CZ79593A3

CZ79593A3 - Antitussive preparation

Info

Publication number: CZ79593A3
Application number: CS93795A
Authority: CZ
Inventors: Ronald Lee Smith
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-21
Publication date: 1994-01-19
Also published as: PL168968B1; IE913792A1; CA2129676C; AU8915891A; CA2129676A1; PT99380A; HUT64216A; JPH06502428A; SK42593A3; MX9101831A; EP0555411A1; HU9301254D0; FI931934A0; FI931934L; PT99380B; WO1992007559A1; AU663857B2; FI931934A7

Description

Oblast teunnlky

Vynález se týká nových antitusických prostředků, tj. prostředků proti kašli, která obsahují dextromethorphan. Podrobněji lze uvést, še se vynález týká prostředku a způsobu jak rychle dosáhnout terapeutických hladin dextromethorphanu v systému.

Dosavadní stav techniky

Dextromethorphan (racamethorphan), 3-methoxy-17-methylmorphinan, sa uvádí v Merck Index, 10. vydání (1983),

M. Windholz, ed ., No. 8009, p. 1170; je zde uveden jako antitusický prostředek.

Dextromethórphanhydrobromid se široce používá jako antitusický prostředek, tj. prostředek proti kašli, a to v komerčních produktech, jak je uvedeno v Physician's Desk Reference for Nonprescription Drugs, 11. vydání (1990), E. R. barnhardt, pub., p. 305, a ve Physician's Desk Reference,

44. vydání (1990), S. R. Banhardt, pub., p. 309: Bayer Children's Cough Syrup podle Clsnbrooka, 3-enylin DM podle Parke-Davis, Denylin Expectorant podle Farka-Dávis, Cerose-DM podle Wyeth-Ayer3t, Cheracol D Cough Formula podle Upjohna, Cheracol Plus Head Cough/Cold Formula podle Upjohn, Cough Formula Comtrex podle Bristol-Myers Products, Comtrex Multi-Symptom Cold Reliever Tablats/Calets/Liquid/Liquigels podle Bristol-Myers Products, Contac Cuogh Formula podle SmithKline Consumer, Contac Cuogh and 3ore Throat Formula podle Smithlíiline Consumer, Contac Jr. Children's Cold Medicine podle SmithKline Consumer, Contac 'Jighttime Cold Medicína podle SmithKline Consumer, Contac Severe Cold Formula Caplets podle SmithKline Cen sumer, Dimacol Caplets podle Robins, Dorcol Children's Cough Cyrup podle Sandos Consumer, hold podle SmithKline Beecham, Naldacon DK Adult Liquid podle Bristol Laboratories, Kaldecoa DK Children*3 Syrup podle Bristol Laboratories, Kaldeccn DK

4'

- 2 Pediatrie Drops podle Bristol Laboratories, Naldecon Senior DX Cough/Cold podle Bristol Laboratories, Novahistidin DMX podle Lakeside Pharmaceuticals, Pediacare Cough-Cold ?ornutla Liquid and Chewable Tablets podle McNeil Consumer Products, Pediacare Night Rest Cough-Cold Formula Liquid podle McNeil Consumer Products, Robitussin Night Relief podle Robins, Robitissin-CF podle Robins, Robitussin-DM podle Robins, Scot-Tussin Sugar-Free DM Cough and Cold Medicína podle Scot-Tussin, Snaplets-DM podle Baker Cummins Pharmaceuticals, Snaplets-Multi podle Baker Cummins Pharmaceuticals, St.Joseph Cough Suppressant for Children podle Plough, St. Joseph Nighttime Cold Medicína podle Plough, Sucrets Cough Control Formula podle SmithKlina Beecham, Sudafed Cough Syrup podle Burroughs Wellcome, Triaminic Night podle Sandoz Consumer, Triaminic-DM Syrup podle Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Cold Tablets podle Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Relief podle Sandoz Consumer, Tylenol Cold Medication Caplets and Tablets podle McNeil Consumer Products, Tylenol Cold Medication Liquid podle McNeil Consumer Products, Tylenol Cold Medication No Drowsiness Formula Caplets podle McNeil Consumer Products, Vicks Children's Cuogh Syrup podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Children's NyQuil podle Richrdson-Vicks, lne., Vicks Cough Silsncsrs Cough Drops podle Richrdson-Vicks, lne., Vicks Daycare Daytima Colds Medicine Caplets podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Daycare Multi-Symptom Colds Medicine Liquid podle Richardson-Vick3, lne., Vicks Formula 44 Cough pontrol Discs podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Formula 44 Cdugh Medicine podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Formula 440 Decongestant Cough Medicine podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Formula 44M Multi-Symptom Cough Medicine podle Richardson-Vicks, lne., Vicks HyQuil Nighttime Colds Medicine-Origin^l and Cherry Flavor podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Pediatrie Formula 44 Cough Medicine podle Richardson-Vicks, lne., Vicks Pediatrie Formula 44 Cough and Colds Medicine podlo Richardson-Vicks, lne., Vicks Pediatrie·Formula 44 Cou9^ and Congestion Medicine podle Richardson-Vicks, lne., Ambanyl-D Decongestant Cuogh Formula podle Forest Pharmaceuticals,

