PT98350A - Processo para a preparacao de derivados carboestirilo - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da invenção

Esta invenção é relacionada com derivados carboestirilo os quais são úteis no tratamento de doenças cardiovasculares, particularmente no tratamento de arritmias.

Antecedentes da Invenção

Os derivados carboestirilo são considerados na bibliografia de patentes como tendo uma actividade cardiotónica, anti-arrítmica e bloqueadoras dos adrenoceptores a e B, e como sendo antagonistas do cálcio, anti-histamínicos e agentes de anestesia local. Veja-se, por exemplo, as patentes U.S. n^s 4.210.753 e 4.482.560, e a japonesa Kokai Tokyo Sho 57-018.674 (Derwent Abstract 18695E/10).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um primeiro aspecto da invenção compreende derivados carboestirilo com a Fórmula I:

(') em que: m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralcoxi, ou aciloxi; R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; R4 é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, aciloxi, desde que quando R4 for hidroxi ou aciloxi, m e n são ambos 1/ r5 é hidrogénio ou alquilo inferior; e R6 é alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, ou (di-alquilamino)alquilo; e os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis bem como os seus N-óxidos. i

Um segundo aspecto desta invenção compreende composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto com a Fórmula I e um excipiente farmacêuticamente aceitável.

Um terceiro aspecto desta invenção compreende métodos para tratar doenças cardio-vasculares num mamífero através da administração ao referido mamífero de uma quantidade efectiva de um composto com a Fórmula I, ou de uma composição que o contenha. Numa execução preferida, a doença cardiovascular tratada é a arritmia cardíaca.

Outros aspectos desta invenção são os métodos para preparar os compostos de Fórmula I, incluindo os estéreoisómeros *· ou as misturas de estéreoisómeros dos compostos com a Fórmula I tendo um centro quiral, como se segue: (a) pôr em contacto um composto, que seja um estéreo-isómero único ou uma mistura de estéreoisómeros, com a fórmula: o

em que R1, R2 e É3 são tal como foram definidos atrás, com um composto da Fórmula: 6

R6 R5

em que R5 e são tal como foram definidos atrás, num solven te que deverá dissolver ambos os reagentes; ou (b) pôr em contacto um composto, ou um único estéreo-isómero ou uma mistura de estéreoisómeros, com a Fórmula:

em que

Rl, R2, R2, m e n são tal como foram definidos atrás, r4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e Y é halo, com um composto da Fórmula:

em que R5 e R6 são tal como foram definidos anteriormente, na presença de um aceitador haleto de hidrogénio; ou (c) hidrogenar um composto de Fórmula I/

em que m, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são tal como foram definidos atrás; ou (d) acilatar um composto de Fórmula I em que quer R2 ou R4 é OH, ou R2 ou R4 são ambos OH; ou 1

(e) saponificar um composto de Fórmula I em que quer R2 ou R4 ê -O-CO-alquilo, ou R2 e R4 são ambos -O-CO-alquilo; ou (f) desproteger um composto de Fórmula I em que R2 é aralcoxi; ou (g) resolver uma mistura racémica de estereoisómeros de Fórmula I em enantiómeros puros usando um ácido apropriado opticamente activo; ou (h) converter um composto de Fórmula I sob a forma de base livre num sal de adição de ácidos através do tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado; ou (i) decompor um sal de adição de ácidos de um composto de Fórmula I na base livre correspondente através do tratamento com uma base adequada ou através do tratamento com uma resina de permuta iónica carregada adequada; ou (j) permutar um sal de adição de ácidos de um composto de Fórmula I com outro sal de adição de ácidos.

Ainda outro aspecto da invenção consiste num processo para preparar um composto 5-hidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilo com a Fórmula 5a: 9

OH

em que: R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; e infe- R3 é hidrogénio, ou alquilo inferior, ou alcoxi rior; através da hidrogenação de um composto de Fórmula

OH

(9) como em que R é um alquilo inferior e RÍ e R3 são tal foram definidos atrás. 10

Outro aspecto da invenção consiste num processo para preparar um composto 5-hidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilo com a Fórmula 5b:

10 OH

CH. (5b) em que: R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; e R2 é hidrogénio, ou alquilo inferior, ou alcoxi infe rior; através da hidrogenação de um composto de Fórmula:

(tt) em que W é um alquilo, arilo ou ciclo-alquilo e R1 e R2 são tal como foram definidos atrás.

Ainda outro aspecto da invenção consiste num processo para preparar um composto 5-hidroxi-8-substituído-3,4-*di-hidro-carboestirilo com a Fórmula 5c:

OH

através da ciclização de um composto com a Fórmula:

em que: R é acetilo ou fenilmetilo; através do contacto do mesmo com um ácido forte à temperatura ambiente, para dar origem a um composto ciclisado com a Fórmula: 12

OH

(U) e hidrogenando o composto ciclisado.

Ainda um outro aspecto da invenção consiste num proces-- so para preparar uA composto 5-hidroxi-8-substituído-3,4-di-hi-drocarboestirilo com a Fórmula 18:

OH

em que R7 é um araloxi, preferentemente um fenilmetoxi, através da ciclisação de um composto com a Fórmula:

Cs* · X / V. '

em que R7 é um araloxi, preferentemente um fenilmetoxi, e R8 é um aciloxi, preferentemente um acetiloxi, através do contacto com o mesmo c,om um ácido forte à temperatura ambiente.

Outros exemplos da invenção tornar-se-ão evidentes para os técnicos versados na matéria a partir da descrição detalhada, preparações, e exemplos que se seguem.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

As definições seguintes destinam-se a ilustrar e a definir o fim e o alcance dos vários termos usados para descrever a presente invenção, a não ser que seja indicado de outro modo ou que o contexto requeira de modo diferente. 0 termo "alquilo" significa um radical hidrocarboneto saturado cíclico, linear ou ramificado, tendo desde 1 a 12 átomos de carbono. Os exemplos incluem metilo, etilo., propilo, 1-metil-etil (isopropil), butilo, 1,1-dimetiletil (t-butil), 2-metilpro-pilo (ou "isobutilo"), pentilo, hexilo e heptilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, "Ν ciclo-hexilo, decilo, adamantoílo, dodecilo e outros semelhantes. Se numa dada molécula está presente mais do que um radical alquilo, cada um pode ser seleccionado independentemente a partir do "alquilo" a não ser que seja indicado de outro modo. 0 termo "alcoxi" significa o grupo R-0 em que R é "alquilo" tal como foi definido atrás. Os exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, 1,1-dimetiletoxi (terc-butoxi), penti-loxi, hexiloxi e semelhantes. 0 termo "arilo" ou "Ar-" refere-se a um radical não saturado monovalente substituído ou não substituído, por exemplo, fenilo o qual, se for substituído, pode ter um ou mais alquilos inferiores, alcoxi inferiores, ou grupos halo em qualquer posição disponível no anel. 0 termo "aralcoxi" significa o grupo alcoxi R-0 tal como foi definido atrás em que R é pósteriormente substituído com um grupo arilo. 0 termo "aciloxi" significa o grupo alcoxi R-C(0)-0- em que R é tal como foi definido atrás. 0 termo "inferior" modifica "alquilo" e "alcoxi" e refere-se aos radicais que têm quatro ou menos átomos de carbono. 0 termo "halo" ou "halogéneo" refere-se ao flúor, ao cloro, ao bromo ou ao iodo. 0 termo "hidroxi-alquilo" significa o grupo HO-R em que R é alquilo tal como foi definido atrás.

0 termo "alcoxi-alquilo" significa o grupo R-O-R em que cada R é independentemente alquilo tal como foi definido atrás. 0 termo "(di-alquilamino)alquilo” significa o grupo R2N-R- em que cada R é independentemente alquilo tal como foi definido atrás. O termo "N-õxido” refere-se ao radical estável \ N —> 0 / no azoto carboestirilo. O termo "opcional” significa que o evento ou circunstância descritos subsequentemente podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias nas quais o evento ou circunstância ocorre e instâncias em que tal não acontece. Por exemplo, "fenil opcionalmente substituído" significa que o fenilo pode ou não ser substituído e a descrição inclui quer o fenilo substituído quer o fenilo não substituído; "opcionalmente seguido pela conversão da base livre num sal de adição de ácido" significa que a conversão pode ou não ser levada a cabo para o processo descrito cair dentro do âmbito da invenção, e a invenção inclui estes processos nos quais a base livre é convertida no sal de adição de ácido bem como aqueles processos em que não é. 0 termo "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa um solvente inerte sob as condições de a reacção que está a ser descrita em conjugação com o mesmo [incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano

("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, piridina e afins]. A 16

não ser que seja especificado o inverso, os solventes usados nas reacções da presente invenção são solventes orgânicos inertes. 0 termo "arritmia” significa quaisquer variações do ritmo de batimento normal do coração, incluindo pulsação prematura supraventricular, paragem cardíaca (de primeiro e de segundo grau e total), fibrilhação auricular, palpitação auricular, taquiarritmia auricular de outra etiologia, arritmias atrioven-tricular nodal ou atrioventricular ramificada, pulsação prematura ventricular (unifocal e multifocal), "torsades de pointes", taquiarritmia ventricular, e fibrilhação ventricular. 0 termo "mamífero" inclui quer mamíferos humanos quer mamíferos não-humanos (e. g. animais domésticos, tais como gatos, cães, ovelhas, gado, cavalos, e semelhantes), mas refere-se especialmente a humanos. 0 termo "tratamento" ou "tratar" significa o tratamento e uma doença num mamífero, e inclui: (i) a prevenção da doença, i.e., levando a que os sintomas clínicos não se desenvolvam; (ii) inibir a doença, i.e., parar o desenvolvimento dos sintomas clínicos; e ou (iii) aliviar a doença, i.e., originando a regressão dos sintomas clínicos. 0 termo "quantidade terapêuticamente efectiva" significa aquela quantidade que, quando administrada, é suficiente para efectuar o tratamento, tal como foi definido atrás. 17

'•Sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis" significam aqueles sais que retêm a efectividade biológica e as propriedades dos compostos principais e não são quer biologicamente quer de outro modo indesejáveis.

Sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido málico, o ácido malónico, o ácido sucínico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido mandélico, o ácido metassulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido para--toluenossulfónico, o ácido salicílico, e semelhantes. Os sais podem ser simples ou múltiplos de um ou mais anióes, e.g., dentro dos ácidos atrás descritos.

Os compostos que apresentam uma Fórmula molecular idêntica mas diferentes na natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados "isómeros". Os isómeros são denominados "estéreoisómeros" quando eles diferem só no arranjo dos seus átomos no espaço, e "isómeros constitucionais" quando eles diferem na natureza e sequência de ligação dos seus átomos. Dado que os isómeros são considerados no uso químico normal para os diferentes compostos (tais como, por exemplo, éter dimetílico e etanol, os quais são isómeros constitucionais de Fórmula molecular C2H6O), o termo "isómero" é frequentemente usado em vez de "estéreoisómero". Os estéreoisómeros podem ser "aquirais" (quando a molécula é vista como a sua imagem no espelho) ou "quirais" (quando o não é); e os estereoisómeros quirais são algumas vezes referidos como "isómeros ópticos". Os estéreoisómeros que são imagens de espelho 18

de um do outro são denominados "enantiómeros"; os estéreoisómeros que não são imagens de espelho são denominados "diastereómeros".

Um composto de Fórmula I no qual R4 não é hidrogénio é quiral, tendo o átomo de carbono ao qual R4 está ligado ao seu centro de quiralidade (este átomo é muitas vezes referido como um átomo de carbono "assimétrico"). Quando um composto tem um único centro quiral, um par de enantiómeros de quiralidade contrária é possível; e estes enantiómeros podem ser caracterizados e descritos de várias maneiras, tais como a configuração absoluta do centro quiral (usando as regras de sequência R- e S- de Cahn e Prelog, e descrevendo os compostos como isómeros (R)- e (S), ou através da rotação da luz polarizada pela molécula (e descrevendo os compostos tal como isómeros (+)- e (-)). Tais compostos podem existir como enantiómeros individuais ou como uma mistura, especialmente uma mistura racémica (i.e. uma mistura contendo proproções iguais de enantiómeros, descritos como uma mistura (RS)- ou (±). As convenções para a nomenclatura estereoquimica, e os métodos para a determinação da estereoquimicidade e a separação dos estéreoisómeros, é bem conhecida no meio (tal como é exemplificado pela discussão, por exemplo, no capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 3a edição, March, Jerry, John Wiley and Sons, New York, 1985). A não ser que seja indicado de outro modo, a descrição ou o nome de um composto em particular de Fórmula I na especificação e reivindicações pretende incluir quer os enantiómeros quer as suas misturas, racémicas ou outras.

Os compostos de Fórmula I são denominados e numerados tal como é ilustrado abaixo. Por exemplo, o composto em que m = n i? R2, R3 e R5 são H, R4 é OH, e R6 é 2-metilpropilo (ou isobutilo), i.e., o composto de Fórmula II, 19 - r

1 j

é chamado 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((2-metil-propoxi)carbo-nilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo. 0 N-óxido do composto em que m = n = 1, R^, R2, R3 e R^ são H, R4 é OH, e R6 é 2-(dimetilamino)-etil é denominado 3,4-di- -hidro-5-[2-hidroxi- 3-(4-((2-dimetilamino-etoxi)carbonilamino)- -1-piperidil)-propoxi]carboestirilo N-óxido. 0 composto em que m = 1, n = 0, R1, R3, R4 e R5 são H, R2 é metoxi, e R6 é ciclopropilmetilo é denominado 3,4 -di-hidro- -8-metoxi-5-[2-(4-((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil- )etoxi]carboestirilo. O composto em que m = n = 2, Ri e R4 são H, R2 e R3 (na 6^ posição) são metoxi, é metilo, e r6 é 2-metoxi-etilo é denominado 3,4-di-hidro-6,8-dimetoxi-5-[5-(4-((2-metoxi-etoxi)-carbonil-N-metilamino)-1-piperidil)pentoxi]carboestirilo.

Compostos da Invenoão í

Os compostos desta invenção incluem derivados carboes-tirilo de Fórmula I:

(i) o em que: m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralcoxi, ou aciloxi; R2 é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; R4 é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, aciloxi, desde que quando R4 for hidroxi ou aciloxi, m e n são ambos i; 21 ι

r5 é hidrogénio ou alquilo inferior; e R6 é alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, ou (di-alquilamino)alquilo; e os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis bem como os seus N-óxidos.

Os compostos de Fórmula I nos quais m é 1 são os preferidos, particularmente aqueles em que n é 1 e R4 é hidroxi, ou em que n é 0 e R4 é hidrogénio. Para ambos os subgéneros preferidos é preferível que R3 e R5 sejam hidrogénio, e além disso é preferido que RÍ seja hidrogénio. Finalmente, além dos compostos anteriormente citados são preferidos os compostos nos quais R2 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, e são preferidos para além de todos os outros os compostos em que R6 é alquilo inferior. São igualmente preferidos os sais de adicção de ácidos farmacêuticamente aceitáveis dos compostos anteriores, particularmente os sais de hidrocloreto.

Para os subgéneros dos compostos em que m e n são 1, e R4 é hidroxi, é preferido que RÍ, R3 e r5 sejam hidrogénio, ainda é mais preferido que R6 seja alquilo inferior ( em particular etilo, butilo, 2-metilpropilo e ciclopropilmetilo, especialmente 2-metilpropilo).

Para os subgéneros dos compostos em que m é 1, n é 0, e R4 é hidrogénio, é preferido que R1, R3 e R5 sejam hidrogénio, ainda é mais preferido que R2 seja alquilo inferior ou alcoxi inferior ( em especial metoxi), e ainda é mais preferido que R6 seja alquilo inferior (particularmente etilo, butilo, 2-metilpropilo e ciclopropilmetilo, especialmente ciclopropilmetilo). 22

Os compostos de Fórmula I que sao presentemente mais preferidos são: hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4((2-me-tilpropoxi)-carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo , e hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-dihidro-5-[2-(4-((ciclo-propil-metoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi] carboestirilo .

