HUT64216A - Process for producing cough diminishing medical preparative containing dextrometorphane - Google Patents

Process for producing cough diminishing medical preparative containing dextrometorphane Download PDF

Info

Publication number
HUT64216A
HUT64216A HU9301254A HU125493A HUT64216A HU T64216 A HUT64216 A HU T64216A HU 9301254 A HU9301254 A HU 9301254A HU 125493 A HU125493 A HU 125493A HU T64216 A HUT64216 A HU T64216A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dextromethorphan
cough
safe
effective amount
sodium
Prior art date
Application number
HU9301254A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301254D0 (en
Inventor
Ronald Lee Smith
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of HU9301254D0 publication Critical patent/HU9301254D0/hu
Publication of HUT64216A publication Critical patent/HUT64216A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, dextrometorfánt tartalmazó köhögéscsillapító gyógyszerkészítmények képezik. A találmány tárgyát közelebbről meghatározva a dextrometorfán terápiás rendszerszintjének gyors elérésére szolgáló készítmények és módszerek képezik.
A dextrometorfán (racemetorphan), vagyis a 17-metil-3-metoxi-morfinán a Merek Index 10. kiadásában [M. Windholz, ed., No.8009, (1983) p. 1170] szerepel, mint köhögéscsillapító.
A dextrometorfán-hidrobromidot kereskedelmi forgalomban lévő termékekben széleskörűen alkalmazzák köhögéscsillapítóként, amint a Physician's Desk Reference fór Nonprescription Drugs, [llth Edition (1990), E.R. Barnhardt pub., p. 306] és a Physician's Desk Reference [44th Edition (1990), E.R. Barnhardt pub., p. 309] című kiadványokban megtalálható. Ilyen termékek például a Bayer Children's Cough Syrup (Glenbrook), Benylin DM (Parke-Davis), Benylin Expectorant (Parke-Davis), CeroseDM(Wyeth-Ayerst), Cheracol D Cough Formula (Upjohn), Cheracol Plus Head Cough/Cold Formula (Upjohn), Cough Formula Comtrex (Bristol-Myers Products), Comtrex Multi-Symptom Cold Reliever Tablets/Caplets/Liquid/Liquigels (Bristol-Myers Products), Contac Cough Formula (SmithKline Consumer), Contac Cough & Shore Throat Formula (SmithKline Consumer), Contac Jr. Children's Cold Medicine (SmithKline Consumer), Contac Nighttime Cold Medicine (SmithKline Consumer), Contac Severe Cold Formula Caplets (SmithKline Consumer), Dimacol Caplets (Robins), Dorcol Children's Cough Syrup (Sandoz Consumer), Hold (SmithKline Beecham), Naldecon DX Aduit Liquid (Bristol Laboratories), Naldecon DX Children's Syrup (Bristol Laboratories), Naldecon DX Pediatric Drops (Bristol Laboratories), Naldecon Senior DX Cough/Cold Liquid (Bristol Laboratories), Novahistine DMX (Lakeside Pharmaceuticals), Pediacare Cough-Cold Formula Liquid and Chewable Tablets (folyadék és rágható tabletta), ·» ·
(McNeil Consumer Products), Pediacare Night Rest Cough-Cold Formula folyadék (McNeil Consumer Products), Robitussin Night Relief (Robins), Robitussin-CF (Robins), Robitussin-DM (Robins), Scot-Tussin Sugar-Free DM Cough & Cold Medicine (Scot-Tussin), Snaplets DM (Baker Cummins Pharmaceuticals), Snaplets-Multi (Baker Cummins Pharmaceuticals), St. Joseph Cuogh Suppressant fór-Children (Pluogh), St. Joseph Nighttime Cold Medicine (Pluogh), Sucrets Cough Control Formula (SmithKline Beecham) , Sudafed Cough Syrup (Borroughs Wellcome), Triaminic Night Light (Sandoz Consumer), Triaminic DM Syrup (Sandoz Consumer), Triaminicol Multi-Symptom Cold Tablets (Sandoz Consumer), Triaminicol Multi-Symptom Relief (Sandoz Consumer), Tylenol Cold Medication Caplets and Tablets (McNeil Consumer Products), Tylenol Cold Medication Liquid (McNeil Consumer Products), Tylenol Cold Medication No Drowsiness Formula Caplets (McNeil Consumer Products), Vicks Children's Cough Syrup (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Children's NyQuil (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Cough Silencer Cough Drops (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Daycare Daytime Colds Medicine Caplets (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Daycare Multi-Symptom Colds Medicine Liquid (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Formula 44 Cough Control Disks (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Formula 44 Cough Medicine (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Formula 44D Decongestant Cough Medicine (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Formula 44M Cough Medicine (Richardson-Vicks, Inc.), vicks NyQuil Nighttime Colds Medicine - Original & Cherry Flavor (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Pediatric Formula 44 Cough &
«* «« ·
- 4 Colds Medicine (Richardson-Vicks, Inc.), Vicks Pediatric Formula 44 Cough & Congestion Medicine (Richardson-Vicks, Inc.), Ambenyl-D Decongestant Cough Formula (Forest Pharmaceuticals), Bromarest DX Cough Syrup (Warner Chilcott), BromFed-DM Cough Syrup (Muro), Codimal DM (Central Pharmaceuticals) , Dimetante-DX Cough Syrup (Robins), Guaifenesin w/D-Metrophan Hydrobromide Syrup (Lederle), Humibid DM Tablets (Adams), IoTuss-DM Liquid (Muro), Medi-Tuss DM Warner Chiclott, Phenergan Dexotromthorpan-nal (Wyeth-Ayrest) , Poly-Histine DM Syrup (Bock), Quelidrine Syrup (Abbott), Rondec-DM Órai Drops (Ross), Rondec DM Syrup (Ross) Tusibron-DM (RAM Laboratories), Tussar DM (Rorer Pharmaceuticals) és Tussi-Organidin DM Liquid (Wallace). A Delsym Cough Suppressant Syrup (McNeil Consumer) dextrometorfán polistirexet tartalmaz köhögéscsillapítóként. Feltehetőleg a fenti, dextrometorfánt tartalmazó kereskedelmi termékek mindegyike semleges vagy annál kisebb pH-jú készítmény.
