PT99380B

PT99380B - Processo para a preparacao de uma composicao anti-tussica para seres humanos que compreende dextrometorfano

Info

Publication number: PT99380B
Application number: PT99380A
Authority: PT
Inventors: Ronald Lee Smith
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1999-04-30
Also published as: PL168968B1; IE913792A1; CA2129676C; AU8915891A; CA2129676A1; PT99380A; HUT64216A; JPH06502428A; SK42593A3; MX9101831A; EP0555411A1; HU9301254D0; CZ79593A3; FI931934A0; FI931934L; WO1992007559A1; AU663857B2; FI931934A7

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Refere-se o dextrometorfano (racemetorfano) 3-metoxi-17-metilmorfinano, no índice Merck 10ã. edição (1983) .M. Windhoiz, ed. NQ. 8009, p. 1170 é referido como sendo um agente anti-tússico.

Usa-se frequentemente o hidrobrometo de dextrometorfano como um agente anti-tússico em produtos comerciais como se refere no Physician/s Desk Reference for Nonprescription Drugs. 11â Edição (1990). E.R. Bamhardt. pub. p.306. e em Physician/s Desk Reference 44ã. Edição (1990) E.R. Bamhardt, pub. p. 309: Bayer Children's Oough Syrup por Gleribrook, Benylin DM por Parke-Davis, Benylin Expectorant por Parke-Davis, Cerose-DM por Wyeth-Aysrst, Cheracol D Cough Formula por Upjdm, Cheracol Plus Head Cough/Cold Formula por Upjohn, Cough Formula Comtrex por Bristol-Myers Products, Ccmtrex Multi-Symptom Cold Reliever Tablets/Caplets/Liquid/Liquigels por Bristol-Myers Products, Gontac Cough Formula por Smithkline Consumer, Contac Cough & Sore Throat Formula por Smithkiline Consumer, Contac Jr. Children's Cold Medicine por SmitikLine Consumer, Contac Nighttime Cold Medicine por Smithkline Consumer, Contac Severe Cold Formula Caplets por Smithk-2-

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Case 4278 line Consumer, Dimacol Caplets por Robins, Dorcol Children's Cough. Syrup por Sandoz Consumer, Hold por Smithkline Beecham, Naldecon DX Adult Liquid por Bristol Laboratories, Naldecon DX Children’s Syrup por Bristol Laboratories, Naldecon DX Pediatric Drops por Bristol Laboratories, Naldecon Sénior DX Cough/Cold Liquid por Bristol Laboratories, Novahistine DMX por Lakeside Pharmaceu ticais, Pediacare Cough-Cold Formula Liquid and Chevable Tablets por McNeil Consumer Products, Pediacare Night Rest Cough-Cold Formula Liquid por McNeil Consumer Produc ts, Robitussin Night Relief por Robins, Robitussin-CF por Robins, Robitussin-DM por Robins, Scot-Tussin Sugar-Free DM Cough & Cold Medicine por Scot-Tussin, Snaplets-DM por

-Baker Cummins Pharmaceuticals, Snaplets-Multl por Baker Cummins Pharmaceuticals, St. Joseph Cough Suppressant for Children por Plough, St. Joseph Nighttime Cold Medicine por Plough, Sucrets Cough Control Formula por Smithkline Beecham, Sudafed Cough Syrup por Burroughs Wellcome, Triaminic Night Light por Sandoz Consumer, Triaminic-DM Syrup por Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Cold Tablets por Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Eelief por Sandoz Conumer, Tylenol Cold Medication Caplets and Tablets por McNeil Consumer Products, Tylenol Cold Medication Liquid por McNeil Consumer Produc ts, Tylenol Cold Medication No Drowsiness Formula Caplets por McNeil Consumer Products, Vicks Children’s Cough -Syrup por Richardson-Vicks, Ino,, Children’s NyQuxl por RichardsonVicks, Inc,, Vicks Cough Silencers Cough Drops por SichardsonVicks, Ine., Vicks Daycare Daytime Colds Medicine Caplets por Richardson-Vicks, Ins., Vicks Daycare Multi-Symptom Colds Medicine Liquid por RichardsonVicks, Inc., Vicks Formula 44 Cough Control Discs por Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44 Cough Medicine por Richardson-Vicks, Ins., Vicks Formula 44D Decongestant Cough Medicine por Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44M Multi-Symptom Cough Medicine por Richardson-Vicks, _3_

03972 Case 427-3

Inc., Vicks NyQuil Nighttirae Colds Medicine-Original & Cherry Flavor por Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Cough Medicine por Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Cough & Golds Medicine por Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Couggfo.

