solução de 1,57 g de bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S,4S)-4-mer-capto-2-/?-(4-nitrobenziloxiearbonilmetil)-l-piperazinil-carbonil/pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterioE/ em 5 ml de acetonitrilo anidro. Depois, agi-tou-se a mistura resultante, durante a noite, à mesma temperatura, após o que se tratou a mistura reaccional e se purificou por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 13(2) para se obterem 706 mg do composto em título, sob a forma de um p<5.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm"’1:

IucL2£ 1772, 1710, 1654, 1521, 1346.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDOl^, 270 MHz), £ppm: 1,27 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 5,9 Hz); 1,85 - 2,06 (2H, multipleto); 2,53 - 2,77 (5H, multipleto); 3,25 - 3,76 (10H, multipleto); 4,03 - 4,28 (3H, multipleto); 4,67 - 4,79 (1H, multipleto); 5,06 - 5,52 (6fí, multipleto); 7,43 - 7,66 (6H, multipleto); 8,20 - 8,25 (6H, multipleto). - 138 - / / 17( 3) (IR.5S.6S )-2--Zt 2S,4S)-2-(4-oarboximetil-4-metil-l- -piperaziniocarbonil)pirrolidin-4-iltio7-6-/I lR)-l-hidroxi-etil/-l-metil-l-carbapen-2-em-3-oarboxilato

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 90 ul de fluo ro - sul fo nato de metilo a uma solução de 700 mg de (IR,5S,6S)-6-/(lR)-l-bidroxietil7-2-^ (2S,4S)-2--/3—( 4-nitrobenziloxicarbonilmetil )-l-piperazinilcarbonil7-pirrolidina-4-iltio ^-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na (1) anterior? em 20 ml de cloreto de metileno anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente, lo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante num volume de 1;1 de uma mistura de tetra-hidro-furano e água e hidrogenou-se à temperatura ambiente durante 3 horas na presença de 1,4 g de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Depois, eliminou-se o catalisador por meio de filtração e extraíu-se o filtrado com 100 ml de éter dietílico. Então, concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida num volume de 20 ml e liofilizou-se para se obterem 410 mg de um composto impuro sob a forma de um pé. Depois, submeteu-se todo este composto impuro a cromatografia de coluna através de duas colunas Dobar (RP-8, dimensão B) utilizando-se em primeiro lugar 300 ml de água e, depois, 200 ml de água contendo 2% por volume de metanol, como eluentes. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se - 139 - / obterem 200 mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 em”^: max 1756, 1634, 1386, 1259.

Espectro de Absorção Ultravioleta (ELO), )s __ nm: d. max 296,6.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (DgO, 270 MHz), £ ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,74 - 1,84 (1H, multipleto); 2,80 - 2,91 (1H, multipleto); 3,21, 3,22 (conjunto 3H, dois singletos); 3,12 - 3,29 (4H, multipleto); 3,44 - 4,10 (l6H, multipleto); 4,57 - 4,67 (1H, multipleto). EXEMPLO 18 (IR.5S.6S)-2-Zl2S.4S)-2-(4-carboximetil-4-metil-l-homopipe-razíniooarbonil)pirrolidin-4-iltio7-6-ZtlR)-l-hidro3:ietil7- -l-metil-l-capbapen-2-em-3-carbo:sri-lato 18(1) Bis(trifluorometano-sulf0nato) de (2S.4S)-4-mercapto--2-A-(4-nitrobenziloxicarbonilmetil)-l-homopiperazinilcar-bonil7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 15 ml de ácido trifluoroaoé-tieo e 0,36 ml de ácido trifluorometano-sulfánico a uma solução de 1,47 g de (2S,4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-A-(4-ni- r / £ - 140 - ' *>- trobenziloxicarbonilmetil)-l-homopiperazinilcarbonil7-l-(4-· -nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 12) em 2,2 ml de anisol e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente.

Ho final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 13(1) para se obterem 1,8 g do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), v cm"”^:

IUqX 1757, 1700, 1608, 1523, 1441, 1408, 1348.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (dimetilsulféxido hexadeutérico, 270 MHz), ^ppm: 1,61 - 1,80 (1H, multipleto); 2,00 - 2,28 (2H, multipleto); 2,65 - 2,86 (1H, multipleto); 3,08 - 4,24 (13H, multipleto); 4,31 - 4,48 (2H, multipleto); 5,02 - 5,37 (2H, multipleto); 5,42 (2H, singleto); 7,52, 7,62 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,30 Hz); 7,69 (2H, dubleto, J * 8,79 Hz); 8,23 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,27 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz). 18( 2) (IR. 5S. 63 )-6-ZtlR)-l-hidroxietil7-l-metil-2- Ç( 2S. 4S )- -2-/$- (4-nitrobenziloxiearbonilmetil )-l-homopiperazinilcar-bonil7-l-(4-nitrobenziloxioarbonil)pirrolidin-4-iltio \ -1--carbapen-2-em-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 0,37 ml de fosforocloridrato difenílico e 0,31 ml de diisopropiletilamina a uma solução de 580 mg de (IR, 5R, 6S)-6-/f( lR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbape-nam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 10 ml de acetonitrilo anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à mesma temperatura. No final deste tempo, adicionaram-sr à mistura, durante o arrefecimento pelo gelo, 0,99 ml de diisopropiletilamina e uma solução de 1,43 g de bis(trifluoro-metano-sulfonato de (2S,4.S)-4-mercapto-2-/3.-(4-nitrobenzil-oxicarbonilmetil)-l-homopiperazinilcarbonil7-l-(4-nitroben-ziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 10 ml de acetonitrilo anidro e, depois, agitou-se a mistura, durante a noite, à mesma temperatura. Então, tratou-se a mistura reaccional e purificou--se por meio de processos semelhantes aos descritos no Exemplo 13(2) para se obterem 1,1 g do composto em título, sob a forma de um p<5.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ma3C 1771, 1709, 1647, 1606, 1521, 1346. V τ - 142 - f ,%

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDOl^, 270 MHz), £ ppm: 1,28 (3H, dubleto, J = 6,84 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,74 - 2,04 (4H, multipleto); 2,62 - 2,96 (6H, multipleto); 3,27 (1H, dubleto de dubletos, J = 6,83 2,44 Hz); 3,34 - 3,79 (9H, multipleto); 4,19 - 4,27 (2H, multipleto); 4,66 - 4,77 (1H, multipleto); 5,06 - 5,52 (6H, multipleto); 7,45 - 7,52 (4H, multipleto); 7,65 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,23 (6H, dubleto, J = 8,79 Hz). 18(3) (IR.5S.6S)-2-/12S.4S)-2-(4-carboximetil-4-metil-l- -homopiperazinio carbonil)pirrolidin-4-iltio7-6-/I IR)-l-hi-dro xíe t il/-l-ine t il-1- carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se, durante arrefecimento pelo gelo, 0,17 ml de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 1,05 g de (1H,5S, 6S)-6-/TlH)-l-hidroxietil7-l-metil--2- £(2S,4S)-2-/4-(4-nitrobenziloxicarbonilmetil)-l-homopi-perazinilcarbonil7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin--4-iltio j-l-carbapen-2-em-3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ em 20 ml de cloreto de metilo anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pres- - 143 - - 143 - / são reduzida e hidrogenou-se o resíduo resultante, tratou--se e liofilizou-se utilizando-se processos semelhantes aos descritos no Exemplo 17(3)· Depois, submeteu-se o composto impuro resultante a cromatografia de coluna utilizando-se uma coluna lobar (RP-8, dimensão B) e água contendo 1% por volume de metanol, como eluente. A cromatografia separou o composto impuro em dois isómeros do composto em título, os isómeros A e B, Ooncentrou-se cada fracção por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizou-se para se obterem 32,4 mg do isómero A e 43,0 mg do isómero B, respectiva-mente, ambos sob a forma de pás incolores.

Isómero A:

Oromatografia líquida de alta pressão: coluna: YMO ODS AQ-312, dissolvente : acetato de amónio aquoso a 0,2$/metanol (90 : 10 por volume), velocidade da corrente: 1,0 ml/min., tempo de retenção: 7,76 min.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm-1:

ITlciX 1761, 1660, 1455, 1382, 1258.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ho0), \_ __ nm:

c. maX 296,7 144 - 1 ι τ

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), & ppm: 1,22 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,29 (3H, dubleto, J * 6,35 Hz); 1,97 - 2,08 (1H, multipleto); 2,20 - 2,45 (2H, multipleto); 3,02 - 3,14 (1H, multipleto); 3,30 - 3,58 (3H, multipleto); 3,32, 3,61 4,21 4,70 3,36 (conjunto 3H, dois singletos); 4,09 (12H, multipleto); 4,30 (2H, multipleto); 4,89 (1H, multipleto).

Isómero B:

Gromatografia líquida de alta pressão: coluna: YMC ODS AQ-312, dissolvente : acetato de amónia aquoso a 0,2%/metanol (90 : 10 por volume), velocidade da corrente: 1,0 ml/min., tempo de retenção: 8,18 min. ~ —1 Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), O cm :

luaX 1752, 1634, 1464, 1386, 1290. nm:

Espectro de Absorção Ultravioleta (HgO), ^max 296,8. t í r - 145 - .4' .r

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), $ ppm: 1,22 (3H, dubleto, J = 7,33 Hz); 1,30 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,96 - 2,06 (1H, multipleto); 2,27 - 2,50 (2H, multipleto); 2,96 - 3,12 3,28 - 3,56 3,33, 3,35 3,59 - 4,14 4,21 - 4,30 4,72 - 4,89 (1H, multipleto); (3H, multipleto); (conjunto 3H, dois singletos); (12H, multipleto); (2H, multipleto); (1H, multipleto). EXEMPLO 19

Oloridrato de (IR. 5S. 6S)-6-Z?lR)-l-hidroxietil7-l-metil-2--II 2S.4S)-2-(3.4.4-trimetil-l-piperazíniocarbonil)pirroli-din-4-iltio7~l-carbapen-2-em~3"Carboxilato 19(1) bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S.4S)-2-(3.4-di-metil-l-piperazinilcarbonil)-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxi-oarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 9,4 ml de ácido trifluoroacético e 0,31 ml de ácido trifluorometano-sulfónico a uma solução de 940 mg de (2S,4S)-2-(3,4-dimetil-l-piperazinilcarbonil)-4-(4-metoxi-benziltio )-1-(4-nitrob enziloxicarbonil)pirrolidina (preparada como se descreve na Preparação 13) em 1,88 ml de ani-sol e agitou-se a mistura resultante durante 1 bora à tem- - 146 - peratura ambiente. Ho final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 13(1) para se obterem 1,2 g do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (pelíoula líquida), Ό ma. cm” 1705, 1665, 1608, 1524, 1462, 1440, 1407, 1348.

Espectro da Ressonância Magnética Muclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 MHz), £’ppm: 1,25, 1,28 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 6,59 Hz); 1,62 ,- 1,73 (1H, multipleto); 2,68 - 3,70 (9H, multipleto); 2,84 (3H, singleto); 3,90 - 4,44 (4H, multipleto); 4,70 - 5,27 (2H, multipleto); 7,50, 7,63 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 8,24 (2H, dubleto, J = 8,79). 19(2) (IR. 5S. 6S )-2-/12S. 4S )-2- (3.4-dimetil-l--piperazinil- carbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)i3Írrolidin-4-iltia7--6-/TlR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxi-lato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 0,30 ml de fosforocloridrato difenílico e 0,25 ml de diisopropiletilamina a uma solução de 470 mg de (IR,5R,6S)--6-ZIlR)-i-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3-car-boxilato de 4-nitrobenzilo em 9 ml de acetonitrilo anidro \ t 1 - 147 - s e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à mesma temperatura. No final deste tempo, adicionaram-se gota a gota à mistura, 0,88 ml de diisopropiletilamina e uma solução de 970 mg de bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S,4S)-2-(3,4--dimetil-l-piperazinilcarbonil)-4-mercapto-l-(4-nitrobenzi-loxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 8 ml de acetonitrilo anidro e agitou-se a mistura resultante, durante a noite, à mesma temperatura. Depois, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 13(2) para se obterem 620 mg do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 ^ cnf^: 1773, 1711, 1652, 1606, 1521, 1440, 1404, 1345.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (ODOl^, 270 MHz), £ ppm: 1,08 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,28 (3H, dubleto, J = 6,84 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,80 - 2,18 (4H, multipleto); 2.30 (3H, singleto); 2,58 - 3,10 (4H, multipleto); 3,27 (1H, dubleto de dubletos, J = 6,83 2,44 Hz); 3.31 - 3,76 (5H, multipleto); 4,02 - 4,35 (3H, multipleto); 4,68 - 4,78 (1H, multipleto); 5,21 - 5,52 (4H, multipleto); - 148 - 7,42, 7,52 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,65 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,19, 8,23 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,79 Hz). 19(3) Cloridrato de (!R.5S,6S)-6-Z(lR)-l-hidroxieti;L7-l--metil-2-/T 2S.4S)-2-(3.4.4-trimetil-l-piperaziniocarbonil)-pirrolidin-4-iltiQ7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se 0,13 ml de fiuoro-sulfonato de metilo, durante arrefecimento pelo gelo, a uma solução de 620 mg de (lR,5S,6S)-2-/T2S,4S)-2-(3,4-dimetil-l-piperazinil-carbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil )pirrolidin-4-iltio>7-6--/(lR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carbozilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anteriorJ em 12 ml de cloreto de metileno anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente.

Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e hidrogenou-se o resíduo resultante, tratou-se e liofilizou-se de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 13(3). Submeteu-se o composto impuro resultante a cromatografia de coluna utilizando-se 300 ml de uma resina por troca idniea (Dowex l-x4, 50 mesh, tipo Gl~) e eluíu-se a coluna com água. Recolheram-se as frac-ções contendo o composto em título e liofilizaram-se. Injec-tou-se o p<5, assim obtido, numa coluna Lobar (RP-8, dimensão B) e eluíu-se a coluna com água contendo 2% por volume de metanol. As fracções reunidas contendo o composto em título foram concentradas por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizadas para se obterem 150 mg do composto t ί τ τ

X - 149 .¾ em título, sob a forma de um p<5 incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (Ho0), V cm”1: r d. max 1757, 1660, 1597, 1465, 1382, 1267.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Hg0), λ nm: ^ HlcUw 295,9.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), £ ppm: 1.03 (3H, dubleto, J = 7,33 Hz); 1.10 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,25, 1,27 (conjunto 3H, dois dubletos, J » 6,35 Hz); 1,80 - 1,85 (1H, multipleto); 2,85 - 2,97 (1H, multipleto); 2,94 (3H, singleto); 3,06, 3,07 (conjunto 3H, dois singletos); 3.11 - 3,85 (10H, multipleto); 3,72 - 3,92 (1H, multipleto); 4.04 - 4,46 (3H, multipleto); 4,63 - 4,75 (1H, multipleto). EXEMPLO 20

Oloridrato de (lR.5S.6S)-2- ^(2S.4S )-2-/4-(2-h.idroxietil)--4-metil-l-piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio \ -6-ZTlR)--l~hidroxietil7~l-metil-l-oarb)apen-2~em-3-oarboxilato

Submeteram-se 407 mg de fluoro-sulfonato de (IR, 5S,6S)-2-/12S,4S)-2-/4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-pipe-razínioearbonil7pirrolidin-4-iltio7-6-/IlR)-l-hidroxi-etil7- ϊ / ϊ -l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato /preparado Gomo se descreveu no Exemplo 12(3l? a cromatografia de coluna através de 200 ml de uma resina por troca iénica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo 01“) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fraeções contendo 0 composto em título e liofilizaram-se. Injectou-se 0 pé, assim obtido, numa coluna Lobar (RP-8, dimensão B) e eluíu-se a coluna com água contendo 2% por volume de metanol. Concentraram-se as fraeções reunidas contendo o composto em título, por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 108 mg do composto em título, sob a forma de um pé incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), s) cnT^: 1762, 1661, 1608, 1554, 1464, 1378, 1263.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ηο0), X ___ nm £ msx ( £ ): 296,5 (8,226).

Espectro da Ressonância Magnética Kuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz)? 1,07 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,77 - 1,90 (1H, multipleto); 2,82 - 2,94 (1H, multipleto); 3,12, 3,13 (conjunto 3H, dois singletos); 3,12 - 3,24 (1H, multipleto); 3,27-3,37 (2H, multipleto); 3,38 - 4,00 (14H, multipleto); 4,01 - 4,11 (2H, multipleto); 4,66 - 4,75 (1H, multipleto). EXEMPLO 21 cloridrato de (lR.5S.6S)-2-f(2S.4S)-6-/llR)-l-hidroxietil7-zk&=L 2-hidroxietil)-4-metil-l-pÍperaziniocarbonil7pirroli-ain-4-iltio^-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 21(1) bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S«4S)-4-mercapto--2-^4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonll)oxietil7-l-piperazinil-carbonill-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolldina

Adicionaram-se 135,75 mg de ácido trifluoro-acético e 6,18 ml de ácido trifluorometano-sulfônico, durante arrefecimente por gelo, a uma solução de 26,00 g de (2S,4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-^4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil) -oxietil?-l-piperazinilcarbonil3-l-(4-nitrobenziloxicarbonil) pirrolldina (preparada como se descreve na Preparação 14) em 38,3 ml de anisol e agitou-se a mistura resultante durante 1,5 horas à mesma temperatura, Eo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo resultante com éter dietílico por meio de decantação repetida e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 32,5 g do composto em título sob a forma de um pô. 21(2) (IR,5S.6S)-6-ΖΓIR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-f(2S,4S)- -2-/4-( 2-4 -nltrobenziloxicarbonil-oxietil)-1-piperazini1-carbonil7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)plrrolidin-4-iltio^--l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nltrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota 6,38 ml de fos-forocloridrato difenílico e 5,37 ml de diisopropiletilamina, durante arrefecimento por gelo, a uma solução de 10,63 g de (IR,5R,6S)-6-/TlR)-l-hidroxietil/-l-metil-2-oxo-l-carbape-nam-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo em 75 ml de acetonitri-lo e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a mesma temperatura. No final deste tempo, adicionaram-se, gota a gota, à mistura durante o arrefecimento por gelo, 16,2 ml de diisopropiletilamina e uma solução de 32,5 g de bis(tri-fluorometano-sulfonato) de (2!3,4S)-4-mereapto-4-(4-metoxi-benziltio)-2- £ 4-/2-(4-nitrob enziloxicarbonil)oxietil7-l--piperazinilcarbonil} -1-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirroli-dina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 65 ml de acetonitrilo anidro e, depois, agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, à mesma temperatura, após o que se conservou à temperatura ambiente, durante a noite. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e misturou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa de hidrogenooarbonato de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e libertou-se do dissolvente por meio de destilação. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna através de gel de sílica. Recolheram-se as frac-ções eluídas com um volume de 18:1 de uma mistura de acetato de etilo e metanol e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 19,75 g do composto em título, sob a forma de um pó. - 153 - r ~ —Ί

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm :

IQuiA 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (ODCl^, 270 MHz), #ppm: 1,27, 1,28 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 7,33 Hz); 1,37 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,78 - 1,98 (1H, multipleto); 2.31 - 2,80 (7H, multipleto); 3,27 (1H, dubleto de dubletos, J = 6,83 2,44 Hz); 3.31 - 3,76 (8H, multipleto); 4,01 - 4,33 (5H, multipleto); 4,68, 4,74 (conjunto 1H, dois tripletos, J * 7,81 Hz); 5,04 - 5,52 (6H, multipleto); 7,44, 7,51 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,55, 7,65 (conjunto 4H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 8,17 - 8,25 (6H, multipleto). 21(3) Oloridrato de (IR. 5S.6S)-6-ZIlR)-l-IiicLroxietil?--2- $(2S.4S)-2-/4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-piperazinio-carbonil7pirrolidin-4-iltio ^-l-metil-l-oarbapen-2-em-3--carboxilato

Adicionaram-se 0,584 g de fluoro-sulfonato de metilo, durante arrefecimento por gelo, a uma solução de 4,47 g de (lR,5S,6S)-6-/(lR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-£(2S,4S) -2-/4-(2-4’-nitrobenziloxiearboniloxietil)-l-piperazinilcar-bonil7“l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio } -1--carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterior/ em 45 ml de aceto- l - 154 nitrilo anidro e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora a mesma temperatura. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e hidrogenou-se o resíduo resultante, tratou-se e liofilizou--se de acordo com o processo descrito no Exemplo 13(3). Depois, submeteu-se o composto impuro resultante a cromatogra-fia de coluna através de 200 ml de uma resina por troca idílica. (Dowex l-x4, 100-200 mesh, tipo 0l“) utilizando-se água como eluente. Liofilizaram-se as fracções reunidas contendo o composto em título e purifioou-se o pó, assim obtido por meio de cromatografia de coluna de fase inversa através de gel de sílica (um produto de Merc & Go., Inc., LiGhroprep RP-8, 30 ml), utilizando-se água contendo 1,5% por volume de metanol, como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título, concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 1,73 g do composto em título, sob a forma de um pó incolor. Os dados espectrais (espectro de absorção infravermelha, espectro de absorção ultravioleta e espectro da ressonância magnética nuclear) do composto foram idênticos aos do composto preparado como se descreveu no Exemplo 20. EXEMPLO 22

Cloridrato de (1R.5S.6S)-2- \ (2S.4S)-6-Z(lR)-l-hidroxietil7--2-/4-(2-hidroxietil )-4-metil-l-piperaziniocarbonil7pirroli-din-4-iltio} -l-metil-l-carbapen-2-em-3-oarboxilato 22(1) Oloridrato de (lR.5S.6S)-2- í(2S.4S)-6-ZIlR)-l-hi-droxietil7-2-/4-(2-hidroxietil )-4-metil-l-piperaziniocarbo-nil/pirrolidin-4-iltio 1 -l-metil-l-oarbapen-2-em-3-oarboxi-lato

Adicionaram-se 1,95 ml de fluoro-sulfonato de metilo, gota a gota, durante arrefecimento por gelo, a uma solução de 21,8 g de (lR,5S,6S)-6-/Xlíp-l-hidroxietil7-l--metil-2- £(2S,4S)-2-/4-(2-4'-nitrobenziloxicarboniloxietil)--l-piperazinilcarbonií7-l-(4-nitrobenziloxiearbonil)pirroli-din-4-iltio | -l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitroben-zilo /preparado como se descreveu no Exemplo 21(2)7 dissolvidos em 200 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, sob as mesmas condições, durante 1 hora, após o que se concentrou por meio de evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em pó (24,9 g), assim obtido, em 400 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção de 1:1 e hidrogenou-se na presença de 20 g de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%, durante 2,5 horas sobre um banho de água que se conservou a cerca de 20°0. Hb final deste tempo, eliminou-se o catalisador por meio de filtração e extraíu-se o filtrado, três vezes, com 300 ml de éter dietílico, de cada vez. Então, concentrou--se a camada aquosa, por meio de evaporação sob pressão re- - 156 - .i duzida, num volume de cerca de 100 ml e, depois, submeteu-se a cromatografia de coluna através de 500 ml de uma resina por troca idnica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo Cl”) utilizando-se água como eluente. Goncentrou-se o eluente contendo o composto desejado por meio de evaporação sob pressão reduzida, num volume de cerca de 110 ml e purificou-se o concentrado por meio de cromatografia através de uma coluna de fase inversa (LiChroprep RP-8; 200 ml) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fraeções contendo o composto desejado e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida em um volume de cerca de 20 ml. Diluíu-se o concentrado com 500 ml de metanol e adicionou-se, gota a gota, a solução resultante a 800 ml de acetona para se obter um precipitado em pá que se recolheu por meio de filtração, se lavou com 100 ml de acetona e se secou para se obterem 8,2 g do composto desejado, sob a forma de um pé incolor.

Os dados espectrais (espectro de absorção infravermelho, espectro de absorção ultravioleta e espectro da ressonância magnética nuclear) do composto foram idênticos aos do composto preparado como se descreveu no Exemplo 20. EXEMPLO 23

As fases seguintes 23(1) e 23(2) fornecem um método alternativo de preparação do composto que se prepara também no Exemplo 21(2) e que se utiliza como material inicial nas fases 22(1) e 21(3). 0 composto pode utilizar-se naquelas fases para se preparar um composto da presente invenção .

f - 157 23(1) (2S. 4S )-4-mercapto-2- f 4-Z2- (p-nitrobenziloxioarbo- nil)oxietil7-l-PÍpepaziniloarbonil 1-1-(p-nitrobenzilo-xi car-bonil)pirrolidina

Adicionaram-se 600 ml de ama solução metanó-lica contendo cloreto de hidrogénio w/v a 10% a uma solução de 140 g de (2S,4S)-4-acetiltio-2-£4-/2-(4--nitrobenziloxi-carbonil)oxietil/-l-piperazinilcarbonil^-l-(4-nitrobenziloxi carbonil)pirrolidina, dissolvidos em 150 ml de dioxano, e agitou-se a mistura resultante à temperatura de 50°C durante 1 hora. Ho final deste tempo, coneentrou-se a mistura por meio de evaporação sob pressão reduzida e diluíu-se o concentrado com 1500 ml de acetato de etilo, ap«5s o que se neutralizou com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio. Depois, lavou-se a mistura com 300 ml de água e com 300 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, após 0 que se libertou do dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se 0 resíduo, assim obtido, a cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando-se misturas de acetato de etilo e metanol na proporção de 30:1 a 20:1 por volume como eluente. Recolheram-se as fracções contendo 0 composto desejado e concentraram-se para se obterem 96,44 g do composto em título., sob a forma de um pó incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), $ m 2530, 1742, 1710, 1653, 1521, 1347. - 158

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, 270 MHz), Sppm: 1,83 (1H, multipleto); 2,44 - 2,79 (7H, multipleto); 3,22 - 3,64 (6H, multipleto); 4,06 - 4,17 (1H, multipleto); 4,26 - 4,36 (2H, multipleto); 4,60 - 4,71 (1H, multipleto); 5,02 - 5,33 (4H, multipleto); 7,42 - 7,58 (4H, multipleto); 8,17 - 8,26 (4H, multipleto). 23( 2) (IR. 5S. 6S) -6-/1 IR) -l-hiaroxietil7-2-í( 2S. 4S) -/-4-( 2- p -nitrobenziloxicarbonlloxietil) -l-piperazinilcarbonií7--l-(p-nitrobenziloxioarbonil)pirrolidin-4-iltio^-1-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, 675 1 de cloro- fosfato difenílico e 567 1 de diisopropiletilamina, durante arrefecimento por gelo, a uma solução de 1,12 g de (IR,5R,6S)--6-/C1R)-l-hidroxietil/-l-metil-2-oxo-l-carbapenam-3*-carbo-xilato de 4-nitrobenzilo, dissolvidos em 10 ml de acetoni-trilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. No final deste tempo, adicio-nou-se, gota a gota, à mistura, uma solução de 2,30 g de (2S,4S)-4-mercapto-2-^4-/2-(£-nitrobenziloxicarbonil)oxietil7 --1-piperazinilearbonil^-l-(£-nitrobenziloxicarbonil)pirroli-dina /preparada como se descreveu na fase (2) anterior/ em 5 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, tratou-se a mis- - 159

tura reaceional e purificou-se de acordo com o mesmo processo descrito no Exemplo 21(2), para se obterem 2,70 g do composto em título, sob a forma de um pô. 0 espectro de absorção infravermelho e o espectro de ressonância magnética nuclear do composto foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 21(2).

As fases seguintes 23(3) e 23(4) fornecem dois métodos alternativos, adicionais, de preparação do composto que se prepara, também, no Exemplo 21(2) e que se utiliza como material inicial no Exemplo 21(3) e no Exemplo 22(1), 0 composto pode utilizar-se naqueles Exemplos para se preparar um composto da presente invenção. 23( 3) (IR. 5S.6S)-6-Z( IR) -l-hidroxietil7-2- ?(2S. 4S) -Z4-(2- —p -nitrobenziloxicarboniloxietil)-l-piperazinilcarbonil7-—1—(p-nitrobenziloxiearbonil)plrrolidln-4-iltioV-l-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 28,3 mg de (1R,5S,6S)-6-/1lR)-l-hidroxietil/-l-metil-2-fenil-sulfinil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo e 7,8 mg de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo anidro a uma solução de 112 mg de (2S,4S) 4-/2-(4-nitrobenziloxi- carbonil)oxietil7 -1-piperazinilcarbonilj-4-mercapto-l-(4--nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina em 0,5 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica - 160

utilizando-se uma mistura de acetato de etilo e metanol na proporção de 20;1 por volume, como eluente, para se obterem 14 mg do composto em título, sob a forma de um pô. 0 espectro de absorção infravermelho e o espectro de ressonância magnética nulear do composto foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu noExemplo 21(2). 23( 4) (IR, 5S, 6S) -6-ZUR) -l-hidroxietil7-2- H 2S. 4S) -A- -( 2-p -nitrobenziloxicarboniloxietil) -l-piperazinilcarbònil7-—1—(p-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-lltio?-1-metil-l--oarbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrolenzilo

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 50 mg de (lR,5S,6S)-2-(4-clorofenil)sulfinil-6-/UR)-l-hidro-xietil7-l-metil-l-earbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitroben-zilo e 19,4 mg de diisopropiletilamina em 0,5 ml de acetoni-trilo anidro a uma solução de 93 mg de (2iS,4S)-£4-Z2-(4-ni-trobenziloxicarbonil)oxietil7-l-piperazinilcarbonil}-4-mer-capto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina em 0,5 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agi-tou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora, tto final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo resultante pelo mesmo processo descrito na fase (1) anterior para se obterem 13 mg do composto em título, sob a forma de um pô. Os dados espectrais (espectro de absorção infravermelho e espectro da ressonância magnética nuclear) do composto foram completamente idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 21(2). EXEMPLO 24 cloridrato de (1R.5S,6S)-2-f(2S,4S)-2-Ζ3·-(2-hidroxletil)-4--metil-l-piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio^-6-/TlR) -1--h.idroxietix7-l~metil~l-carbapen»2-em~3~cart>oxilato

Agitou-se à temperatura de 50°G, durante 10 horas, uma solução de 100 g de (1R*5S.»6S)-2-/12S,4S)-2--(4-metil-l-piperazinilcarbonil)-l-( 4-nitrobenziloxicarbo-nil)pirrolidin-4-iltio7-6-£(IR)-l-hidroxietil/-1-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo, dissolvidos em 5 ml de 2-iodoetanol. No final daquele tempo, verteu-se a mistura reaccional em 50 ml de éter dietílico e reeolheu--se o precipitado que se depositou, por meio de filtração e, depois, lavou-se três vezes, com 50 ml de éter dietilico, de cada vez, após o que se secou. Dissolveu-se o pó (1,28 g) assim obtido, em 50 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção de 1:1 por volume e hidrogenou-se à temperatura ambiente, durante 2 horas, na presença de 1,0 g de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. No final deste tempo, eliminou-se o catalisador por meio de filtração Depois, extraíu-se a mistura reaccional, duas vezes, com 50 ml de êter dietílico, de cada vez, e concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida num volume de 10 ml. Então, submeteu-se o concentrado a eromato-grafia de coluna através de 100 ml de uma resina por troca iónica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo Cl”). Recolheram-se as fracções contendo o composto desejado e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida num volume de 20 ml. Purificou-se o concentrado por meio de cromatografia através de uma coluna de fase inversa (LiChroprep RP-8) utilizando-se 2% por volume de metanol aquoso, como eluente. Recolheram-se as fracções eontendo o composto desejado e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 290 mg do composto desejado, sob a forma de um pé incolor· Os espectros de absorção infravermelho e ultravioleta e o espectro da ressonância magnética nuclear do composto foram completamente idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 20. EXEMPLO 25

Cloridrato de (lR.5S.6S)-2-Í[(2S.4S)-2-Z3-(2-hidroxietil)-4--metil-l-piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio^-6-ZT IR)-1--hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se, gota a gota, 45 1 de tri- fluorometanosulfonato de metilo a uma solução de 320 mg de (2S, 4S.) -4-mereapto-2-[4-Z2-(£-nitrobenziloxicarbonil)oxietil7--l-piperazinilcarbonil^-l-(£-nitrobenziloxicarbonil)pirroli-dina Zpreparada como se descreveu no Exemplo 21(2)7, dissolvidos em 3,2 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora.