Beckett, A.H. és E.G. Triggs a Buccal Absorption of Basic Drugs and Its Application as an In Vivő Model of Passive Drug Transfer Through Lipid Membranes című cikkében [Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, Vol. 19, (Supplement) 31S-41S (1967)] kifejti, hogy a nagyobb pH-jú készítmények számottevő részénél a szájon át történő felszívódás jelentősen megnövekszik, ha a készítményt 5 percig a szájban tartva forgatjuk. A dextrometorfán nem szerepel a Beckett és Triggs által vizsgált gyógyszerek között. Beckett és Triggs megállapítása kevésbé alkalmazható a folyékony készítményekre, amelyeket az ember általában nem tart a szájában, hanem gyorsan ·· *· *««· ·« ·««« ·*<* · < · · • * · · · »·· • · « · « · ·*·♦♦·»· · «a .«· lenyeli, és hasonló a helyzet a szilárd termékekkel, például cukorkákkal, amelyek a szájban feloldódnak, és az oldatot gyorsan lenyeljük.
A 4,892,877 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás folyékony köhögéscsillapító készítményeket ismertet, amelyek dextrometorfánt és fenolt tartalmaznak, és pH-juk 5 és 9 közötti. A 4,427,681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás dextrometorfánt és AvicelR RC-591-et tartalmazó tixotrop köhögéscsillapító készítményeket ismertet.
A találmány olyan, orális beadásra szánt dextrometorfán készítményekre vonatkozik, amelyek gyorsabban fejtik ki köhögéscsillapító hatásukat, mint a kereskedelemben jelenleg kapható készítmények.
A találmány további tárgya a gyors köhögéscsillapító hatás elérése dextrometorfán készítmények esetén.
A találmány szerinti, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények lényegében a dextrometorfánnak egy biztonságos és hatásos mennyiségéből és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagból állnak, pH-juk körülbelül 8 és körülbelül 11 között van.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá olyan, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények, amelyek biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt, biztonságos és hatásos mennyiségű, a fenoltól eltérő, köhögés és nátha elleni hatóanyagokat és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak, és pH-juk körülbelül 8 és körülbelül 11 között van.
·· ···· ···*· • · ♦ 4 · « • · ♦··<·· • · · t · · ··*· ···· « ·♦ ·««
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá olyan, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények, amelyek biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfant, biztonságos és hatásos mennyiségű fenolt és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak, és pH-juk 9 fölött, körülbelül 9 és 11 között van.
Tehát a találmány szerinti készítmények biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt és adott estben egyéb hatóanyagokat tartalmaznak. A biztonságos és hatásos menynyiség a hatóanyag olyan mennyiségét jelenti, amely elég nagy ahhoz, hogy határozott pozitív változást idézzen elő a kezelendő állapotban, de kellőképpen kicsi ahhoz, hogy (egy ésszerű hatás/kockázat arányyal) elkerüljük a gyógyászati megítélés körébe eső súlyos mellékhatásokat. A hatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége függ a kezelendő beteg korától és fizikai állapotától, a kezelendő állapot súlyosságától, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápiáktól és más hasonló tényezőktől.
A dextrometorfán ismert köhögéscsillapító hatású szer. A dextrometorfán kifejezésen racemtorfant, 17-metil-3-metoxi-morfinant (dl-cisz-1,3,4,9', 10, lOa-hexahidro-10,4a- (imino-etano)-ll-metil-6-metoxi-2H-fenantrén, (A) képletű vegyület] és gyógyászatilag elfogadható sóit értjük. A dextrometorfán sói közül előnyösen alkalmazhatók a hidrobromidok.