Utilidade

Os compostos desta invenção são úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares nos mamíferos, particularmente nos seres humanos, incluindo uma larga variedade de arritmias, incluindo pulsação prematura supraventricular, paragem cardíaca (de primeiro e de segundo grau e total), fibrilhação auricular, palpitação auricular, taquiarritmia auricular de outra etiologia, arritmias atrioventricular nodal ou atrioventricular ramificada, pulsação prematura ventricular (unifocal e multifocal), "torsades de pointes", taquiarritmia ventricular, e fibrilhação ventricular, e para prevenir morte súbita, particularmente após infarte do miocárdio, ou na paragem cardíaca congestiva. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento da arritmia supraventricular, da taquicardia ventricular, e da arritmia de re-entrada. A utilidade de um composto para tratar arritmia pode ser testada in vitro através da medição da capacidade do composto para prolongar o período refractãrio efectivo no músculo papilar do porco da Guiné tal como foi descrito por Bruckner, Schmitz & Scholz (Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1985) 329, 86-93) usando a preparação descrita por Dumez, Patmore, Ferrandon, Allely & Armstrong (J. Cardiovascular Pharmacol., 23 1989, 14, 184-193). A actividade anti-arrítmica de um composto in vivo pode ser determinada através da medição da sua capacidade para prolongar o período refractário ventricular e o intervalo QTc do ECG num porco da Guiné anestesiado (veja-se, por exemplo, Poizot, J. Pharmacol. (Paris) 17 (1986) 712-719).

Os compostos desta invenção demonstraram actividade anti-arrítmica nos testes atrás mencionados, constando os pormenores dos mesmos nos exemplos 8 e 9.

Formulação e Administração

Um segundo aspecto desta invenção inclui composições farmacêuticas úteis no tratamento da arritmia nos mamíferos. Tais composições contém uma quantidade terapêuticamente efectiva de um composto de Fórmula I ou de um ácido de adição de sais farmacêuticamente aceitável ou um seu N-óxido, misturado com um ou mais excepientes farmacêuticamente aceitáveis. 0 nível do medicamento na formulação pode variar de cerca de 0,1 por cento do peso ( % p) a cerca de 95 % p do medicamento com base na formulação total e cerca de 99,9 % p a 5 % p de excipiente. Preferentemente o medicamento encontra-se presente a um nível de cerca de 0,1 % p a cerca de 80 % p.

Os excipientes adequados para a preparação de composições farmacêuticas podem ser tanto sólidos como líquidos. Assim, as composições podem ter a forma de comprimidos, cápsulas, pós, formulações de libertação controlada, soluções, suspensões, aerossóis, e semelhantes.

Os excipientes líquidos podem ser escolhidos a partir dos variados óleos, incluindo os originários do petróleo, os de 24 origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, e semelhantes. A água, a solução salina, a dextrose aquosa, e os glicóis são os veículos líquidos preferidos, particularmente para as soluções injectá-veis.

Os excipientes sólidos adequados incluem o amido, a celulose, a celulose microcristalina, o talco, a glucose, a lactose, a sacarina, a gelatina, o povidone, o croscarmelose de sódio, o estearato de magnésio, o estearato de sódio, o mono-es-tearato de glicerol, o cloreto de sódio, e semelhantes.

Outros excipientes farmacêuticos adequados e as suas formulações encontram-se descritos in "Remington's Pharmaceutical Sciences" 16§ edição 1980, por E. W. Martin.

Um terceiro aspecto desta invenção compreende métodos para tratar arritmia em mamíferos (particularmente nos seres humanos) o qual compreende a administração de uma quantidade terapêuticamente efectiva de um composto de Fórmula I ou de um sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável ou de um seu N-óxido ou de uma composição que o contenha, ao mamífero em questão.

Na prática deste método, uma quantidade terapêuticamente efectiva do composto de Fórmula I ou de uma composição farmacêutica que o contenha é administrada através de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos no meio, quer só quer em combinação com outro composto ou compostos da presente invenção ou outros agentes farmacêuticos. Estes compostos ou estas composições podem assim ser administradas oralmente, sistémicamente (por exemplo, transdérmicamente, intra nasalmente ou através de supositórios) ou parenteralmente (por exemplo, por via 25 intramuscular, subcutanêamente e intra venosamente), e podem ser administradas quer sob a forma de doses sólidas quer sob a forma de doses líquidas incluindo comprimidos, soluções, suspensões, aerossóis, e semelhantes, tal como é explicado mais detalhadamen-te a seguir. É preferido administrar compostos de Fórmula I quer por via oral quer por via parenteral. A formulação pode ser administrada numa forma de dosagem de unidade simples para tratamentos continuados ou numa forma de dosagem de unidade simples ad libitum quando o alívio dos sintomas é especificamente pretendido.

Em vista do precedente bem como em consideração do grau de severidade dos sintomas a serem tratados, a idade do paciente e assim por diante, sendo cada um destes factores determinável pela experiência adquirida com a rotina por um especialista na matéria, podendo assim a dosagem efectiva variar dentro de uma larga gama. Geralmente uma quantidade terapêuticamente efectiva varia de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/Kg do peso do paciente por dia e preferentemente de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/Kg do peso do paciente por dia. Em termos alternativos, para um ser humano adulto que pese em média 70 Kg, uma quantidade terapêuticamente efectiva de acordo com esta invenção seria, numa execução preferida de cerca de 0,7 mg a cerca de 1750 mg por dia por paciente, e preferentemente de cerca de 3,5 mg a cerca de 1400 mg por dia por paciente.

Preparação dos Compostos da Invenção

Os compostos da invenção de Fórmula I são preparados tal como se demonstra a seguir nos esquemas de reacção I a VII, onde o Esquema de Reacção I mostra a preparação de intermediários 4-piperidilcarbamato de Fórmula 4. Os esquemas de reacção III, IV

Cv ; x e V revelam a preparação dos intermediários 3,4-di-hidrocarboes-tirilo de Fórmula 5. Os esquemas de reacção VI demonstram a preparação de um intermediário derivado de carboestirilo qual pode ser usado como o composto de partida do Esquema de Reacção VII. Os esquemas de reacção II e VII revelam a preparação dos compostos de Fórmula I a partir desses intermediários.

Nos esquemas de reacção, R1, R2, R3, R4, R5, e R6, são tal como se encontra descrito no mais amplo objectivo desta invenção, excepto se for especialmente referido. Para estes compostos nos quais R6 é alquilo inferior, é conveniente preparar intermediários de Fórmula 2 directamente, seguindo a Alternativa A do passo 1 do Esquema de Reacção I. Os intermediários de Fórmula 2 podem igualmente ser preparados indirectamente, seguindo a Alternativa B do passo 1 do Esquema de Reacção I e passando através dos intermediários de Fórmula 3, tal como se encontra nas preparações 2 e 3 abaixo.

ESQUEMA DE REACÇÃO I

Passo 2 H^/eatalisador

or·

(O

ESQUEMA DE REACÇÃO II

OH

(D 29

ESQUEMA DE REACÇAO III

P d (OH ) 2/C

Passo 2 ou

(5o)

30 ESQUEMA DE REACÇÃO IV

OH

(5b)

(12)

ESQUEMA DE REACÇÃO V H2N'

0-R OCHj HOOC-CHj-CH(OCH3)2 0 c c (13) (·*) H2

Pd(OH ) Z/C

OH

32 ESQUEMA DE REACÇÃO VI

OH f O-Bz 0 A c NO. O-Bz

Bz = benziloxi (ou fenilmetoxi)

Ac = Acetil 0 A c

NH.

(15) (16) O-Bz

OH

(18)

ESQUEMA DE REACÇÃO VII

OH

('·)

I

(D

Materiais de Partida

Os materiais de partida usados na preparação dos compostos a presente invenção, incluindo os di-hidrocarboestiri-los, os di-hidrocarboestirilos, os alquilo cloroformatos , os carbonildi-imidazoles, os 4-amino-l-fenilmetilpiperidina, os epóxidos(glicidil haletos e glicidil sulfonatos), os compostos di-halo, e os outros reagentes, solventes, catalisadores e demais equipamento descrito encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por especialistas na matéria.

Os 5-hidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilos de Fórmula 5 podem ser feitos tal como se encontra descrito no que se refere aos esquemas de reacção III a VI, ou de acordo com os métodos descritos na bibliografia sobre patentes: por exemplo, o 5-hi-drxi-3,4-di-hidrocarboestirilo pode ser facilmente preparado de acordo com o método descrito no J. Org. Chem. 1981, 46/ 3719; o 5,8-dihidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilo pode ser preparado com vantagem a partir dos métodos descritos por Uchida, et al.f em Yakuoaru Zasshi. 96, 571, 1976; e o 5-hidroxi-8-fenil-metoxi-3,4--di-hidrocarboestirilo pode ser preparado de acordo com o método descrito por Tominaga, et al., em Chem. Pharm. Buli. 29(8) 2161-65, 1981; e o 5-hidroxi-8-bromo e 5-hidroxi-6,8-dicloro-3,4--di-hidrocarboestirilos podem ser sintetizados através dos métodos descritos na patente U.S. 4.482.560.

Os cloroformatos de alquilo (por exemplo, o cloroforma-to de metilo, o cloroformato de etilo, o cloroformato de butilo, o cloroformato de isobutilo) são facilmente obtidos inter alia na Aldrich Chemical Co. 35

0 carbonildi-imidazole encontra-se comercialmente disponível por exemplo, na Aldrich Chemical Co. (Wisconsin). A 4-amina-l-fenilmetilpiperidina é facilmente obtida por exemplo, na Aldrich Chemical Co. (Wisconsin). i

As epi-halo-hidrinas (por exemplo, a epibromo-hidrina, a epicloro-hidrina) e os glicidil sulfonatos (por exemplo (2R) ou (2S) - glicidil tosilato) encontram-se comercialmente disponíveis inter alia na Aldrich Chemical Co. (Wisconsin). ]

Os Ω-di-halo-alcanos (por exemplo, o 1,2-dibromo-etano, o 1,2-dicloro-etano, o 1,3-dibromo-2-propanol, o 1,3-dicloro-2--propanol) encontram-se comercialmente disponíveis por exemplo, na Aldrich Chemical Co. (Wisconsin).

Preparação da Fórmula 2

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção 1, Alternativa A, passo l, uma 4-(opcionalmente substituída)amino-1--fenilmetil-piperidina (Fórmula 1) e um cloroformato (Fórmula a) foram postos a reagir num solvente inerte adequado para dar origem ao ester do ácido carbâmico substituído correspondente de Fórmula 2. As condições de reacção podem ser generalizadas como se segue: temperatura de adição: desde -10 a +40°C, preferentemente de -5a +10°C; tempo de reacção: desde 4a 48 horas, preferentemente de 8 a 24 horas; temperatura de reacção: desde 10 a 100°C, preferentemente de 20 a 40°C.

Reacções semelhantes (a acção de um cloroformato numa amina primária ou secundária) são sobejamente conhecidas pelas pessoas que são especialistas na matéria, por exemplo tal como se 36

encontra descrito na Patente Francesa Pedido ns 2.321.890 da SYNTHELABO S.A.

Preparação Alternativa da Formula 2

Preparação da Fórmula 3

Tal como foi revelado no Esquema de Reacção I, Alternativa B, passo la, uma 4-(opcionalmente substituída)amino-l-fenil-metil-piperidina (Fórmula 1) e um carbonildi-imidazole (CDI) são misturados num solvente polar aprótico, por exemplo, em tetra-hi-drofurano (THF), dioxano, dimetilformamida ou outros semelhantes, e aquecidos entre 20 e 100°C durante aproximadamente 4 a 24 horas. Quando a reacção se encontra substancialmente completada, forma-se um precipitado dando origem ao correspondente composto de Fórmula 3, 4-imidazolil-carbonilamino-l-fenilmetilpiperidina o qual é isolado através dos meios convencionais. A condensação entre uma amina e o di-imidazole carbonil para produzir compostos tais como os da Fórmula 3 encontra-se descrita no H.A. Staab e W. Benz, Ann. der Chem. 648. 72 (1961).

Conversão da Fórmula 2

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção I,

Alternativa B, passo lb, o derivado imidazolilo de Fórmula 3 é posto em contacto com um álcool de Fórmula b. Quando R6 da Fórmula b representa um alquilo inferior C1 a C4 ou um alcoxi-al- quilo inferior, o álcool pode ser usado em largo excesso e serve igualmente como solvente. Noutros casos, pode ser usado um solvente polar aprótico (por exemplo, THF; dioxano). A gama de temperaturas recomendada varia entre 10 e 60°C e a reacção * 4 37

usualmente fica completada apôs 6 a 24 horas. O ester do ácido carbamico de Fórmula 2 é isolado através dos meios convencionais.

Preparação da Fórmula 4

Tal como é demonstrado no Esquema de Reacção I, passo 2, o grupo protector de Fórmula 2 (N-fenilmetilo) é removido através da hidrogenação. Um composto de Fórmula 2 é dissolvido num solvente inerte (tal como o metanol, o etanol, o propanol, o etilacetato, o tetrahidrofurano ou o ácido acético) e é acrescentado um catalisador (5 a 40% por peso de 5 a 10% paládio ou de hidróxido de paládio em carbono). A hidrogenação dá-se entre os 10 a 50 °C sob uma pressão de 1 a 3 atmosferas de hidrogénio. A reacção normalmente é completada após 4 a 24 horas. O catalisador é removido através de filtração e o 4-piperidilcarbamato de Fórmula 4 desejado é recuperado através dos meios tradicionais, dando tipicamente um rendimento de cerca de 60 a 100%.

Os métodos clássicos de hidrogenação encontram-se descritos na "Catalitic Hydrogenation in Organic Syntesis: Procedures and Commentary" de Morris Freifelder; John Wiley and Sons, 1981, p. 272.

Preparação da Fórmula 6

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção II, Alternativa A, passo 1, o 5-hidroxi-3,4-di-hidro-carbostirilo de Fórmula 5 (obtido tal como foi descrito atrás na secção dos materiais de partida, ou tal como se encontra descrito adiante em conjugação com os esquemas de reacção III a VI) e uma epi-halo--hidrina de Fórmula c são postos em contacto em presença de um composto básico adequado, preferentemente um hidroxido alcalino 38

(tal como o hidróxido de sódio), num solvente inerte adequado (por exemplo, alcanol inferior ou água). Os reagentes são usados numa relação equimolar ou a epi-halo-hidrina pode ser até 10 vezes a quntidade molar do composto de Fórmula 5. A gama das temperaturas da reacção vai de 20 a 100°C, preferentemente á temperatura de refluxo do solvente e a reacção geralmente fica completada passadas 4 a 24 horas. 0 produto da reacção, um composto 5-(2,3-epoxipropoxi)-3>4-di-hidrocarboestirilo de Fórmula 6, é purificado pelos meios convencionais, por exemplo, por extracção através de um solvente polar, por recristalizações fraccionadas, por métodos de cromatografia de colunas, ou semelhantes . A preparação da Fórmula 6 pode ser conduzida de acordo com o procedimento descrito na patente U. S. 4.482.560.

Preparação da Fórmula 7

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção II, Alternativa B, passo 1, o 5-hidroxi-3,4-di-hidro-carboestirilo de Fórmula 5 (obtido tal como foi descrito atrás, ou tal como se encontra descrito adiante em conjugação cora os esquemas de reacção III, IV, V e VI) e 1 a 2 equivalentes molares de um Ω-di-halo-alcano de Fórmula d são postos em contacto em conjunto na presença de um agente dehalogenador, preferentemente um hidróxido alquilo (tal como um hidróxido de sódio), num solvente inerte á temperatura ambiente a 100°C durante 4 a 12 horas. Uma pequena quantidade de iodeto metálico pode ser acrescentado opcionalmente para aumentar o rendimento. O isolamento e a purificação do composto de Fórmula 7 resultante 5-(halo-alcoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, se desejado, são alcançados através dos métodos comuns, tal como a extracção, a cristalização ou método de cromatografia de coluna. 39

Os compostos de Fórmula 7 podem ser obtidos usando os procedimentos conhecidos, por exemplo, tal como se encontra descrito na patente japonesa 51/133.274 e na patente americana n24.482.560.

