RO107660B1 - Complecsi si chelati ai azitromicinei si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Complecsi si chelati ai azitromicinei si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO107660B1 RO107660B1 RO147062A RO14706291A RO107660B1 RO 107660 B1 RO107660 B1 RO 107660B1 RO 147062 A RO147062 A RO 147062A RO 14706291 A RO14706291 A RO 14706291A RO 107660 B1 RO107660 B1 RO 107660B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- azithromycin
- ratio
- complexes
- chelates
- complex
- Prior art date
Links
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 13
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910018134 Al-Mg Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910018467 Al—Mg Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Invenția de față se referă la complecși și chelați ai azitromicinei și la un procedeu pentru prepararea acestora.
Acești complecși și chelați ai azitromicinei se utilizează la obținerea medica- 5 mentelor folosite la tratarea ulcerului.
Se cunoaște faptul că unii compuși organici formează complecși și chelați metalici, în acest fel schimbându-și proprietățile lor fizico-chimice (solubilitatea. 10 stabilitatea, punctul de topire etc.) și farmacocinetice, precum și farmacodinamica la compușii activi biologic.
Se cunoaște (brevetul Belgia nr.
892357) formarea complecșilor cu CO+2 a 15 antibioticelor macrolide, în special a eritromicinei, materia prima pentru obținerea N-metil-1 1 -aza-10-deoxo-10-dihidro-eritromicinei A (nume impropriu azitromicină; nume propriu Sumamed (R| 20
PLIVA. Zagreb, Iugoslavia), în timp ce J.Pharm.Pharmac.18 (1966) pag. 727 arată că, cu alți ioni de metale divalente (Cu+2, Ca+2, Mg+2, Ni+2 și Zn+2) nu far mează complecși. S-a constatat că totuși 25 azitromicină formează complecși cu metalele bivalente obținându-se produși cu activitate antibiotică ridicată (brevet Ungaria nr. 198507).
Se cunoaște faptul că, gelul de Al-Mg 30 se aplică drept antiacid în tratamentul ulcerului duodenal sau gastric, dând ajutor mucoasei gastrice și menținând pH-ul sucului gastric între 4,5 și 5,5. Pentru același scop au fost întrebuințate și unele antibiotice pentru a distruge microorganismele Helicobacter pylori și Campylobacter jejtini care sunt, după cum se presupune, unul din factorii ce cauzează dezvoltarea și recidivarea ulcerelor duodenal sau gastric, întrucât s-a presupus că Helicobacter pylori este amplasat în regiunea mucoasei membranei gastrice (în acest fel au fost explicate desele insuccese în distrugerea lor și recidivele rezultate astfel) s-au aplicat doze și durate de tratament mereu mai mari cu diferite antibiotice. Chiar și azitromicină nu a făcut excepție.
S-a constatat că, și aceasta, reprezintă unul din obiectele prezentei invenții, complecșii și respectiv chelații de antibiotice cu metalele bivalente și/sau trivalente sub formă de geluri se pot întrebuința în obținerea unor anume medicamente antiulceroase.
Complecșii și respectiv chelații antibioticelor cu metalele bivalente și/sau trivalente sunt compuși noi și reprezintă un alt obiect al prezentei invenții.
Acești compuși au formula structurală I:
în care X reprezintă ion de Mg2+. Al?l+.
Fe2+, RhS+. La2+ sau Bi2+. iar n = 1. sau în care X reprezintă o sare, cum ar fi Al(OH)rMgCO3, HOC6H4COOBiO sau:
H OR OR Η în care R reprezintă SO3/A1?(OH)5. și n = = 1-4.
Un alt obiect al prezentei invenții sunt procedeele pentru obținerea complecșilor și respectiv a chelaților antibioticelor cu metalele bivalente și/sau trivalente cu randamente mari, precum și preparatele farmaceutice indicate pentru tratamentul bolilor ulcerului.
