RS113704A - Novi derivati benzimidazola - Google Patents

Description

NOVI DERIVATI BENZIMIDAZOLA

OBLAST PRONALASKA

Dati pronalazak koristan je u medicinskim oblastima. Detaljnije, novi derivati benzimidazola prema datom pronalasku deluju kao antagonisti neuropeptidnog Y receptora i korisni su kao kao sredstva za lečenje raznih vrsta kardiovaskularnih obolenja, oboljenja centralnog nervnog sistema, metaboličkih obolenja i si..

Stanje tehnike

Neuropeptid Y (u daljem tekstu označen kao NPY), peptid koji se sastoji od 36 amino kiselina,prvi put je izolovan iz mozga svinja od strane Tatemoto-a i dr., 1982 (NATURE, vol. 296, str. 659(1982)). NPY je široko rasprostranjen u centralnom nervnom sistemu i perifernom nervnom sistemu i igra različite uloge kao jedan od najbogatijih peptida u nervnom sistemu. To znači, da NPY deluje kao oreksigenična supstanca u centralnom nervnom sistemu i da značajno doprinosi nagomilavanju masti, utičući na sekreciju raznih hormona ili na rad centralnog nervnog sistema. Poznato je da kontinualno intracerebroventrikularno davanje NPY izaziva gojaznost i otpornost na insulin, usled takvog delovanja (International Journal of Obesitv, vol.19: 517 (1995)) ; Endocrinologv vol. 133 : 1753 (1993)). Takodje je poznato da NPY deluje na centralni nervni sistem, kako na depresiju, anaksioznost, šizofreniju, bol, demenciju, cirkardijanu kontrolu ritma i si (Drugs, vol.52, 371 (1996)); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol.!8,str.3014(1998)), Osim toga, u perifernom nervnom sistemu NPY koegzistira sa norepinfrinom u simpatičkim nervnim završecima i učestvuje u toničnosti simpatičkog nervnog sistema. Poznato je da primena NPY na perifernom nervnom sistemu uzrokuje vazokonstrikciju i pojačava aktivnosti ostalih vazokonstriktivnih supstanci kao što je norepinfrin (British J. of Pharmacologv, vol.95 : 1988)). Takodje je objavljeno daNPY učestvuje u razvoju srčane hipertrofije, kao rezultat simpatičke stimulacije (Proceeding. National.Academic. Sciences USA, vol.97, 1995 (2000)).

S druge strane, objavljeno je da NPY učestvuje i u sekreciji seksualnih hormona i hormona rasta, seksualnog ponašanja i reproduktivnih funkcija, gastro-intestinalnog motiliteta. bronhokonstrikcije, zapaljenja i sklonosti ka alkoholu (Life Science, vol.55, 551 (1994) ; The Journal of Allergv and Immunologv, vol.101, str. 345

(1998); Nature, vol. 396, str. 366 (1998)).

NPY poseduje čitav skup raznih farmakoloških dejstava, koji se javljaju usled vezivanja NPY za NPY receptore. Drugi peptidi, srodni NPY, uključujući peptide YY i pankreatinske peptide, takodje se vezuju za NPY receptore. Poznato je da su ovi farmakološki efekti NPY-a, izazvani dejstvom bar pet podtipova receptora, sa ili bez sinergističkih medjudejstava. (Trends in Neuroscince, vol.20, 294, (1997)).

Objavljeno je da efekti na centralni nervni sistem izazvani dejstvom NPY receptora Yl uključuju značajno oreksigenično dejstvo (Endocrinologv, vol.137, 3177

(1996) ; Endocrinologv, vol. 141, 1011 (2000)). Dalje, objavljeno je daje NPY Yl receptor povezan sa anksioznošću i bolom (Nature, vol.259, 528 (1993) Brain Research, vol. 859, 361 (2000)). Pored toga, takodje je objavljeno da se presorski efekat javlja kao posledica jake vazokonstriktorne aktivnosti na periferni nervni sistem (FEBS Letters, vol.362, str. 192 (1995); Nature Medicine, vol.4, str. 722 (1998)).

Poznato je da efekti aktivnosti NPY Y2 receptora uključuju i inhibiciju oslobadjanja različitih neurotransmitera u simpatičkim nervnim završecima (British ? Journal of Pharmacologv, vol. 102, str. 41 (1991) ; Svnapse, vol 2, str. 299 (1998)). Na perifernim nervima, NPY uzrokuje konstrikciju krvnih sudova direktno ili putem kontrole oslobadjanja raznih neurotransmitera (The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, vol.261, str. 863 (1992) ; British Journal of Pharmacologv, vol. 100, str. 190

(1990)). Pored toga, poznata je inhibicija lipolize u adipoznim tkivima (Endocrinologv, vol.131, str. 1970 (1992)). Dalje, objavljena je inhibicija sekrecije jona u gastro-intestinalnom traktu (British Journal of Pharmacologv, vol. 101, str. 247 (1990)). S druge strane, opisan je efekat dejstava na funkcije CNS-a, kao što su pamćenje i anaksioznost (Brain Research, vol.503, str. 73 (1989); Peptides, vol.19, str. 359 (1998)).

Objavljeno je da se NPY Y3 uglavnom nalazi u moždanom stablu i u srcu i da je povezan sa regulacijom krvnog pritiska i ritma srca (The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, vol.258, str. 633 (1991) ; Peptides, vol. 11, str. 545 (1990)). Takodje je poznato daje NPY Y3 receptor uključen u kontrolu sekrecije kateholamina iz adrenalne žljezde (The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics., vol.244, str. 468 (1988); Life Science., vol.50, str. PL7 (1992)).

NPY Y4 receptor posebno poseduje jak afinitet prema polipeptidima pankreasa. Kao farmakološki efekat za NPY Y4, takodje je objavljena inhibicija pankreatske sekrecije i gastro-intestinalnog motiliteta (Gastroenterologv, vol.85, str. 1411 (1983)). Dalje, objavljeno je da NPY pojačava sekreciju seksualnog hormona u centralnom nervnom sistemu (Endocrinologv, vol. 140, str. 5171 (1999)).

Poznati su efekti koji se javljaju usled dejstva NPY Y5 receptora, kao što je nagomilavanje masnoća koje obuhvata oreksigenički efekat (Nature, vol.382, str. 168,

(1996)) ; American Journal of Physiology, vol. 277, str. R1428 (1999)). Objavljeno je da NPY Y5 receptor takodje posreduje kod nekih efekata centralnog nervnog sistema, kao što su grčevi i epilepsija, ili bol i simptomi koji se javljaju prilikom oslobadjanja od morfijumske zavisnosti (Natural Medicine, vol.3, str. 761 (1997) ; Proceeding National Academic Science, USA, vol.96, str. 13518 (1999) ; The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, vol.284, 633 (1998)); The JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21, str. 5367 (2001). Osim toga, objavljeno je da se javljaju diurezijski i hipoglikemički efekti na perifernim nervima (Britisch Journal of Pharmacologv, vol.120, str. 1335 (1998) ; Endocrinologv, vol.139 str.3018 (1998)). Takodje je objavljeno da NPY potpomaže kardijačnu hipertrofiju, kao rezultat simpatičke akcentuacije (Proceeding National Academic Science. USA, vol.97, str. 1595 (2000)).

Dejstva NPY dešavaju se usled vezivanja za NPY receptore u centralnom ili perifernom nervnom sistemu. Stoga se dejstvo NPY može sprečiti blokiranjem vezivanja za NPY receptore. Iz ovog razloga, očekuje se da supstance koje su antagonisti vezivanja NPY za NPY receptore mogu biti korisne za profilaksu ili tretman različitih oboljenja, za koje je objavljeno da su povezani sa NPY, kao što. su kardiovaskularna, oboljenja, na primer, angina, akutna ili kogestivna srčana iscrpljenost, infarkt miokarda, hipertenzija, nefropatija, poremećaj elektrolita, vazospazam, ateroskleroza i.t.d., poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su bulimija, depresija, anksioznost, iznenadni napad , epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, skidanje sa droga, cirkardijačni poremećaji ritma, šizofrenija, gubitak memorije, poremećaji spavanja, kognitivni poremećaji, itd., metabolički poremećaji kao što su na primer, gojaznost, dijabetes, hormonska abnormalnost, giht, masna jetra, itd., genitalni ili poremećaji vezani za reprodukciju kao što su neplodnost, prevremeni porodjaj, seksualna disfunkcija, itd., poremećaji gastro-intestinalnog trakta, poremećaji disanja, inflamatorna oboljenja, ili glaukomi, i si. (TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol. 15, str. 153(1994); LIFE SCIENCE, vol.55, str.551(1994); DRUGS, vol.52, str.371(1996); THE JOURNAL OF ALLERGY AND IMMUNOLOGY, vol.101, str .S345(1998); NATURE, vol.396, str.366(1998); THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol.284,str.633(1998); TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCE, vol.20,str. 104(1999); PROCEEDING NATIONAL ACADEMIC SCIENCE USA, vol.97, str. 1595(2000); THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE, vol. 21,str.5367(2001); PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol.65,str.397(1995)).

Nedavno je pronadjeno da su, kao rezultat studije uradjene od strane prijavilaca, izvesni antagonisti NPY receptora korisni u profilaksi ili lečenju hiperholesterolemije, hiperlipidemije i ateroskleroze (Br. Objave medjunarodne prijave W099/27965).

Medjunarodne prijave čiji su brojevi objave WO00/27845 i WO01/14376

opisuju veliki broj karboksamidnih derivata, u kojima se pominje da pomenuti derivati imaju odlične antagonističke aktivnosti za NPY receptor. Medjunarodna prijava čiji je broj objave WO02/48152 opisuje veliki broj derivata spiro(izobenzofuran-l,4'-piperidin)-3-on, i u njoj se pominje da pomenuti derivati mogu da regulišu NPY vezivanje za NPY5 receptore. Medjutim, nijedna od gorepomenutih medjunarodno objavljenih prijava ne opisuje jedinjenja iz datog pronalaska.

Opis pronalaska

Predmet datog pronalaska predstavlja dobijanje novih lekova koji poseduju antagonističku aktivnost za NPY.

Dati pronalazači otkrili su da jedinjenja opšte formule (I):

(u kojoj su A, B, C i D svaki za sebe nezavisno metin ili azot,gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano,niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -O<j->Ar<1>, I gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomenutu metinsku grupu;

Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki od njih može po slobodnom izboru biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, karboksil, niži alkanoil, niže alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>;

Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkyl, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril;

E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin (naime metin je supstituisan hidroksi grupom);

nje 0 ili 1;

Q<*>i Q<2>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik,karbonil ili -N(R<3>)-; ;R<1>i R<2>su svaki za sebe nezavisno vodonik ili niži alkil, iliR<1>iR<2>, uzeti zajedno grade niži alkilen koji se može zameniti sa kiseonikom, sumporom ili imino; ;R<3>je vodonik ili niži alkil; ;R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; ;R 5 i R 8 su svaki za sebe nezavisno vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; ;R<6>i R<7>su svaki za sebe nezavisno vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; ;T, U, V i W su svaki za sebe nezavisno metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i barem dve od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; ;X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)-ili -CO-; ;Y je -C(R )(R )-, -O- ili -N(R )-,pod uslovom da je jedinjenje (I)isključeno, kada je E azot, n 0, X -CO- i Y -O- )pokazuju antagonističko dejstvo za NPY, naročito za NPY Y5 receptore i pokazuju izuzetna farmakokinetička svojstva posebno u pogledu njihovog transporta do mozga ili do cerebrospinalnog fluida, itd., kompletirajući na taj način dati pronalazak. ;Jedinjenja iz datog pronalaska (I) pokazuju antagonističko dejstvo za NPY naročito za NPY Y5 receptore i pokazuju izvanredna farmakokinetička svojstva posebno u pogledu njihovog transporta do mozga ili do cerebrospinalnog fluida, itd. Takodje, jedinjenja prema datom pronalasku(I) korisna su kao sredstva za lečenje različitih oboljenja u vezi sa NPY, kao što su kardiovaskularna, oboljenja, na primer, angina, akutna ili kogestivna srčana slabost, infarkt miokarda, hipertenzija, nefropatija, poremećaj elektrolita, vazospazam, ateroskleroza Ltd., poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su bulimija, depresija, anksioznost, iznenadni napad , epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, odvikavanje sa droga, cirkardijalni poremećaji ritma, šizofrenija, gubitak memorije, poremećaji spavanja, kognitivni poremećaji, itd., metabolički poremećaji kao što su na gojaznost, dijabetes, hormonska abnormalnost, giht, masna jetra, itd., genitalni ili poremećaji vezani za reprodukciju kao što su neplodnost, prevremeni porodjaj, seksualna disfunkcija, itd., poremećaji gastro-intestinalnog trakta, poremećaji disanja, zapaljenja, ili glaukomi, i sl,takodje,ateroskleroza,hipogonadizam,hiperandrogenizam, sindrom policističnih jajnika, hirzutizam, poremećaj gastro-intestinalnog motiliteta, gojaznost koja je povezana sa gastro-ezofagealnim refluksom, hipoventilacija uslovljena ;gojaznošću (Pikvikianov sindrom), apnea koja se javlja u snu,upala, sistemsko zapaljenje krvnih sudova, osteoartritis, rezistencija na insulin, bronhokonstrikcija, sklonost ka alkoholu, metabolički sindrom, Alchajmerova bolest, kardijačna hipertrofija, hipertrofija leve komore, hipertrigliceridemija,nizak HDL holesterol, kardiovaskularni poremećaji kao što su bolest koronarnih krvnih sudova (CHD), cerebrovaskularno oboljenje,moždani udar, oboljenje perifernih krvnih sudova, iznenadna smrt, oboljenje žučne kese, rak (dojke, endometrijalni,debelog creva), gubitak daha, hiperurikemija, smanjena plodnost,bolest donjeg dela ledja,ili povećani rizik na anesteziju, i slično. ;Jedinjenja iz datog pronalaska(I) posebno su korisna kao sredstva za lečenje bulimije, gojaznosti, diabetesa i njima sličnih oboljenja. ;Dati pronalazak odnosi se na jedinjenja koja su predstavljena opštom formulom (I), ili na njihove soli, i na postupak za proizvodnju i njihovo korišćenje. ;Definisana su značenja pojmova koji se koriste u datom opisu i dat je detaljan opis ovog pronalaska kroz sledeće pojmove. ;"Halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod. ;" Niži alkil" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkil grupa koje imaju od Cl do C6 atoma ugljenika, i primeri za takve grupe su metil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil i slično. ;"Halo-niži alkil" odnosi se na pomenuti niži alkil koji je supstituisan sa jednim, dva ili ;više, istih ili različitih atoma, po mogućstvu, sa jednim do tri pomenuta atoma halogena u proizvoljnom položaju(ima) na kojem(ima) je moguće izvršiti supstituciju, i primeri za pomenutu grupu su fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 1,2-difluoroetil, hlorometil, 2-hloroetil, 1,2-dihloroetil, bromometil, jodometil islično. ;" Niži alkoksi" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkoksi grupe koji imaju od Cl do C6 atoma ugljenika i koji mogu biti metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, izoheksiloksi i slično. ;"Halo-niži alkoksi" odnosi se na pomenutu nižu alkoksi grupu koja je supstituisana istim ili različitim atomima, dva ili više, po mogućstvu, sa jednim do tri pomenuta atoma halogena u proizvoljnim položajima na kojima je moguće izvršiti supstituciju, i primeri za pomenutu grupu su fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 1,2-difluoroetoksi, hlorometoksi, 2-hloroetoksi, 1,2-dihloroetoksi, bromometoksi, jodometoksi i slično. ;" Niži alkoksikarbonil" odnosi se na alkoksikarbonil grupu koja sadrži pomenutu nižu alkoksi, a koja je alkoksikarbonil grupa sa C2 do C7 atoma ugljenika kao što je metoksikarbonil etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i slično. ;"Niži alkilsulfonil" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkilsulfonil grupe sa Cl do C6 atoma ugljenika, kao što su metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izobutilsulfonil, terc-butilsulfonil, pentilsulfonil, izopentilsulfonil, heksilsulfonil, izoheksilsulfonil i slično. ;" Niži alkilsulfoniloksi" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkilsulfoniloksi grupe od Cl do C6 atoma ugljenika, kao što su metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi, propilsulfoniloksi, izopropilsulfoniloksi, butilsulfoniloksi, sek-butilsulfoniloksi, izobutilsulfoniloksi, terc-butilsulfoniloksi, pentilsulfoniloksi, izopentilsulfoniloksi, heksilsulfoniloksi, izoheksilsulfoniloksi i slično. ;"Hidroksi-niži alkil" odnosi se na niži alkil koji je supstituisan jednom, dve ili više, po mogućstvu, jednom ili dve hidroksi grupe u proizvoljnim položajima na kojima je moguće izvršiti supstituciju, i primeri za pomenute grupu su hidroksimetiil, 2-hidroksietil, 1-hidroksi-1-metiletil, 1,2-dihidroksietil, 3-hidroksipropyl i slično . ;"Ciklo-niži alkil" odnosi se na cikloalkil grupu od C3 do C6 atoma ugljenika, i primeri za takvu grupu su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično . ;"Niži alkenil" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkenil grupe sa C2 do C6 atoma ugljenika, i primeri za takvu grupu su vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 3-butenil, 2-butenil, 1-butenil, 1 -metil-2-propenil, 1-metil-1-propenil, 1-etil-1-etenil, 2-metil-2-propenil, 2-metil-1-propenil, 3-metil-2-butenil, 4-pentenil i slično . ;"Niži alkiltio" odnosi se na ravnočlane ili razgranate lance alkiltio grupe sa Cl do C6 atoma ugljenika, i primeri za takvu grupu su metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, izobutilthio, terc-butiltio, pentiltio, izopentiltio, heksiltio, izoheksiltio i slično. ;" Niži alkanoil" odnosi se na alkanoil grupu koja sadrži pomenuti niži alkil, i ;koja ima od C2 do C7 atoma ugljenika, a primeri za takvu grupu su acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, pivaloi i slično. ;" Niži alkanoilamino" odnosi se na amino grupu mono-supstituisanu sa pomenutom nižom alkanoil grupom, i primeri za takvu grupu su acetilamino, propionilamino, butirilamino, izobutirilamino, valerilamino, izovalerilamino, pivaloilamino i slično. ;"Aril" se odnosi na fenil, naftil i slično. ;"Heteroaril" se odnosi na 5- ili 6-očlane monociklične heteroaromatične grupe koje sadrže jednu, dve ili više, po mogućstvu jedan do tri hetero atoma koji su odabrani na identičan ili različit način iz grupe koju čine kiseonik, azot, i sumpor; ili spojene ciklične heteroaromatične grupe, gde je pomenuta monociklična heteroaromatična grupa spojena sa pomenutom aril grupom ili je svaka spojena sa istom ili različitom pomenutom monocikličnom heteroaromatičnom grupom, gde primeri za takve grupe čine pirolil, furil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, indazolil, purinil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, nafthilidinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinnlinil, pteridinil, pirido[3,2-b]piridil i slično. ;"Niži alkilamino" odnosi se na amino grupu mono-supstituisanu sa pomenutom nižom alkil grupom, i primeri za takve grupe su metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek-butilamino, terc-butilamino i slično. ;" Niži di-alkilamino" odnosi se na amino grupu di-supstituisanu sa istim ili različitom nižim alkilom, i primeri za takve grupe su dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino, diizopropilamino i slično. ;" Niži alkilen koji može biti zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino" odnosi se alkilensku grupu sa C2 do C5 atoma ugljenika, koji nisu ili su zamenjeni sa jednim , dva ili više atoma, po mogućstvu jednim kiseonikom, sumporom ili imino u opcionom položaju(ima) pomenutog alkilenskog lanca u kojima je moguće izvršiti zamenu atoma, i gde su primeri za tu grupu etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, 2-oksatetrametilen, 2-oksapentametilen, 3-oksapentametilen, 2-tiatetrametilen, 2-tiapentametilen, 3-tiapentametilen, 2-azatetrametilen, 2-azapentametilen, 3-azapentametilen i slično. ;"Aralkil" se odnosi na niži alkil supstituisan jednom, dve ili više, po mogućstvu aril grupe u proizvoljnim položajima na kojima je moguće izvršiti supstituciju, i primeri takvih grupa su benzil, 1-feniletil, fenetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil i slično. ;Estri jedinjenja formule (I) odnosi se, na primer, na farmaceutski prihvatljive, estre pomenute karboksilne grupe kada jedinjenje ima karboksilnu grupu, i primeri takvih grupa su estri sa nižim alkilom (na primer. metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil), estri sa aralkilom (na primer, benzil, fenetil), estri sa nižom alkenil grupom (na primer, alil, 2-butenil), estri sa nižom-alkoksi-nižom-alkil (na primer, metoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil), estri sa nižom-alkanoiloksi-nižom-alkil (na primer, acetoksimetil, pivaloiloksimetil, 1-pivaloiloksietil), estri sa nižom-alkoksikarbonil-nižom-alkil (na primer, metoksikarbonilmetil, izopropoksikarbonilmetil), estri sa karboksi-nižom alkil (na primer, karboksimetil), estri sa nižom-alkoksikarboniloksi-nižom-alkil (na primer, 1-(etoksikarboniloksi)etil, l-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil), estri sa karbamoiloksi-nižom alkil (na primer, karbamoiloksimetil), estri sa ftalidil, estri sa (5-supstituisanim-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil (na primer, (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metil) i slično. ;Soli jedinjenja formule (I) odnose se, na primer, na farmaceutski prihvatljive,uobičajene soli, i primere za takve soli dobij ene dodatkom baze pomenutoj karboksilnoj grupi gde jedinjenje ima karboksilnu grupu, ili soli dobij ene dodatkom kiseline pomenutoj amino ili baznoj heterocikličnoj grupi kada jedinjenje ima amino ili baznu heterocikličnu grupi i slično. ;Pomenute soli dobijene dodatkom baze obuhvataju soli alkalnih metala (na primer, natrijum, kalijum); soli zemnoalkalnih metala (na primer, kalcijum, magnezijum); amonijačne soli; soli organskih amina (na primer, trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, prokain, N,N'-dibenziletilendiamin) i slično. ;Pomenute soli dobijene dodatkom kiseline obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama (na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, perhlorna kiselina), soli sa organskim kiselinama (na primer, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, trifluorosirćetna kiselina), soli sa sulfonskim kiselinama (na primer, metansulfonska kiselina, izetionska kiselina, benzenesulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina) i slično. ;Derivat N-oksida jedinjenja predstavljenog formulom (I) označava jedinjenje u kojem su jedan ili više od jednog atoma azota predstavljenih u jedinjenju formule (I) oksidovani da bi se formirao N-oksid ili N-oksidi, i takav derivat N-oksida obuhvata na primer, jedinjenje gde je atom azota oksidovan u slučaju kada su/je T, U, V ili/i W u formuli (I) predstavljeni azotom. ;" Sredstvo za lečenje" odnosi se na lek koji se upotrebljava za lečenje i/ili na profilaksu kod različitih oboljenja. ;Da bi se još konkretnije opisalo jedinjenje opšte formule (I) prema datom pronalasku, različiti simboli koji se koriste u formuli (I) detaljno su objašnjeni primenom poželjnih izvodjenja. ;A, B, C i D su svaki za sebe nezavisno metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -O^-Ar<1>, i gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomenutu metinsku grupu. ;"Metin koji je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -(j'-Ar<1>" ;odnose se na nesupstituisani metin ili metin sa supstituentom, gde pomenuti supstituent može da bude odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, lower alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Cj'-Ar1 . ;Kao pomenuti substituent, halogen po mogućstvu obuhvata fluor, hlor i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkil po mogućstvu obuhvata metil, etil i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti substituent, halo-niži alkil po mogućstvu obuhvata difluorometil, trifluorometil I njima slične supstituente. ;Kao pomenuti substituent, niži alkoksi po mogućstvu obuhvata metoksi, etoksi i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti substituent, halo-niži alkoksi po mogućstvu obuhvata difluorometoksi, trifluorometoksi i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti substituent, niži alkoksikarbonil po mogućstvu obuhvata metoksikarbonil, etoksikarbonil i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti substituent, niži alkilsulfonil po mogućstvu obuhvata metilsulfonil, etilsulfonil i njima slične supstituente. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkilsulfoniloksi po mogućstvu obuhvata metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi i njima slične supstituente. ;U grupi koja ima formulu: -N(R<!>)R<2>kao pomenuti supstituent, R<1>i R<2>su svaki za sebe nezavisno vodonik ili niži alkil,ili R<1>i R<2>, zajedno uzeti, grade niži alkilen koji može biti zamenjen sa kiseonikom, sumporom ili imino. ;Niži alkil kao R<1>ili R<2>po mogućstvu obuhvataju metil, etil, propil i njima slične grupe. ;"Niži alkilen može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino" koji se gradi uzimanjem R<1>i R<2>zajedno, po mogućstvu obuhvata pentametilen, 3-oksapentametilen i njima slične grupe, i zajedno sa azotom, grade piperidino, morfolino, itd. ;Poželjna izvodjenja za R<1>i R<2>obuhvataju slučaj kada najmanje jedna od R<1>ili R<2>predstavlja niži alkil,ili slučaj kada R<1>i R<2>,zajedno uzeti grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino. ;Na taj način,grupa formule: -N(R<J>)R<2>obuhvata na primer, amino, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, 1-azetidinil, 1-pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinil i njima slične grupe, medju kojima su poželjne metilamino, dimetilamino, piperidino, morfolino i njima slično. ;U grupi formule: -Q<1->Ar<1>kao pomenuti supstituent, Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim od grupe koju čine halogen, nitro, hidroksi,niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i gde -Q<2->Ar 2 ; Q 1 predstavlja prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R ^)-. ;"Aril ili heteroaril, gde je bilo koja od njih po slobodnom izboru supstituisana supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, ciklo- niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsufonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino ;i -Q<2->Ar<2>" odnosi se na pomenuti nesupstituisani aril ili pomenuti heteroaril, ili aril ili heteroaril sa supstituentom(ima) u proizvoljnim položajima na kojima je moguće izvršiti supstituciju, i gde pomenuti supstituent(i) mogu da budu jedan, dva ili više, po mogućstvu jedan ili dva člana koja su identično ili različito odabrana iz grupe koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, ciklo- niži alkil,niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsufonil,karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q 2 -Ar 2. ;Kao pomenuti supstituent, halogen po mogućstvu obuhvata fluor, hlor, brom i njima slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkil po mogućstvu obuhvata metil, etil, propil, izopropil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, Halo-niži alkil po mogućstvu obuhvata difluorometil, trifluorometil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, hidroksi-niži alkil po mogućstvu obuhvata hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1 -hidroksi- 1-metiletil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, ciklo-niži alkil po mogućstvu obuhvata ciklopropil, ciklobutil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkenil po mogućstvu obuhvata vinil, 1-propenil, 2-metil-1 -propenil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkoksi po mogućstvu obuhvata metoksi, etoksi i slično. ;Kao pomenuti supstituent, halo-niži alkoksi po mogućstvu obuhvata fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkiltio po mogućstvu obuhvata metiltio, etiltio i slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkilsulfonil po slobodnom izboru obuhvata metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkanoil po mogućstvu obuhvata acetil, propionil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkoksikarbonil po mogućstvu obuhvata metoksikarbonil, etoksikarbonil slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkanoilamino po mogućstvu obuhvata acetilamino, propanoilamino i slično. ;U grupi formule: -Q<2->Ar<2>kao pomenuti supstituent, Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano,niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi,niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; Q predstavlja prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R )-. ;"Aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril" odnosi se na nesupstituisani aril ili pomenuti heteroaril, ili aril ili heteroaril sa supstituentom(ima) u proizvoljnim položajima na kojima je moguće izvršiti supstituciju, i gde pomenuti supstituent(i) mogu da budu jedan, dva ili više, po mogućstvu jedan ili dva člana koja su identično ili različito odabrana iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- ;niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil ili aril. ;Kao pomenuti supstituent, halogen po mogućstvu obuhvata fluor, hlor i slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkil po mogućstvu obuhvata metil, etil, propil, izopropil i slično. ;Kao pomenuti supstituent,halo-niži alkil po mogućstvu obuhvata difluorometil, trifluorometil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, hidroksi-niži alkil po mogućstvu obuhvata hidroksimetil, 2-hidroksietil, 1 -hidroksi- 1-metiletil i slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkoksi po mogućstvu obuhvata metoksi, etoksi i slično. ;Kao pomenuti supstituent,halo-niži alkoksi po mogućstvu obuhvata fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkilamino po mogućstvu obuhvata metilamino, etilamino i slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži Di-alkilamino po mogućstvu obuhvata dimetilamino, dietilamino i slično. ;Kao pomenuti supstituent,niži alkanoil po mogućstvu obuhvata acetil, propionil i slično. ;Kao pomenuti supstituent, aril po mogućstvu obuhvata fenil i slično. ;Supstituent(i) za Ar<2>po mogućstvu obuhvata(ju) halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi, halo-niži alkoksi i slično. ;Aril kao supstituent za Ar<2>po mogućstvu obuhvata fenil i slično, i heteroaril kao supstituent za Ar<2>po mogućstvu obuhvata piridil, hinolil i slično. ;U grupi koja ima formulu: -N(R<3>)- kaoQ<l>i Q<2>, R<3>predstavlja vodonik ;ili niži alkil. ;R<3>po mogućstvu obuhvata vodonik, metil, etil i slično. ;Q<2>po mogućstvu obuhvata prostu vezu i slično. ;Supstituent(i) za Ar<1>po mogućstvu obuhvata(ju)halogen, hidroksi,niži alkil, halo- niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, niži alkanoil, -Q<2->Ar<2>i njima slično , još poželjnije halogen, hidroksi, halo-niži alkil, niži alkoksi i slično. ;Aril kao Ar<1>po mogućstvu obuhvata fenil i njemu sličnu grupu, i heteroaril kao Ar<1>po mogućstvu obuhvata imidazolil, furil, tienil, pirazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, piridil, pirazinil, pirimidinil, benzofuranil, hinolil i njima slične grupe, još poželjnije piridil, hinolil i njima slične grupe, najpoželjnije piridil i njemu slične grupe. ;Shodno tome, Ar<1>obuhvata, na primer, fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-5-fluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 2-bromo-4-fluorofenil, 2-bromo-5-fluorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-fluoro-2-metilfenil, 3- ;fluorometilfenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 5-fluoro-2-metoksifenil, 3-fluorometoksifenil, 2-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2-hidroksi-4-fluorofenil, 2-hidroksimetilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-imidazolil, 2-furil, 2-tienil, l,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, l,2,4-tiadiazol-5-il, l,3,4-tiadiazol-2-il, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-fluoro-5-piridil, 3-fluoro-6-piridil, 2-pirimidinil, 4-benzo[b]furanil, 5-benzo[b]furanil, 7-benzo[b]furanil, 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 6-hinolil, 8-hinolil i njima slične grupe. Po mogućstvu, Ar<1>obuhvata fenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-5-fluorofenil, 2-trifluorometilfenil, 2-difluoromethoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-piridil, 2-fluoro-5-piridil, 3-fluoro-6-piridil, 7-benzo[b]furanil, 2-hinolil, 3-hinolil i njima slične grupe. ;Q<!>po mogućstvu obuhvata prostu vezu i slično. ;Supstituent(i) za metin kao što su A, B, C ili D po mogućstvu obuhvata(ju) halogen, halo-niži alkil, niži alkoksikarbonil, -N(R')R<2>, -O^-Ar<1>i slično, još poželjnije - Cj'-Ar1 i slično . ;Poželjna izvodjenja za A, B, C i D obuhvataju, na primer,slučaj kada su A i D isto ili različito nesupstituisani metin ili azot, i gde jedan od B i C predstavlja metin koji sadrži -Q'-Ar' i drugi predstavlja nesupstituisani metin ili azot, još poželjnije slučaj kada A predstavlja nesupstituisani metin, B i/ili D predstavlja azot, i C predstavlja metin koji sadrži -C^-Ar<1.>;E je metin, hidroksi supstituisani metin ili azot, po mogućstvu metin. ;nje 0 ili 1, po mogućstvu 0. ;T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot,pomenuti metin po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, niži-alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde najmanje dve od T, U, V i W čine pomenutu metinsku grupu. ;"Metin koji po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, niži-alkil, halo-niži alkil, hidroksi,niži alkoksi i halo-niži alkoksi" odnosi se na nesupstituisani metin ili metin sa supstituentom, gde pomenuti supstituent može da bude odabran iz grupe koju čine halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi. ;Kao pomenuti supstituent, halogen po mogućstvu obuhvata fluor, hlor i njima slične atome. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkil po mogućstvu obuhvata metil, etil i njima slične grupe. ;Kao pomenuti supstituent, halo-niži alkil po mogućstvu obuhvata difluorometil, trifluorometil i njima slično. ;Kao pomenuti supstituent, niži alkoksi po mogućstvu obuhvata metoksi, etoksi i njima slične grupe. ;Kao pomenuti supstituent, halo-niži alkoksi po mogućstvu obuhvata fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i njima slične grupe. ;Pomenuti supstituent po mogućstvu obuhvata halogen, niži alkil, hidroksi, niži-alkoksi i njima slično, poželjnije halogen i slično. ;Poželjna izvodjenja za T, U, V i W obuhvataju, na primer,slučaj gde T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin koji po slobodnom izboru poseduje supstituent, po mogućstvu halogen,niži alkil, hidroksi i niži alkoksi, još poželjnije halogen; ili slučaj gde jedan od T, U, V i W predstavlja azot, po mogućstvu slučaj gde je jedan od T, U, V i W azot i gde je jedan od preostalih iz predhodne grupe metin sa supstituentom, po mogućstvu halogenom, niži alkil, hidroksi i niži alkoksi, još poželjnije halogen;ili slučaj kada je jedan od T, U, V i W azot a svi preostali iz predhodne grupe predstavljaju nesupstituisani metin. ;X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-. Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-. R<4>je niži alkil, aralkil ili aril. R i R su svaki za sebe vodonik, niži alkil, aralkil ili aril. R i R<7>su svaki za sebe vodonik, hidroksi, niži-alkil, aralkil ili aril. ;Niži alkil kao R<4>, R<5>,R<6>,R<7>ili R<8>, svaki za sebe, po mogućstvu obuhvata metil, etil, propil i slično. ;Aralkil kao R<4>, R<5>, R<6>, R<7>ili R<8>, svaki za sebe, po mogućstvu obuhvata benzil i slično. ;Aril kao R<4>, R<5>, R<6>, R<7>ili R<8>, svaki za sebe, po mogućstvu obuhvata fenil i slično. ;R<4>i R<5>po mogućstvu obuhvataju,na primer, niži alkil i slično. ;Poželjno izvodjenjezaR<6>i R<7>obuhvata, na primer, slučaj kada i R<6>i R<7>predstavljaju vodonik. ;R g po mogućstvu obuhvata, na primer vodonik, niži alkil i slično, još poželjnije vodonik. ;Poželjno izvodjenje za n, X i Y obuhvata, na primer,slučaj da kada je n 0, X je - N(S02R<4>)- ili -N(COR<5>)-,po mogućstvu -N(S02R<4>)-, i Y je -C(R<6>)(R<7>)-; ili slučaj kada n predstavlja 0 ili 1, po mogućstvu 0, X je -CO-, i Y je -O- or -N(R<8>)-, po mogućstvu -0-. U poslednjem slučaju od pomenutih, poželjnije je da X predstavlja -CO- i Y -O- ili -NH-, i dalje je poželjno da X predstavlja -CO- i Y predstavlja -0-. ;Dati pronalazak obuhvata jedinjenje formule (I), u kojoj u isto vreme E predstavlja azot, n predstavlja 0, X predstavlja -CO- i Y predstavlja -0-. ;Još detaljnije, grupa formule (a): ; u okviru formule (I) obuhvata grupu formule (ai): ;gde je metin u formuli (ai) po slobodnom izboru supstituisan substituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, - N(R')R<2>i- Ql- Ai\;i njima slične grupe, još poželjnije grupa formule (a2) ; ;(ukojoj Ar<1>i Cj1 imaju gorepomenuto značenje), i slično. ;Osim toga, grupa formule (b): ; u okviru formule (I) obuhvata grupu formule (bi): ;(u kojoj je R° vodonik ili hidroksi; R<4>ima ranije pomenuto značenje), i slično. ;Poželjna jedinjenja formule (I) su,na primerjedinjenja formule (I-a): ;(u kojoj A, B, C, D, E i R<4>imaju ranije pomenuto značenje); ;jedinjenja formule (I-b): ; (u kojima A, B, C, D, R°, T, U, V i W imaju ranije pomenuto značenje); jedinjenja formule (I-c): ;(u kojima A, B, C, D i E imaju ranije pomenuto značenje); ili slično. ;Medju jedinjenjima formule (I), formule (I-a), formule (I-b) ili formule (I-c), poželjna su ona u kojima A, B, C i D predstavljaju ranije pomenuta poželjna izvodjenja, Ar<1>je fenil ;ili heteroaril, još poželjnije fenil, od kojih je svaki od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, ;nitro, hidroksi, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, ciklo- niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsufonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>, i R° je vodonik. ;Osim toga, medju jedinjenjima formule (I-b), poželjna jedinjenja su na primer, ona u kojima svaki od T, U, V i W predstavlja nesupstituisani metin; ili jedinjenja u kojima jedan od T, U, V i W predstavlja azot, po mogućstvu jedan od T, U, V i W predstavlja azot i svi ostali su nesupstituisani metin ili je jedan od preostalih metin koji ima fluor ili hlor. ;Jedinjenja prema datom pronalasku obuhvataju stereoizomere kao što su optički izomeri, diastereoizomeri i geometrijski izomeri, ili tautomeri u zavisnosti od supstituenta. Jedinjenja prema datom pronalasku obuhvataju stereoizomere, tautomere i njihove smeše. ;Na primer, jedinjenja formule (I-a) obuhvataju stereoizomere kao što su jedinjenja formule (I-1 a) ili (I-la') koja je nalaze u trans-obliku: ; i jedinjenja formule (I-2a) ili (I-2a') koji se nalaze u cis-obliku: ;, i poželjna su jedinjenja formule (I-la) i (I-2a'). ;Jedinjenja formule (I-b) obuhvataju stereoizomere kao što su trans-izomeri formule (I-lb) ili (I-lb'): ; i cis-izomeri formule (I-2b) ili (I-2b'): ;, i poželjna su jedinjenja formule (I-lb) i (I-2b'). ;Jedinjenja formule (I-c) gde je E metin, obuhvataju stereoizomere kao što su trans-izomer (jedinjenje) formule (I-lc) ili (I-lc'): ; i cis-izomer formule (I-2c) ili (I-2c'): ;, i poželjna su jedinjenja formule (I-lc) i (I-2c'). ;Obimom datog pronalaska takodje su obuhvaćena polimorfna jedinjenja, hidrati i solvati j edinj enj a prema datom pronalasku. ;Unutar opsega datog pronalaska takodje su obuhvaćeni prolekovi pomenutih jedinjenja. Generalno, takvi prolekovi predstavljaju funkcionalne derivate jedinjenja iz datog pronalaska koji se lako mogu prevesti in vivo u željeno jedinjenje. Osim toga, u postupcima lečenja, za različita jedinjenja prema datom pronalasku, pojam "davanja" ne obuhvata samo davanje jedinjenja navedenog u datom pronalasku nego i davanje jedinjenja koje se prevodi in vivo u naznačeno jedinjenje kada se daje pacijentu. Uobičajeni postupci za biranje i pripremanje odgovarajućih derivata prolekova, opisani su, na primer, u "Design of Prodrugs," izdanje. H. Bundgaard, Elsevier (1985), i koji su u potpunosti na osnovu reference sadržani u prijavi. Metaboliti ovih jedinjenja obuhvataju aktivna jedinjenja dobijena uvodjenjem jedinjenja iz datog pronalaska u biološko okruženje, i koja su obuhvaćena opsegom datog pronalaska. ;Naznačeno jedinjenje formule (I) je, na primer, ;2-[l-metilsulfonilspiro[indolin-3,4'-piperidin]-r-il]-5-hlorobenzimidazol, ;5,6-dihloro-2-[ 1 -metilsulfonilspiro [indolin-3,4' -piperidin] -1' -il] benzimidazol, ;5-hloro-2- [ 1 -etilsulfonilspiro [indolin-3,4' -piperidin]-1' -il]benzimidazol, ;trans-5 -hloro-2- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-y 1] -6-(trifluorometil)benzimidazol, ;trans-5-(4-fluorofenil)-2-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-iljbenzimidazol, ;trans-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -ciklo-heksan] -4' -il] -5-fenilbenzimidazol, ;trans- 5 -(3 -fluorofenil)-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' - il]benzimidazol, ;trans-5-(4-fluorofenil)-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -cikloheksan] -4' - il]benzimidazol, ;trans-2-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]-5-(2-piridil)imidazo[4,5-b]piridin, ;trans-2- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il] -6-(2-piridil) imidazo [4,5-b]piridin, ;trans-5-(2-fluorofenil)-2-[3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' - il] imidazo [4,5-b]piridin, ;trans-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -ciklo-heksan] -4' -il] -6-fenilimidazo[4,5-c]piridin, ;trans-6-(2-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizoberizofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il] imidazo [4,5-c]piridin, ;trans-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -ciklo-heksan] -4' -il] -5 - fenilimidazo[4,5-b]pirazin, ;trans-5-(4-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]imidazo[4,5-b]pirazin, ;trans-6-(4-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]imidazo[4,5-c]piridazin, ;trans-2-(2-fluorofenil)-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(3 -fluorofenil)-8-[3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3 '-oksospiro[cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-2-(2-metoksifenil)-8-[3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, ;trans-2-(4-metoksifenil)-8-[3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il] purin, ;trans-2-(2-metilfenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-8-[3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il] -2-(2-trifiuorometilfenil)purin, ;trans-2-(2-hloro-4-fluorofenil)-8-[3'-oksospiro[ciklo- ;heksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, ;ttans-2-(2-hidroksimetilfeni^ il] purin, ;trans-2-(2-furil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)- izobenzofuran]-4-il]purin, ;trans-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1 '(3'H)-izobenzofuran]- 4-il]-2-(2-tienil)purin, ;trans-8-[3 '-oksospiro[cikloheksan-1,1' (3 'H)-izobenzofuran]- 4-il]-2-(2-pirolil)purin, ;trans-2-(3 -fluoropiridin-6-il)-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-il]purin, ;trans-2-(2-hloropiridin-6-il)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, ;trans-2-(2-fluorofenoksi)-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-il]purin, ;trans-2-(2,6-difluorofenoksi)-8-[3 '-oksospiro [cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, ;trans-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]- 4-il]-2-( 1 -piperidil)purin, trans-8- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -ciklo-heksan] -4' -il] -2-fenilpurin, trans-2-(2-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(3-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1'-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(2-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il] purine ;trans-2-(3-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-il]purin, trans-2-(4-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1'-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(2-hloro-4-fluorofenil)-8- [3-oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' - cikloheksan] -4' -il] purin, ;trans-2-(4-metoksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4' -il]purin, ;trans-2-(2-metiilfenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-irjpurin, ;trans-2-(2-difluorometoksifenil)- 8 - [3 -oksospiro [6-azaizo-benzofuran-1 (3 H), 1' - cikloheksan] -4' -il]purin, ;trans-2-(3 -difluorometoksifenil)-8-[3 -oksospiro [6-azaizo-benzofuran-1 (3H), 1' - cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-8- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciklo-heksan] -4' -il] -2-(2-trifluorometilfenil)purin, ;trans-2-(2,4-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizoberizo-furan-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il] purin, ;trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzo-furan-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(4-hloro-2-fluorofenil)-8- [3 -oksospiro[6-azaizo-benzofuran-1 (3 H), 1' - cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans- 8- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -ciklo-heksan] -4' -il] -2-(3 -hinolil)purin, trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]-2-fenilpurin, ;trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]-2-(2-fluorofenil)purin, ;trans-2-(2,4-difluorofenil)-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-aza-izobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan] -4' -il]purin, ;trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-aza-izobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(4-fluorofenil)-8-[7-hidroksi-3-oksospiro[6-aza-izobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin, ;5,6-dihloro-2-[3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-il]benzimidazol, ;2- [3,4-dihidro-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin]-1' -il]-5 -fenilbenzimidazol, ;8-[3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-il]-2-fenilpurin, ;8-[3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-il]-2-(2-fluorofenil)purin, ;8-[3,4-dihdro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-il]-2-(4-fluorofenil)pvirin, ;trans-8- [3' ,4' -dihidro-3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (2' H)-izohinolin]-4-il] -2-fenilpurin, ;trans-2- [3' ,4' -dihidro-3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (2' H)-isohinolin] -4-il]-5-fenilbenzimidazol, ;trans-8- [3' ,4' -dihidro-3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (2' H)-izohinolin]-4-il]-2-(2-fluorofenil)purin, ;trans-8- [3' ,4' -dihidro-3' -oksospiro[cikloheksan-1,1' (2' H)-izohinolin]-4-il]-2-(4-fluorofenil)purin, ;trans-2-(4-fluorofenil)-8-[7-hidroksi-3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l (3H), 1'- ;cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin 6-oksid, ;trans-2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l(3H), 1'-cikloheksan]-4' -il]purin, ;trans-2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-8-[3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l(3H), 1'-cikloheksan] -4' -il]purin, ;trans-2-(4-hidroksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H), 1' -cikloheksan]-4'-il]puxin, ;trans-2-(4-fluoro-3-hidroksifenil)-8-[3-oksospiro [6-azaizo-benzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan] -4' -il]purin, ;cis-2-(4-fluorofenil)-8-[4'-hidroksi-3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l(3H), 1'-cikloheksan]-4' -il]purin, ;i slično. ;Medju ovim jedinjenjima, poželjno jedinjenje je, na primer, trans- 8 - [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il] -2-fenilpurin, trans-2-(2-fluorofenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H), 1'-cikloheksan]-4'-iljpurin, ;trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzo-furan-l(3H), 1'-cikloheksan]-4'-il]purin, ;trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]-2-(2-fluorofenil)purin, ;trans-5-(2-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuranl(3H), l'-cikloheksan]-4'-il]imidazo[4, 5-b]piridin,i slično. ;Postupak za proizvodnju jedinjenj a prema datom prikazanje na sledeći način. ;Jedinjenje (I) prema datom pronalasku može se na primer sintetizovati, na osnovu sledećih postupaka za proizvodnju ili procesa koji su prikazani u primerima, ali ova izvodjenja ne ograničavaju postupak za proizvodnju jedinjenja (I) iz ovog pronalaska. ;Postupak za proizvodnju 1 ;Jedinjenje prema formuli (1-1) ili njegov derivat N-oksida: ; ;(gde A, B, C? D, n, T, U, V, W, X i Y imaju isto značenje kao što je ranije definisano) ;mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja formule (II): ; ;(u kojoj a, b, c i d svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>, -Q<lp->Ar<lp>i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde je barem jedan od a, b, c i d pomenuti metin; ;Arlp je aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, nitro, niži alkil, halo-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino, -Q<2p->Ar<2p>, po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, po slobodnom izboru zaštićena hidroksi-niži alkil, i po slobodnom izboru zaštićeni karboksil; ;Ar<2p>je aril ili heteroaril, gde je svaki od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil, aril, po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi-niži alkil i po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi; ;L<1>je odlazeća grupa; ;P je imino-zaštićena grupa; ;Q<lp>i Q<2p>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, po slobodnom izboru zaštićeni karbonil ili -N(R )-; ;R<lp>i R<2p>su svaki za sebe amino-zaštićena grupa, imino-zaštićena grupa, vodonik ili niži alkil, ili R<lp>i R<2p>, zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili po slobodnom izboru zaštićeni imino; ;R<3>ima isto značenje koje je ranije definisano) ;sa jedinjenjem formule (III): ; ;(u kojoj svaki od n, X i Y imaju isto značenje koje je definisano ranije, pod uslovom daje jedinjenje (III) isključeno kada je nO, X -CO- i Y -0-) ili soli da bi se dobilo jedinjenje ;formule (IV-1): ;(u kojoj svaki a, b, c, d, n, P, t, u, v, w, X i Y imaju ranije definisano), i po slobodnom izboru uklanjanjem otuda zaštitne grupe(a) i/ili oksidovanih atom(a) azota iz jedinjenja (IV-1). ;Odlazeće grupe koje su predstavljene sa L<1>obuhvataju, na primer, halogen (na primer, hlor, brom, jod), organski sulfonil (na primer metanesulfonil, etanesulfonil, benzenesulfonil), organski sulfoniloksi (na primer, metanesulfoniloksi, trifluorometanesulfoniloksi, p-toluenesulfoniloksi) i njima slične grupe. ;Dati postupak odnosi se na postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) u kojoj je E azot, tj. jedinjenje formule (1-1). ;U gornjoj reakciji, kada reaktant ima amino, imino, hidroksi, karboksil, karbonil grupu ili njima slične grupe koje ne učestvuju u reakciji, ona se može vršiti nakon zaštite amino grupe, imino grupe, hidroksi grupe, karboksilne grupe, karbonilne grupe sa grupom za zaštitu amino- ili imino- grupe, hidroksi-, karboksilne grupe, ili sa grupom za zaštitu karbonilne grupe, uz deprotekciju (skidanje zaštite) nakon završetka reakcije. ;" Grupa za zaštitu amino- ili imino- grupe" nije posebno ograničena, pod uslovom da ima zaštitnu funkciju. Za tu svrhu koriste se na primer, aralkil (na primer benzil, p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, benzhidril, tritil); niži alkanoil (na primer, formil, acetil, propionil, butiril, pivaloil); benzoil; arilalkanoil (na primer, fenilacetil, fenoksiacetil); niži alkoksikarbonil (na primer, methoksikarbonil, etoksikarbonil, propiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil); aralkiloksikarbonil (na primer, benziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil); niži alkilsilil (na primer, trimetilsilil, terc-butildimetilsilil); tetrahidropiranil; trimetilsililetoksimetil; niži alkilsulfonil (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil); arilsulfonil (na primer, benzenesulfonil, toluenesulfonil) i njima slične grupe, medju kojima su naročito poželjne acetil, benzoil, terc-butoksikarbonil, trimetilsililetoksimetil, metilsulfonil i slično. ;" Grupa za zaštitu hidroksi grupe" nije posebno ograničena, pod uslovom da ima zaštitnu funkciju za hidroksilnu grupu. Za tu svrhu koriste se na primer, niži alkil (na primer, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil); niži alkilsilil (na primer, trimetil silil, terc-butildimetilsill); niži alkoksimetil (na primer, metoksimetil, 2-metoksi- etoksimetil); tetrahidropiranil; trimetilsililetoksimetil; aralkil (na primer, benzil, p-metoksibenzil, 2,3-dimetoksibenzil, o-nitrobenzil, p-nitrobenzil, tritil); i acil (na primer, formil, acetil) medju kojima su naročito poželjne metil, metoksimetil, tetrahidropiranil, tritil, trimetilsililetoksimetil, terc-butildimetilsilil, acetil i slično. ;" Grupa za zaštitu karboksilne grupe" nije posebno ograničena, pod uslovom da ima zaštitnu funkciju za karboksilne grupe. Za tu svrhu koriste se na primer, niži alkil (na ;primer, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil); halo-niži alkil (na primer, 2,2,2-trihloroetil); niži alkenil (na primer, 2-propenil); aralkil (na primer, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, benzhidril, tritil) i slične grupe, medju kojima su naročito poželjne metil, etil, terc-butil, 2-propenil, benzil, p-metoksibenzil ili benzhidril i slično. ;"Grupa za zaštitu karbonilne grupe" nije posebno ograničena, pod uslovom da ima zaštitnu funkciju za karbonilne grupe. Za tu svrhu koriste se na primer, acetali ili ketali, takvi kao što su etilenski ketal, trimetiilenski ketal, i dimetilenski ketal i slično. ;Reakcija izmedju jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III) obično se odigrava upotrebom molarnog ekvivalenta ili viška, po mogućstvu u količini ekvivalentnoj 1.5 molu jedinjenja (III), u poredjenju sa 1 molom jedinjenja (II). ;Reakcija se obično odigrava u inertnom rastvaraču. Poželjni primeri za takve rastvarače su metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, N-metilpirolidon, dimetil sulfoksidi i slično, ili njihove smeše. ;Reakcija se po mogućstvu odigrava u prisustvu organskih baza (na primer, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin), neorganskih baza (na primer, natrijum hidrogen karbonata, natrijum karbonata, kalijum karbonata, cezijum karbonata, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida) i njima sličnih baza. ;Baza se koristi u ekvimolarnoj količini ili u molarnom višku, po mogućstvu od 1 do 5 mola, u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (II). ;Reakciona temperatura obično se kreće u intervalu od 0°C do 200°C, po mogućstvu od 20°C do 150°C. ;Reakciono vreme obično je u intervalu od 5 minuta do 7 dana, po mogućstvu od 30 minuta do 24 sata. ;Uobičajeni tretman se vrši nakon završetka reakcije da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja formule (IV-1). Rezultujuće jedinjenje formule (IV-1) se prema uobičajenom postupku, sa ili bez prečišćavanja, podvrgava opcionom uklanjanju grupe za zaštitu sa amino, hidroksi, karboksil, karbonil ili njima sličnih grupa, tako da se na taj način može dobiti jedinjenje formule (I-1). ;Mada postupak za skidanje pomenutih grupa za zaštitu zavisi od vrste grupe, stabilnosti željenog jedinjenja (1-1), on se vrši na primer solvolizom uz korišćenje kiseline ili baze, a koja predstavlja postupak u kojem se upotrebljava količina od 0.01 mola ili velikog molarnog viška kiseline, po mogućstvu trifluorosirćetne kiseline, mravlje kiseline, hlorovodonične kiseline i slično, ili molarnog ekvivalenta ili velikog molarnog viška baze, po mogućstvu kalijum hidroksida, kalcijum hidroksid i slično; hemijskom redukcijom korišćenjem kompleksa metalnog hidrida; ili katalitičkom redukcijom upotrebom katalizatora paladijum-ugljenik , niklovog katalizator hidriranja (Raney-nickel), itd.; i slično, prema postupku opisanom u literaturi (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons, (1981)) ili njemu sličnom postupku. ;Oksidacija atoma azota vrši se korišćenjem oksidacionog sredstva (na primer m-hloroperbenzoeve kiseline, dioksirana, natrijum perjodata i vodonik peroksida). ;Reakcija izmedju jedinjenja opšte formule (IV-1) i oksidacionog sredstva obično se vrši korišćenjem količine od 0.5 mola ili molarnog viška, po mogućstvu od 1 mola do 5 mola oksidacionog sredstva izvedenog iz 1 mola jedinjenja (IV-1). ;Reakcija se obično vrši u odgovarajućem rastvaraču što zavisi od oksidacionog sredstva koje se koristi u reakciji. Poželjni primeri za rastvarače su metilen hlorid i hloroform za m-hloroperbenzoevu kiselinu, aceton i voda za dioksiran. ;Reakciona temperatura je obično u intervalu od -50 °C do 100 °C, po mogućstvu od -20 °C do 50 °C. ;Reakciono vreme je obično u intervalu od 15 minuta do 7 dana, po mogućstvu 30 minuta do 24 časa. ;Postupak za proizvodnju 2 ;Jedinjenje formule (1-2) ili njegov derivat N-oksida: ;(u kojoj A, B, C, D, n, R°, T, U, V, W, X i Y imaju isto značenje koje je definisano ranije) ;dobijaju se reakcijom jedinjenja formule (V): ; (u kojoj a, b, c i d imaju isto značenje koje je definisano ranije) ili soli sa jedinjenjem formule (VI): (u kojoj je R<0p>je vodonik ili po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi; n,t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje koje je definisano ranije) ili njegove soli da bi se dobilo jedinjenje formule (VII): (u kojoj a, b, c, d, n, R<0p>, t, u, v, w, X i Y svi imaju isto značenje koje je definisano ranije), nakon čega se jedinjenje (VII) podvrgava intramolekulskom dehidrativnom zatvaranju prstena pri čemu se dobij a jedinjenje formule (VIII): ;(u kojoj a, b, c, d, n, R<0p>, t, u, v, w, X i Y svi imaju isto značenje koje je definisano ranije), i po slobodnom izboru uklanjanjem grupe(a) za zaštitu i/ili oksidovanjem atom(a) azota iz jedinjenja (VIII). ;Dati postupak odnosi se na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj E predstavlja metin ili metin supstituisan hidroksi grupom, tj. jedinjenje formule (1-2). ;Reakcija izmedju jedinjenja formule (V) i karboksilne kiseline formule (VI) obično se vrši upotrebom količine od 0.5 molova ili molarnog viška, po mogućstvu 1 do 1.5 mola karboksilne kiseline (VI), u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (V). ;Reakcija se obično vrši u inertnom rastvaraču. Poželjni primeri za takve rastvarače predstavljaju metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dimetiformamid, piridin i njima slični, kao i odgovarajuće smeše pomenutih rastvarača . ;Gornja reakcija se po mogućstvu vrši u prisustvu sredstva za kondenzaciju koja obuhvataju na primer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, benzotriazol-1 -iloksi-tris-(dimetilamino)fosphonijum heksafluoro fosfat, benzotriazol-l-iloksi-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat, bromotris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, difenilfosforni azid, 1,1'-karbonildiimidazol i slično. ;Takva sredstva za kondenzovanje obično se koriste u količini od 1 mola ili molarnog viška, po mogućstvu od 1 do 1.5 mola, u poredjenju sa 1 molom jedinjenja formule (VI). ;Reakciona temperatura je obično u intervalu od -50°C do 100°C, po mogućstvu od ;-20°C do 50°C. ;Reakciono vreme je obično u intervalu od 30 minuta do 7 dana, po mogućstvu od 1 do 24 sata. ;Umesto karboksilne kiseline formule (VI), aktivirani derivat pomenute karboksilne kiseline može da reaguje sa jedinjenj em formule (V), i na taj način se dobij a jedinjenje formule (1-2). ;Primeri za aktivirane derivate karboksilne kiseline formule (VI) su kiselinski halidi, mešani anhidridi, aktivni estri, aktivni amidi i njima slična jedinjenja. ;Kiselinski halidi karboksilne kiseline formule (VI) dobijaju se na uobičajeni način reakcijom karboksilne kiseline formule (VI) sa sredstvom za halogenizaciju. Sredstva za halogenizaciju koja se koriste obuhvataju tionil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid, fosfor oksihlorid, fosfor tribromid, oksalil hlorid, fozgen i slično. ;Prema uobičajenim postupcima, mešoviti anhidridi karboksilne kiseline formule (VI) dobijaju se reakcijom karboksilne kiseline formule (VI) sa alkil hlorokarbonatom (na primer, etil hlorokarbonat), alifatičnim kiselinskim hloridom karboksilne kiseline (na primer, pivaloil hlorid) i slično. ;Aktivni estri karboksilne kiseline formule (VI) dobijaju se reakcijom karboksilne kiseline formule (VI) sa jedinjenj ima sa N-hidroksi grupom (na primer, N-hidroksisukcinimid, N-hidroksiftalimid, 1-hidroksibenzotriazol); sa jedinjenj ima fenola (na primer, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-trihlorofenol, pentahlorofenol) i slično u prisustvu sredstva za kondenzaciju (na primer, N,N'-dicikloheksil-karbodiimid, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid) prema uobičajenom postupku. ;Aktivni amidi karboksilne kiseline formule (VI) dobij a se reakcijom karboksilne kiseline formule (VI) sa l,l'-karbonildiimidazolom, l,l'-karbonilbis(2-metil-imidazol) i slično prema uobičajenom postupku. ;Reakcija izmedju jedinjenja formule (V) i reaktivnog derivata karboksilne kiseline formule (VI) obično se vrši upotrebom količine od 0.5 molova ili molarnog viška, po mogućstvu 1 do 1.5 mola reaktivnog derivata karboksiline kiseline (VI), u odnosu na 1 mol jedinjenja (V). ;Reakcija se obično vrši u inertnom rastvaraču. Poželjni primeri za inertne rastvarače su metilen hlorid, hloroform, tetrahidrofuran, dimetilformamid, piridin I njima slični, kao i smeše pomenutih rastvarača. ;Gorepomenuta reakcija može da se vrši bez prisustva baze, ali je poželjno da se reakcija vrši u prisustvu baze da bi se reakcija odvijala bez smetnji. ;Baze mogu biti organske baze (na primer, trietilamin, diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin), ili neorganske baze (na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat). ;Poželjno je da se koristi količina od 1 mola ili molanog viška pomenute baze u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (V). Kada je baza u tečnom stanju, takva baza takodje može da se koristi kao rastvarač. ;Reakciona temperatura je obično od -50°C do 100°C. po mogućstvu -20°C do 50°C. ;Reakciono vreme je obično u intervalu od 5 minuta do 7 dana, po mogućstvu 30 minuta do 24 časa. ;Uobičajeni treatman se vrši nakon završetka reakcije da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja formule (VII). Prema uobičajenom postupku, rezultujuće jedinjenje formule (VII), sa ili bez prečišćavanja može po slobodnom izboru da bude potvrgnuto reakciji intramolekulske kondenzacije sa zatvaranjem prstena. ;Intramolekulska kondenzacija sa zatvaranjem prstena za pripremanje jedinjenja formule (VIII) iz jedinjenja (VII) obično se vrši u prisustvu inertnog rastvarača ili bez prisustva bilo kakvog rastvarača. ;Poželjni primeri za inertne rastvarače su etanol, propanol, butanol, pentanol, 1,4-dioksan, dimetoksietan, dimetilformamid, dimetil sulfoksid, benzen, toluen, ksilen, piridin i njima slično, kao i smeše pomenutih rastvarača. ;Pod reakcionom temperaturom obično se podrazumevaju temperature u rasponu od sobne do temperature tačke topljenja rastvarača koji se koristi, a koje su po mogućstvu u rasponu od 80°C do 190°C. ;Reakciono vreme obično je u rasponu od 5 sati do 7 dana, po mogućstvu od 12 sati do 3 dana. ;Gorepomenuto zatvaranje prstena vrši se u prisustvu dehidratacionog sredstva ili katalitičkih količina Lewis-ove kiseline. Dehidrataciona sredstva obuhvataju na primer, cezijum fluorid, fosfor oksihlorid, fosfor pentahlorid, polifosfornu kiselinu, tionil hlorid i slično. Kao primeri za Lewis-ove kiseline, dati su skandijum trifluorometansulfonat, ;itrijum trifluorometansulfonat, lantan trifluorometanesulfonat, lantanid trifluorometanesulfonat i slično. Zatvaranje prstena se po mogućstvu vrši bez prisustva bilo kakvog rastvarača, ili u prisustvu rastvarača kao što je metilen hlorid, hloroform, benzen, toluen, ksilen ili njihovih smeša. ;Količina dehidratacionog sredstva koja se koristi obično je od 1 mola ili molarnog viška, po mogućstvu od 2 do 10 mola, u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (VII), i pod uslovom daje koncentracija Lewis-ove kiseline od 10 do 200 molskih %, po mogućstvu od 10 do 100 molskih %. ;Reakciona temperatura se po mogućstvu kreće u rasponu od sobne temperature do temeprature ključanja korišćenog rastvarača. ;Reakciono vreme kreće se u rasponu od jednog sata do 7 dana, po mogućstvu od 5 sati do 3 dana. ;Jedinjenje formule (1-2) može se dobiti obradjivanjem reakcione smeše na uobičajeni način, nakon uklanjanja pomenute grupe(a) za zaštitu, kada proizvod ima grupu za zaštitu nakon završetka reakcije, ili direktnim obradjivanjem smeše na uobičajeni način kada je grupa za zaštitu odsutna. ;Uklanjanje grupe(a) za zaštitu, oksidacija atoma azota i naknadni treatman može da se sprovodi prema postuku koji je opisan u gornjem postupku za proizvodnju 1. ;Postupak za Proizvodnju 3 ;Jedinjenje formule (1-2) ili njegov derivat N-oksida: ; (u kojoj svaki od A, B, C, D, n, R°, T, U, V, W, X i Y imaju isto značenje koje je definisano ranije) može da se dobije reakcijom jedinjenja formule (V): (u kojoj a, b, c i d imaju isto značenje kao što je definisano ranije) ili njene soli sa jedinjenj em formule (IX): ( u kojoj n, t, R<0p>, u, v, w, X i Y imaju isto značenje kao što je definisano ranije) ili njene soli pri čemu se dobij a jedinjenje formule (VIII): ;(u kojoj a, b, c, d, n, R<0p>, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje koje je definisano ranije), i po slobodnom izboru uklanjanje grupe(a) za zaštitu i/ili oksidacijom atoma azota iz jedinjenja (VIII). ;Dati postupak se odnosi na dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj E predstavlja metin ili metin supstituisan hidroksi grupom, tj. jedinjenje formule (1-2). ;Reakcija izmedju jedinjenja formule (V) i jedinjenja formule (IX) obično se vrši korišćenjem količine od 0.5 do 5 molova, po mogućstvu od 0.7 do 3 molova jedinjenja formule (IX), u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (V). ;Reakcija se obično vrši u odsustvu rastvarača ili u inertnom rastvaraču. Poželjni primeri za inertne rastvarače predstavljaju benzen, toluen, ksilene, metilen hlorid, hloroform, heksan i smeše pomenutih rastvarača. ;Reakciona temperatura se obično kreće u opsegu od -20°C do temeprature ključanja korišćenog rastvarača, a poželjno je da bude u opsegu od 20°C do 200°C. ;Reakciono vreme je obično u rasponu od 30 minuta do 7 dana, po mogućstvu od 3 sata do 3 dana. ;Poželjno je da se gornja reakcija vrši u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je cink dihlorid, titan tetrahlorid, scandijum trifluorometanesulfonat, iterbijum trifluorometanesulfonat, lantan trifluorometansulfonat i slično. ;Količina Lewis-ove kiseline koja se koristi je u rasponu 10 do 200 molskih %, po mogućstvu 20 do 100 molskih % po molu jedinjenja formule (V). ;Kada se reakcija vrši u prisustvu Lewis-ove kiseline, poželjno je da se reakcija odigrava bez prisustva bilo kojeg rastvarača, ili u prisustvu rastvarača kao što je metilen hlorid, hloroform, benzen, toluen, ksilen i slično, ili smeša pomenutih rastvarača. ;Reakciona temperatura je obično u intervalu od 0°C do temperature ključanja korišćenog rastvarača, po mogućstvu od sobne temperature do 150°C. ;Reakciona vreme je obično u rasponu od 1 sata do 7 dana, po mogućstvu od 12 sati do 3 dana. ;Jedinjenje formule (1-2) može se dobiti obradjivanjem reakcione smeše na uobičajeni način nakon uklanjanja pomenute grupe(a) za zaštitu, kada proizvod ima grupu za zaštitu, nakon završetka reakcije, ili direktnim obradjivanjem smeše na uobičajeni način kada je grupa za zaštitu odsutna. ;Uklanjanje grupe(a) za zaštitu, oksidacija atoma azota i naknadni tretman može da se sprovedu na osnovu postupka opisanog u ranije pomenutom postupku za proizvodnju 1. ;Postupak za proizvodnju 4 ;Jedinjenje formule (1-3) ili njegov derivat N-oksida: ; ;(u kojoj su A<1>, B_i, C<l>and D<1>svaki za sebe metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži ;alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N^R2 i -Ar<1>, i gde barem jedan od A<1>, B_i, Ci and D<1>predstavlja pomenuti metin sa grupom koja je predstavljena pomoću-Ar<1>;Ar<1>, E,n, R<1>, R<2>, T, U, V, W, X i Y gde svaka od njih ima isto značenje kao što je ranije definisano) može se dobiti reakcijom jedinjenja formule (X): ;(u kojoj su a°, b°, c° i d° svaki za sebe nezavisno metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koji sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo- niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>i po slobodnom izboru supstituisana hidroksi, i gde barem jedan od a°, b°, c° i d° predstavlja pomenutu metinsku grupu sa halogenom ili trifluorometanesulfoniloksi grupom; E<p>predstavlja azot, metin ili metin po slobodnom izboru supstituisan zaštićenom hidroksi grupom; i gde n, P,Rlp,R<2p>, t, u, v, w, X i Y svaki za sebe imajuisto značenje koje je ranije definisano) ;sa jedinjenjem formule (XI): ; (u kojoj je Met obični organometalni atom, i gde Ar<lp>ima isto značenje koje je ranije definisano) u prisustvu katalizatora pri čemu se dobij a jedinjenje formule (XII): ;(ukojoj a<1>,b<1>,c<1>i d<1>su svaki za sebe metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo- niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>, -Ar<lp>i po slobodnom izboru supstituisana hidroksi, i gde je barem jedan oda1, b<1>, c<1>i d<1>metin sa grupom koja je predstavljena pomoću -Ar<lp>; i gde Ar<lp>, E<p>, n, P, R<lp>, R<2p>, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje koje je ranije definisano), i po slobodnom izboru uklanjanje grupe(a) za zaštitu i/ili oksidacija atoma azota iz jedinjenja (XII). ;Dati postupak odnosi se na dobijanje jedinjenja formule (I) u kojoj je barem jedan od A, B, C i D metin sa grupom koja je predstavljena pomoću -Ar<1>, tj. jedinjenje formule (1-3). ;Organometalni atomi obeleženi sa Met obično se upotrebljavaju u reakciji ukrštenog povezivanja (tzv. cross-coupling reakciji), i mogu da budu litijum, bor, silicijum, magnezijum, aluminijum, zink, kalaj i slično, medju kojima su naročito poželjni bor, zink, i kalaj. Kad specifičnog izvodjenja vezano za praktičnu primenu ovih metalnih atoma, bor se koristi u obliku borne kiseline ili estara borne kiseline, itd., cink se koristi u obliku cink hlorida, cink bromida ili cink jodida, itd., i kalaj se koristi u obliku nižeg tri-alkil kalaj a, itd. ;Reakcija izmedju jedinjenja formule (X) i jedinjenja formule (XI) obično se vrši upotrebom 0.5 do 5 molova, po mogućstvu 0.7 do 3 molova jedinjenja formule (XI), u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (X). ;Katalizator koji se koristi u reakciji ukrštenog povezivanja (cross-coupling) sadrži prelazni metal kao što je bakar, nikal, paladijum i slično. Poželjni primeri za takve katalizatore su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), paladijum(II) acetat, bis(trifenulfosfin) paladijum(II) hlorid, [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid i slično. ;Reakcija se obično vrši u inertnom rastvaraču. Poželjni primeri za inertne rastvarače su voda, benzen, toluen, ksilen, metilen hlorid, hloroform, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid i slično, ili smeša pomenutih rastvarača . ;Reakciona temperatura obično je u intervalu od sobne temperature do temperature ključanja pomenutog rastvarača, po mogućstvu izmedju 20°C i 200°C. ;Reakciono vreme je obično u rasponu od 30 minuta do 7 dana, a poželjno je da bude od 3 sata do 2 dana. ;Gore pomenuta reakcija se po mogućstvu vrši u prisustvu baze, i to kako neorganskih baza (na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum hidrogen karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat), tako i organskih baza (na primer, trietilamina, diizopropilamina) i slično. ;Količina baze koja se koristi obično je od 0.5 do 5 molova, po mogućstvu 0.7 do 3 molova pomenute baze,u odnosu na 1 mol jedinjenja formule (X). ;Jedinjenje formule (1-3) može se dobiti obradjivanjem reakcione smeše na uobičajeni način nakon uklanjanja pomenute grupe(a)za zaštitu kada proizvod ima grupu za zaštitu nakon završetka reakcije, ili direktnim obradjivanjem smeše na uobičajeni način u slučaju kada je grupa za zaštitu odsutna. ;Uklanjanje grupe(a) za zaštitu, oksidacija atoma azota i naknadni tretman može biti sprovedena prema postupku opisanom u gorepomenutom postupku za proizvodnju 1. ;Jedinjenja formule (1-1), (1-2) ili (I-3)mogu se lako izolovati i prečišćavati uobičajenom tehnikom razdvajanja, i primeri za takve tehnike su ekstrakcija rastvaračem, rekristalizacija, hromatografija na koloni, preparativna tankoslojna hromatografija i slično. ;Ova jedinjenja mogu da se prevode u farmaceutski prihvatljive soli ili estre uobičajenim postupkom, i nasuprot tome,prevodjenje soli ili estara u slobodna jedinjenja takodje se može vršiti prema uobičajenim postupcima. ;Jedinjenja formule (II), (III), (V), (VI), (IX) i (XI) komercijalno su dostupna, ili se mogu dobiti na osnovu opštih ili njima analognih postupaka,ili postupaka prikazanih u primerima i referentnim primerima, po mogućstvu primenom kombinacije pomenutih postupaka. ;Soli jedinjenja formule (III), (V), (VI) i (IX) odnose se na uobičajene soli, na primer, soli dobijene dodatkom baze jedinjenj ima sa karboksilnom grupom kada ;pomenuto jedinjenje ima karboksilnu grupu, ili na soli dobijene dodatkom kiseline jedinjenjima sa amino ili baznom heterocikličnom grupom kada jedinjenje ima amino ili baznu heterocikličnu grupu(e), i slično. ;Gore pomenute soli dobijene dodatkom baze obuhvataju soli alkalnih metala (na primer, natrijum, kalijum); soli zemnoalkalnih metala (na primer, kalcijum, magnezij um); amonijačne soli; soli organskih amina (na primer, trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, prokain, N,N'-dibenziletilendiamin) i njima slične soli. ;Pomenute soli dobijene dodatkom kiseline obuhvataju soli neorganskih kiselina (na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, perhlorna kiselina), soli organskih kiselina (na primer, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, trifluorosirćetna kiselina), soli sulfonskih kiselina (na primer, metanesulfonska kiselina, isetionska kiselina, benzenesulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina) i njima slične soli. ;Primena jedinjenja iz datog pronalaska kao lekova, dokazana je na osnovu sledećih farmakoloških testova. ;Farmakološki Test 1 ( test inhibicije vezivanja zaNPY) ;cDNA sekvenca koji kodira humani NPY Y5 receptor (videti medjunarodnu objavu patenta broj W096/16542) klonira se u vektor ekspresije pcDNA3, pRc/RSV (napravljen od strane Invitrogen Inc.) i pCI-neo (napravljen od strane Promega Inc.). Tako dobijeni vektori ekspresije se unose u ćelije domaćina COS-7, CHO i LM(tk-) (kolekcija Američkih kultura ćelija) katjonskom lipidnom metodom (Proceedings of the National Academv of Sciences of the United States of America, 84: 7413(1987)) da bi se dobile ćelije ekspresije za NPY Y5 receptor. ;Uzorak membrana pripremljenih od ćelija koje su eksprimirale NPY Y5 receptor je inkubiran zajedno sa jedinjenjem koje se testira, i peptidom YY radioaktivno obeleženim jodom [125I] (od proizvodjača NEN) (20.000 cpm), u puferskom rastvoru (25 mM Tris pufer, pH 7,4, koji sadrži 10 mM magnezijum-hlorid, 1 mM fenilmetilsulfonil-fluorid, 0,1% bacitracina i 0,5% govedjeg serumskog albumina) dva sata na 25° C, zatim filtriran kroz stakleni filter GF/C i ispran 5mM Iris puferom (pH 7,4) koji sadrži 0,3% govedjeg serumskog albumina. Merena je radioaktivnost čvrste frakcije na staklenom filteru. Nespecifično vezivanje je mereno u prisustvu 1 uM peptida YY, a odredjena je i 50% inhibitorna koncentracija (IC50) za testirano jedinjenje u odnosu na vezivanje specifičnog peptida YY (Endocrinologv, 131 : 2090 (1992)). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. ;Kao što je iznad prikazano, jedinjenja iz ovog pronalaska snažno inhibiraju vezivanje peptida YY (NPY homologa) za NPY Y5 receptore. ;Farmakološki test Br. 2 ( Antagonističko delovanje na D- Trp34NPY- indukovane navike u ;ishrani) ;Stalna kanila (26 otvora, dužine 11 mm) je uvedena stereotaksično u treću cerebralnu ventrikulu mužjaka SD pacova (7-8 nedelja starih, 200-300 g), anesteziranih ketaminom/ksilazinom (jednokratna intraperitonealna doza od 74 i 11 mg/kg) i pričvršćena stomatološkim koncem. Vrh kanile se nalazio 2,2 mm iza bregme, na 8 mm dubine od površine lobanje na medijalnoj liniji. Nakon otprilike jednonedeljnog oporavka, D-Trp<34>NPY (1 ug/0,4 uL/ po glavi, u veštačkoj cerebrospinalnoj tečnosti sa 0,05% govedjim serumskim albuminom) je ubrizgan u treću ventrikulu. Testirano jedinjenje, resuspendovano u 0,5% vodenoj metil-celulozi, dozirano je oralno 2 sata pre doziranja D-Trp<34>NPY, a potrošnja hrane je merena 2 sata nakon doziranja D-Trp34NPY. ;Rezultati su pokazali da je 10 mg/kg jedinjenja ovog pronalaska značajno smanjilo povećanje potrošnje hrane indukovano D-Trp34NPY (NPY homologom) ubrizganim u treću ventrikulu. ;Farmakološki test Br. 3 ( Farmakokinetički test) ;Testirano jedinjenje je dozirano oralno ili intravenozno SD pacovima muškog pola (7-10 nedelja starim, 200-400 g) koji su preko noći bili bez hrane. Oko 100 uL krvi je uzeto iz repne vene u unapred odredjeno vreme, pomoću heparinizovane kapilare. Krv je tretirana u centrifugi (4° C, 6000 rpm, 10 minuta) radi odvajanja plazme, u koju je zatim dodata trostruka količina etanola sa internim standardom. Mešavina je promešana, ostavljena da stoji 20 minuta na -20° C, a zatim tretirana u centrifugi (4° C, 10 000 rpm, 10 minuta). Supernatant je analiziran LC/MS/MS metodom (kombinacija tečne hromatografije i masene spektrometrije), i koncentracija testiranog jedinjenja u plazmi odredjena je pomoću relativne kalibracione krive. ;Rezultati su pokazali da je stepen dostupnosti jedinjenja iz Primera 6 u organizmu bio 78%, a poluživot u krvnoj plazmi 3 sata. ;Farmakološki test Br. 4 ( Transport kroz mozak/ cerebrospinalnu tecnosf) ;Testirano jedinjenje je dozirano oralno ili intravenozno mužjacima SD pacova (7-10 nedelja starim, 200-400 g), i puna krv je uzeta iz abdominalne aorte navedenih pacova. anesteziranih etrom u unapred odredjeno vreme, pomoću heparinom tretirane igle. ;Zatim je koža glave zasečena i stomatološka 30G igla je umetnuta izmedju cervikalnih pršljenova, i zatim dalje u subarahnoidalnu šupljinu. Nakon što je 50 do 100 p.L cerebrospinalne tečnosti uzeto špricem od 1 mL, kroz cevčicu povezanu sa pomenutom stomatološkom 30G iglom, mozak je izvadjen. Uzorak krvi je tretiran u centrifugi (4° C, 6000 rpm, 10 minuta) da bi se izdvojila plazma, u koju je zatim dodata trostruka količina etanola sa internim standardom, i smesa je promešana. Uzorak mozga je homogenizovan nakon dodavanja 2 mL vode, uzet je alikvot homogenata i u njega takodje dodata trostruka količina etanola sa internim standardom i promešana. Cerebrospinalna tečnost je promešana nakon dodavanja trostruke količine etanola sa internim standardom. Ovako dobijeni uzorci su stajali 20 minuta na-20° C, a zatim su tretirani u centrifugi (4° C, 12 000 g, 10 minuta). Supernatant je analiziran LC/MS/MS metodom (kombinacija tečne hromatografije i masene spektrometrije), a koncentracije testiranog jedinjenja u plazmi, mozgu i cerebrospinalnoj tečnosti odredjene su metodom relativne kalibracione krive. ;Rezultati pokazuju da su koncentracije jedinjenja iz primera 6 u mozgu, cerebrospinalnoj tečnosti i plazmi 1.10 nmol/g, 0.033 uM i 2.77[ xM, 2sata nakon oralne primene (10 mg/kg). ;Jedinjenja formule (I) mogu se davati oralno ili parentalno pravljenjem formulacija u obliku koji je pogodan za primenu, kao terapeutska sredstva za različita oboljenja, kao što su kardiovaskularna oboljenja, na primer, angina, akutna ili kogestivna srčana iscrpljenost, infarkt miokarda, hiperlenzija, nefropalija, poremećaj elektrolita, vazospazme, arteroskleroza i.t.d., poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su bulimija, depresija, anksioznost, iznenadni napad , epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, skidanje sa droga, cirkardijačni poremećaji ritma, šizofrenija, gubitak memorije, poremećaji spavanja, kognitivni poremećaji, itd., metabolički poremećaji kao što su na gojaznost, dijabetes, hormonska abnormalnost, giht, masna jetra, itd., genitalni ili poremećaji vezani za reprodukciju kao što su neplodnost, prevremeni porodjaj, ;seksualna disfunkcija, itd., poremećaji gastro-intestinalnog trakta, poremećaji disanja, ;inflamatorna oboljenja, ili glaukomi i njima slična oboljenja,takodje i ateroskleroza,hipogonadizam,hiperandrogenizam, sindrom policističnih jajnika, ;hirzutizam, poremećaj gastro-intestinalnog motiliteta, gojaznost koja je povezana sa gastro-ezofagealnim refluksom, hipoventilacija uslovljena gojaznošću (Pikvikianov sindrom), apnea koja se javlja u snu,upala, sistemsko zapaljenje krvnih sudova, osteoartritis, rezistencija na insulin, bronhokonstrikcija, sklonost ka alkoholu, metabolički sindrom, Alchajmerova bolest, kardijačna hipertrofija, ;hipertrofija leve komore, hipertrigliceridemija,nizak HDL holesterol, kardiovaskularni poremećaji kao što su bolest koronarnih krvnih sudova (CHD), cerebrovaskularno oboljenje,moždani udar, oboljenje perifernih krvnih sudova, iznenadna smrt, oboljenje ;žučne kese, rak (dojke, endometrijalni,debelog creva), gubitak daha, hiperurikemija, ;smanjena plodnost,bolest donjeg dela ledja,ili povećani rizik na anesteziju, i slično. ;Jedinjenja iz ovoga pronalaska se koriste za kliničku primenu, nakon što se formulišu, ;zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodacima, u odgovarajući preparat prema načinu primene. Od pomenutih dodataka, na polju farmaceutskih formulacija obično se koriste, ;želatin, laktoza, saharoza, titan oksid, škrob, kristali celuloze, hidroksipropil metilceluloza, karboksimetilceluloza, kukuruzni škrob, mikrokristalni vosak, beli vazelin, ;magnezij um metasilikat aluminat, anhidrovani kalcij um fosfat, limunska kiselina, ;trinatrijum citrat, hidroksipropil celuloza, sorbitol, estri masnih kiselina sorbitola, ;polisorbat, estar masnih kiselina saharoze, polioksietilen, hidrogenizovano ricinusovo ulje, polivinilpirolidon, magnezijum stearat, anhidriđ silicijuma, talk, biljno ulje, benzil alkohol, gumiarabika, propilen glikol, polialkilen glikol, ciklodekstrin ili hidroksipropil ciklodekstrin i slično. ;Smeša sa pomenutim dodacima (aditivima) može se formulisati u obliku čvrstih preparata (kao što su tablete, kapsule, granule, prah,supozitorija (čepića); ili tečnih preparata (na primer sirupa, eliksira, injekcija). Takvi preparati mogi biti formulisani na osnovu postupaka koji su poznati u stanju tehnike farmaceutskih formulacija. Kada se koriste, tečni preparati mogu da budu u oblicima koji su rastvorni ili suspendovani u vodi ili u drugom pogodnom medij umu, ili u obliku preparata za raspršivanje koji mogu posebno da budu rastvoreni ili suspendovani u fiziološkom rastvoru soli ili ukoliko je ;potrebno u rastvoru glukoze, a po slobodnom izboru sa puferom i sa zaštitnim sredstvom. ;Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska koriste za potrebe lečenja, dnevna doza za odrasle je 0.01-100 mg/kg, po mogućstvu 0.03-1 mg/kg pri jednokratnoj ili višekratnoj primeni kada se koriste oralno, i 0.001-10 mg/kg, po mogućstvu 0.001-0.1 mg/kg, još poželjnije 0.01-0.1 mg/kg pri jenokratnoj ili višekatnoj primeni kada se daje parenteralno, mada doza i frekvencija doziranja može da varira u zavisnosti od pola, uzrasta, telesne težine, stepena simptoma i svrhe i obima željenih efekata lečenja. ;Prosečno obučeni lekar, veterinar ili klinički lekar može lako da odredi i da prepiše efikasnu količinu željenog leka u cilju sprečavanja, suzbijanja ili zaustavljanja širenja oboljenja. ;Svi pomenuti preparati sadrže od 1.0 do 100 masenih procenata %, po mogućstvu od 1.0 do 60 masenih procenata % jedinjenja iz ovog pronalaska i mogu da sadrže terapeutski efikasna jedinjenja. ;Jedinjenja itz datog pronalaska koriste se u kombinaciji sa ostalim sredstvima koja su korisna za lečenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja ishrane.Pojedinačna komponenta za svaku od tih kombinacija daje se odvojeno u različitim vremenima ili u obliku jednokratnih ili višekratnih doza tokom trajanja terapije. Stoga dati pronalazak obuhvata sve režime davanja putem jednokratne ili višekratne primene i shodno tome se i tumači pojam " davanja". Opseg kombinacija jedinjenja iz ovog pronalaska sa ostalim sredstvima koristan je u lečenju metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja u ishrani i u principu obuhvata bilo koju kombinaciju od bilo koje farmaceutske kompozicije korisne za lečenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja u ishrani. ;Dijabetes je izazvan postojanjem velikog broja faktora i najjednostavnije se može okarakterisati povećanjem nivoa glukoze u plazmi (hiperglikemija) u stanju gladovanja. Generalno postoje dva oblika dijabetesa: dijabetes tipa 1, ili insulin-zavisni dijabetes melitus (IDDM), gde pacijenti proizvode malo ili ni malo insulina, hormona koji reguliše korišćenje glukoze, i diabetes tipa 2,ili insulin-nezavisni diabetes melitus (NIDDM), gde pacijenti proizvode insulin i čak pokazuju hiperinsulinemiju (nivoi plazma insulina koji su isti ili su čak povećani u poredjenju sa osobama koje nemaju diabetes), dok u isto vreme pokazuju hiperglikemiju. Diabetes tipa 1 se obično leči egzogenim davanjem insulina putem injekcije. Medjutim, diabetičari tipa 2 često razvijaju " otpornost na insulin ", takav da je efekat insulina u stimulisanju glukoze i lipidnog metabolizma u glavnim tkivima koja su osetljiva na insulin, kao što su mišići, jetra i adipozna tkiva, smanjen. Pacijenti koji su razvili otpornost na insulin ali nisu dijabetičari imaju povišene nivoe insulina koji kompenzuju njihovu otpornost na insulin, tako da su nivoi glukoze u serumu povećani. Kod pacijenata sa NIDDM, nivoi insulina u plazmi, čak i kada su povišeni nisu dovoljni da bi se savladala (prevazišla) otpornost na insulin, što dovodi do pojave hiperglikemije. ;Otpornost na insulin se uglavnom javlja usled defekta prilikom vezivanja insulina za receptor što još uvek nije do kraja razjašnjeno. Otpornost na insulin dovodi do nedovoljne aktivacije prilikom apsorpcije glukoze, smanjenja oksidacije glukoze i ;skladištenja glikogena u mišićima, dovodi do neadekvatne insulinske blokade lipolize u adipoznm tkivu i neadekvatne proizvodnju glukoze i sekrecije putem jetre. ;Perzistentna ili nekontrolisana hipcrglikemija koja se javlja kod dijabetičara u vezi je sa povećanim morbiditetom i mortalitetom koje se javlja pre porodjaja. Dijabetičari tipa 2 imaju povećani rizik od širenja kardiovaskularnih komplikacija, kao što su na primer. ateroskleroza,bolest koronarnih krvnih sudova, moždani udar, bolest perifernih krvnih sudova, hipertenzija, nefropatija, neuropatija i retinopatija. ;Neinsulin zavisni dijabetes takodje je u vezi sa kardijačnom hipertrofijom, naročito sa hipertrofijom leve komore (Devereux, R. B., Circulation, 101:2271-2276 ;(2000)).Kardijačna hipertrofija, kao što je hipertrofija leve komore, javlja se usled srčanog odgovora na hronični pritisak ili usled naknadnog povećanja volumena krvi. Hipertrofija leve komore (LVH) karakteriše se povećanjem debljine zida leve komore, uključujući povećanje mase leve komore i povećanje debljine zida leve komore, i definiše se kao indeks mase leve komore koji dostiže 131 g/m 2 telesne površine kod muškaraca, i 100 g/m 2 kod žena (Savage et al., The Framingham Study. Circulation, 75 (1 Pt 2): 26-33 ;(1987). ;Hipertrofija leve komore je indirektno povezana sa povećanom učestanošću od kardiovaskularnih oboljenja, kao što su kongestivna iscrpljenost srca, ishemično oboljenje srca, mortalitet koji se javlja usled kardiovaskularnih oboljenja i svih ostalih vrsta oboljenja, iznenadne smrti i moždanog udara. Regresija hipertrofije leve komore u vezi je sa smanjenjem rizika od kardiovaskularnih oboljenja. Takodje je nadjeno daje ;učestanost morbiditeta (oboljevanja) kod pacijenata sa progresijom hipertrofije leve komore veća nego kod pacijenata sa regresijom hipertrofije leve komore. ;Tekući treatmani za hipertrofiju obuhvataju nefarmakološke intervencije, kao što su smanjenje telesne težine, restrikcija unosa natrijuma,i aerobne fizičke vežbe mogu da utiču na smanjenje mase leve komore (Ghali, J.K. et al., American Journal of Geriatric Cardiologv, 6:38-49 (1997). ;Mnogi pacijenti koji imaju razvijenu otpornost na insulin ali koji još nemaju dijabetes tipa 2, takodje imaju rizik od pojave metaboličkog sindroma,označenog kao sindrom X, ;sindrom otpornosti na insulin,ili plurimetabolički sindrom. Period od 5 do 10 godina koji predhodi razvoju poremećene tolerancije na glukozu u vezi je sa odredjenim stanjima hormonske ravnoteže, koji dovode do nagomilavanja masnih naslaga u utrobi, ;hipertenzije,otpornosti na insulin, i hiperlipidemije (Bjornstop, P., Current Topics in Diabetes Research, eds. Belfore, R, Bergman, R. N., I Molinath, G. M., Front Diabetes, ;Basel, Karger, 12:182-192 (1993)). Slično tome, metabolički sindrom karakteriše se otpornošću na insulin,zajedno sa abdominalnom gojaznošću, hiperinsulinemijom,visokim krvnim pritiskom,niskom vrednošću za HDL i visokom vrednošću za VLDL. Mada uzročna veza izmedju raličitih komponenti metaboličkog sindroma treba da bude potvrdjena,otpornost na insulin igra značajnu ulogu u tome(Requen, G.M., i dr., N. Eng. ;J. Med. 334:374-381 (1996); Despres, J-R, i dr., N. Engl. J. Med. 334:952-957 (1996); ;Wajchenberg, B. L., i dr., Diabetes /Metabolism Rev. 10:19-29 (1994)). Pacijenti koji boluju od metaboličkog sindroma, bez obzira da li imaju ili nemaju razvijeno saznanje o dijabetes melitusu, imaju povećani rizik od širenja gore navedenih kardiovaskularnih komplikacija. Takodje su pronadjene veze izmedju hipertrofije leve komore i metaboličkog sindroma (Marcus, R. i dr. Circulation, 90:928-936 (1994); Lind, L. i dr., J ;Hvpertens. 13:433-38 (1995); Paolisso, G I dr., Am J Hvpertens., 10:1250-1256 (1997). ;Dijabetes se leči sa velikim brojem terapeutskih sredstava koja uključuju insulinske senzibilizatore, kao što su agonisti PPARy, na primer, glitazoni; bigvanidi; inhibitori protein tirozin fosfataze-lB; inhibitori dipeptidil peptidaze IV; insulin; jedijenja koja podražavaju insulin; sulfonilureaze; meglitinidi; inhibitori a-glukozid hidrolaza; i inhibitori ct-amilaza. ;Povećanje nivoa insulina u plazmi davanjem sulfonilureaze (na primer, tolbutamida i glipizida) ili meglitinida, koji stimulišu (3-ćelije pankreasa da luče više insulina, i/ili ubrizgavanjem insulina kada sulfonilureaze ili meglitinidi postanu neproduktivni, dovodi do pojave koncentracija insulina koje su dovoljno visoke za stimulisanje tkiva koja su otporna na insulin. Medjutim, može se pojaviti opasno nizak nivo glukoze u krvnoj može, kao i povećana otpornost na insulin usled još većeg nivoa insulina u krvnoj plazmi. Bigvanidi koji povećavaju osetljivost na insulin dovode do nekih izmena u procesu hiperglikemije. Monoterapija metforminom često se koristi za lečenje dijabetesa tipa 2 kod pacijenata koji su gojazni i/ili imaju dislipidemiju. Nedostatak odgovarajućeg odgovora na metformin često je praćen tretmanom sa sulfonilureazama, tiazolidindionom, insulinom, ili inhibitorima alfa glukozidaze. Medjutim, dva bigvanida, fenformin i metformin, takodje mogu da izazovu pojačano lučenje mlečne kiseline i mučninu/diareju. ;Inhibitori alfa glukozidaze, kao što je akarboza, deluju tako što odlažu apsorpciju glukoze u crevima. Inhibitori alfa-amilaze inhibiraju enzimatsku degradaciju skorba ili glikogena do maltoze, što takodje smanjuje količine bioraspoloživih šećera. ;Glitazoni, poznatiji i kao tiazolidindioni (tj. 5-benziltiazolidin-2,4-dioni), ;predstavljaju najskorije opisanu klasu jedinjenja sa potencijalom za novi način delovanja u ublažavanju velikog broja simptoma za diajabetes tipa 2. Ova sredstva dovode do značajnog povećanja insulinske osetljivosti u mišićima, jetri i adipoznom tkivu kod nekoliko životinjskih modela koji imaju dijabetes tipa 2 što dovodi do delimične ili potpune izmene u povišenim nivoima glukoze u plazmi bez da dodje do pojave hipoglikemije. Glitazoni koji se sada dostupni na tržištu predstavljaju agoniste gama podtipova receptora koji su aktivirani proliferatorom peroksizoma (PPAR). Veruje se da je agonizam PPAR-gama generalno odgovoran za poboljšanu senzibilizaciju insulina koji se detektuje sa glitazonima. Noviji agonisti PPAR koji su usavršavani za lečenje dijabetesa tipa 2 i/ili dislipidemije, predstavljaju agoniste za jedan ili više podtipova alfa, ;gama i delta PPAR. ;Medjutim. lečenje dijabetesa sa agonistima PPARy u vezi je sa kardijačnom hipertrofijom, ili sa povećanjem težine srca. Skorije revizije klasifikacije za Avandia (rosiglitazon maleat), agonist PPARy, pokazuju da pacijenti mogu da osete nagomilavanje tečnosti kao i pojave vezane za promenu zapremine kao što je edem i kongestivna iscrpljenost srca. Srčana hipertrofija povezana sa tretmanom PPARy agonistima se obično tretira ukidanjem PPAR terapije. ;Tretman dijabetesa tipa 2 takodje obično uključuje fizičke vežbe, kontrolu telesne težine i ishrane. Iako fizičke vežbe i smanjen unos kalorija dovode do znatnog poboljšanja kod dijabetesa, prihvatanje ovog tretmana je veoma slabo s obzirom na duboko ukorenjene seđeći način života i prekomerno unošenje hrane , naročito one koja sadrži visok stepen zasićenih masti. Staviše, smanjenje telesne težine i povećan stepen fizičkog angažovanja su teško izvodivi za većinu osoba sa dijabetesom. ;Nenormalna homeostaza glukoze je takodje povezana, kako direktno tako i indirektno, sa gojaznošću, hipertenzijom i promenama u metabolizmu masti, lipoproteina i apoproteina. Gojaznost povećava verovatnoću insulinske rezistencije, kao i verovatnoću da se ta insulinska rezistencija poveća sa porastom telesne težine. Stoga su terapeutska kontrola glukozne homeostaze, metabolizma masti, gojaznosti i hipertenzije od vrlo velikog značaja u kliničkoj obradi i tretmanu dijabetesa melitusa. ;Gojaznost, koja se može definisati kao telesna težina koja za 20% i više prelazi idealnu telesnu težinu, predstavlja glavnu zdravstvenu brigu zapadnog društva. Procenjuje se da 97 miliona odraslih u Sjedinjenim Američkim Državama ima prekomernu telesnu težinu ili je gojazno. Gojaznost je rezultat pozitivnog balansa energije, kao posledice povećanog odnosa unosa kalorija i potrošnje energije. Molekularni činioci koji regulišu unos hrane i ravnotežu telesne težine nisu sasvim objašnjeni. [B. Staels i sar., J. Biol. Chem. 270 (27), ;15958 (1995); F. Lonnquist i sar., Nature Medicine 1(9), 950 (1995)]. Iako genetski i/ili faktori sredine koji uzrokuju gojaznost nisu dovoljno objašnjeni, nekoliko genetskih faktora je već identifikovano. ;Epidemiološke studije su pokazale da su povećana prekomerna težina i gojaznost značajni preduslovi smanjene dužine života. Gojaznost uzrokuje mnoge zdravstvene probleme, kako nezavisno tako i u sadejstvu sa ostalim oboljenjima. Medicinski problemi povezani sa gojaznošću, koji mogu biti ozbiljni i opasni po život, uključuju dijabetes melitus tip 2, hipertenziju, povećane koncentracije insulina u plazmi, insulinsku rezistenciju, dislipidemije, hiperlipidemiju, uterusni, grudni, bubrežni i kancer prostate i debelog creva, zatim osteoartritis, respiratorne komplikacije, kao što je opstruktivni prekid disanja u snu (apneja), kamenje u žučnoj kesi, arterioskleroza, srčana oboljenja, nenormalan srčani ritam i srčane aritmije (Kopelman, P.G., Nature 404, 635 - 643 (2000)). Gojaznost se takodje povezuje sa metaboličkim sindromom, srčanom hipertrofijom, posebno sa hipertrofijom leve srčane komore, preranom smrću i sa značajnim povećanjem smrtnosti od moždanog udara, infarkta miokarda, sa zastojnom dekompenzacijom srca, koronarnim oboljenjima srca i iznenadnom smrću. ;Abdominalna gojaznost je povezana sa mnogo većim rizikom od oboljenja koronarnih arterija, i sa tri najvažnija faktora rizika: visokim krvnim pritiskom, ;dijabetesom koji počinje u odraslom dobu i visokim nivoom masti (lipida) u krvi. ;Smanjenje težine dramatično smanjuje ove rizike. Abdominalna debljina je dalje usko povezana sa intolerancijom glukoze, hiperinsulinemijom, hipertrigliceridemijom i drugim poremećajima povezanim sa metaboličkim sindromom (sindromom X), kao što su povišen krvni pritisak, smanjen nivo lipoproteina velike gustine (HDL) i povećan nivo lipoproteina veoma male gustine (VLDL) (Montague i sar., Diabetes, 2000, 49: 883-888). ;Gojaznost i poremećaji povezani sa gojaznošću, kao stoje dijabetes, se često tretiraju tako što se pacijenti ohrabruju da smanje telesnu težinu smanjenjem unosa hrane ili povećanjem fizičke aktivnosti, na taj način povećavajući potrošnju energije. Pokazano je da gubitak težine od 5-10% telesne težine poboljšava stanja povezana sa gojaznošću kao stoje dijabetes, i može dovesti do poboljšanja poremećaja povezanih sa gojaznošću kao što je dijabetes, hipertrofija leve srčane komore, osteoartritis i plućna i srčana disfunkcija. ;Lekovi za smanjenje težine koji se koriste u tretmanu gojaznosti uključuju orlistat (Davidson, M.H. I sar. (1999) JAMA 281:235-42), deksfenfluramin (Guy Grand, ;B. i sar. (1989) Lancet 2:1142-5), sibutramin (Bray, G. A. i sar. (1999) Obes. Res. &:189-98) i fentermin (Douglas, A. i sar. (1983) Int. J. Obes. 7:591-5). Medjutim, sporedni efekti ovih lekova i agenasa protiv gojaznosti mogu ograničiti njihovu upotrebu. Deksfenfluramin je bio povučen sa tržišta zbog sumnje da izaziva probleme sa srčanim zaliscima ; orlistatova ograničenja su na polju gastrointestinalnih sporednih efekata; a upotreba sibutramina je ograničena njegovim sporednim efektima na kardiovaskularni sistem koji su doveli do izveštaja o smrti i njegovog povlačenja sa tržišta u Italiji. ;Termin "dijabetes" ovde upotrebljen, uključuje i insulin-zavisni dijabetes melitus (tj. IDDM, takodje poznat i kao dijabetes tip 1) i insulin-nezavisni dijabetes melitus (tj. ;NIDDM, takodje poznat i kao dijabetes tip 2). Dijabetes tip 1, ili insulin-zavisni dijabetes, je rezultat apsolutnog nedostatka insulina, hormona koji reguliše potrošnju glukoze. Dijabetes tipa 2, ili insulin-nezavisni dijabetes, često se pojavljuje u slučajevima normalnog, ili čak povišenog nivoa insulina i izgleda daje rezultat nemogućnosti tkiva da reaguje na odgovarajući način na insulin. Većina dijabetičara obolelih od dijabetesa tipa 2 je takodje gojazna. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu obe vrste dijabetesa, i tipa 1 i tipa 2. Jedinjenja su posebno efikasna u tretmanu tipa 2 dijabetesa. Jedinjenja iz ovog pronalaska su takodje korisna u tretnmanu i/ili prevenciji trudničkog dijabetesa melitusa. ;Tretman dijabetesa melitusa se odnosi na primenu jedinjenja ili kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska u tretmanu dijabetesa. Jedan od rezultata tretmana može biti smanjenje nivoa glukoze kod subjekata sa povišenim nivoom glukoze. Sledeći rezultat tretmana moze biti smanjenje nivoa insulina kod subjekata sa povišenim nivoom insulina. Dalji rezultat tretmana je smanjenje triglicerida u plazmi subjekata sa povišenim trigliceridima u krvnoj plazmi. Dalji rezultat tretmana je smanjenje LDL holesterola kod subjekata sa visokim nivoom LDL holesterola. Sledeći rezultat tretmana je povećanje nivoa HDL holesterola kod subjekata sa niskim nivoom HDL holesterola. Sledeći rezultat tretmana je povećanje osetljivosti na insulin. Sledeći rezultat tretmana moze biti povećanje tolerancije na glukozu kod subjekata sa intolerancijom na glukozu. I još jedan rezultat tretmana može biti smanjenje insulinske rezistencije kod subjekata sa povišenom insulinskom rezistencijom ili povišenim nivoom insulina. ;Prevencija od dijabetes melitusa odnosi se na davanje jedinjenja ili kombinacije datog pronalaska u cilju sprečavanja pojave dijabetesa kod subjekta za potrebe njegovog lečenja. ;Pojam "hipertenzije" kako se ovde koristi obuhvata esencijalnu, ili primarnu, ;hipertenziju gde uzrok nije poznat ili gde se hipertenzija javlja usled više od jednog uzroka, kao što su promene i u srčanom pritisku i u pritisku u krvnim sudovima; i sekondarna hipertenzija gde je uzrok poznat. Razlozi za pojavu sekondarne hipertenzije obuhvataju, ali nisu ograničeni na gojaznost; bolest bubrega; hormonalne poremećaje; ;upotrebu izvesnih lekova, kao što su oralna kontraceptivna sredstva, kortikosteroidi, ;ciklosporin, i njima slično. Pojam "hipertenzije" odnosi se na krvni pritisak, kada su povišeni i sistolni i diastolni pritisak, i kada se javlja sistolna hipertenzija, gde je samo sistolni pritisak povišen za vrednosi koje su više ili jednake 140 mm Hg, dok je diastolični pritisak manji od 90 mm Hg. Jedan rezultat tretmana jeste sniženje krvnog pritiska kod subjekta koji ima povišeni krvni pritisak. ;Dislipidemije ili oboljenja lipidnog metabolizma, obuhvataju različite uslove koji su okarakterisani nenormalno visokim koncentracijama za jedan ili više lipida (tj. ;holesterola i triglicerida), i/ili apolipoproteina (tj. apolipoproteini A, B, C i E), i/ili lipoproteina (tj. makromolekularne strukture koje formiraju lipidi i apolipoprotein koji omogućava cirkulisanje lipida u krvi, kao što su LDL, VLDL i IDL). Hiperlipidemija je povezana sa nenormalno visokim nivoom lipida, LDL i VLDL holesterola i/ili triglicerida. ;Termin "metabolički sindrom", takodje poznat i kao sindrom X, definisan je u Trećem izveštaju Ekspertskog panela Nacionalnog obrazovnog programa o holesterolu ;- o detekciji, evaluaciji i lečenju visokog nivoa holesterola u krvi odraslih (ATP - III), E.S. Ford i sar, JAMA, vol. 287 (3), 16. jan. 2002., str. 356-359. Ukratko, osoba ima metabolički sindrom ako se kod nje javljaju tri ili više sledećih simptoma: abdominalna gojaznost, hipertrigliceridemija, nizak HDL Kolesterol, visok krvni pritisak, kao i visok nivo glukoze u plazmi pri gladovanju. Kriterijumi za navedene simptome su definisani u ;ATP-III. ;Termin "hipertrofija leve komore" (LVH) ovde upotrebljen, uključuje tri modela hipertrofije leve komore srca koji su identifikovani na osnovu masenog indeksa leve komore (LVMI = masa leve komore u gramima podeljena sa površinom tela u metrima kvadratnim) i relativne debljine zida (RWT = 2x debljina posteriornog zida/prečnik levog komornog otvora). Koncentrični LVH je obično uvećan za maseni indeks leve komore - 144 i za relativnu debljinu zida od 0,52; ekscentrični LVH je obično uvećan za maseni indeks leve komore od 136 i za relativnu debljinu zida od 0,38; i koncentrično remodelovana leva komora koja je obično uvećana za LVMI od 93 i relativnu debljinu zida od 0,49. Normalan LVMI je obično 85 a normalna relativna debljina zida (RWT) otprilike 0,36. Pacijenti sa koncentričnim levim komornim (LV) remodelovanjem izloženi su kardiovaskularnom riziku većem od onih sa normalnom strukturom leve srčane komore a manjem od onih sa hipertrofiranom levom komorom srca. ;Jedna od posledica tretmana dijabetesa kod koga se smanjuje kardijačna hipertrofija ili hipertrofija leve srčane komore, može biti smanjenje mase srčane komore. Druga posledica tretmana dijabetesa kod koga se smanjuje kardijačna hipertrofija ili hipertrofija leve komore, može biti smanjenje stepena povećanja mase srčane komore. Sledeća posledica tretmana dijabetesa kod koga se smanjuje kardijačna hipertrofija ili hipertrofija leve komore srca, može biti smanjenje debljine zida komore. Sledeća posledica tretmana dijabetesa kod koga se smanjuje kardijačna hipertrofija ili hipertrofija leve komore srca, može biti smanjenje stepena povećanja debljine zida komore. ;Termin "gojaznost" ovde upotrebljen je stanje u kojem je prisutan višak masti u telu. Praktična definicija gojaznosti se zasniva na Indeksu telesne mase (BMI), koji se izračunava kao telesna težina kroz visinu u kvadratnim metrima (kg/m<2>). "Gojaznost" se odnosi na stanje kada inače zdrav subjekat ima Indeks telesne mase (BMI) veći ili jednak 30 kg/m<2>, ili na stanje kada subjekat sa bar jednim dodatnim faktorom rizika ima BMI veći ili jednak 27 kg/m<2.>"Gojazan subjekat" je inače zdrav subjekat sa Indeksom telesne mase (BMI) većim ili jednakim 30 kg/m<2>ili subjekat sa bar jednim dodatnim faktorom rizika koji ima BMI veći ili jednak 27 kg/m<2>. "Subjekat podložan gojaznosti" je inače zdrav subjekat sa BMI-jem od 25 kg/m<2>do 30 kg/m<2>ili subjekat sa dodatnim faktorom rizika sa BMI-jem izmedju 25 kg/m<2>i 27 kg/m<2>. ;Povećani rizici povezani sa gojaznošću se pojavljuju pri manjim vrednostima Indeksa telesne mase (BMI) kod Azijata. U azijskim državama, uključujući Japan, ;"gojaznost" se odnosi na stanje gde subjekt sa bar jednim faktorom smrtnosti izazvanog ili povezanog sa gojaznošću, koji zahteva smanjenje težine ili koji bi bio poboljšan ;smanjenjem težine, ima BMI veći ili jednak 25 kg/m<2>. U azijsko-pacifičkoj oblasti, ;"subjekat podložan gojaznosti" je subjekat sa BMI izmedju 23 kg/m<2>i 25 kg/m<2>. ;Termin "gojaznost", ovđe upoirebljen obuhvata sve gorenavedene definicije gojaznosti. ;Faktori smrtnosti uzrokovani ili povezani sa gojaznošću uključuju, ali se ne ograničavaju na : dijabetes, insulin-nezavisni dijabetes melitus tip 2, dijabetes povezan sa gojaznošću, poremećenu toleranciju na glukozu, poremećene vrednosti glukoze u gladovanju, sindrom insulinske rezistencije, dislipidemiju, hipertenziju, hipertenziju povezanu sa gojaznošću, hiperacidemiju urina, giht, oboljenja koronarne arterije, infarkt miokarda, anginu pektoris, sindrom apneje pri spavanju, Pikvikov (Pickwickian) ;sindrom, masnu jetru, moždani infarkt, moždanu trombozu, prolaznu ishemiju, ;ortopedske poremećaje, artritis deformans, bolove u slabinskom delu kičme, emeniopatiju i neplodnost. Posebno, faktori smrtnosti uključuju: hipertenziju, hiperlipidemiju, ;dislipidemiju, intoleranciju na glukozu, kardiovaskularne bolesti, apneju u snu, dijabetes melitus i druga stanja povezana sa gojaznošću. ;Tretman gojaznosti i poremećaja povezanih sa gojaznošću se odnosi na primenu jedinjenja ili njihove kombinacije iz ovog pronalaska, za smanjenje ili održavanje telesne težine gojaznih subjekata. Jedan od rezultata tretmana može biti smanjenje telesne težine gojaznog subjekta u odnosu na njegovu težinu neposredno pre uzimanja jedinjenja ili kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska. Sledeći rezultat tretmana može biti sprečavanje povratka na staru telesnu težinu nakon dijete, primene telesnih vežbi ili terapije lekovima. Dalji rezultat tretmana može biti smanjena mogućnost pojave i smanjenje stepena težine oboljenja povezanih sa gojaznošću. Tretman može dati odgovarajuće rezultate koji se ogledaju u smanjenju unosa hrane ili kalorija kod subjekta, uključujući i smanjenje u ukupnom unosu hrane, ili smanjenje unosa odredjenih sastojaka ishrane kao što su ugljeni hidrati ili masti; i/ili inhibiciju apsorpcije nutrijenata ; i/ili inhibiciju smanjenja metaboličke aktivnosti, i u smanjenju težine kod pacijenata kod kojih je to potrebno. Tretman takodje može rezultirati promenom metaboličke aktivnosti u smislu njenog povećanja, pre nego ili dodatno uz inhibiciju smanjenja metaboličke aktivnosti; i/ili u minimiziranju metaboličkog otpora koji je obično rezultat gubitka težine. ;Prevencija gojaznosti i oboljenja povezanih sa gojaznošću se odnosi na upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove kombinacije, u cilju smanjenja ili održavanja telesne težine subjekta sa rizikom od gojaznosti. Jedan od rezultata preventivnog tretmana može biti smanjenje telesne težine subjekta podložnog gojaznosti u odnosu na njegovu težinu neposredno pre primene jedinjenja ili kombinacije jedinjenja iz ovog pronalaska. Sledeći rezultat preventivnog tretmana može biti sprečavanje povratka na staru telesnu težinu nakon dijete, primene telesnih vežbi ili terapije lekovima. Dalji rezultat preventivnog tretmana može biti sprečavanje pojave gojaznosti ukoliko je tretman primenjen pre pojave gojaznosti kod subjekta podložnog gojaznosti. Sledeći efekat prevencije može biti smanjena mogućnost pojavljivanja i/ili stepena ozbiljnosti poremećaja povezanih sa gojaznošću ako je terapija primenjena pre pojave gojaznosti kod subjekata podložnih gojaznosti. Štaviše, ako je terapija započeta kod vec gojaznih subjekata, takav tretman može sprečiti pojavu, napredovanje ili teže oblike poremećaja povezanih sa gojaznošću, kao što su, izmedju ostalih, arterioskleroza, dijabetes tip 2, ;policistični jajnici, kardiovaskularne bolesti, osteoartritis, dermatološki poremećaji, ;hipertenzija, rezistencija na insulin, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, i pojava kamenja u žučnoj kesi. ;Termin "ateroskleroza" ovde upotrebljen, uključuje vaskularna oboljenja i stanja definisana i prepoznata od strane lekara koji se bave datom oblašću medicine. ;Aterosklerotično kardiovaskularno oboljenje, koronarna srčana bolest (takodje poznata i kao oboljenje koronarne arterije ili ishemija srca), oboljenje krvnih sudova mozga i oboljenje perifernih krvnih sudova predstavljaju kliničke manifestacije ateroskleroze i sledstveno tome, obuhvaćene su terminima "ateroskleroza" i "aterosklerotično oboljenje". Kombinacija koja se sastoji od terapijski efikasne količine agensa protiv gojaznosti i terapijski efikasne količine agensa protiv dijabetesa može biti primenjena za sprečavanje ili smanjenje rizika pojave, ili ponovne pojave tamo gde postoji mogućnost, koronarnog srčanog oboljenja, oboljenja krvnih sudova mozga ili oboljenja povremenog grčcnja nogu( claudicatio intermitens).Pojava koronarnog srčanog oboljenja uključuje istoimenu smrt, infarkt miokarda (tj. srčani napad), kao i procese koronarne revaskularizacije. Oboljenja krvnih sudova mozga uključuju ishemični ili hemoragični slog (takodje poznate kao cerebrovaskularni incidenti) i prolazne ishemične napade. Povremeno grčenje nogu( clandicatio intermitens)je klinička manifestacija oboljenja perifernih krvnih sudova. Termin "pojava aterosklcrotičnog oboljenja" u ovom kontekstu uključuje pojave koronarnih srčanih oboljenja, oboljenja krvnih sudova mozga i povremeno grčenje nogu( claudicatio intermitens).U ovom kontestu osobe koje su ranije preživele jedan ili više ne-fatalnih aterosklerotskih napada su one osobe kod kojih postoji mogućnost ponovne pojave istih napada. ;Od cirkadijalnog ritma zavise mnogi fiziološki parametri : odmor-aktivnost, ciklusi spavanje-budno stanje, telesna temperatura, ritmika nivoa hormona, oscilacije u generalnoj fiziologiji i slično. Kada ovi parametri nisu sinhronizovani sa dnevnim časovnikom, pojavljuje se neravnoteža cirkadijalnog ritma koja utiče na fiziologiju i performanse mnogih procesa i na emotivno stanje osobe. Ovaj pronalazak je koristan, na primer, u prevenciji i tretmanu stanja povezanih sa cirkadijalnom ritmičnošću kao i za tretman mentalnih i fizičkih poremećaja povezanih sa putovanjima kroz vremenske zone i sa rotiraj ućim radom u smenama. ;Drugim rečima, ovaj pronalazak predstavlja metod za prevenciju i tretman poremećaja cirkadijalnog ritma kod sisara, uključujući sindrom promene vremenskih zona (džet-leg), poremećaje spavanja usled rada u smenama, sindrom odložene faze sna, poodmakli sindrom faznog spavanja i poremećaje faza san-budno stanje duže od 24 časa, koji se sastoji od davanja sisani efikasne količine antagonista NPY Y5 receptora. ;U sledećoj varijanti, ovaj pronalazak predstavlja metod za skraćenje vremena potrebnog za upostavljanje normalnog ritma (povratak normalnom funkcionisanju cirkadijalnog ritma, uskladjenog sa ciklusom svetlo-mrak u okolini) kod subjekta nakon poremećaja ciklusa san-budno stanje, koji se sastoji u primeni odgovarajuće doze ;antagonista NPY Y5 receptora kod datog subjekta. ;U daljoj varijanti, ovaj pronalazak predstavlja metod za ublažavanje efekata promene vremenskih zona (džet-leg) kod putnika, posebno sisara, koji se sastoji u primeni doze NPY Y5 antagonista koja podiže budnost kod putnika. Cilj ove varijante je da se pomogne telu da se fiziološki prilagodi na promene u ritmu sna i ishrane za vreme prolaska kroz nekoliko vremenskih zona. ;U sledećoj, poželjnijoj varijanti, ovaj pronalazak omogućava resetovanje unutrašnjeg cirkadijalnog sata kod subjekta te njegovo prilagodjavanje trenutnom ciklusu aktivnost/san. Na primer kod radnika u smenama koji menjaju dnevnu za noćnu smenu ili obrnuto, i sastoji se u primeni odgovarajuće dozeNPY Y5 antagonista kod takvih subjekata. ;Ovaj izum je takodje okrenut upotrebi NPY Y5 antagonista za poboljšanje ili unapredjenje kvaliteta sna, kao i za prevenciju i tretman poremećaja sna i smetnji u spavanju kod sisara. Posebno, ovaj izum predstavlja metod za poboljšanje ili unapredjenje kvaliteta sna povećanjem efikasnosti spavanja i održavanjem sna. Uz to, ;ovaj pronalazak predstavlja metod za prevenciju i tretman poremećaja sna i smetnji u ;spavanju kod sisara koji se sastoji u primeni NPY Y5 antagonista. Ovaj pronalazak zatim predstavlja farmaceutsku formulu za poboljšanje ili unapredjenje kvaliteta spavanja i povećanje efikasnosti spavanja i održanje sna. Ovaj pronalazak je koristan za tretman poremećaja spavanja, uključujući Poremećaje Začetka i Održanja Spavanja (nesanice) ;("DIMS") koje mogu biti izazvane psiho-fiziološkim uzrocima, javiti se kao posledica psihičkih poremećaja (naročito povezanih sa anksioznošću), ili zbog uzimanja i zloupotrebe droge i alkohola (naročito tokom perioda odvikavanja), dečijih nesanica, ;noćnih brzih grčenja mišića i sindroma nemirnih nogu i nespecifičnih poremećaja REM ;spavanja kod starenja. ;Sledeći rezultati kod subjekta koji se mogu postići primenom ovog izuma mogu se povezati sa poboljšanjem kvaliteta sna: povećanje u vrednosti koja se izračunava iz vremena koje subjekat provodi u spavanju podeljeno sa vremenom koje subjekt provodi pokušavajući da zaspe ; smanjenje latencije spavanja (vreme potrebno da bi se zaspalo); smanjenje broja budjenja tokom spavanja; smanjeno vreme provedeno u budnom stanju nakon izvesnog vremena provedenog u snu; povećanje ukupne dužine spavanja; povećanje u dužini i zastupljenosti REM spavanja; povećanje trajanja i pojavljivanja REM spavanja ; smanjenje fragmentarnosti REM spavanja; povećanje dužine i zastupljenosti sporotalasnog (tj. faza 3 ili 4) spavanja ; povećanje dužine i učestalosti faze 2 spavanja; smanjenje broja budjenja, posebno rano ujutro ; povećanje dnevne budnosti ; i povećano očuvanje sna. Sekundarne pojave koje mogu biti izazvane ovim pronalaskom uključuju poboljšanje kognitivne funkcije i memorije. "Metod za poboljšanje kvaliteta sna" se odnosi na metod koji daje rezultate kod subjekta koji mogu biti povezani sa unapredjenjem kvaliteta spavanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, rezultate povezane sa unapredjenjem kvaliteta spavanja onako kako su gore defmisani. ;Ovaj izum je zatim koristan u prevenciji i tretmanu poremećaja spavanja i smetnji u spavanju, uključujući probleme u spavanju povezane sa nesanicom, ;hipersomnijom, prestankom disanja u snu (apneja), narkolepsijom, noćnim brzim grčenjem mišića, prekidima u REM spavanju, promenom vremenskih zona, ;poremećajima sna kod radnika u smenama, disomnijom, noćnim strahovima, noćnim napadima gladi, nesanicama povezanim sa depresijom ili sa emocionalnim/poremećajima raspoloženja, disfunkcijama povezanim sa spavanjem (parasomnijama), kao i sa mesečarenjem i noćnim mokrenjem, i poremećajima spavanja povezanim sa starenjem. ;Poremećaji sna i smetnje u spavanju se generalno karakterišu teškoćama u padanju u san i održavanju sna ili u nedostatku mirnog ili nedovoljnom trajanju sna. ;Uz to, odredjene supstance mogu takodje imati skraćenje REM spavanja kao sporedni efekat i ovaj pronalazak može biti takodje iskorišćen u otklanjanju takvih vrsta poremećaja spavanja. Ovaj pronalazak bi mogao biti od koristi i u tretmanu sindroma kao stoje fibromijalgija, koji se manifestuju prekinutim spavanjem koje se ne da nastaviti i bolovima u mišićima ili prekidom disanja (apnejom) u spavanju, povezanom sa smetnjama u disanju tokom sna. Upućenima će biti jasno da se primena ovog pronalaska ne ograničava samo na tretman poremećaja spavanja i smetnji u spavanju, već je primenljiv i na široku paletu stanja koja su posledica smanjenog kvaliteta spavanja. ;Dati pronalazak takodje se bavi lečenjem i prevencijom od ovih stanja,kao i upotrebom antagonista NPY Y5, njihovih kombinacija, i kompozicija, za proizvodnju leka korisnog za lečenje ili prevenciju ovih stanja. ;U datom pronalasku, poželjno je da subjekat iz redova sisara na kojem se sprovodi lečenje bude čovek. Mada je dati pronalazak primenljiv i na stare i na mlade ljude, on može da ima veću primenu kod starijih ljudi. Osim toga, mada se pronalazak može primeniti u cilju poboljšanja kvaliteta spavanja kod zdravih ljudi, posebno je koristan kod poboljšanja kvaliteta spavanja kod ljudi koji pate od poremećaja spavanja. ;Kompozicije prema datom pronalasku, korisne u kombinaciji sa drugim lekovima, takodje mogu biti korisne u lečenju, prevenciji, ili kontroli poremećaja, kao što je hipertenzija, hipertenzija povezana sa gojaznošću, poremećaji povezani sa hipertenzijom, kardijačna hipertrofija, hipertrofija leve komore,i metabolički sindrom,gojaznost i poremećaji povezani sa gojaznošću, za koja se jedinjenja koja obuhvataju pomenute kompozicije upotrebljavaju. Ostali lekovi mogu biti davani,na način i u količini koja je ranije korišćena, istovremeno sa ili sledom (uzastopno) sa kompozicijom prema datom pronalasku. Kada se kompozicija prema datom pronalasku koristi istovremeno sa jednim ili većim brojem drugih lekova, poželjna je farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze koja sadrži ostale lekove i kompozicije iz datog pronalaska. Medjutim, kombinaciona terapija takodje obuhvata terapije u kojima se kompozicija iz datog pronalaska ijedan ili više drugih lekova primenjuju kroz različite rasporede koji se preklapaju. Takodje je jasno da kada se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, kompozicija iz datog pronalaska i ostali aktivni sastojci mogu da se koriste u nižim dozama nego kada se svaka od njih koristi pojedinačno. Shodno tome, farmaceutska kompozicija prema datom pronalasku obuhvata one koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, kao i kompozicije iz datog pronalaska. ;Primeri ostalih aktivnih sastojaka koji mogu da se dodaju u kombinaciji sa kompozicijom iz datog pronalaska,bilo odvojeno bilo u istoj farmaceutskoj kompoziciji, ;obuhvataju, bez ograničenja: ;(a) sredstva za lečenje dijabetesa kao što su(i) agonisti PPARy tj. glitazoni (na primer, ciglitazoni; darglitazoni; englitazoni; izaglitazoni (MCC-555); pioglitazoni; roziglitazoni; troglitazoni; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD,i slično), i GW-0207, LG-100641, i LY-300512, i slično; (ii) bigvanidi kao sto je buformin; metformin; i fenformin, i slično; (iii) inhibitori protein tirozin fosfataze-lB (PTP-1B); (iv) sulfonilureze koa što je acetoheksamid; hlorpropamid; diabinez; glibenklamid; glipizid; gliburid; glimepirid; gliklazid; glipentid; glihidone; glizolamid; tolazamid; i tolbutamid,i slično; (v) meglitinidi kao što su repaglinid, i nateglinid, i slično ; (vi) inhibitori alfa glukozid hidrolaze kao što su akarboza; adiposin; camigliboza; emiglitat; miglitol; vogliboza; pradimicin-Q; salbostatin; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; i MOR 14,i slično; (vii) inhibitori alfa-amilaze koa što je tendamistat, trestatin, i Al-3688, i slično; (viii) insulinski sekreatagog kao stoje linoglirid; i A-4166, i slično; (ix) inhibitori oksidacije masnih kiselina, kao što je clomoksir, i etomoksirj slično; (x) antagonisti A2, ;kao što su midaglizol; izaglidol; deriglidol; idazoksan; earoksan; i fluparoksan, i slično; ;(xi) insulin ili zamena za insulin, kao što je biota, LP-100, novarapid, insulin detemir, ;insulin lispro, insulin glargin, suspenzija zinka u insulinu (lente i ultralente); Lys-Pro insulin, GLP-1 (73-7) (insulintropin); i GLP-1 (7-36)-NH2), i slično; (xii) jedinjenja koja nisu tiazolidindioni kao što je JT-501, i farglitazar (GW-2570/GI-262579),i slično; (xiii) ;dvojni agonisti za PPARa/y kao što su MK-0767, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, i SB 219994, i slično; (xiv) ostali lekovi za senzibilizaciju insulina; i (xv) agonisti receptora VPAC2; ;(b) sredstva za snižavanje nivoa lipida u krvi kao što su (i)derivat žučnih kiselina, na primer holestiramin, colesevelem, colestipol, dialkilaminoalkil derivati dobijeni ukrštanjem dekstrana; Colestid®; LoCholest®; i Questran®, i slično; (ii) ;inhibitori HMG-CoA reduktaze kao što je atorvastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, ;pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin, i ZD-4522, i slično; (iii) inhibitori HMG-CoA sintaze; (iv) inhibitori absorpcije holesterola kao što su estri stanola, beta-sitosterol, sterol glikozidi kao što je tikvezid; i azetidinonikao što je ezetimib, i slično; (v) ;inhibitori acil koenzima A-holesterol acil transferaze (ACAT) kao što su avasimib, ;eflucimib, KY505, SMP 797, i njima slični inhibitori; (vi) inhibitori CETP takvi kao što su JTT 705, torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149, SC 591, SC 795, I njima slični inhibitori; (vii) inhibitori skvalen sintetaze; (viii) anti-oksidansi kao što su probukol, i ;slično; (ix) agonisti PPARa kao što su beklofibrat, benzafibrat, ciprofibrat,clofibrat, ;etofibrat, fenofibrat, gemkaben,i gemfibrozil, GW 7647, BM 170744, LY518674; i ostali derivati fibrilna kiselina, kao što su Atromid®, Lopid® i Tricor®, i slično; (x) modulatori receptora FXR kao što su GW 4064, SR 103912,i slično ; (xi) receptor za LXR kao što je GW 3965, T9013137, and XTC0179628,i njima slični receptori; (xii) inliibitori sinteze lipoproteina koa što je niacin; (xiii) inhibitori renin-angiotenzin sistema; (xiv) parcijalni agonisti PPAR6; (xv) inhibitori reabsorpcije žučne kiseline, kao što su BARI 1453, ;SC435, PHA384640, S8921, AZD7706,i slično; (xvi) PPARS agonisti kao što su GW ;501516, i GW 590735,i slično; (xvii) inhibitori sinteze triglicerida; (xviii) inhibitori transporta mikrozomalnih triglicerida (MTTP), kao što su inplitapid, LAB687, i CP346086, i slično; (xix) modulatori transkripcije; (xx) inhibitori skvalen epoksidaze; ;(xxi) aktivatori (LDL) receptora za lipoproteine male gustine; (xxii) inhibitori agregacije krvnih pločica; (xxiii) 5-LO ili FLAP inhibitori; i (xiv) agonisti niacinskog receptora; i (c)sredstva protiv hipertenzije kao što su (i) diuretici, na primer, tiazidi, tj. hlortalidon, ;hlortiazid, dihlorofenamid, hidroflumetiazid, indapamid, i hidrohlorotiazid; diuretici sa prstenastom strukturom, kao što su bumetanid, etakrinska kiselina, furozemid i torsemid; ;agensi koji štede kalijum, kao što su amilorid, i triamteren; i antagonisti aldosterona, kao što su spironolakton, epirenon, i slično; (ii) beta-adrenergični blokeri such as acebutolol, ;atenolol, betaksolol, bevantolol, bizoprolol, bopindolol, karteolol, carvedilol, celiprolol, ;esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, ;sotalol, tertatolol, tilizolol, i timolol, i njima slični; (iii) blokatori kalcijum kanala kao što su amlodipin. aranidipin, azelnidipin, barnidipin, benidipin, bepridil, cinaldipin. ;clcvidipin, diltiazcm, efonidipin, felodipin, galopamil, izradipin, lakidipin, lemildipin, ;lerkanidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodepin, nizoldipin, nitrendipin, ;manidipin, pranidipin, i verapamili slično; (iv) inhibitori enzima za konverziju angiotenzina(ACE) kao što su benazepril; kaptopril; cilazapril; delapril; enalapril; ;fozinopril; imidapril; lozinopril; moeksipril; hinapril; hinaprilat; ramipril; perindopril; ;perindropril; kvanipril; spirapril; tenokapril; trandolapril, i zofenopril, i slično; (v) ;inhibitori za neutralizaciju endopeptidaze kao što su omapatrilat, kadoksatril i ekadotril, ;fozidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030,i slično; (vi) endotelinski antagonisti kao što su tezosentan, A308165, i YM62899, i slično; (vii) vasodiletatori kao što su hidralazin, ;klonidin, minoksidil, i nikotinil alkoholi slično; (viii) antagonisti receptora za angiotenzin II kao što su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, pratosartan, ;tasosartan, telmisartan, valsartan, i EXP-3137, FI6828K, i RNH6270, i njima slični; (viv) ;a/(3 adrenergički blokeri kao što su nipradilol, arotinolol i amosulalol,i slično ; (x) alfa 1 ;blokeri, kao što su terazosin, urapidil, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, ;naftopidil, indoramin, WHIP 164, i XEN010, i slično; (xi) alfa 2 agonisti kao što su lofeksidin, tiamenidin, moksonidin, rilmenidin i guanobenz, i slično;i (xii) inhibitori aldosterona, i slično ; i ;(d) sredstva protiv gojaznosti, kao što su (i) inhibitori 5HT (serotonin) ;transportera, kao što su paroksetin, fluoksetin, fenfluramin, fluvoksamin, sertralin, i imipramin; (ii) inhibitori NE (norepinefrin) transportera, kao što su GW 320659, ;despiramin, talsupram,i nomifenzin; (iii) antagonist/inverzni agonisti CB-1 ;(canabinoind-1 receptora),kao što su nmonabant (Sanofi Svnthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520 (Bayer), i SLV 319 (Solvav), i oni koji su otkriveni u U.S. ;Patentnim prijavama br, 5,532,237, 4,973,587, 5,013,837, 5,081,122, 5,112,820, ;5,292,736, 5,624,941 i US 6,028,084; i WO 96/33159, WO 98/33765, W098/43636, V/098/43635, WO 01/09120, WO 01.96330, W098/31227, W098/41519, WO98/37061, V/O00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO ;02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 03/006007, i WO ;03/007887; i u Evropskoj Patentnoj prijavi br. EP-658546; (iv) grelin antagonisti, kao što su oni opisani u WO 01/87335, i WO 02/08250; (v) H3 (histamin H3) ;antagonist/inverzni agonisti,kao što su tioperamid, 3-(lH-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)karbamat,hlobenpropit,jodofenpropit, imoproksifan, GT2394 (Gliatech), i A331440, i oni koji su opisani u WO 02/15905;i 0-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol]karbamati (Kiec-Kononovvicz, K. i dr., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), ;piperidin-koji sadrži histaminske antagoniste H3-receptora (Lazevvska, D. i dr., ;Pharmazie, 56:927-32 (2001), benzofenonski derivativi i njima slična jedinjenja (Sasse, ;A. i dr, Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), supstitutisani N-fenilkarbamati ;(Reidemeister, S. i dr, Pharmazie, 55:83-6 (2000)),i derivati proksifana (Sasse, A. i dr, J. ;Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (vi) antagonisti receptora za melaninski hormon 1 ;(MCH1R), kao što su T-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), i oni koji su opisani u WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO ;02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO ;03/004027, I Japanskoj Patentnoj prijavi br. JP 13226269; (vii) MCH2R (melanin concentrating hormone 2R) agonist/antagonisti; (viii) NPY1 (neuropeptid Y Yl) ;antagonisti,kao što su BIBP3226,2-[l-(5-hloro-3-izopropiloksikarbonilaminofenil)etilamino]-6-[2-(5-etil-4-metil-l,3-tiazol-2-il)etil]-4-morfolinopiridin, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, i GI-264879A; I oni koji su opisani u Američkoj prijavi patenta br. 6,001,836; i WO 96/14307, WO 01/23387, WO ;99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, i WO 01/89528; (ix) NPY5 ;(neuropeptid Y Y5) antagonisti, kao što su L-152,804, GW-569180A, GW-594884A, ;GW-587081X, GW-548118X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; ;1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, I H409/22; I ona jedinjenja koja su opisana u Američkim patentnim prijavama br. 6,140,354, 6,191,160, 6,258,837, 6,313,298, ;6,337,332, 6,329,395,i 6,340,683; Američkim patentnim prijavama br. 6,326,375; ;6,329,395; 6,337,332; 6,335,345; Evropskim prijavama patenta br. EP-01010691, i EP-01044970; i Medjunarodnim objavama PCT prijava br. WO 97/19682, WO 97/20820, ;WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO ;00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, ;WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, ;WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648 i WO ;02/094789; i Norman i dr, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000); (x) leptin. kao što je rekombinantni humani leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche) i rekombinantni metionil humani leptin (Amgen); (xi) derivati leptina, kao što su oni opisani u Patentima br. ;5,552,524; 5,552,523: 5,552,522; 5,521,283; i u medjunarodnoj objavi PCT prijave br. ;WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 96/23516; WO 96/23517; WO ;96/23518; WO 96/23519; i WO 96/23520; (xii) opioidni antagonisti, kao što su nalmefen (Revex ®), 3-metoksinaltrekson, nalokson, i naltrekson; i oni opisani u WO 00/21509; ;(xiii) oreksinski antagonisti, kao što su SB-334867-A; i oni koji su opisani u WO ;01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838, i WO 03/023561; (xiv) agonisti za BRS3 (podtip 3 receptora za bombezin); (xv) CCK-A (holecistokinin-A) agonisti, kao što su AR-R 15849. Gl 181771, JMV-180. A-71378, A-71623 i SR146131, I oni koji su opisani u US 5,739,106; (xvi) CNTF (cilijarni neurotropski faktori), kao što su GI-181771 (Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindid; i PD 170,292, ;PD 149164 (Pfizer); (xvii) CNTF derivati, kao što su aksokin (Regeneron); i WO ;94/09134, WO 98/22128, i WO 99/43813; (xviii) GHS agonisti (receptori za sekretagoge hormona rasta), kao što su NN703, heksarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 i L-163,255, i oni opisani u Američkom Patentu br. 6358951,Američkoj ;Patentnoj prijavi br. 2002/049196 i 2002/022637; i WO 01/56592, i WO 02/32888; (xix) ;5HT2c (serotoninski receptor 2c) agonisti, takvi kao što su BVT933, DPCA37215, ;IK264; PNU 22394; WAY161503, R-1065, i YM 348; i oni koji su opisani u američkom ;Patentu br. 3,914,250; i WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, ;WO 02/44152; WO 02/51844, WO 02/40456, i WO 02/40457; (xx) Mc3r (melanokortinski 3 receptor) agonisti: (xxi) Mc4r (melanokortinski 4 receptor) agonisti. ;takvi kao što su CHIR86036 (Chiron); ME-10142, i ME-10145 (Melacure), i oni koji su opisani u WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, ;WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO ;02/059117, WO 02/12166, WO 02/11715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, ;WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949, i WO 03/009847; (xxii) inhibitori ponovnog usvajanja monoamina, kao što su sibutratmin (Meridia ®/Reductil®) i njegova so, i ona jedinjenja koja su opisana u američkim patentima br. 4,746,680, 4,806,570, i 5,436,272, i objavljenoj američkoj patentnoj prijavi br. 2002/0006964,i WO 01/27068, i WO 01/62341; (xxiii) inhibitori ponovnog usvajanja serotonina, kao što su deksfenfluramin, fluoksetin, i oni koji su opisani u američkoj prijavi Patenta br. ;6,365,633, and WO 01/27060, i WO 01/162341; (xxiv) GLP-1 (peptid 1 sličan glukagonu) agonisti; (xxv) Topiramat (Topimax®); (xxvi) fitofarm jedinjenje 57 (CP ;644,673); (xxvii) ACC2 (acetil-CoA karboksilaza-2) inhibitori; (xxviii) |33 (beta adrenerginski receptor 3) agonisti, kao što su AD9677/TAK677 (Dainippon/ Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, ;CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trekadrin, Zeneca D7114, i SR 59119A, I oni koji su opisani u američkoj patentnoj prijavi br. 5,705,515, US 5,451677; i WO 01/74782, i WO 02/32897; (xxix) DG ATI (diacilglicerol aciltransferaza 1) inhibitori; (xxx) DGAT2 ;(diacylglycerol aciltransferaza 2)inhibitori; (xxxi) FAS (sintetaza masnih kiselina) ;inhibitori, kao što su Cerulenin i C75; (xxxii) PDE (fosfodiesteraza) inhibitori, kao što su teofilin, pentoksifilin, zaprinast, sildenafil, amrinon, milrinon, cilostamid, rolipram, i cilomilast; (xxxii) agonisti tiroidnog hormona (3. kao što su KB-2611 (KaroBioBMS). i oni koji su opisani u WO 02/15845; i japanska patentna prijava br. JP 2000256190; ;(xxxiii) UCP-] (nespojeni protein 1), 2, ili 3 aktivatori, kao što su fitanska kiselina, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil]benzoeva kiselina (TTNPB),i retinska kiselina; i oni koji su opisani u WO 99/00123; (xxxiv) acil-estrogeni,kao [to je oleoil-estron,opisan u del Mar-Grasa, M. i dr, Obesity Research, ;9:202-9 (2001); (xxxv) glukokortikoid antagonisti; (xxxvi) 11 [3 HSD-1 (11-beta hidroksi steroidna dehidrogenaza tipa 1) inhibitori, kao što su BVT 3498, BVT 2733, i ona jedinjenja opisana u WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092; (xxxvii) SCD-1 ;(stearoil-CoA dezaturaze-1) inhibitori; (xxxviii) dipeptidil peptidaze IV (DP-IV) ;inhibitori, kao što su izoleucin tiazolidid, valin pirolidid, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, ;TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; i jedinjenja opisana u WO 03/004498, WO 03/004496, EP 1 258 476 , WO 02/083128, ;WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO ;03/002593, WO 03/000180, i WO 03/000181; (xxxviii) inhibitori lipaze, kao što su tetrahidrolipstatin (orlistat/Xenical®), Triton V/R1339, RHC80267, lipstatin, teazaponin, ;i dietilumbeliferil fosfat, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilakton, esteracin, ;ebelakton A, ebelakton B, i RHC 80267, i oni koji su opisani u WO 01/77094, i u ;američkim patentnim prijavama br. 4,598,089. 4,452,813, 5,512,565, 5,391,571, ;5,602,151, 4,405,644, 4,189,438, and 4,242,453; (xxxix) inhibitori nosača masnih kiselina; (xxxx) inhibitori nosača dikarboksilata: (xxxxi) inhibitori nosača glukoze: (xxxxii) inhibitori nosača fosfata; (xxxxiii) melanokortinski agonisti, kao što su Melanotan 11 ili oni koji su opisani u WO 99/64002 i WO 00/746799; (xxxxiv) ;antagonisti za melaninski hormon; (xxxxv) galaninski antagonisti; (xxxxvi) CCK ;agonisti; (xxxxvii) agonisti hormona koji oslobadja kortikotropin; i (xxxxviii) ;fosfodiestcraza-3B (PDE3B) inhibitori; i njima slično. ;Gore pomenute kombinacije obuhvataju kombinacije kompozicija iz datog pronalaska ne samo sa jednim aktivnim jedinjenj em, već takodje sa dva ili više aktivna jedinjenja. Primeri koji nisu ograničeni obuhvataju kombinacije kompozicija iz datog pronalaska sa jednim, dva ili više aktivnih jedinjenja odabranih od sredstava za snižavanje koncentracije lipida, i sredstva za sprečavanje hipertenzije. Kombinacije kompozicija prema dalom pronalasku sa jednim, dva ili više aktivnih jedinjenja koji su odabrani od sredstava za sniženje niova lipida, i sredstava za lečenje diabetesa korisni su za lečenje, kontrolu ili prevenciju metaboličkog sindroma. Osim toga, kompozicije koje obuhvataju sredstva protiv gojaznosti, sredstva za lečenje hipertenzije, kao i sredstva za lečenje diabetesailili za snižavanje nivoa lipida korisna su za sinergističko lečenje, kontrolu ili prevenciju metaboličkih sindroma. ;PRIMERI ;Sledeći primeri na još specifičniji način ilustruju dati pronalazak, ali ni na koji način ne treba da predstavljaju ograničenje pronalaska. ;IVfaseni spektar se odredjuje postupkom jonizacije pomoću elektronskog spreja (ESI) korišćenjem QuattroII (proizvod od Micromas Ltd.). ;Ukoliko drugačije nije naznačeno, tačka topljenja je u opisu data bez ispravki. ;Primer 1 ;Pobijanje 5. 6- dihloro- 2-[ l- metilsulfonil- spiro[ indolin- 3, 4'- piperidin1- r- il1benzimidazol ;(1) Dobijanje 2,5,6,-trihloro-N-tetrahidropiranil- benzimidazola ;U rastvor 2,5,6-trihlorobenzimidazola (2.07 g, 9.33 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodaje se 3,4-dihidro-2H-piran (2.55 mL, 28.0 mmol) i kamfor sulfonska kiselina (216 mg, 0.93 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, i reakciona smeša se neutralizuje dodatkom 0.1M vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon toga se ekstrahuje sa ethil acetatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši sa anhidrovanim natrijumsulfatom, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom (C-300, heksane:etil acetat = 4 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (487 mg, 9 %). ;(2) Pripremanje 5,6-dihloro-2-[l-metilsulfonil-spiro[indolin-3,4'-piperidin]-l'-iljbenzimidazola ;U rastvor 2,5,6-trihloro-N-tetrahidropiranil- benzimidazola (213 mg, 0.70 mmol) i l-metilsulfonil-spiro[indolin-3,4'-piperidin]hidrohlorida (168 mg, 0.56 mmol) u dioksanu (10 mL) dodaje se cezijum karbonat (562 mg, 0.47 mmol). Smeša se meša na 150°C u vremenu od 14 sati u zatvorenoj epruveti i nakon toga se hladi. Nakon dodatka\ode. reakciona smeša se ekstrahujc sa etil acetatom. Organski sloj se suši na natrijum sulfatu, i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se rastvara u metanolu (10 mL), i dodaje se kamfor sumporna kiselina (100 mg, 0.70 mmol), nakon čega se smeša meša 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje na vakuumu, ostatak se neutralizuje sa 0.1 M vodenim rastvorom natrijum hidroksida i nakon toga se ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši na anhidrovanom natrijum sulfatu i koncentruje na vakuumu. Nakon dodatka etil acetata u ostatak, formira se precipitat koji se sakuplja filtracijom i suši da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86 mg, 34 %). ;'HN.V1R (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm):1.73-1.79 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 3.05 (3H, ;s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.20-7.32 (5H, ;m); maseni spektar (ESI):452 (M+H) ;Na osnovu postupka koji je opisan u primeru 1, dobija se sledeće jedinjenje. ;Primer 2 ;2 -\ 1 - Metilsulfonilspiro[ indolin- 3, 4' - piperidin]- 1' - il]- 5- hlorobenzimidazol ;'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm): 1.72-1.80 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 3.06 (3H, ;s). 3.12-3.28 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 6.85-7.30 (7H, m), 11.51 (IH, sj; maseni spektar(ESI):418(M+H) ;Primer 3 ;8-[" 3. 4- dihiJ:' o- ?- oksospiro[i sohinolin- 1 ( 2H). 4'- piperidin]-! '- il]- 2- fenilpurin ;'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.87(2H, d, J=13.8Hz) ,2.15 (2H, m), 3.62 (4H, m), 4.20 (2H, brd, J=12.6Hz), 7.24 (3H, m),7.43 (4H, m), 8.31 (IH, t, J=3.9Hz), 8.36 (2H, dd, J=6.9Hz), 8.50 (IH, brs); maseni spektar (ESI) : 411(M+H) ;Primer 4 ;Pobijanje trans- 5- metoksikarbonil- 2- P'- oksospirorcikloheksan- l, r( 3, H)-izobenzofuran]- 4- illbenzimidazol ;(1) Pobijanje trans-N-[2-amino-5-metoksikarbonil-fenil]-3'-oksospiro[cikloheksan-1,1" (3' H)-izobenzofuran] -4-karboksamid ;U rastvor trans-3'-oksospiro [cikloheksan-1,1 '(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksilne kiseline (20 mg, 0.081 mmol) i metil 3,4-diaminobenzoata (20 mg, 0.12 mmol) u piridinu (1 mL) dodaje se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (25 mg, 0.13 mmol). Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. i nakon toga se koncentruje. Po dodatku zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se ispire sa sa smešom rastvarača etil ;acetat-heksan, i suši pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (30.4 mg, 95 %). ;(2) Pripremanje trans-5-metoksikarbonil-2-[3'oksospiro[cikloheksan-l ,1 '(3'H)-izobenzofuran]-4-i l [benzimidazola. ;U rastvor trans-N-[2-amino-5-metoksikarbonil-fcnil]-3'-<o>ksos<p>iro [cikloheksan - l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksamida (27.7 mg, 0.070 mmol) u ksilenu (2 mL) dodaje se katalitička količina monohidrata p-toluenesulfonske kiseline. Smeša se 3 sata zagreva na refluksu, hladi do sobne temperature, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform : metanol=20 : 1) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (20 mg, 75 %). ;'HNMR (300 MHz, CD3OD, 6 ppm) : 1.78-2.55 (8H, m), 3.25-3.44 (IH, m), 3.93 (3H, s), 7.51-7.58 (4H, m), 7.85( IH, dd,J=1.0Hz, 7.6Hz), 7.93 (IH, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.27 (IH, s); maseni spekar (ESI): 377(M+H). ;Sledeće jedinjenje se dobija prema postupku koji je opisan u primeru 4. ;Primer 5 ;Trans- 2-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l( 3H), r-cikloheksan1- 4'- il]- 5- fenilbenzimidazol ;'HNMR (400 MHz, CDCI3, S ppm) : 1.80-2.02 (2H, m), 2.16-2.68 (6H, m). 3.30-3.44 (IH, m), 7.20-7.90 (9H, m), 8.85 (IH, d, J=4.8Hz), 8.97 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 396(M+H) ;Primer 6 ;Pobijanje trans- 8-[ 3'- oksospiro[ ciklohcksan- 1. 1 "( 3' H)- izobenzofuran]- 4- in- 2- fenilpurin ;(1) Pobijanje trans-N-[4-amino-2-fenil-5-pirimidil]-3'-oksospiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobcnzofur;!n]-4-knrboksnniid ;U rastvor trans-3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-karboksilne kiseline (190 mg, 0.77 mmol) i 2-fenil-4,5-diaminopirimidina (130 mg, 0.70 mmol) u piridinu (3.5 mL) na 0°C, dodaje se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (25 mg, 0.13 mmol). Smeša se meša 10 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i nakon toga se koncentruje. Po dodatku zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu I nakon toga se koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform : metanol=10 : 1) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (212 mg, 73 %). ;(2) Pobijanje trans-8-[3'-oksospiro[cikloheksan- l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]-2-fenilpurina ;U rastvor trans-N-[4-amino-2-fenil-5-pirimidil]-3'-oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksamida (100 mg, 0.24 mmol) u piridinu (3.5 mL) dodaje se fosfor oksihlorid (0.027 mL, 0.28 mmol). Smeša se meša 12 sati na 50°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature, i nakon toga se koncentruje na vakuumu. Ostatak se rastvara u etil acetatu, i smeša se uzastopno ispire sa ;zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom soli, suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu, i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se pročišćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform:mctanol= 10 : 1) pri čemu se dobija jedinjenje i/, -naslova (87 mg. 01 %). ;11INMR (300 MIL-.. CĐCI.;. 5 p,,..;; . -1.90 (2!!. m), 2.20-2.50 (611. ra). 3.25-3.40 (IH, m), 7.40-7.70 (6H, m), 7.89 (IH, d, J=7.8Hz), 8.40-8.50 (2H, m), 9.21 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 397 (M+H) ;Sledeća jedinjenja se dobijaju prema postupku koji je opisan u primeru 6. ;Primer 7 ;Cis- 8-[ 3 '- oksospiro [ cikloheksan- 1, 1 '( 3 ' H)- izobenzofuran1- 4- ;il]- 2- fenilpurin ;'HNMR (300 MHz. CDCk 8 ppm): 1.80-2.00 (2H, m). 2.05-2.45 (6H. m). 2.95-3.15 (IH. m), 7.36 (IH, d, J=7.8Hz), 7.45-7.65 (4H, m), 7.65-7.80 (IH, m), 7.99 (IH, d, J=7.5Hz), 8.42-8.55 (2H, m), 9.16 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 397 (M+H) ;Primer 8 ;Trans- 2-( 2- fluorofenil)- 8-|" 3'- oksospiro[ cikloheksan-1. r( 3, H)- izobenzofuranl- 4- il] purin ;'HNMR (300 MHz, CDCh, 6 ppm) : 1.60-1.90 (211, m), 2.05-2.35 (6H, m), 3.00-3.10 (IH, m), 7.20-7.75 (6H, m), 7.88 (IH, d, J=7.5Hz), 8.09 (IH, t, J=6.0Hz), 9.28 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 415 (M+H) ;Primer 9 ;Trans- 2-[ 2-( dinuorometoksi) fenill- 8-[3'- ;(IH, m), 6.70 (IH, t, J=7.5Hz), 7.20-7.75 (5H, m), 7.88 (IH, d, J=7.5Hz), 7.97 (IH, d, J=7.5Hz), 8.55-8.70 (IH, m), 9.25 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 463(M+H) ;Primer 10 ;Trans- 2-( 2. 6- difluorofenil)- 8-[ 3'- oksospiro[ cikloheksan-1. r( 3, H)- izobenzofuran]- 4- illpurin ;'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.75-1.88 (211, m), 2.21-3.03 (6H, m), 3.41-3.52 (IH, br), 7.25 (2H, t, J=7.8Hz), 7.50-7.80 (5H, m), 7.82 (IH, d, J=7.8Hz), 9.18 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 433(M+H) ;Primer 11 ;Trans- 8- [ 3 - oksospiro [ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3 H), 1' - ;cikloheksan"!- 4;- il]- 2- fenilpurin ;'HNMR (300 MHz, CDCh, 6 ppm) : 1.50-1.90 (2H. m), 2.15-2.40 (4H, m), 3.10-3.24 (IH, m), 7.47-7.65 (3H, m), 7.77 (IH, d, J=4.8Hz), 8.35-8.50 (2H, m), 8.85 (IH, d, J=5.1Hz), 8.95 (IH, s), 9.23 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 398 (M+H) ;Primer 12 ;Trans- 2-( 3 - fluorofenil)- 8- [ 3 - oksospiro [ 6- azaizobenzofuran-1 ( 3H). 1 '- cikloheksanM'- illpurin ;'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.88-2.56 (8H, m), 3.38-3.50 (IH, m), 7.28-7.40 ;(III, m). 7.50-7.65 (III. m), 7.87 (III, d, J=4.9IIz). 8.16 (IH, dd, .1=1.1Hz, 10.8Hz). 8.29 (IH, d, J=7.8Hz). 8.87 (IH, d, J=4.9Hz), 9.15 (IH, s), 9.19 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 416 (M-II) ;Primer 13 ;Trans- 2-( 4- fliiorofenil)- 8-|" 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- ;l( 3H). r- cikloheksan]- 4,- il] purin ;(1) Dobijanje trans-N-[4-amino-2-(4-fluorofenil)-5- pirimidinil]-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H),1 '-cikloheksan]-4'-karboksamida ;U rastvor trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- l(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline (4.96 g, 20.0 mmol) i 2-(4-lluorofenil)-4,5-diaminopirimidina (3.7 g. 18.1 mmol) u piridinu (60 mL) dodaje se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (4.5 g, 23.5 mmol) na 0°C. Smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferu azota. i u nju se dodaju voda (500 mL) i etil acetat (120 mL). Rezultujući precipitat sakuplja se filtracijom i suši pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda (3.97 g, 51 %). Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom, i ekstrakt se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i nakon toga se koncentruje. Ostatak se suspenduje u etil acetatu, zatim se neko vreme meša, otfiltrira, i suši da bi se dalje dobilo jedinjenje iz naslova (3.13 g, 39 %). ;'HNMR (400 MHz. DMSO-d6. 6 ppm) : 1.85-1.95 (2H. m). 2.00-2.30 (6H. m), 2.75-2.85 (IH, m), 6.82 (2H, brs), 7.25 (2H, t, J=7.2Hz), 7.84 (IH, d, J=5.2Hz), 8.25-8.35 (2H, m), 8.40 (IH, s), 8.86 (IH, d, J=5.2Hz), 9.11 (IH, s), 9.23 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 434 ;(M+H) ;(2) Dobijanje trans-2-(4-lluorofenil)-8-[3- oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H). 1'-cikloheksan]-4'-il]purina ;azaizobenzofuran-l(3H),l'-ciklohcksan]-4'-karboksamida (6.89 g, 15.9 mmol) u piridinu /ion mT ; 'JoH'>je ..•■j fis'o" eksihlorl ' ;2 " ~* !.5 mm'!: m: O'T. Nakon mama;., rastvora na 50°C u vremenu od 16 sati u atmosferi azota, reakciona smeša se hladi do sobne temperature i koncentruje na vakuumu. Smeša led-voda se dodaje u ostatak koji se nakon toga meša neko vreme, i ekstrahuje sa hloroformom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (C-300, hloroform : tetrahidrofuran = 4:1) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (ovde i sada kao jedinjenje br. 13) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda (3.0 g, 45 %).

'HNMR (400 MHz, CDC13, 5 ppm) : 1.44-2.58 (8H, m), 3.30-3.50 (IH, m), 7.19 (2H, t, J=8.8Hz). 7.80 (IH, d, J=4.8Hz). 8.46 (2H, dd, J=5.6Hz. 8.8Hz). 8.88 (IH, d, J=4.8Hz), 8.96 (IH. s). 9.18 (IH. s); maseni spektar (ESI) : 416 (M+H)

(3) Dobijanje kristala (oblik-A) od jedinjenj a br. 13

Tetrahidrofuran (1.5 L) se dodaje u jedinjenje (5.0 g) dobijemo prema gorepomenutom postupku (2). Smeša se rastvara zagrevanjem na refluksu, i koncentruje sve dok se zapremina rastvarača ne smanji na oko 30 mL. Rastvor se hladi na sobnoj temperaturi, i precipitovani kristal koji se formira nakon mešanja sakuplja se filtracijom da bi se dobio bezbojni kristal (oblik-A, 4.1 g) jedinjenja br. 13.

T.topljenja. 285°C-288°C (Yanagimoto Seisakusho, MP-S3).

Difrakcija praha rendgentskog zra

Podaci za gorepomenuti dijagram praha rendgentskog zračenja mereni su korišćenjem automatizovanog aparata za rendgentske zrake RINT-Ultima+sistem (2kW) (Rigaku International Corporation). Analiza je izvedena na sledeći način:

Izvor rendgentskih zraka : Cu

Jačina napona u cevi/jačina struje u cevi: 40 kV/30 mA

Monohromator : automatizovani monohromator

Goniometar : širokougaoni goniometar

Faza skeniranja : 0.02 deg.

Odredjena brzina skeniranja : 2.00 deg./min.

Standardizovani otvor koji diverguje zračenje: 1 deg.

Standardizovani otvor koji disperguje zračenje: 1 deg.

Standardizovani otvor za prihvatanje (sakupljanje) zračenja: 0.15 mm Determinaciona temperatura : 5°C do 40°C

(4) Dobijanje kristala (Oblik-B) jedinjenja br. 13

Kristalu (Form-A, 4.6 g) dobijenom prema goreopisanom postupku (3) dodaje se tetrahidrofuran (1.5 L), i smeša se rastvara zagrevanjem na refluksu. Rastvor se nakon toga hladi do 0°C, i u njega se dodaje rastvor maleinske kiseline (1.33 g) u etanolu (10 ml). Nakon što se rastvarač koncentruje na vakuumu, ostatak se ispire sa etil acetatom pri čemu se dobija maleat (6.0 g) od jedinjenja br. 13.

Maleat (6.0 g) se suspenduje u vodi (300 ml), i suspenzija se snažno meša 9 sati na sobnoj temperaturi. Rezultujući precipitat sakuplja se filtracijom pri čemu se dobija obojeni kristal (oblik-B, 4.4 g) jedinjenja br. 13.

T.topljenja. 246°C-252°C (Yanagimoto Seisakusho, MP-S3).

Podaci za dijagram praha rendgentskog zračenja odredjeni su pod istim uslovima kao i u primeru 13(3) izuzev što je jačina struje u cevi promenjena na 40 mA.

(5) Dobijanje kristala (oblik-C) jedinjenja br. 13

Kristal (oblik-A, 680 mg) jedinjenja br. 13 koji je dobijen u gorepomenutom postupku (3) suspenduje se u vodi (35 mL). Suspenzija se meša tokom zagrevanja na refluksu 15 sati, i rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-C, 650 mg) jedinjenja br. 13.

T.topljenja. 267°C-270°C (Mettler hot stage FP82).

Dijagram praha rendgentskog zraci

Gorepomenuti podaci za difrakciju rendgentskih zraka mereni su pod istim uslovima kao

i oni predstavljeni u primeru 13(3).

(6) Dobijanje kristala (oblik-C) jedinjenja br. 13

(Alternativni metod iz postupka (5))

(6-1) 2-Propanol (20 mL) i IN vodeni rastvor kalijum hidroksida (2.6 mL) jedan za drugim se dodaju jedinjenju br. 13 (1.0 g) na 0°C, uz 30-tominutno mešanje na istoj temperaturi. Nakon dodatka u kapima 0.15N hlorovodonične kiseline (20 ml) u reakcioni rastvor, rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom, i nakon toga se suši pri čemu se dobija bezbojni čvrsti proizvod (740 mg).

(6-2) Goredobijeni čvrsti proizvod (380 mg) se suspenduje u IN hlorovodoničnoj kiselini (10 mL), i suspenzija se 12 sati meša na sobnoj temperaturi. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-C, 290 mg) jedinjenja br. 13.

Sledeća jedinjenja se dobijaju prema postupku opisanom u primeru 6.

Primer 14

Trans- 2-( 2- fluorofenil)- 8-[ 3- oksospiro[ 4- azaizobenzofuran-

l( 3H). l,- cikloheksanl- 4,- illpurin

'HNMR (300 MHz, CDC13, 8 ppm) : 1.60-1.90 (2H, m), 2.10-2.50 (6H, m), 2.97-3.10 (IH, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.63 (2H, m), 7.93 (IH, d, J=7.8Hz), 8.12 (IH, t, J=7.8Hz), 8.92 (IH, d, J=4.5Hz), 9.28 (IH, s); maseni spektar (ESI): 416 (M+H)

Primer 15

Trans- 2-( 2, 4- difluorofenil)- 8-|" 3- oksospiro|" 4-

azaizobenzofuran- 1 ( 3H), 1' - cikloheksanj - 4' - il] purin

'HNMR (300 MHz, CDC13, 8 ppm): 1.58-2.60 (8H, m), 3.10-3.80

(IH, m), 6.84-7.14 (2H, m), 7.78 (IH, d, J=4.8Hz), 8.17 (IH, dd, J=8.4Hz, J=14.8Hz), 8.87 (IH, d, J=4.8Hz), 8.94 (IH, s), 9.20 (IH, s); maseni spektar (ESI): 434 (M+H)

Primer 16

Trans- 2-( 4- fluorofenil)- 8-[ 3- oksospiro[ 5- azaizobenzofuran-

lf3H). r- cikloheksan1- 4,- inpurin

'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm): 1.80-2.60 (8H, m), 2.96-3.48 (IH, m), 7.22-7.42 (2H, m), 7.81 (IH, d, J=4.2Hz), 8.38-8.54 (2H, m), 8.84 (IH, d, J=4.2Hz), 9.07(2H, s), 9.10 (2H, s); maseni spektar (ESI) : 416 (M+H)

Primer 17

Pobijanje Trans- 2-( 2, 5- dilfuorofenil)- 8- [ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3H), 1'-

cikloheksanl- 4'-

il] purin

(1) Izvodjenje reakcije na isti način kao u primeru 13 upotebom trans-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-karboksilne kiseline (24.0 g, 97.1 mmol) i 2-(2,5- difluorofenil)-4,5-diaminopirimidina (19.4 g, 87 mmol),nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova (u ovome tekstu niže kao jedinjenje br. 17) u vidu bezbojnog čvrstog proizvoda(11.3 g, 30 %).

'HNMR(300 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) : 1.83-2.02 (8H, m), 3.38-3.49 (IH, br), 7.31-7.48 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m), 8.88 (IH, d, J=4.9Hz), 9.19 (2H, s); maseni spektar (ESI) : 434 (M+H)

(2) Dobijanje kristala (oblik-A) jedinjenja br. 17

Etanol (390 mL) se dodaje jedinjenju br. 17 (3.9 g) dobijenom prema gornjem postupku (1). Smeša se rastvara zagrevanjem na refluksu, i koncentruje sve dok se zapremina rastvarača ne smanji do 120 mL. Rastvor se hladi do sobne temperature,i meša 12 sati. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-A, 3.6 g) jedinjenja br. 17.

T.topljenja. 265°C-270°C (Mettler hot stage FP82). Dijagram praha rendgentskog zračenja

Gore pomenuti podaci za difrakciju rendgentskih zraka (dijagram praha rendgentskog zračenja) mereni su na isti način kao i u primeru 13(3).

(3) Dobijanje kristala (oblik-B) jedinjenja br. 17

2-Propanol (10 mL) i IN rastvor kalijum hidroksida (1.2 mL) dodaju se jedan po jedan uz me sanje jedinjenj u br. 17 (500 mg) na 0°C, u vremenu od 30 minuta. Nakon što se u kapima doda 0.15N hlorovodonična kiselina (10 mL), smeša se dalje meša 30 minuta. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-B, 390 mg) jedinjenja br. 17.

T.topljenja. 223°C-227°C (Mettler hot stage FP82).

Gore pomenuti podaci za difrakciju rendgentskih zraka (dijagram praha rendgentskog zračenja) mereni su pod istim uslovima kao i u primeru 13(3).

Sledeća jedinjenja se dobijaju prema postupku opisanom u primeru 6.

Primer 18

Trans- 2-( 5- hhloro- 2- fluorofenil)- 8-[ 3- oksospiro|" 6- azaizobenzofuran- l( 3H), r- cikloheksan]- 4'- il] purin

'HNMR (300 MHz, CDC13, 5 ppm) : 1.70-1.95 (2H, m), 2.20-2.60 (6H, m), 3.20-3.40 (IH, m), 7.10-7.30 (IH, m), 7.40-7.55 (IH, m), 7.78 (IH, d, J=5.1Hz), 8.10-8.25 (IH, m), 8.87 (IH, d, J=5.1Hz), 8.93 (IH, s), 9.27 (IH, s); maseni spektar (ESI): 450 (M+H)

Primer 19

Trans- 8- [ 5 - fluoro- 3 - oksospiro [ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3 H), 1' -

cikloheksan] - 4' - il]- 2- fenilpurin

'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1.90-2.06 (2H, m), 2.10-2.28 (4H, m), 2.29-2.45 (2H, m), 3.35-3.45 (IH, m), 7.42-7.56 (3H, m), 7.70 (IH, d, J=3.3Hz), 8.44 (2H, dd, J=7.8Hz, J=1.8Hz), 8.82 (IH, s), 9.12 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 416 (M+H)

Primer 20

Trans- 8-[ 5- fluoro- 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l( 3H), r-cikloheksan]- 4,- il]- 2-( 2- fluorofenil) purin

'HNMR (400MHz, DMSO-d6, 5 ppm) : 1.90-2.70 (8H, m), 3.08-3.60 (IH, m), 7.24-7.42 (2H, m), 7.42-7.60 (IH, m), 7.69 (IH, s), 8.00-8.14 (IH, m), 8.80 (IH, s), 9.13 (IH, s); maseni spektar (ESI): 434 (M+H)

Primer 21

Trans- 2-( 2. 4- difluorofenilV8- r5- fluoro- 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l( 3H) J'- cikloheksanl- 4'- illpurin

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 1.90-2.06 (2H, m), 2.06-2.60 (6H, m), 3.16-3.50 (IH, m), 7.14-7.30 (IH, m), 7.30-7.42 (IH, m), 7.69 (IH, s), 8.02-8.18 (IH, m), 8.79 (IH, s), 9.12 (IH, s); maseni spektar (ESI): 459 (M+H)

Primer 22

Trans- 2- hloro- 8- r3,- oksospirorcikloheksan- l. l,( 3, H)-

izobenzofuran1- 4- il] purin

<1>HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 6 ppm): 1.73-1.82 (2H, m), 1.96-2.20 (4H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 3.14-3.32 (IH, m), 7.56-7.65 (IH, m), 7.76-7.87 (3H, m), 8.82 (IH, s); maseni spektar (ESI): 355, 357 (M+H)

Primer 23

Pobijanje trans- 2-( 6- fluoropiridin- 2- il)- 8-[ 3'- oksospiro[ cikloheksan- l, r( 3' H)-izobenzofuran1- 4- il] purin

(1) Pobijanje trans-2-hloro-8-[3'- oksospiro [cikloheksan-1,1'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]-7-(2-trimetilsililetoksimetil)purina

U rastvor trans-2-hloro-8-[3'- oksospiro [cikloheksan-1,1'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purina (205 mg, 0.49 mmol) u dimetilformamidu (5 mL) dodaju se 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (0.12 mL, 0.59 mmol)i 60%-tni natrijum hidrid (30 mg, 0.75 mmol). Smeša se meša 3 dana na 50°C,hladi do sobne temperature, i rastvara sa etil

acetatom i vodom. Organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog natrijum sulfata,i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom(C-300, heksan : etil acetat = 3 : 2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(115mg, 41%).

(2) Dobij anj e trans-2-(6-fluoropiridin-2-il)-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il] purina

U rastvor trans-2-hloro-8-[3'- oksospiro[cikloheksan-l,r(3'H)-izobenzofuran]-4-il]-7-(2-trimetilsililetoksimetil)purina (100 mg, 0.21 mmol) u toluenu (2 mL) dodaju se 6-fluoro-2-trimetil- stanilpiridin (80 mg, 0.21 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (17 mg, 0.02 mmol). Smeša se meša 15 sati na refluksu na 120°C u atmosferi azota. Nakon što se reakcioni rastvor ohladi do sobne temperature,razblažuje se sa etil acetatom i vodom. Organski sloj se uzastopno ispire sa vodom i zasićenim rastvorom soli, suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu,i onda se koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni na silika gelom (C-300, heksan : etil acetate =2 : 3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg, 59 %).

'HNMR (300 MHz, CDCI3, 5 ppm) : 1.67-1.95 (2H, m), 2.15-2.36 (6H, m), 3.40-3.52

(IH, m), 7.03-7.11 (IH, m), 7.42-7.63 (3H, m), 7.87 (IH, d, J=7.5Hz), 8.04 (IH, q,

J=7.7Hz), 8.56 (IH, d, J=7.7Hz), 9.23 (IH, s), 12.4 (IH, brs); maseni spektar (ESI) : 416

(M+H)

Sledeća jedinjenja se dobijaju prema postupku koji je opisan u primeru 23.

Primer 24

Trans- 2- f2- furi 0- 843' - oksospiro kikloheksan- 1. V ( 3' H)-

izobenzofuran1- 4- il] purin

'HNMR (300 MHz, CDC13,6 ppm) : 1.73-1.85 (2H, m), 2.25-2.47(6H, m), 3.40-3.48 (IH, m), 6.64-6.66 (IH, m), 7.35 (IH, d, J=3.5Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.89 (IH, d, J=7.6Hz), 9.16 (IH, s), 11.17 (IH, s); maseni spektar (ESI): 387 (M+H)

Primer 25

Trans- 2-( indol- 5- il)- 8-|" 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran-1 ( 3H). 1 '- cikloheksanl- 4Mllpurin

'HNMR (300 MHz, CDC13, 5 ppm) : 1.70-1.82 (2H, m), 2.05-2.35 (6H, m), 3.13-3.22 (IH, m), 6.66 (IH, d, J=2.5Hz), 7.26-7.32 (IH, m), 7.55 (IH, d, J=8.5Hz), 7.79 (IH, d, J=5.0Hz), 8.24 (IH, d, J=8.5Hz), 8.69 (IH, s), 8.85 (IH, d, J=5.0Hz), 9.00 (IH, s), 9.17 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 437 (M+H)

Primer 26

Pobijanje trans- 6-( 4- fluorofenil)- 2-[ 3'- oksospiro[ cikloheksan- 1, 1 '( 3' HVizobenzofuranj-4- il1imidazor4, 5- blpiridina

(l)Pobijanje 2-amino-5-(4-fluorofenil)-3- nitropiridina

U suspenziju 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (2.2 g, 10.1 mmol)u dimetoksietanu (20 mL) dodaju se 4-fluorofenilborna kiselina (4.83 g, 13.1

mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (580 mg, 0.50 mmol) i 2N vodeni rastvor natrijum karbonata(10 mL). Smeša se meša 9 sati na 80° C u atmosferi azota. Nakon što se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, razblažuje se sa etil acetatom pri čemu se dobija precipitat, koji se sakuplja filtracijom,ispire sa etil acetatom i nakon toga suši pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (1.76 g, 76 %).

(2) Dobijanje 2,3-diamino-5-(4-fluorofenil)piridina

2-Amino-5-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin (200 mg, 0.86 mmol) se suspenduje u smeši metanola (5 mL), etil acetata (5 mL), tetrahidrofurana (5 mL)I trietilamina (2 mL).

Nakon dodatka 10%-tnog paladijuma na ugljeniku (100 mg), smeša se meša na sobnoj temperaturi 1.5 čas u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se fdtrira, i fdtrat se koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni punjenoj silika gelom (C-300, hloroform : metanol=50 : 1) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (76 mg, 44 %)u vidu čvrstog proizvoda.

(3) Dobijanje trans-N-[2-amino-5-(4-fiuorofenil)-3- piridil]-3'-oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-karboksamida

U rastvor 2,3-diamino-5-(4-fluorofenil)piridina (76 mg, 0.37 mmol) i trans-3'-oksospiro[cikloheksan- l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksilne kiseline (92 mg, 0.37

mmol) u piridinu (1 mL) dodaje se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid

(86 mg, 0.45 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 28 sati u atmosferi azota, i koncentruje na vakuumu. Nakon dodatka zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se dalje ispire sa etil acetatom i nakon toga se suši pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (132 mg, 82 %).

(4) Dobijanje trans-6-(4-fluorofenil)-2-[3'- oksospiro [cikloheksan-1,1 '(3' H)-izobenzofuran]-4- il]imidazo[4,5-b]piridina

U rastovor trans-N-[2-amino-5-(4-fluorofenil)-3- piridil]-3'-oksospiro[cikloheksan-1,1'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksamida (130 mg, 0.30 mmol) u piridinu (4 mL) dodaje se fosfor oksihlorid (0.15 mL, 1.5 mmol). Smeša se meša 16 sati na 50°C. Nakon što se reakciona smeša ohladi na sobnoj temperaturi, koncentruje na vakuumu. Vodeni rastvor amonijaka dodaje se u ostatak, i smeša se ekstrahuje sa hloroformom.Organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečešćava preparativnom tankoslojnom hromatografijom (hloroform : metanol=10 : 1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg, 32 %).

'HNMR (300 MHz, CDC13, 5 ppm) : 1.75-2.09 (2H, m), 2.23-2.75 (6H, m), 3.63 (IH,

brs), 7.00-7.69 (7H, m), 7.88 (IH, d, J=7.4Hz), 8.29 (IH, brs), 8.53 (IH, brs), 13.2-13.6

(IH, br); maseni spektar (ESI): 414 (M+H)

Primer 27

Trans- 5-( 2- fluorofenil)- 2-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran-1 ( 3 FT), T - cikloheksanl - 4' - il] imidazo [ 4, 5 - b] piridin

(1) Izvodjenje reakcije vrši se na isti način kao u primeru 13 upotrebom trans-3'-oksospiro[cikloheksan-1,1'(3'H)-izobenzofuran]-4-karboksilne kiseline (13.1 g, 53

mmol)i 2,3-diamino-6-(2-lfuorofenil)piridina (10.8 g, 53 mmol),pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova(ovde i u kasnijem delu teksta jedinjenje br. 27) u vidu obojenog čvrstog proizvoda (7.4 g, 34 %).

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) : 1.70-2.80 (8H, m), 2.80-3.68 (IH, m), 7.20-7.50

(2H, m), 7.61 (IH, d, J=7.2Hz), 7.76-8.02 (2H, m), 7.85 (IH, d, J=4.8Hz), 8.08 (IH, d,

J=8.4Hz), 8.86 (IH, d, J=4.8Hz), 9.21 (IH, s); maseni spektar (ESI): 415( M+H)

(2) Dobijanje kristala (oblik-A) jedinjenja br. 27

Etil acetat (2.0 L) se dodaje u jedinjenje br. 27 (6.1 g) dobijeno prema gorenavedenom postupku (1). Smeša se rastvara zagrevanjem na refluksu, i koncentruje se sve dok zapremina rastvarača ne bude smanjena na 30 mL. Rastvor se hladi na sobnoj temperaturi, uz snažno mešanje. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-A, 5.7 g) jedinjenja br 27.

T.topljenja. 242°C-244°C (BUCHI tačka topljenja B-545).

Dijagram praha rendgentskog zr.

Gore pomenuti podaci za difrakciju rendgentskih zraka (dijagram praha rendgentskog zračenja) mereni su pod istim uslovima kao i u primeru 13(3).

(3) Dobijanje kristala (oblik-B) jedinjenja br. 27

Bezbojni kristal (oblik-A, 20 mg) jedinjenja br. 27 dobijen u gorenavedenom postupku, suspenduje se u vodi (2 ml). Suspenzija se meša na refluksu 12 sati uz mešanje, i rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom pri čemu se dobija bezbojni kristal (oblik-B, 19 mg) jedinjenja br. 27.

T.topljenja. 255°C-256°C (BUCHI tačka topljenja B-545).

Dijagram praha rendgentskog zr.

Gore pomenuti podaci za difrakciju rendgentskih zraka (dijagram praha rendgentskog zračenja) mereni su pod istim uslovima kao i u primeru 13(3).

Sledeća jedinjenja dobijaju se prema postupku opisanom u primeru 26.

Primer 28

Trans- 6-( 2- fluorofenil)- 2-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran-1 ( 3 H) , 1' - cikloheksan] - 4' - il] imidazo [ 4, 5- c] piridin

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.70-2.70 (8H, m), 2.70-3.60 (IH, m), 7.20-7.48 (3H, m), 7.48-8.12 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=4.8Hz), 8.86 (IH, d, J=4.8Hz), 9.00 (IH, s), 9.16 (IH, s); maseni spektar (ESI) : 415 (M+H)

Primer 29

Trans- 2-[ 3 '- oksospiro [ cikloheksan- 1, 1 '( 3 ' H)- izobenzofuran]-4- yl]- 5- fenilimidazo[ 4, 5- b] pirazin

'HNMR (400 MHz, CDC13, 8 ppm) : 1.70-2.70 (8H, m), 3.22-3.60 (IH, m), 7.20-8.20 (9H, m), 8.70-9.00 (IH, m); maseni spektar (ESI) : 397 (M+H)

Primer 30

Trans- 2- [ 3' - oksospiro[ cikloheksan- 1, 1' ( 3' H)- izobenzofuran] -

4- il]- 6- fenilimidazo[ 4, 5- b] piridazin

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.80 (6H, m), 3.20-3.40 (IH, m), 7.40-8.00 (7H, m), 8.10-8.40 (3H, m); maseni spektar (ESI) : 397 (M+H)

Primer 31

Trans- 2-( 2- fluorofenoksi)- 8-[ 3'- oksospiro[ cikloheksan-1. 1' ( 3' HHzobenzofuran] - 4- il] purin

'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.73-1.87 (2H, m), 2.04-2.25 (4H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 3.25-3.50 (IH, m), 7.24-7.45 (4H, m), 7.59 (IH, d, J=7.6Hz), 7.64-7.80 (2H, m), 7.83 (IH, d, J=7.6Hz), 8.85 (IH, s), 13.28 (IH, brs); maseni spektar (ESI): 431 (M+H)

Primer 32

Trans- 2- f2. 6- difluorofenoksiV8-[ 3,- oksospiro[ cikloheksan-

l. rG, H)- izobenzofuran1- 4- il1purin

'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 1.72-1.84 (2H, m), 2.03-2.25 (4H, m), 2.31-2.41 (2H, m), 3.23-3.49 (IH, m), 7.26-7.44 (3H, m), 7.59 (IH, d, J=7.3Hz), 7.65-7.80 (2H, m), 7.83 (IH, d, J=7.3Hz), 8.87 (IH, s), 13.38 (IH, brs); maseni spektar (ESI) : 449 (M+H)

Primer 33

Trans- 2- morfolino- 8-[ 3'- oksospiro [ ciklohej san- 1, l' f 3 ' HVizobeiizofuran]- 4- il] purin

'HNMR (300 MHz, DMSO-de, 8 ppm) : 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.23 (4H, m), 2.24-2.38 (2H, m), 3.21-3.42 (IH, m), 3.65-3.74 (8H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.73 (IH, d, J=7.7Hz), 7.84 (IH, d, J=7.7Hz), 8.67 (IH, s), 12.72 (IH, brs); maseni spektar (ESI): 406 (M+H)

Primer 34

Trans- 2- rN- metilanilino)- 8-[ 3'- oksospiro[ cikloheksan- Er( 3, H)- izobenzofuran]- 4-

il] purin

'HNMR (300 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 1.71-1.87 (2H, m), 2.02-2.22 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 3.20-3.41 (IH, m), 3.51 (3H, s), 7.14-7.23 (IH, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.60 (IH, t, J=7.4Hz), 7.66 (IH, d, J=7.4Hz), 7.74 (IH, t, J=7.4Hz), 7.84 (IH, d, J=7.4Hz), 8.66 (IH, s), 12.81 (IH, brs); maseni spektar (ESI): 426 (M+H)

Primer 35

Trans- 2-(' 4- fluorofenilV8-[ 7- hidroksi- 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- U3H^ 1'-

cikloheksanl - 4' - ili purin

<1>HNMR(400MHz, CD3OD, oppm):2.22-2.50(2H, m), 2.50-2.80(6H, m), 3.42-3.70(lFLm), 6.62(1H, d, J=6.8Hz), 7.12-7.30(2H, m), 7.51(1H, d, J=6.8Hz), 8.40-8.58(2H, m), 8.98(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 36

Trans- 2-( 4- fluorofenilV8-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l( 3H\ 1'- cikloheksan]- 4'-

il] purin 6- oksid

<I>HNMR(400MHz, DMSO-d6, 5ppm):1.80-2.02(2H, m), 2.02-2.28(4H, m), 2.28-2.62(2H, m), 3.02-3.60(lH, m), 7.32(2H, t, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=6.8Hz), 8.32(2H, d, J=6.8Hz), 8.42-8.54(2H, m), 8.84(1H, s), 9.08(1H:s), 9.18(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 37

Trans- 2-( 4- fluoro- 2- hidroksifenil)- 8- [ 3 - oksospiro [ 6- azaizobenzofuran- 1 ( 3 H) J' -

cikloheksan]- 4'- il] purin

<1>HNMR(400MHz, CD3OD, 6ppm):1.94-2.10(2H, m), 2.22-2.58(6H, m), 3.42-3.58(lH, m), 6.62-6.78(2H, m), 7.82-7.90(lFLm), 8.50-8.62(lH, m), 8.83(1H, d, J=4.8Hz), 9.04(1H, s), 9.09(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 38

Trans- 2- f4- fluorofenil')- 6- hidroski- 8-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- U3H). 1'-

cikloheksan]- 4'- il] purin

'HNMR(400MHz, CD3OD, 6ppm):1.94-2.10(2H, m), 2.22-2.46(6H, m), 3.22-3.40(lH,

m), 7.29(2H, t, J=8.4Hz), 7.85(1H, d, J=4.4Hz), 8.08-8.18(2H, m), 8.83(1H, d, J=4.4Hz), 9.18(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 39

Trans- 2- C4- hidroksifenil)- 8-[ 3- oksospiro[ 6- azaizobenzofuran- l( 3HV 1' - cikloheksan]- 4'-

il] purin

<1>HNMR(400MHz, CD3OD, oppm):1.94-2.10(2FLm), 2.26-2.58(6H, m), 3.52-3.62(lH, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, d, J=5.2Hz), 8.35(2H, d, J=8.8Hz), 8.85(1H, d, J=5.2Hz), 9.05(1H, s), 9.13(1H, s); maseni spektar (ESI):414(M+H)

Primer 40

Trans- 2-( 4- fluoro- 3- hidroksifenin- 8-|" 3- oskospiro[ 6- azaizobenzofuran- ir3FD. 1'-

cikloheksan]- 4'- il] purin

<1>HNMR(400MHz, DMSO-de, 6ppm):1.80-2.70(8H, m), 3.00-3.54(lFLm), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 7.80-8.00(2H, m), 8.07(1H, d, J=7.6Hz), 8.86(1H, d, J=5.2Hz), 9.06(1H, s), 9.16(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 41

Cis- 2-( 4- lfuorofenil)- 8-[ 4,- hidroksi- 3- oksospiro[ 6- azaizo- benzofuran- ir3HI 1'-

cikloheksan]- 4'- il] purin

<1>HNMR(400MHz, CD3OD, 8ppm):1.94-3.42(8H, m), 7.10-7.26(2H, m), 7.80-7.98(lH, m), 8.20-8.40(2H, m), 8.80-8.96(lH, m), 9.01(1H, s), 9.09(1H, s); maseni spektar (ESI):432(M+H)

Primer 1

Dobijanje 2- fenil- 4, 5- diaminopirimidina

2-fenil-4-Moro-5-nitro-6-aminopirimidin (367 mg, 1.46 mmol) koji se dobija prema postupku koji je opisan u Glasniku hemijskog društva (Journal of Chemical Societv) (C), 1408-1412 (1969) suspenduje se u smeši metanola (3 mL), etil acetata (2

mL) i trietilamina (0.21 mL). Nakon dodatka 10% paladijuma na ugljeniku (40 mg),

smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata u atmosferi vodonika i nakon toga se filtrira.

Filtrat se koncentruje na vakuumu, i prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silikaa gelom (C-300, hloroform : metanol=50 : 1) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova (175 mg, 64 %) u vidu čvrstog proizvoda braon boje.

'HNMR (300 MHz, CDC13, 8 ppm) : 7.35-7.47 (3H, m), 7.97 (IH, s), 8.20-8.27 (IH, m);

maseni spektar (ESI): 187 (M+H)

Primer 2

Dobij anj e 2- fenil- 4, 5 - diaminopirimidina

U rastvor 2-fenil-5-nitropirimidina (50.1 g, 250 mmol) u dimetil sulfoksidu (1 L),

dobijenog prema postupku koji je opisan u Glasniku Američkog hemijskog društva (Jourbnal of American Chemical Societv), 78, 1434-1437 (1956), dodaju se trimetilamonijum hidrazin jodid (106 g) i kalijum t-butoksid (61.5 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2.5 časa, i nakon toga se dodaje IN hlorovodonična kiselina.

Rezultujući precipitat sakuplja se filtracijom, nakon čega se dobija jedinjenje koje se rastvara u metanolu (700 mL). Po dodatku 10% paladijuma na ugljeniku (8 g) u rastvor, smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.9 g, 86

%) u vidu čvrstog proizvoda braon boje.

Primer 3

Dobijanie 2- fenil- 4. S- diaminopirimidina

Cink hlorid (136 mg), t- kalijum butoksid (505 mg) i O-metilhidroksilamin monohidrohlorid (125 mg) dodaju se jedan za drugim u rastvor 2-fenil-5-nitropirimidina (201 mg, 1.00 mmol) u dimetil sulfoksidu (5 mL), koji se dobija prema postupku opisanom u Glasniku Američkog hemijskog društva (Journal of American Chemical Societv), 78, 1434-1437 (1956). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 40 minuta, i u nju se dodaje zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, nakon čega se smeša ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa 5%-tnim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši preko vodenog natrijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se rastvara u metanolu (8 mL), i dodaje mu se 10% paladijum na ugljeniku (50 mg). Smeša se meša jedan sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, i nakon toga se filtrira. Filtrat se koncentruje na vakuumu nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova (148 mg, 80 %) u vidu čvrstog proizvoda braon boje.

Primer 4

Pobijanje 2, 3- diamino- 6-( 2- fluorofenil) piridina

(1) Pobijanje 6-amino-2-bromo-5-nitropiridina

U rastvor 2,6-dihloro-5- nitropiridina (20.0 g, 95.3 mmol) u etanolu (300 mL) dodaje se amonijak (60 mL), i smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 sati. Rezultujući precipitat se filtrira, ispire sa etanolom, i suši na vakuumu nakon čega se dobija 6-amino-2-hloro-5-nitropiridin (13.8 g, 83 %). Tako dobijeno jedinjenje se suspenduje u 30%-tnoj bromovodoničnoj kiselini u rastvoru sirćetne kiseline (130 mL). Suspenzija se meša 26

sati na 100°C, hladi na sobnoj temperaturi, i koncentruje na vakuumu. Rezultujući ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši na anhidrovanom magnezijum sulfatu, i koncentruje na vakuumu. Tako dobijeni ostatak se rekristalizuje iz etil acetata pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (14.93 g, 86 %).

(2) Dobijanje 2,3-diamino-6-(2-fluorofenil)piridina

U rastvor 6-amino-2-bromo-5-nitropiridina (2.0 g, 9.2 mmol) i 2-fluorofenilborne kiseline (2.57 g, 18 mmol) u dimetoksietanu (60 mL) dodaju se 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (18 mL) i tetrakistrifenilfosfin paladijuma(O) (106 mg, 0.092 mmol).

Smeša se meša 16 sati na 105°C u atmosferi azota. Nakon što se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, vrši se njena ekstrakcija sa etil acetatom. Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostak se rastvara u smeši rastvarača etil acetata (30 mL) i metanola (30 mL). U rastvor se dodaje 10%-tni paladijum na ugljeniku (200 mg), i smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon uklanjanja paladijumskog katalizatora filtracijom, filtrat se koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni napunjenoj silika gelom (hloroform : metanol=30 : 1) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova (1.87 g, 100 %) u vidu ulja crvenskasto braon boje.

'HNMR (300 MHz, CD3OD, 5 ppm) : 6.89-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (IH, m), 7.15-7.20

(IH, m), 7.25-7.30 (IH ,m), 7.65-7.70 (IH, m); maseni spektar (ESI) : 204 (M+H)

Primer 5

Pobijanje 4, 5- diamino- 2-( 4- fluorofenil) pirimidina

(1) Pobijanje 2-(4-fluorofenil)-4,6-dihidroksi-5- nitropirimidina

4,6-dihidroksi-2-(4-fiuorofenil)pirimidinu (11 g, 53 mmol) koji je opisan u Evropskom patentu br. 136976A postepeno se dodaje pušljiva azotna kiselina (100 mL)

na 0°C. Reakciona temperatura raste do vrednosti sobne temperature, i smeša se meša 15

sati. Reakciona smeša se sipa u smešu led-voda (150 mL), i onda se neutrališe sa natrijum karbonatom na 0°C. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom i suši nakon čega se dobija jedinjenje u vidu čvrstog proizvoda (9.2 g, 68 %).

(2) Pobijanje 4,6-dihloro-2-(4-fluorofenil)-5- nitropirimidina

Fosfor oksihlorid (17 mL) i N,N-dimetilanilin (4.21 mL) se dodaju 2-(4-fluorofenil)-4,6-dihidroksi- 5-nitropirimidinu (8.2 g, 32.6 mmol). Smeša se zagreva na refluksu 3 sata,

nakon toga se hladi do sobne temperature, i koncentruje na vakuumu pri čemu se dobija ostatak,u koji se dodaje smeša led-voda. Rezultujući precipitat se sakuplja filtracijom,

ispire sa vodom, i suši nakon čega se dobija jedinjenje u vidu čvrstog obojenog

proizvoda (9.0 g, 96 %).

(3) D obijanje 4-amino-6-hloro-2-(4-fluorofenil)-5- nitropirimidina

28% vodeni rastvor amonijaka (3.1 mL) dodaje se u rastvor 4,6-dihloro-2-(4-fluorofenil)-5-nitropirimidina (5.0 g, 17.4 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na -50°C,

sve dok polazni materijal ne bude utrošen. Nakon dodatka 3N hlorovodonične kiseline (5

mL) u reakcioni rastvor na istoj temperaturi, dolazi do porasta temperature i smeša se koncentruje na vakuumu. U ostatak proizvoda dodaje se voda, i rezultujuća suspenzija se filtrira, nakon toga se suši I dobija se jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog proizvoda (4.05

g, 87%).

(4) Dobijanje 4,5-diamino-2-(4-fluorofenil)pirimidina

4-amino-6-hloro-2-(4-fluorofenil)-5-nitropirimidin (15.3 g, 57 mmol) se rastvara u smeši metanola (200 mL) i etil acetata (100 mL), I nakon dodatka 10%-tnog paladijuma na ugljeniku (2.88 g) i trietilamina (12 mL), smeša se meša u struji vodonika 18 sati.

Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje na vakuumu gradeći ostatak kojem se dodaje voda. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, i organski sloj se suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentruje na vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni sa silika gelom (C-300, hloroform : metanol = 20 : 1) nakon čega se dobija jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog proizvoda braon boje (7.16 g, 68 %).

'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 4.83 (2H, s), 6.36 (IH, s), 7.10-7.23 (2H, m),

7.64 (IH ,s), 8.11-8.22 (2H, m); maseni spektar (ESI): 205 (M+H)

Primer 6

Pobijanje 4. 5- diamino- 2-( 2, 5- difluoro- fenilVpirimidina

Izvodjenjem reakcije na isti način kao u primeru 5, iz 3,5-dihidroksi-2-(2,5-difluorofenil)pirimidina (125 g) dobija se jedinjenje iz naslova u vidu čvrstog proizvoda žute boje (59.7 g).

Maseni spektar (ESI): 223 (M+H)

Primer 1

20.0 g jedinjenja iz primera 6, 417 g laktoze, 80 g kristala celuloze i 80g delmično uradjenog alfa-skroba pomešani su zajedno u blenderu sa levkom (V-cone). U pomenutu smešu se dodaje 3.0 g magnezijum stearata koji se potupno isitni. Tako dobijeni prah se kompresuje u 3000 tableta uobičajenim postupkom tako da svaka tableta ima težinu od 150 mg i prečnik od 7.0 mm.

Sadržaj po jednoj tableti ( 150 m<g>)

Primer 2

10.8 g hidroksipropilceluloze 2910 i 2.1 g poliethilen glikola 6000 rastvaraju se u 172.5 g prečišćene vode. U dobijeni rastvor disperguje se 2.1 g titanijum dioksida da bi se dobila tečnost za oblaganje. Prema primeru 1, odvojeno se dobija 2.500 tableta, koje su podvrgnute postupku oblaganja sloja raspršivanjem sa tečnošću za oblaganje

korišćenjem HICOATER-MINI da bi se formirale tablete sa zaštitnim slojem težine 155 mg.

Sadržaj tablete ( T 5 5 mg)

Industrijska primenljivost

Jednjenja prema datom pronalasku formule (I) sa izraženim antagonističkim efektima za NPY, pokazuju izvanredna farmakokinetička svojstva vezano za transport do mozga ili transport do cerebrospinalne tečnosti, itd, i kao takva veoma su bezbedna. Jedinjenja formule (I) prema datom pronalasku korisna su kao sredstva za lečenje različitih oboljenja u vezi sa NPY, kao što su na primer, kardiovaskularna oboljenja kao angina, akutna ili kogestivna srčana iscrpljenost, infarkt miokarda, hipertenzija, nefropatija, poremećaj elektrolita, vazospazme, ateroskleroza i.t.d, poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su bulimija, depresija, anksioznost, iznenadni napad , epilepsija, demencija, bol, alkoholizam, skidanje sa droga, cirkardijalni poremećaji ritma, šizofrenija, gubitak memorije, poremećaji spavanja, kognitivni poremećaji, itd, metabolički poremećaji kao što su na gojaznost, dijabetes, hormonska abnormalnost, giht, masna jetra, itd, genitalni ili poremećaji vezani za reprodukciju kao što su neplodnost, prevremeni porodjaj, seksualna disfunkcija, itd, poremećaji gastro-intestinalnog trakta, poremećaji disanja, inflamatorna oboljenja, ili glaukomi i njima slična oboljenja,takodje i ateroskleroza,hipogonadizam,hiperandrogenizam, sindrom policističnih jajnika, hirzutizam, poremećaj gastro-intestinalnog motiliteta, gojaznost koja je povezana sa gastro-ezofagealnim refluksom, hipoventilacija uslovljena gojaznošću (Pikvikianov sindrom), apnea koja se javlja u snu,upala, sistemsko zapaljenje krvnih sudova, osteoartritis, rezistencija na insulin, bronhokonstrikcija, sklonost ka alkoholu, metabolički sindrom, Alchajmerova bolest, kardijačna hipertrofija, hipertrofija leve komore, hipertrigliceridemija,nizak HDL holesterol, kardiovaskularni poremećaji kao što su bolest koronarnih krvnih sudova (CHD), cerebrovaskularno oboljenje,moždani udar, oboljenje perifernih krvnih sudova, iznenadna smrt, oboljenje žučne kese, rak (dojke, endometrijalni,debelog creva), gubitak daha, hiperurikemija, smanjena plodnost, bolest donjeg dela ledja, ili povećani rizik na anesteziju, i slično.

Claims (32)

1. Jedinjenje sa formulom (I), (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -NfJl^R<2>i -O^-Ar<1>, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki može po slobodnom izboru biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo(niži)alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, nižii alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, karboksil, niži alkanoil, niže alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q2-Ar<2>; gde Ar predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril ; E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; nje 0 ili 1; Q<*>i Q<2>svaki za sebe nezavisno predstavljaju jednostruku vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R<3>)-; R<1>i R<2>su svaki za sebe nezavisno vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>, uzeti zajedno grade niži alkilen koji se može zameniti sa kiseonikom, sumporom ili imino; R<3>je vodonik ili niži alkil; R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>su svaki za sebe nezavisno vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>su svaki za sebe nezavisno vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; T, U, V i W su svaki za sebe nezavisno metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dve od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)-ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-, pod uslovom da je jedinjenje (I) isključeno, kada je E azot, n 0, X -CO- i Y -O-) i njena so, estar ili derivat N-oksida.

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što n predstavlja 0, X je - N(S02R<4>)-ili -N(COR<5>)- i Y je -C(R<6>)(R<7>)-, ili X predstavlja -CO- i Y je -O- ili -N(R<8>).

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što su T, U, V i W svaki za sebe nezavisno metin koji je po slobodnom izboru supstitutisan halogenom, niži alkil, hidroksi ili niži alkoksi.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što barem jedan od T, U, V i W predstavlja azot.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kojem jedan od T, U, V i W predstavlja azot, i gde jedna od preostalih grupa predstavlja metin po slobodnom izboru supstituisan halogenenom, niži alkil, hidroksi ili niži alkoksi.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što X predstavlja -CO- i što je Y -O- ili -NH-.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što X predstavlja -CO- i što je Y-0-.

8. Jedinjenje formule (I-a) prema patentnom zahtevu 1, (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Cj'-Ar1, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomenuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki može po slobodnom izboru biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q 2 -Ar 2 ; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; Q<l>i Q<2>svaki za sebe odvojeno predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili - N(R<3>)-; R<1>i R<2>su svaki za sebe odvojeno vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može biti zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R je vodonik ili niži alkil; R<4>je vodonik, niži alkil, aralkil ili aril.

9. Jedinjenje formule (I-b) prema patentnom zahtevu 1, (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Cj'-Ar1, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>; gde Ar predstavlja aril ili heteroaril, i svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; Q 1 i Q 2 svaki za sebe predstavljaju jednostruku vezu, kiseonik, karbonil ili - N(R<3>)-; R° je vodonik ili hidroksi; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R je vodonik ili niži alkil; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan substituentom odabranim iz grupe koju čine halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dva od T, U, V i W čine metinsku grupu.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što u njemu svaka od T, U, V i W predstavlja nesupstituisani metin.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što jedna od T, U, V i W predstavlja azot.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što jedan od T, U, V i W predstavlja azot, i gde jedna od preostalih grupa predstavlja metin koji ima supstituent odabran iz grupe koju čine halogen, niži alkil, hidroksi i niži alkoksi.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što jedan od T, U, V i W predstavlja azot, i gde jedna od preostalih grupa predstavlja metin koji ima supstituent odabran iz grupe koju čine fluor i hidroksi.

14. Jedinjenje formule (I-c) prema patentnom zahtevu 1, (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Cj'-Ar1, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih svaki po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q 2 -Ar 2; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E predstavlja azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; Q<l>i Q<2>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R<3>)-; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; i R<3>predstavlja vodonik ili niži alkil.

15. Jedinjenje kao što je traženo prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 i 14, naznačeno time, što Ar<1>predstavlja fenil koji je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo- niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>.

16. Jedinjenje kao što je traženo prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13 i 14, naznačeno time, što Ar<1>predstavlja heteroaril koji je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, ciklo- niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilami* no i * -Q 2 -Ar 2.

17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time, što je heteroaril piridil.

18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja koju čine: 2- [ 1 -metilsulfonilspiro [indolin-3,4' -piperidin] -1' -il] -5- hlorobenzimidazol, 5,6-dihloro-2-[l-metilsulfonilspiro[indolin-3,4'- piperidin]-1 '-il]benzimidazol, 5 -hloro-2- [ 1 -etilsulfonilspiro [indolin-3,4' -piperidin] - r-iljbenzimidazol, trans- 5 -hloro-2- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H) - izobenzofuran] -4-il] -6-(trifluorometil)benzimidazol, trans-5-(4-fluorofenil)-2-[3'-oksospiro[cikloheksan- 1,1 '(3'H)-izobenzofuran]-4-il]benzimidazol, trans-2- [3 -oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -ciklo-heksan] -4' -ill]-5-fenilbenzimidazol, trans-5-(3-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- 1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] benzimidazol, trans-5-(4-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- 1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] benzimidazol, trans-2- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-il]-5-(2-piridil)imidazo[4,5-b]piridin, trans-2- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzo turan] - 4-il]-6-(2-piridil)imidazo[4,5-b]piridin, trans-5-(2-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] imidazo [4,5-b]piridin, trans-2-[3-oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciklo-heksan] -4' -il] -6-fenilimidazo[4,5 -c] piridin, trans-6-(2-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] imidazo [4,5 -c] piridin, trans-2-[3-oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciklo-heksan] -4' -il] - 5 -fenilimidazo [4,5 -b]pirazin, trans-5-(4-fluorofenil)-2-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] imidazo [4,5 -b]pirazin, trans-6-(4-fluorofenil)-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il] imidazo [4,5 -c]piridazin, trans-2-(2-fluorofenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(3-fluorofenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1' (3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(2-metoksifenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(4-metoksifenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1 '(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-2-(2-metilfenil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1 '(3 'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-8-[3'-oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]--4-il]-2-(2-trifluorometilfenil)purin, trans-2-(2-hloro-4-fluorofenil)-8-[3 '-oksospiro [ciklo-heksan- 1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(2-hidroksimetilfenil)-8-[3'-oksospiro[ciklo-heksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(2-furil)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1'(3'H)- izobenzofuran]-4-il]purin, trans-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobenzofuran]- 4-il]-2-(2-tienil)purin, trans-8- [3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-il] -2-(2-pirolil)purin, trans-2-(3 -fluoropiridin-6-il)-8- [3' -oksospiro [cikloheksan- 1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(2-hloropiridin-6-il)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan- 1,1' (3' H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-2-(2-fluorofenoksi)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan- 1,1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin, trans-2-(2,6-difluorofenoksi)-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l,l'(3'H)-izobenzofuran]-4-il]purin, trans-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-1,1'(3'H)-izobenzofuran]- 4-il]-2-( 1 -piperidil)purin, trans-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l '-ciklo- heksan] -4' -il]-2-fenilpurin, trans-2-(2-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(3-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(2-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- 1 (3 H), 1' -ciklohexan] -4' -il]purin, trans-2-(3-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(4-hlorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- 1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(2-hl oro-4-fluorofe^ cikloheksan] -4' -il] purin, trans-2-(4-metoksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4' -il]purin, trans-2-(2-metilfenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(2-difluorometoksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-1 (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(3-difluorometoksifenil)-8-[3-oksospiro [6-azaizo-benzofuran- 1 (3H), 1' -cikloheksan] -4' -ifjpurin, trans-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-ciklo-heksan]-4'-il]-2-(2-trifluorometilfenil)purin, trans-2-(2,4-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -cikloheksan]-4' -il]purin, trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),r-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(2-bromo-4-fluorofenil)-8- [3 -oksospiro [6-azaizo-benzofuran- 1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin, trans-2-(4-hloro-2-fluorofenil)- 8- [3 -oksospiro [6-azaizo-benzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1(3 H),l '-ciklo-heksan] -4' -il]-2-(3 -hinolil)purin, trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l (3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]-2-fenilpurin, trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan] -4' -y 1] -2-(2-fluorofenil)purin, trans-2-(2,4-difluorofenil)-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3H), 1' -cikloheksan] -4' -il] purin, trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H),l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[7-hidroksi-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin, 5,6-dihloro-2-[3,4-dihidro-3-oksospiro[isohinolin-l(2H),4'-piperidin]-l'-il]benzimidazol, 2-[3,4-dihidro-3-oksospiro[izohinolin-l(2H),4'-piperidin]-l'-il]-5-fenilbenzimidazol, 8- [3,4-dihidro-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin] -1' -il]-2-fenilpurin, 8- [3,4-dihidro-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin] -1' -il]-2-(2-fluorofenil)purin, 8- [3,4-dihidro-3 -oksospiro [izohinolin-1 (2H),4' -piperidin] -1' -il]-2-(4-fluorofenil)purin, trans-8-[3',4'-dihidro-3'-oksospiro[cikloheksan-l ,1 '(2'H)- izohinolin] -4-il] -2-fenilpurin, trans-2- [3' ,4' -dihidro-3' -oksospiro [cikloheksan-1,1' (2' H)-izohinolin]-4-il]-5-fenilbenzimidazol, trans-8 - [3' ,4' -dihidro-3' -okso spiro [cikloheksan-1,1' (2' H)-isohinolin]-4-il]-2-(2-fluorofenil)purin, trans-8-[3',4'-dihidro-3'-oksospiro[cikloheksan-\,<V>(<T>U)- izohinolin]-4-il]-2-(4-fluorofenil)purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[7-hidroksi-3-oksospiro[6-azaizo- benzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran- 1(3H), l'-cikloheksan]-4'-il]purin 6-oksid, trans-2-(4-fluoro-2-hidroksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizo- benzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin, trans-2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-8-[3-oksospiro[6-azaizo- benzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin, trans-2-(4-hidroksifenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H), l'-cikloheksan]-4'-il]purin, trans-2-(4-fluoro-3-hidroksifenil)- 8- [3 -oksospiro [6-azaizo- benzofuran-1(3 H), 1'-cikloheksan]-4'-il]purin, i cis-2-(4-fluorofenil)-8-[4'-hidroksi-3-oksospiro[6-azaizo- benzofuran-1 (3 H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin.

19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-8-[3'-oksospiro[cikloheksan-l, 1 '(3'H) -izobenzofuran]-4-il]-2-fenilpurin.

20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-2-(2-fluorofenil)-8-[3 '-oksospiro[cikloheksan-1, 1' (3' H)-izobenzofuran] -4-il]purin.

21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-2-(4-fluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H), 1' -cikloheksan] -4' -il]purin.

22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-2-(2,5-difluorofenil)-8-[3-oksospiro[6-azaizo-benzofuran-l(3H), 1 '-cikloheksan]-4'-il]purin.

23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-8-[5-fluoro-3-oksospiro[6-azaizobenzofuran-l(3H), 1' -cikloheksan] -4' -il] -2-(2-fluorofenil)purin.

24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je pomenuto jedinjenje trans-5 -(2-fluorofenil)-2- [3 -oksospiro [6-azaizobenzofuran-1(3H), l'-cikloheksan]-4'-il]imidazo[4, 5-b]piridin.

25. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1-1): (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -NfR^R2 i -C^-Ar<1>, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, od kojih bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i • -Q 2 -Ar 2; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; Q<*>i Q<2>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R<3>)-; 1*2 12 R i R svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R i R , zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumpor ili imino; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem jedan od T, U, V i W predstavlja pomenutu metinsku grupu; i gde n, R<3>, X i Y svi imaju isto značenje kao što je opisano niže), ili njene soli, estra ili derivata N-oksida, obuhvata reakciju jedinjenja formule (II): (u kojoj a, b, c i d svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>i -Q<lp->Ar<lp>, i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa , i gde je barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomeutu metinsku grupu; gde Ar<lp>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, niži alkil, halo-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino -Q<2p->Ar<2p>; po slobodnom izboru zaštićena hidroksi, hidroksi-niži alkil i karboksilna grupa; gde Ar<2p>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil, aril, po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi-niži alkil i zaštićena hidroksi grupa; L<1>je odlazeća grupa; P je zaštićena imino-grupa; Q<lp>i Q<2p>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, po slobodnom izboru zaštićeni karbonil ili -N(R<3>)-; R<lp>i R<2p>svaki za sebe predstavljaju zaštićenu amino-grupu, zaštićenu imino-grupu, vodonik ili niži alkil, ili R<lp>i R<2p>zajedno grade niži alkilen koji po slobodnom izboru može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili po slobodnom izboru zaštićenom imino grupom; i R je vodonik ili niži alkil) sa jedinjenjem formule (III) ili njenom soli: (u kojoj n može biti 0 ili 1; gdeR<4>može biti niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<ć>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; t, u, v i w svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde metin po slobodnom izboru može da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde barem dve od t, u, v i w čine pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -0- ili -N(R<8>)-, pod uslovom da je jedinjenje (III) isključeno kada je n 0, X -CO- i Y -O-), i po slobodnom izboru uklanjanjem zaštitne grupe(a) iz rezultujućeg jedinjenja formule (IV-1): (u kojoj a, b, c, d, n, P, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje koje je ranije definisano) i/ ili oksidacija atoma azota u jedinjenj u (IV-1).

26. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1-2): (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -C^-Ar<1>, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q - Ar2; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; Q<l>i Q<2>svaka za sebe predstavlja prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R<3>)-; R° je vodonik ili hidroksi; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan substituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dve od T, U, V i W predstavljaju metinsku grupu; n, R<3>, X i Y imaju isto značenje kao što je definisano niže u tekstu) , ili njegove soli, estra ili derivata N-oksida, obuhvata reakciju jedinjenja formule (V): (u kojoj a, b, c i d svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>i -Q<lp->Ar<lp>, i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde je barem jedan od a, b, c i d predstavlja pomeutu metinsku grupu; gde Ar<lp>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, niži alkil, halo-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino -Q<2p->Ar<2p>; po slobodnom izboru zaštićena hidroksi, hidroksi-niži alkil i karboksilna grupa; gde Ar<2p>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil, aril, po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi-niži alkil i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa; Q<lp>i Q<2p>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, po slobodnom izboru zaštićeni karbonil ili -N(R<3>)-; R<lp>i R<2p>svaki za sebe predstavljaju zaštićenu amino-grupu, zaštićenu imino-grupu, vodonik ili niži alkil, ili R<lp>and R<2p>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili po slobodnom izboru zaštićenom imino grupom; i R<3>je vodonik ili niži alkil) ili njegove soli sa j edinj enj em formule (VI): (u kojoj je n 0 ili 1; R0p je vodonik ili po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa; R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril R<6>i R<7>su svaki za sebe odvojeno vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; t, u, v i w svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i barem dve od t, u, v i w predstavljaju metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-) ili njegove soli, pri čemu je rezultujuće jedinjenje formule (VII) podvrgnuto: (u kojoj a, b, c, d, n, R0p, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje kakko je definisano u predhodnom delu opisa) intramolekulskom dehidratacionom zatvaranju prstena nakon čega se dobija jedinjenje formule (VIII): (u kojoj a, b, c, d, n, R<0p>, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje kako je definisano u predhodnom delu opisa), i po slobodnom izboru uklanjanje zaštitne grupe(a) iz jedinjenja (VIII) i/ili oksidacija atoma azota iz jedinjenja (VIII).

27. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1-2): (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Cj'-Ar1, i gde je barem jedan od A, B, C i D pomeuta metinska grupa; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoilamino i aril; Q<*>i Q<2>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R<3>)-; R° je vodonik ili hidroksi; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; T, U, V I W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dva od T, U, V i W čine pomenutu metinsku grupu; n, R<3>, X i Y imaju isto značenje koje je definisano u donjem delu teksta) , ili njegove soli, estra ili derivata N-oksida, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (V): (u kojoj a, b, c i d svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>i -Q<lp->Ar<lp>, i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde barem jedan od a, b, c i d predstavlja pomeutu metinsku grupu; gde Ar<Ip>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, niži alkil, halo-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino -Q<2p->Ar<2p>; po slobodnom izboru zaštićena hidroksi, hidroksi-niži alkil i karboksilna grupa; gde Ar<2p>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil, aril, po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi-niži alkil i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa; Q<lp>i Q<2p>svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, po slobodnom izboru zaštićeni karbonil d* i * -N(R 3)-; R<lp>i R<2p>svaki za sebe predstavljaju zaštićenu amino-grupu, -zaštićenu imino-grupu, vodonik ili niži alkil, ili R<lp>i R<2p>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen sa kiseonikom , sumporom ili po slobodnom izboru zaštićenom imino grupom; R<3>predstavlja vodonik ili niži alkil) ili njegove soli sa jedinjenj em formule (IX): (u kojoj n može biti 0 ili 1; R<0p>je vodonik ili po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; t, u, v i w svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, i po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi, I gde barem dve od t, u, v i w čine pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR5)- je -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- or -N(R<8>)-), ili njegovom soli, i po slobodnom izboru uklanjanje zaštitne grupe(a) iz rezultujućeg jedinjenja formule (VIII): (u kojoj a, b, c, d, n, R<0p>, t, u, v, w, X i Y imaju isto značenje kako je definisano u predhodnom delu teksta) i /ili oksidacija atoma azota iz jedinjenja (VIII).

28. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (1-3): (u kojoj A<1>,W_,C_l i D<1>svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, ^(R^R<2>i -Ar<1>, i gde barem jedan od A<1>, B_i, Cl i D<1>predstavlja pomeuti metin sa grupom koja je predstavljena sa - Ar<1>; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, i gde svaki od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; Q predstavlja prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R )-; R<1>i R<2>su svaki za sebe vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može biti zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; T, U, V i W svaki za sene predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dve od T, U, V i W čine pomenuti metin; n, R<3>, X i Y imaju isto značenje kako je definisano u daljem tekstu), ili njegove soli, estra ili derivata N-oksida, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (X): (u kojoj a°, b°, c° i d° svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde barem jedan od a°, b°, c° i d° predstavlja metinsku grupu sa atomom halogena ili trifluorometansulfoniloksi grupom; E<p>predstavlja azot, metin ili metin supstituisan zaštićenom hidroksi grupom (po slobodnom izboru); gde je n 0 ili 1; P predstavlja imino- zaštitnu grupu; R<lp>i R<2p>svaki za sebe predstavljaju zaštitnu amino- grupu, -zaštitnu imino- grupu, vodonik ili niži alkil, ili R<lp>i R<2p>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili po slobodnom izboru zaštićenom imino grupom; R4 je niži alkil, aralkil ili aril; R 5 l• R 8 svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R f\ i R 7 svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; t, u, v i w svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, gde barem dve od t, u, v i w predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-, pod uslovom da je jedinjenje (X) isključeno kada je E azot, n 0, X -CO- i Y-0-) sa jedinjenjem formule (XI): (u kojoj Ar<lp>predstavlja aril ili heteroaril, gde bilo koji od njih po slobodnom izboru može biti supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe, koju čine halogen, nitro, niži alkil, halo-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino -Q<2p->Ar<2p>;poslobodnom izboru zaštićena hidroksi i hidroksi-niži alkil i po slobodnom izboru zaštićena karboksil; gde Ar<2p>predstavlja aril ili heteroaril, i gde bilo koji od njih može po slobodnom izboru da bude supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo- niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil, aril, po slobodnom izboru zaštićeni hidroksi-niži alkil i po slobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa; Q<2p>predstavlja prostu vezu, kiseonik, po slobodnom izboru zaštićeni karbonil ili - N(R<3>)-; R<3>je vodonik ili niži alkil; Met je organometalni atom) u prisustvu katalizatora, i po slobodnom izboru uklanjanje zaštitne grupe(a) iz rezultujućeg jedinjenja formule (XII): (u kojoj a<1>, b<1>, c<1>i d<1>svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<lp>)R<2p>, -Ar<lp>i poslobodnom izboru zaštićena hidroksi grupa, i gde barem jedna od a<1>, b<1>, c<1>i d1 predstavlja pomeuti metin sa grupom koja je predstavljena sa-Ar<lp>; Ar<lp>, E<p>,n, P, R<lp>, R<2p>, t, u, v, w, X i Y imaju ranije definisano značenje) i/ili oksidacija atoma azota iz jedinjenja (XII).

29. Sredstvo koje predstavlja antagonist neuropeptidnog Y receptora predstavlja jedinjenje formule (I): (u kojoj A<1>, B_i, C_l i D<1>svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonifniži alkilsulfonil,niži alkilsulfoniloksi, -lS^R^R<2>i -C^'-Ar1, i gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomenutu metinsku grupu; Ar<1>je aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži • * * 2 2 alkanoilamino i -Q -Ar ; Ar<2>je aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo- niži alkil, hidroksi- niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E predstavlja azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; nje 0 ili 1; Q i Q svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R ); R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji po slobodnom izboru može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R<3>predstavlja vodonik ili niži alkil; R4 je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi i gde barem dve od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-, pod uslovom da je jedinjenje (I) isključeno kada je E azot, n 0, X-CO- i Y -0-) , ili njegovu so, estar ili derivat N-oksida kao aktivnog sastojka.

30. Sredstvo za lečenje bulimije, gojaznosti ili dijabetesa, naznačeno time, što jedinjenje formule (I): (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -O<j->Ar<1>, i gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja metinsku grupu; gde je Ar<1>aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil, niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>; gde Ar predstavlja aril ili heteroaril, gde je svaki od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi,niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E predstavlja azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; nje 0 ili 1; Q* i Q<2>svaki za sebe predstavljaju jednostruku vezu, kiseonik, karbonil ili-N(R<3>)-; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R<3>je vodonik ili niži alkil; R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi i gde barem dve od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili-N(R<8>)-, pod uslovom da je jedinjenje(I) isklučeno kada E predstavlja azot, n 0, X -CO- i Y -0-), ili njegovu so, estar ili derivat N-oksida kao aktivni sastojak.

31. Postupak za lečenje bulimije, gojaznosti ili dijabetesa, naznačen time, što obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) za potrebe njegovog lečenja: (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R')R<2>i -Q-Ar<1>,1 gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomenutu metinsku grupu; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil,niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q<2->Ar<2>; gde Ar predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; nje 0 ili 1; Q 1 i ■ Q 2 svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R 1)-; R<1>i R<2>svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R<1>i R<2>zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R je vodonik ili niži alkil; R4 je niži alkil, aralkil ili aril; R<5>i R<8>svaki za sebe predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi, niži alkil, aralkil ili aril; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, pomenuti metin je po slobodnom izboru supstituisan supstituentom odabranim iz grupe koju sačinjavaju halogen,niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dva od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -O- ili -N(R<8>)-, pod uslovom daje jedinjenje(I)isključeno kada E je azot, n 0, X -CO- i Y -O), ili njegove soli, estra ili derivata N-oksida.

32. Upotreba jedinjenja formule (I): (u kojoj A, B, C i D svaki za sebe predstavlja metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstitutisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkoksikarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfoniloksi, -N(R<]>)R<2>i -C^-Ar<1>, i gde barem jedan od A, B, C i D predstavlja pomenutu metinsku grupu; gde Ar<1>predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, nitro, hidroksi, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, ciklo-niži alkil, niži alkenil, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkiltio, niži alkilsulfonil, karboksil,niži alkanoil, niži alkoksikarbonil, niži alkanoilamino i -Q 2 -Ar 2; gde Ar<2>predstavlja aril ili heteroaril, gde je bilo koji od njih po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju sačinjavaju halogen, cijano, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, halo-niži alkoksi, niži alkilamino, niži di-alkilamino, niži alkanoil i aril; E je azot, metin ili hidroksi supstituisani metin; nje 0 ili 1; Q i Q svaki za sebe predstavljaju prostu vezu, kiseonik, karbonil ili -N(R )-; 1*2 12 R i R svaki za sebe predstavljaju vodonik ili niži alkil, ili R i R zajedno grade niži alkilen koji može da bude zamenjen kiseonikom, sumporom ili imino; R<3>je vodonik ili niži alkil; R<4>je niži alkil, aralkil ili aril; R 5i *R 8 svaki za sebe odvojeno predstavljaju vodonik, niži alkil, aralkil ili aril; R<6>i R<7>svaki za sebe predstavljaju vodonik, hidroksi,niži alkil, aralkil ili aril; T, U, V i W svaki za sebe predstavljaju metin ili azot, gde je pomenuti metin po slobodnom izboru supstituisan supstituentom koji je odabran iz grupe koju čine halogen, niži alkil, halo-niži alkil, hidroksi, niži alkoksi i halo-niži alkoksi, i gde barem dva od T, U, V i W predstavljaju pomenutu metinsku grupu; X je -N(S02R<4>)-, -N(COR<5>)- ili -CO-; Y je -C(R<6>)(R<7>)-, -0- ili -N(R<8>)->pod uslovom da je jedinjenje (I) isključeno kada je E azot, n 0, X -CO- i Y je -0-), ili njegove soli, estra ili derivata N-oksida za proizvodnju leka za lečenje bulimije, gojaznosti ili dijabetesa.