Preparação da Fórmula I em que R4 é OH

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção II, Alternativa A, passo 2, o 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidro-car-bostirilo de Fórmula 6 é posto em contacto com uma amina secundária de Fórmula 4 num solvente inerte o qual dissolverá ambos os reagentes, por exemplo, um solvente polar alcanol inferior (tal como o metanol ou o butanol, preferentemente o etanol ou o isopropanol). A reacção geralmente fica completada após o meio ter sido aquecido numa gama temperaturas de 40 a 100°C (preferentemente ã temperatura de refluxo do solvente seleccionado) enquanto é agitada durante 6 a 24 horas, preferentemente durante 12 a 16 horas. 0 composto correspondente desejado de Fórmula I (em que R4 é hidroxi) é recuperado na forma de uma base livre através do uso dos meios convencionais ou como um sal de adição de ácido. 0 composto de Fórmula I é preferentemente recuperado sob a forma de um sal hidrocloreto através da adicção do excesso de um ácido hidrocloreto ao meio de reacção arrefecido. A reacção do 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidro-carbo-estirilo e a amina secundária a qual é análoga ao que foi revelado na Fórmula 4 é descrito em particular na patente U. S. n2 4.482.560 e por K. Nakagawa et al., J. Med. Chem. 1974, vol. 17, n2. 5, p. 529-533.

Preparação da Fórmula I em que R4 é H ou Alquilo Inferior

Tal como foi demonstrado no Esquema de Reacção II, Alternativa B, passo 2, o composto 5-(halo-alcoxi)-3,4-di-hidro--carboestirilo de Fórmula 7 é posto em contacto com uma amina secundária de Fórmula 4 numa base equimolar; o meio é mantido básico através da adição de um equivalente molar de um agente com capacidade para capturar o ácido clorídrico (ou "um aceitador haleto de hidrogénio", por exemplo, a tri-etilamina, o carbonato de sódio ou de potássio, e outros semelhantes). A reacção dá-se com uma variedade de solventes polares ou não polares (por exemplo, com o tetra-hidrofurano, com o dioxano, com o tolueno, com o metanol, com o etanol, com o isopropanol). O meio de reacção é aquecido enquanto é agitado entre 15 e 130°C (preferentemente á temperatura de refluxo do solvente seleccionado) durante 6 a 72 horas (preferentemente 24 a 48 horas). O composto correspondente desejado de Fórmula I (em que R4 é hidrogénio ou alquilo inferior ) é recuperado sob a forma de uma base livre usando os meios convencionais, e pode depois ser convertido num sal de adição de ácido através dos meios conhecidos pelos peritos nesta matéria.

Os 5-(halo-alcoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilos e as aminas secundárias podem ser condensadas usandos os métodos convencionais. Tais métodos encontram-se descritos em: GER.OFFEN. 3.034.237 e na patente U.S. ne 4.482.560.

Preparação Alternativa da Fórmula 5 em que R2 e/ou R3 são Metilo

Os compostos de Fórmula 5 nos quais R2 e/ou R3 são 41

metilo podem ser preparados com vantagem tal como se encontra descrito adiante nos esquemas de reacção III e IV.

Junção de metilo ao R2

Tal como foi ilustrado no Esquema de Reacção III, passo 1, um 5-hidroxi-3,4-di-hidro-carboestirilo de Fórmula 5, no qual R1 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidrogénio, e R3 é hidrogénio, halo, alquilo inferior ou alcoxi inferior na 6a posição (obtido tal como foi descrito atrás na secção dos materiais de partida, ou descrito adiante com referência ao Esquema de Reacção IV) é posto em contacto com um largo excesso de formaldeído e um a dois equivalentes molares de uma di-alquil amina (Fórmula 8 na qual R é um alquilo inferior) num solvente aquoso, preferentemente água. Após agitação á temperatura ambiente durante 2 a 10 horas, preferentemente durante 5 horas, forma--se um precipitado o qual é isolado através dos meios convencionais, por exemplo, através de filtração e lavagem com água fria) para dar origem ao 5-hidroxi-6-(opcionalmente alquil inferior)--8-(di-alquilamino-metil)-3,4-di-hidrocarboestirilo de Fórmula 9, o qual pode servir como base de Mannich nas reacções subsequentes.

Tal como foi ilustrado no Esquema de Reacção III, uma base Mannich de Fórmula 9 é dissolvida num solvente inerte (tal como um solvente polar, por exemplo, um álcool inferior, preferentemente um etanol) e hidrogenada a uma temperatura elevada (tal como a cerca de 50 a 75°C, preferentemente a 60°C) sobre um hidróxido de paládio ou sobre um catalisador de carbono durante 12 a 24 horas, preferentemente cerca de 16 horas. O catalisador é removido (por exemplo, através de filtração) e o composto de 42

Fórmula 5(a) é isolado pelos meios convencionais ( por exemplo, evaporação do solvente e recristalização a partir do etanol).

Junção de Metilo ao R3

Tal como foi ilustrado no Esquema de Reacção IV, passo 1, um 5-hidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilo de Fórmula 5, no qual R1 é hidrogénio ou alquilo inferior, R2 é hidrogénio, halo, alqilo inferior ou alcoxi inferior, e R3 é hidrogénio (obtido tal como foi descrito atrás na secção dos materiais de partida ou com referência ao Esquema de Reacção III) é posto em contacto com dois ou três equivalentes molares de formaldeído e um equivalente molar de uma amina primária (de Fórmula 10 na qual W é alquilo, arilo ou cicloalquilo) num solvente aquoso, sendo de preferência água. Após agitação á temperatura ambiente durate 8 a 16 horas, de preferência cerca de 12 horas, forma-se um precipitado que é isolado pelos meios convencionais (por exemplo, filtração e recristalização a partir do metanol) para dar origem á oxazina de Fórmula 11.

Tal como foi ilustrado no Esquema de Reacção IV, passo 2, uma oxazina de Fórmula 11 é dissolvida num solvente inerte (tal como um solvente polar, por exemplo, um álcool inferior, preferentemente metanol) e hidrogenada á temperatura ambiente ou opcionalmente a uma temperatura elevada (tal como a cerca de 50 a 70°C, preferentemente á temperatura ambiente) sobre um hidróxido de paládio ou um catalisador de carbono durante 12 a 24 horas, preferentemente durante cerca de 16 horas. O catalisador é removido (por exemlplo, através de filtração) e o composto de Fórmula 5(b) é isolado através dos meios convencionais (por exemplo, a evaporação do solvente e a recristalização a partir do etanol. 43

Conversão na Fórmula I

Os compostos da Fórmula 5a e 5b podem ser empregues em relação ao composto de Fórmula 5 nas reacções descritas com referência ao esquenma de reacção II, e então serem convertidos em compostos de Fórmula I nos quais R2 e/ou R3 são metilo.

Segunda Preparação Alternativa da Fórmula 5 em que R1 e R3 são Hidrogénio e R2 é Alcoxi Inferior

Os compostos de Fórmula 5 nos quais Rl e R3 são hidrogénio, e R2 é alcoxi inferior (particularmente metoxi), podem ser vantajosamente preparados tal como se encontra descrito adiante com referência ao Esquema de Reacção V.

Preparação da Fórmula 12

Os compostos da Fórmula 12, nos quais R é fenilmetilo ou acetilo são obtidos como se segue.

Quando R é fenilmetilo

Um fenol 4-fenilmetoxi em ácido acético é nitrado pelo contacto com um ligeiro excesso molar de ácido nítrico á temperatura ambiente, dando origem ao 2-nitro-4-fenilmetoxi-fenol. 0 2-nitro-4-fenilmetoxi-fenol é metilado pelo contacto com um ligeiro excesso molar de carbonato de potássio e um grande excesso molar de iodeto de metilo e brometo de tetrabutil-amónio (TBAB) num solvente inerte (tal como a acetona) sendo levado á temperatura de refluxo durante 8 a 15 horas, preferentemente 12 horas. Após arrefecimento, filtração e evaporação do solvente, o resíduo é purificado através dos meios convencionais para dar 44 origem ao 2-nitro-4-fenilmetoxi-anisole o qual por seu turno é hidrogenado para dar origem à anilina de Fórmula 12 correspondente.

Quando R é acetilo O 4-metoxi-fenol é acetilado pelo refluxo numa mistura de anidrido acético e ácido acético durante um período de cerca de 10 a 15 horas, preferentemente de cerca de 12 horas. O derivado acetilado é nitrado pelo contacto com um ligeiro excesso molar de ácido nítrico á temperatura ambiente, com agitamento durante cerca de 1 a 4 horas, preferentemente cerca de 2 horas dando origem ao 2-nitro-4-acetiloxi-anisole. O 2-nitro-4-acetiloxi-ani-sole é hidrogenado para dar origem ã anilina de Fórmula 12 correspondente.

Preparação da Fórmula 13 A uma solução arrefecida de uma anilina de Fórmula 12 e a um ligeiro excesso molar de ácido 3,3-dimetoxi-propanóico (preparado, por exemplo, submetendo a refluxo metilo 3,3-dimeto-xi-propanoato e 2N NaOH em água, seguida da acidificação com ácido clorídrico e isolamento pelos métodos convencionais) num solvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) é acrescentado 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), seguido de agitação a uma temperatura de cerca de 20°C até ao refluxo durante cerca de 1 a 15 horas, preferentemente à temperatura ambiente durante 4a 6 horas. O derivado dimetoxi de Fórmula 13 é isolado por evaporação do solente e trabalhado num éter alquílico, preferentemente num éter di-isopropílico. 45

Preparacao da Fórmula 14

Um derivado do dimetoxi da Fórmula 13 é ciclizado por adição a uma solução arrefecida de um ácido orgânico ou inorgânico forte tal como o ácido metanossulfónico, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico e semelhantes, preferentemente o ácido clorídrico (cerca de 37%) com agitamento á temperatura de cerca de 20 a 80 °C, preferentemente à temperatura ambiente durante 30 minutos a cerca de 3 horas, preferentemente cerca de 1,5 horas. 0 5-hidroxi-carboestirilo bruto de Fórmula 14 é isolado por filtração do meio de reacção arrefecido, e purificado por trituração em água fria.

Preparação da Fórmula 5c

Um carboestirilo de Fórmula 14 é hidrogenado, por exemplo, numa mistura de metanol e ácido acético, ou preferentemente em N-metilpirrolidinona, com um catalisador de hidróxido de paládio a temperatura elevada (por exemplo, 40 a 80°C) e sob uma fonte de hidrogénio durante 24 a 48 horas, preferentemente durante cerca de 38 horas. 0 catalisador é removido para dar origem ao composto 3,4-di-hidrocarboestirilo de Fórmula 5c.

Do mesmo modo, iniciando a reacção com um 4-fenol(alco-xi inferior) os compostos correspondentes 2-anilinas(alcoxi inferior) podem ser preparados e convertidos nos correspondentes 8-(alcoxi inferior)-5-hidroxi-3,4-di-hidrocarboestirilos.

Preparação de Produtos de Fórmula I nos Quais R2 é OH Fórmula 6 e 7 nos quais R2 é Fenilmetoxi

Um composto de Fórmula 5 (no qual R2 é hidroxi) é 46

contactado com um haleto de fenilmetilo na presença de uma base para dar origem ao correspondente composto de Fórmula 5 no qual R2 é fenilmetoxi. 0 resultante 5-hídroxi-8-fenilmetoxi-3,4-di- -hidrocarboestirilo é posto em contacto quer com uma epi-halo--hidrina ou com um Ω-di-halo-alcano na presença de uma base tal como foi descrito atrás com referência ao Esquema de Reacção II, alternativas A e B, passos 1, ou por exemplo, seguindo o método descrito na patente U.S. na 4.210.753. Fórmula I na Qual R2 é Fenilmetoxi

Um composto de Fórmula 6 ou 7 no qual R2 é fenilmetoxi é condensado com uma amina secundária de Fórmula 4 usando a metodologia descrita com respeito ao Esquema de Reacção II, alternativas A e B, passos 1, respectivamente, ou por exemplo seguindo o método descrito em Chem. Pharm. Buli, 2£(8), 2161-65, 1981. Fórmula I na Qual R2 é Hidróxi

Os compostos de Fórmula I em que R2 é OH são preparados a partir de compostos de Fórmula I nos quais R2 é fenilmetoxi pela remoção do grupo fenilmetoxi protector usando a metodologia descrita com respeito ao Esquema de Reacção I, passo 2, ou de acordo com o Chem. Pharm. Buli, 29.(8) , 2161-65, 1981. 47

Preparação Alternativa da Fórmula I em Que R2 é Hidroxi, Metoxi, ou Fenilmetoxi

Os compostos de Fórmula I nos quais R2 é hidroxi, metoxi ou fenilmetoxi pode igualmente ser preparado tal como se encontra descrito adiante com referência aos esquemas de reacção de VI e VII.

Preparação da Fórmula 15 O composto de Fórmula 15 do Esquema de Reacção VI obtem-se como se segue. 0 4-fenilmetoxifenol é acetilado por refluxo numa mistura de ácido acético e anidrido acético durante um período de 16 a 30 horas, preferentemente de cerca de 24 horas. O derivado acetilado é nitrado por contacto com um ligeiro excesso molar de ácido nítrico á temperatura ambiente com agitação durante cerca de 0,5 a 2 horas, preferentemente cerca de uma hora, dando origem a um acetato 3-nitro-4-fenilmetoxifenol.

Preparação da Fórmula 16 0 composto de Fórmula 15 é hidrogenado para dar origem ao composto de Fórmula 16, acetato 3-nitro-4-fenilmetoxifenol. A hidrogenação pode ser levada a cabo pelos métodos convencionais. Por exemplo, a hidrogenação pode ser levada a cabo á temperatura ambiente com óxido de platina como catalisador durante 4a 24 horas. 0 composto de Fórmula 16 é então isolado através dos meios convencionais. 48

Preparacao da Fórmula 17 A preparação da Fórmula 17, N-(3,3-dimeoxipropanoilo)--2-fenilmetoxi-5-acetoxi-anilina, a partir do composto de Fórmula 16 pode ser levada a cabo através dos1 mesmos meios que foram atrás descritos para a preparação do composto de Fórmula 13 a partir do correspondente composto de Fórmula 12.

Preparação da Fórmula 18 A preparação do composto de Fórmula 18, 5-hidroxi-8-fe-nilmetoxicarboestirilo a partir do composto de Fórmula 17, pode ser levada a cabo através dos mesmos métodos que foram descritos atrás para a preparação do composto de Fórmula 14 a partir do correspondente composto de Fórmula 13. 0 ácido orgânico ou inorgânico forte usado para ciclizar o composto de Fórmula 17 deve permitir a dissolução do material de partida.

Conversão para a Fórmula I

Os compostos da Fórmula 14 (do Esquema de Reacção VI) e 18 (do Esquema de Reacção VI) podem ser empregues como o composto da Fórmula 5/ nas reacções descritas com referência ao Esquema de

Reacção VII.

Os processos da reacção e as condições do Esquema de

Reacção VII são idênticos aos processos revelados para o Esquema de Reacção II. Os compostos 3,4-insaturados de Fórmula 1/ são então hidrogenados pelos métodos convencionais para formar os compostos correspondentes de Fórmula I. Os compostos de Fórmula I nos quais R2 é hidroxi podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula I nos quais R2 é fenilmetoxi usando os métodos que foram descritos na secção precedente.

Preparação dos Compostos de Fórmula I nos Quais R2 e/ou R4 são um grupo aciloxi A esterificação de um ou de ambos os grupos hidroxi (r2 e R4) dos compostos de Fórmula I pode ser feita de acordo com os métodos conhecidos, sando reacções selectivas quando a monoacila-ção é desejável. Ver "Protecting Groups in Organic Synthesis," Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. A esterificação é geralmente levada a cabo através do aquecimento do composto de Fórmula I (R2 e/ou R4 são OH) com um equivalente ou um excesso do anidrido do ácido carboxílico apropriado, cloreto ou brometo na presença de uma amina terciária. A temperatura é mantida de 10 a 90°c durante 4 a 24 horas, preferentemente de 15 a 30°C durante 6 a 8 horas. O ester desejado é então obtido pelos métodos de extracção e purificação convencionais. Podem ser encontrados exemplos na patente americana, ns 4.374.385 e as secções apropriadas de Morrison e Boyd, supra e Fieser e Fieser, Reaqents for Organic Svntesis. John Wiley and Sons, Inc., New York, publicado em 1967. Estéres adequados que são preparados incluem acetatos, propionatos, butanoatos, hexanoatos, octanoatos, dodecanoatos e semelhantes.

Preparação de Compostos de Fórmula I sob a forma de Enantiómeros Puros

A partir de uma Mistura Racémica de Fórmula I

Os produtos de Fórmula I nos quais R4 não é um átomo de hidrogénio existem em duas formas enantioméricas sa quais podem ser resolvidas usando os métodos convencionais. 50

Um desses métodos consiste em por em contacto um composto racémico de Fórmula I com um ácido opticamente activo adequado por exemplo preferentemente ácido L-piroglutâmico numa relação que pode variar de 0,8 para 1 a 1,4 para 1, preferentemente de 1 para 1, num solvente alcanol inferior, a uma temperatura entre aproximadamente 10°C da temperatura de refluxo do solvente, e de seguida os sais de ácido opticamente activos resultantes insolúveis do Produto I são deixados cristalizar a partir da solução. 0 sal de ácido opticamente activo insolúvel do Produto I é então clivado com uma base adequada, preferentemente com hidróxido de sódio ou de potássio, para produzir o enantiómero (R) (+) do Produto I. 0 enantiómero (S) (-) do Produto I pode ser preparado a partir do que sobra dos licores-mãe do sal ácido opticamente activo cristalizado do Produto I obtido acima.

Os licores-mãe são concentrados sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com hidróxido de sódio ou de potássio aquoso. A fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado (preferentemente cloreto de metileno ou clorofórmio) o qual é então trabalhado com os métodos convencionais para recuperar o enantiómero (S) (-) puro do produto I. A purificação é levada a cabo através do contacto do enantiómero (S) (-) puro do Produto I com o ácido D-piroglutamico seguindo o método descrito atrás. A partir de Intermediários Opticamente Activos

Os enantiómeros dos compostos de Fórmula I nos quais R4 é OH podem igualmente ser preparados através da reacção em primeiro lugar de um composto de Fórmula 5 com um a 51

epi-halo-hidrina quiral de acordo com as condições gerais descritas a propósito do Esquema de Reacção II, Alternativa A, então condensando o composto quiral de Fórmula 6 resultante com um piperidilcarbamato de Fórmula 4 seguindo as condições de reacção dadas segundo o Esquema de Reacção II, Alternativa A, Passo 2.

As epi-halo-hidrinas quirais encontram-se comercialmente disponíveis, por exemplo as epi-halo-hidrinas (2R) e (2S) podem ser obtidas na DAISO Co. Ltd. (Japan).

Alternativamente, no Esquema de Reacção II, Alternativa A, as epi-halo-hidrinas podem ser substituídas por glicidiltosi-latos quirais os quais são fácilmente obtidos, por exemplo os glicidiltosilatos (2R) e (2S) podem ser obtidos na Aldrich Chemical Co. (Wisconsin). A reacção entre um glicidiltosilato e um 5-hidróxicar-boestirilo (Fórmula 5) é levada a cabo na presença de uma base adequada, preferentemente um hidreto ou um hidróxido alcalino, num solvente apropriado (por exemplo um solvente no qual o sal alcalino de Fórmula 5 é solúvel a baixa temperatura). A temperatura da reacção varia desde 20 a 100°C, preferentemente de 50 a 80°C, e a reacção fica geralmente completada dentro de 2 a 8 horas. O produto da reacção é purificado através dos métodos convencionais, por exemplo a extracção através de um solvente orgânico, recristalização fraccionada, método da comatografia de colunas, ou outros semelhantes.

Preparação de Produtos de Fórmula I como sais de adição de ácidos

Os compostos de Fórmula I sob a forma de uma base livre 52

podem ser convertidos em sais de adição de ácidos através do tratamento com o ácido orgânico ou inorgânico apropriado, tal como, por exemplo, o ácido fosfórico, o ácido pirúvico, o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e outros semelhantes. Tipicamente, a base livre é dissolvida num solvente polar orgânico tal como o etanol ou o metanol, e o ácido aí acrescentado. A temperatura é mantida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. 0 sal de adição de ácido resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirada da solução com um solvente menos polar.

Os sais de adição de ácidos dos compostos de Fórmula I podem ser decompostos nas correspondentes bases livres através do tratamento com uma base adequada, tal como o carbonato de potássio ou o hidróxido de sódio, tipicamente na presença de um solvente aquoso, e a uma temperatura de entre cerca de 0°C e 100°C. A base livre é isolada através dos métodos convencionais, tais como a extracção com um solvente orgânico.

Os sais dos compostos de Fórmula I podem ser trocados entre si tirando partido das diferentes solubilidades e volatilidades, ou através do tratamento com uma resina de permuta iónica carregada adequada. Esta conversão é levada a cabo a uma temperatura entre cerca 0°C e o ponto de ebulição do solvente que está a ser usado como meio no processo.

Resumindo, os compostos de Fórmula I preparam-se de acordo com os seguintes últimos passos: 53

a. pôr em contacto um 5-(2,3-epoxipropoxi) 3,4-di-hidro-carboestirilo racémico ou quiral com um 4-piperidilcar- bamato para dar origem a um composto de acordo com Fórmula I no qual R4 é OH; ou b. pôr em contacto um 5-(halo-alcoxi)- 3,4-di-hidrocarbo- estirilo com um 4-piperidilcarbamato para dar origem a um composto de acordo com Fórmula I no qual R4 é H ou alquilo inferior; ou c. hidrogenar o composto 3,4- não saturado correspondente para dar origem ao composto de Fórmula I; ou d. acilatar um composto de Fórmula I em que quer R2 ou R4 é OH, ou R2 ou R4 são ambos OH; ou e. saponificar um composto de Fórmula I em que quer R2 ou R4 é -O-CO-alquilo, ou R2 e R4 são ambos -O-CO-alquilo; ou f. desproteger um composto de Fórmula I em que R2 é aralcoxi; ou g. resolver uma mistura racémica de estéreoisómeros de Fórmula I em enantiómeros puros usando um ácido apropriado opticamente activo; ou h. converter um composto de Fórmula I sob a forma de base livre num sal de adição de ácidos através do tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado; ou i. decompor um sal de adição de ácidos de um composto de Fórmula I na base livre correspondente através do 54

tratamento com uma base adequada ou através do tratamento com uma resina de permuta iónica carregada adequada; ou j. permutar um sal de adição de ácidos de um composto de Fórmula I com outro sal de adição de ácidos tirando partido das constantes de dissociação diferenciadas, das diferentes solubilidades, ou através do tratamento com uma resina de permuta iónica carregado adequada.

As preparações e os exemplos seguintes são dados para possibilitar os especialistas na matéria a melhor entender e por em prática a presente invenção. Não deverão ser considerados como uma limitação do objectivo da invenção, mas simplesmente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.

PREPARAÇÕES PREPARAÇÃO 1

Carbamatos de Alquilo Inferior (l-Fenilmetil-4-pjperidilo) (Intermediários de Fórmula 2) (A) Carbamato de Etilo(l-fenilmetil-4-pjperidilol

Foi acrescentado cloroformato de etilo (30 g, 0,276 mol) a 0°C a 4-amino-l-fenilmetilpiperidina (50 g, 0,262 mol) em piridina (600 ml). Após a adição, a mistura foi mantida á temperatura ambiente durante a noite, e então a piridina evaporou-se. O resíduo foi extraído com cloreto de metileno; e a solução resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e o cloreto de metileno foi deixado evaporar até secar. 0 resíduo foi dissolvido em éter di-isopropílico. Precipitou um produto branco. 55 0 produto que precipitou foi isolado por filtração e rendeu 42,71 g (62%) de etil (l-fenilmetil-4-piperidil)-carbamato, com um ponto de fusão a 100°c. (B) Similarmente, procedendo como na alinea A atrás referida, mas substituir o cloroformato de etilo por: cloroformato de metilo, cloroformato de propilo, cloroformato de isopropilo, cloroformato de butilo, e cloroformato de isobutilo, respectivamente, os seguintes compostos foram formados: carbamato de metil (l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 8S°C, carbamato de propil (l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 92°C, carbamato de isopropil (l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 95°C, carbamato de butil (l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 94°C, isobutil (l-fenilmetil-4-piperidil)carbamato, com um ponto de fusão de 110°C. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo a 4-amino-l-fenilmetilpiperidina por um composto de Fórmula 1 no qual é um alquilo inferior, e opcionalmente substituir o cloroformato de etilo por um cloroformato alquilo inferior diferente, foram preparados os seguintes intermediários de Fórmula 2: carbamato de metil N-metil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de metil N-etil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de metil N-isobutil-(l-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de etil N-metil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de etil N-etil-(l-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de etil N-isobutil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de propil N-metil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de propil N-etil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de propil N-isobutil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de isopropil N-metil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de isopropil N-etil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de isopropil carbamato de N-isobutil-(1-fenilme-til-4-piperidil), carbamato de butil N-metil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de butil N-etil-(1-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de butil N-isobutil-(l-fenilmetil-4-piperidil), carbamato de isobutil N-metil-(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 125°C, carbamato de isobutil N-etil-(1-fenilmetil-4-piperidil), e carbamato de isobutil N-isobutil-(1-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 133°C. (D) Podem ser preparados outros N-(R5)-(l-fenilmetil-4-pi- peridil)carbamatos alquilo inferiores intermediários de Fórmula 2 de modo semelhante, começando com o cloroformato alquilo inferior e a 4-(r5)amino-l-fenilmetilpiperidina adequados de Fórmula 1. 57

PREPARAÇÃO 2 4-Imidazolilcarbonilamino-l-fenilmetilpiperidinas (Intermediários de Fórmula 3) (A) 4-imidazolilcarbonilamino-l-fenilmetilpÍperidina

Foi dissolvida 4-amino-l-fenilmetilpiperidina (57,5 g) em tetra-hidrofurano (150 ml), e a solução foi acrescentada gota a gota durante um período de 30 minutos a uma solução fria (0 a 50°C) de carbonildi-imidazole (50 g) em tetra-hidrofurano (500 ml9. Quando a adição ficou completada, o meio de reacção foi deixado voltar á temperatura ambiente (20°C) e foi agitado continuamente durante mais umas 20 horas. O sólido que precipitou foi filtrado e lavado com acetato de etilo, dando origem a 50 g de 4-imidazolilcarbonilamino-l-fenilmetil-piperidina, com um ponto de fusão a 156°C. Os licores-mãe foram concentrados pela evaporação de dois terços do solvente, produzindo adicionalmente 14 g do composto desejado. O rendimento total da 4-imidazolilcar-bonilamino-l-fenilmetilpiperidina foi de 73%. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo a 4-amino-l-fenilmetilpiperidina por um composto de Fórmula I em que R5 é alquilo inferior, preparam-se os seguintes compostos: 4-(N-metilimidazolilcarbonilamino)-1-fenilmetilpiperidina; 4-(N-etilimidazolilcarbonilamino)-1-fenilmetilpiperidina; 4-(N-isopropilimidazolilcarbonilamino)-1-fenilmetilpiperidina; e 4-(N-butililimidazolilcarbonilamino)-1-fenilmetilpiperidina 58

(C) Podem ser preparadas da mesma maneira outras 4-(N-al- quilo inferiores imidazolilcarbonilamino)-1-fenilmetilpiperidi-nas, partindo da N-(R5)-4-amino-l-fenilmetilpiperidina de Fórmula 1. PREPARAÇÃO 3

Carbamatos Alquilo inferiores(1-fenilmetil 4-piperidil) (Intermediários de Fórmula 2) (A) Carbamato de Ciclopropilmetil (1-fenilmetil-4-piperidil)

Uma solução de 4-imidazolilcarbonilamino-l-fenilmetil-piperidina (10 g, 0,035 mol), preparada a partir da preparação 2, em dioxano (100 ml) foi acrescentada a ciclopropanometanol (2,42 g, 0,035 mol), sendo depois aquecida durante a noite a 80-100°C com agitação. A mistura de reacção foi deixada voltar á temperatura ambiente e o dioxano foi evaporado a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelo método de cromatografia "flash" usando acetato etílico heptano como eluente (numa proporção de 50 para 50). Foram recuperados 9,5 g de ciclopropilmetil (1-fenilme-til-4-piperidil), tendo um ponto de fusão entre os 70 e os 72°C, e usados no passo seguinte sem qualquer outra purificação. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o ciclopropilmetanol por outros álcoois, preparam-se os seguintes compostos carbamatos(l-fenilmetil-4-pi-peridil): 59

carbamato de metil(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 88°C, carbamato de etil(1-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 100°C, carbamato de propil(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 92°C, carbamato de isopropil(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão 95°C, carbamato de butil(1-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 94 °C, carbamato de isobutil(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 100°C, carbamato de terc-butil(l-fenilmetil-4-piperidil). sob a forma de óleo, carbamato de isopentil(l-fenilmetil-4-piperidil), com um ponto de fusão de 125°C, carbamato de 2,2-dimetilpropil(l-fenilmetil-4-piperi-dil), com um ponto de fusão de 137°C, carbamato de 2-metoxi-etil(l-fenilmetil-4-piperidil), sob a forma de um óleo, carbamato de 4-hidroxibutil(1-fenilmetil-4-piperidil), sob a forma de um óleo, e, carbamato de 2-dimetilamino-etil(1-fenilmetil-4-piperi-dil), sob a forma de um óleo. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referi da, mas substituindo o 4-imidazolilcarbonilamino-l-fenilmetilpi-peridina por 4-(N-metilimidazolilcarbonilamino)1-fenilmetilpipe-ridina ou 4-N-isobutilimidazolilcarbonilamino-l-fenilmetilpiperi-dina, respectivamente, foram preparados: carbamato de isobutil N-metí1-1(1-fenilmetil-4-piperi-dil), com um ponto de fusão de 125° C, e

carbamato de isobutil N-isobutil-1(l-fenilmetil-4-pipe-ridil), com um ponto de fusão de 133°C (D) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o 4-imidazolilcarbonil- amino-l-fenilmetilpiperidina por um composto de Fórmula 3 no qual R5 é alquilo inferior, e substituindo opcionalmente o ciclopropa- nometanol por outro álcool, são preparados os seguintes intermediários de Fórmula 2: carbamato de ciclopropilmetil N-metil-(l-fenilmetil-4--piperidil), carbamato de ciclopropilmetil N-butil-(l-fenilmetil-4--piperidil), carbamato de isobutil N-etil-(l-fenilmetil-4-piperi- dil), carbamato de etil N-propil-(l-fenilmetil-4-piperidil); e metil N-isopropil-(l-fenilmetil-4-piperidil). 61

(E) Outros carbamatos intermediários N-(Rs)-(i-fenilmetil--4-piperidil) de Fórmula 2 podem ser preparados de um modo semelhante, partindo do álcool e do composto de Fórmula 3 apropriado. PREPARAÇÃO 4 4-piperidilcarbamatos (Intermediários de Fórmula 4) (A) Carbamato de 2-metoxietil 4-piperidil

Carbamato de 2-metoxietil (l-fenilmetil-4-piperidil) (9,6 g), preparado de acordo com a preparação 3, foi dissolvido em etilacetato (100 mL). Foi acrescentado hidróxido de paládio (10% em carbono, 1 g), e a mistura foi agitada sob hidrogénio (1 bar) durante 6 horas. 0 catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado para originar 6,5 g carbamato de 2-meto-xietil-4-piperdil sob a forma de um óleo, o qual foi usado sem purificação posterior. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o carbamato 2-metoxi--etil (l-fenilmetil-4-piperidil) por outros intermediários de Fórmula 2, foram preparados: 62

carbamato de metilo 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 72°C, carbamato de etil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de fusão de 84°c, carbamato de propil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de fusão de 76°C, carbamato de isopropil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 90°C, carbamato de butil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 80°C, carbamato de isobutil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 106°C, carbamato de terc-butilo 4-piperidil, com um ponto de fusão de 145°C, carbamato de isopentilo 4-piperidil, com um ponto de fusão de 112°C, carbamato de 2,2-dimetilpropil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 14 5 ° C, carbamato de ciclopropilmetil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 125°C, carbamato de ciclopentilmetil 4-piperidilo, com um ponto de fusão de 120°C, i * 63

carbamato de (4-hidroxibutil)4-piperidilo, sob a forma de um óleo, carbamato de dietilaminoetil 4-piperidilo, sob a forma de um óleo, com um ponto de fusão de 142°C, carbamato de isobutil N-metil-4-piperidilo, com um ponto de fusão de 118°C, e carbamato de isobutil N-isobutil-4-piperidilo, com um ponto de fusão de 129°C. (C) Outros carbamatos de 4-piperidilo de Fórmula 4 podem ser preparados de uma forma semelhante, partindo com o intermediário fenilmetil adequado de Fórmula 2. PREPARAÇÃO 5 5-(2,3-Epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilos (Intermediários de Fórmula 6) (A) 8-Fenilmetoxi-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboes tirilo 8-Fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo (32,5 g) foi dissolvido em etanol (300 mL). Foram acrescentados carbonato de potássio (25 g) e epicloro-hidrina (45 g) à solução, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após arrefecer, o etanol foi evaporado e foi acrescentada água. A solução aquosa foi então extraída com cloreto de metileno, e a solução resultante foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e o cloreto de metileno foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi trabalhado com éter di-isopropílico (10 mL), rendendo 35 g de 64

8-fenilmetoxi-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 106° e os 108°C. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-hidro-xicarboestirilo por: 3.4- di-hidro-5-hidroxicarboestirilo, 3.4- di-hidro-5-hidroxi-l-metilcarboestirilo, 8-bromo-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo, 8-cloro-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo, 8-fluoro-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo, 3.4- di-hidro-5-hidroxi-8-metilcarboestirilo, 3.4- di-hidro-5-hidroxi-8-metoxicarboestirilo, e 4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo N-oxido, respectivamente, foram preparados os seguintes intermediários de Fórmula 6: 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 172° e os 173°C, 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidro-l-metilcarboestirilo, com um ponto de fusão de 76°c, 8-bromo-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 220° e os 222°C, 8-cloro-5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 258° e os 260°C, 5-(2,3-epoxipropoxi)-8-fluoro-3,4-di-hidrocarboestirilo,

5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidro-8-metilcarboestirilo, com um ponto de fusão de 180°C

5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidro-8-metoxicarboestiri-lo, com um ponto de fusão entre os 196° e os 198°C 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo N-óxido. (C) Outros 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilos de Fórmula 6 podem ser preparados de uma forma semelhante, partindo do intermediário 3,4-di-hidro-5-hidrocarbostirilo ou da epicloro-hidrina ou de outra epi-halo-hidrina. 66

PREPARAÇÃO 6 S-fn-Halo-alcoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilos (Intermediários de Fórmula 7) (Ã) 5-(2-cloro-etoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo

Foi acrescentado hidróxido de potássio (20 g) a uma solução de 3,4-di-hidro-5-hidroxicarbostirilo (32,5 g) em propa-nol (250 mL), a qual foi agitada a uma temperatura de 50 a 60 ° C até dissolução completa. Foi então acrescentado l-bromo-2-cloro-etano (30 g), e a mistura foi aquecida até á temperatura de refluxo durante 15 horas. Após arrefecimento, a mistutra de reacção foi vertida em hidróxido de sódio (2N, 500 mL). O produto no estado crú então formado foi isolado através de filtração, e então recristalizado a partir do éter di-isopropílico para render 31 g de 5-(2-cloro-etoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo no estado puro. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo por outro composto de Fórmula 5, os seguintes compostos de Fórmula 7 foram preparados: 8-cloro-5-(2-cloro-etoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, 5-(2-cloroetoxi)-3,4-di-hidro-8-metilcarboestirilo, e 5-(2-cloroetoxi)-3,4-di-hidro-8-metoxicarboestirilo. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o l-bromo-2-cloroetano por: 67

l-bromo-2-cloropropano, l-bromo-3-cloropropano, l-bromo-4-clorobutano, l-bromo-5-cloropentano, 1- bromo-3-cloro-2-metilpropano, e 2- bromo-l-cloropropano, respectivamente, e substituindo o 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo por um composto adequado de Fórmula 5, obtiveram-se: 5-(2-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, 5-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo 5-(4-clorobutoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, 5-(5-cloropentoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, 5-(3-cloro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo, 5-(2-cloro-l-metiletoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo. (D) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo por outro composto de Fórmula 5 e o l-bromo-2-cloro-etano por outro bromocloro-alcano, os seguintes compostos de Fórmula 7 foram preparados: 68

5-(2-cloro-etoxi)-3,4-di-hidro-l-metilcarboestirilo, 8-fenilmetoxi-5-(2-cloro-etoxi)-3,4-di-hidrocarboesti- rilo, 8-cloro-5-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo. 5-(2-cloro-l-metiletoxi)-3,4-dihidro-8-metilcarboesti- rilo, e 5-(2-cloro-etoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo-N-óxido. PREPARACAO 7 8-(di-alquilaminometil)-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestiri los (Intermediários de Fórmula 9) (A) 8-fdi-etilaminometil)-3,4-di-hidro-5-hidroxicarboesti rilo A uma suspensão agitada de 3,4-di-hidro-5-hidroxicarbo-estirilo (30 g, 184 mM) em água (300 mL) foi acrescentada di--etilamina (14 g, 191 mM) seguida de uma solução de formaldeído em água a 36% (300 mL). A mistura foi agitada em água durante 5 horas e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água gelada (50 mL) para dar origem ao 8-(di-alquilaminometil)-3,4-di--hidro-5-hidroxicarboestirilo. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo 69

pelo 3,4-di-hidro-5-hidroxi-6-metilcarboestirilo, obteve-se o 8-di-etilaminometil)-3,4-di-hidro-5-hidroxi-6-metilcarboestirilo. PREPARAÇÃO 8 (Intermediários de Fórmula 5a) (A) 3,4-di-hidro-5-hidroxi-8-metilcarboestirilo 0 8-di-etilaminometil-3,4-di-hidro-5-hidroxi-carboesti-rilo da preparação 7, sob forma do produto puro e húmido sem qualquer purificação posterior foi dissolvido em etanol (500 mL) e hidrogenatado a 60°C sobre 10%-Pd(OH)2/C (1 g) durante 16 horas. 0 catalisador foi removido através de filtração, o solvente foi evaporado e o produto no estado puro foi recristalizado a partir do etanol para render 15,2 g (47 %) de 3,4-di-hidro-5-hi-droxi-8-metilcarboestirilo sob a forma de um sólido branco, com um ponto de fusão entre os 186 e os 187°C, (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 8-di-etilaminometil-3,4-di-hidro-5--hidroxicarboestirilo por 8-di-etilaminometil-3,4-di-hidro-5-hi-droxi-6-metilcarboestirilo, foi obtido o 3,4-di-hidro-5-hidroxi--6,8-dimetilcarboestirilo, com um ponto de fusão de 212°C. PREPARAÇÃO 9 (1.3)oxazino(6,5f)-3,4,,7,8,9,10-hexa-hidrocarboestirilos (Intermediários de Fórmula 11) (A) A uma solução de 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo (15 g, 92 mM) em metanol (500 mL) foi acrescentada ciclo-hexil-amina (10,5 g, 92 mM) e uma solução de formaldeído em água (50 mL) a 36 %. A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 70

a noite, e o precipitado resultante foi filtrado e recristalizado a partir do metanol para dar origem a (1,3)oxazino(6,5f)--3,4,7,8,9,10-hexa-hidrocarboestirilo sob a forma de um sólido branco, com um ponto de fusão entre os 214° e os 215°C. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 3,4-di-hidro-5-hidroxicarboestirilo pelo 3,4-di-hidro-5-hidroxi-8-metilcarboestirilo, obteve-se o (1,3)oxazino(6,5f)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-8-metilcarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 138° e os 140°C. PREPARAÇÃO 10 (Intermediários de Fórmula 5b) (A) 3,4-di-hidro-5-hidroxi-6-metilcarboestirilo 0 (1,3)oxazino(6,5f)-3,4,7,8,9,10-hexa-hidrocarboestirilo da preparação 9 (10 g, 35 mM) foi dissolvido em metanol e hidrogenado a 60°C sobre 10%-Pd(OH)2/C (0,5 g) durante a noite. O catalisador foi removido através de filtração, o solvente foi evaporado e o produto no estado crú foi recristalizado a partir do etanol para render 5,2 g (84 %) de 3,4-di-hidro-5-hidroxi-6--metilcarboestirilo sob a forma de um sólido branco, com um ponto de fusão entre os 181° e os 182°C. (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o (1,3)oxazino(6,5f)-3,4,7,8,9,10-he-xa-hidrocarboestirilo por (1,3)oxazino(6,5f)-3,4,7,8,9,10-hexa--hidro-8-metilcarboestirilo, foi obtido o 3,4-di-hidro-5-hidroxi--6,8-dimetilcarboestirilo, com um ponto de fusão de 212°C. *·

PREPARACAO 11 (Intermediários de Fórmula 12 nos quais R é Acetilo) A. Um mole de 4-metoxi-fenol numa mistura de 300 ml de anidrido acético e 300 ml de ácido acético foi submetida a refluxo durante 12 horas. Após arrefecimento, foram acrescentados gota a gota á temperatura ambiente, 54 ml de ácido nítrico (1,3 equivalentes, ácido nítrico fumegante, d = 1,52). A temperatura elevou-se a cerca de 70° C e apareceram os vapores nitrosos. Após a adição ter sido completada a mistura foi deixada sob agitamento durante 2 horas para dar origem ao 4-metoxi-3-nitrofenil acetato sob a forma de um precipitado. Foi acrescentado éter isopropílico (300 ml) e a mistura foi arrefecida até aos 0°C. 0 material precipitado foi recolhido e seco, dando origem a 190 g (rendimento = 90%), ponto de fusão 116°C. B. Foi acrescentado 4-metoxi-3-nitrofenil acetato (56 g) a 400 ml de etil acetato com 2,5 g de hidróxido de paládio a 20 % e agitado sob nitrogénio durante 4 horas. Após ter sido filtrado através de Celite o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com uma pequena quantidade de heptano rendendo 46,7 g (rendimento = 97,4%, ponto de fusão 81°C) de 5-acetoxi-2-metoxi-anilina. PREPARAÇÃO 12 (Intermediários de Fórmula 12 nos quais R é Fenilmetilo) A. A 20 g (0,1 mole) de 4-fenilmetoxifenol em 200 ml de ácido acético foram acrescentados, gota a gota á temperatura ambiente, 7,26 ml de ácido nítrico (d = 1,4, 0,105 mole). Passadas 2 horas de a adição ter sido completada o meio de reação foi 72

vertido para água fria e extraído duas vezes com 250 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 200 ml de água e seca sobre sulfato de sódio. Então o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado através do método de cromatografia "flash" usando acetato de etilo/heptano na proporção de 30 para 70 como solvente de eluição para dar origem a 17,3 g (rendimento = 70,6 %) de 2-nitro-4-fenilmetoxifenol.

I 73

B. Com 82 g de (0,335 mole) de 2-nitro-4-fenilmetoxife- nol, 46 g (0,035 mole) de K2CO3, 83 ml de (1,34 moles) de iodeto de metil e 2 g de TBAB em 400 ml de acetona foram submetidos a refluxo durante 12 horas. A solução depois de arrefecida foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi retirado com cloreto de metileno, lavado com água e então seco em sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu origem a 73 g (rendimento = 85%) de 2-nitro-4-fenilmetoxi-anisole. C. 2-nitro-4-fenilmetoxi-anisole (73 g) e 1,3 g de óxido de platina em 600 ml de metanol foram hidrogenados ã temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado através de Celite e o metanol foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com hidróxido de sódio diluído e depois com água. A evaporação do solvente deu origem a 49,35 g (rendimento = 76%) de 2-metoxi-5-fenilmetoxi-anilina. PREPARAÇÃO 13 (Ácido 3,3-dimetoxipropiónico) 50 g (0,33 mol.) de metil 3,3-dimetoxipropanoato em 200 ml de 2N NaOH em solução em água foram submetidos ao refluxo durante 2 horas. Após ter arrefecido a solução foi acidificada com ácido clorídrico sendo de seguida extraída duas vezes com 200 ml de CH2CI2. Os extractos resultantes foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados para darem origem a 35 g (rendimento = 78%) de ácido 3,3-dimetoxipropanóico sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO 14 (Intermediário de Fórmula 5c) 74

A. A uma solução arrefecida (0°C) de 2-metoxi-5-acetilo-xi-anilina (5g, 0,0276 mole) e ácido 3,3-dimetoxipropanóico (5 g, 0,0373 mole) em 75 ml de cloreto de metileno, foi acrescentado DCC (5,7 g, 0,0276 mole) em 20 ml de cloreto de metileno. Após a adição ter sido completada, a solução foi agitada durante mais umas 4 horas. 0 meio de reacção foi concentrado a 25 ml, diluído com 200 ml de éter isopropílico, arrefecido a 5°C e o precipitado resultante foi isolado através de filtração, dando origem a 7,7 g de N-(3,3-dimetoxipropanoí1)-2-metoxi-5-acetoxi-anilina (rendimento = 95 %). B. A uma solução arrefecida de ácido clorídrico (37%, 40 ml) foram acrescentados 4 g do derivado dimetoxi obtido na alínea A atrás referida. Após a adição estar completada a solução foi agitada á temperatura ambiente durante mais 1,5 horas, altura em que o precipitado formado foi filtrado e retirado em 15 ml de água para dar origem ao 5-hidróxi-8-metoxicarboestirilo, 2,2 g (rendimento = 85,5%, com um ponto de fusão de 236 °C). C. Foram hidrogenados 5-hidrõxi-8-metoxicarboestirilo (12,5 g) em 200 ml de N-metilpirrolidinona com 500 mg de hidróxido de paládio (20 %) a 50 °C sob 1,2 bar de hidrogénio. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e o solvente foi evaporado para dar origem a 12,4 g de 5-hidróxi- 8-metoxi--3,4-di-hidrocarboestirilo (ponto de fusão = 190 °C). D. Partindo do derivado de 4-fenilmetil obtido na preparação 12, e seguindo os passos A, B e C atrás referidos, é obtido do mesmo modo o 5-hidróxi-8-metoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo. 75

PREPARACAO 15 (Intermediário de Fórmula 18) A. 0,25 mole (50 g) de 4-fenilmetoxifenol numa mistura de 150 ml de ácido acético foram submetidos ao refluxo durante 24 horas. A esta solução, foi acrescentado lentamente, á temperatura ambiente , 11,5 ml (0,27 mole) de ácido nítrico (100%) com agitação. No fim desta adição, a temperatura foi mantida entre 50 e 60 °C durante uma hora. A mistura foi então arrefecida até aos 0°C e de seguida acrescentou-se éter isopropílico (200 ml). 0 material precipitado foi recolhido através de filtração e foi seco, originando 42,5 g (rendimento = 59%) de acetato de 3-nitro--4-fenilmetoxifenol, com um ponto de fusão de 99°C. B. Uma solução de acetato de 3-nitro-4-fenilmetoxifenol 95 g (0,33 mole) em 400 ml de metanol foi hidrogenada com uma pequena quantidade de óxido de platina á temperatura ambiente durante 7 horas. Após filtração através de Celite, o solvente foi evaporado. O resíduo foi então lavado com hidróxido de sódio diluído. O sedimento orgânico foi seco sobre sulfato de sódio e de seguida foi evaporado até secar, dando origem a 41 g (rendimento =70 %) de acetato de 3-amino-4-fenilmetoxifenol, com um ponto de fusão de 72°C. C. A uma solução arrefecida (0°C) de 51,4 g de acetato de 3-amino-4-fenilmetoxifenol (0,2 mole) e 36,5 g de ácido 3,3-dime-toxipropiõnico (0,27 mole) em 750 ml de cloreto de metileno, foram acrescentados 42,2 g de (0,2 mole) de DCC solubilizado em 200 ml de cloreto de metileno. Após a adição estar completada, a solução foi agitada durante mais 4 horas. 0 meio de reacção foi concentrado, diluído com éter isopropílico, arrefecido até aos 5°C, e o precipitado resultante foi isolado através de filtração, 76

dando origem a 34 g de N-(3,3-dimetoxipropanoíl)-2-fenilmetoxi-5--acetoxi-anilina, (rendimento = 44%), com um ponto de fusão de 92 °C. D. A uma solução arrefecida de 200 ml de ácido metanosul-fónico e água (numa proporção de 50 para 50), foram acrescentados sob nitrogénio 10 g (0,026 mole) do derivado de 3,3-dimetoxipro-piona-amida preparado a partir do passo C atrás referido. Após a adição estar completada, a mistura foi vertida em água fria. O precipitado foi filtrado e cristalizado numa mistura de etanol e éter isopropílico, dando origem a 43 g de 5-hidroxi-8-fenilmeto-xicarboestirilo (rendimento = 62%), com um ponto de fusão de 212 °C. i

EXEMPLOS EXEMPLO 1 _3,4-di-hidro-5-Γ2-hidroxi-3-(4-R^O-carbonilamino)1-pi- peridil)propoxi1carboestirilos (Compostos de Fórmula I nos quais m = n = leR4 = OH) (A) 3,4-di-hidro-5-f2-hidroxi-3-(4-(etoxicarbonilamino)1--pjperidil)propoxi1carboestirilo (Um composto de Fórmula I no qual m=n=l, RÍ = r2 = R3 = R5 =H, R4 = OH, e R6 = C2H5 0 carbamato de etil 4-piperidilo (2 g), da preparação 4, e o 5-(2,3-epoxipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo (2,54 g), da preparação 5, foram dissolvidos em etanol (50 mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas sendo poste-riormente arrefecida até á temperatura ambiente. Foi acrescentado ácido clorídrico (1 mL) concentrado. Precipitou um produto branco, o qual foi recolhido através de filtração. O produto cru foi recristalizado a partir do etanol rendendo 2,8 g (56,5 %) de 3,4 hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(etoxicarbo-nil-amino)-1-piperidil) propoxi)carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 232-234°C. (dec.). (B) Procedendo tal como na alínea A atrás referida, mas substituindo o carbamato de etil 4-piperidilo por carbamato de isopropil 4-piperidilo, foi obtido hidrocloreto de carboestirilo 3,4-di-hidro-5-2-hidroxi-3-(4-(isopropoxi)carbonilamino)-1-piperidil) -propoxi], com um ponto de fusão de 150°C. 78

(C) Similarmente, procedendo tal como na alínea A atrás referida, mas substituindo o carbamato de etilo por um composto correspondente de Fórmula 4 e substituindo o 5-(2,3-epo-xipropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo por um composto correspondente de Fórmula 6, foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: 79

hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(metoxi-carbonilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 250 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(propo-xicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 236 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(butoxi-carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 252 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobu-toxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 240 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(-terc--butoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 138 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isopen-toxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 220 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((2,2--dimetilpropoxi)-carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 170 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((ciclo-propilmetoxi)-carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 250 °C; 80

hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((ciclo-pentilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 240 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((-hi-droxi-n-butoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 206 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((di--etilamino-etoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 160 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((2-hi-droxi-2-metilpropoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 210 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobu-toxicarbonil-N-metilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 206 °C; hidrocloreto de l-metil-3,4-di-hidro-5-[2hidroxi-3-(4--(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 208 °C; hidrocloreto de 8-benziloxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi--3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 196 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((2-me-toxi-etoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 230 °C; 81

hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobu-toxicarbonil-N-isobutilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 128 e os 130 °C; hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3--(4-(isobutoxicarbonilamino -1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 218 °C; hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3--(4-((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 220 °C; hidrocloreto de 8-metil-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4--(isobutoxicarbonilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 202 °C; hidrocloreto de 8-metil-3,4-di-hidro-5-[2hidroxi-3-(4--((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 205 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((2-hi-droxi-2-metilpropoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 210 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobu-toxicarbonil-N-metilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 206 °C; (D) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o carbamato de etil 4- piperidilo por um composto de Fórmula 4 no qual R5 e R6 são tal como foram definidos atrás, e opcionalmente substituindo o 5- (2,3-epoxipropoxi)-3, 4-di-hidrocarboestirilo por um composto 82

de Fórmula 6 no qual R1, R2 e R3 sao tal como foram definidos atrás, foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: óxido-N de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3(4-(isobutoxicar-bonilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo; óxido-N de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4((ciclopropil-metoxi)carbonilamino )1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 6-metil-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbo-nilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 6.8- dimetil-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxi-carbonilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 6.8- dibromo-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxi-carbonilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 8-cloro-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbo-nilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo; e 8-fluoro-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicar-bonilamino)1-piperidil)propoxi]carboestirilo. óxido-N de carboestirilo 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3--(4-(isobutoxicarbonilamino)1-piperidil)propoxi]; EXEMPLO 2 3,4-di-hidro-5-[Ω-(1-piperidil)alcoxi]carboestirilos (Compostos de Fórmula I nos quais R4 é H ou alquilo inferior) (A) 3,4-di-hidro-5-Γ3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)- propoxilcarboestirilo (Um composto de Fórmula I no qual m = n = 1, R1 = r2 = r3 = r4 = r5 = H, e R6 = isobutilo.) 5-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo (2,5 g), a partir da preparação 6, e carbamato de isobutil 4-piperidilo (2 g), da preparação 4, foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (50 mL) contendo tri-etilamina (1,5 mL). o meio de reacção foi aquecido durante 48 horas sob refluxo, e o solvente foi removido através de evaporação. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio (100 mL), e a solução foi lavada com água (2 * 50 mL), seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi tratado pelo método de cromatografia de "flash”, usando acetato de etilo e metanol (numa proporção de 95 : 5) como agente de eluição, rendendo 0,64 g (15% de rendimento) do composto em título, com um ponto de fusão de 195 °C. 0 sal de adição hidrocloreto foi formado através do tratamento da base livre (0,5 g) com ácido clorídrico etanólico (6N, 5 mL), de seguida diluindo a solução através da adição de éter di-etílico. Foram obtidos (0,52 g) de hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[3-(4-(2-metilpropoxi)carbonilamino)-1-piperidil)-propoxi]carboestirilo, (0,52 g), com um ponto de fusão de 220 °c (dec.), através de filtração. (B) Procedendo como na alínea A atrás referida , mas substituindo o carbamato de isobutil 4-piperidilo por carbamato de ciclopropilmetil 4-piperidilo, e substituindo o 84

5-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboestirilo por 5-(2-cloroeto-xi)-3,4-di-hidro-8-metoxicarboestirilo foi então obtido hidroclo-reto de 8-metoxi-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclopropilmetoxi)carb-onilamino)-1-piperidil)etoxi] carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 218° e os 220 °C. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo o 5-(3-cloropropoxi)-3,4-di-hidrocarboesti-rilo por um outro composto de Fórmula 7 e substituindo o carbama-to de isobutil 4-piperidilo por outro composto de Fórmula 4, foram preparados os seguintes compostos: 85

hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi(4-(isobutoxi-carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 230 °C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclopropilcar-bonilamino)-1-piperidil )etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre 169° e 171°C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[3-(4-((ciclopropilmeto-xi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre 223° e 225°C; hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-[2-metil2-(4-((ciclopro-pilmetoxi)carbonilamino)- 1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 225°e os 227°C; hidrocloreto de 8-cloro-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclo-propilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 215°e os 217°C; hidrocloreto de 8-metil-3,4-di-hidro-5-[2(4-((ciclopro-pilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 185° e os 187°C; e hidrocloreto de 6-metil-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclo-propilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 230 0 e os 170°C; hidrocloreto de 8-metoxi-6-metil-3,4-dihidro-5-[2-(4--((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil )etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 137° e os 140°C; 86

V hidrocloreto de 6,8-dimetil-3,4-di-hidro5-[2-(4-((ci-clopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 163° e os 165°C; e hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-di-hidro-5[2-(4-((isobuto-xicarbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 224°e os 226°C; (D) Similarmente, procedendo tal como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o 5-(3-cloropropoxi)--3,4-di-hidrocarboestirilo por um outro composto de Fórmula 7, e substituindo opcionalmente o carbamato de isobutil 4-piperidilo por um outro composto de Fórmula 4, foram preparados os seguintes compostos: 87

3.4- di-hidro-5-[4-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil) butoxi] carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[5-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperi-dil)pentoxi]carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[l-metil-2-(4-(isobutoxicarbonilamino)--1-piperidil)etoxi]carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[3-(4-(ciclopropilmetoxi)carbonilamino)--1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 8-cloro-3,4-di-hidro-5-[5-(4-(ciclopropilmetoxi)carbonilamino) -1-piperidil)pentoxi]carboestirilo; l-metil-3,4-di-hidro-5-[3-(4-(isobutoxicarbonilamino)--1-piperidil)propoxi]carboestirilo; e 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclopropilmetoxi) carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo. EXEMPLO 3 (Compostos de Fórmula I nos quais R2 é Hidroxi) (A) 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-Γ2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino) -l-pjperidil)propoxi1carboestirilo. 5-(2,3-epoxipropoxi)-8-fenilmetoxi-3,4-di-hidrocarboes-tirilo (130 mg) foram dissolvidos em isopropanol (10 mL) e foi acrescentado carbamato de isobutil 4-piperidilo (80 mg). A mistura foi então aquecida sob refluxo durante 20 horas com agitação. Após ter sido completada a reacção, o isopropanol foi 88

evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então purificado através do método de cromatografia "flash" (AcOEt/MeOH - 99:1) para render 160 mg do composto em título, 8-fenilmetoxi-3,4-di--hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)-propoxi]carboestirilo. (B) 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-Γ 2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino] -1-piperidil]propoxi1carboestirilo. 160 mg do composto 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[2-hi-droxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboes-tirilo, obtido a partir do passo A atrás referido foram dissolvidos em etanol (15 mL). Foi acrescentado paládio (10 % em carbono) , e a mistura foi agitada sob hidrogénio á temperatura ambiente durante 48 horas. O catalisador foi retirado através de filtração, e o solvente foi deixado evaporar para dar origem a 100 mg de produto crú o qual foi recristalizado a partir do etanol aquoso, rendendo o composto em título, 8-hidroxi-3,4-di--hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)-propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 199°e os 200°C. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o 5-(2 ,3-epoxipropoxi)-8-fe- nilmetoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo por um composto de Fórmula 6 adequado no qual R2 é fenilmetoxi, e substituindo opcionalmente o carbamato de isobutilo 4-piperidilo por um composto apropriado de Fórmula 4, preparam-se os seguintes compostos de Fórmula I: 89

8-fenilmetoxi-3,4-dihidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((ciclopro-pilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo; l-metil-8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4--(etoxicarbonilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo; e 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobuto-xicarbonil-N-metilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo. (D) Similarmente, procedendo como na alínea B atrás referi da, mas substituindo opcionalmente o 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro--5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)-propoxi]- carboestirilo por um composto de Fórmula I da alínea C atrás referida, no qual R2é OH, foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((ciclopropil-metoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(etoxicarbonilamino) -1-piperidil)propoxi]carboestirilo; e 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicar-bonil- N-metilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo. (E) 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-(2-(4-((ciclopropilmetoxi)carbonilamino) -1-piperidil)etoxilcarboestirilo. 5-(2-cloro-etoxi)-8-fenilmetoxi-3,4-dihidrocarboestiri-lo (0,7 g), a partir da preparação 6, e carbamato de ciclopropil-metil 4-piperidilcarbamato (0,5 g) foram dissolvidos em dimetil-formamida (35 mL) contendo carbonato de potássio (0,3 g) e 90

brometo de lltio (0,3 g). 0 meio de reacção foi aquecido durante 34 horas a 110°C, e o solvente foi então removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (70 mL), e a solução foi lavada com água (2 * 40 mL), seco sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado pelo método de cromatografia "flash”, usando diclorometano e metanol (na proporção de 90 para 10) como agente de eluição, rendendo 1 g do composto em título 8-fenilmetoxi-3,4di-hidro-5-[2-(4-((ciclopropilmetoxi)carbonil-amino)-1-piperidil)etoxijcarboestirilo sob a forma de um óleo amarelo (ca. 95 %) . (F) 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ciclopropilmetoxi^ car-bonilamino)-1-piperidil^ etoxijcarboestirilo. O composto fenilmetoxí (1 g), do passo E atrás referido, foi dissolvido em etanol (350 mL). Foi acrescentado hidróxido de paládio, e a mistura foi agitada sob hidrogénio á temperatura ambiente durante 3 horas. 0 catalisador foi removido através de filtração, e o solvente foi evaporado para dar origem a 0,7 g (87%) do produto crú o qual foi purificado através do sal de adição de ácido clorídrico, para dar origem ao 8-hidroxi-3,4-di--hidro-5-[2-(4-((ciclo-propilmetoxi)-carbonilamino)-1-piperidil)-etoxijcarboestirilo, com um ponto de fusão entre os 168° e os 170 °C. (G) Similarmente, procedendo como na alínea E atrás referida, mas substituindo opcionalmente o 8-fenilmetoxi-5-(cloro-eto- xi)-3,4-di-hidrocarboestirilo por um composto de Fórmula (7) apropriado, no qual R2 é fenilmetoxi, e opcionalmente substituindo o carbamato ciclopropilmetil (4-piperidil) por um composto apropriado de Fórmula (4), foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: 91 -

8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[3-(4-(isobutoxicarbonil-amino)-1-piperidil)propoxi)-carboestirilo; 8-fenilmetoxi-l-metil-3,4-di-hidro-5-[2-(4-(ciclopro-pilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi)carboestirilo; e 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[3-(4-(isopropoxicarbonil--N-metilcarbonilamino)-1-piperidil)propoxi)carboestirilo. (H) Similarmente, procedendo como na alínea F atrás referi da, mas substituindo o 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[2-(4-((ci-clopropilmetil)carbonilamino)-1-piperidil)etoxi]carboestirilo por 8-fenilmetoxi-3,4-di-hidro-5-[3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-pi-peridil)propoxi)carboestirilo, foi preparado o seguinte composto de Fórmula I: 8-hidroxi-3,4-di-hidro-5-[3-(4-(isobutoxicarbonilami-no)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo. EXEMPLO 4 (Compostos de Fórmula I nos quais é aciloxi) (A) 3,4-di-hidro-5-Γ2-acetiloxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1- -piperidil)propoxi1carboestirilo. 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino) -1-piperidil)propoxi]carboestirilo (3 g) foi dissolvido em piridina (30 mL) e foi acrecentado anidrido acético (0,9 mL) gota a gota com agitamento. Após a adição a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 12 horas, e a piridina foi então evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 92

clorofórmio (100 mL) e a solução orgânica foi lavada com duas vezes com água (50 mL de cada vez) e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi então evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir do éter isopropílico para render 1,5 g do composto em título, 3,4-di-hidro-5-[2-acetiloxi-3-(4-(isobutoxicarbonila- mino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 120 °C. (B) 3,4-di-hidro-5-Γ2-oivaloiloxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino) -l-piperidil) propoxi1carboestirilo.