Procedeul de obținere a acestora constă în reacția antibioticului sub formă de bază liberă sau săruri, în special clorhidrați. cu săruri ale metalelor bivalente și/sau trivalente, cum ar fi Mg_+. Al3+. Fe3+, Rh3+. La?+ și Bi'+, în special cloruri. într-un raport de 2:1, la temperatura camerei, în soluție apoasă sau într-un amestec apă/alcool, la un pH de 8.0 ... ... 11,0 sau cu hidroxizi metalici și/sau carbonați și subsalicilați, sau gelurile lor, cum ar fi, hidroxidul de aluminiu-carbonatul de magneziu, sucralfatul și subsalicilatul de bismut, într-un raport de 1:1 ... 1:4, într-un alcool, ca, metanol sau etanol.
în mod special, trebuie să fie citată azitromicina.
Metalele care formează complecși și chelați sunt metale din grupa II și III, care formează compuși tolerați fiziologic, în mod special sunt menționate Mg’-. Al+3. Fe+\ Rh+3. La+3 și Bi+\
Procedeul pentru obținerea complecșilor și respectiv a chelaților azitromicinei se realizează prin reacția antibioticului sub formă de bază liberă sau de săruri, în special clorhidrați, cu săruri ale metalelor bivalente și/sau trivalente, cum sunt cele de Mg+2, Al+3, Fe+3. Rh+3, La+3 și Bi+3, în special clorurile, în raport de 2:1, la temperatura camerei, în soluție apoasă sau într-un amestec de apă și alcool, la un 5 pH de 8,0 ... 1 1,0, sau cu hidroxizi și/sau carbonați metalici, subsalicilați sau gelurile lor, care se utilizează ca antiacizi, cum sunt hidroxidul de aluminiu - carbonatul de magneziu, sucralfatul și subsalicilatul de 10 bismut. în raport de 1:1 până la 1:4. Procedeul se realizează cel mai bine cu antibioticul bază în alcool, cum sunt metanolul sau etanolul. Produsul se izolează, în mod în sine cunoscut, de exemplu prin evapora15 rea solventului (alcoolul) din amestecul de reacție sub presiune redusă și izolarea produsului prin filtrare.
Din produs se fabrică preparate farmaceutice prin metode cunoscute, cum sunt 20 granulele, tabletele de mestecat sau suspensiile apoase.
S-a constatat că chelații azitromicinei cu aluminiul și magneziul într-un raport de 1:1 până la 1:4, sub formă de geluri, precum și 25 împreună cu alte geluri, care se aplică drept antiacizi, sunt reținuți în decurs de 24 h în regiunea mucoasei stomacului de șobolan în concentrații de 1,5 până la 60 ori (tabelele 1 și 2). care depășesc con30 centrațiile minime inhibitoare și bacteriene pentru Helicobacter pylori și Campylobacter jcjitni: în consecință, aceste preparate sunt mai indicate pentru tratamentul bolilor gastrice, cum sunt ulcerele gastrice și duo35 denale, decât azitromicina de bază. în plus.
s-a demonstrat prin cercetările toxicologice că preparatele farmaceutice nu schimbă toxicitatea ingredientului activ.
Tabelul /
Concentrația azitromicinei în mucoasa gastrică de șobolan la o administrare de 60 mg/șobolan per os de:
- gel de azitromicină Al-Mg 1:1
- gel sucralfat de azitromicină 1:1
- gel bi-subsalicilat de azitromicină 1:1 în comparație cu azitromicină (30 mg/șobolan per os)
| Timp ore | Gel azitromicină Al-Mg pg/g țesut | Azitromicină sucralfat pg/g țesut | Azitromicină bi-subsalicilat pg/g țesut | Azitromicină pg/g țesut |
| 5 | X= I59,4±28,66 | X= 100.2±32,94 | X= 32,5±8.60 | X= 99,4±16,61 |
| 18 | X= 107.4±32,04 | X= 75.1 ±21,54 | X= 31,3± 10,02 | X= 98.3±30.71 |
| 24 | X= 71,8±20.41 | X= 74.5T33.45 | X= 26.1 ±5.26 | X= 1.3±0,08 |
| 32 | X= 7.9±2.88 | X= 36.6T7.53 | X= 21,1 ±3,90 | x= o |
Tabelul 2 Concentrația azitromicinei în mucoasa duodenală de șobolan la administrarea a 60 mg/șobolan per os de:
- gel azitromicină Al-Mg 1:1
- gel sucralfat de azitromicină 1:1
- gel bi-subsalicilat de azitromicină 1:1 în comparație cu azitromicină (30 mg/șobolan per os)
| Timp ore | Gel azitromicină Al-Mg pg/g țesut | Azitromicină sucralfat pg/g țesut | Azitromicină bi-subsalicilat pg/g țesut | Azitromicină pg/g țesut |
| 5 | X= 90.0±14,78 | X= 98.1±14,17 | X= 73,8±20,77 | X= 103,5±7,35 |
| 18 | X= 91.3±13,46 | X= 82.8±27,11 | X= 62,2±20.55 | X= 86.1±33,45 |
| 24 | X= 74.3±29.00 | X= 55.8±17,04 | X= 40,5± 13,33 | X= 0 |
| 32 | X= 7,6±l,07 | X- 35.6±18,87 | X- 42,4±11.25 | X= 0 |
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor complecși și chelați ai antibioticelor cu metale bivalente și/sau trivalente, cu randamente mari utilizate în tratamentul ulcerului. 5
Se dau. în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. în 50 ml (0,02 mol) soluție de azitromicină în 95% etanol se dizol vă 0.067 g A1CK (soluție 0.01 M referitoare la Al+J și după modificarea valorii pH-ului la 8,6 cu soluție de hidroxid de sodiu 0,1 N se menține agitarea, timp de o oră, la temperatura camerei în curent de azot. După adăugarea a 30 ml apă. amestecul de reacție se supune evaporării sub presiune redusă până la aproximativ jumătate din volumul său. după care se menține din nou agitarea, timp de 2 h, și /?H-ul se menține constant la 8,9 cu soluție 0,1 N de hidroxid de sodiu. Precipitatul alb este aspirat, se spală cu 3 x 10 ml apă și se usucă, obținându-se 0,68 g produs (89,0%), cu punct de topire 125 ... I28°C.
Analiza: Al (metoda spectrometriei de absorbție atomice):
calculat: 1,77%; găsit: 1,73%.
Activitate: 852 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Exemplul 2. Lucrând după procedeul descris în exemplul I, cu singura excepție că în locul triclorurii de aluminiu se adaugă 0,136 g FeCI3 6H7O și /jH-uI se menține la valoarea 9,0, se obțin 0,72 g produs cenușiu deschis (92,5%), cu punct de topire 130 ... 133°C.
Analiza: Fe (metoda spectroscopiei de absorbție atomice):
calculat= 3.59%; găsit= 3,71%.
Activitatea: 840 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 934 I.
Exemplul 3. 0,750 g azitromicină se introduc într-un balon de 100 ml și se dizolvă în 50 ml apă cu adăugarea de acid clorhidric 1 N (/?H aproximativ 6,0). După aceea se adaugă 0,136 g FeCly 6H?O și se menține sub agitare, în timp ce se ajustează, treptat, valoarea /?H-ului la 8.9 cu soluție 0.1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție se menține sub agitare, timp de 2 h, la o valoare constantă a /?H-ului. după care produsul cenușiu deschis se separă prin aspirare. se spală cu 3 x 10 ml apă și se usucă. Se obțin 0,70g produs (89.9%). Analiza produsului este identică cu cea din exemplul 2.
Exemplul 4. Lucrând conform procedeului descris în exemplul I. cu singura excepție că în loc de triclorură de aluminiu se adaugă 0.132 g RhCl3-3H9O se obțin 0.67 g produs cenușiu deschis (83.6%), cu punct de topire 120 ... 123°C.
Analiza: Rh (metoda polarografică I M piridină - 1 M KCI, EI/2 = · 0,40 V; electrod de calomei saturat):
calculat= 6,42%; găsit= 6,15%.
Activitatea = 834 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Exemplul 5. Lucrând conform procedeului din exemplul I. cu singura excepție că în loc de triclorură de aluminiu se adaugă 0.186 g LaCl3-7H2O și />H-ul se menține la 9.2. se obțin 0.66 g produs alb (80.5%). cu punct de topire 1 I8...122”C.
Analiza: La (metoda spectrometriei de absorbție atomice):
calculat= 8,47%; găsit= 8,10%.
Activitatea: 830 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Exemplul 6. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 1, cu excepția că în locul triclorurii de aluminiu se adaugă 0.158 g BiCl3, se obțin 0.70 g produs (82.0%).
Analiza: Bi (metoda spectrometriei de absorbție atomice):
calculat= 12,25%; găsit= 12,00%.
Activitatea: 812 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Exemplul 7. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 3, cu singura excepție că în locul triclorurii ferice se adaugă 0,102 g MgCl2-6H?O și pH-ul se menține la 8,6, se obțin 0,55 g produs alb (75,0%).
Analiza: Mg (metoda spectrometriei de absorbție atomice):
calculat= 1.22%; găsit= 1,54%.
Activitatea: 850 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Exemplul 8. 5,0 g azitromicină se intrroduc într-un balon de 100 ml și se dizolvă în 50 ml metanol. în timpul adăugării a 5.0 g gel de hidroxid de aluminiu - carbonat de magneziu se menține agitarea și apoi 2 h. în atmosferă de azot. Suspensia se supune evaporării la sec sub presiune redusa și se obțin 9.5 g produs care se usucă cu aer.
Activitatea: 430 E/mg Sarcina Iuțea
ATCC 9341.
Compusul obținut are următoarele caracteristici:
- pudră amorfă, albă;
- conținut de Al (metoda spectrometriei de absorbție): 12,6%;
- conținut de Mg (metoda spectrometriei de absorbție): 2,7%.
Componenții /g, raport de produs:
- azitromicina ............ 0.5 g;
- AI(OH)3-MgCO3 ........ 0,5 g.
Exemplul 9. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 8, cu singura excepție ca în locul a 5,0 g gel de hidroxid de aluminiu-carbonat de magneziu se introduc 10,0 g din acest gel și că se utilizează 100 ml etanol 95%, în loc de metanol, se obțin 14,3 g produs.
Activitatea·. 295 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Compusul obținut are următoarele caracteristici:
- pudră amorfă, albă;
- conținut de Al: 17,5%;
- conținut de Mg: 3,2%.
Componenții/g, raport de produs:
- azitromicină ........... 0,33 g;
- Al(OH)3-MgCO3 ....... 0,66 g.
Exemplul 10. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 8, cu singura excepție că în locul a 5,0 g gel de hidroxid de aluminiu-carbonat de magneziu se introduc 20,0 g din acest gel, se obțin
23,5 produs.
Activitatea: 160 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Compusul obținut are următoarele caracteristici:
- pudră amorfă albă;
- conținut de Al: 21,3%;
io
- conținut de Mg: 3,8%.
Componenții/g raport de produs:
- azitromicina ............ 0,2 g;
- Al(OH)3-MgCO3 ........ 0,8 g.
Exemplul 11. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 8, cu excepția faptului că în locul gelului de hidroxid de aluminiu-carbonat de magneziu se folosesc 5,0 g de sucralfat. Se obțin 9,5 g produs.
Activitatea: 435 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Compusul obținut are următoarele caracteristici:
- pudră amorfă albă;
- conținut de Al: 9,9%.
Componenții/g, raport de produs:
- azitromicină ............ 0,5 g;
- sucralfat ............... 0,5 g.
Exemplul 12. Lucrând conform procedeului descris în exemplul 8, cu singura excepție că în locul gelului de hidroxid de aluminiu-carbonat de magneziu se folosesc 5,0 g subsalicilat de bismut, se obțin 9,3 g produs.
Activitatea: 420 E/mg Sarcina Iuțea ATCC 9341.