& Congestion Medicine por RichardsonVicks, Inc., Ambenyl-D Ded©ngestant Cough Formula por Forest Pharmaceuticals, Bromarest DX Cough Syrup por Warner Chilcott, BromPed-DM Cough Syrup por Muro, Codimal DM por Central Pharmaceuticals, Dimetane-DX Cough Syrup por Robins, Guaifenesin W/D-Methorphan Hydrobromide Syrup por Lederle, Humibid DM Tablets por Adams, IoTuss-DM Liquid por Muro, Medi-Tuss DM por Warner Chilcott, Phenergan com Dextrometorfano por Wyeth-Ayerst, Poly-Histine DM Syrup por Bock, Quelidrine Syrup por Abbott, Rondec-DM Oral Drops por Ross, Rondec DM Syrup por Ross, Tusibron-DM por RAM Laboratories, Tussar DM por Porer Pharmaceuticals, e Tussi-Organidin DM Liquid por Wallace. 0 Delsym Cough Suppres sant Syrup por I-IcNel Consumer contém dextrometorfano polistirex como agente anti-tússico. Acredita-se que todos os produtos comerciais, acima contendo dextrometorfano estão incluídos' ern composições de pH neutro ou inferior.

Beckett.AH.& E.G. Triggs, Buccal -Absorption of Basic Drugs and Its Aplication as an In Vivo Model of P-assive Drug Transfer Trough Lipid Membranas Journal of Phgrmaceutics and '^harmacology Vol. 19 Suplemento (1967). pp. 31S-41S, refere - que a absorção bucal de vários fármacos é substancialmente aumentada, a partir de composições tendo um pH mais elevado, quando estas composições são mantidas e circuladas na boca durante p minutos. Não se refere o dextrometorfano como um destes fármacos testados em Becke11 e Tr iggs. A. referencia j_e Beckett and Triggs não se esperaria ser muito apropriada a produtos líquidos que geralmente não são mantidos na boca mas engoli-4-

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Case 4278 dos rapidamente ou mesmo a produtos sólidos, tais como pastilhas em forma de lonzango, que se deixam dissolver na boca, onde a dissolução líquida é rapidamente engolida.

A Patente dos E.U.A. N?. 4.892.877, concedida a Sorrentino em 9 de Janeiro de 1990·? revela composições liquidas para o tratamento da tosse, compreendendo tanto dextrometorfano como fenol, tendo as composições urn jE de 5-9. A Patente dos E.U.A. N?.4.427.68l, concedida· a Munshi em 24 de Janeiro de 1984 revela composições tixótropicas para o tratamento de tosse^r compreendendo tanto dextrometorfano como Avicel Κ0-591Λ Estas patentes são, pela presente, incorporadas como referencia.

SUMÁRIO D© INVENTO

É um objectivo do invento em causa proporcionar com posições de dextrometorfano para administração por via oral que proporcionará acção anti-tússica mais rápida do que as composições disponíveis comercialmente.

Ij ainda um ojectivo do invento em causa proporcionar processos para alcançar acção anti-tússica rápida a partir das composições de dextrometorfano.

invento em causa envolve composições farmacêuticas para administração oral que consistem essencialmente numa quantidade segura e eficaz de dextrometorfano e num transportador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pH de 8 a 11.

invento em causa envolve ainda composições farmacêuticas para administração oral que compreendem uma quantidade segura e eficaz de dextrometorfano, quantidades s_e guras e eficazes de um outro fármaco activo para tosse/ /constipação para além de fenol e um transportador farma-5·-

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Case 4273 cêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pH de 8 a 11.

J invento em causa envolve ainda composiçoes farmacêuticas para administração oral que compreendem uma quan tidade segura e eficaz de dextrometorfano, uma quantidade segura e eficaz de fenol e um transportador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pH de mais do que 9 _e atê 11.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 >

As composições e processos do invento era causa compreendem uma quantidade segura e eficaz, de dextrometorfano e possivelmente, outros fármacos activos. A frase quantidade segura e eficaz como aqui usada significa uma quantidade de fármaco activo suficientemente alta para proporcionar uma modificação positiva significativa, do estado a ser tratado, mas suficientemente baixa para impedir efeitos colaterais significativos (numa razão benefício/risco razoável), dentro do âmbito do julgamento médico fundamentado. Uma quantidade segura e eficaz de fármaco activo variará com o estado em tratamento, a idade e o estado físico do paciente em tratamento, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente e factores semelhantes.

dextrometorfano é conhecido por ter actividade farmacológica como um agente anti-tússico. Gomo aqui usado, dextrometorfano significa racemetorfano, 3-raetoxi-17-metilmorfinano (dl-cis-1,3,4,9,10,10a-hexa-hidro-6-metoxi-ll-metil-2H-10,4a-imino-etanofenantreno.

“6“

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Case 42?S

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais de dextrometorfano preferidos incluem o sal hidrobrometo.

Âs composições do invento em causa compreendera preferivelmente, de cerca de 1 mg a cerca de 5θ rog de dextro metorfano por dose, mais preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 30 mg de dextrometorfano por dose. As composições líquidas compreendem preferivelmente, de cerca de 0,02$ a. cerca de 1,5$ de dextrometorfano, mais preferivelmente de cerca de 0,05?' a cerca de 1$ de dextrometorfano, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1$ a cerca de 0,3$ de dextrometorfano. Uma dose típica para uma composição anti-tússica líquida é de cerca de 1 ml a cerca de 30 rol. Uma dose de xarope líquido para tosse é mais tipicamente, de cerca de 5 ™1 ^a cerca de 20 ml, especialmente de cerca de 15 rol. Uma dose de spray para tosse, líquido concentrado ê, mais tipicamente, de cerca de 2 ml a cerea de 5 rol especialmente de cerca de 3,5 rol.

Composições preferidas do invento era causa consistem essencialmente numa quantidade segura e eficaz de dextrometorfano e num transportador farmacêutico oralmente acei tável, fendo a composição um pH de cerca de 8 a cerca de 11, preferivelmente de cerca de 8,4 a cerca de 10, ainda mais preferivelmente de cerca de 8,5 ^a cerca de 9,5, ® ainda mais preferivelmente de cerca de 9, Outras composições preferidas do invento em causa compreendem uma quan“7“

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Case 4278

A \í

, -<Z -i_/ ι k 1992 tidade segura e eficaz de dextrometorfano, quantidades seguras e eficazes de outros fármacos activos para tosse/ /constipação para além de fenoleus transportador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pH de cerca de 8 a cerca de 11, preferivelmente de cerca de 8,4 a cerca de 10, ainda mais preferivelmente de cerca de 8,5 a cerca de 9,5 θ ainda mais preferivelmente de cerca de 9. Outras composições preferidas do invento em causa com preendem uma quantidade segura e eficaz de dextrometorfano, uma quantidade segura e eficaz de fenol e um transpor tador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pil de mais do que9 eatâ.11, preferivelmente de cerca de 9»5 S· cerca de 10, ainda mais preferivelmente de cerca de 9,1 a· cerca de 9,5·

Verificou-se que as composições do invento em causa resultam na obtenção mais rápida de níveis sanguíneos terapêuticos de dextrometorfano, manutenção desses níveis sanguíneos terapêuticos por um período mais longo e/ou ní veis sanguíneos de pico mais elevado de dextrometorfano em comparação com composições de dextrometorfano de pK mais baixo, convencionais.

As composições do invento em causa têm, preferivelmente, um tampão básico suficientemente forte para superar o pH proporcionado pela saliva e membranas mucosas da boca e garganta, de modo a que a composição misturada com saliva se mantenha nas gamas de pH indicadas acima durante o período em que está na boca e garganta, Gonsequentemente, as composições do invento em causa têm, preferivelmente, um forte tampão básico de pelo menos cerca de 0,01 miliequivalentes (m!Sq) de base por dose unitária, mais preferivelmente de cerca de 0,05 KsEq a cerca de 2,5 n?Eq por dose unitária, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1 mEq a cerca de 1,5 mEq por dose unitária.

S

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Case 4-278

As composiçoes do invento em causa compreendem um transportador farmaceuticamente aceitável compreendendo, preferivelmente, um sistema tampão farmaceuticamente ace_i tável. Exemplos de sistemes tampão farmaceuticamente aceitáveis, úteis nas composições do invento em causa, incluem, mas não lhes estão limitados, sistemas tampão fosfato que são uma mistura de sais de mono-bidro^eno- e di-hidrogenofosfato, sistemas tampão hidróxido/glicina e sistemas tampão carbonato e hidrogenocarbonato. Os sistemas tampão preferidos, úteis nas composições do invento era causa, são sistemas tampão fosfato.

Um componente preferido do transportador das composições do invento em causa é celulose microcristalina ou uma mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio. Celulose microcristalina e misturas de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio estão disponíveis de FCM Corporation, sob a designação comercial Avicel, ^v Tais misturas têm, preferivelmente uma razão de celulose microcristalina em relação à carboximetilcelulose de sódio de cerca de 20:1 a cerca de 1:1, mais preferivelmente de cerca de 15:1 a cerca de 3sl,ainda mais preferivelmente de cerca de 10:1.

Uma mistura preferida de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sodio e Avicel^x RC59I» ^uma celulose microcristalina disponível comercialmente, comercializada pela FMC Corporation, Secção de Produtos Alimentares e Farmacêuticos, Pbiladelphia, Penas^ervania. A Avicel RC591 ó dita ser uma forma coloidal de cerca de 89^> de celulose microcristalina em gel misturada com cerca de 11^ de carboximetilcelulose de sódio que ó seca, o produto dispersa-se facilmente em água, É insolúvel em água, solventes orgânicos e ácidos diluídos lí particularmente solúvel em base diluída. As suas especificações

- S.

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Case 4278 químicas e físicas são como se segues perca na secagem: menos de 6$ no momento da carga metais pesados:menos do que 10 partes por milhãoj viscosidade de uma solução a 1,2$: 65*1$»/tamanho de partícula: menos do que 0,1^ retidas num peneiro de líU-Lha ôQ _ç menos do que 20$ retidas num peneiro de fcálha 325 . 0 tamanho médio de partícula é cerca de 28 micra. A sua densidade aparente é cerca de 592,68 kg/m-’ (37 lbs/ft^) em pacote folgado 832,96 kg/m^ (52 lbs/ft3) em pacote apertado. A sua gravidade específica é 1,55, o teor em cinzas é cerca de 2$, o pil de uma dispersão em água a 2$ é 6 a 8, Descreve-se mais completamente o produto no boletim da EMC Corporation 1.-318 Avicel^' RC-CL líicrocris taline Cellulose, que é aqui incorporado como referência.

A quantidade de celulose microcristalina ou mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sodio incorporada nas composições do invento σηι causa é pre ferivelmente, de cerca de 0,5$ a- cerca de 3'í, mais preferivelmente de cerca de Ι'ί a cerca de 2^, ainda mais preferivelmente cerca de 1,5^·

As composições do invento em causa destinam-se a administração po via oral .Exemplos de tais com-nosições incluem composições líquidas preferidas, especialmente composições líquidas baseadas em água, tais como xaropes, elixires, suspensões, pulverizações e gotas. Também pi-eferidas são composições sólidas que se dissolvem ou mastigam na boca tais como pastilhas em forma de lozango, pastilhas em forma de lozango para mastigar, pós e pastilhas para mastigar. 0 pH de tais formas de dosagem sólidas determina-se por dissolução da forma de dosagem sólida em saliva artificial, a uma concentração de 10$ de com posição sólida, e determinação do pH da solução ou suspen são resultante (Revela-se a formulação da saliva artifial em Fusayema, T,T. Katayon ft S. Nomoto, ArtifáciaLSalivã’

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Case 4279 η f ,λ_α . .'· .7..3 // fi j 3USítW

Journal of Dental Research, Vol.42(1963),pp· 1183-1197)» que ó aqui incorporado como referência.

dextrometorfano é relativamente insolúvel em água ao pH das composições do invento era causa. Portanto, é preferível que níveis suficientes de um ou mais co-solven tes sejam incorporados 110 transportador para proporcionar a dissolução do dextrometorfano na composição e na cavidade oral Co-solventes preferidos para este fim incluem etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerina e sorbitol, co-solventes mais preferidos incluem etanol, propilenoglicol e glicerina.

Para as composições líquidas do invento em causa, o transportador inclui preferivelmente alguns dos ingredientes opcionais seguintes: água, agentes adoçantes, tais como sucrose, xarope de trigo, açúcar invertido,dextrose, sacarina de sódio, aspartamo, sorbitol, mel e doce magno (magnaweet), ingredientes aromáticos, tais como mentol, anetol, cânfora, timol, salicilato de metilo,óleo de eucalipto e óleo de hortelã pimenta, outros agentes aromatizantes, agentes espessantes, tais como carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose, gli cerina e polietilenoglicol, agentes corantes, conservantes, tais como benzoato de sódio e cloreto de cetilpiridinio, ingredientes heterogéneos, tais como sorbato de potássio, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, dióxido de titânio, polissorbato 30, citrato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio.

Nas composições sólidas do invento em causa, o transportador inclui preferivelmente um ou mais dos ingredientes opcionais fornecidos acima para as composições liquidas e, adicionalmente, podem incluir-se nestas composições os seguintes ingredientes opcionais: diluentes

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Case 4279

sólidos, ligantes, desintegrantes e opacificantes, tais como dióxido de silicone, talco, povidona, caulim, fosfato de di-cálcio, sulfato de cálcio, lactose e amido, e ingredientes heterogéneos, tais como acácia, cápsico,manitol, alginato de sódio, ácido alginico, goma V, goma de guar, gelatina, etilcelulose, estearato de magnésio, bentonite e laurilsulfato de sódio.

As composiçoes do invento em causa podem ainda ootnpreender um ou mais. agentes fármaco activos úteis para, o tratamento da tosse e/ou constipações (fármacos activos para tosse/constipação). Preferem-se os fármacos activos para tosse/constipação comumente combinados com agentes anti-tússicos em produtos comerciais. Os fármacos activos para tosse/constipação úteis nas composições do invento em causa incluem anti-histamínicos, broncodilatadores, descongestionantes, expectorantes, anestésicos locais e anti-inflamatórios/analgésicos. Exemplos preferidos de tais fármacos activos opcionais e quantidades nreferidas por dose unitária nas composições do invento em causa incluem o seguinte: anti-histamínicos, tais como clorfeniramina (preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 8 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg) e seus sais (p, ex, ,maleato) , difeirldramina (prefe rivelmente de cerca de 6 mg a cerca de 5θ mg, mais preferivelmente de cerca de 12 mg a cerca de 25 mg) e seus sais ( ρ. ex.hidrocloreto) , hromfeniramina (preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 8 mg, mais preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 4 mg) e seus dais, doxilamina (preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, mais preferivelmente de cerca de 6 mg a cerca de 12 mg) e seus sais (p.x. succinato), triprolidina (preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 4 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg) e seus sais (p.ex. hidrocloreto), hroncodilatadores, tais como efedrina (preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, mais preferi-12·

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Case 4273

velmente de cerca de 10 mg a cerca de 25 mg) e seus sais (p.ex. hidrocloreto, sulfato), descongestionantes, tais como pseudoefedrina (preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, mais preferivelmente de cerca de 30 mg a cerca de 60 mg) e seus sais (p.ex, hidrocloreto), feniletrina (preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, mais preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg) e seus sais (p.ex, hidrocloreto), fenilpropanolamina (preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 12 mg a cerca de 25 mg), e seus sais (p.ex. hidrocloreto), expectorante^ tais como guaifenesina (preferivelmente de cerca de 50 mg a cerca de 400 mg, mais preferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg), e anestésicos locais, tais como benzocaína (preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 95 mg» mais preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 15 mg), fenol (preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de I50 mg, mais preferivelmente de cerca de 20 mg a cerca de ρθ mg)» diclonina (preferivelmente de cerca de mg a cerca de 10 mg, mais preferivelmente de cerca de mg a cerca de 4 mg) e seus sais (p.ex, hidrocloreto), lidocaína (preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca àe o mg, mais preferivelmente de cerca de 4 mg a cerca de 10 mg) e seus sais (p.ex. hidrocloreto), butocaína (preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 5θ ®g» mais preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 20 mg) e seus sais (p.ex.sulfato hidrocloreto),álcool benzílico (preferivelmente de cerca de 50 mg a cerca de 750 mg,mais preferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg), dibucaína (preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 4 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg) e seus sais (p.ex. hidrocloreto), tetracaína (preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 4 mg, preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg) e seus sais (p.ex.hidrocloreto), fenolato de sódio (preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, mais pre-1363972

Case

ferivelmente de cerca de 20 mg a cerca, de 50 ^mg) « , álcool salicílico (preferivelmente de cerea de 20 mg a cerca de 200 mg, mais preferivelmente de cerca de 5θ ^g cerca de 100 mg), hexilresoroinol (preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca delO mg, mais preferivelmente de cerca de 2 mg a. cerca de k mg) e mentol (preferivelmente de cerca de 2 mg a cerca de 5θ nig, mais preferivelmente de cerca de 5 mg a cerca de 25 mg); antiinflamatório, tais como acetaminofeno (preferivelmente de cerca de Ó0 mg a cerca de 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 300 mg a cer cadé*650mg) ibuprofeno (preferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, mais preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 4-00 mg) e seus sais (p.ex.sódio), aspirina (preferivelmente de cerca de 75 rag a cerca de 1000 mg, mais preferivelmente de cerca de 300 mg a cerca de

Ó50 mg) e seus sais (p.ex., sódio) e naproxeno (preferivelmente de cerca de 75 ^rnS ^a cerca de 5θθ mg, mais preferivelmente de cerca de 125 mg a cerca de 300 mg) e seus sais (p_eex«, sódio).

invento em causa inclui ainda processos para o tratamento ou prevenção da tosse em humanos ou animais inferiores por administração oral de uma composição aqui revelada abaixo. Nos processos do invento em causa a dosagem diária de dextrometorfano é preferivelmente, de cer ca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal,mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg. Nos processos do invento em causa prefere-se que uma composição de dextrometorfano seja administrada oralmente a um paciente de cerca de 1 a 10 vezes diariamente, mais preferivelmente de cerca de de 2 a 8 vezes diariamente, ainda mais preferivelmente de cerca de 3 a 6 vezes diariamente.

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Case 4278

πχε:ζρτ,03

Proporcionam-se os seguintes exemplos não limitativos com o objectivo de ilustrar o invento em causa, Às composições de pastilhas em forma de lozango e liquidas produzem-se por processos convencionais.

EXEMPLO IL

Composição Líquida para Tosse

Ingredientes

Dextrometorfano HBr

Propilenoglicol

Etanol (95,0

Mentol, Natural

Óleo de Lucalipto

Aromatizantes

Sucrose

C arb oxime t i1 p p¹ ·.' 1 bgj&e (CMC )

Celulose Microcristalina e CMC de Sódio (Àvicel^R RC591,FMC)

Polissorbato 80

Glicerina

Sorbitol

-Vermelho F.D &C^4o

Glicerina

Hidroxido de Sódio

Ãgua Purificada

Quantidade/Dose de 15ml

30,0 mg l,74g

1.5 ml 12,5 mg

7,55 mg

0,05 ml

7,65 g

7.5 mg

187,5 mg

3,0 mg 300,0 mg 300,0 mg

3,0 mg 28,2 mg

7,8 mg

9,s

Um processo típico de fabrico para a produção da composição líquida para tosse, acima, é preparar fases líquidas separadas misturando os seguintes ingrdiente® (l) dextrometorfano HBr, propilenoglicol, etanol, mentol,

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Case 4273 η η .-.

óleo de eucalipto e aromatizante, (2) sucrose, CMC. Àvi— cel, polissorbato 80, glicerina, sorbitol e parte da ggua e (3) corante, glicina, hidroxido de sódio e parte da égua. As três fases líquidas são então misturadas com o restante da água para produzir a composição líquida para a tosS G ®

EXEMPLO IX

Composição Líquida para Tosse

Ingredientes Quantidade/Bose de	15ml
Bextrometorfano HBr	15,0	mg
Propilenoglicol	777,0	mg
Etanol (95^)	1,5	ml
Polietilenoglicol (Carbowax 400	750,0	mg
A r omati zantes	0,05	mg
Vermelho F,B & Cp 40	- 1	mg
Fosfato de Sódio Di-básico	231,0	mg
Sacarina de Sódio	22,5	mg
Ãgua,Purificada	q.s.
EXEMPLO ILI
Composição Líquida nara	Tosse

Ingredientes Quantidade/Bose de 15 ml

Bextrometorfano HBr	30,0 mg
Propilenoglicol	1,74 g
Etanol (95')	1,5 ml
Mentol,Saturai	22,5
Óleo de Eucalipto	7,5 mg

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Case 427*

JAb.'J992

Ingredientes gSBHPLO ITT (Continuação)

Composição Liquida para Tosse

Quantidade/Sose de 1'5 ml

Λ ronat izent es Vermelho F.D.&C^ 40

0,05. ml 5,1 mg

Fosfato de Sódio Di—básico	231,0 mg
Sacax^ina de Sodio	3θ, mg
Sucrose	s,l6 g
Glicerina	750,0 mg
Hidróxido de Sódio	3,0 mg
á gua,Puri Pi cada	Q · S «
PVSMPLO IV
Composição Líquida	para Tosse
Ingredientes	Quantidade/Dose de
Dextroráetorfano HBr	30,0 mg
Sucrose	*,16 g
CarboximetilcelulosefCMC)	7,5 mg
Celulose licrocristalina e
CMC de Sódio(Avicel^RRC591,FMC)	1*7,5 mg
Polissorbato So	3,0 mg
Glicerina	300,0 mg
Sorbitol	300,0 mg
Vermelho F,B,&C/40	3,0 mg
Fosfato de Sódio Di-básico	231,0 mg
Hidróxido de Sódio	3,6 mg
Sacarina de Sódio	30,0 mg
Propilenoglicol	1,74 g
Ftanol (95'Ó)	1,5 ml

-17EXEMPLO IV (C ont inua ção) ! omposição Líquida para Tosse

Case 4273

* í?

íâíí'1992

Ingredientes

Mentol

Óleo de Eucalipto Aromati zantes Ãgua Purificada

Quantidade/Pose de 15 ml

22,5 mg

7,5 mg 0,05 ml

q.s.

EXEMPLO V

Composição Liquida para Tosse

Ingredientes Quantidade/Dose de 15 ml

Dextrometorfano HBr 20,0 mg

Sucrose	8 _? 16 g
CMc	7,5 mg
Celulose Mierocristalina e CMC
de SÓdio(Avicel^R RC591,FMC)	187,5 mg
Polissorbato 80	3,0 mg
Glicerina	3OO,0 mg
Sorbitol	300,0 mg
Vermelho P.D A. θ·$4θ	3,0 mg
Fosfato de Sódio Di-básico	231,0 rag
Hidróxido de Sódio	5,0 mg
Sacarina de Sódio	30,0 mg
Propilenoglicol	1,74 g
Fenol	100,0 mg
Etanol (95/0	1,5 ml
Mentol	22,5 mg
óleo de Eucalipto	7,5 mg
Aromatizantes	0,05 ml
Ãgua Purificada	q.s

63972

Case 4278

EXEMPLO VI

Composição Líquida para Tosse

ingredientes	Quantidade/Dose de
Dextroraetorfano IIBr		30,0 Glg
Propilenoglicol		777,0 mg
Etanol (95<)		1,5 ml
Sucrose		8,16 g
CMC		7,5 mg
Celulose Microcristalina e CMC de Sódio (AviceAc591 ,PMC)		187,5 mg
Polissorbato 80		3,0 mg
Glicerina		300,0 mg
Λ r oma t i zanf e s		0,05 ml
Vermelho F. D &C$40		5,1 mg
Fosfato de Sódio Di-básico		231,0 mg
Hidróxido de Sódio		3,6 mg
Sacarina de Sodio		22,5 mg
Água Purificada		q.s
EXEMPLO VII

Composição Líquida para Tosse

Tngredientes Quantidade/Dose de 15 ml

30,0 mg 1,74 g

1,5 ml

Dextroraetorfano HBr Propilenoglicol Etanol (9570

-1963972

Gase 4273 /3ÚM19921

EXEMPLO VII (Continuação) //

Composição Líquida para Tosse
Ingredientes	Quantidade/Pose cl·
Mentol,Natural	22,5
Óleo de Eucalipto	7,5 mg
Sucrose	8,16 g
CMC	7,5 mg
Celulose Microcristalina e CMC de Sódio(AviceAc591,FMC)	187,5 mg
Polissorbato 80	3,0 mg
A romatizanies	0,05 ml
Vermelho P.D A C^4o	5,1 mg
Fosfato de Sodio Di-básico	231,0 mg
Sacarina de Sodio	30,0 mg
Glicerina	300,0 mg
Hidróxido de Sódio	3,6 mg
Água Purificada	q.s.

EXEMPLO VIII

Composição Liquida para Tosse

Ingredientes Quantidade/Oose de 15 ml

Dextrometorfano IiBr

Sucrose

Glicerina

25,0 mg 3,16 g 300,0 mg

-2Θ63972

Case 4278 O ' $ ^3bMl992 |

EXEMPLO VIU (Continuação) Composição Liquida para Tosse

Ingredientes Quantidade/Posede 15 ml


Sorbitol	300,0 mg
V e rm elh o F, D&C $tQ	3,0 mg
Fosfato de Sódio Di	-básico 231,0 mg
Hidróxido de Sódio	3,6 mg
Sacarina de Sódio	30,0 mg
Propilenoglicol	1,74 g
Etanol( 95'^)	1,5 ml
Mentol	22,5 mg
Óleo de Eucalipto	7,5 mg
Aromatizantes	0,05 ml
Agua, Purificada	q, s EXEMPLO IX

Composição Líquida para Tosse

Ingredientes Quantidade/Dose de 1.5 ml

Dextrometorfano HBr 30,0 mg

Sucrose 8,16 g

Glicerina 300,0 mg

Sorbitol 300,0 mg

Vermelho F.D.&C$40 3,0 mg

Fosfato de Sódio Pi-básico 231,0 mg

-21η o #

YQ

63972

Case 4278 /31.^.1992 4

EXEMPLO IX (Continuação)

Composição Liquida para Tosse
Ingredientes	Quantidade/Dose de 15 ml
Hidróxido de Sodio	3,6 mg
Sacarina de Sódio	30,0 mg
Propilenoglicol	1,74 g
Fenol	100,0 mg
Etanol (95$)	1,5 ml
Mentol	22,5 mg
(5leo de Eucalipto	7,5 mg
Aromatizantes	0,05 ml
Água Purificada	q.s.

EXEMPLO X

Composição em Pastilha Comprimida

Ingredientes Quantidade/2,25 g de

Pastilha em

Forma de Lozango

Dextrometorfano Base	5,o 1	mg
Benzocaína	1,25	mg
Talco	90,0	mg
Aromatizantes	15,8	ml
Caramelo B&C $40	69,4	mg
Fosfato Tri-Sódico,Dodeca-hidrato	40,0	mg

-2263972

Case 427« f\ .

43Í -Μ 1992 ί

EXEMPLO X ( Continuação)

Composição em Pastilha Comprimida r

íx

Ingredientes	Quantidade/2,2^ g de Pas-
tilha em Forma de Lozango
Estearato de Magnésio	45,0 mg
S acarina	15,0 mg
Emdex	q.s
EXEMPLO XI
Composição Líquida em g;pray para Tosse
Ingredientes	Quantidade/Dose de 3.5ml
Dextrometorfano Base	25,0 mg
Propilenoglicol	0,7 ml
Etanol (95x)	1,05 ml
Polietilenoglicol (Carbowax 4θθ)	0,7 ml
Sacarina de Sódio	5,25 mg
Aromatizantes	0,012 ml
Vermelho F,D &C //40	1,19 mg
Fenol	75,0 mg
Água Purificada	q s.
EXFMPLO XII
Composição Liquida	em Spray para Tosse
Ingredi entes	Quantidade/róseida 3.5
Dextrometorfano Base	10,0 mg
Propilenoglicol	0,7 ml

-2363972

Case 4278

EXEMPLO XII (Continuação)

Composição Líquida em Spray para Tosse

Quantidade/Dose de 3«5ml

Ingredientes

Et ano 1(95^)	0,7 ml
Polietilenoglicol (Carbowax 4θθ)	0,7 ml
Fosfato de Sódio Monobásico	8,4 mg
Sacarina de Sodio	7,0 mg
Àromatizantes	0,14 ml
Vermelho F,D & C '//. hO	1,19 mg
Agua Purificada	q.s.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

O líquido do Exemplo X£X ó produzido por adição de dextrometorfa.no base₉ ao propilenoglicol com agitação. Adicionem-se polietilenoglicol, álcool, aroraatizantes e sacarina de sódio em incrementos com agitação. Adiciona-se o fosfato de sódio monobásico como uma solução a 10f’ ern água purificada com agitação. Adiciona-se o pigmento como uma solução aquosa com agitação· Adiciona-se água purificada para perfazer o volume total com agitação. Conquanto se tenham descrito realizações particulares do invento em causa será óbvio para os peritos na arte que se podem fazer várias alterações e modificações sem se afastar do espírito do invento. Pretende-se cobrir, nas reivindicações apensas, todas essas modificações que estão dentro do âmbito do invento»

Lisboa,31. Μ1992

ENG.° MANUEL MONIZ PEREIRA

Adjunto do ACPi Eng.° Vbsco Isiís Arco ds Concsiçè·;, õ-i?

-24Por THE PROCTER &GAMBLE COMPANY 0 Agente Oficial

63972

Case 4279 ^31.^1992/

Claims

-REIVINDICAÇÕES1^?-« - Processo para a preparação de uma composição anti-tússica, para seres humanos em forma de unidade de dosagem, para administração por via oral caracterizado por compreender de cerca de 1 mg a cerca de 5θ ^mg de dextrometorfano por dose e um transportador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição ura pH de 8 a 11, preferivelmente de 8,4 a 10.

29. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de cerca de 1 mg a cerca de 50mg de dextrometorfano, e um outro fármaco activo para tosse/constipação, para além de fenol, preferivelmente um anti-liistamínico, um broncodilatador, um descongestionante, um expectorante, um anestésico local ou um anti— -inflamatório/analgésico; e um.transportador farmacêutico oralmente aceitável, tendo a composição um pH de 8 a 11, preferivelmente de 8,4 a 10.
3'^-1. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de cerca de 1 mg s cerca de 50mg de dextrometorfano; uma quantidade segura e eficaz, preferivelmente de 20 mg a 50mg, por dose, de fenol; e um transportador farmacêutico oralmente aceitável; tendo a composição um pH de mais do que 9 ^a H, preferivelmente de mais cio que 9 a 10.
4?-. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-3» caracterizado por a composição ter um forte tampão básico de pelo menos 0,01 preferivelmente de 0,05 a 2,5 mSq de base, por dose, e de 1 mg a 50 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 30 mg, de dextrometorfano, por dose.

-2563972

Case 4278
5*. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-4, caracterizado por a composição ser um líquido aquoso básico que, preferivelmente, compreende ainda de 0,5< a 8$ de Avicel^R RC591.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
6^. - Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-5, caracterizado por a composição compreender ainda um outro fármaco activo para tosse/constipação seleccionado de 1 mg a 8 mg de clorfeniramina por dose, de 6 mg a 5θ mg de difenidramina por dose, de 1 mg a 8 mg de bromfeniramina por dose, de 2 mg a 20 mg doxilamina por dose, de 0,5 mg a 4 mg de triprolidina, de 5 mg &

50 mg de efedrina por dose, de 10 mg a 100 mg de pseudo-efedrina por dose, de 2 mg a. 20 mg de fenilefrina por dose, de 5 mg a 5θ mg de fenilpropanolamina por dose, de 50 mg a 400 mg de guaifenesina por dose, de 1 mg a 25 mg de benzoca ina por dose, de 1 mg a 10 mg de diclonina por dose, de 2. mg a 20 rag de lidocaína por dose, de 5 mg 0 50 mg de butacaína por dose, de 50 mg ^a 750 mg de álcool benzílico por dose; de 0,1 mg a 4 mg de dibucaína por dose, de 0,1 mg a 4 mg de de tetracaína por dose, de 10 mg a I50 mg fenolato de sódio por dose, de 20 mg a 200 mg de álcool salicílico por dose, de 1 mg a 10 mg de hexilresorcinol por dose, de 2 mg a 5θ mg de mentol por dose, de 60 mg a 100 mg de acetaminofeno ror dose, de 100 mg a 800 mg de ibuprofeno por dose, de 75 mg a 1000 mg de aspirina por dose, de 75 rag a 5θθ rag de naproxeno por dose, e suas misturas,