Uma solução arrefecida (0 -5°C) de 3,4-di-hidro-5-[2--hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo (3 g) em piridina (50 mL) foi acrescentada lentamente a cloreto de pivaloílo (2 mL). O meio de reacção foi deixado voltar à temperatura ambiente e de seguida foi agitado durante 20 horas. A solução castanho escura resultante foi tratada tal como foi decrito na anlínea A atrás referida, rendendo o composto em título, 3,4-di-hidro-5-[2-pivaloiloxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino) -l-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 110 ° C. (C) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas substituindo opcionalmente o 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3- -(4-(isobutoxicarbonilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo por um composto de Fórmula I apropriado no qual R4 é OH, e opcionalmente substituindo o anidrido acético pelo ácido anidrido apropriado de Fórmula (R-CO)2O no qual R corresponde ao grupo acilo desejado, foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: 93

3.4- di-hidro-5-[2-butiriloxi-3-(4-(isobutoxicarbonil-amino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[2-propioniloxi-3-(4-((ciclopropilmeto-xi)carbonilamino)-l-piperidil)propoxi]carboestirilo; e 3.4- di-hidro-5-[2-acetiloxi-3-(4-(propoxicarbonilami-no)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo. (D) Similarmente, procedendo como na alínea B atrás referi da, mas substituindo opcionalmente o 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3- -(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi)carboestirilo por um composto de Fórmula I apropriado no qual é OH, e opcionalmente substituindo o cloreto de pivaloílo pelo cloreto de acilo Fórmula R-C0C1 no qual R corresponde ao grupo acilo desejado, foram preparados os seguintes compostos de Fórmula I: 3.4- di-hidro-5-[2-pivaloiloxi-3-(4-((ciclopropilmeto-xi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[2-adamantoiloxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino) -1- piperidil)propoxi]carboestirilo; 3.4- di-hidro-5-[2-hexanoiloxi-3-(4-(etoxicarbonilami-no)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo. EXEMPLO 5 (Compostos de Fórmula I sob a forma de Enantiómeros Puros Preparados a partir de Misturas Racémicas dos Mesmos) (A) Ácido L-piroglutâmico (38 g, 0,29 mol) em isopropanol 94

aquecido (70°-75°C) (300 mL) foi acrescentado a uma solução de uma mistura racémica de 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobuto-xicarbonilamino)-1- piperidil)propoxi]carboestirilo (123 g, 0,29mol) em isopropanol aquecido (1400 mL). A mistura resultante foi então agitada e aquecida a uma temperatura entre os 70 e os 75° C durante 30 minutos, e de seguida foi deixada voltar á temperatura ambiente. Passadas 24 horas 63 g do sal L-pirogluta-mato bruto tendo um ponto de fusão entre os 166-169°C foi recuperado e recristalizado duas vezes a partir do isopropanol para render 40 g do sal L-piroglutamato, com um ponto de fusão entre os 173,5° e os 174,5°C. (B) 0 sal L-piroglutamato (40 g) da alínea A atrás referida foi dissolvido em água (200 mL); foi acrescentado IN de hidróxido de sódio. A base livre (R) (+) no estado bruto precipitou e foi removida por filtração (34 g) e de seguida directamente convertida em hidrocloreto de (R) (+)-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4- -(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, tendo um ponto de fusão entre os 232° e os 234°C, [a] p: +10,7°. (C) Os licores-mãe que ficam após a recristalização do (R) (+) enantiómero a partir da alínea A atrás referida foram concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com 0,5 N de hidróxido de sódio (500 mL) e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (250 mL) de cada vez. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e o solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (66,6 g) foi dissolvido em propanol aquecido (70 °C) (750 mL). Foi acrescentado ácido D-piroglutâmico (21,5 g) em propanol aquecido (200 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 30 minutos e de seguida foi deixada cristalizar durante 24 horas. 60 g de sal D-piroglutamato no estado crú foram isolados através de filtração e foram cristalizados a partir do 95

isopropanol para originar 43 g de sal D-piroglutamato, tendo um ponto de fusão entre os 173° e os 175 °C, (D) Usando o método descrito na alínea B atrás referida, mas partindo do D-piroglutamato (43 g), isolado na alínea C atrás referida, o composto (S) (-) foi preparado e convertido no sal hidrocloreto, rendendo 28 g de hidrocloreto de (S) (-)-3,4-di-hi-dro-5-[2-hidroxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propo-xi]carboestirilo, tendo um ponto de fusão entre os 231°e os 2330C; []D: -10,8°C. (E) Similarmente, mas substituindo o 3,4-di-hidro-5-[2-hi- droxi-3-(4-(isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboes-tirilo por um composto de Fórmula I no qual r4 é OH ou alquilo inferior, bem como os procedimentos seguintes descritos nas alíneas A e B atrás referidas, foram preparados os seguintes enantiómeros puros: hidrocloreto de (R) (+) 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3- -(4-(ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxijcarbo-estirilo, com um ponto de fusão entre 250° e os 252°C; [a] D: +11,07°; hidrocloreto de (S) (-) 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4--(ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboesti-rilo, com um ponto de fusão entre 255° e os 257°C; [a] d: -10,93°;e hidrocloreto de (S (-) 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4- -((2-hidroxi-2-metilpropoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]-carboestirilo, com um ponto de fusão de 22°C.) EXEMPLO 6 (Preparação de Produtos de Fórmula I sob a forma de Enantiómeros Puros a partir de Intermediários Opticamente activos de Fórmula 1) (A) (2S)-(+)-(2,3-epoxi)-propoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo.

NaH (5 g, 0,124 mol) (50 - 60 % em óleo) foi acrescen tado a DMF (100 mL). A mistura foi agitada, arrefecida até aos 0o e 5-hidroxi-dihidrocarboestirilo (20 g, 0,123 mol) em DMF foi acrescentado gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e de seguida foi acrescentado (2S)-(+) glicidil tosilato (26,5 g, 0,116 mol) em DMF (120 mL) foi acrescentado. A mistura foi aquecida a 60° durante 3 horas, e de seguida foi deixada arrefecer até ã temperatura ambiente. A solução foi então decantada para uma mistura de de gelo e água e foi extraída duas vezes com CHCI2 (500 mL de cada vez). O sedimento orgânico foi lavado com água e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob pressão reduzida deu origem a um resíduo o qualfoi cromatografado com gel de sílica usando CH2CI2/CH3OH na proporção de 9 para 1 como agente de eluição para render 10,1 g (40%) do composto em título, (2S)-(+)-(2,3-epoxi)- -propoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo, com um ponto de fusão de 182 °C; [a] D: +27,85 (c = 1, CH3OH). (B) Similarmente, procedendo como na alínea A atrás referida, mas usando o (2R)-(-) glicidil tosilato, foi preparado o seguinte composto: 97

(2R)-(-)-5-(2,3-epoxi)propoxi-3,4-di-hidrocarboestiri- lo,com um ponto de fusão de 182 °C; [a] p: -26,06° (c = 1, CH3OH). (2S)-(+)-5-(2,3-epoxi)propoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo (2,5 g, 0,0124 mol) da alínea A atrás referida, e isobutil 4-piperidilcarbamato (2,8 g, 0,0124 mol) da preparação 4 em isopropanol (75 mL) foram aquecidos sob refluxo durante 24 horas. O meio de reação foi deixado voltar à temperatura ambiente. O sólido branco que precipitou foi filtrado, dissolvido em etanol e foi acrescentada uma solução de ácido clorídrico em etanol. O produto que precipitou foi recolhido, lavado com éter e seco para dar origem a 3,2 g (60%) de hidrocloreto de carboestirilo (S) (-),3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-isobutoxicarbonilamino)-1- -piperidil)propoxi, com um ponto de fusão de 232 °C; [a] -10, (c = 1, CH3OH). (D) Similarmente, procedendo como na alínea C atrás referida, mas substituindo o (2S)-(+)-5-(2,3-epoxi)propoxi-3,4-di-hidrocarboestirilo por (2R)-(-)-5-(2,3-epoxi)propoxi-3,4-di-hidro-carboestirilo, foi preparado o seguinte composto: hidrocloreto de (R) -(+)-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3- -(4-isobutoxicarbonilamino)-lpiperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 228 °C, [a] p: +10,55 (c = 1, CH3OH). (E) Similarmente, procedendo como na alínea c atrás referida mas substituindo o carbamato de isobutil 4-piperidilo por carbamato de ciclopropilmetil 4-piperidilo foi preparado o seguinte composto: 98

hidrocloreto de (S)-(-)-3,4-di-hidro-5-[2hidroxi-3-(4--((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão de 255 °C, [a] d: -10,93 (c = 1, CH3OH). (F) Similarmente, procedendo como na alínea D atrás referi da, mas substituindo o carbamato de isobutil 4-piperidilo pelo carbamato de ciclopropilmetil 4-piperidilo foi preparado o seguinte composto: hidrocloreto de (R)-(+)-3,4-di-hidro-5-[2hidroxi-3-(4--((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboes- tirilo, com um ponto de fusão de 250 °C, [a] p: +11,07 (c = 1, CH3OH). EXEMPLO 7 (Conversão de uma Base Livre num Sal) (A) 3,4-di-hidro 5-[2-hidroxi-3-(4-(terc-butoxicarbonilami- no)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo (1 g, ponto de fusão 138eC) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi acidificado com etanol saturado de ácido clorídrico. A mistura resultante foi diluída com dois volumes de éter di-isopropílico e mantida á temperatura ambiente durante 24 horas. O produto resultante precipitou sob a forma de um produto branco foi recolhido através de filtração e lavado com éter para dar origem a 1,1 g de hidróxido de 3,4-di--hidro-5-[2-hidroxi-3-(4- (terc-butoxi-carbonilamino)-1-piperi-dil)propoxi]carboestirilo, com um ponto de fusão entre os 195°C e os 197°C (dec.). 99

(B) Similarmente, procedendo como na alínea D atrás referida, mas substituindo o 3,4-di-hidro 5-[2-hidroxi-3-(4-(terc-buto-xicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi] carboestirilo com uma base livre apropriada de um composto de Fórmula I, são preparados os sais hidrocloretos correspondentes. (C) 3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-((ciclopropilmetoxi)car-bonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo (1,5 g, com um ponto de fusão de 185 °C) foi dissolvido em etanol aquecido e acrescentado a uma solução de ácido fumárico (1 g) em etanol (10 mL). 0 meio de reacção foi mantido ao refluxo durante 5 minutos e de seguida foi deixado ã temperatura ambiente durante a noite. Foi recolhido 1,6 g do sal de adição de ácido fumárico através de filtração que depois foi purificado através de cristalização a partir de uma mistura de éter isopropílico e etanol (com um ponto de fusão entre os 188°C e os 190°C). (B) Similarmente, procedendo como na alínea C atrás referi da, mas opcionalmente substituindo o 3,4-di-hidro 5-[2-hidroxi-3--(4-((ciclopropilmetoxi)carbonilamino)-1-piperidil)propoxi] carboestirilo por um composto de Fórmula I e opcionalmente substituindo o ácido fumárico por outro ácido orgânico farmacêuticamente aceitável (por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido malónico, o ácido maleico, o ácido oxálico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido láctico, o ácido benzóico, o ácido glutâmico, o ácido tartárico, o ácido cianímico, o ácido mandélico, o ácido metasulfónico, o ácido para-toluenosulfónico, o ácido pamoíco, o ácido salicílico, e outros semelhantes) são obtidos os sais de adição de ácidos orgânicos farmacêuticamente aceitáveis correspondentes. EXEMPLO 8

Determinação in vitro dos Efeitos no Período Refractá-rio Efectivo

Os músculos papilares do ventrículo direito dos porcos da Guiné foram estimulados a 1 Hz e foi continuamente arrefecido com uma solução salina fisiológica. 0 Período Refractário Efectivo Ventricular (VERP) foi determinado após 20 minutos de incubação com cada uma das concentrações da droga, Comparado com valores de controle e expresso como o aumento percentual no VERP.

As concentrações da droga que aumentaram o VERP em 15 % foram calculadas a partir das curvas de efeito de concentração e dos valores médios com o desvio padrão (s.e.) computorizados.

Os compostos de Fórmula I demonstraram actividade nesta experiência.

RESULTADOS

Composto PEC15 EC15 (mole/litro) 1 5,7 2,0 * IO-6 2 7,6 2,5 * 10-8

Composto 1: hidrocloreto de S(-)-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4--isobutoxicarbonilamino)-l-piperidil carboestirilo

Composto 2: hidrocloreto de 8-metoxi-3,4-di-hidro-5-[2-((4-ciclo-propilmetoxicarbonilamino)-lpiperidil)etoxi carboestirilo PEC15 é o inverso do logaritmo da concentração produzida a 15% de prolongamento do VERP. EXEMPLO 9

Determinação in vivo dos Efeitos Anti-Arrítmicos

As técnicas seguidas para medir in vivo os efeitos dos compostos de Fórmula I na actividade cardíaca eléctrica são uma réplica exacta das que foram descritas por POIZOT (ref. atrás citado). Trata-se de adaptações para os porcos da Guiné de métodos préviamente desenvolvidos por Lhoste et al. (Eur.Journal of Pharmacology, 39., 171-177, 1976) e por Harper et al. (Cardiovascular Research, 13, 303-310, 1979), no cão e no homem, respec-tivamente, e in vitro por Ellis (Annal. N.Y. Acad. Sei., 64., 552-63, 1956).

Em porcos da Guiné, anestesiados e artificialmente ventilados, foi instalada uma superfície de eléctrodos para a estimulação do ventrículo direito e e foi feito um registo do Electro Cardiograma (ECG) (fio condutor II). Depois disto, o coração é regulado para determinar o período ventricular refrac-tário efectivo calculado a partir da frequência de transmissão máxima. Após um período de controle de 15 minutos o agente anti-arrítmico a ser estudado é injectado intravenosamente em doses aumentadas e com 30 minutos de intervalo. Os parâmetros do ECG, QTc (indicadores da acção de duração potencial) e RR (indicadores da frequência cardíaca) os intervalos são medidos no fim de cada período de 30 minutos e a frequência de transmissão máxima é determinada.

Os compostos de Fórmula I induzem um prolongamento dos intervalos QTc e RR do ECG bem como a diminuição na frequência de transmissão máxima e são além disso agentes anti-arrítmicos efectivos. 102

RESULTADOS

Composto VERP QTC RR ED30 (mgKg-1) ED2o (mgKg-1) ED2o (mgKg-1) 1 1,15 0,65 0,8 2 2,20 6,60 0,9

Composto 1: hidrocloreto de S(-)-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-isobutoxicarbonila-mino)-1-piperidil)propoxi]carboestirilo

Composto 2: hidrocloreto de 8-metox i-3,4-di-hidro-5-[2-((4-c iclopropilmetoxicarbon-ilamino)-lpiperidil)etoxi]carboestirilo ED2o e ED30 são as doses efectivas para reduzir os parâmetros estudados respectivamente em 20 e 30 % do valor de controlo. EXEMPLO 10

Toxicologia

Intravenosa

Foram tratados ratos (machos e fêmeas Charles River Sprague Dawley) uma vez por dia com injecções intravenosas com níveis de dosagem de 0,5, 2,0 e 7,5 mg/Kg de hidrocloreto de carboestirilo 8-metoxi-3,4-di-hidro-5-[2-((4-ciclopropilmetoxi-carbonilamino)-lpiperidil)etoxi] durante 4 semanas. Não foram registados casos de mortalidade e os sinais clínicos foram restringidos aos animais que se encontravam a receber 7,5 mg/Kg/dia. Não foram detectadas anormalidades relevantes quer 103

patológicas quer histopatológicas em qualquer dos níveis de dosagem. Além disso, não se produziram efeitos no peso corporal ou no consumo de alimentos.

Oral

Foram tratados ratos (machos e fêmeas Charles River Sprague Dawley) uma vez por dia com alimentação por sonda oral a níveis de dosagem de 5, 20, 50 e 75 mg/Kg de hidrocloreto de S(-)-3,4-di-hidro-5-[2-hidroxi-3-(4-isobutoxicarbonilamino)-1--piperidil)propoxi]carboestirilo durante 3 meses. Não foram registados casos de mortalidade relaccionados com o tratamento, e quer o consumo de alimentos quer o peso corporal não sofreram efeitos adversos. Não foram observadas anormalidades patológicas relevantes, e além disso não foram detectadas anormalidades durante a observação histopatológica em doses superiores a 50 mg/Kg. EXEMPLO 11 O exemplo seguinte ilustra a preparação de formulações farmacêuticas representativas contendo um composto activo de Fórmula I, por exemplo, hidrocloreto de 3,4-di-hidro-5-(2-hidro-xi-3-(4-isobutoxicarbonilamino)-1-piperidil)propoxi]carboestiri-lo.

FORMULAÇÃO PARA CÁPSULAS % pt./pt. 20,0 % 79,5 % 0,5 % A composição contém: Ingrediente Activo Amido Pré-gelatinízado Estearato de Magnésio

Misturam-se elementos de formulação suficientes para fornecer uma dose adequada de ingrediente activo e introduzem-se em cápsulas.

FORMULAÇÃO PARA COMPRIMIDOS A composição contém: % pt./pt. Ingrediente Activo 20,0 % Estearato de Magnésio 0,5 % Croscarmelose de Sódio 4,0 % Lactose 74,5 % PVP (polivinilpirrolidona) 1,0 %

Os ingredientes atrás referidos com excepção do estearato de magnésio e metade da croscarmelose de sódio foram combinados e granulados usando água como agente de granulação líquido. A formulação é então seca, misturada com o estearato de magnésio e o restante croscarmelose de sódio e formada em comprimidos com uma máquina de fazer comprimidos apropriada.

FORMULACAO PARA SOLUCAO ORAL % pt./pt. 250-1500 mg 105 mg 18 mg q.s. até 100 ml A composição contém: Ingrediente Activo Ácido Cítrico Mono-hidrato Hidróxido de Sódio Agente de Sabor Água 0 ácido cítrico e o mono-hidrato hidróxido de sódio são dissolvidos numa quantidade suficiente de água. 0 ingrediente activo é dissolvido nesta solução. É acrescentado agente de 105

sasbor em quantidade suficiente. É então acrescentada uma quantidade suficiente de água com agitação para fornecer 100 ml da solução que é depois filtrada e engarrafada.

FORMULAÇÃO PARA SUPOSITÓRIOS % pt./pt. 1,0% 74.5 % 24.5 % A composição contém: Ingrediente Activo Polietilenoglicol 1000 Polietilenoglicol 4000

Os ingredientes são derretidos em conjunto e são misturados num banho de vapor e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.

FORMULAÇÃO PARA INJECCÃO PARENTERAL % pt./pt. 2.5 - 15,0 mg q. s. para tornar isotónico 1.05 mg 0,18 mg até 1,0 ml A composição contém: Ingrediente Activo Dextrose Mono-hidrato Ácido Cítrico Mono-hidrato Hidróxido de Sódio Água para Injecção O ácido cítrico mono-hidrato e o hidróxido de sódio são dissolvidos numa quantidade suficiente de água para injecção. O ingrediente activo é dissolvido na solução resultante seguido pelo dextrose mono-hidrato. O restante da água para injecção é acrescentado com agitamento. A solução é filtrada, cheia em 106

ampolas de 1,0 ml que são seladas. O conteúdo das ampolas é então esterilizado em autoclave.

Dado que a presente invenção foi descrita com referência às suas execuções específicas, deverá ser entendido pelos especialistas na matéria que podem ser feitas várias modificações e os equivalentes podem ser substituídos sem que sejam alterado o verdadeiro espírito e finalidade da invenção. Além disso, podem ser feitas muitas modificações para a adaptar a uma situação em particular, ao material, á composição do assunto, ao processo, a um determinado passo ou passos, ao objectivo, espírito e fim da presente invenção. Todas estas modificações deverão ser consideradas como fazendo parte do objectivo das reivindicações aqui anexadas.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES: lâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou para a preparação de um único estéreoisómero ou uma mistura de estéreoisómeros de um composto de fórmula I tendo um centro quiral:

   em que: m é 0, 1 ou 2; t n é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2 é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralcoxi, ou aciloxi; R3 é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; R4 é hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, aciloxi, desde que quando R4 for hidroxi ou aciloxi, m e n são ambos 1; R5 é hidrogénio ou alquilo inferior; e R6 é alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, ou (di-al-quilamino)alquila; e os seus sais de adição farmacêuticamente aceitáveis e os seus N-óxidos, caracterizado por compreender: 108

   (a) o contacto de um composto, que seja um estéreoisó-mero único ou uma mistura de estéreoisómeros, com a fórmula: Ό 0

   em que Rl, r2 e r3 são tal como foram definidos anteriormente, com um composto da fórmula:

   em que R5 e R6 são tal como foram definidos anteriormente, num solvente que deverá dissolver ambos os reagentes; ou (b) o contacto de um composto, ou um estéreoisómero único ou uma mistura de estéreoisómeros, com a fórmula: 109

   era que Rl, R2, r3 f m e n são tal como foram definidos anteriormen te, R4 é hidrogénio ou alquilo inferior, e Y é halo, com um composto da fórmula: 0

   HN em que R5 e R6 são tal como foram definidos anteriormente, na presença de um aceitador haleto de hidrogénio; ou (c) a hidrogenação de um composto de fórmula I'

   m, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são tal como foram definidos anteriormente; ou (d) a acilação de um composto de fórmula I em que quer R2 ou R4 é OH, ou R2 ou R4 são ambos OH; ou (e) a saponificação de um composto de fórmula I em que quer R2 ou R4 é -O-CO-alquilo, ou R2 e R4 são ambos -O-CO-alqui- lo; ou (f) a desprotecção de um composto de fórmula I em que R2 é aralcoxi; ou (g) a resolução de uma mistura racémica de estéreoisó-meros de fórmula I em enantiómeros puros usando um ácido apropriado opticamente activo; ou (h) a conversão de um composto de fórmula I sob a forma de base livre num sal de adição de ácido por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado; ou 1 a decomposição de um sal de adição de ácido de um 2 composto de fórmula I na base livre correspondente através do tratamento com uma base adequada ou com o tratamento com uma resina de permuta iónica carregada apropriada; ou (j) a permutação de um sal de adição de ácido de um composto de fórmula I com outro sal de adição de ácido. 2s -Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracteri-zado por se preparar um composto na forma de uma base livre ou um seu sal de adição de ácido.
2. 32 - Processo de acordo com a Reivindicação 2 caracte-rizado por m ser 1.
3. 42 - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por R4 ser hidroxi e n ser 1.
4. 52 - Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracte-rizado por R3 e R5 serem hidrogénio. 6a - Processo de acordo com a Reivindicação 5 caracte-rizado por R1 ser hidrogénio.
5. 72 - Processo de acordo com a Reivindicação 6 caracte-rizado por r2 ser hidrogénio. 82 - processo de acordo com a Reivindicação 7 caracte-rizado por R6 ser um alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilmetilo, isopentilo, terc-pentilo ou ciclopentilmetilo.
6. 92 - Processo de acordo com a Reivindicação 8 caracte-rizado por R6 ser isobutilo. 112

   10â - Processo de acordo com as reivindicações 8 ou 9 caracterizado poe se preparar o enantiómero (S) ou o enantiómero (R). 11â - Processo de acordo com a Reivindicação 7 caracterizado por R6 ser um hidroxialquilo tal como 4-hidroxibutilo ou 2,2-dimetil-2-hidroxietilo. 12a- -Processo de acordo com a Reivindicação 11 caracterizado por se preparar um composto com a configuração (S) ou (R) . 13 a - Processo de acordo com a Reivindicação 7 caracterizado por R6 ser um alcoxialquilo tal como 2-metoxietilo. 14 a - Processo de acordo com a Reivindicação 7 caracterizado por R6 ser um dialquilaminoalquilo tal como dietilaminoe- tílo. 15a - Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracterizado por R1, R2, e R3 serem hidrogénio, R5 ser metilo, e R*> ser isobutilo. 16§ - Processo de acordo com a Reivindicação 4 caracterizado por Rl, R2, e R3 serem hidrogénio, R^ ser isobutilo, e R*> ser isobutilo. 17ã _ processo de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por R2 ser hidroxi. 18a - Processo de acordo com a Reivindicação 17 caracterizado por R6 ser isobutilo. 113 - >

   19^ - Processo de acordo com a Reivindicação 6 caracte-rizado por R2 ser metoxi. 20ã - Processo de acordo com a Reivindicação 19 carac-terizado por R6 ser isobutilo ou ciclopropilmetilo. 2ia _ processo de acordo com a Reivindicação 6 caracte-rizado por R2 ser metilo. 22a - processo de acordo com a Reivindicação 21 carac-terizado por R6 ser isobutilo ou ciclopropilmetilo. 23 a - Processo de acordo com a Reivindicação 5 caracte-rizado por R1 ser metilo, e R2 ser hidrogénio. 24â - Processo de acordo com a Reivindicação 23 carac-terizado por R6 ser isobutilo. 25â - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por R4 ser aciloxi e n ser 1. 26^ - Processo de acordo com a Reivindicação 25 carac-terizado por R2 e R5 serem hidrogénio. 27a - Processo de acordo com a Reivindicação 26 carac-terizado por o aciloxi ser acetiloxi ou pivaloilo. 28§ - Processo de acordo com a Reivindicação 27 carac-terizado por R^ ser isobutilo. 29a - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por R4 ser hidrogénio. 114

   30a - Processo de acordo com a Reivindicação 29 carac-terizado por n ser 0. 31§ _ processo de acordo com a Reivindicação 30 carácter izado por r5 ser hidrogénio. 32 a - Processo de acordo com a Reivindicação 31 carac-terizado por R1 ser hidrogénio. 33s - Processo de acordo com a Reivindicação 32 carac-terizado por R2 ser um alquilo inferior ou alcoxi inferior. 34s - Processo de acordo com a Reivindicação 33 carac-terizado por R6 ser um alquilo inferior tal como o ciclopropilme- tilo. 35a _ processo de acordo com a Reivindicação 34 carac-terizado por R2 ser metoxi ou metilo. 36ã - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por n ser 0, e R^ ser ciclopropilmetilo. R2 ser metoxi, R2 ser cloro, R4 ser metilo, R2 ser fenilmetoxi, R2 ser hidroxi R3 ser metilo, 37s - Processo de acordo com a Reivindicação 36 carac-terizado por R1, R2, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, ou R1, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, e R2 ser metilo, ou R1, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, e ou R1, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, e ou R1, R2, R3 e R5 serem hidrogénio, e ou Rl, R3, R4 e r5 serem hidrogénio, e ou R1, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, e ou R1, R2, R4 e R5 serem hidrogénio, e ou Rl, R4 e R5 serem hidrogénio, R2 ser metoxi, e R3 ser metilo, ou RÍ, R4 e R5 serem hidrogénio, R2 ser metilo, e R3 ser metilo. 115

   38a - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por n ser 0, e R6 ser isobutilo. 39ã - Processo de acordo com a Reivindicação 38 carácter izado por Rl, R2, R3, R4 e R5 serem hidrogénio, ou Rl, r3, R4 e R5 serem hidrogénio, e R2 ser metoxi. 40i - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por n ser 1, e R4 ser hidrogénio. 41§ - Processo de acordo com a Reivindicação 40 carácter izado por R1, R3, e R5 serem hidrogénio. 42a - Processo de acordo com a Reivindicação 41 carac-terizado por R6 ser isobutilo. 43 a - Processo de acordo com a Reivindicação 3 caracte-rizado por R2 ser hidrogénio. 44a _ processo de acordo com a Reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto na forma de um sal monohidro-cloreto. 45- - Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com um excipiente farmacêuticamente aceitável. 46ã - Método para o tratamento de um mamífero que sofra de arritmia cardíaca, pulsação prematura supraventricular, paragem cardíaca (total e de primeiro e segundo grau), fibrilha-ção auricular, palpitação auricular, taquiarritmia auricular de outra etiologia, arritmias atrioventricular nodal ou atrioventricular ramificada, pulsação prematura ventricular (unifocais e multifocais), "torsades de pointes", taquiarritmia ventricular, fibrilhação ventricular, ou para prevenir morte súbita após infarte do miocárdio ou na paragem cardíaca congestiva, arritmia supraventricular, taquicardia ventricular ou arrit-miaramifiçada repetida, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapêuticamente efectiva de um composto preparado de acordo com a Reivindicação 1. 47a - processo para a preparação do composto 5-hidroxi--3,4-dihidrocarboestirilo de fórmula 5a: OH

   (5a) em que: R1 é hidrogénio ou alquilo inferior; R2 é hidrogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, caracterizado por compreender a hidrogenação de um composto de fórmula: *

   (9) em que R é um alquilo inferior, e R1 e R3 sao tal como foram definidos anteriormente. 48a - Processo para a preparação do composto 5-hidroxi--3,4-dihidrocarboestirilo de fórmula 5b: OH

   (5b) em que: R1 é hidrogénio ou alquilo inferior, ou R é hidrogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; caracterizado por compreender a hidrogenação de um composto de fórmula: *

   (11) em que W é alquilo, arilo ou cicloalquilo, e R1, e R2 são tal como foram definidos anteriormente. 49ã - Processo para a preparação de um composto 5-hi-droxi-8-carboestiril substituído de fórmula 14:

   OCH: O^Nl I H (14) ou um seu equivalente 8-(alcoxi inferior), caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula 13: ί

   ou um seu equivalente 8-(alcoxi inferior), onde R é acetilo ou fenilmetilo, pondo-o em contacto com um ácido forte à temperatura ambiente. 50^ - Processo de acordo com a reivindicação 49 carac-terizado por os referidos compostos de fórmula 13 e 14 serem compostos 8-metoxi revelados nas referidas fórmulas. 5ia - Processo de acordo com a reivindicação 50 carac-terizado por incluir o passo adicional de se hidrogenar o composto de fórmula 14 para originar o 5-hidroxi-8-metoxi-3,4-dihidro-carboestirilo, i.e., o composto de fórmula 5c: OH

   (5c) 52a - Processo para a preparação do composto 5-hidroxi--8-carboestirilo substituído de fórmula 18: Η Ο—Βζ Η Ο—Βζ

   em que Βζ é fenilmetoxi ou um seu equivalente 8-aralcoxi, caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula 17: em que Bz é fenilmetoxi e R8 é um aciloxi, preferentemente acetiloxi, ou um seu equivalente 8-aralcoxi, pondo-o em contacto com um ácido forte â temperatura ambiente. 53â - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por os referidos compostos de fórmula 17 e 18 serem os compostos 8-fenilmetoxi revelados na fórmula e R8 ser acetiloxi . Lisboa, 17 de Julho de 1991

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