Compusul obținut are următoarele caracteristici:
- pudră amorfă albă;
- conținut de Bi (prin metoda spectroscopiei de absorbție): 28,5%.
Componenții/g produs, raport:
- azitromicina ............ 0,5 g;
- subsalicilat de Bi ........ 0,5 g.
Claims (12)
- Revendicări1. Complecși și chelați ai azitromicinei. caracterizați prin aceea că, au formula generală I:(I) în care X reprezintă ion de Mg2+. Al3+, Fe3+, Rh3+, Ea3+ sau Bi3+, iar n= I. sau în care X reprezintă o sare, cum ar fi AI(OH)3-MgCO3, HOC6H4COOBiO sau:în care R reprezintă SO3/A17(OH)s. și n= 1 ... 4.
- 2. Complex al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/ /Mg2+ este 2:1.
- 3. Complex al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/ /Al3+ este 2:1.
- 4. Complex al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/ /Fe3+ este 2:1.
- 5. Complex al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/ /Rh3+ este 2:1.
- 6. Complex al azitromicinei caracterizat prin aceea că, raportul azitromicină/ /Ea3+ este 2:1.
- 7. Complex al azitromicinei. caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/Bi3+ este 2 : 1.
- 8. Chelat al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/ /AI(OH)3-MgCO3 este de 1 : 1 până la 1 :4. sub formă de geluri.
- 9. Chelat al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/Bi subsalicilat este de la 1 : 1 până la 1 : 4 sub formă de geluri.
- 10. Chelat al azitromicinei caracterizat prin aceea că raportul azitromicină/sucralfat este de la 1 : 1 până la 1 : 4, sub10 formă de geluri.
- 11. Procedeu pentru prepararea complecșilor și respectiv a chelaților antibioticelor, caracterizat prin aceea că se supune reacției antibioticul sub formă de bază15 liberă sau săruri, în special clorhidrați, cu săruri ale metalelor bivalente și/sau trivalente, cum ar fi Mg2+. Al?+, Fe3+. Rh3+. Ea?+ și Bi3+. în special cloruri. într-un raport de 2 : 1, la temperatura camerei, în 20 soluție apoasă sau într-un amestec apă/alcool, la un /?H de 8.0 ... 11,0. sau cu hidroxizi metalici și/sau carbonați sjibsalicilați.sau gelurile lor, cum ar fi, hidroxidul de aluminiu-carbonatul de magneziu, sucralfatul și subsalicilatul de bismut, într-un raport de 1 : 1 ... I : 4, într-un alcool, ca, metanol sau etanol. 5
- 12. Complecși și chelați ai azitromici nei, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, se utilizează în tratamentul ulcerului sub formă de compoziții farmaceutice condiționate și tablete, granule sau suspensii apoase.Grupa 12
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU45590A YU45590A (sh) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO107660B1 true RO107660B1 (ro) | 1993-12-30 |
Family
ID=25550003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO147062A RO107660B1 (ro) | 1990-03-07 | 1991-03-06 | Complecsi si chelati ai azitromicinei si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498699A (ro) |
| EP (1) | EP0445743B1 (ro) |
| JP (1) | JP2731636B2 (ro) |
| CN (2) | CN1041166C (ro) |
| AT (1) | ATE143266T1 (ro) |
| BG (1) | BG61230B1 (ro) |
| CA (1) | CA2037663C (ro) |
| CZ (1) | CZ280181B6 (ro) |
| DE (1) | DE69122282T2 (ro) |
| DK (1) | DK0445743T3 (ro) |
| ES (1) | ES2094763T3 (ro) |
| GR (1) | GR3021947T3 (ro) |
| HR (1) | HRP940256B1 (ro) |
| HU (2) | HU209455B (ro) |
| PL (1) | PL166279B1 (ro) |
| RO (1) | RO107660B1 (ro) |
| RU (2) | RU2039060C1 (ro) |
| SI (1) | SI9010455B (ro) |
| SK (1) | SK279278B6 (ro) |
| YU (1) | YU45590A (ro) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| TW271400B (ro) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| JPH10512877A (ja) * | 1995-01-26 | 1998-12-08 | ニコムド イメージング エイ／エス | ビスマス化合物 |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| US5900410A (en) * | 1996-08-27 | 1999-05-04 | Hartmann; John F. | Monotherapy of peptic ulcers and gastritis |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| EP1652851A1 (en) | 2001-05-22 | 2006-05-03 | Pfizer Products Inc. | New crystal form of Azithromycin |
| KR20040032942A (ko) * | 2001-08-21 | 2004-04-17 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 호흡기 감염증을 치료하기 위한 일회분량의 아지트로마이신 |
| RU2283116C2 (ru) * | 2002-05-27 | 2006-09-10 | Курский государственный медицинский университет | Способ увеличения выживаемости изолированного кожного лоскута "на ножке" у животных с пониженным антиоксидантным фоном |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| JP2008518025A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-05-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法 |
| WO2008045507A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections |
| CN104892694A (zh) * | 2015-05-24 | 2015-09-09 | 广西师范学院 | 蔗糖硫酸酯铜类化合物及其制作方法和用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US3622627A (en) * | 1967-09-13 | 1971-11-23 | Pfizer | 4-dedimethylaminatetracycline and 5a, 6-anhydro derivatives thereof |
| HU167946B (ro) * | 1973-04-16 | 1976-01-28 | ||
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| WO1986005981A1 (en) * | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Borody Thomas J | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts |
| DE3650504T2 (de) * | 1985-06-13 | 1996-10-31 | Marshall Barry James | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
| YU44599B (en) * | 1986-09-12 | 1990-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
| HU198913B (en) * | 1987-09-03 | 1989-12-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| JP2733849B2 (ja) * | 1987-10-12 | 1998-03-30 | ボロディー，ソーマス・ユリウス | 胃腸障害治療のための改良された方法 |
| US5246708A (en) * | 1987-10-28 | 1993-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides |
| DE391005T1 (de) * | 1989-04-03 | 1991-04-11 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur herstellung von alpha-6-deoxytetracyclinen. |
| US5348946A (en) * | 1991-02-28 | 1994-09-20 | Biochem Immunosystems, Inc. | Heteroanthracycline antitumor analogs |
| MA28714B1 (fr) * | 2005-12-15 | 2007-07-02 | Green Technlology Sarl | Une arabinogalactane proteine ayant la propriete d'absorber les graisses et le procede d'obtention de cette arabinogalactane proteine |
-
1990
- 1990-03-07 YU YU45590A patent/YU45590A/sh unknown
- 1990-03-28 SI SI9010455A patent/SI9010455B/sl unknown
-
1991
- 1991-03-05 AT AT91103336T patent/ATE143266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 DE DE69122282T patent/DE69122282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-05 EP EP91103336A patent/EP0445743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 DK DK91103336.3T patent/DK0445743T3/da active
- 1991-03-05 ES ES91103336T patent/ES2094763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 BG BG93995A patent/BG61230B1/bg unknown
- 1991-03-06 CZ CS91587A patent/CZ280181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 CN CN91101355A patent/CN1041166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 RU SU914894967A patent/RU2039060C1/ru active
- 1991-03-06 CA CA002037663A patent/CA2037663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 US US08/022,398 patent/US5498699A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 RO RO147062A patent/RO107660B1/ro unknown
- 1991-03-06 SK SK587-91A patent/SK279278B6/sk unknown
- 1991-03-07 HU HU91740A patent/HU209455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 PL PL91289333A patent/PL166279B1/pl unknown
- 1991-03-07 JP JP3041832A patent/JP2731636B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 RU SU925011653A patent/RU2039061C1/ru active
-
1994
- 1994-04-18 HR HRP-455/90A patent/HRP940256B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00704P patent/HU211475A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-10 GR GR960403364T patent/GR3021947T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-18 CN CN97109555A patent/CN1051560C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG93995A (bg) | 1993-12-24 |
| CA2037663C (en) | 1999-01-19 |
| DE69122282T2 (de) | 1997-04-24 |
| SK279278B6 (sk) | 1998-09-09 |
| EP0445743A2 (en) | 1991-09-11 |
| JPH06184186A (ja) | 1994-07-05 |
| BG61230B1 (bg) | 1997-03-31 |
| EP0445743B1 (en) | 1996-09-25 |
| DE69122282D1 (de) | 1996-10-31 |
| CN1054534A (zh) | 1991-09-18 |
| HU209455B (en) | 1994-06-28 |
| CN1051560C (zh) | 2000-04-19 |
| CN1041166C (zh) | 1998-12-16 |
| US5498699A (en) | 1996-03-12 |
| HUT56849A (en) | 1991-10-28 |
| YU45590A (sh) | 1992-07-20 |
| JP2731636B2 (ja) | 1998-03-25 |
| PL166279B1 (pl) | 1995-04-28 |
| RU2039061C1 (ru) | 1995-07-09 |
| HU211475A9 (en) | 1995-11-28 |
| HRP940256A2 (en) | 1997-06-30 |
| DK0445743T3 (ro) | 1997-02-17 |
| CS9100587A2 (en) | 1991-10-15 |
| GR3021947T3 (en) | 1997-03-31 |
| SI9010455B (sl) | 2000-04-30 |
| CA2037663A1 (en) | 1991-09-08 |
| ATE143266T1 (de) | 1996-10-15 |
| CN1168891A (zh) | 1997-12-31 |
| HU910740D0 (en) | 1991-09-30 |
| SI9010455A (en) | 1997-08-31 |
| RU2039060C1 (ru) | 1995-07-09 |
| CZ280181B6 (cs) | 1995-11-15 |
| ES2094763T3 (es) | 1997-02-01 |
| HRP940256B1 (en) | 1998-10-31 |
| EP0445743A3 (en) | 1992-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2039060C1 (ru) | Хелатные комплексы азитромицина | |
| AU702073B2 (en) | Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates | |
| US2736725A (en) | Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same | |
| RU2203901C2 (ru) | Комплексные соединения платины, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| US5107005A (en) | Process to obtain new mixed copper aminoactidate complexes from phenylate phenathrolines to be used as anticancerigenic agents | |
| CS265247B2 (en) | Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a | |
| Thakur et al. | Synthesis, characterization, antibacterial and cytotoxicity studies on some mixed ligand Th (IV) complexes | |
| CN106883251A (zh) | 一种氨基酸多吡啶铜配合物及其制备方法和应用 | |
| HU211431B (en) | Process for preparation of humic acid-metal complexes | |
| US5576326A (en) | Copper amino acidate diimine nitrate compounds and their methyl derivatives and a process for preparing them | |
| BG50995A1 (en) | Platinum cytostatic | |
| Asato et al. | Synthesis, structure and spectroscopic properties of bismuth citrate compounds part II. Comparison between crystal structures of solid bismuth citrates and commercial CBS, using thermal and spectroscopic methods | |
| CN111228276B (zh) | 一种具有抗菌活性的溴代草酰胺双核铜配合物及其组合物 | |
| RU2176505C2 (ru) | Средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединений серебра и золота с тиазином и способ его получения | |
| US2260870A (en) | Medicinal preparation | |
| US4918175A (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| JPH08119862A (ja) | ビスマス錯体およびそれを含有する抗菌剤 | |
| KR850001133B1 (ko) | 항펩신제의 제조방법 | |
| RU1773869C (ru) | Способ получени гипохлорита лити | |
| HU181455B (hu) | Eljárás maltobionsav fémkomplexeinek előállítására | |
| RU2269535C1 (ru) | Способ получения тетра-(5-трет.-бутилпиразино)порфиразина | |
| JPS63227598A (ja) | ヘキソ−スリン酸第一鉄塩及びその製造法並びにこれを含有する鉄供給剤 | |
| NO117748B (ro) | ||
| JPS5967262A (ja) | 新規有機金属錯体 |