Io final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão .-reduzida e hidrogenou-se o resíduo assim obtido, utilizando-se o mesmo processo descrito no Exemplo 21(3). Depois, purificou-se o composto impuro, assim obtido, por meio de cromatografia de coluna utilizando-se uma resina por troca iônica e cromatografia de fase inversa para se obterem 89 mg do composto em título, sob a forma de - 163 - um pá incolor. Os dados espectrais (espectros de absorção infravermelho e ultravioleta e espectro de ressonância magné tica nuclear) do composto foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 20. EXEMPLO 26

Oloridrato de (lR.5S.6S)-2- (2S.4S )-2-/3--(2-hidroxietil )-4- -metil-l-piperazíniocarbonil7pirrolidin-4-iltio T -6-/IIR)--1--hidroxietil7-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-oarboxilato

Adicionaram-se, gota a gota, 31 Jil de sulfato dimetílico a uma solução de 289 mg de (2S,4S)-4-mercapto-2-- 14-/£-(,£-nitrobenzilGxicarbonil)oxietil7-l-piperazinilcar-bonilj -l-(£-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu no Exemplo 21(2)7» em 3 ml de acetona, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 1 hora. 3Jo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e hidrogenou-se o resíduo resultante utilizando-se o mesmo processo descrito no Exemplo 21(3). Purificou-se o composto impuro, assim obtido, por meio de cromatografia de coluna utilizando-se uma resina por troca iónica e cromatografia de fase inversa para se obterem 45 mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Os dados espectrais (espectros de absorção infravermelho e ultravioleta e espectro da ressonância magné tica nuclear) do composto foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 20. - 164 - EXEMPLO 27

Oloridrato de (lR.5S.6S)-2- í (2S.4S)-2-/4-(2-hidroxietil)--4-metil-l-piperazi:riiocarbonil7pirrolidin-4-iltio^ -6-/T1R)--l-hidroxietil7-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato

Aqueceu-se à temperatura de 50°G, dentro de um tubo selado, durante 6 horas, uma mistura de 300 mg de (2S,4S)-4-mercapto-2-][ 4-/2~(]>-nitrobenziloxicarbonil)oxi-etil7-l-piperazinilcarbonil ^ -l-(j)-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina Tjp^epa^ada como se descreveu no Exemplo 21(2)7 e 2 ml de iodeto de metilo. Adicionaram-se 30 ml de éter dietílico à mistura reaccional e recolheu-se o precipitado resultante por meio de filtração, lavou-se três vezes com 20 ml de éter dietílico, de cada vez, e depois secou-se. Depois hidrogenou-se o precipitado resultante utilizando-se 0 mesmo processo descrito no Exemplo 21(3). Purificou-se 0 composto impuro, assim obtido, por meio de cromatografia de coluna utilizando-se uma resina por troca iónica e cromatografia de fase inversa para se obterem 83 mg do composto em título, sob a forma de um pé incolor. Os dados espectrais (espectros de absorção infravermelho e ultravioleta e espectro da ressonância magnética nuclear) do composto foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu no Exemplo 20. EXEMPLO 28

Hemisulfato de (lR.5S.6S)-2-$(2S.4S)-2-/4-(2-hidroxietil)--4-metil-l-piperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio \ -6-/71R)--l-hidroxietil7-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-oarboxilato

Dissolveram-se 115 mg do cloridrato de (lR,5S,6S)-2- \ (2S,4S)-2-/4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-pipe-razíniocarbonil7pirrolidin-4-iltio ^ -6-/riR)-l-hidroxietil7--l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato (preparado, por exemplo, como se descreveu no Exemplo 20) em 2 ml de água e sub-meteu-se a solução a cromatografia de coluna através de 10 ml de uma resina por troca idnica (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo S0^ ) utilizando-se água como eluente. Recolhe-ram-se as fracções contendo 0 composto em título e concentraram- se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Depois, liofilizou-se 0 concentrado para se obterem 103 mg do composto em título, sob a forma de um pd.

Espectro de Absorção Ultravioleta (í^O), Λ max 11111 ! 296.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cm-·5": IIIglJv 1756, 1659, 1598, 1464, 1384. - 166 /

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (DgO, 270 MHz, interno Standard: trimetilsililpropionato-d4 de sódio S ppm: 1,21 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,29 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,95 - 2,05 (1H, multipleto); 3,01 - 3,12 (1H, multipleto); 3,32 e 3,33 (conjunto 3H, dois singletos); 3,34 - 3,59 (3H, multipleto); 3,59 - 4,30 (16H, multipleto); 4,80 - 4,90 (1H, multipleto). EXEMPLO 29

Cloridrato de (5R.6S)-2-£(2S.4S)-2-A-(2-hidroxietil)-4-me-til-l-piperazlniocarboni:i7pirrolidin-4-iltio 2-6-/T IR) -1-hi-droxietil7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 29(1) (5R,6S)-2-?(2S.4S)-Q-(2-p -nitrobenziloxiearbonil- oxietil)-l-piperazinilcarbonií7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-4-iltio^-6-/( IR) -l-hidroxietil7-l-carbapen-2-em--3-oarboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se, simultaneamente, 115 1 de diisopropiletilamina e 116 1 de clorofosfato difenílieo a uma solução de 218 mg de (5R,6S)-6-/( IR)-l-hidroxietil7-2--oxo-l-carbapenam-3-earboxilato de 4-nitrobenzilo em 3 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, adicionou-se uma solução de 109 1 de diiso- ./ 167 -¾. propiletilamina e 387 mg de (2S,4S)-4-mercapto-2-£4-/2-(£--nitrobenziloxicarbonil)oxietil/-1-piperazinilcarbonilJ-l--(jD-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu no Exemplo 23(12/ em 2 ml de acetonitrilo anidro, durante o arrefecimento por gelo, à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 4 horas, apôs o que se conservou, durante a noite, com o arrefecimento pelo gelo. No final, deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida, e mistutou-se o residuo resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se o extracto com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, por esta ordem, e seeou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente, outra vez, por meio de destilação sob pressão reduzida, e submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando--se uma mistura de cloreto de metileno e metanol na proporção de 50:4 por volume, como eluente. Então, concentraram--se as fracções reunidas contendo o composto em titulo, por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 493 mg do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr) , V max 1777, 1749, 1708, 1653, 1607, 1521, -1 cm :ugs, 1404. - 168

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (CDCl^, 270 IHz), Sppm: 1,36 (3H, dubleto, J = 6,35); 1,83 * 2,05 (2H, multipleto); 2,29 - 2,95 (5H, multipleto); 3,06 - 3,78 (8H, multipleto); 4.17 - 4,52 (4H, multipleto); 4.63 - 4,77 (1H, multipleto); 5,04 - 5,51 (6H, multipleto); 7,44 e 7,50 (conjunto 2H, cada dubleto, J = 8,30 Hz); 7,55 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7.64 (2H, dubleto, d = 8,79 Hz); 8.17 - 8,25 (6H, multipleto). 29(2) clorldrato de (5R.6S)-2-^(2S.4S)-2-A-(2-hidroxietil)- -4-metll-l-piperaziniocarbonii7plprolidin-4-iltlo?-6-/TlR)-l- -carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se 49 1 de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 493 mg de (5R, 6S) -2-£( 2S, 4S) -/3--( 2--£ -nitrobenziloxicarboniloxietil)-l-piperazinilcarbonil7-—1—(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio^-6-/TIR)-1--hidroxietil7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu na fase (1) anterior^ em 5 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, apôs o que se agitou a^mistura à mesma temperatura, durante 30 minutos. Ho final deste tempo, eliminou-se 0 dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se 0 resíduo resultante numa mistura de 15 ml de tetra-hidrofu-rano e 15 ml de água e hidrogenou-se à temperatura ambiente - 169 / na presença de 500 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10% durante 75 minutos. Ho final deste tempo, eliminou-se o catalisador por meio de filtração. Lavou-se o filtrado com éter dietílico e concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o concentrado a cromatografia de coluna através de 50 ml de uma resina por troca iániea (Dowex l-x4, 50-100 mesh, tipo Gl“) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofili-zaram-se. Depois, submeteu-se o pá resultante a cromatografia de coluna através de uma coluna Lobar (RP-8, dimensão B) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se para se obterem-112 mg do composto em título, sob a forma de um pá incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), v T cm : 1764, 1660, 1593, 1467, 1378, 1259.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H^O), Amax e®* 297.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (DgO, 270 MHz, interno Standard: trimetilsililpropionato-d4 de sádio S ppm: 1,29 (3H, dubleto, J = 6,34 Hz); 1,98 - 2,11 (1H, multipleto); 2,95 - 3,14 (1H, multipleto); 3,15 - 3,27 (2H, multipleto); 3,32 (3H, singleto); \ τ

Jt

3,40 - 3,55 3,56 - 3,80 3.81 - 4,30 4.81 - 4,93 (2Η, multipleto); (6Η, multipleto); (10Η, multipleto); (1H, multipleto). EXEMPLO 30

Hemisulfato de (LR.53.63)-2-/(2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-homo-piperazínio carbonil)pirrolidin-4-iltiQ?-6-ZTÍR)-l-hidroxi-etií7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Submeteram-se 26 mg de oloridrato de (IR, 5J3,6S) - 2-ΖΓ2 S, 4jS) -2- (4,4- dimet il-l-bomo piperazínio carbonil )pirrolidin-4-iltio7-6-/T lR)-l-hidroxietil7~l-metil--i-carbapen-2-em-3-carboxilato /preparado como se descreveu no Exemplo 7(3^7 a Gromatografia de coluna através de 25 ml de uma resina por troca idnica (Dowex l-x4, 50-100

Omm mesh, tipo S0| ) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fracções contendo 0 composto em título e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Depois, submeteu-se 0 resíduo a cromatografia de coluna através de uma coluna Lobar (um produto de Merc & Go., Inc., LiChroprep RP-8, dimensão B) utilizando-se metanol aquoso a 5% por volume. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e liofilizaram-se para se obterem 14 mg do composto em título, sob a forma de um pd.

Espectro da Ressonância Magnética Muclear (DgO, 270 MHz), £ ppm: 1,02 (3H, dubleto, J = 7,32 Hz); 1,10 (3H, dubleto, J = 6,35 Hz); 1,70 - 1,89 (1H, multipleto); 171 - 171 - 2,13 2,73 3,02 3,04 3,41 4,02 4,62 (2Η, singleto largo); - 2,95 (1H, multipleto); e 3,03 (conjunto 6H, dois singletos); - 3,32 (3H, multipleto); - 3,89 (10H, multipleto); - 4,08 (2H, multipleto); - 4,68 (1H, multipleto). EXEMPLO 31

Oloridrato de (lR.5S.6S)-2~ZT2S.4S)-2-(4.4-dimetil~l~homo-piperaziniooarbonil)pirrolidin-4-iltio?-6-/TlR)-l-hictroxi-etil?-l-metil-l-oarbapen-2-em-3-carboxilato

Submeteram-se 25 mg de oloridrato de (IR, 5S,6S)-2-/t 2S,4S)-2-(4,4-dimetil-l-liomopiperaziniocar-bonil)-pirrolidin-4-iltio7-6-ZT[lR)-l-]SdLdroxietil7-l-metil- -l-earbapen-2-em-3-carboxilato /preparado como se descreveu no Exemplo 7(3)7 a cromatografia de coluna através de 25 ml de uma resina por troca idnica (Dowex l-x4, 50-100 meah, tipo Cl") utilizando-se água como eluente. Recolheram--se as fracções contendo o composto em título, purifiearam--se e liofilizaram-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 30 para se obterem 13 mg do composto em título, sob a forma de um p6.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (DgO, 270 MHz), S ppm: 1.02 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1.10 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,72 - 1,89 (1H, multipleto); 2,15 (2H, singleto largo); 2,75 - 2,94 (1H, multipleto); 3.02 e 3,03 (conjunto 6H, dois singletos); 3.11 - 3,25 (1H, multipleto); 3,26 - 3,34 (2H, multipleto); 3,41 - 3,92 (10H, multipleto); 4.02 - 4,11 (2H, multipleto); 4,63 - 4,69 (1H, multipleto). - 173 - EXEMPLO 32 cloridrato de (lR.5S.6S)-2-{(2S.4S)-2-A-(2-hidroxietil)-4--metil-l-homopiperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio^-6-/T IR) --1-Mdroxie ti l7-1-met i 1 -1 -carbapen-2-em-3-earb oxilat o 32(1) Trifluorometano-sulfonato Ae (2S,4S)-4-mercapto-2-f4--Z2-( 4-nitrobenziloxicarbonil) oxietil7-l-homopiperazinilcar-bonil?-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 5 ml de ácido trifluoroacético e 110 1 de ácido tri- fluorometano-sulfónico a uma solução de 900 mg de (2S,4S)--4-(4-metoxibenziltio)-2-^4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)oxi-etilT-l-homopiperazinilcarbonil^-l-í 4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina, dissolvidos em 1 ml de anisol, e agitou-se a mistura resultante sob as mesmas condições, durante 1 hora.

Uo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo resultante com éter dietílico para se obterem 750 mg do composto em título, sob a forma de um pô incolor. 32(2) (1R.5S.6S)-2-Í(2S.4S)-2-A-(2-p -nitrobenziloxicar- boniloxietil)-l-homopiperazinilcarbonil7-l-(4-nitrobenzilo-xicarbonil)pirrolidin^4-lltioj -6-/I IR)-l-hidroxietil7-1-me-til-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 230 1 de clorofosfato difenílico e 200 1 de diisopropiletilamina a uma solução de 400 mg de (IR,5R,6S)--6-/7 IR)-l-hidroxietil/-l-metil-2-oxo-l-earbapenam-3-carbo-xilato de 4-nitrobenzilo, dissolvidos em 4 ml de acetonitri- - 174 / lo anidro, e agitou-se a mistura resultante, â mesma temperatura, durante 30 minutos. Depois, adicionou-se gota a gota, durante o arrefecimento por gelo, uma solução de 710 mg de trifluorometano-sulfonato de (2S,4S)-4-mercapto-2-{4-/2-(4--nitrobenziloxicarbonil)oxietil/ -l-homopiperazinilcarbonil£ --l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 3 ml de acetonitrilo e, então, adicionaram-se gota a gota,. durante o arrefecimento por gelo, 600 1 de diisopropiletilamina à mistura, e depois agitou-se a mistura resultante, â mesma temperatura, durante 4 horas, após o que se conservou, durante a noite, à temperatura de 4°C. Depois, diluíu-se a mistura reaccional com 200 ml de acetato de etilo e lavou-se com 200 ml de água e com 200 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio, por esta ordem. Então, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a croma-tografia de coluna através de gel de sílica, utilizando-se misturas de acetato de etilo e metanol nas proporções de 9:1 a 8:2 por volume, como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 640 mg do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm””1·:

IIlclX 1768, 1750, 1710, 1649, 1522, 1347, 1260. - 175 - f

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, 270 MHz), S ppm: 1,27 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,36 (3H, dubleto, J = 6,0 Hz); 1,80 - 2,05 (3H, multipleto); 2,40 - 3,00 (7H, multipleto); 3,23 - 3,78 (7H, multipleto); 4,00 - 4,29 (5H, multipleto); 4,61 - 4,77 (1H, multipleto); 5,03 - 5,53 (6H, multipleto); 7,42 - 7,67 (6H, multipleto); 8,16 - 8,25 (6H, multipleto). 32(3) cloridrato de (lR.5S.6S)-2-k2S,4S)-2-/4-(2-hidroxi-etil)-4-metil-l-homopiperaziniocarbonil7pirrolidin-4-iltio?--6-ΛIR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 80 1 de trifluorometano-sulfonato de me- tilo a uma solução de 640 mg de (IR,5S,6S)-2-^(2S,4S)-2-/4--(2-£ -nitrobenziloxiearboniloxietil)-1-homopiperazinilear-bonii7-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio| -6--/T IR) -l-hidroxieti^-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterio^ em 10 ml de acetonitrilo, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. No final deste tempo, concentrou--se a mistura reaccional por meio de evaporação sòb pressão reduzida para se obter um composto em p6 (pulverulento) que se dissolveu em 20 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção de 1:1 por volume e hidrogenou-se à tem- - 176 - peratura ambiente na presença de 1 g de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10% durante 1 hora. Eliminou-se o catalisador por meio de filtração e, depois, extraíu-se o filtrado duas vezes, com éter dietilico. Concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob pressão reduzida e submeteu-se o concentrado a cromatografia de coluna através de uma resina por troca iônica (Dowex 1 - x4, 50 - 100 mesh, tipo Cl") utilizando-se água como eluente. Recolheram--se as fracções contendo o composto em título e concentra-ram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Depois, submeteu-se o concentrado a cromatografia de coluna através de uma coluna de fase inversa (LiChroprep RP-8, dimensão B) utilizando-se 2% por volume de metanol como eluente. Reeo-lheram-se as fracções contendo o composto em título e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida, seguida de liofilização para se obterem 139 mg do composto em título, sob a forma de um pô incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), N? cm"^: 1768, 1707, 1638, 1521, 1345, 1209, 1136.

Espectro de Absorção Ultravioleta (HgO), \ max omí 297.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (D2O, 270 MHz, interno Standard: trimetilsililpropionato-d4 de sódio ξ PPm: 1,21 (3H, dubleto, J= 6,9 Hz); 1,28 (3H, dubleto, J = 6,3 Hz); 1,95 - 2,08 (1H, multipleto); 2,34 (2H, singleto largo); ' - 177 - ι 3,03 - 3,14 (1Η, multipleto); 3,24 (3H, singleto); 3,31 - 3,43 (1H, multipleto); 3,44 - 3,53 (3H, multipleto); 3,55 - 4,16 (13H, multipleto); 4,20 - 4,29 (2H, multipleto); 4,83 - 4,92 (1H, multipleto). EXEMPLO 33 (IR, 5S, 6S) -6-/T1R) -l-hidroxletil7-l-metil-24 (2S. 4S) -2-fl·-»( 1-sulf oprooil-3-.il o) -4-metil-l-piperaziniocarbonií7pirro-lidln-4-iltiolr-l..carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se 130 mg de propano-sultona a uma solução de 753 mg de (lR,5S,6S)-6-/ClR)-l-hidroxietil7--l-metil-2-ΖΧ 2S,4S)-2-(4-metil-l-piperazinilearbonil)-l-(4--nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltiõ7-l-carbapen-2--em-3-carboxilato de 4-nitrobenzil /preparado como se descreveu no Exemplo 1(2J7 em 10 ml de acetonitrilo e agitou--se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 60 horas e, depois, à temperatura de 50°G durante 22 horas. Mo final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em 30 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção de 1:1 por volume e hidrogenou-se à temperatura ambiente na presença de 800 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10% durante 2,5 horas. Eliminou-se o catalisador por meio de filtração e, depois, ex-traíu-se o filtrado, duas vezes, com éter dietilico. Então concentrou-se a camada aquosa por meio de evaporação sob

L / / - 178 - / y pressão reduzida num volume de 5 ml e submeteu-se o concentrado a cromatografia de coluna através de uma coluna de fase inversa (LiChroprep RP-8, dimensão B) utilizando-se água como eluente. Recolheram-se as fraoções contendo o composto em titulo, concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida e liofilizaram-se para se obterem 137 mg do composto em título, sob a forma de um pô*

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^ cm”^: 1759, 1659, 1597, 1470, 1387, 1184, 1041.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H20), Xmax nm: 297.

Espectro da Ressonância Magnética Euclear (DgO, 270 MHz, interno Standard: trimetilsililpropionato-d4 de sódio £ ppms 1,22 (3H, dubleto, J = 7,3 Hz); 1,29 (3H, dubleto, J = 6,6 Hz); 1.93 - 2,11 (1H, multipleto); 2,24 - 2,36 (1H, multipleto); 2.94 - 3,14 (411, multipleto); 3,26 e 3,27 (conjunto 3H, dois singletos); 3,32 - 3,57 (3H, multipleto); 3,64 - 4,30 (17H, multipleto); 4,80 - 4,90 (1H, multipleto). \ - 179 —

EXEMPLO 34

Oloridrato de (5R.6S)-2-/T2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-piperazi-niocarbonil)pirroliain-4-iltio7 -6-/7 IR)-l-hidroxletil7-l-oar-bapen-2-em-3-carboxllato 34(1) (5R. 6S) -6-/T1R) -l-hidroxietlí7-2-/T 2S. 4S) -2-( 4-me- til-l-p&perazinilcarbonil) -l-( 4-nitrobenziloxioarbonil)pir-polidin-4-lltio7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo

Adicionaram-se, simultaneamente, durante arrefecimento por gelo, 85 1 de diisopropiletilamina e 86 1 de cloròfosfato defenílico a uma solução de 161 mg de (5R,6S)-6-/JIR)-1-hidroxie til/ -2-oxo-1-carbapenam-3-carboxi-lato de 4-nitrobenzilo em 2 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 1 hora. No final deste tempo, adicionaram-se gota a gota, à mistura, durante o arrefecimento por gelo, 232 1 de diisopropiletilamina e uma solução de 310 mg de trifluorometa-no-sulfonato de (2S,4S)-4-mercapto-2-(4-metil-l-piperazinil-carbonil)-l-( 4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu no Exemplo'1(1)7 em 2 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante â mesma temperatura, durante 2 horas, apôs o que se conservou durante a noite, mantendo-se o arrefecimento por gelo. No final desse tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo resultante e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 29(1) para se obterem 209 mg do composto em título, sob a forma de um po 34(2) CXoridrato de (5R,6S)-2-/T2S.4S)-2-(4.4-dimetiX-X--plT)eraziniocarbonil)pirrolidin-4~iltio2~6~/TlR) -X-hidroxi- etil7-X-carbapen-2-em-3-oarboxiiato

Adicionaram-se 27 1 de fluoro-sulfonato de metilo a uma soiução de 205 mg de (5R,6S)-6-/T XR)-i-hidroxi-etix7-2-/X 2S,4S)-2-(4-metii-i-piperaziniicarbonii)-X-(4--nitrobenziloxicarbonil)pirroiidin-4-iitio]7-i-carbapen-2--em-3-carboxilato de 4-nitrobenziXo /preparado como se descreveu na fase (X) anterior/ em 2,X mX de acetonitriXo anidro, durante arrefecimento por geio, e agitou-se a mistura resuitante â mesma temperatura durante 30 minutos. Eo finai deste tempo, eiiminou-se o dissoivente por meio de destiia-ção sob pressão reduzida e dissoiveu-se o resíduo resuitante em uma mistura de 7 mi de tetra-hidrofurano e 7 mi de água e hidrogenou-se na presença de 250 mg de um cataiisador de paiádio sobre carvão w/w a IQffo, Depois, tratou-se a mistura reaccionai e purificou-se de modo semeihante ao descrito no Exempio 29(2) para se obterem 2i mg do composto em títuio, sob a forma de um pô.

Espectro de Absorção Uitravioieta (HgO), Xmax; nmí 297. EXEMPLO 35

Cloridratõ de (5R.6S)-2-/X2S.4S)-2-(4.4-dimetil-l-homopipe-razlniocarbonil)pirrolidin-4-lltio7-6-/TlR)-l-hidroxietil7- -l-carbapen-2-em-3-carboxilato 35(1) (5R. 5S) -2-/X2S, 4S) -2-( 4-metil-l-homopiperazinilcar- bonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltici7-6--ZriR)-l-hidroxietil7-l-oarbapen-2-em-3-oarboxilato de 4--nitrobenzilo

Adicionaram-se simultaneamente, durante arrefecimento, por gelo, 76 1 de diisopropiletilamina e 77 1 de clorofosfato difenilico, a uma solução de 145 mg de (5R,6S)-6-/1 IR)-l-hidroxietil7-2-oxo-l-earbapenam-3-oarbo-xilato de 4-nitrobenzilo em 2 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Adicionaram-se, gota a gota, à mistura, durante o arrefecimento por gelo, 247 1 de diisopropilamina e uma solução de 361 mg de bis(trifluorometano-sulfonato) de (2S,4S)-4-mercapto-2-(4-metil-l-homopiperazinilcarbonil)--l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu no Exemplo 7(117 em 2 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 2 horas, apôs o que se conservou, durante a noite, mantendo-se o arrefecimento por gelo. Ϊ3Ό final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo resultante e purificou-se de -modo semelhante ao descrito no Exemplo 29(1) para se obterem 150 mg do composto em titulo, sob a forma de um pó. - 182 - ι r 35(2) cloridrato de (5R«6S)-2-Z?2S, 43)-2-( 4-dimetil-l-ho-mopiperaziniocarbonil)pirrolidin-4-iltio7-6-/T1R) -1-hidroxi-etil7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 18 1 de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 141 mg de (5R»6S)-2-?T2S,4S)-2-(4-metil-l-homopiperazinil-carbonil)-l-(4-Jiitrobenziloxiearbonil)pirrolidin-4-iltig7--6“/TlR)-l-h.idroxieti]7-l-carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo ^preparado como se descreveu na fase (1) anterior? em 1,5 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 30 minutos* Io final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante numa mistura de 5 ml de tetra-hidròfurano e 5 ml de água e hidrogenou-se na presença de 170 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Depois, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 29(2) para se obterem 17 mg do composto em título, sob a forma de um pô.

Espectro de Absorção Ultravioleta (Ho0), 1 e_ nm:

d QlaZ 297. EXEMPLO 36

Cloridrato de (lR.5S.6S)-2-$(2S.4S)-2-/4-(2-carbamoiloxietil)--4-metil-l-homopiperaziniocarboniI7pirrolidin-4- iltlo%-6--/TIR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato 36(1) Trifluorometano-sulfonato de (2S«4S)-2-A-(2-carba-moiloxietil) -l-homopiperazinilcarbonil7 -4-mercapto-l-( 4-ni-trobenziloxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 2,7 ml de ácido trifluoroacético e 88 1 de ácido trifluorometano-sulfónieo, a uma solução de 308 mg de (2S,4S)--4-(4-metoxibenziltio)-2-/4-(2-earbamoiloxietil)-1-homopi-perazinilcarbonil7 -l-( 4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina, dissolvidos em 543 1 de anisol, e agitou-se a mistura re sultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. No final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32(1) para se obterem 315 mg do composto em título. 36(2) (IR.5S.6S)-2-f( 2S.4S)-2-/4-( 2-carbamoiloxietil)-1- -homopiperazinilcarbonil? -l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pir-rolidin-4-iltio?-6-/tIR)-l-hidroxietií7-1-metil-l-carbapen--2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 88 1 de clorofosfato difenilico e 74 1 de diisopropiletilamina a uma solução de 145 mg de (1R,5R,6S)--6-ZTlR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-1-earbapenam-3-carbo-xilato de 4-nitrobenzilo em 2 ml de acetonitrilo anidro, e 184 / agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, adicionaram-se gota a gota, à mistura, durante o arrefecimento por gelo, 202 1 de diisopropiletil- amina e uma solução de 310 mg de trifluorometano-sulfonato de (2S,4S) -2-/4-(2-carbamoiloxietil) -1-hómopiperazinilear-bonij7-4-mercapto-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (1) anterior/ em 2,0 ml de acetonitrilo anidro, e conservou-se a mistura resultante, durante a noite, à mesma temperatura. No final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32(2) para se obterem 107 mg do composto em título, sob a forma de um ρδ, 36(3) cloridrato de (1R.5S.6S)-2-^(2S.4S)-2-/4-(2-carbamoiloxietil) -4-metil-l-homopiperaziniocarbonil7plrrolidin-^-iltiol -6-/T1R)-l-hidroxietll7 -l-metil-l-carbapen-2-em--3-oarboxilato

Adicionaram-se gota a gota, 14 1 de fluorè- -sulfonato de metilo a uma solução de 105 mg de (1R,5S,6S)--2- jK 2S,4S)-2-/4-(2-carbamoiloxietil)-1-homopiperazinilcar-bonií7 —1—(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4-iltio^-6--/(IR)-l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-e-3-earboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterioç7 em 2,2 ml de acetonitrilo anidro, mantendo-se o arrefecimento por gelo, e depois, agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante numa mistura de 5,5 ml de tetra-hidrofurano e 5,5 ml de água e hidrogenou-se na pre- / tf

sença de 225 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Então, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32(3) para se obterem 31 mg do composto em título, sob a forma de um pô.

Espectro de Absorção Ultravioleta (H^O), Àmax 296. EXEMPLO 37

Oloridrato de (1R.5S.6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-carbamoilmetil-4-metil-l-homopiperazínlocarbonil)pirrolidin-4-iltio7 -6-/ÇlR)--l-hidroxietil7-l-metil-l-carfrapen-2-em-3-carboxilato 37(1) íPrifluorometano-sulfonato de (2S. 4S)-2-( 4-carbamoil-metil-l-homopiperazinil)-4-mercapto-l-( 4-nitrobenziloxicar-bonil)pirrolidina

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 3,4 ml de ácido triluoroacêtico e 110 1 de ácido trifluorometano-sulfônieo a uma suspensão de 366 mg de (2S,4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-( 4-carbamoilmetil-l-homopi-perazinilcarbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina em 679 1 de anisol, e agitou-se a mistura resultante, à temperatura ambiente, durante 1 hora. No final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32(1) para se obterem 355 mg do composto em título. / / r - 186 - 37_( 2) (iR.5S.6S) -2-ZT 2S. 4S) -2-( 4-carbamoilmetil-l-homopi- perazinilcarbonil)pirrolidin-4-iltio7 -6-ZX IR) -l-hldroxietil? --l-metil-l-carbapen-2-em-3-capboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, 104 1 de clorofosfato difenilico e 88 1 de diisopropiletilamina a uma solução de 171 mg de (1R,5R,6S) -6-ZXlR)-l-hidroxietil7-l-metil-2-oxo-l-carbapen-3-earboxi-lato de 4-nitrobenzilo em 2 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 1 hora. Depois, adicionaram-se à mistura, durante o arrefecimento por gelo, 237 1 de diisopropiletilamina e uma solu ção de 350 mg de trifluorometano-sulfonato de (2S,4S)-2-(4--carbamoilmetil-l-homopiperazinil)-4-mereapto-l-(4-nitroben-ziloxicarbonil)pirrolidina £preparada como se descreveu na fase (1) anterioi7 em 2 ml de acetonitrilo anidro, e conser-vou-se a mistura, durante a noite, à mesma temperatura. No final deste tempo, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32(2) para se obterem 143 mg do composto em título, sob a forma de um pô. /' - 187 - τ 37(3) cloridrato áe (1R.5S.6S )-2-/7 2S.4S )-2-( 4-carbamoil-metil-4-metil-l-homopipera2iniocarbonil)pirrolidin-4-iltio7--6-/7 IR) -l-hidroxietil7-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxi-lato

Adicionaram-se, gota a gota, 15,5 1 de flu-orò-sulfonato de metilo a uma solução de 131 mg de (1R,5S,6S) -2-/( 2S, 4S) -2-( 4-earbamoilmetil-l-homopiperazinilcarbonil) -pirrolidin-4-iltio7-6-/ClR)-l-hidroxieti;L?-l-metil-l-carba-pen-2-em-3-earboxilato de 4-nitrobenzilo /preparado como se descreveu na fase (2) anterioç? em 2,4 ml de acetonitrilo anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Io final deste tempo, eli-minou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante numa mistura de 6 ml de tetra-hidrofurano e 6 ml de água e hidrogenou-se na presença de 240 mg de um catalisador de paládio sobre carvão w/w a 10%. Depois, tratou-se a mistura reaccional e purificou-se de modo semelhante ao descrito no Exemplo 32 (3) para se obterem 28 mg do composto em título, sob a forma de um pô. nm:

Espectro de Absorção Ultravioleta (H90),

6 ulaX 297,5. - 188 ι jf / r PREPARAÇÃO 1 (2S. 4S) -4-( 4-metoxlbenziltio)-2-( 4-metil-l-piperazinilcar-bonil) -l-( 4-nitrobenziloxicarbonil)pirrodilina l(a) Acido (2S.4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-pirrolidina-car-boxilico

Dissolveram-se 4,0 g de cloridrato de (2S,4S)--2-carbamoil-4-(4-metoxibenziltio)pirrolidina em 40 ml de ácido clorídrico aquoso 2N e agitou-se a solução restante durante 1,5 horas sobre um banho oleoso à temperatura de 95o- 100°G. No final deste tempo, arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente e, depois, adicionaram-se à solução cerca de 40 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, durante agitação, para ajustar o seu pH a um valor entre 4 e 6. Recolheram-se por meio de filtração os cristais que se separam, se lavaram com água e se secaram ao ar para se obterem 3,25 g do composto em titulo, sob a forma de cristais com ponto de fusão de 198° a 200°C.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 MRz), £ppmí 1,69 (1H, dubleto de tripletos, J = 13,2 8,3 Hz); 2,44 (1H, dubleto de tripletos, J = 13,2 6,8 Hz); 2,90 (1H, dubleto de dubletos, J » 11,2 7,8Hz); 3,15 - 3,60 (4H, multipleto); 3,66 (1H, tripleto, J = 8,3 Hz); 3.73 (3H, singleto); 3.74 (2H, singleto); 6,88 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,25 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz). - 189 -

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), K max οηΤ^: 1610, 1576, 1511, 1445, 1376, 1243. l(b) Acido (2S«4S)-4-(4-metoxibenziltio)-l-(4-nltrobenzi-loxicarbonil)-2-plrrolidinocarboxllico

Suspenderam-se 1,87 g de ácido (2S,4S)-4--(4-metoxibenziltio)-2-pirrolidinocarboxílico /preparado como se descreveu na fase (a) anterior/ em 80 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água, no posição de 1:1 por volume. Depois, converteu-se esta suspensão numa solução homogénea por meio da adição de 7 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1E. Durante agitação desta solução sobre um banho gelado, adieionaram-se gota a gota, gradualmente, ao mesmo tempo, 10 ml de uma solução de tetra-hidrofurano contendo 1510 mg de cloreto de 4-nitrobenziloxicarbonilo e 7 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1E, e agitou-se a mistura resultante, sob as mesmas condições, durante 10 minutos. Eo final deste tempo, eliminou-se o tetra-hidro-furano por meio de evaporação sob pressão reduzida. Adicio-nou-se ácido clorídrico 1E, aquoso à solução reaccional para ajustar o seu pH a um valor entre 2 e 3. Recolheram-se por meio de filtração, os cristais que se separaram, se lavaram bem com água e se secaram ao ar. Depois, lavaram-se adicionalmente, com uma pequena quantidade de éter dietílico e secaram-se para se obterem 2,42 g do composto em título com ponto de fusão de 96° a 98°C. ι r - 190 -

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDC y 270 MHz), gppm: 2.03 - 2,18 (1H, multipleto); 2,52 - 2,68 (1H, multipleto); 3,08 - 3,22 (1H, multipleto); 3,27 - 3,42 (1H, multipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,79 (3H, singleto); 3,77 - 3,98 (1H, multipleto); 4,38 (1H, tripleto, J = 7,3 Hz); 5.03 - 5,35 (2H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J - 8,8 Hz); 7,22 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,42, 7,48 (2H, dois dubletos, J * 8,3 Hz); 8,16, 8,22 (2H, dois dubletos, J « 8,3 Hz); 5.4 - 6,6 (1H, largo)

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm : 3000, 1746, 1673, 1511, 1341, 1178. 1( c) (2S. 4S) -4-( 4-metoxibenziltio) -2-( 4-metil-l-piperazinll-carbonil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Dissolveram-se 11,7 g do áeido (2S,4S)-4--(4-metoxibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2- pirro-lidinocarboxílico /preparado como se descreveu na fase (b) anterior/ em 100 ml de acetonitrilo anidro. Depois, adicionaram-se 4,9 g de N,N -earbonildiimidazol â solução que, então, se agitou durante 30 minutos à temperatura ambiente.

No final deste tempo, adicionaram-se 3,5 g de N-metilpipe-razina à solução reaccional e, depois,' agitou-se á tempera- * - 191 - 1 1 tura ambiente durante 30 minutos e depois à temperatura de 40°C durante 30 minutos. Então, condensou-se a solução reac-cional em 30 ml por meio de evaporação sob pressão reduzida e diluíu-se o resíduo com 300 ml de acetato de etilo. Lavou--se a solução resultante, uma vez, com 100 ml de uma solução aquosa, saturada, de hidrogenocarbonato de sódio, três vezes com 100 ml de água e, uma vez, com 100 ml de uma solução aquosa saturada, de cloreto de sódio. Condensou-se a camada de acetato de etilo por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 1,36 g de um resíduo cristalino. A re-cristalização deste resíduo cristalino com 100 ml de etanol originou 13,0 g do composto em título, sob a forma de agulhas incolores, com ponto de fusão de 140° a 141°C.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), Xmax cm*^: 1710, 1656, 1340.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDC y 270 MHz), £ppm: 1.72 - 1,84 (1H, multipletó); 2,24 - 2,31 (5H, multipletó); 2,42 - 2,52 (2H, multipletó); 3,02 - 3,16 (1H, multipletó); 3,30 - 3,70 (5H, multipletó); 3.72 (2H, singleto); 3,79, 3,80 (conjunto 3H, dois singletoa); 3,81 - 4,07 (1H, multipletó); 4,56, 4,61 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 8,3 Hz); 5,01 - 5,31 (2H, dois quartetos AB, J = 13,7 Hz); 1 Γ 192 /

6,85 (2Η, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,43» 7»47 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,8 Hz); 8,18, 8,23 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,8 Hz).

Espectro da Massa m/e: 528 (M+). PREPARAÇÃO 2 a 6

Utilizando-se 2-(2-aminoetil)-l-metilpirro-lidina, 4-aminometilpiridina, Η,Η-dimetiletilenodiamina, 1-metilhomopiperazina ou 3-aminoquinuclidina, em vez de 1--metilpiperazina, obtiveram-se os seguintes compostos por meio de um processo semelhante ao descrito na Preparação l(c). PREPARAÇÃO 2 (2S«4S)-4-(4-metoxibenziltio)-2-(l-metil-2-pirrolldiniletil-carbamoil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr),^max cm“^: 1718, 1689, 1660, 1607, 1550, 1530, 1514, 1448.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (CDC y 270 MHz), $ ppm; 1,45 - 2,68 (14H, multipleto); 2,95 - 3,31 (4H, multipleto); 3,42 - 3,58 (1H, multipleto); 3,64 - 4,04 (1H, multipleto); 3,71 (2H, singleto); 3,79 (3H, singleto); 4,22 - 4,28 (1H, multipleto); ι r 193

/¾ 5,16, 5,26 (2Η, ΑΒ, J = 13, 67 Hz); 6,84 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,22 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,56, 8,14 (1H, dois singletos largos); 8,21 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz)· PREPARAÇÃO 3 (2S.4S)-4-(4-metoxibenzlltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)--2~(4-piridinilmetilcarbamoil)pirrolidlna

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), cm"^s

lucliX 1708, 1606, 1512, 1461, 1416.

Espectro da Ressonância Magnética Uuelear (0D01 y 270 MHz), S ppm: 1,78 - 2,67 (3H, multipleto); 3,16 - 3,22 (1H, multipleto); 3,30 - 3,51 (1H, multipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,80 (3H, singleto); 4.40 (1H, tripleto, J = 6,96 Hz); 4.40 - 4,62 (2H, multipleto); 5,15 - 5,28 (2H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,05 Hz); 7,10 - 7,52 (2H, multipleto); 7,22 (2H, dubleto, J = 8,05 Hz); 8,21 (2H, dubleto, J = 7,33 Hz); 8,51 (2H, singleto largo). t

- 194 - PREPARAg&O 4 (2S. 4S) -2-( 2-dlmetilaminoetilcarbamoll) -4-( 4-metoxibenzil-tio) —1—C A-nitrobenziloxicarbonll^irrolidina

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), χ cm**1: 1713, 1650, 1525, 1346.

Espectro da Ressonância Magnética Wuclear (CDC^» 270 MHz), ppmí 2,14, 2,22 (conjunto 6H, dois singletos); 2,23 - 2,65 (4H, multipleto); 3,06 - 3,17 (1H, multipleto); 3.22 - 3,46 (3H, multipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,79 (3H, singleto); 3,75 - 4,06 (1H, multipleto); 4,25 (1H, singleto largo); 5,13 - 5,28 (2H, multipleto); 6,45 - 6,80 (1H, largo); 6,84 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7.22 (2H, dubleto, J = 8,8 Hz); 7,48 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz); 8.22 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz). PREPARAÇÃO 5 (2S. 4S) -4-( 4-metoxibenziltio) -2-( 4-metil-l-»homopiperazinil-. carbonil)-l-(4«-nitrobenziloxicarbonil) pirrolidina

Espectro de Absorção Infravermelho (película líquida), \) _ em-1: v max 1710, 1650, 1513. ί

r - 195

Espectro de Ressonância Magnética Huclear (CDC^, 270 MHz), £ ppm: 1,73 - 2,04 (3H, multipleto); 2.23 - 2,77 (8H, multipleto); 3,02 - 3,16 (1H, multipleto); 3,33 - 4,08 (6H, multipleto); 3,70, 3*i72 (conjunto 2H, dois singletos); 3,79, 3,80 (conjunto 2H, dois singletos); 4,15 - 4,63 (1H, multipleto); 5.01 - 5,34 (2H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7.24 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,45, 7,47 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 8,19, 8,23 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz), PREPARAÇÃO 6 (4S)-4-(4-metoxibenziltio)-l-( 4~nitrobenziloxicarbonil)-2--Λ3-quinuclidinil)carbamoil7pirrolidina

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (GDC y 270 MHz), ppm: 1.1 - 2,0 (5H, multipleto); 2.1 - 3,0 (7H, multipleto); 3,0 - 4,1 (5H, multipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,77 (3H, singleto); 4,30 (1H, tripleto, J = 7 Hz); 5,23 (2H, singleto); 6,65 (1H, largo); ./ - 196 - \ ν ν. * » .«> 6,85 (2Η, dubleto, J = 8,5 Hz); 7,26 (2H, dubleto, J = 8,5 Hz); 7,50 (2H, dubleto, J = 8,5 Hz); 8,25 (2H, dubleto, J = 8,5 Hz). PREPARAÇÃO 7 (2S.4S)- 2-A-( 2-hidroxietil) -l-piperazinilcarbonij/ -4-( 4» Hnetoxibenziltlo)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 10,9 g de H,N -carbonildiimi-dazol a uma solução de 25,0 g de ácido (2£, 4S)-4-( 4-metoxi-benziltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2-pirrolidinocar-boxílico em 200 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora.

Ho final deste tempo, adicionou-se â mistura, uma solução de 10,9 g de l-(2-hidroxietil)piperazina em 50 ml de acetonitrilo anidro cuja mistura, depois se agitou à temperatura ambiente durante 45 minutos. Então, concentrou-se a mistura reaccional por meio de evaporação sob pressão reduzida e diluíu-se o resíduo resultante com 800 ml de acetato de etilo e, depois, lavou-se três vezes com 200 ml de água e a seguir, uma vez com 150 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio. Concentrou-se a camada de acetato de etilo por meio de evaporação sob pressão reduzida num volume de 100 ml e recolheram-se os cristais que precipitaram, por meio de filtração para se obterem 28,6 g do composto em título, sob a forma de cristais incolores, com ponto de fusão de 140° a 141°C. 1 τ j0 1 τ j0 r 197 -

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), 0 max cm"1: 1710, 1653, 1670, 1512, 1439, 1404, 1344.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDC·^, 270 MHz), £ppm: 1,48 - 1,85 (2H, multipleto); 2,32 - 2,64 (6H, multipleto); 2,59 (2H, tripleto, J = 5,37 Hz); 3,03 - 3,16 (1H, multipleto); 3,30 - 3,71 (5H, multipleto); 3,65 (2H, tripleto, J = 5,37 Hz); 3,73 (2H, singleto); 3,79, 3,80 (conjunto 3H, dois singletos); 3,82 - 4,07 (1H, multipleto); 4,56, 4,61 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 8,30 Hz); 5,02 - 5,31 (2H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,43, 7,47 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 8,18, 8,23 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz), PREPARAÇÃO 8 iHtto-pQ-sulfonato de (2S,4S)-4-(4-nistoxibenziltio)-»2-(l-me-til-4-plridiniometilcarbamoil)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidina

Dissolveram-se 326 mg de (2S,4S)-4-(4-meto-xibenziltio)-2-(4-piridiniometilearbamoíl)-l-(4-uitroben-ziloxicarbonil)pirrolidina em 6 ml de cloreto de metileno e colocou-se a solução sobre um banho gelado. Depois, adicio-naram-se 57 1 de fluoro-sulfonato de metilo à solução ainda - 198 τ sobre ο banho gelado, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora. Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida para se obterem 395 mg do composto em título, sob a forma de um pô.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), Ό cm”1:

IHQX 1704, 1644, 1608, 1581, 1513, 1344, 1287, 1246.

Espectro da Rossonância Magnética Huelear (l>20> 270 MHz), ξ PPm: 1,85 - 1,90 (1H, multipleto); 2,45- 2,54 (1H, multipleto); 3,16 - 3,35 (2H, multipleto); 3,59 (2H, singleto); 3.64 (3H, singleto); 3.64 - 4,48 (4H, multipleto); 4,00, 4,11 (conjunto 3H, dois singlitos); 4,98 - 5,17 (2H, multipleto); 6,77, 6,79 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,13 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,30 (1H, dubleto, J = 8,06 Hz); 7,39 (1H, dubleto, J » 8,79 Hz); 7,56 (1H, dubleto, J = 6,59 Hz); 7,67 (1H, dubleto, J = 6,59 Hz); 8,01 (1H, dubleto, J = 8,06 Hz); 8,06 (1H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,23 (1H, dubleto, J = 6,59 Hz); 8,38 (1H, dubleto, J = 6,59 Hz). ι ϊ - 199 -

*> PREPARAÇÃO 9 (2S.4S)-2-A—(2-oarbamoiloxietil)-l-piperazinilcarbonil7 --4-.( 4-metoxibenziltio) -l-( 4-nitrobenziloxicarbonil)pirroli dina

Adicionaram-se, durante arrefecimento por gelo, 1,43 ml de isocianato de tricloroacêtilo a uma solução de 5,59 g de (2S,4S)-2-/Ã-(2-hidroxietil)-1-piperazinilcar-bonil7“4-(4-metoxibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pir-rolidina em 50 ml de cloreto de metileno anidro, e agitou--se a mistura resultante à mesma temperatura, durante 30 minutos, Ho final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo resultante em 120 ml de metanol e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4,5 horas na presença de 35 g de gel de sílica (um produto de Merck & Co., Inc., gel de sílica 60, 230-400 mesh). Eliminou-se o gel de sílica por meio de filtração e libertou-se o filtrado do metanol por meio de evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica. ReGolheram-se as fracções eluídas com uma mistura de acetato de etilo e metanol na proporção de 8:1 por volume e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 5,76 g do composto em título, sob a forma de um pô incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), e_ cm”’'1':

IQ.9X 3353, 1711, 1652, 1608, 1513, 1344, 1242.

Espectro da Ressonância Magnética Uuclear (dimetilsulfóxido hexadeutérico, 270 1Hz), £ppm: 1,38 - 1,57 (1H, multipleto); 2,14 - 2,70 (7H, multipleto); 2,98 - 4,08 (9H, multipleto); 3,72, 3,74 (conjunto 3H, dois singletos); 3,77 (2H, singleto); 4,66, 4,77 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 7,81 Hz); 5,02 - 5,25 (2H, multipleto); 6,45 (2H, singleto largo); 6,88 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 7,26 (2H, dubleto, J =? 8,79 Hz); 7,52, 7,60 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 8,20, 8,24 (conjunto 2H,' dois dubletos, J = 8,79 Hz). PREPARAÇÕES 10 a 13

Repetiu-se 0 processo descrito na Preparação 7, mas utilizando-se 1-carbamoílmetilpiperazina, l-(4-nitro-penziloxicarbonilmetil)piperazina, l-(4-nitrobenziloxicar-bonilmetil)homopiperazina e 1,2-dimetilpiperazina, respec-tivamente, no lugar de l-(2-hidroxietil)piperazina, para preparar os compostos seguintes. PREPARAÇÃO 10 (2S« 4S)-2-(4-carbamoilmetilpiperazinilcarbonil)-4-(4-meto-xibenziltio) -l.-( 4-nltroben2Íloxicarbonil)pirroliáina

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ϊ 1708, 1654, 1608, 1583, 1513, 1438, 1404, 1344, 1300, 1241.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDC y 270 MHz), $ ppm: 1,72 - 1,83 (1H, multipleto); 2,02 - 2,10 (1H, multipleto); 2,34 - 2,72 (5H, multipleto); 2,99 - 3,18 (3H, multipleto); 3,30 - 3,64 (4H, multipleto); 3í73 (2H, singleto); singletos); singletos largos); dufaletos, J = 8,79 Hz); dubletos, J = 8,79 HB); dubletos, J = 8,79 Hz); dubletos, J s 8,79 Hz). 3,79, 3,80 (conjunto 3H, dois 3,82 - 4,13 (1H, multipleto); 4,52 - 4,77 (1H, multipleto); 5,01 - 5,36 (2H, multipleto); 5,56 (1H, singleto largo); 6,77, 6,88 (conjunto 1H, dois 6,84, 6,85 (conjunto 2H, dois 7,22, 7,23 (conjunto 2H, dois 7,43, 7,47 (conjunto 2H, dois 8,19, 8,23 (conjunto 2H, dois - 202 \ / PREPARAÇÃO 11 (2S. 4S) -4-( 4-me t oxibenziltio) -2-Z%-( 4-nitrobenziloxicarbo-nilmetil) -l-piperazinilcarbonilJ -l-( 4‘-nitrobenziloxioarbo-nil)pirrolidina

Espectro de Absoreão Infravermelho (KBr), 0 cm”1: 7 max 1750, 1710, 1655, 1520, 1345.

Espectro da Ressonância Magnética Huclear (CDCl^, 270 MHz), £ ppm: 1,73 - 1,84 (1H, multipleto); 2.41 - 2,70 (5H, mnltipleto); 3,02 - 3,17 (1H, multipleto); 3,29, 3,30 (conjutnto 3H, dois singletos); 3,37 - 3,70 (5H, mnltipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,78, 3,79 (conjunto 3H, dois singletos); 3,82 - 4,07 (1H, multipleto); 4,53 - 4,63 (1H, multipleto); 5,01 - 5,31 (4H, mnltipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz); 7.42 - 7,53 (4H, multipleto); 8,18 - 8,25 (4H, multipleto). - 203 - t ϊ ,,·ϊΦ PREPARAQ&Q 12 (2S. 4S)-4-( 4-metoxibenziltio)-2-/14-(4-nitrobenziloxlcarbo-nilmetil)-l-homopiperazinilcarboniI7-l-( 4-nitrobenziloxicar-bonil)pirrolidina

Espectro de Absorção Infravermelho (película líquida), -1 cm : 1748, 1709, 1650, 1608, 1520, 1429, 1404, 1346.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, 270 MHz), <í ppm: 1,71 - 2,03 (3H, multipleto); 2.42 - 3,17 (6H, multipleto); 3,32 - 4,08 (8H, multipleto); 3,73 (2H, singleto); 3,80, 3,82 (conjunto 3H, dois singletos); 4,49 - 4,63 ClH, multipleto); 5,02 - 5,35 (4H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7.43 - 7,52 (4H, multipleto); 8,15 - 8,25 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 13 (2S.4S) -2-( 3.4-dimetil-l-piperazlnilcarbonil)-4-( 4-metoxi· benziltio) -l-( 4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), \?ffiax cm"*1: 1711, 1655, 1608, 1513, 1439, 1403, 1344.

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (ODGly 270 MHz), £ ppm: 1,01, 1,07 (conjunto 3H, dois dubletos, J = 6,35 Hz); 1,67 - 3,17 (8H, multipleto); 2,27, 2,29 (conjunto 3H, dois singletos); 3,29 - 4,08 (3H, multipleto); 3,72 (2H, singleto); 3,79, 3,80 (conjunto 3H, dois singletos); 4,18 - 4,44 (1H, multipleto); 4,50 - 4,67 (1H, multipleto); 5,00 - 5,32 (2H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,30 Hz); 7,39 - 7,49 (2H, multipleto); 8,16 - 8,24 (2H, multipleto).

L 205 PREPARAÇÃO 14 (2S. 4S) -2-^4-/2-( 4-nitrobenziloxlcarbonil) oxletil7-l-pipe-razinilcarbonil?-4-(4-metoxibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxi-carbonil)plrrolidjna

Adicionaram-se 5,86 g de 4-dimetilaminopiri-dina e uma solução de 10,35 g de cloroformiato de £-nitro-benzílo em 40 ml de cloreto de metileno anidro a uma solução de 22,35 g cie (2S,4S)-2-/3--(2-hidroxietil)-1-piperazinilcar-bonil? -4-( 4-metoxibenziltio) -l-( 4-nitrobenziloxiearbonil) -pirrolidina (preparada como se descreveu na Preparação 7) em 160 ml de cloreto de metileno anidro, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora. Ho final deste tempo, diluíu-se a mistura reaccional com 300 ml de acetato de etilo e lavou-se com 100 ml de água, com 100 ml de uma solução aquosa, saturada, de hidrogenocarbonato de sódio e com 100 ml de uma solução aquosa, saturada, de cloreto de sódio, por esta ordem. Eliminaram-se os dissolventes por meio de destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica. Recolheram-se as fracções eluídas com acetato de etilo e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 26,35 d do composto em título, sob a forma de um pó incolor. - 206 - 206

-1

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), y max cm : 1748, 1710, 1655, 1608, 1521, 1346, 1251.

Espectro da Ressonância Magnética Euclear (CDCl^, 270 MHz), £ppm: 1.72 - 1,84 (1H, multipleto); 2,26 - 2,73 (6H, multipleto); 2,97 - 3,16 (1H, multipleto); 3,29 - 4,10 (7H, multipleto); 3.72 (2H, singleto); 3,79, 3,80 (conjunto 3H, dois singletos); 4,24 - 4,31 (2H, multipleto); 4,52 - 4,63 (1H, multipleto); 5,00 -5,35 (4H, multipleto); 6,85 (2H, dubleto, J - 8,79 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,41 - 7,57 (4H, multipleto); 8,16 - 8,25 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 15 (2S.4S)-4-hidroxi-2-$ 4-Z2-(4-nitrobenziloxioarbonil)oxietilZ--1-piperazinilcarbonll ?-!-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirroli-dina

Esta Preparação ilustra três vias diferentes de preparação do mesmo composto em título. 15(a)

Adicionaram-se gota a gota, durante arrefecimento com gelo, 25,7 ml de cianofosfonato dietílico e 68,7 ml de trietilamina, a uma suspensão de 47,8 g de trans--4-hidroxi-l-( 4-nitrobenziloxicarbonil) -L-prolina e 64,8 g de dicloridrato de 1-^5-(4-nitrobenziloxiearboniloxi)eti£7-piperazina em 400 ml de dimetilformamida anidra, e agitou--se a mistura resultante, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Eo final deste tempo, diluíu-se a mistura reaceio-nal com 1,5 litros de acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 87,6 g do composto em título, sob a forma v.„ - 208 - 0 v.„ - 208 - 0 -1.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^max cm 1749, 1709, 1650, 1607, 1522, 1499, 1347, 1263c

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, 270 MHz), 1,63 1,92 3,41 4,24 4,55 4,79 5,03 7,44 8,17 £ppm: (1H, singleto); - 2,38 - 3,83 - 4,32 - 4,60 - 4,90 - 5,35 - 7,57 - 8,25 (8H, multipleto); (6H, multipleto); (2H, multipleto); (1H, multipleto); (1H, multipleto); (4H, multipleto); (4H, multipleto); (4H, multipleto). 15(b)

Adicionaram-se, durante arrefeicmento por gelo, 608 1 de clorotrimetilsilano e 670 1 de trietilamina a uma solução de 620 mg de trans-4-hidroxi-l-(4-nitrobenzi-loxiearbonil)-L-prolina, dissolvidos em 20 ml de acetonitrilo anidro, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente, durante 1 hora. No final deste tempo, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e misturou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e, depois, extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e liber-tou-se do dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida para se obterem 648 mg de trans-l-(4-nitrobenzilo-xicarbonil)-4-trimetilsililoxi-L-prolina, sob a forma de um pó. Depois, dissolveu-se todo este composto em 14 ml de ace-tonitrilo anidro e adicionaram-se 330 mg de H,H -carbonil-diimidazol â solução. Então, agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Ho final, deste tempo, adicionou-se à mistura reaccional, uma solução de 630 mg de 1-/2--(4-nitrobenziloxicarbonil)oxietil7piperazina em 2 ml de acetonitrilo anidro, agitou-se a mistura resultante, durante a noite, à temperatura ambiente e, depois, à temperatura de 40°G durante 1 hora. Ho final deste tempo, adicionaram-se 14 ml de ácido clorídrico 1H aquoso e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, basificou-se por meio da adição de uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, após o que se extraiu com acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e libertou--se do dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando-se uma mistura de acetato de etilo e metanol na proporção de 9:1 por volume, como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 589 mg do composto em título sob a forma de um pó. 0 espectro de absorção infravermelho e o espectro da ressonância magnética nuclear do composto, assim obtido, foram idênticos aos do composto preparado como se descreveu na fase (a) anterior. - 210 - ( t ílCçl

Dissolveram-se 674 mg de trans-l-(4-nitro-benziloxicarbonil)-4-trimetilsililoxi-L-prolina /preparada como se descreveu na fase (2) anterior/ em 14 ml de acetoni-trilo anidro e adicionaram-se 343 mg de 1,1 -carbonildiimi-dazol à solução resultante. Depois, agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora, Ho final deste tempo, adicionou-se uma solução de 275 mg de l-(2--hidroxietil)piperazina em 1 ml de acetonitrilo anidro à mistura reaccional, e agitou-se a mistura resultante, durante a noite, à temperatura ambiente. Depois, concentrou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida, e misturou-se o resíduo resultante com uma solução aquosa de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida para se obterem 574 mg de (2S, 4R)-2-(4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinilearbonil)-4-trimetilsililoxi-l-(4-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidina, sob a forna de um ôleo.

Dissolveu-se todo este composto em 5,7 ml de cloreto de metileno e adicionou-se à solução resultante, durante arrefecimento por gelo, 170 mg de 4-dimetilaminopi-ridina e 300 mg de eloroformiato de 4-nitrobenzílo. Depois, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, apòs o que se eliminou o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo resultante com 15 ml de ácido clorídrico IN, aquoso, e depois agitou-se â temperatura ambiente durante 1 hora, Io final deste tempo, basificou-se ligeiramente a mistura por meio da adição de - 211 / \ r uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio; depois, extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; então, eliminou-se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida e pmrificou-se o resíduo resultante de modo semelhante ao descrito na fase (b) anterior, para se obterem 348 mg do composto em titulo. 0 espectro de absorção infravermelho e o espectro da ressonância magnética nuclear do composto, assim obtido, foram idênticos aos do composto preparado como se descreveu na fase (a) anterior. PREPARAÇÃO 16 (2S.4S)-4-acetiltio-2-Í4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)oxi-etil7-l-piperazinilcarbonil?-l-(4-nitrobenziloxiearbonil)pir-rolidina

Esta Preparação ilustra duas vias diferentes de preparação do mesmo composto em titulo. 16(a) (2S.4S)-4-acetiltio-2-f4-Z2~(4-nitrobenziloxicarbo-nil)oxietil7 -l-oiperazinilcarbonil^-1-( 4-nitrobenziloxicar-bonil)pirrolidina

Dissolveram-se 105 g de (2S, 4R)—4-kidroxi--2-^4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)oxieti!7-l-piperazinil-carbonilj -l-(4-nitrobenziloxiearbonil)pirrolidina (preparada como se descreveu na Preparação 15) e 55g de trifenilfosfina em 700 ml de tetra-hidrofurano, e adicionou-se gota a gota, durante arrefecimento por gelo, uma solução de 36,5 g de azodicarboxilato dietílico em 100 ml de tetra-hidrofurano· Depois, agitou-se a mistura resultante â mesma temperatura durante 10 minutos. No final deste tempo, adicionou-se gota a gota, tuna solução de 15,9 g de ácido mercaptoacêtico em 100 ml de tetra-hidrofurano â mistura, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, concentrou-se a mistura por meio de evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o comcentrado em 1,5 litros de acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, por esta ordem. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e, depois, concentrou--se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Misturou--se o resíduo resultante com 400 ml de éter diisopropílico e eliminou-se o material solúvel, Repetiu-se este processo quatro vezes ao todo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna através de 3: Kg de gel de sílica utilizando-se misturas de acetato de etilo e metanol nas proporções de 1:0 a 20:1 por volume, como eluente. Recolheram-se as frae-ções contendo 0 composto em título e concentraram-se por meio - 213 -/ de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 88,4 g do composto em título, sob a forma de um pó incolor.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), ^max em“*:

Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^, 270 MHz), $ ppm: 1,82 - 1,93 (1H, multipleto); 2.34 (3H, singleto); 2.35 - 2,82 (7H, multipleto) 3,37 - 3,70 (5H, multipleto) 3,91 - 4,05 (1H, multipleto) 4,07 - 4,17 (1H, multipleto) 4,23 - 4,36 (2H, multipleto) 4,64 - 4,77 (1H, multipleto) 5,02 - 5,35 (4H, multipleto) 7,43 - 7,57 (4H, multipleto) 8,18 - 8,26 (4H, multipleto). l6(bl) ( 2S. 4B.) -4-metano-sulfoniloxi-2-^4-/^-( 4-nitrobenzi- loxicarbonil)oxietil7-l-piperazinilcarbonill-l-(4-nitrobenzi-loxicarbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 89 1 de trietilamina e 50 1 de cloreto metano-sulfonílico a uma solução de 321 mg de (2S, 4R)-4-hidroxi-2-^4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)oxietil7--1-piperazinilcarbonil]-!-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina em 3,2 ml de tetra-hidrofurano anidro, durante arrefecimento por gelo, e agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0°C a 5°C durante 30 minutos e, depois, à temperatura ambiente durante 1 hora. Então, concentrou-se a mistura reaccio- nal por meio de evaporação sob pressão reduzida e misturou-se o resíduo com uma solução aquoèa de hidrogenocarbonato de sódio e, depois, extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; depois, eliminou--se o dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida para se obterem 345 mg do composto em título, sob a forma de um pó.

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr),9max e®"1* 1751, 1710, 1654, 1607, 1523, 1436, 1406.

Espectro da Ressonância Magnética Kuclear (CDGl^, 270 MHz), $ ppm: 2,22 - 3,01 (8H, multipleto); 3,06 (3H, singleto); 3,40 - 4,03 (óH, multipleto); 4,25 - 4,47 (2H, multipleto); 4,84 e 4,89 (conjunto 1H, dois tripletos, J = 7,33 Hz); 5,04 - 5,37 (5H, multipleto); 7,46 e 7,50 (conjunto 2H, dois dubletos, J = 8,79 Hz); 7,56 (2H, dubleto, J = 8,79 Hz); 8,19 - 8,26 (4H, multipleto). - 215 - I6(b2) (2S.4S)-4-acetiltio-2-? 4-/1-(4-nitrobenziloxicar- bonii) oxietil7 -1-oiperazinilcarbonilfr -l-( 4-nitrobenziloxi-carbonil)pirrolidina

Adicionaram-se 51 1 de ácido tioacético a uma suspensão de 26 mg de hidreto de sódio (sob a forma de uma dispersão a 55% w/w em óleo mineral) em 1,4 ml de dime-tilformamida anidra, durante arrefecimento com gelo, e agi-tou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ho final deste tempo, adicionou-se à mistura, uma solução de 340 mg de (2S,4R)-4-metano-sulfoniloxi-2-[4--/2-(4-nitrobenziloxicarbónil)oxietil7 -1-piperazinilcarbo-nilj-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidina /preparada como se descreveu na fase (bl) anterior/ em 2 ml de dimetilfor-raamida anidra, e agitou-se a mistura resultante à temperatura de 80° a 90°C, durante 4 horas, após o que se arrefeceu a mistura reaccional â temperatura ambiente. Depois, verteu--se a mistura reaccional numa solução aquosa de cloreto de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e libertou-se do dissolvente por meio de destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo de modo semelhante ao descrito na fase (a) anterior para se obterem 166 mg do composto em título. 0 espectro de absorção infravermelho e o espectro da ressonância magnética nuclear do composto, assim obtido, foram idênticos aos do composto obtido como se descreveu na fase (a) anterior PRBPARAQãO 17 (2S. 4S) -4-( 4-metoxibenziltlo) -2-f 4-Z^-( 4-nitrobenziloxlcar-bonil) oxietil/ -l-homopiperazinilcarbonill -l-( 4-nitrobenzil-oxicarbonil)pirrolidina

Dissolveram-se 860 mg do ácido (2S,4§)-4--(4-metoxibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxicarbonil)-2-pirroli-dinocarboxílico /preparado oomo se descreveu na Preparação l(b/7 em 8 ml de acetonitrilo anidro, e adicionaram-se 410 mg de R,|[ -carbonildiimidazol á solução resultante. Depois, agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, apôs o que se adicionou uma solução de 1250 mg de bis(trifluoroacetato) de 4-/2-(4-nitrobenziloxicarbonil)-oxietil/-homopiperazina em 5 ml de acetonitrilo e 860 1 de diisopropiletilamina, por esta ordem. Então, agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 35 horas.

Eo final deste tempo, diluíu-se a mistura reaccional com 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, por esta ordem. Depois, secou-se a camada orgâniea sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se por meio de evaporação sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando-se misturas de acetato de etilo e metanol nas proporções de 98:2 a 95:5 por volume, como eluente. Recolheram-se as fracções contendo o composto em título e concentraram-se por meio de evaporação sob pressão reduzida para se obterem 900 mg do composto em titulo. - 217 / t *.1

Espectro de Absorção Infravermelho (KBr), J cm-1 max 1748, 1709, 1650, 1608, 1521, 1347, 1254.

Espectro da Ressonância Magnética luclear (ODGl^, 270 MHz), £ ppm: 1.71 - 1,89 (2H, multipleto); 2,42 - 2,86 (7H, multipleto); 3.01 - 3,13 (1H, multipleto); 3,32 - 3,88 (8H, multipleto); 3.72 (2H, singleto); 3,78 e 3,80 (conjunto 3H, dois singletos); 4.01 - 4,27 (3H, multipleto); 4,51 - 4,61 (1H, multipleto); 5,00 - 5,33 (4H, multipleto); 6,84 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz); 7,23 (2H, dubleto, J = 8,3 Hz); 7,41 - 7,56 (4H, multipleto); 8,16 - 8,24 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 18 (2S.4S)-2-/Ã-(2-oarbamoiloxietil)-l-homopiperaziniloarbonil7--4-(4-me toxib enziltio)-1-(4-ni trobenziloxi oarbonil)pirroli-lidina e (2S.4S)-2-(4-carbamoilmetil-l-homopiperaziniloarbonil)-4--(4-metoxibenziltio)-l-(4-nitrobenziloxioarbonil)pirrolidina

Repetiu-se um processo semelhante ao descrito na Preparação 17, excepto que se utilizaram bis(trifluoroace tato) de 4-(2-carbamoiloxietil)homopiperazina e bis(trifluo-roacetato) de 4-carbamoilmetilhomopiperazina em vez de bis-(trifluoroacetato) de 4-^2-(4-nitrobenziloxioarbonilíoxietil/-homopiperazina, para se obterem os compostos em título.

Claims

-218-,/ f . ^ REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral CE R]_ 0 Q I I II / CH S CH SA-C-N / \ ;/ \ / \

C—ií-C / \ 0 COOR na qual A representa um grupo heteroclclico totalmente satu rado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al cenilo com 2 a 5 átomos de carbono; alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono; ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e comportando eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a) entre átomos de halogéneo, grupos hi droxi, carboxilo, ciano, sulfamoílo, sulfo ou grupos de fórmula geral -NR^R^ ou -CONRaR^ em que R& e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me-tilo;_ R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-6; R^ representa um átomo de hidrogénio ou uma carga iónica negativa; e Q representa: (i) um grupo de fórmula geral -B-N+RgRgR^Q na qual B representa um grupo alquileno ou alquili-deno com 1 a 4 átomos de carbono e Rg, Rg e R^0 representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono ou alquilo C^_6 comportando, eventualmente, pelo menos um substi-tuinte escolhido no Grupo de Substituintes designados por (b) entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, carboxilo, ciano, sulfamoílo, ureido, sulfo, alcoxi Calcoxicarbonilo com 2 a 5 áto mos de carbono, alcanoílo C^_4, alcanoilamino com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquil-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alquil-sulfinilo com 1 a 4 átomos de car bono ou alguil-sulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou grupos de fórmula geral -CONRcRd ou -OCONR{,R(j em que R&. e R^ tem os signi ficados definidos antes e Rc e R^ representam, ca da um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmen te, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (d) entre grupos hidroxi ou carboxilo ou grupos de fórmula geral -CONRaRb ou -OCONRaRb em que R& e R^ têm os signi ficados definidos antes; (ii) um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos um átomo de azoto quaternário de fórmula geral xn+rH^12 na Rn e R12 rePr£ sentam, cada um, independentemente, um grupo alce -221-

nilo ^2-5' alcinil° C2 5 ou alquilo g comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b) definido antes; e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido (s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átanos, ãtanos de carbono, compor tando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de substituintes designado por (c) entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi ou alquilo Cl-4 ou ^P°s de fórmula geral -CONR.^ na qual R& e têm os significados definidos antes; (iii) um grupo alquilo C-^g comportando como subis tituinte um grupo heterocíclico como definido em (ii); ou (iv) um grupo alquilo C^_g comportando como substituinte um grupo heterocíclico com 5 a 8 átomos de carbono no núcleo, sendo um desses átomos do núcleo um átomo de azoto quaternário de fórmula geral ^N+-R^ na qual tem 0 sÍ9nificaóo defi nido antes, e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo um heteroátomo adi cional escolhido entre heteroátomos de azoto, oxi génio ou enxofre; ou R2 e Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de formula geral (C-~-2 )tn Rg / \ / 6 -N N" (II) \ / \ (CH2)n R7 na qual m e n representam, cada um, um número inteiro de 1 a 3 inclusive; Rg representa um grupo alquilo C^_g comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a) definido an tes; R^ representa um grupo alcenilo com 2 a 5 átomos de carbono, alcinilo com 2 a 5 átomos de carbono, alqui lo C1_g comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b) definido antes; comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral II citado antes, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo C^_g; ou dos seus sais ou, quando R3 representa um átomo de hidrogénio, dos seus ésteres, com a condição dos compostos incluirem também τ -223 1 ( / .¾ um anião quando R3 representa um átomo de hidrogénio ou um éster, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral OE R, ! ! CE E CH Y / \ !/ \ / (IV) E3C CH-C C ! í il C—N-C / 0 coor22 na qual tem os significados definidos antes; Y representa um grupo de fórmula geral -0R2^ ou -SO-R23 em que R2^ representa um grupo alquilsulfoni lo, arilsulfonilo, dialquilfosforilo ou diarilfosfo rilo e R23 representa um grupo alquilo C1_4 eventual mente halogenado; 2-acetamidoetilo; 2-acetamidovini-lo; arilo com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e comportando,, eventualmente, pelo menos um substituin te escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo 3, alcoxi C-j^ 3, alcoxi (C2_^)-carbonilo, nitro, carbamoilo, mono-alquil(C^ 3)-carbaraoílo, di-al quil(C^ 3)-carbamoílo, hidroxi ou ciano; ou hetero-cíclico aromático com 5 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um heteroátomo escolhido entre heteroáto-mos de azoto, oxigénio ou enxofre e outro é eventual \ -224- r / mente, um átomo de azoto adicional, comportando este grupo heterocíclico, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C.^; e R22 representa um grupo protector do radical carbo-xilo; com um composto de fórmula geral 0 Q' B / HS-A-C-N (V) \ E2 na qual A e R2 t®m os significados definidos antes; e Q' representa um qualquer dos grupos representados pelo símbolo Q, definido antes, conjuntamente com um anião de compensação ou representa; (i *) um grupo de fórmula geral -B-NRgRg na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes: <ii *) um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos um átomo de azoto substituído de fórmula geral na qual R^ tem os significados definidos antes; e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido(s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de τ 225- τ / carbono; comportando ο grupo heterocíclico, por ou tro lado, eventualmente, pelo menos um substituin-te escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c) definido antes; (iii1) um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e comportando, eventualmente, como substi-tuinte um grupo heterocíclico definido em (ii1); ou (iv1) um grupo alquilo C^_g comportando como subs-tituinte um grupo heterocíclico aromático com 5 a 8 átomos no núcleo, sendo um desses átomos do núcleo um átomo de azoto; ou r2 e Q' representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral (C^2)m / \ -N N-R7 (II*) \ / (CH2)n na qual m, n e R^ têm os significados definidos antes; comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral (II*), citada antes, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de oxi génio ou grupos alquilo; (I') para se obter um composto de fórmula geral H<C c: c OH CH *1 0 0 í II / ch SA-C-N i / \ / \ c c I il Λ—c r2 / \ o CCCE na qual Rj_, R2, R3, a e Q' têm os significados definidos antes, representando Q’ um grupo que comporta um átomo de azoto quaternário, e incluindo este composto também um anião de compensação; de se remover, eventualmente, o anião de compensação e o grupo protector do radical carboxilo para se obter um composto de fórmula geral OH \ I CH / \ H3C CH C_/ 0 Hi 0 Q 1 . Íl / H CH SA-C-N I / \ / \ C c r2 ! II N-C {!") \ CCO' na qual Rl' R2 e Q os significados definidos antes; e, de se preparar, eventualmente, um sal ou um éster do composto resultante. -227-
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um representa um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R^ que representa um átomo de hidrogénio; ou um grupo al-cenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono; ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido, no Grupo de Substituintes designado por (a^), entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo, ciano, sulfamoílo, sulfo ou grupos de fórmula geral na qual R&, e represen tam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; ou um grupo de fórmula geral -C (=NH) R,- na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral II, definida na reivindicação 1, na qual m e n representam, cada um, um número inteiro de 1 a 3 inclusive; Rg representa um grupo alquilo Cl-4 C0mP0rtand·0' eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido, no Grupo de Substituintes designado por (a^) defini do na reivindicação 2; e representa um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono; ou alquilo comportando, eventualmente, pelo menos, um sub£ tituinte escolhido, no Grupo de Substituintes designado por (b^), entre átomos de halogéneo; grupos hidroxi, carboxilo, cia no, sulfamoílo, ureído, sulfo, alcoxi C1-3, alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcanollo C1_3, alcanoilamino cora . 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi cora 1 a 3 átomos de carbono, alquil-tio com 1 a 3 átomos de carbono, alquil-sulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono ou alquil-sulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono; ou grupos de formula geral -NRaR , - CONR_ ,Râ, ou e R^,, representam, -OCONRc„R^„ em que R& e R^ tem os significados definidos antes na reivindicação 1? Rc, e R^, representam, cada um, independente mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 3 comportan do, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido, no Grupo de Substituintes designado por (di), entre grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo ou carbamoiloxi? e R „ O τ r f -229- cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ ? comportando os átomos de carbono do grupo de fór mula geral II, citada antes, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo C^_4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subss tituldos.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral -B-N+RgRgR^g na qual B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 4 átomos de carbono e Rg, R^ e R.^ representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, al-cinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo C-^_4 comportando, eventualmente, pelo menos, um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (bi) definido antes na reivindica ção 4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo τ -230- r um desses átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral 's n+R11R12 na c2ual Rll e r12 apresentam, cada um, independente mente, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono; alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Sub£> tituintes designado por (b^) definido na reivindicação 4; e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo es colhidos entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo hetero-cíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, carbamoílo ou alquilo C1 3' ou ^os seus sars ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquilo C^_4 comportando como substituinte um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos um átomo de azoto quaternário de fórmula geral na qual e representam, cada um, independentemente um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo 4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designa do por (bi) definido antes na reivindicação 4, e sendo, eventual mente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhidos entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) definido antes na reivindicação 6, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindica ções 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquilo comportando como substi tuinte um grupo heterocíclico aromático com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo um desses átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral ^N-R^ na qual R11 representa um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de car bono ou alquilo C1-4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (bi) definido na reivindicação 4, e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido (s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Gru po de Substituintes designado por (c^) definido na reivindicação ΐ -232- Τ 6, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R4 que representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituin te escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a^) definido na reivindicação 2, ou um grupo de fórmula geral -C(=NH}R^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ; r2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui 1° C^_4; e Q representa um grupo de fórmula geral -B-N+RqR^R^q na qual B representa um grupo alquileno 4 e Rg, Rg e R^Q representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alquilo C^_4 ou alquilo comportando como substituinte pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes desiçr nado por (b^) definido na reivindicação 4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos. -233-
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência dis ponlvel um átomo ou um grupo definido pelo símbolo que repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alqui-1° C^-4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a^) definido na reivindicação 2, ou um grupo de fórmula geral -C(=NH)R5 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4; e Q representa um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos um átomo de azoto quaternário de fórmula ge ral ^n+riir]_2 na cíua^ RH e R12 rePresentamf cada um, indepen-dentemente, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 4; e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido(s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substi I -234- r tuinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (ci) definido na reivindicação 6, ou dos seus sais ou ésteres, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R4 que representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo comportando, eventualmente, pelo menos vim s ub s ti tuinte esco lhido no Grupo de Substituintes designado por (a^) definido na reivindicação 2, ou um grupo de fórmula geral -C(=NHR^) na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4 ; comportando, eventualmente, pelo menos um R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 4; e Q representa um grupo alquilo C^_4 comportando como substituinte um grupo heterocíclico não aromático com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral \ N+RnRi2 na R11 e R12 representam, cada um, independentemente, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo 4 r r I -235- / substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (bi) definido na reivindicação 4, e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido(s) entre he-teroãtomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo heterociclieo por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) definido na reivindi cação 6, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual A representa um grupo heterociclieo totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência dis ponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R^ que repre senta um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono e comportando, eventualmente, pe lo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes de signado por (a^) definido na reivindicação 2, ou um grupo de fórmula geral -CísNHJR^ na qual R5 representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo ; R2 representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo C^_4; e Q representa um grupo alquilo f -236- r *>·> 4 comportando como substituinte um grupo heterocíclico aromático com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo um desses átomos, um átomo de azoto quaternário de fórmula geral na Çtua Rn re“ presenta um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcini-lo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo C1-4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 4, e sendo, eventualmente, um ou dois desses mesmos átomos do núcleo escolhido(s) entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre e os restantes átomos, átomos de carbono, comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) de finido na reivindicação 6, ou dos seus sais ou ésteres, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R^ que re presenta um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo 4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituin r r r -237-

V. te escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a^) definido na reivindicação 2 ou um grupo de fórmula geral -C(=NH)Rg na qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^; e R2 e Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral II, co mo se definiu na reivindicação 1, na qual m e n representam, cada um, um número inteiro de 1 a 3 inclusive, Rg representa um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituin te escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a.) defini do na reivindicação 2 e R^ representa um grupo alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (bi) definido na reivindicação 4, comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral II citada antes, eventualmente, pelo menos um subs-tiuinte escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 4 a 6 átomos no nú cleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponível um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R4 que representa -238- τ / f um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C^_4 comportando, even tualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a^) entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo ou ciano ou grupos de fõr mula geral -NR .R^, na qual R&1 e R^, representam, cada um, independentemente,. um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_3? ou um grupo de fórmula geral -C(=NH)Rçj na qual R,. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R£ e Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados um grupo de fórmula geral II, como se definiu na reivindicação 1,- na qual m e n representam, cada um, um numero inteiro de 1 a 3 inclusive; R^ representa um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (a^^) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo ou amino; e Ry representa um grupo alquilo C^_3 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Subs tituintes designado por (b^) entre átomos de halogéneo? grupos hidroxi, carboxilo, ciano, sulfamoílo, ureído, sulfo, alcoxi alcoxicarbonilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcanoílo r r r -239-

com 2 ou 3 átomos de carbono, alcanoilamino com 2 ou 3 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 ou 3 átomos de carbono, alquil-tio com 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 3 átomos de carbono ou alquilsulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono; ou grupos de fórmula geral -NRa-CONRa„^„ ou -OCONRaem que Ra" e R^" representam, cada um, independen-temente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo compor tando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral II citada an tes, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo ^, ou dos seus sais ou és teres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e Q representa um grupo de fórmula geral -B-N+RgRgR^g na qual B representa um grupo alquileno ou alquilideno com 1 a 3 átomos de carbono e Rg, R^ e R^q representam, cada um, independentemente um grupo alquilo ^ comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 15, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos . τ r -240- .4 -¾
17.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo heterocíclico com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos um átomo de azoto quaternário de fórmula geral \ N+RllR12 na Φ13·1 R11 e R12 apresentam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C1_3 comportando, eventualmente, pelo menos um substituin-te escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 15, e possuindo, eventualmente, um outro heteroátomo escolhido entre heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre sendo os restantes átomos, átomos de carbono, e comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, car- bamoílo ou alquilo ou dos seus sais ou ésteres, caracteri- zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, piperazinio, homo piperazinio, quinuclidinio, morfolinio ou tiomorfolinio em que o átomo de azoto quaternário é definido por um grupo de fórmula ge ral ^ N+RiiRi2 na 3ua;J- Rn e Ri2 os si9nifica<^os definidos na reivindicação 17, comportando esse grupo, eventualmente, pelo Γ Γ τ -241- /» menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) definido na reivindicação 17, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini ciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquilo comportando como substituinte um grupo he- terocíclico com 4 a 10 átomos em um núcleo simples ou comportando uma ponte, sendo um desses átomos, um átomo de azoto quaterná rio de fórmula geral \n+R^R^2 na e Ri2 rePresentam/ cada um, independentemente um grupo alquilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 15, e possuindo, eventualmente, outro heteroátomo escolhido entre hete-roátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo os restantes átomos, átomos de carbono, e comportando o grupo heterocíclico por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) definido na reivindicação 17, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo metilo, etilo ou propilo comportando como substituinte τ -242- um grupo azetidinio, pirrolidinio, piperidinio, piperazinio, homo-piperazinio, quinuclidinio, morfolinio ou tiomorfolinio em que o átomo de azoto quaternário é definido por um grupo de fórmula geral ^N+R3_iRi2 na c2ua·^- Rn e Ri2 os içados definidos na reivindicação 19,- comportando o grupo citado antes,, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituin-tes designado por (c.^) definido na reivindicação 17, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compo£ tos iniciais correspondentemente substituídos.
21,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquilo ^ comportando como substituinte um grupo hete rocíclico aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, dos quais um é um átomo de azoto quaternário de fórmula geral ^N+-Rn na qual R^ representa um grupo alquilo ^ comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^) definido na reivindicação 15, e possuindo, eventualmente, um ou dois outros heteroãtomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre sendo os átomos restantes átomos de carbono, e comportando o grupo heterocíclico, citado antes, por outro lado, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (c^) definido na reivindicação 17, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen I-243- *

àr te substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo metilo, etilo ou propilo comportando como substituinte um grupo imidazolio, tiazolio, tiadiazolio, pirazolio, oxazolio, isoxazolio, triazolio, piridinio, pirazinio, pirimidinio ou piri dazinio em que o átomo de azoto quaternário é um grupo de fórmula geral ^N+-R^ na Çfual R^ tem o significado definido antes na reivindicação 21, comportando esse grupo, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre os grupos metilo, etilo ou propilo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 5 átomos no núcleo dos quais um é um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponí vel um átomo ou um grupo de fórmula geral que representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo ou metilo ou eti lo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãto mos de halogéneo ou grupos hidroxi ou carbamoílo, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem com- postos iniciais correspondentemente substituídos.
24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e Q repre sentam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral II, como definida na reivindicação 1, na qual m e n representam, cada um, o número inteiro 2 ou 3, Rg representa um grupo alquilo C^_4 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo, cia-no ou amino e R^ representa um grupo alquilo C1-3 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b...) entre átomos de halogéneo; 1X1 grupos hidroxi, carboxilo, ciano, sulfamoilo, ureido, sulfo, alcoxi C1_3, alcoxicarbonilo C2_4, alcanoilo C2_3, alcanoilami-no C2_3, alcanoiloxi C2_3# alquil-tio alquil-sulfini- lo c^_3 ou alquil-sulfonilo 3; ou grupos de fórmula geral NReRf, -CONRgRh ou -QCONRiRj em que Re e Rf representam, cada vim, independentemente, um átomo de hidrogénio ou. um grupo meti-lo ou etilo, Rg e Rh representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_3 comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos hi droxi, carboxilo, carbamoílo ou carbamoiloxi e Ri e Rj represen tam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil Cj_2; comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula f f r -245- geral II citada antes, eventualmente, pelo menos um substituin-te escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo C^_4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 24, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os substi-tuintes designados por (bj^) são os incluídos no Grupo de Sub£ tituintes designado por (bj^) definido na reivindicação 24, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. compor-
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo heterocíclico totalmente saturado com 5 átomos no núcleo dos quais um ê um átomo de azoto e os restantes são átomos de carbono, comportando esse átomo de azoto na valência disponí vel um átomo ou um grupo definido pelo símbolo R^ que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo etilo ou metilo ou etilo comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi ou carbamoílo; e e Q representam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo de fórmula geral II, como definida na reivindicação 1, na qual m e n representam, cada um, um núme ro inteiro 2 ou 3; Rg representa um grupo alquilo ^ r τ

tando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, carboxilo, carbamoílo, ciano ou amino; e R^ representa um grupo alquilo ^ comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido no Grupo de Substituintes designado por (b^^) definido na reivindicação 24; comportando os átomos de carbono do grupo de fórmula geral II citada antes, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de oxigénio ou grupos alquilo C^_4, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os substituin tes designados por são os incluídos no Grupo de Substituintes designado por definido na reivindicação 24 excep- to os grupos alquil-tio com 1 a 3 átomos de carbono, alquil-sul-finilo com 1 a 3 átomos de carbono e alquil-sulfonilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou dos seus sais ou ésteres, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 2-[2- (4,4-dimetil-l-piperaziniocarbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6--(1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; />47- 2- [2- (4,4-dimetil-l-homopiperaziniocarbonil) pirrolidin-4--il-tio]-6-(1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxi-lato; 2-^ 2-[4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-piperaziniocarbonil]pirro-lidin-4-il-tio ^-6-(1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em--3-carboxilato; 2- [2- (4-carboilmetil-4-metil-l-piperaziniocarbonil)pirrolidin--4-il-tio] -6- (1-hidroxietil) -l-metil-l-carbapen-2-em-3-carbo-xilato; 2- [2- (4-carboximetil-4-metil-l-piperaziniocarbonil)pirrodidin--4-il-tio] -6- (1-hidroxietil) -l-metil-l-carbapen-2-ein-3-carbo-xilato; 2-£ 2- [4-(2-carbamoiloxietil) -4-iaetil-l-piperaziniocarbo-nil] pirrolidin-4-il-tio -6- (1-hidroxietil) -1-metil- 1-carbapen--2-em-3-carboxilato; 2- | 2-[4-(2-hidroxietil)-4-metil-l-homopiperaziniocarbonil]pir rolidin-4-il-tio ^-6-(l-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em--3-carboxilato; 2-[(2-(4-carbamoilmetil-4-metil-l-homopiperaziniocarbonil)pir-rolidin-4-il-tio]-6-(1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em--3-carboxilato; 2- [2- (4-carboximetil-4-metil-l-homopiperaziniocarborLÍl) pirroli-din-4-il-tio]-6(1-hidroxietil)-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carbo-xilato; 2-í 2-[4-(2-carbamoiloxietil)-4-metil-l-homopiperaziniocarbo- nil]pirrolidin-4-il-tio J-6-(1-hidroxietil)-1-metil-l-carba-pen-2-em-3-carboxilato; 6-(1-hidroxietil)-l-metil-2-£ 2-[4-metil-4-(3-sulfopropil)-1 -piperaziniocarbonil]pirrolidin-4-il-tio ^-l-carbapen-2-em-3--carboxilato; 6- (1-hidroxietil)-l-metil-2-[2-{3,4,4-trimetil-l-piperazi-niocarbonil)pirrolidin-4-il-tio]-l-carbapen-2-em-3-carboxila-to, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29.- Processo de acordo com a reivindica.ção 1, para a preparação de (lR,5S,6S)-2- [ {2S,4S)-2- {4,4-dimetil-l-piperaziniocarbonil)pir rolidin-4-il-tio]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-l-metil-l-carbapen-2--em-3-carboxilato ? (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4,4-dimetil-l-homopiperaziniocarbo-nil )pirrolidin-4-il-tio] -6-[(IR)-1-hidroxietil]-1-metil-l--carbapen-2-em-3-carboxilato; (IR,5S,6S)-2-£ (2S,4S)-2-[4-2-hidroxietil)-4-metil-l-piperazi-niocarbonil]pirrolidin-4-il-tio J-6-[(IR)-1-hidroxietil]-1--metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-carbamoilmetil-4-metil-l-piperazi-niocarbonil)pirrolidin-4-il-tio]-6-[(IR)-1-hidroxietil]-1- 1 -249-

-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (1R,5S,6S)-2- [ (2S,4S)-2- (4-carboximetil-4-metil-l-piperazi-niocarbonil)pirrolidin-4-il-tio] -6-[(IR)-l-hidroxietil]-1--metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato? (1R,5S,6S)-2-^ (2S,4_S)-2-[4-(2-carbamoiloxietil)-4-metil-l--piperaziniocarbonil] pirrolidin-4-il-tio J;-6- [ (IR) -1-hidro-xietil]-l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (lR,5Si,6S)-2- £ (2S/4SJ-2- [4- (2-hidroxietil)-4-metil-l-homopi-peraziniocarbonil] pirrolidin-4-il-tio ^ -6- [ (IR)-l-hidroxietil] -l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (IR,5S, 6S) -2- [ (2S, 4S) -2- (4-carbamoilmetil-4-metil-l-homopipe— raziniocarbonil) pirrolidin-4-il-tio] -6- [ (IR) -l-hidroxietil] --l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (IR, 5S, 6S) -2- [ (2S,4S) -2- (4-carboximetil-4-metil-l-homopipera-ziniocarbonil)pirrolidin-4-il-tio] -6- [ (IR)-l-hidroxietil]-1--metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (1R,5S,6S)-2-£ (2S,4S)-2-[4-(2-carbamoiloxietil)-4-metil-l--homopiperaziniocarbonil]pirrolidin-4-il-tio J -6-[ (IR)-l-hidroxietil] -l-metil-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (IR,5S,6S)-6-[ (IR)-l-hidroxietil]-l-metil-2- £ (2£3,4S) -2- [4-me til-4- (3-sulfopropil)-1-piperaziniocarbonil] pirr:olidiíi-4— -il-tio ^-l-carbapen-2-em-3-carboxilato; (IR,5S,6S)-6-[(IR) -l-hidroxietil]-l-metil-2- [ (2S,4S)-2--(3,4,4-trimetil-l-piperaziniocarbonil)pirrolidin-4-il-tio]--l-carbapen-2-em-3-carboxilato; -250- / ou dos seus sais-aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
30.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento ou a profilaxia de infec ções bacterianas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de for mula geral I preparado.pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 29, com um. veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 25 de Fevereiro de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industriai