Bromarest DX Cough Syrup podlá Warner Chilcott, BromFed-DM Cough Syrup podlá Můro, Codimal DM podlá Central Pharmacauticals, Dimetane-DX Cough Syrup podlá Robins, Guaifenesin vz/D-Methorphan Hydrobromide Syrup podlá Ledarla, Humibid DM Tablats podlá Adarns, IoTuss-DM Liguid podlá Můro, Msdi-Tuss DI1 podle Warner Chilcott, Phenergan with Dextromethorphan podle Wyeth-Ayerst, Poly-Histine DM Syrup podle Bock, Quelidrine Syrup podle Abbot, Rondec-DM Oral Drops podle Ross, Tusibron-DM podle RAM Laboratories, Tussar DM podle Rorer Pharmaceuticals, a Tussí-Organidin DM Licuid podle Wallace. Delsym Cogh Suppressant Syrup podle McNeil Consurier obsahuje jako antitusický prostředek dextromethorphan polistirex. Je pravděpodobné, že všechny výše uvedené komerční produkty, obsahující dextromethorphan, patří mezi prostředky s hod notou pH neutrální nebo nižší.

Beckett A* H. a Triggs E. G. ve svém pojednání Buccal Absorption of Basic Drugs and Its Application as an In Vivo Model of Passive Drug Transfer Through Lipid Membranes : Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, Vol. 19, Supplement, (1967), pp. 31S až 41S, zjistili, že se podstatně zvýší bukální absorpce mnohých léků a to u léčivých prostředků majících vyšší pH, jestliže sa tyto léčivé prostředky nechají po podaní 5 minut v ústech. Dextromethorphan nebyl uveden jako jeden z testovaných léků v Beckett and Triggs. Podle zjištění v uvedené stati Beckett and Triggs nelze očekávat u příslušných kapalných produktů, které sa obecně nepodávají parorálně tak, aby mohly v ústech setrvat, ale rychle se polykají, nebo u pevných produktů v podobě pastilek, které se v ústech rozpustí a pak sa rychle spolknou, aby mohly splnit výše uvedenou podmínku setrvání u ústach po dobu 5 minut.

U. 3. patent Mo. 4,392,877, který vyšel v Sorentinu S. ledna 1990, v němž jsou popsány objevené kapalné prostředky působící na kašel ktaré obahují jak dextromethorphan tak fenol, přičemž tyto prostředky mají píí 5 až 9. U. 3. patent Mo. 4,427,úGl, který vyšel v Munsni 24. ledna 1384, popisuje objevené tixotrooní prostředky působící na kašel, které obsa Cb nuoí jak dextromethorphan tak Avicel** RC-S91. Tyto patenty byly začleněny do referencí.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí dextromethorfanových prostředků pro perorální podávání, která mají rychlejší antitusické účinky, než komerčně dostupné prostředky .

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu pro. dosažení rychlého antitusického účinku dextrometihorphanových prostředků.

Předmět tohoto vynálezu v sobě zahrnuje farmaceutická prostředky pro perorální podávání, která v podstatě sestávají z bezpečného a účinného množství dextromethorphanu a nějakého orálně přijatelného farmaceutického nosiče, přičemž mají tyto prostředky hodnotu pH od 8 do 11,

Předmět tohoto vynálezu v sobě dále zahrnuje farmaceutické prostředky pro orální podávání, které zahrnují v sobě ^, / ^.bezpečné a'účinná množství dextromethorphanu, bezpečná a / 'účinné množství léků, které jsou účinné při kašli a nachla- zeníjiné než fenol, a dále orálně přijatelný faramaceutícký nosič, přičemž tyto prostředky mají hodnotu pH od 8 do 11. Předmět vynálezu též zahrnuje farmaceutické prostředky pro orální podávání, ketré zahrnují bezpečné množství a úpinné množství dextromethorphanu, bezpečné a účinné množství orálně přijatelného farmaceutického nosiče, prostředek, j hož hodnota pH je větší než 9 až 11.

Prostředky a způsoby tohoto vynálezu obsahují bezpečn. a účinná množství dextromethorphanu a další možné účinné léčivé látky. Označení bezpečné a účinné množství ve výz namu, v němž je zde používán, znamená takové množství účin ného léku, které je tak vysoká, aby poskytlo významnou pozitivní změnu zdravotních podmínek - tj. zdravotnáho stavu nemocného - avšak dosti nízké, aby nedocházelo k uplatňová ní závažných vedlejších vlivů (při přiměřeném poměru příno su a rizika) v souladu s lékařským úsudkem. Bezpečné a účinné množství může velmi široce kolísat v závislosti na podmínkách léčení, věku a tělesné kondici pacienta, na inten žita onemocnění, průběhu léčby, povaze průvodní terapie a na oodobnýen faktorech.

O dextromethorphanu jo známo, že je farmakologicky účinný jako antitusické činidlo

Jak se zde uvádí, pod pojmem daxtromethorphan se rozumí 3-methoxy-17-methylmorphinan (dl-cis-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-5-.netho>cy-ll-methyl-2H-10,4a-imino-ethanof enanthren):

(racemethorphan) a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Mezi takové výhodné dextromethorphanové soli patří hydrobromidová sůl·· úp ·

Prostředek podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje od 1 mg do 50 mg dextromethorphanu na dávku, výhodněji od

2.5 mg do 30 mg dextromethorphanu na dávku. Kapalné prostředky s výhodou obsahují od 0,02 % do 1,5 % dextromethorphanu, ještě výhodněji od 0,05 % do 1 % dextromethorphanu, nejvýhodněji od 0,1 % do 0,3 % dextromethorphanu. Typická dávka pro kapalný antitusický prostředek je od 1 ml do 30 ml. Dávka kapalného sirupu proti kašli je více typická od 5 ml do 20 ml, zvláště pak 15 ml. Dávka koncentrovaného kapalného spreje proti kašli je více typická od 2 ml do 5 ml, zvláště pak 3,5 ml.

Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jako základní bezpečné a účinné množství dextromethorphanu a orálně přijatelný farmaceutický nosič. Tyto prostředky mají pil od 0 do 11, s výhodou od 8,4 do 10, výhodněji od

8.5 do 9,5, nejvýhodněji pak 9. Jiné výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství dextromethorphanu, bezpečné a účinné množství jiného léku proti kašli a nachladnutí, přičemž tento účinný lék je jiný než fenol, a dále tento prostředek obsahuje orálně přijatel ný farmaceutický nosič. Tyto prostředky mají hodnotu pl-Ι od do 11, s výhodou od 8,4 do 10, výhodněji od 8,5 do 9,5 a nsjvýhodněji pak 9. Jiné výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství dextromathorphanu, bezpečné a účinné množství fenolu a orálně přijatelný farmaceutický nosič. Takovéto prostředky mají hodnotu pH od 9 do 11, výhodněji od 9,5 do 10 a ještě výhodněji od 9,1 do 9,5.

Bylo zjištěno, že působení uvedených prostředků podle •tohoto vynálezu má za následek resistantnější dosažení terapeutické hladiny dextromethorphanu v krvi, přičemž toto dosažení trvá po delší dobu a/nebo se dosahuje vyššího píku dosažené úrovně dextromethorphanu v krvi, a to v porovnání s konvenčními prostředky s dextromethorphanem s nižší hodnotou pH.

Prostředky podle tohoto vynálezu mají s výhodou baziqV'- / λ , kou tlumívou sílu (kapacitu) vhodnou pro ppřekonání podmínek a doby pro’vývoj slin sliznice v ústech a v krku, kdy se uvedený prostředek mísí se slinami a zadržuje se při výše uvedeném pH po žádoucí dobu, potřebnou pro zadržení v ústech a v krku. V důsledku toho mají prostředky podle tohoto vynálezu s výhodou zásaditou tlumivou sílu (též: zásaditou pufrovací sílu) alespoň 0,01 miliskvivalentů (mEq) zásady na jednotku cávky, s výhodou od 0,05 mEq do 2,5 mEq na jednotkovou dávku, nejvýhodněji pak od· 0,1 mEq do 1,5 mEq na jednotkovou dávku.

Prostředky podle tohoto vynálezu obashují farmaceuticky přijatelný nosič, s výhodou pak obsahující farmaceuticky přijatelný tlumívý (pufrovací) systém. Takovými farmaceuticky přijatelnými tlumivými systémy, které jsou použitelné pro prostředky podle tohoto vynálezu, jsou napříkl aniž by přitom jakkoli omezovaly rozsah tohoto vynálezu, t to systémy: fosforačnanové tlumivé systémy které jsou směs solí primárního a sekundárního fosforečnanu, hydroxid sodný/glycin tlumivé systémy a tlumivé systémy, tvořené uhlí taném a primárním (kyselým) uhličitanem. Pro prostředky ρα dle tohoto vynálezu jsou jako tlumivé systémy výhodné fosf rečnanové tlumivé systémy.

aci,

ΥιόPro prostředky podle tohoto vynálezu jsou výhodné složky nosiče mikrokrystalická celulosa nebo směs mikrokrystalické celulosy a natriumkarboxyinethylcalulosy. Mikrokrystalická celulosa a směsi mikrokrystalické celulosy a natriumkarboxymethylcelulosy jsou dostupné od FIIC Corporation pod názvem Avie el®. S akovéto směsi mají s výhodou poměe mikrokrystalické celulosy ke natriumkai*boxymethylcelulose od 20 : 1 do 1 : 1, s výhodou od 15 : 1 do 3 : 1 a ještě výhodněji od 10 : 1 do 5 : 1.

' Výhodnou směsí mikrokrystalické celulosy a natriumkarboxymsthylcelulosy je Avicel® RC591, komerčeně dostupná mikrokrystalická celulosa, značkovaná FE-IC Corporation, Food and Pharmaceutical Products Oivision, Phila-ťvelphia,'Psnnsylvania O produktu Avicel® RC5S1 se uvádí, že jde o koloidní formu US % gelu mikrokrystalická celulosy smíchané s 11 % natriumkarboxymsthylcelulosy, která se suší; produkt se snadno disperguje ve vodě. Je nerozpustný ve vodě, organických rozpouš tědlech a zředěných kyselinách, částečně se rozpouští ve zře děných zásaditých látkách. Píá následující chemické a fyzikál ní vlastnosti: při sušení dochází ka ztrátám: méně než δ % při dopravě a nakládání; těžké kovy: méně než 10 dílů na milion (ppm); viskozita l,2%ního roztoku: 55*1 % ; velikost částic: menší než 0,1 S zadrženo na G0 mesh sítu, méně než 20 % zadrženo na 325 mesh sítu. Průměrná velikost částic je «ί. O lil i Icxtoji v, · Sypná hmotnost je 0,5327 kg dm ^J jde-li o vol—3 „ , né balení a 0,8330 kg cm jde-li o utěsně.né, pevné a nepropustné balení. Specifická hustota je 1,55, obsah popela je %, hodnota pH 2%ní disperze ve vodě je G až 8. Tento produkt je plně popsán v FMC Corporation builletinu 1-318 •p

Avicel RC-CL Microcrystalline Callulose, kde je včleněna příslušná reference.

Množství mikrokraystalické celulosy nebo směsi mikrokrystalické celulosy a natriummethylcelulosy, včleněné do prostředků podle tohoto vynálezu, je s výhodou od 0,5 % do

S, výhodněji od 1 % do 2 % ještě výhodněji pak 1,5· %.

Prostředky podle vynálezu jsou určené pro perorální podávání. Takovými· prostředky jsou například s výhodou kapalné prostředky, zvláště pak kapalné prostředky, jejichž základem je voda, jako sirupy, léčebné nápoje, suspenze, spreje a kapky. Výhodné jsou také pevné prostředky, které se rozpouští nebo žvýkají v ústech, jako pastilky, žvýkácí pastilky, prášky a žvýkací tabletky. Hodnota pH dávky v pevné formě se určuje rozpuštěním dávky v pevné formě v umělých slinách při koncentraci 10 % pevného prostředku a určením pH ve výsledném roztoku nebo suspenzi. (Formulace umělých slin je uvedena v: Fusayema Τ., Katayori T and Nomoto S.i Artifical Saliva , Journal of Dental Research, Vol.

(1963), pp. 1183 až 1197, jak je zde včleněno ve formě reference.)

Dextromethorphan je relativně nerozpustný ve vodě při. hodnotě pH prostředků podle tohoto vynálezu. Proto je výhodné do nosiče včlenit vhodné množství jedno nebo více spolúrozpouštědel, čímž se podpoří rozpouštění dextromethorpharju v prostředku á v dutině ústní. Výhodným spolurozpouštědleii . *iV' ii;·'· · ·-· - '··> - ίκ ··«-,-í ,-i.--·'-; ..v. - '² 'v ..>· ..;

pro takový účel je ethanol, propylenglykol, polyethalenglykol, glycerin a sorbitol? mezi více výhodnější patří například ethanol, propylenglykol a glycerin.

y Pro kapalné prostředky podle tohoto vynálezu jsou výhodné nosiče například následující vhodné ingredience: vody? sladící činidla, jako je sacharosa, kukuřičný sirup, invertní cukr, dextrosa, sodný sacharin, aspartam, sorbitol, med? a dále aromatické ingredience jako je mentol, anethol, kafr, thymol, methylsalicylat, eukalyptový olej a peprmintový olej? různé chuřové látky? různá zahuštovadla jako je karboxymat|hylcelulosa, natriurakarboxymethylcelulosa, celulosa, glycerin a poiyethylenglykol? barviva? konzervační látky jako benzoát sodný a cetylpyridiniumchlorid? různé ingredience jako je sorbat draselný, chlorid sodný, oxid titaničitý, polysorbai 80, citrát sodný, kyselý uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý.

Pro pevné prostředky podle tohoto vynálezu je vhodný nosič, který s výhodou obashuje jednu nebo více vhodných ingrediencí, uvedených výše pro kapalné prostředky a jako přídavné látky mohou být dále například tyto prostředky: pevná ředidla, pojivá, botnadla, rozvolňovadla, kaliva, jako oxid křemičitý, práškový talek, kaolin, kyselý fosforečnan vápe· natý, síran vápenatý, laktosa a škrob; a rozmanité ingredience, jako je klovatina, manitol,alginat sodný, kyselina alginová, arabská guma, želatina, ethylcelulosa, magnesiumstearat, bentonit a laurylsulfat sodný.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jednden nebo více léčivých prostředků, které jsou účinné pro léčení kašle a/nebo nachlazení (kašel/nachlazení účinné léky). Výhodné jsou kašel/nachlazení účinné léky spojené s antitusickými prostředky v komerčních produktech. Xašel/nachlazení účinné látky použitelné v uvedených prostředcích podle tonete vynálezu mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří antihistaminika, bronchodilatans, látky snižující překrvení, léky usnadňující vykašlávání, lokální anestetika a protizánětové analgetické látky. Tyto výhodné léčivé látky jsou vhodné v následujících množstvích v daných prostředcích podle tohoto vynálezu: antihistaminika, jako je chlorpheniramin (s výhodou od 1 mg do 8 mg, výhodněji od 2 mg do 4 mg) a jeho soli (např. maleat), difenylhydramin (s výhodou od 6 mg do 50 mg, výhodněji od 12 mg do 25 mg) a jeho soli (například hydrochlorid), brompheniramin (s výhodou od 1 mg do 8 mg, výhodněji od 2 mg do 4 mg) ajeho soli, doxylamin (s výhodou od 2 mg do 20 mg, výhodněji od 5 mg do 12 mg) a jene soli (například sukcinát), triprolidin (s výhodou od 0,5 mg do 4 mg, výhodněji od 1 mg do 3 mg) a jeho soli (například hydrochlorid); bronchodilatans, jako je efedriri (s výhodou od 5 mg do 50 mg, výhodněji od 10 mg do 25 mg) a jeho soli (například hydrochlorid, síran), látka snižující překrvení jako je pseudoefedrin (s výhodou od 10 md do 100 mg, výhodněji od 30 mg do 60 mg) a jeho soli (například hydrochlorid), fenylefedrin (s výhodou od 2 mg do 20 mg, výhodněji od 5 mg do 10 mg) a jeho soli (například hydrochlorid), fenylpropanolamin (s výhodou od 5 mg do 50 mg, výhodněji od 12 mg do 25 mg) a jeho soli (například hydrochlorid); látky pro vykašlávání, jako je guaifenesin (s výhodou od 50 mg do 400 mg, výhodněji od 1G0 mg do 200 mg); lokální anestetika, jako je bensokain (s výhodou od 1 mg do 25 mg, výhodněji od 2 mg do 15 mg), fenol (s výhodou od 10 mg do 150 mg, výhod10 ně ji od 20 mg do 50 mg), dyclonine (s výhodou od 1 mg do 10 mg, výhodněji od 2 mg do 4 mg) ajeho soli (například hydrochlorid), lidokain (s výhodou od 2 mg do 20 mg, výhodněji od 4 mg do 10 mg) a jeho soli (například hydrochlorid), butakain (s výhodou od 5 mg do 50 mg, výhodněji od 10 mg do 20 mg) a jeho soli (například síran, hydrochlorid), benzylalkohol (s výhodou od 50 mg do 750 mg, výhodněji od 100 mg do 500 mg), dibukain (s výhodou od 0,1 mg do 4 mg, výhodněji od 0,5 mg do 2 mg) a jeho soli (například, hydrochlorid), tatrakain (s výhodou od 0,1 mg do 4 mg, výhodněji od 0,5 mg do 2 mg) a jeho soli (například hydrochlorid), fenolát sodný (s výhodou od 10 mg do 150 mg, výhodněji od 20 mg do 50 mg), salicylalkohol (s výhodou od 20 mg do 200 mg, výhodněji od 50 mg do 100 mg), hexylresorcinol (s výhodou od 1 mg do 10 mg, výhodněji od 2 mg do 4 mg) a menthol (s výhodou od 2 mg do 50 mg, výhodněji od 5 mg do 25 mgjjprotizánětlivé/analgetické látky jako je acetaminofen (s výhodou od 60 mg do 1000 mg, výhodněji od 300 mg do 650 mg), ibuprofen (s výhodou od 100 mg do 800 mg, výhodněji od 200 mg do 400 mg) ajeho soli (například/sodná sůl), aspirin (s výhodou od 75 mg do 1000 mg, výhodněji od 300 mg do 650 mg) a jeho soli (například sodná sůl) a naprouen (s výhodou od 75 mg do 500 mg, výhodněji od 125 mg do 300 mg) a jeho soli (například sodná sůl).

Tento předmět uvedeného vynálezu dále obsahuja způsoby pro léčaní nebo prevenci kašle u lidí nebo některých živočichů orálním způsobem podávání prostředku, uvedeného výše. Při způsobu podle tohoto vynálezu je denní dávka dextromethorphanu s výhodou od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg tělesné váhy, s výhodou větší je to od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg, ještě výhodněji pak od 1 mg/kg do 3 mg/kg. Podle způsobu podle tohoto vynálezu je výhodná podávat methorphanový prostředek orálně jednou až desetkrát denně, výhodněji dvakrát až osmkrát denně a ještě výhodněji pak třikrát až šestkrát denně.

Dále následují Příklady, které ilustrují prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu, aniž by tím byl vynález jakákoli omezen. Kapalné prostředky a pastilky se připravují konvenčními způsoby, které jsou běžné v dané oblasti techniky.

Způsoby provedení vynálezu

Příklad 1

Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience dextromethorphan HBr propylenglykol ethanol (95 %) menthol, přírodní eukalyptový olej aromatické látky sacharosa '

Množství/15 ml dávka

30,0 mg 1,74 g 1,5 ml

12,5 mg 7,55 mg .

0,05 ml 7,65 g

karboxamethylcelulosa (CMC)	7,5	mg
mikrokrystalická celulosa a dSodium C
(Avicel^R RC591, FMC)	187,5	mg
Polysorbate 80	3,0	mg
glycerin	300,0	mg
sorbitol	300,0	mg
P, D and C Rad # 40	3,0	mg
glycin	23,2	mg
hydroxid sodný	7,8	mg

voda, čištěná

Typický pracovní způsob přípravy výše uvedeného kapalného prostředku proti kašli spočívá v přípravě oddělené kapalné fáze tím, že se smíchají dohromady následující slož ky: (1) dextromethrphan HBr, propylenglykol, ethanol, menthol, eukalyptový olej a aromatické látky; (2) sacharosa, CMC, Avicel, Polysorbate 80, glycerin, sorbitol a část vody; a (3) barviva, glycin, hydroxid sodný a část vody. Tyto tři kapalné fáze se smíchají dohromady s žádoucím mnoíst 7Ím rody, aby se získal uvedený kapalný prostředek proti

Příklad 2

Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience	Množství/15 ml dávka
Dextromethorphan hydrochlorid	15,0 mg
Propylenglykol	777,0 mg
Ethanol (95 %)	1,5 ml
Polyethylenglykol (Carbowax 400)	750,0 mg
Aromatické látky	0,05 ml
F, D and Red if 40	5,1 mg
Dihydrogenfosforečnan sodný	231,0 mg
Sodná sůl sacharinu	22,5 mg
Voda, čištěná
Příklad 3
Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience	Množství/15 ml dávka
Dextromethorphan hydrochlorid	30,0 mg
Propylenglykol	1,74 g
Ethanol (95 %)	1,5 ml
Menthol, přírodní	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Aromatické látky	0,05 ml
F, D and Red #40	5,1 mg
Dihydroegnfosforečnan sodný	231,0 mg
Sodná sůl sacharinu	30,0 mg
Sacharosa	8,16 g
Glycerin	750,0 mg
Hydroxid sodný	3,0 mg
Voda, čištěná
Příklad 4
Kapalný prostředek proti kašli
Ingredience	ZInošství/13 ml dávka
Dextromethorphan hydrochlorid	30,0 mg
Sacharosa	0,15 g

Karboxymethylcalulosa (CMC)	7,5	mg
Mikrokrystalická celulosa a fSS sodná CMC (AviceP* RC591, FMC)	187,5	mg
Polysorbat 80	3,0	mg
Glycerin	300,0	mg
Sorbitol	300,0	mg
F, D and Rad # 40	3,0	mg
Dihydrogenfosforečnan sodný	231,0	mg
Hydroxid sodný	o, 6	mg
Sodná sůl sacharinu	30,0	mg
Propylenglykol	1,74	3
Ethanol (95 š)	1,5	ml
Menthol	22,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Aromatické látky	0,05	ml

-··./· ·· Voda, čištěná γ'

Příklad 5

Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience

Množství/15 ml dávka

Dextromethorphan hydrochlorid	20,0	mg*
Sacharosa	8,16	Q
CMC	7,5	mg
Mikrokraystalická calnlosa a sodná sůl CMC (Avicel^ RC591, FMC)	137,5	mg
Polysorbat 80	3,0	mg
Glycerin	300,0	mg
Sorbitol	300,0	mg
F, D and C Red # 40	3,0	mg
Dihydrogenfosforečnan sodný	231,0	mg
Hydroxid sodný	5,0	mg
Sodná sůl sacharinu	30,0	mg
Propylenglykol	1,74	3
Fenol	ιΟΟ,Ο	mg
Ethanol	1,5	ml
Menthol	O Z £ i. — ,	mg

Eukalyptový olej

Aromatické látky

Voda, čištěná

Příklad 6

Kapalný prostředek proti kašli

7,5 mg 0,05 ml

Ingredience	Množství/15	ml i
Dextromethorphan hydrochlorid	30,0	mg
Propylenglykol	777,0	mg
Ethanol (95 %)	1,5	ml
Sacharosa	3,15	g
CMC	7,5	mg
Mikrokrystalická celuiosa a
sodná CMC (Avicel® RC591, FMC)	187,5	mg
Polysorbat 80, .	3,0	mg
Glycerin	300,0	mg
Aromatické látky	0,05	ml
F, D and Red #40	5,1	mg
Dihydrógenfosforečnan sodný	231,0	mg
Hydroxid sodný	3,6	mg
Sodná sůl sacharinu	22,5	mg

Voda, čištěná

Příklad 7

Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience

Množství/15 ml dávka

Dextromethorphan hydrochlorid	30,0	mg
Propylenglykol	1,74	g
Ethanol (95 5)	1,5	ml
ilenthol, přírodní	22,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Sacharosa	3,16	g
	7,5	mg

Mikrokrystalická celuiosa a sodná CMC (Avicel® RC591, FMC)

137,5 mg

Polysorbat	3,0	mg
Aromatické látky	0,05	ml
F, D and Red # 40	5,1	mg
Dihydrogenfosforečnan sodný	231,0	mg
Sodná sůl sacharinu	30,0	mg
Glycerin	300,0	mg
Hydroxid sodný	3,6	mg

Voda, čištěná

Příklad 8 kapalný prostředek proti kašli

Ingredience Množství/15 ml dávka

Dextromethorphan hydrochlorid	25,0	mg
Sacharosa	8,16	g
Glycerin /	300,0	mg
Sorbitol	300,0	mg
P, D and Red #40	3,0	mg
Dihydrogenfosforečnan sodný	231,0	mg
Hydroxid sodný	3,6	mg
Sodná sůl sacharinu	30,0	mg
Propylenglykol	1,74	g
Ethanol (95 %)	1,5	ml
Menthol	22,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Aromatické látky	0,05	ml

Voda, čištěná

Příklad 9

Kapalný prostředek proti kašli

Ingredience

Dextromethorphan hydrochlorid

Sacharosa

Glycerin

Sorbitol

F, D and Red H 40

D i hy dr o g a n ř o 3 ř o r e č n a n sodný

Hnožství/15 ml dávka

30,0	mg
8,15	g
300,0	mg
300,0	mg
3,0	mg
231,0	mg

Hydroxid sodný	3,6	mg
Sodná sůl sacharinu	30,0	mg
Propylanglykol	1,74	g
Fenol	100,0	mg
Ethanol (95 %)	1/5	ml
Menthol	22,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Aromatické látky	0,05	ml

Voda, čištěná

Příklad 10 Prostředek va forma lisovaných tabletek	tilek
Ingredience	Množství/2,25 g pas
Dextromethorphan zásaditý	5,0 mg
Benzokain *	1,25 mg
Práškovaný talek	90,0 mg
Aromatické látky	15,8 mg
Karamel B and C # 40	69,4 mg
Fosforečnan sodný dodekahydrát	40,0 mg
Magnesiumstearat	45,0 mg
Sacharin	15,0 mg

Emdex Příklad 11 Prostředek proti kašli ve formě kapalného 3praje Ingredience Množství/3,5 ml dávk	ú
Dextromethorphan zásaditý	25,	0 mg
Propylenglykol	0,	7 ml
Ethanol	1,	05 ml
Polyethylenglykol (Carbowax 400)	0,	7 ml
Sodná sůl sacharinu		25 mg
Aromatické látky	0,	012 ml
S and C Red 40	1,	i d -.·>
Fenol Voda, čištěná	75,	0 mg

Příklad 12

Prostředek proti kašli ve forma kapalného spreje

Ingredience	IInožství/3,5 dáv:
Dexcromathorphan zásaditý	10,0 mg
Polyethylenglykol	0,7 ml
Ethanol (95 %)	0,7 ml
Polyethylenglykol (Carbowax 400)	0,7 ml
Jednosytný fosforečnan sodný	8,4 rng
Sodná sůl sacharinu	7,0 mg
Aromatická látky	0,14 ml
P, □ and Ped # 40	1,13 mg

Voda, čištěná

Tato kapalina v Příkladu 12 se připraví přidáním uvedeného zásaditého dextromathhorphanu k propylenglykolu za stálého míchání.^Postupně se za míchání přidává polyethylenglykol, alkohol, aromatické látky a sodná sůl sacharinu. Přidá sě jednosytný fosforečnan sodný jako 10%ní roztok v čištěné vodě. Přidá se barvivo jako vodný roztok, přičemž stále pokračuje míchání, za něhož se přidá též čištěná voda k doplnění objemu.

Uvedené způsoby provedení předmětu ji pouze popisný ilustrativní charakter né modifikace a obměny, aniž by tím byl tohoto vynálezu maa lze připustit rúzjakkoli narušen nebo omezen předmět a obsah tohoto vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Prostředek podle vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení některých onemocnění a patří maži antitusické prostředky. Jeho příprava patří mezi způsoby příprav v průyslovém odvětví, zaměřeném na farmaceutickou výrobu.

Claims

1. Antitusický prostředek ve formě jednotkové dávky pro perorální podávání, vyznačující se tím, še obsahuje základní bezpečné a účinné množství dextromethorphanu a orálně přijatelného farmaceutického nosiče, přičemž hodnota pH tohoto prostředku je od 8 do 11, s výhodou od

8,4 do 10.

2. Antitusický prostředek ve formě jednotkové dávky pro per-j orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje bezpečné a účinné množství jiné léčivé složky proti kašli a nastuzení, než je fenol, s výhodou antihistamift, bronchodilatans, látka snižující překrvení, látka usnadňufjící vykašlávání, lokální anestetikum nebo protizánětové i nebo analgetické látky? a dále obsahuje.orálně.přijatelný ^:'Gífv Třít'-t farmaceutický nosič, přičemž hodnota 'pH tohoto prostředkur je od 8 do 11, s výhodou od 8,4 do 10»

3. Antitusický prostředek ve formě jednotkové dávky pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje bezpečné a účinné množství dextromethorphanu; účinné a bezpečné množství, s výhodou od 20 mg do 50 mg na dávku fenolu; a dále obsahuje orálně přijatelný farmaceutický nosič; hodnota pH tohoto prostředku je vyšší než 9 až 11, s výhodou vyšší než 9 až 10.

4. Prostředek podle některého z nároků laž 3, vyznač ut jící se t í m, že uvedený prostředek má zásaditou tlumívou kapacitu alespoň 0,01, s výhodou od 0,05 do 2,5 mSq zásady na dávku, a od 1 mg do 50 mg, s výhodou od 2,5 mg do 30 mg dextromethorphanu na dávku.

5. Prostředek podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č ující se tím, za uvedený prostředek je kapalina 3 vodným základem, která s výhodou obsahuje od 0,5 % do 3 % Avice^P RC591.

6. Prostředek podle některého z předcházejících nároků

1 až 5,vyznačující se tím, že uvedený prostředek také obsahuje jiný lék, působící proti kasii a nachlazení, který je vybrán z: 1 mg až 8 mg chlorfeniraminu na dávku, od 6 mg do 50 mg difenhydraminu na dávku, od 1 mg do 8 mg bromfeniraminu na dávku, od 2 mg do 20 mg doxylaminu na dávku, od 0,5 mg do 4 mg triprolidinu na dávku, od 5 mg do 50 mg eředrinu na dávku, od 10 mg do 100 mg pseudoefedrinu na dávku, od 2 mg do 20 mg fenylefadrinu na dávku, od 5 mg do 50 mg fanylpropanolaminu na dávku, od 50 mg do 400 mg guaifenesinu na dávku, od 1 mg do 25 mg benzokainu na dávku, od 1 mg do 10 mg dycloninu na dávku, od 2 mg do 20 mg lidokainu na dávku, od 5 mg do 50 mg butakainu na dávku, od 50 mg do 750 mg benzylalkoholu na dávku, od 0,1 mg do 4 mg dibukainu na dávku, od 0,1 mg do 4.mg tetrakainu na dávku, od 10 mg do 150 mg fenolátu sodného na dávku, od 20 mg do 200 mg salicylalkoholu na dávku, od 1 mg do 10 mg he xylresorcinu na dávku, od 2 mg do 50 mg mentholu na dáv ku, od 60 mg do 1000 mg acětaminofenu na dávku, od 100 mg ibuprofenu na dávku, od 75 mg do 1000 mg aspirinu na dávku, od 75 mg do 500 mg naoroxanu na dávku a jejich Sitěsi.

7. Použití dsxtromethorphanu pro výrobu prostředku podle některého z nároků 1 až 6 pro léčbu a prevenci kašle u lidí způsobem perorálního podávání uvedeného prostředku lidem.