A találmány szerinti készítmények előnyösen körülbelül 1 _ körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 2,5 - körülbelül 30 mg dextrometorfánt tartalmaznak dózisonként. A folyékony ké- 7 szítmények előnyösen körülbelül 0,02 - körülbelül 1,5 %, még előnyösebben körülbelül 0,05 - körülbelül 1 %, a legelőnyösebben körülbelül 0,1 - körülbelül 0,3 % dextrometorfánt tartalmaznak. A folyékony készítmények szokásos dózisa körülbelül 1 körülbelül 30 ml. A köhögés elleni szirup dózisa még előnyösebben körülbelül 5 - körülbelül 20 ml, a köhögés elleni koncentrált spray dózisa pedig körülbelül 2 - körülbelül 5 ml, a legelőnyösebben körülbelül 3,5 ml.
A találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmények lényegében biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánból és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagból állnak, pH-juk körülbelül 8 és körülbelül 11 között, előnyösen körülbelül 8,4 és körülbelül 10 között, még előnyösebben körülbelül 8,5 és körülbelül 9,5 között van, a legelőnyösen körülbelül 9. A találmány szerinti további előnyös készítmények biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt, biztonságos és hatásos mennyiségű, a fenoltól eltérő, köhögés és meghűlés elleni hatóanyagokat és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak, pH-juk körülbelül 8 és körülbelül 11 között, előnyösen körülbelül 8,4 és körülbelül 10 között, még előnyösebben körülbelül 8,5 és körülbelül 9,5 között van, a legelőnyösen körülbelül 9. A találmány szerinti további előnyös készítmények biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorf ánt, biztonságos és hatásos mennyiségű fenolt és egy orális alkalmazásra elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak, pH-juk 9 fölötti, körülbelül 9 és 11 között, előnyösen körülbelül 9,5 és körülbelül 10 között, még előnyö8 sebben körülbelül 9,1 és körülbelül 9,5 között van.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti készítményekkel gyorsabban érhető el és hosszabb ideig fennmarad a dextrometorfán terápiásán hatásos vérszintje és/vagy a dextrometorfán csúcsszintje a vérben magasabb lesz, mint ami a hagyományos, alacsonyabb pH-jú dextrometrofán készítményekkel elérhető.
A találmány szerinti készítmények előnyösen megfelelően nagy bázisos pufferhatást fejtenek ki, amely elegendő a száj és torok nedvei és nyálkahártyái által kifejtett hatás közömbösítéséhez, így a készítmény a nyállal elkeveredve megtartja a fenti tartományokba eső pH értékét, mialatt a szájban és a torokban tartózkodik. Tehát a találmány szerinti készítmények bázisos puftérhatása egységdózisonként legalább 0,01 milliekvivalens (mEq), előnyösen körülbelül 0,05 - körülbelül 2,5 mEq/egységdózis> még előnyösebben körülbelül 0,1 - körülbelül
1,5 mEq/egységdózis.
A találmány szerinti készítmények előnyösen olyan gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak, amely egy gyógyászatilag elfogadható puftérrendszert tartalmaz. Ez lehet például monohidrogén- és dihidrogén-foszfátok keverékéből álló foszfátos puftérrendszer, nátrium-hidroxid/glicin vagy karbonát/hidrokarbonát puftérrendszer. A találmány szerinti készítményekben előnyösen alkalmazhatók a foszfátos pufferrendszerek.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható hordozóanyagok egyik előnyös komponense a mikrokristályos cellulóz vagy annak (karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal alkotott keveréke. A mikrokristályos cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal alkotott keveréke AvicelR márkanéven beszerezhető az FMC Corporation-től. E keverékekben a mikrokristályos cellulóz és a (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium aránya körülbelül 20:1 és körülbelül 1:1, előnyösen körülbelül 15:1 és körülbelül 3:1, még előnyösebben körülbelül 10:1 és körülbelül 5:1 között van.
A mikrokristályos, cellulóznak (karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal alkotott egyik előnyös, kereskedelemben kapható keveréke az AvicelR RC591 mikrokristályos cellulóz, forgalmazza az FMC Corporation, Food and Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, Pennsylvania. Az AvicelR RC591 egy kolloid, amelyben körülbelül 89 % mikrokristályos cellulóz gél körülbelül 11 % szárított (karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal van elkeverve; ez a termék vízben jól diszpergálható. Vízben, szerves oldószerekben és híg savakban.nem, híg lúgokban részlegesen oldódik. Kémiai és fizikai jellemzői: száradási veszteség a szállítás során kisebb mint 6 %; nehézfémek: kevesebb mint 10 ppm; az 1,2 %-os oldat viszkozitása 65 ± 1 %; részecskeméret: szitamaradék a 0,250 mm lyukbőségű szitán kisebb mint 0,1 %, a 0,044 mm lyukbőségű szitán kisebb mint 20 %; átlagos részecskeméret körülbelül 28 mikrométer. Szórósűrűsége laza töltéssel körülbelül 0,6 g/cm3, tömör töltéssel körülbelül 0,8 g/cm3. Sűrűsége 1,55, hamutartalma körülbelül 2 %, a 2 %-os vizes diszperzió pH-ja 6 - 8. A termék részletesebb leírása megtalálható az FMC Corporation L-318 számú, AvicelR RC-CL mikrokristályos cellulóz című termékismertetőj ében.
A találmány szerinti készítmények a mikrokristályos cél lulózból vagy annak (karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal alkotott keverékéből előnyösen körülbelül 0,5 - körülbelül 3 %-ot, még előnyösebben körülbelül 1 - körülbelül 1,5 %-ot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények orális beadással alkalmazhatók. Ezen készítmények közé tartoznak az előnyösen alkalmazható folyékony készítmények, különösen a vizes alapúak, így például szirupok, sprayk és cseppek. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók a szilárd, a szájban feloldódó vagy szétrágható készít-mények, így például cukorkák, rágócukorkák, porok vagy rágótabletták. E szilárd dózisformák pH-ját úgy határozzuk meg, hogy a dózisformát a szilárd készítményt mesterséges nyálban 10 %os koncentrációban feloldjuk, és az így kapott oldat vagy szuszpenzió pH-ját mérjük. A mesterséges nyál öszszetétele megtalálható Fusayema, T., T. Katayori és S. Nomoto Artifical Salvia című cikkében [Journal of Dental Research, 42, 1183-1197 (1963)] .
A dextrometorfán a találmány szerinti készítmények pH-ján vízben viszonylag rosszul oldódik. Ezért előnyös, ha a hordozóanyag megfelelő mennyiségű, egy vagy több koszolvenst (társoldószert) tartalmaz annak elősegítésére, hogy a készítmény dextrometorfán-tartalma a száj üregben feloldódjék. E célra előnyösen alkalmazható koszolvensek az etanol, propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és szorbit; ezek közül különösen előnyös az etanol, propilénglikol és a glicerin.
A találmány szerinti folyékony készítmények hordozóanyaga előnyösen tartalmaz néhányat az alábbi opcionális adalékanyagok közül: víz; édesítőszerek, mint szacharóz, kukoricaszirup, invertcukor, dextróz, szacharin-nátrium, aszpartám, szorbit, méz vagy magnasweet; aromás adalékok, mint mentol, anetol (p-metoxi-propenilbenzol), kámfor, timol (4-izopropil-1-metil-fenol) , metil-szalicilát, eukaliptuszolaj vagy borsmentaolaj; egyéb ízesítőszerek; sűrítőszerek, mint (karboxi-metil)-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium, cellulóz, glicerin vagy polietilénglikol; színezékek; tartósítószerek, mint nátrium-benzoát vagy cetil-piridinium-klorid; vegyes adalékok, mint kálium-szorbát, nátrium-klorid, titán-dioxid, poliszorbát 80, nátrium-citrát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid, alumínium-hidroxid vagy magnézium-hidroxid.
A találmány szerinti szilárd készítmények hordozóanyaga előnyösen tartalmaz egy vagy több, a folyékony készítményeknél felsorolt opcionális adalékanyagot, s azon kívül tartalmazhat néhányat az alábbi opcionális adalékanyagok közül: szilárd hígítók, kötőanyagok, dezintegráló (szétesést könnyítő) és opakizáló (zavarosító) szerek, mint például szilícium-dioxid, talkum, povidone [poli(vinil-pirrolidon) ] , kaolin, dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, laktóz, keményítő; és vegyes adalékok, mint akácmézga, capsicüm, mannit, nátrium-alginát, alginsav, veegum, guargumi, zselatin, etil-cellulóz, magnézium-sztearát, bentonit, nátrium-lauril-szulfát.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá egy vagy több más, a köhögés és/vagy nátha kezelésére szolgáló hatóanyagot. E célra előnyösen használhatók a kereskedelmi forgalomban lévő termékekben a köhögéscsillapító szerekkel szokásosan együtt alkalmazott hatóanyagok, így például antihisztaminok, hörgőtágítók, decongestiv (pangáscsökkentő) szerek, köptetők, helyi érzéstelenítők, gyulladásgátlók és fájdalomcsillapítók. Az alábbiakban felsorolunk néhány példát a találmány szerinti készítményekben adott esetben alkalmazható hatóanyagokra és egységdózisonként előnyösen felhasználandó mennyiségükre: antihisztaminok, mint például klórmelipramin, (előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 8 mg, még előnyösebben körülbelül 2 - körülbelül 4 mg) és sói (például maleát), diphenhydramin (előnyösen körülbelül 6 - körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 12 - körülbelül 25 mg) és sói (például hidroklorid), brómfeniramin (előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 8 mg, még előnyösebben körülbelül 2 - körülbelül 4 mg) és sói, doxylamin (előnyösen körülbelül 2 - körülbelül 20 mg, még előnyösebben körülbelül 6 - körülbelül 12 mg) és sói (például szukcinát), triprolidin (előnyösen körülbelül 0,5 - körülbelül 4 mg, még előnyösebben körülbelül 1 - körülbelül 3 mg) és sói (például hidroklorid); hörgőtágítók, mint például efedrin (előnyösen körülbelül 5 - körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 25 mg) és sói (például hidroklorid, szulfát), pangáscsökkentők, 'mint például pszeudo-efedrin (előnyösen körülbelül 10 - körülbelül 100 mg, még előnyösebben körülbelül 30 - körülbelül 60 mg) és sói (például hidroklorid), fenilefrin (előnyösen körülbelül 2 - körülbelül 20 mg, még előnyösebben körülbelül 5 - körülbelül 10 mg) és sói (például hidroklorid), fenil-propanolamin (előnyösen körülbelül 5 körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 12 - körülbelül mg) és sói (például hidroklorid) , köptetek, mint például guaifenesin (előnyösen körülbelül 50 - körülbelül 400 mg, még előnyösebben körülbelül 100 - körülbelül 200 mg) , helyi érzéstelenítők, például anesztezin [p-(etil-amino)-benzoát, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 25 mg, még előnyösebben körülbelül 2 - körülbelül 15 mg], fenol (előnyösen körülbelül 10 körülbelül 150 mg, még előnyösebben körülbelül 20 - körülbelül 50 mg), diklonine (előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 10 mg, még előnyösebben körülbelül 2 - körülbelül 4 mg) és sói (például hidroklorid), lidokain (előnyösen körülbelül 2 körülbelül 20 mg, még előnyösebben körülbelül 4 - körülbelül mg) és sói (például hidroklorid), butakaine (előnyösen körülbelül 5 - körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 10 - körülbelül 20 mg) és sói (például szulfát, hidroklorid) , benzil-alkohol (előnyösen körülbelül 50 - körülbelül 750 mg, még előnyösebben körülbelül 100 - körülbelül 500 mg) dikucaine (előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 4 mg, még előnyösebben körülbelül 0,5 - körülbelül 2 mg) és sói (például hidroklorid), tetracaine (előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 4 mg, még előnyösebben körülbelül 0,5 - körülbelül 2 mg) és sói (például hidroklorid), nátrium-fenolét (előnyösen körülbelül 10 - körülbelül 150 mg, még előnyösebben körülbelül 20 - körülbelül 50 mg), szalicil-alkohol (előnyösen körülbelül 20 - körülbelül 200 mg, még előnyösebben körülbelül 50 - körülbelül 100 mg), hexil-rezorcin (előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 10 mg, még előnyösebben körülbelül 2 - körülbelül 4 mg) vagy mentol (előnyösen körülbelül 2 - körülbelül 50 mg, még előnyösebben körülbelül 5 - körülbelül 25 mg); gyulladásgátlók és fájdalomcsillapítók, mint például acetaminofen (előnyösen körülbelül 60
- körülbelül 1000 mg, még előnyösebben körülbelül 300 - körülbelül 650 mg), ibuprofen (előnyösen körülbelül 100 - körülbelül 800 mg, még előnyösebben körülbelül 200 - körülbelül 400 mg) és sói (például nátrium-sók), aszpirin (előnyösen körülbelül 75
- körülbelül 1000 mg, még előnyösebben körülbelül 300 - körülbelül 650 mg) és sói (például nátrium-sók), vagy naproxán (előnyösen körülbelül 75 - körülbelül 500 mg, még előnyösebben körülbelül 125 - körülbelül 300 mg) és sói (például nátriumsók).
A találmány további tárgya eljárás emberek vagy kisebb állatok köhögésének kezelésére vagy megelőzésére a fenti készítmények egyikének orális úton történő beadásával. A találmány szerinti eljárásban a dextrometorfánból alkalmazott napi dózis előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 10 mg/testtömeg-kg, még előnyösebben körülbelül 0,5 - körülbelül 5 mg/testtömeg-kg, a legelőnyösebben körülbelül 1 - körülbelül 3 mg/testtömeg-kg. A dextrometorfán-készítményt a paciensnek naponta körülbelül 1 körülbelül 10, előnyösen naponta körülbelül 2 - körülbelül 8, még előnyösebben naponta körülbelül 3 - körülbelül 6 alkalommal adjuk be orálisan.
Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. A folyékony és tablettás készítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő.
1. Példa
Folyékony kőhőcréscsillapítő készítmény
Összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 g
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol (természetes) 12,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,55 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
Szacharóz 7,65 g
(Karboxi-metil) -cellulóz (CMC) 7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium CMC (Avicel R RC591, FMC) 187,5 mg
Polisorbate 80 3,0 mg
Glicerin 300,0 mg
Szorbit 300,0 mg
F, D és C Red No.40 3,0 mg
Glicin 28,2 mg
Nátrium-hidroxid 7,8 mg
Tisztított víz szükség szerint
A fenti folyékony köhögéscsillapító készítményt általában úgy állítjuk elő, hogy különálló folyadékfázisokat képezünk az alábbi komponensek összekeverésével: (1) dextrometorfán HBr, propilénglikol, etanol, mentol, eukaliptuszolaj és ízesítőszerek; (2) szacharóz, CMC, Avicel, polisorbate 80, glicerin, szorbit és a víz egy része; és (3) színezékek, glicin, nátrium-hidroxid és a víz egy része. A három folyadékfázist azután a víz fenn maradó részével összekeverve megkapjuk a folyékony köhögéscsillapító készítményt.
2. Példa
Folyékony kőhőgéscsillapító készítmény
Összetevők Mennvisécr 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 15,0 mg
Propilénglikol 777,0 mg
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Polietilénglikol (Carbowax 400) 750,0 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
F, D és C Red No.40 5,1 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát 231,0 mg
Szacharin-nátrium 22,5 mg
Tisztított víz · szükség szerint
3. Példa
Folyékony köhöcréscsillaoító készítmény
Összetevők Mennvisécr 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 g
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol (természetes) 22,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,5 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
F, D és C Red No.40 5,1 mg
Dinátrium-hidrogén-főszfát 231,0 mg
Szacharin-nátrium
30,0 mg
Szacharóz
Glicerin
Nátrium-hidroxid
Tisztított víz
8,16 g
750,0 mg
3,0 mg szükség szerint
4. Példa
Folyékony- kőhöcréscsillapító készítmény
Összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 30,0 mg
Szacharóz 8,16 g
(Karboxi-metil)-cellulóz (CMC) 7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium CMC (Avicel R RC591, FMC) 187,5 mg
Polisorbate 80 3,0 mg
Glicerin 300,0 mg
Szorbit 300,0 mg
F, D és C Red No.40 3,0 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfá .t 231,0 mg
Nátrium-hidroxid 3,6 mg
Szacharin-nátrium 30,0 mg
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Propilénglikol 1,74 g
Mentol (természetes) 22,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,5 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
Tisztított víz szükség szerint
- 18 5. Példa
Folyékony köhőqéscsillapító készítmény
összetevők Mennviséq 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 20,0 mg
Szacharóz 8,16 g
CMC 7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium CMC (Avicel RC591, FMC) 187,5 mg
Polisorbate 80 3,0 mg
Glicerin 300,0 mg
Szorbit 300,0 mg
F, D és C Red No.40 3,0 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát 231,0 mg
Nátrium-hidroxid 5,0 mg
Szacharin-nátrium 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 t g
Fenol 100,0 mg
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol (természetes) 22,5 mg
Eukaliptus zolaj 7,5 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
Tisztított víz szükség szerint
6. Példa
Folyékony köhöaéscsillapító készítmény
Összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr
30,0 mg
Propilénglikol 777,0 mg
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Szacharóz 8,16 g
CMC 7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium CMC (Avicel R RC591, FMC) 187,5 mg
Polisorbate 80 3,0 mg
Glicerin 300,0 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
F, D és C Red No.40 5,1 mg
Dinátrium-hidrogén-főszfát 231,0 mg
Nátrium-hidroxid 3,6 mg
Szacharin-nátrium 22,5 mg
Tisztított víz szükség szerint
7. Példa
Folyékony köhőgéscsillapító készítmény
Összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 g
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol (természetes) 22,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,5 mg
Szacharóz 8,16 g
CMC 7,5 mg
Mikrokristályos cellulóz és
nátrium CMC (Avicel R RC591, FMC) 187,5 mg
• 4 «
- 20 -
Polisorbate 80 3,0 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
F, D és C Red No.40 5,1 mg
Dinátrium-hidrogén-foszfát 231,0 mg
Szacharin-nátrium 30,0 mg
Glicerin 300,0 mg
Nátrium-hidroxid 3,6 mg
Tisztított víz szükség szerint 8. Példa
Folyékony köhögéscsillapító készítmény
összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 25,0 mg
Szacharóz 8,16 g
Glicerin 300,0 mg
Szorbit 300,0 mg
F, D és C Red No.40 3,0 mg
Dinátrium-hidrogén-főszfát 231,0 mg
Nátrium-hidroxid 3,6 mg
Szacharin-nátrium 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 g
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol 22,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,5 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
Tisztított víz szükség szerint
9, Példa
Folyékony kőhőqéscsillapító készítmény
Összetevők Mennyiség 15 ml-es dózisban
Dextrometorfán HBr 30,0 mg
Szacharóz 8,16 g
Glicerin 300,0 mg
Szorbit 300,0 mg
F, D és C Red No.40 3,0 mg
Dinátrium-hidrogén-főszfát 231,0 mg
Nátrium-hidroxid 3,6 mg
Szacharin-nátrium 30,0 mg
Propilénglikol 1,74 g
Fenol 100,0 mg
Etanol (95 %-os) 1,5 ml
Mentol 22,5 mg
Eukaliptuszolaj 7,5 mg
ízesítőszerek 0,05 ml
Tisztított víz szükség szerint
10. Példa
Préselt szilárd kőhőqéscsillapító készítmény
Összetevők Mennviséq 2,25 q-os cukorkában
Dextrometorfán bázis 5,0 mg
Anesztezin 1,25 mg
Talkum 90,0 mg
ízesítőszerek 15,8 mg
Caramel B & C No.40 69,4 mg
Trinátrium-foszfát-dodekahidrát 40,0 mg
Magnézium-sztearát 45,0 mg
Szacharin 15,0 mg
Emdex szükség szerint
11. Példa
Folyékony spray köhögésesillapító készítmény
Összetevők
Mennyiség 3,5 ml-es dózisban
Dextrometorfán bázis
25,0 mg
Propilénglikol
Etanol (95 %-os)
1,05 ml
Polietilénglikol (Carbowax 400)
0,7 ml
Szacharin-nátrium
5,25 mg ízesítőszerek
0,012 ml
F, D és C Red No.40
1,19 mg
Fenol
75,0 mg
Tisztított víz szükség szerint
12. Példa
Folyékony spray köhögéscsillapító készítmény
Összetevők Mennyiség 3,5 ml-es dózisban
Dextrometorfán bázis 10,0 mg
Propilénglikol 0,7 ml
Etanol (95 %-os) 0,7 ml
Polietilénglikol (Carbowax 400) 0,7 ml
Nátrium-dihidrogén-főszfát 8,4 . mg
Szacharin-nátrium
7,0 mg
ízesítőszerek
F, D és C Red No.40
0,14 ml
1,19 mg
Tisztított víz szükség szerint
A 12. példa szerinti folyadékot úgy készítjük, hogy a dextrometorfán bázist keverés közben hozzáadjuk a propilénglikolhoz, majd keverés közben fokozatosan hozzáadjuk a polietilénglikolt, az alkoholt, az ízesítőszereket és a szacharin-nátriumot. A nátrium-dihidrogén-foszfátot 10 %-os vizes oldatban, ugyancsak keverés közben adjuk hozzá. Ezután keverés közben hozzáadjuk a színezék vizes oldatát és a megfelelő térfogatra kiegészítő vízmennyiséget.
A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás fenti megvalósításáa kézenfekvő változtatásokkal elvégezhető az oltalmi kör sérelme nélkül.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Orális beadásra szánt köhögéscsillapító gyógyszerkészítmény egységdózisformában, azzal jellemezve, hogy biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt valamint egy orális beadás céljára elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz, és pH-ja 8 és 11,. előnyösen 8,4 és 10 közötti.
  2. 2. Orális beadásra szánt köhögéscsillapító gyógyszerkészítmény egységdózisformában, azzal jellemezve, hogy biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt, egy biztonságos és hatásos mennyiségű másik, fenoltól eltérő köhögés/nátha elleni hatóanyagot — előnyösen egy antihisztamint, hörgőtágító, pangáscsökkentő, köptető, helyi érzéstelenítő vagy gyulladásgátló/fájdalomcsökkentő hatású anyagot — valamint egy orális beadás céljára elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz, és pH-ja 8 és 11, előnyösen 8,4 és 10 közötti.
  3. 3. Orális beadásra szánt köhögéscsillapító gyógyszerkészítmény egységdózisformában, azzal jellemezve, hogy biztonságos és hatásos mennyiségű dextrometorfánt, biztonságos és hatásos mennyiségű, előnyösen dózisonként 20 - 50 mg fenolt valamint egy orális beadás céljára elfogadható gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz, és pH-ja 9 és 11 közötti, előnyösen
    9 és 10 közötti, de 9-nél nagyobb érték.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy bázisos puffer-erőssége legalább 0,01, előnyösen 0,05 - 2,5 milliekvivalens (mEq) bázis/dózis, és dózisonként 1 - 50 mg, előnyösen 2,5 - 30 mg dextrometorfánt tartalmaz.
    « ···
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy vizes alapú folyadék, amely előnyösen 0,5 - 3 % AvicelR RC591-et is tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy további köhögés/nátha elleni hatóanyagot tartalmaz, éspedig dózisonként 1 - 8 mg klórfeniramint, 6 - 50 mg difenhidramint, 1 - 8 mg brómfeniramint, 2 - 20 mg doxilamint, 0,5 - 4 mg triprolidint, 5 - 50 mg efedrint, 10 100 mg pszeudoefedrint, 2 - 20 mg fenilefedrint, 5 - 50 mg fenil-propanolamint, 50 - 400 mg guaifenesint, 1 - 25 mg anesztezint, 1 - 10 mg diclonint, 2 - 20 mg lidokaint, 5 - 50 mg butacaint, 50 - 750 mg benzil-alkoholt, 0,1 - 4 mg dibukaint,
    0,1 - 4 mg tetrakaint, 10 - 150 mg nátrium-fenolátot, 20 - 200 mg szalicil-alkoholt, 1 - 10 mg hexilrezorcint, 2 - 50 mg mentolt,
    60 - 1000 mg acqtaminofent, 100 - 800 mg ibuprofent, 75 - 1000 mg aszpirint vagy 7 5 - 500 mg naxoprent vagy ezek keverékeit.
  7. 7. Dextrometorfán alkalmazása egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, amely köhögés kezelésére vagy megelőzésére embereknek orálisan beadható.
HU9301254A 1990-10-31 1991-10-21 Process for producing cough diminishing medical preparative containing dextrometorphane HUT64216A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60629490A 1990-10-31 1990-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301254D0 HU9301254D0 (en) 1993-07-28
HUT64216A true HUT64216A (en) 1993-12-28

Family

ID=24427392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301254A HUT64216A (en) 1990-10-31 1991-10-21 Process for producing cough diminishing medical preparative containing dextrometorphane

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0555411A1 (hu)
JP (1) JPH06502428A (hu)
AU (1) AU663857B2 (hu)
CA (1) CA2129676C (hu)
CZ (1) CZ79593A3 (hu)
FI (1) FI931934A7 (hu)
HU (1) HUT64216A (hu)
IE (1) IE913792A1 (hu)
MX (1) MX9101831A (hu)
PL (1) PL168968B1 (hu)
PT (1) PT99380B (hu)
SK (1) SK42593A3 (hu)
WO (1) WO1992007559A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1274026B (it) * 1994-03-01 1997-07-14 Acraf Composizione antitosse
SE9601528D0 (sv) * 1996-04-23 1996-04-23 Pharmacia Ab Transdermally administered dextromethorphan as antitissue agent
ES2196574T3 (es) 1997-07-15 2003-12-16 Walter Burghart Procedimiento para la preparacion de soluciones estables de acido acetilsalicilico.
US6245785B1 (en) 1998-11-30 2001-06-12 Warner Lambert Company Dissolution of triprolidine hydrochloride
US6846495B2 (en) * 1999-01-11 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Compositions having improved delivery of actives
DE102007000521A1 (de) 2007-10-18 2009-04-23 Renate Conrad Hustenpräparat
US10888620B2 (en) 2016-11-28 2021-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Liquid compositions for treating cough or cold symptoms

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294819A (en) * 1980-08-18 1981-10-13 Bristol-Myers Company Alkaline analgesic capsule
US4454140A (en) * 1982-09-07 1984-06-12 Hoffmann-La Roche Inc. Nasal administration of dextromethorphan
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4892877A (en) * 1987-10-27 1990-01-09 Richardson-Vicks Inc. Antitussive liquid compositions containing phenol

Also Published As

Publication number Publication date
PL168968B1 (en) 1996-05-31
IE913792A1 (en) 1992-05-22
CA2129676C (en) 1997-09-30
AU8915891A (en) 1992-05-26
CA2129676A1 (en) 1992-05-14
PT99380A (pt) 1992-09-30
JPH06502428A (ja) 1994-03-17
SK42593A3 (en) 1993-09-08
MX9101831A (es) 1992-06-05
EP0555411A1 (en) 1993-08-18
HU9301254D0 (en) 1993-07-28
CZ79593A3 (en) 1994-01-19
FI931934A0 (fi) 1993-04-29
FI931934L (fi) 1993-05-31
PT99380B (pt) 1999-04-30
WO1992007559A1 (en) 1992-05-14
AU663857B2 (en) 1995-10-26
FI931934A7 (fi) 1993-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5196436A (en) Dextromethorphan antitussive compositions
RU2192245C2 (ru) Трансбуккальная система доставки
CA2183746C (en) Oral vehicle compositions
US4446140A (en) Method and composition for treating mouth pain
JPH09502201A (ja) プロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミノ酸塩とうっ血除去剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤及び鎮咳剤のうち少くとも１種を含有した組成物
JPH08502288A (ja) 感昌症状を治療するための医薬組成物及び用法
US5741805A (en) Controlled release pilocarpine delivery system
US4888343A (en) Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process
WO1996003976A1 (en) Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system
JP3170855B2 (ja) イブプロフェン含有解熱鎮痛剤
CA1333773C (en) Antitussive liquid compositions containing phenol
JPH10501235A (ja) 速溶解性剤形
KR20040084944A (ko) 구강 및 인두강의 통증 상태 치료용 암브록솔
HUT64216A (en) Process for producing cough diminishing medical preparative containing dextrometorphane
JP2004269513A (ja) 固形製剤
JPH08506808A (ja) 呼吸障害治療用組成物の製造における鎮痛剤ｓ（＋）対掌体の利用
JP2005187328A (ja) イブプロフェン含有解熱鎮痛組成物、及び感冒薬
JPH09504293A (ja) マグネシウムアルミニウムシリケート及び複数の活性成分を含有した速溶解性剤形
JPH11510168A (ja) 呼吸障害を処理するための鎮痛剤及び抗ヒスタミン剤を含有する組成物及び方法
JPH0656677A (ja) 制酸剤組成物
JP2000095707A (ja) 苦味を有する薬物を含有する口中溶解型又は咀嚼型固形内服医薬組成物
CZ243898A3 (cs) Vodná formulace bambuterolu a její použití
WO1994001108A1 (en) Controlled release pilocarpine delivery system
JP2001089375A (ja) 感冒用組成物
JPS6360926A (ja) 感冒薬

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment