PL168968B1 - Method of manufacturing an antitussive drug - Google Patents
Method of manufacturing an antitussive drugInfo
- Publication number
- PL168968B1 PL168968B1 PL91298950A PL29895091A PL168968B1 PL 168968 B1 PL168968 B1 PL 168968B1 PL 91298950 A PL91298950 A PL 91298950A PL 29895091 A PL29895091 A PL 29895091A PL 168968 B1 PL168968 B1 PL 168968B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dextromethorphan
- sodium
- cough
- liquid
- antitussive
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania srodka do leczenia kaszlu lub jego zapobiegania u ludzi droga podawania doustnego, polegajacy na polaczeniu dekstrometorfanu z nosnikami i innymi srodkami przeciwkaszlowymi, znam ienny tym , ze ustala sie wartosc pH srodka w zakresie od 9 do 11. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka do leczenia kaszlu, lub jego zapobieganiu u ludzi drogą podawania doustnego, polegający na, połączeniu dekstrometorfanu z nośnikami i ewentualnie innymi środkami przeciwkaszlowymi. Środek wytworzony sposobem według wynalazku pozwala na szybkie uzyskiwanie terapeutycznych poziomów dekstrometomorfanu w ustroju.
Dekstrometorfan (racemetorfan), czyli 3-metoksy-17-metylomorfinan, jest opisany w Merck Index, 10 wydanie (1983), wydawca M. Windholz, nr 8009, str. 1170, jako środek przeciwkaszlowy.
Bromowodorek dekstrametomorfanu jest szeroko stosowany jako środek przeciwkaszlowy w produktach handlowych opisanych w Physician's Desk Reference for Nonprescription Drugs, 11 wydanie (1990), wydawca E.R. Barnhardt, str. 306 oraz w Physician's Desk Reference, 44 wydanie (1990), wydawca E.R. Barnhardt, str. 309, takich jak: Bayer Children's Cough Syrup firmy Glenbrook, Benylin DM firmy Parke-Davis. Benelin Expectorant firmy Parke-Davis. Cerose-DM firmy Wyeth-Ayerst, Cheracol D Cough Formula firmy Upjohn, Cheracol Plus Head Cough/Cold Formula firmy Upjohn, Cough Formula Comtrex firmy Bristol-Myers Products. Comtrex Multi-Symptom Cold Reliever (tabletki, płyny, ciekłe żele) firmy Bristol-Myers Products, Contac Cough Formula firmy SmithKline Consumer, Contac Cough and Sore Throat Formula firmy SmithKline Consumer, Contac Jr. Children's Cold Medicine firmy SmithKline Consumer, Contac Severe Cold Formula Caplets firmy SmithKline Consumer, Dimacol Caplets firmy Robins, Dorcol Children's Cough Syrup firmy Sandoz Consumer, Hold firmy SmithKline Beecham, Naldecon DX Adult Liquid firmy Bristol Laboratories. Naldecon DX Childrens Syrup firmy Bristol Laboratories, Naldecon DX Pediatric Drops firmy Bristol Laboratories, Naldecon Senior DX Cough/Cold Liquid firmy Bristol Laboratories, Novahistine DMX firmy Lakeside Pharmaceuticals, Pediacare Cough-Cold Formula Liquid and Chewable Tablets firmy McNeil Consumer Products, Pediacare Night Rest Cough-Cold Formula Liquid firmy McNeil Consumer Products, Robitussin Night Relief firmy Robins, Robitussin-CF firmy Robins, Robitussin-DM firmy Robins. Scot-Tussin Sugar-Free DM Cough and Cold
168 968
Medicine firmy Scot-Tussin, Snaplets-DM firmy Baker Cummins Pharmaceuticals, SnapletsMulti firmy Baker Cummins Pharmaceuticals, St. Joseph Cough Suppressant for Children firmy Plough, St. Joseph Nighttime Cold Medicine frimy Plough, Sucrets Cough Control Formula firmy SmithKline Beecham, Sudafed Cough Syrop firmy Burroughs Wellcome, Triaminic Night Light firmy Sandoz Consumer, Triaminic-DM Syrup firmy Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Cold Tablets firmy Sandoz Consumer, Triaminicol Multi-Symptom Relief firmy Sandoz Consumer, Tylenol Cold Mediction Caplets and Tablets firmy McNeil Consumer Products, Tylenol Cold Medication Liquid firmy McNeil Consumer Products, Tylenol Cold Medication No Drowsiness Formula Caplets firmy McNeil Consumer Products. Vicks Children's Cough Syrup firmy Richardson-Vicks. Inc., Vicks Children's NyQuil firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Cough Silencers Cough Drops firmy Richardson-Vicks. Inc., Vicks Daycare Daytime Cold Medicine Caplets firmy Richardson-Vicks. Inc., Vicks Daycare Multi-Symptom Colds Medicine Liquid firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44 Cough Control Discs firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44 Cough Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44D Decongestant Cough Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Formula 44M Multi-Symptom Cough Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks NyQuil Nighttime Cold Medicine-Original and Cherry Flavor firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Cough Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Cough and Cold Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Vicks Pediatric Formula 44 Cough and Congestion Medicine firmy Richardson-Vicks, Inc., Ambenyl-D Decongestant Cough Formula firmy Forest Pharmaceuticals, Bromareast DX Cough Syrup firmy Warner Chilcott, BromFed-DM Cough Syrup firmy Muro, Codimal DM firmy Central Pharmaceuticals, Dimetane-DX Cough Syrup firmy Robins, Guaifenesin w/D-Methorphan Hydrobromide Syrup firmy Lederle, Humibid dM Tablets firmy Adams, IoTuss-DM Liquid firmy Muro, Medi-Tuss DM firmy Warner Chilcott, Phenergan with Dextromethorphan firmy Wyeth-Ayerst, Poly-Histine DM Syrup firmy Bock, Quelidrine Syrup firmy Abbott, Rondec-DM Oral Drops firmy Ross, Rondec dM Syrup firmy Ross, Tusibron-DM firmy RAM Laboratories, Tussar DM firmy Rorer Pharmaceuticals oraz Tussi-Organidin DM Liquid firmy Wallace, Delsym Cough Suppressant Syrup firmy McNeil Consumer zawiera dekstrometorfan polistirex jako środek przeciwkaszlowy. Przyjmuje się, że wszystkie powyższe produkty handlowe zawierające dekstrometorfan znajdują się w kompozycji o pHw przybliżeniu obojętnym lub niższym.
A.H. Beckett i E.G. Triggs podają w pracy Buccal Absorption of Basic Drugs and Its Application as an InVivo Model of Passive Drug Transfer Through Lipid Membranes, Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, tom 19, Supplement (1967), str. 315 - 415, że wchłanianie policzkowe wielu leków jest znacznie zwiększone z kompozycji o wyższych pH, gdy te kompozycje są przetrzymywane i obracane w ustach w ciągu 5 minut. Dekstrometorfan nie jest opisany jako jeden z takich leków w pracy Becketta i Triggsa. Nie należy oczekiwać, że odkrycie Becketta i Triggsa jest szczególnie przydatne dla ciekłych produktów, które nie są generalnie przetrzymywane w ustach ale są szybko połykane, ani nawet dla produktów stałych, takich jak romboidalne pastylki, które są rozpuszczane w ustach i szybko następnie połykane.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 892 877 firmy Sorrentino, z dnia 9 stycznia 1990, przedstawiono ciekły środek przeciwkaszlowy zawierający dekstrometorfan i fenol, którego pH wynosi 5 - 9. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 427 681 firmy Munshi, z 24 stycznia 1984, opisano tiksotropowe środki przeciwkaszlowe zawierające dekstrometorfan i Avicel R RC-591.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka do leczenia kaszlu lub jego zapobieganiu u ludzi drogą podawania doustnego, polegający na połączeniu dekstrometorfanu z nośnikami i innymi środkami przeciwkaszlowymi i charakteryzuje się tym, że ustala się wartość pH środka w zakresie od 9 do 11. Środki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują szybsze działanie przeciwkaszlowe niż środki dostępne w handlu.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego, wytworzone sposobem według wynalazku, zawierają bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu oraz dopuszczalny do podawania doustnego nośnik farmaceutyczny, i mają pH od około 8 do około 11.
168 968
Korzystne środki farmaceutyczne do podawania doustnego, wytwarzane sposobem według wynalazku, zawierają bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu, bezpieczne i skuteczne ilości leków przeciwkaszlowych/przeciwzaziębieniowych innych niż fenol oraz dopuszczalny do podawania doustnego nośnik farmaceutyczny, przy czym mają pH od około 9 do około 11.
Inne korzystne środki farmaceutyczne do podawania doustnego wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu, bezpieczną i skuteczną ilość fenolu oraz dopuszczalny do podawania doustnego farmaceutyczny nośnik, przy czym mają pH wyższe niż 9 do około 11.
Sposób według wynalazku obejmuje sposób wytwarzania środków zawierających bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu i ewentualnie inne aktywne leki. Określenie bezpieczna i skuteczna ilość oznacza ilość aktywnego leku dostatecznie dużą dla uzyskania znaczącego dodatniego wpływu na traktowany stan chorobowy, ale także dostatecznie małą dla uniknięcia poważnych działań ubocznych (przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka), zgodnie z oceną medyczną. Bezpieczna i skuteczna ilość aktywnego leku może być różna w zależności od traktowanego stanu, wieku i kondycji fizycznej pacjenta, ciężkości przypadku, czasu traktowania, rodzaju równoległej terapii i podobnych czynników.
Wiadomo, że dekstrometorfan wykazuje aktywność farmakologiczną jako środek przeciwkaszlowy. Stosowane w opisie określenie dekstrometorfan oznacza racemetorfan czyli 3-metoksy-17-metylomorfinian (dl-cis-1,3,4,9,10,1 Oa-heksahydro-6-metoksy-11 -metylo-2H10,4a-iminoetanofenantren):
CH
oraz jego dopuszczalne w farmacji sole. Do korzystnych soli dekstrometorfanu należy bromowodorek.
Środek wytwarzany sposobem według wynalazku korzystnie zawiera od około 1 mg do około 50 mg dekstrometorfanu w jednej dawce, korzystniej od około 2,5 mg do około 30 mg dekstrometorfanu. Ciekłe środki korzystnie zawierają od około 0,02% do około 1,5%, korzystniej od około 0,05% do około 1%, najkorzystniej od około 0,1% do około 0,3% dekstrometorfanu. Typowa dawka ciekłego środka przeciwkaszlowego wynosi od około 1 ml do okoł 30 ml. Bardziej typowa dawka ciekłego syropu przeciwkaszlowego wynosi od około 5 ml do około 20 ml, zwłaszcza około 15 ml. Dawka ciekłego środka przeciwkaszlowego do rozpylania wynosi bardziej typowo od około 2 ml do około 5 ml, zwłaszcza około 3,5 ml.
Środki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu oraz dopuszczalny do podawania doustnego farmaceutyczny nośnik, i mają pH od około 8 do około 11, korzystnie od około 8,4 do około 10, korzystniej od około 8,5 do około 9,5, najkorzystniej około 9. Jeszcze inne korzystne środki wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają bezpieczną i skuteczną ilość dekstrometorfanu, bezpieczną i skuteczną ilość fenolu oraz dopuszczalny do podawania doustnego farmaceutyczny nośnik i mają pH wyższe niż 9 do około 11, korzystnie od około 9,5 do około 10, a także korzystnie od około 9,1 do około 9,5.
Stwierdzono, że środki wytwarzane sposobem według wynalazku pozwalają na szybsze uzyskanie terapeutycznych poziomów dekstrometorfanu we krwi, utrzymywanie takich poziomów terapeutycznych przez dłuższy okres i/lub wyższe szczytowe poziomy we krwi, w porównaniu ze znanymi środkami zawierającymi dekstromorfan o niższym pH.
Środki wytwarzane sposobem według wynalazku korzystnie mają zdolność buforowania odczynu zasadowego wystarczającą do przeciwdziałania zmianie wywoływanej przez ślinę i błony śluzowe w ustach i gardle, w wyniku czego środek zmieszany za śliną utrzymuje po168 968 ziom pH w podanym uprzednio zakresie podczas przebywania w ustach i gardle. Środki te mają korzystnie zdolność buforowania wynoszącą co najmniej około 0,01 milirównoważników (mEq) zasady na jedną dawkę jednostkową, korzystnie od około 0,05 mEq do około 2,5 mEq na dawkę jednostkową, najkorzystniej od około 0,1 mEq do około 1,5 mEq na dawkę jednostkową.
W sposobie według wynalazku stosuje się dopuszczalny w farmacji nośnik, korzystnie zawierający dopuszczalny w farmacji układ buforujący. Nie ograniczającymi przykładami dopuszczalnych w farmacji układów buforujących użytecznych w środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku są takie jak mieszanina jedno- i dwuwodorofosforanu, układy buforowe składające się z wodorotlenku sodowego i glicyny oraz bufory składające się z węglanu i wodorowęglanu. Korzystnymi układami buforowymi, użytecznymi w sposobie według wynalazku są bufory fosforanowe.
Korzystnym składnikiem nośnika, stosowanego w sposobie według wynalazku jest celuloza mikrokrystaliczna lub mieszanina mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej. Celuloza mikrokrystaliczna i mieszaniny jej z karboksymetylocelulozą sodową są dostępne z firmy FMC Corporation pod nazwą handlową Avicel®. W takich mieszaninach korzystnie stosunek celulozy mikrokrystalicznej do karboksymetylocelulozy sodowej wynosi od około 20: 1 do około 1 : 1, korzystniej od około 15 : 1 do około 3 : 1, najkorzystniej od około 10: 1 do około 5:1.
Korzystną mieszaniną celulozy mikrokrystalicznej i karboksymetylocelulozy sodowej jest Avivel® RC591, dostępna handlowo celuloza mikrokrystaliczna wytwarzana przez FMC Corporation, Food and Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, Pennsylvania. Avicel® jest koloidalną postacią około 89% żelu celulozy mikrokrystalicznej zmieszanej z około 11 % karboksymetylocelulozy sodowej i wysuszonej. Produkt łatwo daje się dyspergować w wodzie. Jest nierozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalnikach organicznych i rozcieńczonych kwasach. Jest częściowo rozpuszczalna w rozcieńczonych zasadach. Ma następujące właściwości chemiczne i fizyczne: strata na suszeniu - mniej niż 6% w czasie przewozu; ciężkie metale - mniej niż 10 części na milion; lepkość 1,2% roztworu - 65 ± 1%; wielkość cząstek - mniej niż 0,1% zatrzymywanych na sicie 60 mesh, mniej niż 20% zatrzymywanych na sicie 325 mesh. Średnia wielkość cząstek wynosi około 28 mikrometrów, gęstość nasypowa przy lekkim upakowaniu wynosi 1946 kg/m3, przy ścisłym około 2735 kg/m. Ciężar właściwy wynosi 1,55, zawartość popiołu około 2%, pH 2% zawiesiny w wodzie wynosi 6-8. Produkt jest dokładniej opisany w biuletynie L-318 fMc Corporation Avicel® RC-CL Microcrystalline Celluloze.
Ilość celulozy mikrokrystalicznej lub jej mieszaniny z karboksymetylocelulozą sodową znajdującą się w środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi korzystnie od około 0,5% do około 3%, korzystniej od około 1% do około 2%, najkorzystniej około 1,5%.
Środki wytwarzane sposobem według wynalazku są przeznaczone do podawania doustnego. Przykładami takich środków są korzystnie ciekłe środki, w szczególności wodne, takie jak syropy, eliksiry, zawiesiny, preparaty do rozpylania i krople. Korzystne są także stałe środki, które są rozpuszczane lub przeżuwane w ustach, takie jak rombolidalne pastylki, romboidalne pastylki do żucia, proszki i tabletki do żucia. Wartość pH takich stałych postaci oznacza się rozpuszczając je w sztucznej ślinie w stężeniu wynoszącym 10% i mierząc pH uzyskanego roztworu lub zawiesiny. Otrzymywanie sztucznej śliny opisali T. Fusayema, T. Katayori i S. Nomoto w Artificial Saliva, Journal of Dental Research, 42 (1963), str. 1183 - 1197.
Dekstrometorfan jest względnie nierozpuszczalny w zakresie pH jakie wykazuje środek wytwarzany sposobem według wynalazku. Dlatego korzystne jest dodawanie do nośnika odpowiednich ilości jednego lub więcej współrozpuszczalników, dla uzyskania rozpuszczenia dekstrometorfanu w preparacie i w jamie ustnej. Korzystnymi do tego celu współrozpuszczalnikami są takie jak etanol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, gliceryna i sorbitol, bardziej korzystnymi są etanol, glikol propylenowy i gliceryna.
W ciekłym środku wytwarzanym sposobem według wynalazku, nośnik zawiera korzystnie niektóre z następujących ewentualnych substancji: wodę; środki słodzące, takie jak sacharoza, syrop kukurydziany, cukier inwertowany, dekstroza, sacharynian sodowy, aspartam, sorbit, miód i preparat magnasweet; środki aromatyzujące, takie jak mentol, anetol, kamfora, tymol, salicylan metylu, olejek eukaliptusowy i olejek miętowy; inne środki aromatyzujące; środki
168 968 zagęszczające, takie jak karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, celuloza, gliceryna i glikol polietylenowy; barwniki; środki konserwujące, takie jak benzoesan sodowy, chlorek cetylopirydyniowy; różne substancje, takie jak sorbinian potasowy, chlorek sodowy, dwutlenek tytanu, polysorbate 80, cytrynian sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek glinowy i wodorotlenek magnezowy.
W stałych preparatach środka wytwarzanego sposobem według wynalazku, nośnik korzystnie zawiera jedną lub więcej dodatkowych substancji podanych powyżej dla ciekłych preparatów, a ponadto w jego skład mogą ewentualnie wchodzić następujące substancje: stałe rozcieńczalniki, środki wiążące, środki rozpraszające, środki ściemniające, takie jak dwutlenek krzemu, talk, poliwinylopirolidon, kaolin, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, laktoza skrobia; a także inne dodatki, takie jak guma arabska, kapsycyna, mannitol, alginian sodowy, kwas alginowy, guma guarowa, veegum, żelatyna, etyloceluloza, stearynian magnezowy, bentonit oraz laurylosiarczan sodowy.
Środki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą także zawierać jeden lub więcej innych czynników aktywnych użytecznych do leczenia kaszlu i/lub zaziębienia (leki przeciwkaszlowe/przeciwzaziębieniowe). Korzystne są leki przeciwkaszlowe/przeciwzaziębieniowe zwykle stosowane w kombinacji z czynnikami przeciwkaszlowymi w handlowych produktach. Do leków przeciwkaszlowych/przeciwzaziębieniowych użytecznych w preparatach środków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą środki przeciwhistaminowe, środki rozszerzające oskrzela, leki zmniejszające przekrwienie, środki wykrztuśne, środki miejscowo znieczulające oraz leki przeciwzapalne/przeciwbólowe. Przykładami korzystnych takich leków i korzystnych ilości w jednej dawce środków wytwarzanych sposobem według wynalazku są: środki przeciwhistaminowe, takie jak chlorofeniramina (korzystnie od około 1 mg do około 8 mg, korzystniej od około 2 mg do około 4 mg) oraz jej sole (np. maleinian), difenhydramina (korzystnie od około 6 mg do około 50 mg, korzystniej od około 12 mg do około 25 mg) oraz jej sole (np. chlorowodorek), bromfeniramina (korzystnie od około 1 mg do około 8 mg, korzystniej od około 2 mg do około 4 mg) i jej sole, doksylamina (korzystnie od około 2 mg do około 20 mg, korzystniej od około 6 mg do około 12 mg) i jej sole (np. bursztynian), triprolidyna (korzystnie od około 0,5 mg do około 4 mg, korzystniej od około 1 mg do około 3 mg) i jej sole (np. chlorowodorek); środki rozszerzające oskrzela, takie jak efedryna (korzystnie od około 5 mg do około 50 mg, korzystniej od około 10 mg do około 25 mg) i jej sole (np. chlorowodorek, siarczan); leki zmniejszające przekrwienie, takie jak pseudoefedryna (korzystnie od około 10 mg do około 100 mg, korzystniej od około 30 mg do około 60 mg) i jej sole (np. chlorowodorek), fenyloefryna (korzystnie od około 2 mg do około 20 mg, korzystniej od około 5 mg do około 10 mg) i jej sole (np. chlorowodorek), fenylopropanolamina (korzystnie od około 5 mg do około 50 mg, korzystniej od około 12 mg do około 25 mg) i jej sole (np. chlorowodorek); środki wykrztuśne, takie jak guaifenesina (korzystnie od około 50 mg do około 400 mg, korzystniej od około 100 mg do około 200 mg); środki miejscowo znieczulające, takie jak benzokaina (korzystnie od około 1 mg do około 25 mg, korzystniej od około 2 mg do około 15 mg), fenol (korzystnie od około 10 mg do około 150 mg, korzystniej od około 20 mg do około 50 mg), dyklonina (korzystnie od około 1 mg do około 10 mg, korzystniej od około 2 mg do około 4 mg) i jej sole (np. chlorowodorek), lidokaina (korzystnie od około 2 mg do około 20 mg, korzystniej od około 4 mg do około 10 mg) i jej sole (np. chlorowodorek), butakaina (korzystnie od około 5 mg do około 50 mg, korzystniej od około 10 mg do około 20 mg) i jej sole (np. siarczan, chlorowodorek), alkohol benzylowy (korzystnie od około 50 mg do około 750 mg, korzystniej od około 100 mg do około 500 mg), dibukaina (korzystnie od około 0,1 mg do około 4 mg, korzystniej od około 0,5 mg do około 2 mg) i jej sole (np. chlorowodorek), tetrakaina (korzystnie od około 0,1 mg do około 4 mg, korzystniej od około 0,5 mg do około mg) i jej sole (np. chlorowodorek), fenolan sodowy (korzystnie od około 10 mg do około 150 mg, korzystniej od około 20 mg do około 50 mg), alkohol salicylowy (korzystnie od około 20 mg do około 200 mg, korzystniej od około 50 mg do około 100 mg), heksylorezorcynol (korzystnie od około 1 mg do około 10 mg, korzystnie od około 2 mg do około 4 mg) i mentol (korzystnie od około 2 mg do około 50 mg, korzystniej od około 5 mg do około 25 mg); leki przeciwzapalne/przeciwbólowe, takie jak acetaminofen (korzystnie od około 60 mg do około
168 968
1000 mg, korzystniej od około 300 mg do około 650 mg), ibuprofen (korzystnie od około 100 mg do około 800 mg, korzystniej od około 200 mg do około 400 mg) i jego sole (np. sodowa) , aspiryna (korzystnie od około 75 mg do około 1000 mg, korzystniej od około 300 mg do około 650 mg) i jej sole (np. sodowa) i naproksen (korzystnie od około 75 mg do około 500 mg, korzystniej od około 125 mg do około 300 mg) i jego sole (np. sodowa).
Środki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosowane do leczenia lub zapobiegania kaszlowi u ludzi lub niższych zwierząt, polegającego na doustnym podawaniu środka, Dzienna dawka dekstrometorfany wynosi korzystnie od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystniej od około 0,5 mg/kg do około 5 mg/kg, lub korzystniej od około 1 mg/kg do około 3 mg/kg. Korzystne jest podawanie doustne środka zawierającego dekstrometorfan pacjentom od około 1 do około 10 razy dziennie, korzystniej od około 2 do około 8 razy dziennie, lub korzystniej od około 3 do około 6 razy dziennie.
Poniższe, przykłady służą do zilustrowania sposobu według wynalazku. Preparaty ciekłe i romboidalne pastylki sporządza się typowymi sposobami.
Przykład I. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego
Składniki Ilość nn dawkę 1 5 ml
Dekstrometorfan HBr 30,00 mg
Glikol propylenowy 1,74 g
Etanol (95%) 1,50 ml
Mentol (naturalny) 12 mo mg
Olej eukaliptusowy 7,5ο mg
Środki aromatyzujące 0,05 ml
Sacharoza 7,65 g
Karboksymetyloceluloza (CMC) 0,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna i CMC sodowa (Avicel® RC591, FMC) 187,50 mg
Polysorbate 80 0 ,00 mg
Gliceryna 300,00 mg
Sorbit 300,00 mg
Czerwień F, D i C nr 40 3,00 mg
Glicyna 28,20 mg
Wodorotlenek sodowy 0,00 mg
Woda oczyszczona il e trzeaa
Najpierw przygotowano trzy oddzielne fazy ciekłe, mieszając razem następujące składniki: (1) bromowodorek azkstrooetorfanu, glikol propylenowy, etanol, Oentol, olej eukaliptusowy i środki aromatyzujące; (2) sacharozę, CMC, Avicel, polisorbitan 80, glicerynę, sorbit i część wody; i (3) barwnik, glicynę, wodorotlenek sodowy i część wody. Trzy ciekłe fazy zmieszano z pozostałą ilością wody otrzymując ciekły środek przeciwkaszlowy o pH 8-11.
Przykład II. Wytwarzanie ciekłego preparatu przzciwkaszlowzgo. Postępując podobnie jak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 8-11 o następującym składzie:
Składnik
Dekstrometorfan HBr
Glikol propylenowy
Etanol (95%)
Glikol polietylenowy (Carbowax 400) Środki aromatyzujące Czerwień F, D i C nr 40 Fosforan sodowy dwuzasadowy Sacharynian sodowy Woda oczyszczona
Upoć na dawkk 11 ml
15,00 mg
777,0 ml 1,50 ml
750,00 mg 0,05 ml 5,10 mg
231,00 mg
22,50 mg ile trzeba
168 968
Przykład III. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobnie jak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH 8-11 o następującym składzie:
Składnik
Dekstrometorfan HBr Glikol propylenowy Etanol (95%)
Mentol (naturalny)
Olej eukaliptusowy
Środki aromatyzujące
Czerwień F, D i C nr 40
Fosforan sodowy dwuzasadowy
Sacharynian sodowy
Sacharoza
Gliceryna
Wodorotlenek sodowy Woda oczyszczana
Ilość na dawkę 15 ml
30,00 mg l,74g 1,55 ml
22,50 mg 7,50 mg 0,00 nń 5,10 mg
231,00 m g
30,00 mg 8,16g
750,00 mg 3,(0) mg ile trzeba
Przykład IV. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobniejak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 8-11 o następującym składzie:
Składniki
Dekstrometorfan HBr
Sacharoza
Karboksymetyloceluloza (CMC)
Celuloza mikrokrystaliczna i cMc sodowa (Avicel® RC591, FMC) Polysorbate 80 Gliceryna Sorbit
Czerwień F, D i C nr 40
Fosforan sodowy dwuzasadowy
Wodorotlenek sodowy
Sacharynian sodowy
Glikol propylenowy
Etanol (95%)
Mentol
Olej eukaliptusowy
Środki aromatyzujące
Woda oczyszczona
Ilość na dawkę 15 ml
30,00 mg 8,16 g 7,50 mg
118,50 mg 3,00 mg
300,00 mg 30C^,00 mg
3,00 mg 231 /)0 mg
3,60 mg
30,00 nm 1,71 g 1,10 nń
23,55) nm 7,55 nm 0,05 nń ile trzeba
Przykład V. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobnie jak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 9-11 o następującym składzie:
Składnik
Ilość na dawkę 15 ml
Dekstrometorfan HBr 23,00 nm
Sacharoza 8,10g
CMC 7,50mg
Celuloza mikrokrystaliczna i CMC sodowa (Avicel® RC591, FMC) 187,50mg
Polysorbate 80 3,00 nm
Gliceryna 300,0mg
Sorbitol 300,0mg
Czerwień F, D i C nr 40 30)0 irm
Fosforan sodowy dwuzasadowy 231,00 nm
168 968
Wodorotlenek sodowy 5,00 mg
Sacharynian sodowy 30,00 mg
Glikol propylenowy 1,74 g
Fenol 100,00 mg
Etanol (95%) 1,5 ml
Mentol 22,5mg
Olej eukaliptusowy 7,50 mg
Środki aromatyzujące 0,05 ml
Woda oczyszczona ile trzeba
Przykład VI. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobnie jak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 8-11 o następującym składzie:
Ilość na dawkę 15 ml
30,00 mg 777,00 mg 1,50 ml 8.16 g
7,50mg
187,50mg 3,00mg
300,00mg
0,05 ml
5,10 mg 231,00 mg
3,60 mg
22,50 mg ile trzeba
Składnik
Dekstrometorfan HBr Glikol propylenowy Etanol (95%)
Sacharoza
CMC
Celuloza mikrokrystaliczna i CMC sodowa (Avicel® RC591, FMC)
Polysorbate 80
Gliceryna
Środki aromatyzujące Czerwień F, D i C nr 40 Fosforan sodowy dwuzasadowy Wodorotlenek sodowy Sacharynian sodowy Woda oczyszczonai
Przykład VII. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobnie jak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 8-11 o następującym składzie:
Ilość na dawkę 15 ml
30,00 mg 1,74 g
1.50 ml 22,50 mg
7.50 mg 8,16g 7,50 mg
187,50 mg 3,00 mg 0,05 ml 5,10 mg
231,00 mg
30,00 mg
300,00 mg
3,60 mg ile trzeba
Składnik
Dekstrometorfan HBr Glikol propylenowy Etanol (95%)
Mentol (naturalny)
Olej eukaliptusowy
Sacharoza
CMC
Celuloza mikrokrystaliczna i CMC sodowa (Avicel® RC591, FMC)
Polysorbate 80
Środki aromatyzujące
Czerwień F, D i C nr 40
Fosforan sodowy dwuzasadowy
Sacharynian sodowy
Gliceryna
Wodorotlenek sodowy Woda oczyszczana
168 968
Przykład VIII. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobniejak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 8-11 o następującym składzie:
Składnik
Dekstrometorfan HBr
Sacharoza
Gliceryna
Sorbit
Czerwień F, D i C nr 40 Fosforan sodowy dwuzasadowy Wodorotlenek sodowy Sacharynian sodowy Glikol propylenowy Etanol (95%)
Mentol
Olej eukaliptusowy Środki aromatyzujące Woda oczyszczona
Ilość nadawke 15 ml
25,00 mg 8,16g
300,00 mg 300,00 mg
3,00 mg 231,00 mg
3,60 mg 30,00 mg
1,7175
150 mm 22,50 mg
7,50 mg 0,05 γπΙ ile trzeba
Przykład IX. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego. Postępując podobniejak w przykładzie I, sporządzono ciekły preparat o pH w granicach 9-11 o następującym składzie:
Składnik
Dekstrometorfan HBr
Sacharoza
Gliceryna
Sorbit
Czerwień F, D i C nr 40 Fosforan sodowy dwuzasadowy Wodorotlenek sodowy Sacharynian sodowy Glikol propylenowy Fenol
Etanol (95%)
Mentol
Olej eukaliptusowy Środki aromatyzujące Woda oczyszczona
IIoo^ nnddwkk 11 ml
30,00 mg 8,161
300,00 mg 300,00 mg
3,00 mg 221 ,0 mg
3,0 mg 30,00 mg
1,717 110,00 mg
150 nd 22,,0 mg
7,0 mg 0,05 mg ile trzeba
Przykład X. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego do rozpylania
Składniki
Dekstrometorfan zasada
Glikol propylenowy
Etanol (95%)
Glikol polietylenowy (Carbowax 400) Fosforan sodowy jednozasadowy Sacharynian sodowy Środki aromatyzujące Czerwień F, D i C nr 40 Woda oczyszczana
Ilość na dawkę 3,5 ml
11,00 mg
0,70 mg 0,7i7 ud 0,70 nd 8,40 mg 7,00 mg 0,14nd 1J1 mg ile trzeba
168 968
Ciekły preparat sporządzono mieszając dekstrometorfan zasadę z glikolem propylenowym. Następnie, podczas mieszania dodawano porcjami glikol polietylenowy, alkohol środki aromatyzujące i sacharynian sodowy. Jednozasadowy fosforan sodowy dodawano podczas mieszania w postaci 10% roztworu w oczyszczanej wodzie. Również podczas mieszania dodawano roztwór barwnika w wodzie i pozostałą ilość wody. Po zmieszaniu składników uzyskano preparat o pH 8-11.
Przykład XI. Wytwarzanie ciekłego preparatu przeciwkaszlowego do rozpylania
Postępując podobnie jak w przykładzie X. sporządzono ciekły preparat przeciwkaszlowy do rozpylania o pH w granicach 9-11 o następującym składzie: 3
Składnik
Dekstrometorfan zasada
Glikol propylenowy
Etanol (95%)
Glikol polietylenowy (Carbowax 400)
Sachatynian sodowy
Środki aromatyzujące
Czerwień F, D i C nr 40
Fenol
Woda oczyszczana
Ilość na dawkę 3.5 ml
| 25,00 | mg |
| 0,70 | ml |
| 1,05 | ml |
| 0,70 | ml |
| 5,25 | mg |
| 0,012 | .ml |
| 1,19 | mg |
| 75,00 | mg |
| ile trzeba |
168 968
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania środka do leczenia kaszlu lub jego zapobiegania u ludzi drogą podawania doustnego, polegający na połączeniu dekstrometorfanu z nośnikami i innymi środkami przeciwkaszlowymi, znamienny tym, że ustala się wartość pH środka w zakresie od 9 do 11.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ustala się wartość pH środka w zakresie od 9 do 10.
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że wytwarza się środek o zdolności buforowania w zakresie od 0,05 do 2,5 milirównoważnika zasady na jedną dawkę i zawartości dekstrometorfanu wynoszącym od 2,5 mg do 30 mg w jednej dawce.
- 4. Sposób wytwarzania środka do leczenia kaszlu lub jego zapobiegania u ludzi drogą podawania doustnego, polegający na połączeniu dekstrometorfanu z nośnikami, znamienny tym, że ustala się wartość pH środka w zakresie od 8 do 11.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że ustala się wartość pH środka w zakresie od 8 do 10.
- 6. Sposób według zastrz. 4, albo 5, znamienny tym, że wytwarza się środek o zdolności buforowania w zakresie od 0,05 do 2,5 milirównoważnika zasady na jedną dawkę i zawartości dekstrometorfanu wynoszącej od 2,5 mg do 30 mg w jednej dawce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60629490A | 1990-10-31 | 1990-10-31 | |
| PCT/US1991/007773 WO1992007559A1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-21 | Dextromethorphan antitussive compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL168968B1 true PL168968B1 (en) | 1996-05-31 |
Family
ID=24427392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91298950A PL168968B1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-21 | Method of manufacturing an antitussive drug |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0555411A1 (pl) |
| JP (1) | JPH06502428A (pl) |
| AU (1) | AU663857B2 (pl) |
| CA (1) | CA2129676C (pl) |
| CZ (1) | CZ79593A3 (pl) |
| FI (1) | FI931934A7 (pl) |
| HU (1) | HUT64216A (pl) |
| IE (1) | IE913792A1 (pl) |
| MX (1) | MX9101831A (pl) |
| PL (1) | PL168968B1 (pl) |
| PT (1) | PT99380B (pl) |
| SK (1) | SK42593A3 (pl) |
| WO (1) | WO1992007559A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1274026B (it) * | 1994-03-01 | 1997-07-14 | Acraf | Composizione antitosse |
| SE9601528D0 (sv) * | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Pharmacia Ab | Transdermally administered dextromethorphan as antitissue agent |
| ES2196574T3 (es) | 1997-07-15 | 2003-12-16 | Walter Burghart | Procedimiento para la preparacion de soluciones estables de acido acetilsalicilico. |
| US6245785B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-06-12 | Warner Lambert Company | Dissolution of triprolidine hydrochloride |
| US6846495B2 (en) * | 1999-01-11 | 2005-01-25 | The Procter & Gamble Company | Compositions having improved delivery of actives |
| DE102007000521A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Renate Conrad | Hustenpräparat |
| US10888620B2 (en) | 2016-11-28 | 2021-01-12 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Liquid compositions for treating cough or cold symptoms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4294819A (en) * | 1980-08-18 | 1981-10-13 | Bristol-Myers Company | Alkaline analgesic capsule |
| US4454140A (en) * | 1982-09-07 | 1984-06-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Nasal administration of dextromethorphan |
| US4427681A (en) * | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
| US4892877A (en) * | 1987-10-27 | 1990-01-09 | Richardson-Vicks Inc. | Antitussive liquid compositions containing phenol |
-
1991
- 1991-10-21 CA CA002129676A patent/CA2129676C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-21 SK SK42593A patent/SK42593A3/sk unknown
- 1991-10-21 HU HU9301254A patent/HUT64216A/hu unknown
- 1991-10-21 CZ CS93795A patent/CZ79593A3/cs unknown
- 1991-10-21 JP JP4500771A patent/JPH06502428A/ja active Pending
- 1991-10-21 AU AU89158/91A patent/AU663857B2/en not_active Ceased
- 1991-10-21 WO PCT/US1991/007773 patent/WO1992007559A1/en not_active Ceased
- 1991-10-21 PL PL91298950A patent/PL168968B1/pl unknown
- 1991-10-21 EP EP92902567A patent/EP0555411A1/en not_active Ceased
- 1991-10-21 FI FI931934A patent/FI931934A7/fi unknown
- 1991-10-29 MX MX9101831A patent/MX9101831A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 PT PT99380A patent/PT99380B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 IE IE379291A patent/IE913792A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE913792A1 (en) | 1992-05-22 |
| CA2129676C (en) | 1997-09-30 |
| AU8915891A (en) | 1992-05-26 |
| CA2129676A1 (en) | 1992-05-14 |
| PT99380A (pt) | 1992-09-30 |
| HUT64216A (en) | 1993-12-28 |
| JPH06502428A (ja) | 1994-03-17 |
| SK42593A3 (en) | 1993-09-08 |
| MX9101831A (es) | 1992-06-05 |
| EP0555411A1 (en) | 1993-08-18 |
| HU9301254D0 (en) | 1993-07-28 |
| CZ79593A3 (en) | 1994-01-19 |
| FI931934A0 (fi) | 1993-04-29 |
| FI931934L (fi) | 1993-05-31 |
| PT99380B (pt) | 1999-04-30 |
| WO1992007559A1 (en) | 1992-05-14 |
| AU663857B2 (en) | 1995-10-26 |
| FI931934A7 (fi) | 1993-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5196436A (en) | Dextromethorphan antitussive compositions | |
| AU681672B2 (en) | Preparations containing silicon dioxide to improve the taste thereof | |
| US9492541B2 (en) | Phenylepherine containing dosage form | |
| US20050232987A1 (en) | Dosage form containing a morphine derivative and another drug | |
| US5055461A (en) | Anesthetic oral compositions and methods of use | |
| JPH09502201A (ja) | プロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤のアミノ酸塩とうっ血除去剤、去痰剤、抗ヒスタミン剤及び鎮咳剤のうち少くとも１種を含有した組成物 | |
| US5730997A (en) | Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system | |
| US5037823A (en) | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process | |
| US5100898A (en) | Antitussive liquid compositions containing dyclonine | |
| US4892877A (en) | Antitussive liquid compositions containing phenol | |
| PL168968B1 (en) | Method of manufacturing an antitussive drug | |
| JPH0141608B2 (pl) | ||
| JPH08506808A (ja) | 呼吸障害治療用組成物の製造における鎮痛剤ｓ（＋）対掌体の利用 | |
| JPH09504293A (ja) | マグネシウムアルミニウムシリケート及び複数の活性成分を含有した速溶解性剤形 | |
| US5155105A (en) | Pharmaceutical methods for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process | |
| CA2010022C (en) | Anesthetic oral compositions | |
| AU672279B2 (en) | Compositions containing caffeine and S(+)-ibuprofen or S(+)-flurbiprofen or S(+)-ketoprofen | |
| EP0529898A1 (en) | Potentiation of the antitussive effect of dextromethorphan with acetaminophen (paracetamol) | |
| JP2000095707A (ja) | 苦味を有する薬物を含有する口中溶解型又は咀嚼型固形内服医薬組成物 | |
| JP3150642B2 (ja) | 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 | |
| JP2002528483A (ja) | 顆粒状で自由流動性の薬剤組成物、およびその経口投与のためのストロー状の投与形態 | |
| JPH0262823A (ja) | 鎮咳経口組成物 | |
| NZ243613A (en) | Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations |