RS20050794A - Farmaceutski proizvodi - Google Patents

Farmaceutski proizvodi

Info

Publication number
RS20050794A
RS20050794A YUP-2005/0794A YUP20050794A RS20050794A RS 20050794 A RS20050794 A RS 20050794A YU P20050794 A YUP20050794 A YU P20050794A RS 20050794 A RS20050794 A RS 20050794A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antagonist
dosage form
particles
pharmaceutical product
opioid
Prior art date
Application number
YUP-2005/0794A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin OSHLACK
Glen Van Buskirk
Mark Chasin
Hua-Pin. Huang
Vijay Vashi
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33310873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050794(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A., filed Critical Euro-Celtique S.A.,
Publication of RS20050794A publication Critical patent/RS20050794A/sr
Publication of RS50925B publication Critical patent/RS50925B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Objavljujemo dozni oblik odredjenih sastava koji obuhvataju mnoštvo izbačenih čestica koje sadrže suprotstavljene agense ili antagoniste kao i sloj razmešten oko čestica.

Description

FARMACEUTSKI PROIZVODI
[0001]Farmaceutski proizvodi se ponekad zloupotrebljavaju. Na primer, određena doza opioid agonista može imati snažnije dejstvo kada se daje parenteralno u odnosu na dejstvo kada se ista doza daje oralno. Neka jedinjenja se mogu menjati da bi se u njima sadržan opioid agonist,koristio u protivzakonite svrhe. Farmaceutski odobrena jedinjenja opioid agonista narkomani ponekad koriste da bi dobili opioid jedinjenja sadržana u njima za trenutno dejstvo nakon oralne ili parentalne primene.
[0002]Opioid antagonisti kombinuju se sa određenim opioid agonistima da bi se sprečila parenteralna zloupotreba opioid agonista. U prethodnom stanju tehnike, kombinacija pentazocina i naloksona korišćena je u tabletama koje su dostupne u Sjedinjenim Državama, i to komercijalno pod imenom TalwinNx<®>iz Sanofi-Winthropa. Talwin Nx<®>sadrži pentazocin hidrohlorid za trenutno dejstvo, ekvivalentan bazi od 50 mg, i nalokson hidrohlorid ekvivalentan bazi od 0.5 mg. Fiksna kombinovana terapija koja se sastoji od tilidina (50 mg) i naloksona (4 mg) mogla se nabaviti u Nemačkoj kao analgetik počev od 1978 (Valoron<®>N, Goedecke). Fiksna kombinacija buprenorfina i naloksona se prvi put pojavila 1991 godine u Novom Zelandu (Temgesic<®>Nx, Reckitt & Colman) kao lek protiv bolova.
[0003]Purdue Pharma L.P. trenutno prodaje oksikodon sa odloženim dejstvom (retard) u formama koje sadrže doze od 10,20,40 i 80 mg oksikodon hidrohlorida pod imenom OxyContin (Oksikontin).
[0004]SAD Patent Nos. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 i 5,656,295 objavljuju formulacije oksikodona sa odloženim dejstvom.
[0005]SAD Patent Br. 5,472,943 za Grain, et al. opisuje metode pojačavanja analgetske moći opioid agonista koji deluju bimodalno, tako što se agonist daje sa opioid antagonistom.
[0006]SAD Patent Nos. 6,277,384; 6,475,494; i 6,375,957 za Kaiko et al.; i 6,228,863 za Colucci et al. usmereni su na smanjenje potencijalnih zloupotreba vezanih za dozni oblik opioid analgetika.
[0007]PCT Publikacija Br. WO 01/58451 pod nazivom "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist
Formulations (Formulacija oralnih opioid agonista otpornih na nezakonite manipulacije sa njima)," usmerena je na smanjenje potencijalnih zloupotreba vezanih za dozni oblik opioid analgetika uključivanjem sekvestkanih opioid antagonista u dozni oblik opioid agonista.
[0008]I dalje u tehnici postoji potreba za doznim oblikom za oralnu upotrebu koji sardži opioid agonist sa smanjenom mogućnošću zloupotrebe.
[0009]Sve reference odavde na dalje, uključujući i prethodno pomenute, sadržane su u celosti.
[0010]Cilj ovog izuma je da obezbedi dozni oblik za oralnu upotrebu koji sadrži opioid antagonist koji u značajnoj meri sprečava oslobađanje opioid agonista.
[0011]Cilj onoga što je u pronalazak inkorpoirano je da obezbedi dozni oblik koji bi se unosio
oralnim putem, a koji obuhvata opioid antagonist jedinjenje korisno u smanjivanju moguće zloupotrebe opioid agonista.
[0012]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano je da obezbedi dozni oblik koji bi se unosio
oralnim putem, a koji obuhvata opioid antagonist jedinjenje korisno u smanjivanju moguće zloupotrebe opioid agonista.bez uticaja na analgetičko dejstvo opioid agonista ili bez izlaganja mogućnosti da se ono povuče.
[0013]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano je da se obezbedi dozni oblik za oralnu upotrebu, a koja sadrži efektivnu dozu opioid agonista i dozu opioid antagonista koje ne menjaju ili ne menjaju u značajnoj meri analgetsku efikasnost opioid agonista prilikom oralnog korišćenja originalnog doznog oblika. Uoliko se, međutim, dozni oblik na bilo koji način izmeni, opioid antagonist se u znatnoj meri otpušta i može da spreči zloupotrebu modulacijom efekta opioid agonista.
[0014]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano jeste da obezbedi dozni oblik za oralnu upotrebu, a koji obuhvata efektivnu dozu opioid agonista u formi sa konrrolisanim otpuštanjem pri kome ne dolazi do oslobađanja svog agonista koji se mogu odmah otpustiti kada se sa doznim oblikom manipuliše i kada se isti menja.
[0015]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano jeste da obezbedi dozni oblik za oralnu upotrebu, a koja sadrži opioid agonist čestice i sekvestrirane (izolovane) čestice antagonista pri čemu su čestice agonista i čestice antagonista slične, npr. po izgledu, teksturi, mirisu, ukusu, čvrstoći, veličini i/ili kombinaciji ovih karakteristika, ili su praktično nerazaznatljive jedne od drugih na osnovu jedne ili više karakteristika.
[0016]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano jeste da se obezbedi metod za sprečavanje zloupotrebe doznih oblika za oralnu primenu koje sadrže opioid agonist, uključivanjem sekvestrianog opioid antagonista u dozni oblik . Npr. seskvestiani opioid antagonist nije bio-dostupan kada se administrira nedirnuti oblik, ali je bio-dostupan kada se sa doznim oblikom manipuliše (npr. u pokušaju da se zloupotrebi doza opioid agonista).
[0017]Cilj onoga što je u pronalazak inkorporirano jeste da se obezbede metod za ublažavanje bola kod ljudi, a sastoji se od administriranja doznog oblika opioid agonista za oralnu upotebu sa smanjenim potencijalom za zloupotrebu oralnim, parenteralnim, intranazalnim i/ili sublingvalnim putem.
[0018]Gore navedeni ciljevi, između ostalih, ispunjeni su ovim pronalaskom, koji je delimično usmeren na dozni oblik koji sadrži mnoštvo čestica, npr. sabijene čestice, gde svaka od čestica sadrži opioid antagonist rastvoren u matrici, i sloj koji je raspoređen oko svake od čestica, gde matrica i sloj služe da izoluju (tj. spreče otpuštanje ili značajno otpuštanje opioid antagonista u doznom obliku nakon izlaganja tečnosti iz okoline.
[0019]U određenim slušajevima matrica sadrži hidrofobni materijal. U određenim drugim, sloj sadrži hidrofobni materijal.
[0020]U određenim slušajevima, ovaj pronalazak je usmeren na famiaceutski dozni oblik za
oralnu upotrebu koja sadrži a) čestice, npr. sabijene čestice, koje sadrže opioid antagonist rastvoren u prvom hidrofobnom materijalu; i b) sloj koji sadrži drugi
hidrofobni materijal razmešten oko čestice, drugi hidrofobički materijal koji sadrži npr.
formu od oko 2% do 30% težine čestice. Alternativno, drugi hidrofobni materijal sadrži od oko 5% do 25%, od oko 10% do oko 20%, od oko 10% do oko 25%, od oko 15% do oko 25%, od oko 22% do oko 28%, od oko 5% do oko 15% težine čestice.
[0021]U određenim slučajevima, ovaj pronalazak je usmen ka farmaceutskom doznom obliku za oralnu upotebu koja sadrži a) mnoštvo čestica, npr. sabijene čestice, koje sadrže opioid antagonist rastvoren u prvom hidrofobnom materijalu i sloj koji sadrži drugi hidrofobni material razmešten po svakoj od čestica, a koji sadrži npr. od oko 2% do oko 30% težine lestice; b) mnoštvo čestica koje sadrže opioid agonist dispergovan u trećem hidrofobnom materijalu; i c) kapsulu koja sadrži mnoštvo čestica opioid agonista i mnoštvo čestica opioid antagonista. Alternativno, drugi hidrofobni materijal sadrži od oko 5% do 25%, od oko 10% do oko 20%, od oko 10% do oko 25%, od oko 15% do oko 25%, od oko 22% do oko 28%, od oko 5% do oko 15% težine čestice.
[0022]U određenim slučajevima, ovaj pronalazak je dalje usmeren ka doznom obliku koji sadrži mnoštvo čestica čestica, koje sadrže prvu matricu i opioid agonist; i mnoštvo čestica, (npr. sabijene čestice) koje sadrže drugu matricu i opioid antagonist, i sloj nanesen na svaku od čestica koje sadrže opioid antagonist, gde druga matrica i sloj služe da izoluju opioid antagonist posle izlaganja prirodnoj tečnosti.
[0023]U određenim slučajevima, matrica čestica opioid antagonista sadrži hidrofobni materijal. U drugim slučajevima, sloj čestica opioid antagonista sadrži hidrofobni materijal. Uodređenim slučajevima i matrica i sloj sadrže hidrofobni materijal.
[0024]U određenim slučajevima, sloj je nanesen na čestici koja sadrži opioid agoniste da bi
čestice opioid agonista bile sličnog izgleda ili skoro nerazaznatljive od čestica koje sadže opioid antagonista, na taj način smanjujući mogućnost da se fizički odvoje čestice koje sadrže antagonist od čestica
koje sadrže agonista. Sloj agonista može da bude funkcionalni sloj koji bi omogućio kontrolisano otpuštanje ili povećao kontrolisano otpuštanje. Alternativno, sloj agonista može da bude ne funkcionalni sloj, npr. tanki sloj koji ne pruža nikakve mogućnosti kontrolisanja otpuštanja.
[0025]U određenim slučajevima, ovaj pronalazak je namenjen doznom obliku za oralnu primenu koja sadrži (i) mnoštvo čestica koje sadrže opioid agonist u formi koja se otpušta i (ii) mnoštvo čestica, npr. sabijene čestice, koje sadrže matricu koja sadrži hidrofobni materijal, opioid antagonist dispergovan po matriksu, tako da matrica i sloj sprečavaju ili značajno sprečavaju otpuštanje antagonista kada se originalni dozni oblik daje pacijentu.
[0026]U određenim slučajevima, procenat količine antagonista koji je otpušten iz doznog oblika posle manipulacije u poređenju sa antagonistom koji otpušta originalna doza bazirano na jednočasovnom rastvaranju doznog oblika doze u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći.
[0027]U određenim slučajevima, procenat količine antagonista koji je otpušten iz doznog oblika posle manipulacije u poređenju sa antagonistom koji otpušta originalna doza bazirano na dvočasovnom, četvoročasovnom, dvanaestočasovnom, dvadesetčetvoročasovnom i/ili tridesetšestočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF), je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći.
[0028]U određenim slučajevima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na jednočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C je manja od 1.0%; manji od 0.5%; manji od 0.2%; ili manji od 0.1% po težini.
[0029]U određenim slučajevima težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik bazirano na dvočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a, je manji od 2.0%; manji od 1.0%; manji od 0.5%; ili manji od 0.25%.
[0030]U određenim slučajevima težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na četvoročasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SEF-a, je manji od 1.0%; manji od 1,5%; manji od 0.2%; ili manji od 0,75%.
[0031]U određenim slučajevima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na dvanaestočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a, je manji od 3.0%; manji od 1,8%; manji od 1.25%; ili manji od 0,3%.
[0032]U određenim slučajevima ovog pronalaska,, težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na dvadesetčetvoročasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a, je manji od 4,8%; manji od 2,5%; manji od 1.8%; ili manji od 0,4%.
[0033]U određenim slučajevima ovog pronalaska,, težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na tridesetšestočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a, je manji od 7,0%; manji od 6,5%; manji od 3,0%; ili manji od 1,5%.
[0034]U određenim slučajevima ovog pronalaska, originalni dozni oblikotpušta 1.0% ili manje antagonista u roku od 1 sata, 2.0% ili manje antagonista u roku od 2 sata, 2.2% ili manje antagonista u roku od 4 sata, 3.0% ili manje antagonista u roku od 12 sati, 4.8% ili manje antagonista u roku od 24 sata, i 7.0% ili manje antagonista u roku od 36 sati, bazirano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a.
[0035]U određenim slučajevima ovog pronalaska, originalni dozni oblikotpušta 0.5% ili manje antagonista u roku od 1 sata, 1.0% ili manje antagonista u roku od 2 sata, 1,5% ili manje antagonista u roku od 4 sata, 1,8% ili manje antagonista u roku od 12 sati, 2,5% ili manje antagonista u roku od 24 sata, i 6,5% ili manje antagonista u roku od 36 sati, bazirano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a.
[0036]U određenim slučajevima ovog pronalaska, originalni dozni oblikotpušta 0.2% ili manje antagonista u roku od 1 sata, 0.5% ili manje antagonista u roku od 2 sata, 1,0% ili manje antagonista u roku od 4 sata, 1,25% ili manje antagonista u roku od 12 sati, 1,8% ili manje antagonista u roku od 24 sata, i 3,0% ili manje antagonista u roku od 36 sati, bazirano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SIF-a.
[0037]U određenim slučajevima ovog pronalaska, originalni dozni oblik otpušta 0,1% ili manje antagonista u roku od 1 sata, 0, 25% ili manje antagonista u roku od 2 sata, 0,75% ili manje antagonista u roku od 4 sata, 0,3% ili manje antagonista u roku od 12 sati, 0,4% ili manje antagonista u roku od 24 sata, i 1,5% ili manje antagonista u roku od 36 sati, bazirano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je nadalje korišćeno 900 ml SEF-a.
[0038]U određenim slučajevima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji otpušta originalni dozni oblik, bazirano na jedočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C je manja od 50%; manja od 40%; manja od 35%.
[0039]U određenim slučajevima ovog pronalaska, odnos prosečnog Cmax-a antagoniste koji se dobije posle davanja populaciji pacijenata jedne doze sa kojom se manipulisalo, Cmax-a antagoniste koji se dobije posle davanja jedne originalne doze populaciji pacijenat je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 75:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 125:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0040]U određenim slučajevima ovog pronalaska, odnos prosečnog Cmax-a antagoniste koji se dobije posle davanja populaciji pacijenata jedne doze sa kojom se manipulisalo, Cmax-a antagoniste koji se dobije posle davanja jedne originalne doze populaciji pacijenat je oko 20:1 do okol000:l; od oko 20:1 do oko 150:1; od 20:1 do oko 125:1; od oko 20:1 do oko 100:1; od oko 20:1 do oko 75:1; ili od oko 20:1 do oko 50:1. U drugim slučajevima, odnos je od oko 50:1 do oko 1000:1; od oko 75:1 do oko 1000:1; od oko 100:1 do oko 1000:1; od oko 125:1 do oko 1000:1; ili od oko 150:1 do oko 1000:1. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0041]U određenim slučajevima ovog pronalaska, odnos prosečnog AUC antagoniste koji se dobije posle administiranj a jednog doznog oblika sa kojim se manipulisalo populaciji pacijenata, u odnosu na prosečan AUC antagoniste koji se dobije posle davanja jednog originalnog doznog oblika populaciji pacijenata je oko 5:1 ili veći; oko 25:1 ili veći; oko 75:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; oko 200:1 ili veći; ili oko 250:1 ili veći. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0042]U određenim slučajevima ovog pronalaska, odnos prosečnog AUC antagoniste koji se dobije posle administiranj a jednog doznog oblika sa kojim se manipulisalo populaciji pacijenata, u odnosu na prosečan AUC antagoniste koji se dobije posle davanja jednog originalnog doznog oblika populaciji pacijenataje od oko 5:1 do oko 250:1; od oko 5:1 do oko 200:1; od 5:1 do oko 150:1; od oko 5:1 do oko 100:1; od oko 5:1 do oko 75:1; ili od oko 5:1 do oko 25:1. U drugim slučajevima, odnos je od oko 25:1 do oko 250:1; od oko 75:1 do oko 250:1; od oko 100:1 do oko 250:1; od oko 150:1 do oko 1000:1; ili od oko 200:1 do oko 250:1. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0043]U određenim slučajevima, pronalazak je dalje usmeren na metode sprečavanja zloupotrebe opioid agonista korišćenjem doznog oblika koji je ovde objašnjen, gde ukoliko se dozni oblik podvrgne manipulaciji i potom primeni oralno, intranazalno, parenteralno i/ili sublingvalno, efekti opioid agonista bivaju potpuno ili u značajnoj meri blokirani otpuštanjem opioid antagonista.
[0044]U određenim slučajevima, pronalazak je dalje usmeren na metode tetiranja bola davanjem npr. oralnim putem bilo kojeg od slučajeva pronalaska koji je ovde opisan i koji se sastoji od analgetika koji su potrebni pacijentu.
[0045]U slučajevima gde su skupine čestica koje sadrže opioid agonist i skupina čestica koje sadrže opioid antagonist slične ili praktično neraznatlj ive jedne od drugih, sličnost ili praktična nerazaznatljivost čestica može biti zbog (i) funkcionalnih ili ne-funkcionalnih slojeva, (ii) sličnih metoda spravljanja bez slojeva, (iii) različitih metoda spravljanja čiji je krajnji rezultat sličan ili praktično nerazaznatljiv krajnji proizvod, (iv)) različitih metoda spravljanja čiji su krajnji rezultati različiti krajnji proizvodi koji se potom podvrgavaju dodatnom koraku u proizvodnji (npr, pravljenju slojeva) da bi se dobila sličnost ili gotova neazaznatljivost (v) ili bilo koji drugi metod koji dovodi do željenih karakteristika (npr., izgled, tekstura, miris, ukus, čvrstoća, oblik, veličina, itd.).
[0046]U određenim preferiranim slučajevima, prosečan prečnik čestica je od oko 0.1 do oko 12 mm; od oko 0.1 do oko 2.5 mm; od oko 0.2 do oko 6 mm; od oko 0.5 do oko 3 mm; od oko 0.5 mm do oko 2 mm; ili od oko 1 mm do oko 2 mm.
[0047]Količina opioid antagonista koji se otpušta, ukoliko se bilo koja količina otpušta, nakon primene originalnog doznog oblika je u takvoj količini da dozni oblik ostaje analgetički efikasan.
[0048]U određenim slučajevima ovog pronalaska, procenat opioid agonista u odnosu na sekvestirani (izolovani) opioid antagonist je od oko 1:1 do oko 50:1 prema težini; poželjno je da on bude od oko 1:1 do oko 20:1 po težini; ili od oko 15:1 do oko 30:1 po težini. Odnos težine opioid agonista u odnosu na opioid antagonist vezanje za težinu aktivnih sastojaka. Na primer, težina opioid antagonista ne uključuje težinu sloja i matrice, koji zajedno služe da izoluju opioid antagonist. U određenim poželjnim slučajevima, odnos težine agonista i izolovanog antagonista je od oko 1:1 do oko 10:1 po težini.
[0049]Dozni oblik za oralnu upotrebu ovog pronalaska koji sadrži opioid agonist u kombinaciji sa suštinski ne otpuštajućom formom opioid antagoniste uključuju, ali nisu ograničene na tablete i kapsule. Dozni oblik za oralnu upotrebu ovog pronalaska može da uključi bilo koje željene farmaceutske punioce poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Dozni oblik za oralnu upotrebu može da obezbedi trenutno otpuštanje opioid agoniste i/ili kontrolisano otpuštanje opioid agoniste.
[0050]Dozni oblik ovog pronalaska otporan na zloupotrebu koristan je u vezi sa kontrolisanim otpuštanjem doznih oblika koji sadrže dozu opioid agoniste namenjenu otpuštanju tokom produženog vremenskog perioda. Ovisnici od droga mogu da uzmu takve proizvode sa kontrolisanim otpuštanjem i da ih samelju, usitne, izdvoje ili da na drugi način oštete proizvod u nameri da oslobode pun sadržaj doznog oblika radi trenutne absorpcije. Pošto manipulacija doznog oblika ovog pronaaska rezultira time da opioid antagonist takođe postane dostupan za absorbciju, ovaj pronalazak obezbeđuje način da se oteža takav pokušaj zloupotrebe.
[0051]Pronalazak je takođe usmeren na metod tretiranja bola doznim oblikom koji je ovde opisan. Metod se sastoji od davanje doznog oblika za primenu oralnim putem koji sadrži opioid agonist u otpuštajućoj formi, i izolovani antagonist kako je opisano ovde, i administriranie originalnog doznog oblika oralnim putem sisani (npr. ljudskom biću) kome je potrebno takvo lečenje.
[0052]U doređenim slučajevima, ovaj pronalazak je dalje usmeren na metode pripremanja doznih oblika za primenu oralnim putem koje su ovde opisane. U određenim slučajevima, pronalazak sadrži metod pripremanja doznih oblika za primenu oralnim putem koje uključuju pripremu ekstruzijom, gde skupina čestica sadrži opioid antagonist rasprostranjen u matrici koja sadrži hidrofobni materijal; i raspoređen sloj koji sadrži hidrofobni materijal oko izbačenih čestica, gde matrica i slojevi služe da izoluju antagonistu kada se primenjuje originalni dozni oblik. Metod može dalje da sadrži kombinovanje izolovanog antagoniste sa otpuštajućom dozom (npr. kontrolisano otpuštanje) opioid agoniste na način koji zadržava integritet izolovanog antagoniste. U svim slučajevima pronalaska, hidrofobni material matrice može ali ne mora da bude isti kao hidrofobni material sloja.
[0053]Iako poželjni slučajevi pronalaska sadrže opioid antagonist u formi koja u potpunosti sprečava otpuštanje opioid antagoniste, pronalazak takođe uključuje antagonistu u značajno ne otpuštajućoj formi. Izrazi "značajno ne otpušteni" i "značajno ne otpuštajući" se odnose na antagoniste koji mogu biti otpušteni u malim količinama, sve dok otpuštena količina ne utiče na, ili ne utiče u značajnoj meri na analgetsku efikasnost kada se dozni oblik daje ljudima oralnim putem, kako je i predviđeno.
[0054]U česticama izolovanog antagoniste postoji nekoliko mogućnosti prema ovom pronalasku. Prvo, matrica je u stanju da u izvesnoj meri izoluje antagonist bez sloja, a da sloj poveća sekvestraciju. Drugo, sloj je u stanju da u izvesnoj meri izoluje antagonist bez matrice, a da matrica poveća sekvestraciju. Treće, matrica je u nemogućnosti da obavi sekvestraciju bez sloja, sloj je u nemogućnosti da obavi sekvestraciju antagoniste bez matrice, a matrica i sloj zajedno mogu da obave sekvestraciju antagoniste (npr. matrica i sloj, svaki ponaosob su u stanju da obezbede kontrolisano otpuštanje antagoniste, ali matrica i sloj zajedno u istom doznom obliku obavijaju sekvestraciju antagoniste). Kod prve i druge mogućnosti, matrica i/ili sloj povećavaju sekvestraciju tako što su u stanju da pojedinačno obezbede kontrolisano otpuštanje antagoniste.
[0055]U određenim preferkanim slučajevima ovog pronalaska, značajno ne otpuštajuća forma antagoniste je otporna na laksative (npr. mineralna ulja) koji se koriste da bi se kontrolisao odloženi prolaz kroz creva i otporna je na stanja bez hlorovodonične kiseline.
[0056]U preferkanim slučajevima ovog pronalaska na značajno ne otpuštajuću formu opioid antagoniste mogu da utiču mehanički, toplotni i/ili hemijski uticaji i manipulisanje, npr. pod manipulisanjem se misli na lomljenje, sečenje, mlevenje, žvakanje i/ili rastvaranje u rastvaraču kombinovano sa zagrevanjem (npr. na temperaturi većoj od 45°C) doznog oblika za oralnu upotrebu. Prilikom manipulacije, celovitost značajno ne otpuštajuće forme antagoniste je narušena, i opioid antagonist postaje dostupan za trenutno otpuštanje i stoga bar delimično a nadamo se u značajnoj meri, blokka efekat opioid agoniste. Dakle, kada se dozni oblik za primenu oralnim putem koji sadrži opioid agonist i opioid antagonist žvaće, lomi, melje ili rastvara i zagreva u rastvaraču, i unosi oralnim, intranazalnim, parenteralnim i/ili sublingvalnim putem, analgetski i/ili euforični efekat opioida se smanjuje ili eliminiše.
[0057]Ovaj pronalazak je dalje usmeren na metod umanjivanja potencijalnih zloupotreba opioid agoniste u doznom obliku za oralnu primenu. Metod se sastoji od davanja opioid agoniste u doznom obliku za oralnu primenu kako je ovde opisano.
[0058]Termin "analgetska efikasnost" se u smislu ovog pronalaska definiše kao zadovoljavajuće smanjivanje ili eliminisanje bola, uz tolerišući novo nuspojava, kako ih određuje pacijent.
[0059]Sintagma "ne blokira značajno analgetski efekat opioid agonista" u smislu ovog pronalaska znači da opioid antagonist ne blokira efekat opioid agoniste u značajnoj meri u kojoj bi doza bila terapeutski manje efikasna u svom analgetskom dejstvu.
[0060]Termin "manipulacija" označava bilo kakvu manipulaciju mehamčkim, toplotnim i/ili hemijskim sredstvima koja menjaju fizičke karakteristike originalnog doznog oblika da bi oslobodili bar deo opioid agoniste za brže ili trenutno otpuštanje, ili da učine opioid agonist dostupnim za nedozvoljeno korišćenje (npr., parenteralnu primenu). Manipulisanje sa originalnim doznim oblikom može biti obavljeno lomljenjem, sečenjem, mlevenjem, žvakanjem, rastvaranjem u rastvaraču, zagrevanjem (npr. na temperaturi većoj od 45°C), ili bilo kojom kombinacijom navedenih akcija kojima se postiže ova svrha.
[0061]U određenim slučajevima, manipulisanje doznim oblikom može se obaviti lomljenjem u prah korišćenjem ručka i avana. U drugim slučajevima, manipulisanje se može obaviti drobilicom za pilule poklopca ili korišćenjem dve kašike od nerđajućeg čelika
[0062]U određenim slučajevima korišćenjem ručka i avana, lomljenje se može obaviti kako bi simuliralo žvakanje. Na primer, tri udarca tučkom mogu simulirati blago žvakanje, šest udarca tučkom mogu simulirati umereno žvakanje a dvanaest udarca tučkom mogu simulirati intenzivno žvakanje. U određenim slučajevima, ručak i posuda mogu se koristiti da se dozni oblik isitni u puder sa, npr., 24, 50, 500 ili 600 udaraca tučkom.
[0063]U određenim slučajevima korišćenjem poklopca boce za usitnjavanje pilule, dozni oblik se stavlja u drobilicu i poklopac se okreće da bi se polomio dozni oblik. Poklopac se potom olabavi, drobilica se jako udari na tvrdoj površini i drobljenje se ponavlja još dva puta.
[0064]U određenim slučajevima korišćenjem kašika od nerđajućeg čelika, dozni oblik se stavlja na jednu kašiku, druga kašika se stavlja preko prve i dozni oblik se drobi
između kašika korišćenjem pritiska ruku.
[0065]Sintagma "sloj je u značajnoj meri bez antagonista" znači da sloj ne sadrži opioid antagonist osim možda u malim količinama koje mogu da migriraju iz sabijene komponente.
[0066]Sintagma "bar delimično blokira opioid efekat" se u smislu ovog pronalaska definiše i to da opioid antagonist bar značajno blokira euforični efekat opioid agonista.
[0067]Sintagma "kontrolisano otpuštanje" se odnosi na opioid agonist i definiše se u smislu ovog izuma kao otpuštanje leka iz fomiulacije brzinom koja će obezbediti duže trajanje delovanja u odnosu na jednu dozu normalne formulacije (tj. formulacije sa trenutnim otpuštanjem). Na primer, tipična formulacija sa trenutnim otpuštanjem može da otpusti lek, npr. tokom perioda od jednog sata, u poređenju sa kontrolisanim otpuštanjem jedinjenja koje se unosi oralnim putem a koje može da otpusti lek u periodu od, npr, 4 do 24 sata.
[0068]U smislu ovog pronalaska, termin "opioid agonist" može se zameniti terminom "opioid" ili "opioid analgetik" i uključuje jedan agonist ili kombinaciju više od jednog agoniste, i takođe uključuje korišćenje baze opioida, smeše agonist-antagonist, delimičnih agonista, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih stereoizomera, njihovih etara, estara i smeša bilo čega gore navedenog.
[0069]U smislu ovog pronalaska, termin "opioid antagonist" označava jedan antagonist i kombinaciju više od jednog antagoniste, i takođe uključuje korišćenje baze, njenih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih stereoizomera, njihovih etera, njihovih estera i smeša bilo čega gore navedenog.
[0070]Ovde opisan pronalazak treba da obuhvati korišćenje svih farmaceutski prihvatljivih soli opioid agonista i antagonista Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli metala poput soli natrij uma, soli kalij uma, soli cezijuma i sličnog, zemnoalkalnih metala poput soli kalcijuma, soli magnezijuma i sličnog, organskih amino soli poput trietilamino soli, piridinskih soli, pikolinskih soli, etanolaminskih soli, trietanolaminskih soli, dicikloheksilaminskih soli,
N,N-
dibenziletilendiaminskih soli i slično; neorganske kisele soli poput hidrohorida, hidrobromida, sulfata, fosfata i slično; organskih kiselih soli poput formata, acetate, trifluoroacetata, maleata, tartarata i slično; sulfonata poput metansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata, i slično; aminokiselinskih soli poput argininata, aspartata, glutamata i slično.
[0071]Neki od opioid agonista i antagonista koji se koriste u skladu sa ovim pronalaskom mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu da se jave u formi enantiomera diastereomera, ili drugih stereoizomernih formi. Namera je da ovaj pronalazak takođe obuhvati korišćenje svih takvih mogućih formi kao i njihove racemate i razdvojene stereoizomere kao njihove i smeše. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, namera je da budu uključeni i E i Z geometrijski izomeri. Namera je takođe da svi tautomeri budu uključeni u u ovaj pronalazak.
[0072]Termin "sloj" označava materijal raspoređen oko čestice (koji može da uključuje sebe i još jedan ili više opcionih među-slojeva poput na primer obloge za izolaciju) koja može da bude primenjena npr. kao obloga. Uslojavanje podloga može se obaviti procedurom koja je već poznata, npr. Oblaganje sprejem, umakanjem ili polivanjem.
[0073]Teirnin "razmešten" označava da materijal razmešten oko česticepokriva bar deo čestice, sa ili bez među sloja ili slojeva između substance i čestica U određenim slučajevima, materijal u potpunosti pokriva česticu.
[0074 ]Kako se ovde koristi, termin "stereoizomeri" je opšti pojam za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u rasporedu atoma u prostoru. To uključuje enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koja nisu "slike u ogledalu" jedni drugih (diastereomeri).
[0075]Termin "hiralni centar" odnosi se na atom ugljenika za koji su prikačene četiri različite grupe.
[0076]Termin "enantiomeri" ili "enantiomerni" odnosi se na molekul koji je nepreklopljiv sa svojim "likom u ogledalu" i stoga optički aktivan, dok jedan enantiomer okreće ravan polarizovane svetlosi u jednom smeru "slika u ogledalu" okreće ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.
[0077]Termin "racemski" odnosi se na mešavinu jednakih delova enantiomera koja je optički neaktivna.
[0078]Termin "rezolucija" odnosi se na razdvajanje ili povećanje ili smanjenje koncentracije jednog od dva enantiomerna oblika molekula.
[0079]Termin "X% težine čestica" ili "X% dodate težine" u odnosu na hidrofobni materijal razmešten oko čestica ovog izuma, znači daje hidrofobni materijal izmeren kao % težine čestice, pre nego kao % težine ukupne uslojene čestice. Na primer, 100 mg neuslojenih čestica, naknadno uslojenih sa 10% dodate težine imaće 10 mg hidrofobnog materijala u sloju.
[0080]Termin "prečnik" označava poprečni prečnik čestica, koji u značajnoj meri zavisi od prečnika otvora u procesu izbijanja (liofilizacija).
[0081]Termin "dužina" označava dužinu izbijene čestice, koja u značajnoj meri zavisi od
intervala sečenja izbačenog dela.
[0082]Termin "farmaceutski proizvod" označava dozni oblik koji je pogodan za adrriiustriranje ili komponentu doznog oblika.
KRATAK OPIS SLIKA
[0083]Slika 1 je grafički prikaz koncentracije plazme u odnosu na vreme za tablete netaknutog naltreksona HC1 MEMs (celi), izmrvljenog naltreksona HC1 MEMs (izmrvljeni) i naltreksona sa trenutnim otpuštanjem HC1 (IRNTX) doznog oblika Primera 1.
[0084]Slika 2 je grafički prikaz koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 5.
[0085]Slika 3 je grafičko predstavljanje koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 13 A.
[0086]Slika 4 je grafički prikaz koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 13B.
DETALJAN OPIS
[0087]Ovaj pronalazak baziranje na primećenoj činjenici da izolovane čestice opioid antagonista mogu da se poboljšaju oblaganjem izbačenih čestica opioid antagonista oblogom koja dalje umanjuje "curenje" antagoniste iz originalne forme nakon izlaganja tečnosti iz okoline. Zahvaljujući ovom pronalasku, kada se izolovani antagonist kombinuje sa opioid agonistom, po mogućstvu samo neznatna količina antagoniste (tj. količina koja ne utiče na analgetske karakteristike agoniste) se otpušta na osnovu predviđenih uslova korišćenja. U idealnim uslovima, ni najmanja količina ili ni najmanja merljiva količina antagoniste se ne otpušta na osnovu predviđenih uslova korišćenja.
[0088]U određenim slučajevima, ovaj pronalazak uključuje dozni oblik za unošenje oralnim putem koji sadrži skupine čestica koje sadrže oralno terapeutski efikasnu količinu opioid agoniste u kombinaciji sa skupinama sabijenih, izolovanih čestica koje sadrže opioid antagonist u količini koja u najmanjoj meri značajno blokira efekte opioid agoniste ako se sa doznim oblikom manipuliše. Poželjno je da većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid antagonist i većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid agonist budu vizuelno slične, a u najboljem slučaju su vizuelno nerazaznatljive.
[0089]U određenim slučajevima, procenat opioid agoniste i opioid antagoniste je takav da kada se sa doznim oblikom za oralnu primenu manipuliše na takav način da se ugrozi celovitost čestica koje sadrže opioid antagonist, oslobađa se količina antagonista u značajnoj meri smanjuje ili eliminiše euforični efekat opioid agoniste kada se daje ljudskom subjektu oralnim putem, parenteralno, intranazalno i/ili sublingvalno.
[0090]Na primer, u određenim poželjnim slučajevima pronalaska, euforični efekat opioid agoniste bi bio značajno umanjen ili eliminisan opioid antagonistom kada se dozni oblik zloupotrebljava parenteralno i/ili sublingvalno. U određenim slučajevima, kada se dozni oblik žvaće, lomi, ili rastvara i zagreva u rastvaraču i primenjuje oralnim, intranazalnim, parenteralnim i/ili sublingvalnim putem, analgetički ili euforički efekat opioida je u značajnoj meri smanjen ili eliminisan usled otpuštanja opioid antagoniste. U određenim slučajevima, efekat opioid leka se bar delimično blokira opioid antagonistom. U određenim slučajevima, efekat opioid leka se značajno blokira opioid antagonistom. U određenim drugim slučajevima, efekat opioid leka se u potpunosti blokira opioid antagonistom.
[0091]Pošto originalni dozni oblik ovog pronalaska, kada se daje kako je predviđeno, ne otpušta opioid antagonist u značajnoj meri, količina antagoniste može da šire varira nego kada bi opioid antagonist bio dostupan za otpuštanje u GI (gastro intestinalni) sistem nakon oralne primene.
[0092]Opioid antagonist u izolovanom obliku sačinjava skupine sabijenih čestica koje sačinjavaju opioid antagonist dispergovan u matriksu, sa slojem raspršenim po svakoj od čestica, gde matrica i sloj čine da se antagonist ne otpušta u značajnoj meri. U jednom slučaju, sloj sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofobni material. U drugom slučaju, matrica sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofobni material. U trećem slučaju, i matrica i sloj sadrže farmaceutski prihvatljiv hidrofobički material. Hidrofobički material matrice može da bude isti kao i, ili različiti od hidrofobnog materijala sloja. Hidrofobni material je po mogućstvu u takvoj količini da se antagonist ne otpušta ili ne otpušta u značajnoj meri iz obložene matrice, i stoga je nedostupan ili u velikoj meri nedostupan da bude absorbovan tokom prolaska doznog oblika za oralnu primenu kroz GI sistem.
[0093]U određenim preferiranim slučajevima ovog pronalaska, opioid antagonist se disperguje po matrici istiskivanjem topljenjem, gde matrica sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala
[0094]U određenim slučajevima ovog pronalaska, čestice koje sadrže opioid agonist su multičestice sa kontrolisanim otpuštanjem. Otkriveno je da u određenim slučajevima da kada se sa multičesticama sa kontrolisanim otpuštanjem izbijanja matrice manipuliše u pokušaju da se dobije opioid agonist dostupan za trenutno otpuštanje, samo deo agoniste se oslobađa za trenutno otpuštanje. U omeđenim slučajevima ovog pronalaska, procenat težine antagonista koji otpušta izbačeni dozni oblik posle manipulisanja, bazirano na jedočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 rpm pod 37 stepeni C je manja od 50%; manja od 40%; ili manja od 35%.
[0095]Pošto samo deo opioid antagoniste može da bude oslobođen za trenutno otpuštanje iz multičestične matrice posle manipulacije, antagonist može da bude uključen u većoj količini da bi se obezbedilo da količina koja je potrebna za planiranu svrhu pronalaska bude oslobođenja usled manipulacije. Na primer, ukoliko se usled manipulacije oslobađa 50% antagonista , dozni oblik može da se formuliše sa 4 mg opterećenja antagoniste ukoliko je potrebno da se oslobodi 2 mg antagoniste posle manipulacije. Kako dozni oblik za unošenje oralnim putem opisan ovim otkićem ne otpušta ili značajno ne otpušta antagoniste po administrianju originalnog doznog oblika, visoka količina antagoniste neće rezultovati u otpuštanju količine iz originalne doznog oblika koja bi ometala analgetsku efikasnost agoniste.
[0096]Materijali za korišćenje u matricama ovog pronalaska uključuju na primer, bez ograničenja, hidrofilne i/ili hidrofobne materijale, poput gume, celuloznih etara, akrilne smole, materijala koji su derivati proteina, lako svarljive, dugo lančane (Cg-Cso, posebno C12-C40), substiruisane ili nesubstituisane ugljovodonike, poput masnih kiselina, masnih alkohola, gliceril estara masnih kiselina, mineralnih i biljnih ulja i maziva (prirodnih i sintetičkih), i stearil alkohola; i polialkilenskog glikola. Matrice mogu sadržati između 1% i 80% (po težini) ili najmanje jedan hidrofilni, ili ukoliko je moguće hidrofobni materijal.
[0097]Kada sabijena matrica sadrži hidrofobni materijal, hidrofobni materijal je bilo koji hidrofobni materijal koji je koristan za ovu svrhu, ali je ukoliko je to moguće izabran iz grupe koja sadrži alkilceluloze, polimere i kopolimere akrilne i metakrilne kiseline, šelak, zein, hidrogenisano kaster ulje, hidrogenisano biljno ulje ili njihovu mešavinu. U određenim poželjnim slučajevima ovog pronalaska, hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući ali ne ograničavajući je za bilo koju akriličnu kiselinu i metakrilne kisele kopolimere, metil metakrilat, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilate, kopolomer aminoalkil metakrilate, poli(akriličnu kiselinu), poli(metakriličnu kiselinu), alkilamin kopolimer metakrilne kiseline, poli(metil metakrilat), poli(metakrilnu kiselinu), polimetakrilate, poliakrilamide, poli(metakrilne kisele anhidride) i glicidil metakrilat kopolimere.
[0098]Akrilni polimeri koji su korisni za ovaj pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilne smole koje sadrže kopolimere koji su sintetizirani iz akrilnih i metakrilnih kiselih estera (npr. kopolimera estera nižeg alkila akrilne kiseline i estera nižeg alkila metakrilne kiseline) koji sadrže oko 0.02 do 0.03 mola od tri (niži alkil) amonium grupe po molu akrilnih i metakrilnih monomera koji su upotrebljeni. Primer odgovarajuće akrilne smole je polimer koji proizvodi Rohm Pharma GmbH i koji se prodaje pod imenom Eudragit® RS. Preferira se Eudragit® RS30D. Eudragit RS je u vodi nerastvorljiv kopolimer etil akrilita (EA), metil metakrilata (MM) i trimetilamoniumetil metakrilat hlorida (TAM) u kome molarni procenat TAM-a u odnosu na preostale komponente (EA i MM) iznosi 1:40. Akrklna smola poput Eudragi® RS-a može da se koristi u obliku vodene suspenzije.
[0099]U drugim slučajevima, hidrofobni materijal se bira od materijala poput jedne ili više hidroksialkilcelulosa poput hidroksipropilmetilceluloze.
[0100]U određenim slučajevima, hidrofobni materijali koji su korisni za pronalazak imaju tačku topljenja od oko 30° do oko 200°C, ili od oko 45° do oko 90°C.
[0101]U određenim slučajevima, hidrofobni materijal se sastoji od prirodnih i sintetičkih voskova, masne alkohole (poput laurila, miristila, stearila, cetila ili cetostearil alkohola), masne kiseline, uključujući ali ne ograničeno na estre kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di-, i tri-gliceride), hidrogenisane masti, ugljovodonike, normalne voskove, stearinku kiselinu, stearil alkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji ima ugljovodonični skelet. Odgovarajući voskovi obuhvataju, na primer, pčelinji vosak, glikomast, kastor mast i karnauba mast. Za svrhu ovog izuma, supstanca poput voska se definiše kao bilo koji materijal koji je normalno u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi i ima tačku topljenja od oko 30° do oko 100°C.
[0102]U određenim slučajevima, hidrofobni materijal sadrži celulozni polimer koji se bira iz grupe koja sadrži etilcelulozu, celulozni acetat, celulozni propionat (niže, srednje ili više molekularne težine), celulozni acetat propionat, celulozni acetat butirat, celulozni acetat ftalat i celulozni triacetat. Primer etilceluloze je onaj koji ima sadržaj etoksija od 44 do 55%. Etilceluloza može da se koristi u formi alkoholnog rastvora. U određenim drugim slučajevima, hidrofobni materijal se sastoji od polilmlečnu kiselinu, poliglikolsku kiselinu ili kopolimer polimlečne i poliglikolske kiseline.
[0103]U određenim jedinjejima, hidrofobni materijal sadrži celulozni polimer izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog etra, celuloznog estra i celuloze. U određenim jedinjenjima, celulozni polimeri imaju stepen substitucije, D.S. na anhidroglukoznoj jedinici, koja je veća od nule ali manja ili jednaka tri. Pod stepenom substitucije misli se na prosečan broj hidroksilnih grupa koje su prisutne na anhidroglukoznoj jedinici koja sadrži celulozni polimer koje se zamenjuju substituiranom grupom. Reprezentativni materijali uključuju polimer koji je izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog akilata, celuloznog diakilata, celuloznog triakilata, celuloznog acetata, celuloznog diacetata, celuloznog triacetata, mono, di i triceluloznih alkanilata, mono, di i triceluloznih arolilata i mono, do i triceluloznih alkenilata. Primeri polimera uključuju celulozni acetat koji ima D.S. do 1 i sadržaj acetila do 21%; celulozni acetat koji ima sadržaj acetila od 32 do 39.8%; celulozni acetat koji ima D.S. od 1 do 2 i sadržaj acetila od 21 do 35%; i celulozni acetat koji ima D.S. od 2 do 3 i sadržaj acetila od 35 do 44.8%.
[0104]Posebni celulozni polimeri uključuju celulozni propionat koji ima D.S. od 1.8, sadržaj propila od 39.2 do 45% i sadržaj hidroksila od 2.8 do 5.4%; celulozni acetat butirat koji ima D.S. od 1.8, sadržaj acetila od 13 do 15% i sadržaj abutirila od 34 do 39%; celulozni acetat butirat koji ima sadržaj acetila od 2 do 29%, sadržaj butirila od 17 do 53% i sadržaj hidroksila od 0.5 do 4.7%; celulozni triacilat koji ima D.S. od 2.9 do 3 poput celuloznog triacetata, celuloznog trivalerata, celuloznog trilaurata, celuloznog tripalmitata, celuloznog trisukcinata, i celuloznog trioktanoata; celulozni diacilati koji imaju D.S. od 2.2 do 2.6 poput celuloznog disukcinata, celuloznog dipalmitata, celuloznog dioktanoata, celuloznog dipentanoata i koestera celuloze poput celuloznog acetat butirata, celuloznog acetat oktanoat butirata i celuloznog e acetat propionata.
[0105]Dodatni celulozni polimeri uključuju acetaldehid dimetil celulozni acetat, celulozni acetat etilkarbamat, celulozni acetat metilkarbamat i celulozni acetat dimetilaminoceluloznog acetata.
[0106]U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljivi hidrofobni materijal obuhvata biorazgradljivi polimer koji sadrži kopolimer mlečne i glikolne kiseline ("PLGA"), polilaktid, poliglikolid, polianhidrid, poliortoester, polikaprolakton, polifosfazen, polisakharid, proteinskipolimer, poliester, polidioksanon, poliglukonat, polimlečni-kiselih-polietilen oksid kopolimer, poli(hidroksibutirata), polifosfoester ili smeša ili smesa bilo čega gore navedenog.
[0107]U određenim slučajevima, biorazgradljivi polimer se sasoji od PLGA, molekularne težine od oko 2,000 do oko 500,000 daltona. Odnos mlečne kiseline u odnosu na glikolnu kiselinu je od 100:0 do oko 25:75, dok se preferira odnos od oko 65:35.
[0108]PLGA može da se pripremi korišćenjem procedure koja je objašnjena u U.S. Patent Br. 4,293,539 (Ludwig et al.), čije je objašnjenje ovde uključeno kao referenca u svojoj celosti. Ukratko, Ludvig priprema kopolimere kondenzacijom mlečne kiseline i glikolne kiseline u prisustvu lako uklonjivog katalizatora polimerizacije (npr. jaka kisela smola na bazi jono-izmenjivača poput Dowex HCR-W2-H). Količina katalizatora nije kritična za polimerizaciju, ali tipično je od oko 0.01 do oko 20 delova težine u odnosu na ukupnu težinu pomešane mlečne kiseline i glikolne kiseline. Reakcija polimerizacije može se izvesti bez rastvarača na temperaturi od 100° C do oko 250° C za oko 48 do96sati, po mogućstvu pod smanjenim pritiskom da se olakša uklanjanje vode i nusproizvoda. PLGA se potom dobij a filtriranjem istopljene reakcione smese u organski rastvorač poput dihlorometana ili acetona i potom filtriranjem da se ukloni katalizator.
[0109]U određenim preferirariim slučajevima, kombinacija dva ili više hidrofobična materijala je uključena u sabijenu matricu. Ukoliko su uključena dva ili više hidrofobna materijala, bar jedan hidrofobni materijal se po mogućstvu bira iz prirodnih i sintetičkih masti, masnih kiselina, masnih alkohola i mešavinom istih. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinsku kiselinu i stearilski alkohol.
[0110]Kada je hidrofobni materijal ugljovodonik, on po mogućstvu ima tačku topljenja između 25° i 90°C. Od ugljovodonika dugog lanca, preferiraju se masni (alifatični) alkoholi. Matrica može da sadrži do 60% (težine) bar jednog svarljivog, dugog lanca ugljovodonika.
[0111]U određenim preferiranim slučajevima, sabijena matrica sadrži do 60% (težina) najmanje jednog polialkilen glikola.
[0112]Jedna odgovarajuća matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvorljivu hidroksialkil celulozu, najmanje jedan C12-C36, po mogućstvu C14-C22, alifatični alkohol i, opciono, najmanje jedan polialkilen glikol. Hidroksialkil celuloza je po mogućstvu hidroksi (Cido C6) alkil celuloza, poput hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze ili hidroksietilceluloze. Količina hidroksialkil celuloze u doznom obliku za oralnu primenu biće određena, između ostalog, preciznim procentom oslobađanja neophodnog aktivnog agenta. Alifatički alkohol može da bude, na primer, lauril alkohol, miristil alkohol ili stearil alkohol. U posebno preferiranim slučajevima, međutim, alifatički alkohol je cetil alkohol ili cetostearilni alkohol. Količina alifatičkog alkohola u doznom obliku za oralnu primenu biće određena, između ostalog, preciznim procentom oslobađanja neophodnog aktivnog agenta. Takođe će varirati zavisno od toga da lije prisutan polialkilen glikol u doznom obliku za oralnu primenu. U odsustvu polialkilen glikola, dozni oblik za oralnu primenu se po mogućstvu sadržati između 20% i oko 50% (težine) alifatičkog alkohola. Kada je prisutan najmanje jedan polialkilen glikol u doznom obliku za oralnu primenu, kombinovana težina alifatičkog alkohola i polialkilnog glikola po mogućstvu iznosi između 20% i 50% (težine) ukupne doznog oblika.
[0113]U jednom slučaju, odnos hidroksialkilne celuloze ili akrilne smole prema alfatičnom alkoholu/polialkilen glikolu određuje, u značajnoj meri, brzina oslobađanja aktivnog agenta iz formulacije. Odnos hidroksialkilne celuloze u odnosu na alifatični alkohol/polialkilen glikol koji se preferira je između 1:2 i 1:4, dok se odnos između 1:3 i 1:4 smatra posebno poželjnim.
[0114]Polialkilen glikol može biti, na primer, polipropilen glikol ili polietilen glikol. Prosečna molekularna težina polialkilen glikola je poželjno između 1,000 i oko 15,000, a posebno između oko 1,500 i oko 12,000.
[0115]Još jedna odgovarajuća matrica sadrži alkilcelulozu (posebno etil celulozu ), C12do C36alifatični alkohol i, opciono, polialkilen glikol.
[0116]Još jedna odgovarajuća matrica sadrži akrilni polimer (posebno Eudragit® RSPO), C12do C36alifatični alkohol i, opciono, polialkilen glikol.
[0117]U određenim preferkanim slučajevima, matrica uključuje kombinaciju najmanje dva farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala.
[0118]Kako je opisano iznad, sabijene čestice koje sadrže farmaceutski prihvatljivu matricu koja sadrži opioid antagonist, su uslojene jednim ili više hidrofobnih materijala koji, zajedno sa materijalom matrice, mogu da obezbede izolovanje opioid antagoniste. Hidrofobni materijal obloge može biti bilo koji od materijala pomenutih iznad. U određenim preferiranim jedinjenjima, hidrofobni materijal je celulozni materijal ili polimer, akrilni polimer ili njihova kombinacija. Planirano je da termini "prvi hidrofobni materijal", "drugi hidrofobni materijal" i "treći hidrofobni materijal" obuhvate jedan ili više hidrofobnih materijala u najmanje jednoj delimičnoj disperziji ili laminarnom uređenju. Prvi, drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti ili različiti, u određenim slučajevima, prvi i drugi hidrofobni materijali mogu da budu isti; prvi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti; drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti; ili prvi, drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti.
[0119]U slučajevima sa više od jednog hidrofobnog materijala u sloju, hidrofobni materijal može se dispergovati u unutrašnjosti ili delimično dispergovati. Alternativno, hidrofobni materijal može se nalaziti u laminarnom okruženju. Na primer, sloj u težini od 25% težine čestica može imati 15% etilceluloznog sloja težine čestice i 10% težine od sloja akrilnog polimera dispergovanih po
etilceluloznom sloju.
[0120]Obloga može biti nanešena prskanjem na većinu izbačenih čestica korišćenjem odgovarajuće opreme za nanošenje spreja koja se koristi za ovu svrhu. Na primer, može da se koristi Wursterov sistem turbulentnog kretanja u kome mlaz vazduha, ubačen od ispod, pretvara obložen materijal u tečnost i utiče na sušenje dok se nanosi sprej. Gustina obloge će zavisiti od karakteristika određene obloge koja se koristi.
[0121]Hidrofobni materijali koji su pogodni za uslojavanje izbačenih čestica ovog pronalaska uključuju celulozne materijale i polimere, uključujući alkilceluloze. Jedan preferirani alkilcelulozni polimer je etilceluloza, iako drugi celulozni i/ili alkilcelulozni polimeri mogu da budu primenjeni, pojedinačno ili u kombinacji, u celini ili kao deo hidrofobne obloge prema ovom pronalasku.
[0122]Jedna komercijalno dostupna vodena disperzija Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsvlvania, U.S.A.), koja se priprema rastvaranjem etilceluloze u organskom rastvoru nerastvorljivom u vodi i potom isti emulzira u vodi u prisustvu agenta koji smanjuje tenziju između dve tečnosti i stabilizatora. Posle homogenizacije da bi se generisale submikronske čestice, organski rastvor isparava pod vakuumom da bi se formirao pseudolateks.
[0123]Još jedan vodeni rastvor etilceluloze je komercijalno dostupan kao Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Ovaj proizvod se priprema inkorporacijom plasticizera u rastvor tokom procesa proizvodnje. Vruć otop polimera, plasticizera (dibutil sebakat) i stabilizatora (oleinska kiselina) se priprema kao homogena smesa, koja se potom razređuje alkalinskim rastvorom da bi se dobila vodena disperzija koja može da se primenjuje direktno na većinu čestica.
[0124]U drugim preferiranim slučajevima ovog pronalaska, hidrofobni materijal sloja je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući ali ne ograničeno na akriličnu kiselinu i kopolimere metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilata, cianoetil metakrilata, poli(acrilične kiseline), poli(metakrilne kiseline), metakrilne kiseline alkilamid copolimera, poli(metil metakrilata), polimetakrilata, poli(metil metakrilata) kopolimera, poliakrilamida, kopolimera aminoalkil metakrilata, poli(metakrilnog kiselog anhidrida), glicidil metakrilat kopolimera, i njihove kombinacije.
[0125]U određenim preferiranim jedinjenj ima, akrilni polimer se sastoji od jednog ili više amonio metakrilnih kopolimera. Amonio metakrilni kopolimeri su dobro poznati u ovoj oblasti, i opisani su u NF XVII kao potpuno polimerizovani kopolimeri akrilnih i metakrilnih kiselih estera sa malim sadržajem kvartalnih amonijum grupa.
[0126]U određenim slučajevima, može biti neophodno da se inkorporiraju dva ili više amonio metakrilat kopolimera sa različitim fizičkim osobinama, poput različitih molarnih procenata lwatralnih amonium grupa u odnosu na neutralne (met)akrilne estere.
[0127]U određenim slučajevima, akrilni sloj sadrži mešavinu dva laka akrilne smole koje su komercijalno dostupne od firme Rohm Pharrna (Darmstadt, Nemačka) pod imenima Eudragit<®>RL30D i Eudragif® RS30D. Eudragif® RIJ OD i Eudragif® RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih esterasa sa malim sadržajem kvartalnih amonium grupa, molarni aspekt amonium grupa u odnosu na preostale neutralne (met)akrilne estere je 1:20 u Eudragif® RL30D i 1:40 u Eudragif® RS30D. Prosečna molekularna težina je oko 150,000. Kodne oznake RL (velika propustljivost) i RS (mala propustljivost) odnose se na karakteristike vezane za propustljivot ovih agenata. U određenim slučajevima, Eudragit<®>RS u ovom pronalasku se bira iz grupe koja se sastoji od Eudragif<®>RSPM, Eudragif<®>RSPO, Eudragif® RS100, Eudragif® RS12.5 i njihovih smeša. Izraz "Eudragif® RSPM" označava opšte zrnaste pudere Eudragif® RS-a, izraz "Eudragif® RSPO" označava fine zrnaste pudere Eudragif® RS-a, a izraz "Eudragif RSI 00" označava granule Eudragif® RS-a, dok izraz "Eudragif® RS12.5" označava rastvor Eudragif® RS proizvoda u kome je Eudragif® RS rastvoren u organskom rastvoru. U određenim slučajevima, Eudragit<®>RL za korišćenje u ovom nalasku se bira iz grupe koja se sastoji od Eudragif® RSPM, Eudragif<®>RSPO, Eudragif<®>RS100, Eudragif<®>RS12.5 i njihovih smeša. Izrazi "PM," "PO," "100," i "12.5" se definišu kako je gore navedeno vezano za Eudragif® RS. Smeša Eudragif® RS serija i Eudragif® RL serija u bilo kom procentu se takođe koristi kao amonio metakrilat kopolimer ovog pronalaska.
[0128]Eudragif® RL/RS disperzije ovog pronalaska mogu da se pomešaju zajedno u bilo kom željenom procentu da bi se na kraju dobila zaplenjena formulacija sa željenim profilom rastvora. Na primer, željene formulacije mogu se dobiti, na primer, od obloge koja je dobijena od 100% Eudragif® RL, 50% Eudragif® RL i 50% Eudragif® RS, i 10% Eudragif® RL:Eudragif® 90% RS. Naravno, oni koji su vešti će prepoznati da drugi akrilni polimeri mogu takođe da se koriste, poput, na primer, Eudragit® L.
[0129]Sloj može biti primenjen u obliku organskog rastvora ili disperzije. Sloj se može naneti da bi se dobila težina čestice od 2 do oko 25% većine farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid antagonist da bi se dobila željena sekvestracija. Obloge koje su dobijene iz vodenih rastvora su opisane, detaljno npr., u U.S. Patent Nos. 5,273,760 i 5,286,493. Drugi primeri obloga koji mogu da se koriste zajedno sa ovim pronalaskom uključuju U.S. Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467, i 5,472,712.
[0130]U određenim slučajevima, gde je većina izbačenih čestica koje sadrže opioid antagonist uslojena vodenim rastvorom hidrofobnog materijala, vodeni rastvor hidrofobnog materijala po mogućstvu uključuje efektivnu količinu plasticizera
[0131]U slučajevima ovog pronalaska gde se sloj priprema iz vodene disperzije hidrofobnog materijala, uključivanje efektivne količine plasticizera u vodeni rastvor će dalje poboljšati fizičke karakteristike sloja. Na primer, kako etilceluloza ima relativno visoku temperaturu prelaska temperature u staklo i ne formira fleksibilan film pod normalnim uslovima oblaganja, preferira se inkorporisanje plasticizera u rastvor za oblaganje od etilceluloze. Uopšteno, količina plasticizera koja je uključena u rastvor je bazirana na koncentraciji kreatora filma, npr. najčešće od oko 1 do oko 50% težine kreatora filma.
[0132]Primeri odgovarajućih plasticizera za etilcelulozu uključuju plasticizere koji su nerastvorljivi u vodi, poput dibutil sebakta, dietil ftalata, trietil citrata, tributil citrata i triacetina, iako mogu da se koriste i drugi plasticizeri koji su nerastvorljivi u vodi, (poput acetiliranih monoglicerida, ftalat estera, kastor ulja, itd.). Trietil citrat se posebno preferira kao plasticizer za vodene disperzije etil celuloze.
[0133]Primeri potencijalno odgovarajućeg plasticizera za akrilne polimere ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, estere limunske kiseline poput trietil citrata NF XVI, tributil citrata, dibutil ftalata i propilen glikola Drugi plasticizeri za koje se pokazalo da su pogodni za poboljšanje elastičnosti filma koji se formira od akrilnog filma poput Eudragrf® RL/RS rastvora za lakiranje uključuju polietilen glikole, dietil ftalate, kastor ulje, i triacetin. Trietil citrat se posebno preferira kao plasticizer za vodene disperzije akrilnih polimera.
[0134]Plasticizirani hidrofobni materijal može se naneti na većinu farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid antagonist putem prskanja, koriđćenjem bilo koje pogodne opreme za prskanje koja se koristi u oblasti. Kod prcfcriranog metoda, može da se koristi Wursterov sistem turbulentnog kretanja u kome mlaz vazduha, ubačen od ispod, pretvara obložen materijal u tečnost i utiče na sušenje dok se nanosi sprej.
[0135]Rastvori za oblaganje ovog pronalaska mogu dalje da kompromituju, pored hidrofobnog materijala, plasticizera i sistema za rastvaranje (npr. vode), davač boje da bi se obezbedila elegancija i prepoznatljivost proizvoda. Pogodni agenti za boju uključuju disperzije boje bazirane na alkoholu ili propilen glikolu, izglodanom aluminij um laku i glazuri za sprečavanje prolaženja svetlosti poput titanijum dioksida i pigmenata oksida gvožđa. Agenti za bojenje mogu da se dodaju disperziji hidrofobnog materijala tokom procesa oblaganja. Alternativno, mogu da se koriste i bilo koje druge odgovarajuće metode za bojenje oblika ovog pronalaska. Na primer, oblog boje kao što je Opadry® može se naneti na farnaceutski prohvatljive obložene čestice.
[0136]U određenim jedinjenj ima može da se koristi mala količina talka da bi se smanjila tendencija disperzije vode da se lepi tokom procesa, i/ili da se ponaša kao agent za poliranje.
[0137]Skupine farmaceutski prihvatljivih čestica može da sadrži opioid agonist dispergovan u matrici koja lagano otpušta opioid agnosti na kontrolisani način tokom vremenskog perioda, npr. kada se unese u organizam i izloži želudačnoj tečnosti, a potom tečnosti za varenje. Matrica čestica po mogućstvu obezbeđuje kontrolisano oslobađanje agoniste tokom vremenskog perioda od oko 8 do 24 časa, a po mogućstvu od oko 12 do 24 časa. Matrica sa kontrolisanim oslobađanjem za korišćenje u česticama koje sadrže opioid agonist može da uključi materijale koji su opisani iznad u vezi sa hidrofilnim ili hidrofobnim materijalima (poput gume, celuloznih etera, akrilne smole, materijala koji su derivati proteina, lako svarljive, dugo lančane (Cg-C5o, posebno C12-C40), substituisane ili nesubstituisane ugljovodonike, poput masnih kiselina, masnih alkohola, gliceril estara masnih kiselina, mineralnih i biljnih ulja i maziva (prirodnih i sintetičkih), i stearil alkohola; i polialkilenskog
glikola).
[0138]U oaređenim slučajevima, čestice koje sadrže opioid agonist mogu da sadrže matricu za trenutno otpuštanje sa slojem za kontrolisano otpuštanje raširenim po površini. Sloj za kontrolisano otpuštanje može da uključuje jedan ili više hidrofobnih materijala opisanih iznad.
[0139]U određenim slučajevima, većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid agonist su opciono uslojene jednim materijalom ili većim brojem sledećih materijala pogodnim za: (i) regulaciju otpuštanja opioid agoniste; (ii) zaštitu formulacije (iii) obezbeđivanje obloge koja je praktično nerazaznatljiva od one kojom su obložene čestice koje sadrže agonist ili kombinaciju opcija (i), (ii) ili (iii). Na primer, u jednom slučaju, obloga se obezbeđuje da bi se dozvolilo bilo pH-zavisno ili pH-nezavisno oslobađanje, npr, prilikom izlaganja GI fluidu. pH-zavisna obloga služi da oslobodi opioid u željenim područjima GI trakta, npr. stomaku ili tankom crevu, tako daje obezbeđena absorbcija profila koja je u stanju da obezbedi najmanje osam sati a ukoliko je to moguće dvanaest sati do dvadeset i četiri sata trajanja analgetika. Kada se želi dobiti pH-nezavistan sloj, sloj je napravljen da postigne otpuštanje opioida nezavisno od pH promena u prirodnom fluidu, npr. GI traktu. Takođe je moguće formulisati jedinjenja koja otpuštaju deo doze u jednom željenom delu GI trakta, npr. stomaku, i otpuštaju ostatak doze u drugom delu GI trakta, npr. tankom crevu.
[0140]U određenim slučajevima, većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid agonist ili opioid antagonist se uklanjaju. Po mogućstvu, čestice se uklanjaju dok se ne dođe do krajnje zahteva u kojoj većina farmaceutski prihvatljivih čestica obezbeđuje stabilno razlaganje (ili nema razlaganja). Krajnja tačka za uklanjanje može da se odredi upoređivanjem profila razlaganja (krivine) doznog oblika odmah posle uklanjanja sa profilom razlaganja (krivinom) doznog oblika posle izlaganja ubrzanim uslovima skladištenja, npr. najmanje jedan mesec na temperaturi od 40°C i pri relativnoj vlažnosti od 75%. Ovakva jedinjenja su detaljno opisana, npr. u U.S. Patent Nos. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585; i 6,024,982. Drugi primeri jedinjenja sa kontrolisanim otpuštanjem i oblogama koja mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom uključuju ona opisana u U.S. Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467;
i 5,472,712.
[0141]U određenim slučajevima, skupine farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioid agonist i/ili farmaceutski prihvatljive čestice koje sadrže opioid antagonist su obložene filmom sa materijalom koji ne utiče značajno na oslobađanje opioid agoniste i/ili opioid antagonist iz farmaceutski prihvatljivih čestica. U određenim slučajevima, tanki sloj obloge, poput Opadry®-ja se primenjuje na većinu farmaceutski prihvatljivih čestica. Obezbeđen je filmski oblog, ukoliko ga ima, kako bi smanjio aglomeraciju čestica ili pomogao da se napravi agonist i antiagonist koji sadrži čestice koje je teško međusobno razlikovati. Po mogućstvu, filmsko oblaganje ovog pronalaska treba da je u stanju da proizvede jak, stalan film koji je gladak i elegantan, sposoban da podrži pigmente i druge obloge koje se dodaju, ne-toksičan, inertan i ne lepi se.
[0142]Uz gore navedene sastojke, bilo koja od ili obe čestice koje sadrže opioid agonist i čestice koje sadrže antagonist mogu takođe da sadrže odgovarajuće količine drugih materijala, npr. razblaživače, maziva, veziva, sredstva za granuliranje, sferonizičnih agenata, sredstava za bojenje, poboljšivača ukusa i agenasa za olakšavanje protoka koji su kovencionalni u farmaceutskoj industriji. Količine ovih dodatnih materijala biće dovoljne da obezbede željeni efekat za željenu fomulaciju.
[0143]Primeri maziva uključuju ali nisu ograničeni na magnezium stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum stearat, magnezijum oleat, oleinsku kiselinu, kalijum oleat, kapriličnu kiselinu, natrijum stearil fumarat, i magnezijum palmitat.
[0144]Pogodna veziva, poput niske viskoznosti, polimera rastvorljivih u vodi biće poznati onima koji su vešti u farmaceutici. Međutim, u vodi rastvorljiva hidroksi celuloza sa nižim alkil nizovima, poput hidroksi propil celuloze, se preferira.
[0145]Sredstva za bojenje uključuju titanium dioksid i/ili boje pogodne za hranu poput onih koje su poznate kao F. D. & C boje, i prirodni agenti za bojenje poput ekstrakta kožice grožđa, cveklinog praška, beta karotena, anato, karmin, tumerik, paprika i kombinacije gore pomenutog.
[0146]Arome uključene u sastav mogu biti izabrane među sintetičkim aromatičnim uljima i aromatičnim ukusima i/ili prirodnim uljima, ekstraktima biljnog lišća, cveća i voća, kao i kombinacijama svega gore navedenog.
[0147]Konkretni primeri farmakološki prihvatljivih konduktera, rastvarača, pomoćnih sredstava za granuliranje, agenasa za olakšavanje protoka i ostalih ekscipijenata koji se mogu koristiti u formulisanju oblika za oralnu primenu opisani su u Priručniku farmakoloških punioca. Farmaceutskog udruženja Amerike (1986).
[0148]Za pripremanje oblika za doziranje pomenutog izuma može se koristiti veći broj procesa, sve dok upotreblj ene tehnike ne utiču na integritet izolovanog antagonista (npr. kod kobinovanja čestica antagonista sa drugim česticama agonista). Oštećenje integriteta izolovanih antagonističkih čestica da dovede do oslobađanja određene količine opioidnih antagonista nakon davanja čitavog oblika za doziranje koji ugrožava efikasnost antagonista.
[0149]Preporučeni proces za pripremanje čestica navedenog izuma su tehnike topljenja sa istiskivanjem ili topljenja sa granulacijom. Uopšteno govoreći, tehnike topljenja sa granulacijom podrazumevaju topljenje ili omekšavanje normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, i ubacivanje leka u praškastom obliku u njegovu unutrašnjost. U određenim oblicima, moguće je uključivanje dodatne hidrofobne supstance, npr. etilceluloze ili akrilnog polimera koji se ne rastvara u vodi, i istopljeni ili omekpani hidrofobni materijal.
[0150]Dodatni hidrofobni materijal može da obuhvata jednu ili više voštanih termoplastičnih supstanci. U određenim oblicima, pojedinačne voštane supstance u formuli moraju da budu suštinski nedegradirajuće i nerastvorljive u gastrointestinalnim tečnostima tokom faza početnog oslobađanja. Kao korisne voštane supstance mogu se koristiti one čija je rastvorljivost u vodi manja od oko 1:5,000 (w/w).
[0151]U određenim oblicima, pripremanje odgovarajuće matrice topljenja sa istiskivanjem kojaje u skladu sa nevedenim izumom, može da uključi korake mešanja opioidnog agonista ili opioidnog antagonista sa najmanje jednim ili više hidrofobnih materijala kako bi se dobila homogena smeša. Homogena smeša se nakon toga zagreva do temperature kojaje dovoljna da makar omekša mešavinu dovoljno za istiskivanje iste. Dobijena homogena smeša se zatim istiskuje, npr. tako da formira izdužena vlakna. Najbolja praksa je da se istisak nakon toga ohladi i iseče u multipartikule (tj. veći broj čestica) na bilo koji način poznat u tehnici. Istisak bi idealno trebao da ima srednji prečnik od oko 0,1 do 12 mm, oko 0,1 do oko 2,5 mm, oko 0,2 do oko 6 mm, 0,5 do oko 3 mm, oko 0,5 mm do oko 2 mm, ili oko 1 mm do oko 2 mm.
[0152]Odgovarajući hidrofobni materijali korisni u pripremanju matrice topljenja i istiskivanja uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilne polimere, celulozne polimere i alifatične alkohole kao što je opisano iznad.
[0153]Opcioni process za pripremanje topljenih istisaka navedenog izuma uključuje direktno merenje u istisak hidrofobnog materijala, terapeutski aktivnog agensa i opcionog vezača; mešanje i zagrevanje sastojaka tako da formiraju homogenu mešavinu; istiskivanje homogene smeše kako bi se na taj način formirale izdužene vlasi; hlađenje vlasi koje sadrže homogenu mešavinu; sečenje vlasi na čestice veličine od oko 0,1 mm do oko 12 mm. U ovom aspektu izuma, ostvaruje se relativno neprekinuta proizvodna procedura.
[0154]Prečnik otvora istiskivača ili izlazni otvor mogu se pnlagođavati da bi se postigla različita debljina istisnutih vlasi. Osim toga, izlazni otvor istiskivača ne mora da bude kružnog oblika, može biti duguljast, kvadratni, itd. Izlazne vlasi mogu se smanjiti na čestice upotrebom sekača od vrele žice, giljotine, itd.
[0155]Matrice topljena sa istiskivanjem mogu da budu, na primer, u obliku granula, sferoida ili tableta, u zavisnosti od izlaznog otvora istiskivača. Za svrhe nevedenog izuma, izrazi "matrice topljenja sa istiskivanjem" i "sistemi matrica topljenja sa istiskivanjem", "multipartikule topljenja sa istiskivanjem" i "čestice topljenja sa istiskivanjem" odnose se na pluralitet jedinica, idealno sličnih po veličini i/ili obliku, koji sadrže jedan ili više aktivnih agenasa ijedan ili više ekscipijenata, koji idealno uključuju neki hidrofobni materijal kao stoje opisano iznad. S obzirom na gorenavedeno, matrice topljenja sa istiskivanjem kretaće se u veličinskom opsegu od oko 0,1 do oko 12 mm, od oko 0,1 do oko 2,5 mm; od oko 0,2 do oko 6 mm; od oko 0,5 do oko 3 mm; od oko 0,5 mm do oko 2 mm; ili od oko 1 mm do oko 2 mm u prečniku i/ili dužini. Osim toga, treba uzeti u obzir da matrice topljenja sa istiskivanjem mogu biti bilo kog geometrijskog oblika u okviru ovog veličinskog opsega. U određenim oblicima, istisak može da se iseče na željenu dužinu i podeli u dozne jedinice opioidnog antagonista ili opiodnog agonista, bez potrebe za sferizacijom.
[0156]U drugim oblicima izuma, material koji je istopljen pa istisnut priprema se bez uključivanja opioidnog agonista i/ili opioidnog antagonista, koji se naknadno dodaju istisku. Ovakvo formulisanje tipično podrazumeva mešanje lekova sa materijalom istisnute matrice, a zatim se smeša formira u multipartikule načinima poznatim u medicini. Takvo formulisanje može da ima svojih prednosti, na primer, kada je opioidni antagonist ili opioidni agonist uključen u formulisanje osetljiv na temperature potrebne za omekšavanje jednog ili više hidrofobnih materijala.
[0157]U određenim oblicima proces proizvodnje skupina farmaceutski prihvatljivih čestica je proces istiskivan) a/sferonizacije. Za svrhe ovog procesa, opioidni agonist ili opioidni antagonist koncetrišu se sa vezivom u vlažnom stanju, istiskuju kroz perforiranu ploču ili kalup, i postavljaju na obrtni disk. U idealnom slučaju, istisak se razbija na komade koji se zaokrugljuju u sfere, sferoide ili zaobljene štapove na obrtnom disku. Preporučeni proces i sastav za ovaj metod uključuju korišćenje vode za koncentrisanje u vlažnom stanju smeše koja sadrži, npr. oko 20% do 70% derivate celuloze pomešanog sa, npr. oko 80% do 25% opioidnog agonista ili opioidnog antagonista.
[0158]U određenim slučajevima, proces proizvodnje skupine farmaceutski prihvatljivih čestica podrazumeva korišćenje organskog rastvarača da potpomogne mešanje opioidnog antagonista ili agonista sa materijalom matrice. Ova tehnika može da se koristi kada postoje razlozi da se materijal matrice upotrebi sa određenom neprikladno visokom temperaturom topljenja koja bi, daje materijal upotrebljen u istopljenom stanju, izazvala razlaganje leka ili materijala matrice, ili dovela do neprihvatljivog viskoziteta opioidnog agonista ili opioidnog antagonista) sa materijalom matrice. Lek i material matrice mogu da se kombinuju sa umerenim količinama rastvarača kako bi formirali pastu, a zatim da se proteruju kroz sito kako bi se formirale granule iz kojih se nakon toga uklanja rastvarač. U drugom slučaju, lek i material matrice mogu da se kombinuju sa dovoljnom količinom rastvarača da se material matrice potpuno rastvori, a dobijeni rastvor (koji može da sadrži čvrste čestice leka) se suši kako bi formirao pluralitet farmaceutski prihvatljivih čestica. Ova tehnika se preporučuje u slučajevima kada je materijal matrice čini veštački polimer velike molekularne težine, kao što su etar ili ester celuloze. Tipični rastvori koji se koriste za ovaj proces uključuju aceton, etanol,
izopropanol, etil acetat i smeše gore navedenih.
[0159]Kao što je i navedeno iznad, skupina istisnutih čestica od kojih se sastoji opioidni antagonist poseduju sloj, koji u idealnom slučaju sadrži određeni hidrofobni materijal, raspoređen oko svake od pojedinačnih čestica. Idealno, slojevite čestice od kojih se sastoji opioidni antagonist značajno umanjuju ili sprečavaju oslobađanje opioidnog antagonista, dok farmaceutski prihvatljive čestice od kojih se sastoji opioidni agonist idealno omogućavaju kontrolisano oslobađanje opioidnog agonista u periodu od oko 8 sati do oko 12 sati ili više, u idealnom slučaju za vremenski period od oko 12 do oko 24 sata.
[0160]U prepomčenim slučajevima, sloj nenesen na matricu koja sadrži antagonist je nepropustljiv ili suštinski nepropustljiv za antagonist i nerastvorljiv ili suštinski nerastvorljiv u gastrointestinalnom sistemu. Preporučljivo je da se, kada se potpuni oblik za doziranje navedenog izuma oralno primeni na ljudima, opioidni antagonist suštinski ne oslobađa i stoga ne bude dostupan za apsorpciju u telo. Stoga, opioidni antagonist, iako je prisutan u obliku za doziranje, suštinski ne blokira analgetsku efikasnost opioidnog agonista. Međutim, ukoliko se dozni oblik za oralnu upotrebu navedenog izuma izmeni, opioidni antagonist koji je u njoj sadržan biće oslobođen i barem delimično će blokirati efikasnost opioidnog agonista. Ovaj aspekt izuma mogao bi da umanji potencijal za zloupotrebu ili izmenu opiodnog agonista doznom obliku za oralnu upotrebu. Na primer, ukoliko osoba pokuša da zloupotrebi lek sadržan u doznom obliku za oralnu upotrebu navedenog izuma npr. žvakanjem, drobljenjem, mlevenjem ili rastvaranjem u rastvaraču uz prisustvo toplote (npr. više od oko 45°C do oko 50°C), i sloj i matrica će se oštetiti i više neće biti upotrebljivi za izolovanje opioidnog antagonista. Nakon primene izmenjenog oblika za doziranje, opioidni antagonist će se osloboditi i, u idealnom slučaju, suštinski blokirati euforično dejstvo opioidnog agonista.
[0161]Skupine farmaceutski prihvatljivih čestica (tj. obložene istisnute čestice opioidnog antagonista i čestice opioidnog agonista) navedenog izuma dalje se ugrađuju u oblik za oralno doziranje, opciono uz konvencionalne punioce poznate u tehnologiji.
[0162]U jednom preporučenom slučaju, dozni oblici za oralnu upotrebu pripremljeni su tako da uključe efikasnu količinu čestica koje sadrže opioidni agonist i čestica koje sadrže opioidni antagonist u okviru jedne kapsule. Na primer, skupina farmaceutski prihvatljivih čestica može da se smesti u želatinsku kapsulu u količini kojaje dovoljna da nakon gutanja obezbedi efikasnu dozu sa produženim periodom oslobađanja. Kapsula može da bude zapečaćena, ili otpečaćena kako bi dozvolila rasipanje čestica.
[0163]U još jednom slučaju, odgovarajuća količina obloženih čestica koje sadrže antagonist kombinuje se sa česticama koje sadrže opioidni agonist i komprimuje u tabletu za oralnu upotrebu, bez suštinskog remećenja integriteta skupine farmaceutski prihvatljivih čestica
[0164]U još jednom slučaju, odgovarajuća količina obloženih čestica koje sadrže antagonist kombinuje se sa opioidnom formulacijom (npr. granulacijom produženog perioda oslobađanja) i komprimuje u tabletu, u kojoj su čestice koje sadrže antagonist ugrađene u matricu agonista, bez remećenja integriteta skupine farmaceutski prihvatljivih čestica.
[0165]Tehnike i sastavi za proizvodnju tableta (komprimovanih i stopljenih), kapsula (tvrdih i mekih želatinastih) i pilula opisane su u Remingtonovim farmaceutskim naukama (Arthur Osol, urednik), 1553-1593 (1980).
[0166]U određenim slučajevima, oblici za oralno doziranje mogu da uključe i određenu količinu opioidnog agonista sa trenutnim oslobađanjem radi bržeg terapeutskog efekta. U određenim oblicima, može se uključiti opioidni agonist sa trenutnim oslobađanjem, npr. u obliku odvojenih kuglica u okviru želatinaste kapsule, ili se isti nakon pripreme doznog oblika može naneti na površinu čestica koje sadrže agonist.
[0167]Formulacije navedenog izuma sa kontrolisanim oslobađanjem, u idealnom slučaju lagano oslobađaju opioidni agonist, npr. nakon gutanja i izlaganja najpre želudačnim tečnostima, a zatim i crevnim tečnostima. Profil sa kontrolisanim oslobađanjem formulacija ovog izuma može da se menja, na primer, variranjem količine retardanta, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine omekšivača u odnosu na hidrofobni materijal, uključivanjem dodatnih sastojaka ili punioca, menjanjem metoda izrade, itd.
[0168]U prepomčenim slučajevima, opioidni agonisti od koristi u navedenom izumu uključuju, ali nisu ograničeni na alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i njegove derivate, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfrn, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i smeše bilo čega od gore navedenog. U određenim slučajevima, količina opioidnog agonista u obliku za doziranje može da bude oko 75 ng do 750 mg.
[0169]U preporučenim oblicima, opioidni antagonist navedenog izuma odabran je iz naltreksona, naloksona, nalmefena, ciklazacina, levalorfana, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i smeša bilo čega od navedenog. U određenim oblicima, opioidni antagonist je naltrekson, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so (npr. naltrekson HC1). U određenim oblicima, količina opioidnog antagonista, koji je prisutan u suštinski neoslobodivom obliku, može da iznosi od oko 0,5 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 25 mg, od oko 2 mg do oko 20 mg, od oko 5 mg do oko 15 mg, od oko 2 mg do oko 10 mg, ili od oko 4 mg do oko 10 mg ili od oko 6 mg do oko 8 mg.
[0170]Nalokson je opioidni antagonist koji skoro da nema agonističko dejstvo. Hipodermalne doze do 12 mg naloksona ne proizvode nikakve uočljive subjektivne efekte, a 24 mg naloksona izaziva samo blagu pospanost. Manje doze (0,4-0,8 mg) naloksona primenjene intramuskularno ili intravenozno na čoveku sprečavaju ili odmah preokreću dejstvo opioidnog agonista morfinskog tipa. Potvrđeno je daje jedan mg naloksona dat intravenozno potpuno blokirao dejstvo 25 mg heroina. Dejstvo naloksona je primetno skoro trenutno nakon intravenozne primene. Lek se apsorbuje nakon oralne primene, ali određeni izveštaji tvrde daje prilikom prvog prolaska kroz jetru veoma brzo izložen metaboliziran u neaktivni oblik, tako daje navedeno da poseduje značajno nižu potentnost nego prilikom parenteralne primene. Prema izveštajima, oralna primena količine veće od lg skoro se u potpunosti metabolizira za manje od 24 sata. Takođe je potvrđeno da se 25% sublingvalno primenjenog naloksona uspešno apsorbuje. Weinberg, et al., Sublingvalna apsorpcija odabranih opioidnih analgetika, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
[0171]Ostali opioidni antagonisti, na primer, ciklazocin i naltrekson, oba imaju ciklopopilmetil suptituent na azotu, zadržavaju veći deo efikasnosti pri oralnoj primeni i trajanje njihovog dejstva je dosta duže, približno 24 sata nakon oralne primene.
[0172]U preporučenim oblicima izuma, opioidni agonist obuhvata oksikodon, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oksimorfone, kodein ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a opioidni antagonist obuhvata naltrekson ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prisutan je u količini od oko 2 mg do oko 15 mg, u količini od oko 5 mg do oko 10 mg, ili od oko 6 mg do oko 8 mg.
[0173]U slučajevima u kojima opioidni agonist obuhvata hidrokodon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dozni oblici za oralnu upotebu sa odloženim otpuštanjem mogu da obuhvate i analgetske doze od oko 8 mg do oko 50 mg hidrokodona ili njegove soli po jedinici doziranja. U oblicima za oralno doziranje sa produženim periodom oslobađanja u kojima je terapeutski aktivan opioid hidromorfon, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, isti je uključen u količini od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfona ili njegove soli. U još jednom obliku, opioidni agonist obuhvata morfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a oblik za oralno doziranje navedenog izuma sa kontrolisanim oslobađanjem uključuje od oko 2,5 mg do oko 800 mg morfina ili njegove soli. U još jednom obliku, opioidni agonist obuhvata oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a oblik za oralno doziranje navedenog izuma sa kontrolisanim oslobađanjem uključuje od oko 2,5 mg do oko 800 mg oksikodona ili njegove soli. U određenim preporučenim oblicima, oblik za oralno doziranje sa produženim periodom oslobađanja obuhvata oko 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 160 mg ili 320 mg oksikodon hidrohlorida. Formulacije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem poznate su u medicini. U određenim oblicima, opioidni agonist obuhvata tramadol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a oblici za oralno doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da obuhvate od oko 25 mg do 800 mg tramadola po jedinici doziranja. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opioidnog agonista kako bi se postiglo podjednako terapeutsko dejstvo u odnosu na terapeutsko dejstvo koje se postiže proizvodom sa samo jednim agonistom. U drugom slučaju, oblik za doziranje može da sadrži molarne ekvivalente količine drugih soli opoidnog natagonista koji se koristi u navedenom izumu.
[0174] U određenim slučajevima, u dozni oblik uključuje se i stabilizator koji sprečava degradaciju opioidnog antagonista. U određenim slučajevima, stabilizaori koji se koriste u okviru oblika za doziranje uključuju na primer, i bez ograničenja na, organske kiseline, karboksilne kiseline, kisele soli aminokiselina (npr. cistein, L-cistein, cistein hidrohlorid, glicin hidrohlorid ili cistin dihidrohlorid), natrijum metabisulfit, askorbinsku kiselinu i njene derivate, jabučnu kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum karbonat, kalcijum hidrogen fosfat, sumpor dioksid, natrijum sulfit, natrijum bisulfat, tokoferol, kao i njegoveu vodi i u masti rastvorne derivate , kao npr. tokofersolan ili tokoferol acetat, sulfit, bisulfit i hidrogen sulfit ili alkalni metali, alkalni zemljani metali i ostali metali, PHB esteri, galati, butilovani hidroksianizol (BHA) ili butilovani hidroksitoluen (BHT), i 2,6-di-t-butil-.alfa.Mlimetilaniino-p-kresol, t-butilhidrokvinon, di-t-amilhidrokvinon, di-t-butilhidrokvinon, butilhidroksitoluen, butilhidroksianizol, pirokatehol, pirogalol, propil/galat, i nordihidroguajaretska kiselina, kao i niže masne kiseline, voćne kiseline, fosforne kiseline, sorbinske i benzoeve kiseline kao i njihove soli, esteri, derivativi i izomerska jedinjenja, askorbil palmitat, lecitini, mono- i polihidroksilovani derivati benzena, etilendiamrn-tetraićetnu kiselinu i njene soli, citrakonska kiselina, konidendrin, dietil karbonat, metilendioksifenoli, kefaliei, p,P'-ditiopropionska kiselina, bifenil i ostali derivati fenila, njihove farmaceutski prhvatljive soli, i njihove smeše.
[0175] Dozni oblik za oralnu upotrebu opisan ovim izumom može još da obuhvati, pored opioidnog agonista i antagonista, jedan ili više lekova koji mogu ali ne moraju da deluju sinergistično. Tako se, u određenim slučajevima, doznim oblikom osim opioidnog antagonista može obuhvatiti i kombinacija dva opioidna agonista. Na primer, dozni oblik može da obuhvati dva opioidna agonista sa različitim svojstvima, kao što su vreme poluraspada, rastvorljivost, potentnost, i kombinacija bilo čega navedenog. U još nekim oblicima, uključenje jedan ili više opioidnih agonista, a osim opioidnog antagonista uključen je još i dodatni neopioidni lek. Takvi neopioidni lekovi bi, idealno, obezbedili dodatnu analgeziju i uključili, na primer, aspirin, acetaminofen; nesteroidne antiinflamatorne lekove ("NSAID"), npr. ibuprofen, ketoprofen, itd.; N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorske antagonists, npr. morfinan kao što su dekstrometorfan ili dekstrorfan ili ketamin; cikooksigenaza-II inhibitori ("COX-II inhibitors"); i/ili glicinski receptorski antagonisti. Dodatni agens može se uključiti u iste čestice kao i prvi agonist, ili u različite čestice.
[0176]U određenim preporučenim slučajevima navedenog izuma, izum omogućava upotrebu manjih doza opioidnih analgetika putem uključivanja dodatnog neopioidnog agonista, kao što je NSAID ili COX-2 inhibitor. Korišćenjem manjih količina bilo jednog ili oba leka, neželjena dejstva povezana sa efikasnim smanjivanjem bola kod ljudi mogu se smanjiti.
[0177]Odgovarajući nestroidni antiinflamatorni agensi uključuju ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofeničnu kiselinu, fluprofen, bukloksičnu kiselinu, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, okspinak, mefenamičnu kiselinu, meklofenamičku kiselinu, flufenamičku kiselinu, niflumičku kiselinu, tolfenamičku kiselinu, diflurisal, flufenisal, piroksikam, sudoksikam ili izoksikam, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove smeše, i slično. Poznavaoci medicine dobro su upoznati sa upotrebljivim dozama ovih lekova.
[0178]N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorski antagonisti dobro su poznati u medicini, i obuhvataju, na primer, morfinane kao što su dekstrometorfan ili dekstrorfan, ketamin, d-metadon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Za svrhe ovog izuma, izraz "NMDA antagonist" takođe obuhvata lekove koji blokiraju važnije intraćelijske posledice aktivacije NMDA-receptora, npr. gangliosida kao što je GM1 ili GTlb, fenotiazme kao što je trifluoperazin ili naftalensulfonamida kao što je N-(6-amoteksil)-5-hloro-l-naftalensulfonamid. Za ove lekove se tvrdi da inhibiraju razvijanje tolerancije na i/ili zavisnosti od adiktivnih lekova, npr. narkotičkih analgetika kao što su morfin, kodein, itd. u U.S. Pat. br. 5,321,012 i 5,556,838 (oba na ime Mayer, et al.), kao i da leče hronične bolove u U.S. Pat. br. 5,502,058 (Mayer, et al).
[0179]Lečenje hroničnog bola korišćenjem glicin receptor antagonista i identifikacija takvih lekova je opisana u U.S. Pat. No. 5,514,680 (Weber, et al.).
[0180]COX-2 inhibitori su već poznati i mnoge hemijske strukture dovode do inhibiranja cikluksigeneze-2. COX-2 inhibitori su opisani, na primer, u U.S. Patent Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; and 5,130,311. Određeni preferirani COX-2 inhibitori uključuju celecoksib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloksikam, 6-metoksi-2 naftilacetinsku kiselinu (6-MNA), MK-966 (takođe poznatu kao Vioxx), nabumetone (neaktivan lek za for 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije. Nivoi doza za COX-2 inhibitor na ili od oko 0.005 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine svakodnevno su terapeutski efikasni u kombinaciji sa opioid analgetikom. Alternativno, oko 0.25 mg do oko 7g po pacijentu po danu inhibitora COX-2 se primenjuje zajedno sa opioid analgetikom. Kombinacije opioid agonista i COX-2 inhibitora su opisani u WO 99/13799.
[0181]U daljim slučajevima, lek koji je ne-opioid može biti uključen što obezbeđuje željeni efekat koji je različit od analgetičkog efekta, npr. sprečavanje kašlja, iskašljavanje, anti-emetičko dejstvo, dekongestant, antiMstaminik lekovi, lokalna anestezija, i slično.
[0182]Ovaj pronalazak je takođe usmeren na jedinične forme koje su ovde opisane korišćenjem različitih kombinacija aktivnih agenata/antagonista (npr. ne-opioida) da bi se sprečila zloupotreba aktivnog agenta. Na primer, kada se benzodiazepin koristi kao aktivni agenat u doznom obliku ovog pronalaska, izolovani benzodiazepin antagonist može da se formuliše u doznom obliku. Kada se barbiturat koristi kao aktivni agenat u doznom obliku ovog pronalaska, izolovani barbiturat antagonist može da se formuliše u doznom obliku. Kada se amfetamin koristi kao aktivni agenat u doznom obliku ovog pronalaska, izolovani amfetamin antagonist može da se formuliše u doznom obliku.
[0183]Termin "benzodiazepin" se odnosi na benzodiazepin i lekove koji su derivativi benzodiazepina i u stanju su da depresivno deluju na centralni nervni sistem. Benzodiazepini uključuju ali nisu ograničeni na alprazolam, bromazepam, hlordiazepoksid, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, temazepam, triazolam, metilfenidat i njihove smeše.
[0184]Benzodiazepin antagonisti koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na flumazenil.
[0185]Barbiturati se odnose na sedative-hipnotičke lekove koji su derivati barbiturne kiseline (2, 4, 6,-trioksoheksaMo^opirimidin). Barbiturati uključuju, ali nisu ograničeni na, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metoheksital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital i njihove smeše.
[0186]Barbiturat antagonisti koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na amfetamine, kako je ovde opisano.
[0187]Stimulansi se odnose na lekove koji stimulišu centralni nervni sistem. Stimulansi uključuju, ali nisu ograničeni na amfetamine, poput amfetamina, kompleksa dekstroamfetaminske smole, dekstroamfetamina, metamfetamina, metilfenidata i njihovih smeša.
[0184]Stimulant antagonisti koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na amfetamine, kako je ovde opisano.
[0189]Ovaj pronalazak je takođe usmeren na dozni oblik koji je ovde opisan korišćenjem supotstavljenih agenasa koji nisu antagonisti, a da bi se sprečila zloupotreba aktivnog agenta. Termin "supotstavljeni agens" odnosi se na bilo koji agens koji može da stvori nepijatan efekat u ne-izolovanom obliku. Primeri takvih agenasa, koji nisu antagonisti, uključuju emetike, nadražna sredstva i agente za zagorčivanje.
[0190]Emetici uključuju, ali nisu ograničeni na, ipekak i apomorfin.
[0191]Nadražna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, kapsaicin, analoge kapsaicina, i njihove smeše. Analozi kapsaicina uključuju resiniferatoksin, tiniatoksin, heptanoilizobutilamid, heptanoil gvajacilamid, druge izobutilamide ili gvajacilamide, dihidrokapsaicin,
homovanilil oktilester, nonanoil vanililamid, i njihove smeše.
[0192]Agensi za gorčinu uključuju, ali nisu ograničeni na, začinska ulja; začinske aromatike; uljane smole; ekstrakte dobijene iz biljaka, lišća, cveća; voćne ukuse; derivate saharoze; hlorosaharozne derivate; lđnin sulfat; denatonium benzoat; i njihove smeše.
[0193]Ovaj pronalazak će sada biti detaljnije opisan sa posebnom pažnjom na primere. Treba shvatiti, međutim, da su sledeći opisi isključivo ilustrativne prirode i ne treba ih shvatiti na bilo koji način kao ograničenja vezana za mogućnosti korišćenja ovog pronalaska.
PRIMER1
Naltrekson HCI2 mg kapsule
[0194]Ovo je komparativni primer opioid antagonist naltrexon HCl-a koji je formulisan kao multipartikulat sabijen topljenjem (odavde na dalje MEM) da bi se proizveo odvojeni proizvod. Na osnovu polimera i izabranih punioca, MEM tabletice su otpustile vrlo malo naltreksona kada su analizirane u svojoj originalnoj formulaciji, ali otpuštaju značajnu količinu naltreksona kada se sa njima manipuliše (kada se lome). Ovaj primer je uključen kao referenca da bi pokazao kako obloge u primerima koji slede posle primera 1 mogu da povećaju karakteristike odvajanja. Naltrekson HC1 jedinjenje Primera 1 je navedeno u tabeli ispod.
Naltrekson HC1 jedinjenje Primera 1 pripremljeno je korišćenjem sledećeg procesa:
Proces
1. Mlevenje: Propustite pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sitom od 6 meša da bi se dobio puder koji se lako meša. 2. Mešanje: Pomešajte Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, samleven stearil alkohol, stearinsku
kiselinu i BHT u dvočeonim blenderu.
3. Istiskivanje: Neprestano sipajte mešan materijal iz Koraka 2 u dvočeoni izbijač i prikupite
izbijeno (Leistritz ZSE-27) u prošeku od 1.7 kg/hr do 2.6 kg/hr. Izbijte smešu na temperaturnom opsegu posude između 75°C i 100°C u vlakna prečnika prosečno lmm. Prikupite izbijena vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Pravljenje tableta: Isecite ohlađena vlakna u taletice prosečne dužine lmm korišćenjem uređaja za pravljenje tabletica. 6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibracioni separator korišćenjem sita od 16 meša TBC i 26 meša TBC. Sakupite materijal koji je zadržan na situ od 26 mešaTBC kao željeni proizvod. 7. Kapsuliranje: Napunite prosejane tabletice u čvrste želatin kapsule sa težinom od 121 mg.
In Vitro ratvaranje ( rastvaranje u epruveti) ;
[0195]Jedinjenja pripremljena u skladu sa Primerom 1 dala su sledeće rezultate navedene u Tabeli 1B kada su bila podvrgnuta sledećem metodu za testiranje in vitro rastvaranja.toda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 75 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
ml SIF (simulirane tečnosti želuca) posle toga
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka (HPLC)
Simulirani proces manipulacije i razla<g>anja:
[0196]Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 1 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem in vitro metodu za testiranje. Rezultati razlaganja posle jednog sata navedeni su u tabeli 1C. U procesu manipulacije, naltrekson tabletice su samplevene tučkom (600 udaraca) u puder za svrhu proučavanja razlaganja.
Metod razlaganja: Isti poput gore opisanog
Rezultati:
Odnos zdrobljeno:celovito
[0197]Odnos drobljenog-prema-celovitom je odnos % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletice za 36 sati.
Rezultati drobljenog-prema-celovitom: 33.5% / 6.2% = 5.4:1
In Vivo ljudska farmakokinetičnost/ biodostupnost- studij a
[0198]Kapsule (MEM) proizvedene korišćenjem gore opisanog procesa i formule su korišćene u kliničkoj studiji da odrede farmakokinetičnost/biodostupnost u odnosu na tablete sa trenutnim otpuštanjem naltreksona. Ljudskim subjektima je davan bilo originalni naltrekson HC1 MEMs (celi), drobljeni naltrekson HC1 MEMs (u prahu) ili doznog oblika tableta sa trenutnim otpuštanjem naltreksona HC1 (IRNTX). Rezultati su prikazani grafički na Slici 1. Ispod u tabeli 1B su prikazani dozi prilagođen (do 1 mg IR NTX tablete) nivo izloženosti (AUCt) originalne (celog) i drobljene (u prahu) doznog oblika u poređenju sa naltreksonom (IR NTX) sa trenutnim oslobađanjem i dozi prilagođen Cmax IR NTX-a, drobljeni (u prahu) i originalni (celi).
[0199]Dozi prilagođena koncentracija plazme pokazuje da postoji minimalno oslobađanje naltreksona iz doznog oblika MEM-ova kada nije obavljena nikakva manipulacija. Nivo naltreksona se povećava kada je MEM drobljen (u prahu). Bazirano na prosečnom Cmax-u, odnos drobljenih MEM/oroginalnih MEM kapsula je oko 8. Slično, odnos kapsula AUCt-a, drobljenih MEM/originalnih MEM je oko 4.4. Ovo pokazuje da su ukupni i najveći odnosi izloženosti značajno povećani nakon drobljenja.
PRIMER 2
Tablete naltreksona od HC12 mg obložene etilcelulozom
[0200]U primeru 2, naltrekson MEM se pripremaju slično kao u primeru 1 i potom oblažu etilzelulozom (Surelease) do različitih nivoa (5%, 10%, 15%, i 20% dodatne težine). Neobloženo naltrekson HC1 jedinjenje Primera 2 je navedeno u Tabeli 2A ispod:
[0201]Formulacija neobloženog naltrekson HC1 iz Primera 2 pripremljena je korišćenjem sledećeg procesa:
Proces
1. Mlevenje: Propustite pahuljice stearilnog alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sitom od 16 meša da bi se dobio puder koji se lako meša 2. Mešanje: Izmešajte naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol, stearinskukiselinu i BHT u u dvočeonim blenderu. 3. Istiskivanje: Neprestano sipajte mešan materijal iz Koraka 2 u dvočeoni izbijač (Leistritz
ZSE-27) u prošeku od 2.9 kg/hr do 4.8 kg/hr. Izbijte smešu na temperaturnom opsegu posude između 95°C i 105°C u vlakna prečnika prosečno lmm. Prikupite izbijena vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Pravljenje tableta: Isecite ohlađena vlakna u tabletice prosečne dužine lmm korišćenjem uređaja za pravljenje tabletica. 6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibracioni separator korišćenjem 16-mrežnog TBC i
26-mrežnog TBC sita. Sakupite materijal koji je zadržan na 26-mrežnom TBC situ kao željeni proizvod.
In Vitro rastvaranje ( rastvaranje u epruveti)
[0202]Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 2 dala su sledeće rezultate
navedene u Tabeli 2B kada su bila podvrgnuta sledećem metodu za testiranje in vitro rastvaranja.
Metoda
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 28, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simulirani proces manipulacije i razlaganja:
[0203]Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 2 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem metodu za testiranje razlaganja. Rezultati razlaganja posle 45 minuta navedeni su u Tabeli 2C. Tokom procesa manipulacije, neobložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom (24 udaraca)
da bi se dobio prah za svrhu ove studije razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobljeni;celoviti
[0204]Odnos drobljenog-prema-celovitom je odnos % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati.
Rezultati drobljenog-prema-celovitom: 31%/ 5.3% =5.8:1
[0205]Naltrekson HC1 tabletice pripremljene u skladu sa Primerom 2 i navedene u Tabeli 2A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene dodatkom težine od 5%, 10%, 15% i 20% sa hidrafobnom oblogom (Surelease); i 20% sa hidrofobnom oblogom (Surelease) i oblogom boje (Opadry). Primer formulacije koja ima 20% dodate težine obloge i oblogu boje je naveden ispod u tabeli.
Obložene naltreksone HC1 formulacije Primera 2 su pripremljene korišćenjem sledećeg procesa:
Proces
1. Funkcionalna disperzija obloge: Razblažiti Surelease suspenziju do 15% w/w čvrstog stanja mešanjem sa vodom.
2. Disperzija obloge boje: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10% disperziju.
3. Funkcionalno oblaganje: Nanesite Surlease disperziju na naltrekson tabletice pripremljene kao iznad u količini od 700g koristeći procesor za tečnost (GPCG-1) korišćenjem sledećih vodica za parametre:
» Brzina vazduha: 7.0 do 9.0 m/s
® Temperatura ulaznog vazduha: 40 - 50 °C ©
Bzina dispergovanog spreja: 8-11 g/min
Primeri su uzeti kada je teoretska količina disperzije nanešena za 5%, 10%, 15% i20% dodatka težine. 4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, nanesite sprej Opadrv disperzije na obložene tablete korišćenjem sledećih vodica za parametre:
• Brzina vazduha: 7.0 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 50 °C
• Brzina dispegovanog speja: 8.5 g/min
5. Prosejavanje: Prosejte tabletice kroz 14-mrežno US sito i 20-mrežno US sito.
Sakupite materijal koji je zadržan na 20-mrežnom US situ kao željeni proizvod.
6. Sušenje: Smestite prosejane tabletice i uzorke u pećnicu na 45°C tokom 24 časa
Tabletice obložene sa 5%, 10% i 15% dodatla težine su pripremljene u skladu sa gore navedenom 20% formulom i procedurom korišćenjem 6.05, 12.1 i 18.15 mg Surelease-s po jedinici.
In Vitro ratvaranje
[0206]Neobložena jedinjenja pripremljena u skladu sa Primerom 2 dala su sledeće rezultate navedene u Tabeli 2E kada su bila podvrgnuta sledećem metodu za testiranje in vitro rastvaranja.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2,4, 8,12,28, 24,36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Kako se može videti iz rezultata razlaganja, razlaganje naltrekson tabletica se smanjuje sa povećanjem nivoa oblaganja polimera.
Simulirani proces manipulacije i razlaganja:
[0207]Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 2 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem metodu za testiranje razlaganja. Rezultati razlaganja posle 45 minuta navedeni su u Tabeli 2F. Tokom procesa manipulacije, neobložene i obložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom (24 udaraca) da bi se dobio prah za studiju razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna Hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobljen: celovit
[0208]Odnos drobljenog-prema-celovitom je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su navedeni u Tabeli 2G ispod.Rezultati drobljenog-prema-celovitom:
Kako se može videti iz rezultata rastvaanja, kako se povećava nivo oblaganja, povećava se odnos zdrobljeno: celovito.
Rezultati Primera 2, u odnosu na Primer 1
[0209]Stoga, oblaganjem MEMa u Primeru 2, Stoje ista formulacija kao i kod neobloženih MEM u primeru 1, oslobađanje leka posle 36 sati pada sa 5% na oko 2%. Kao rezultat, "curenje" antagoniste iz neobloženih MEM primera 1 se takođe značajno smanjuje korišćenjem funkcionalizovane obloge. Odnos drobljeno:celovito može da se poveća u prošeku od 5:1 do 10:1.
PRIMER 3 Tablete naltreksona od HC18 mg obložene
etilcelulozom
[0210]U primeru 3, tabletice koje sadrže 8mg naltreksona su pripremljene i potom obložene etilcelulozom (Surelease) do različitih nivoa (5%, 10%, 15%, i 20%, 25% i 30% dodatne težine). Neobložena naltrekson HC1 fomulacija Primera 3 je navedeno u tabeli ispod.
Neobložena naltrekson HC1 jedinjenja Primera 3 su pripremana korišćenjem
sledećeg procesa:
Proces
1. Mlevenje: Propustite pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen 16 meša sitom da bi se dobio puder koji se lako meša. 2. Mešanje: Izmešajte naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol, stearinsku kiselinu i BHT u u dvočeonim blenderu. 3. Istiskivanje: Neprestano sipajte mešan materijal iz Koraka 2 u dvočeoni izbijač (Leistritz ZSE-27) u prošeku od 3,9 kg/hr. Izbijte smešu na temperaturnom opsegu posude između 95°C i 100°C u vlakna prečnika prosečno lmm. Prikupite izbijena vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Pravljenje tableta: Isecite ohlađena vlakna u taletice prosečne dužine lmm korišćenjem uređaja za pravljenje tabletica.
Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibracioni separator korišćenjem sita TBC od 16 meša i 26 meša . Sakupite materijal koji je zadržan na 26-mrežnom TBC situ kao željeni proizvod.
In Vitro ratvaranje
[0211]Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 3 dale su sledeće rezultate navedene u Tabeli 3B kada su bila podvrgnuta sledećem metodu za testiranje in vitro rastvaranj a.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simulirani proces manipulacije i razlaganje:
[0212]Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 3 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem metodu za testiranje razlaganja. Rezultati razlaganja posle 45 minuta navedeni su u Tabeli 3C. Tokom procesa manipulacije, neobložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom (24 udaraca) da bi se dobio prah za ovu studiju razlaganja
Metoda razlaganja:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12, 24, 36 sati
3. Medijum : 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultat:
Odnos zdrobljen:cđovit
[0213]Odnos drobljenog-prema-celovitom je odnos % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati.
Rezultati drobljenog-prema-celovitom: 57% / 18.7% =3.0
[0214]Naltrekson HC1 tabletice pripremljene u skladu sa Primerom 3 i navedene u Tabeli 3A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene sa do 5%, 10%, 15%, 20% i 25% dodatne težine hidrafobnom oblogom (Surelease); i 30% sa hidrafobnom oblogom (Surelease) i oblogom boje (Opadrv). Kao primer, formulacije koje ima 30% dobijanja težine hidrofobnog oblaganja i oblaganja bojom je navedeno u sledećoj tabeli.
Obložena naltrekson HC1 jedinjenja Primera 3 su pripremljena korišćenjem sledećeg procesa:
Proces
1. Funkcionalna disperzija obloge: Razblažiti Surelease suspenziju do 15% w/w mešanjem sa vodom.
2. Disperzija obloge boje: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10%> disperziju w/w.
3. Funkcionalno oblaganje: Nanesite Surlease disperziju na naltrekson tabletice pripremljene kao što je gore opisano nu količini od 700g koristeći procesor za tečnost (GPCG-1) sa sledećim parametima:
• Brzina vazduha: 8,6 do 9,6 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 40 - 50 °C
• Brzina disperzionog speja: 9-14,8 g/min
Uzeti su uzorci gde je teoretska količina disperzije isprskana za %, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% dodavanja težine (oko 6.05, 12.1, 18.15,24.2 i 30.25 mg Surelease-a po jedinici). 4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, nanesite sprej Opadrv disperzije na obložene tablete korišćenjem sledećih parametara:
• Brzina vazduha: 8.6 - 9.0 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 47 °C
• Brzina disperzionog spej a: 9,0 g/min
5. Prosejavanje: Prosejte tabletice kroz 14-mešno US sito i 20-mešno US sito.
Sakupite materijal koji je zadržan na 20-mrežnom US situ kao željeni proizvod.
6. Sušenje: Smestite prosejane tabletice i uzorke u pećnicu na 45°C tokom 24 časa.
In Vitro Razlaganje
[0215]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom (Surelease) i obojenom oblogom (Opadrv) pripremljene u skladu sa primerom 3 dale su sledeće rezultate prikazane u Tabeli 3E kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu testiranja razlaganja.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na 900
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka
Kao što se može videti iz rezultata razlaganja, razlaganje naltrekson tabletica je uglavnom smanjeno sa povećanim stepenom oblaganja polimerima.
Simulirani proces manipulacije i razlaganja:
[0216]Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 3 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i onda podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. Rezultati razlaganja za 45 minuta prikazani su u Tabeli 3F. U procesu manipulacije neobložene i obložene naltrekson tabletice bile su, svaka odvojeno, usitnjene tučkom (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
Metod rastvaranj a:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 3 7°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka
Rezultati:
- Odnos zdroblieno:celovito
[0217] Odnos drobljenog-prema-celovitom je odnos % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su navedeni u Tabeli 3G ispod.
Rezultati drobljenog-prema-celovitom:
[0218]Kako se može videti iz rezultata razlaganja, kako se nivo obloženosti povećava, količina naltreksona otpuštena iz originalnih smanjuje se značajno (od oko 18% do manje od 2% kod 36 sati), a prilikom drobljenja, oko 50% antagonista je otpušteno a odnos zdrobljeno:celovito se značajno povećao.
[0219]Posle oblaganja, osmomiligramske celovite tabletice prikazale su značajan pad u oslobađanju naltreksona u poređenju sa neobloženim celovitim tableticama. Kakogod, oslobađanje iz drobljenih obloženih 8 mg tabletica je veće u poređenju sa drobljenim neobloženim 2 mg tableticama.
PRIMER 4 Metakrilne kopolimerno obložene naltrekson HCI8
mg tabletice
[0220]U primeru 4, tabletice koje sadrže 8mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 3, ali obložene sa melalailnim kopolimerom (Eudragit RS 30D) do različitih nivoa (5%, 10%, 15%, i 20%, i 25% povećanja težine). Neobložena naltrekson HC1 formulacija primera 4 je prikazana u tabeli 4A ispod:
Neobložena naltrekson HC1 formulacija primera 4 je pripremljena koristeći sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 16 meša da se postigne prašak koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol,
stearinsku kiselinu, i BHT u dvo čaurnom blenderu.
3. Istiskanie: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u dvoelisni istiskivač (Leistritz ZSE-27) tempom od 3.9 kg/h. Istiskati mešavinu na temperaturi cilindra od 95°C do 100°C u vlakna od približno lmm u prečniku. Sakupiti istisnuta vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na tabletice od približno lmm u dužini koristeći Peletizer.
6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći 16 TBC mrežno i
26 TBC mrežno sito. Sakupiti materijal dobijen na 26 TBC mrežnom situ kao željeni proizvod.
In Vitro Razlaganje
[0221]Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 4B kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu testiranja razlaganja.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka
Simulirani proces manipulacije i razlaganje:
[0222]Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i onda podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. Rezultati razlaganja za 45 minuta prikazani su u Tabeli 4C. U procesu manipulacije neobloženi i obloženi naltrekson tabletice bile su svaka odvojeno zdrobljene tučkom (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
Metod Razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdroblieno:celovito
[0223]Odnos zdrobljeno:celovito je količnik razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema razlaganju celovitih tabletica za 36 sati.
Drobljeno-celovito odnos rezultati: 57% / 18.7% = 3.0
[0224]Naltrekson HC1 tabletice pripremljene u skladu sa primerom 4 i prikazane u tabeli 4A bile su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene do povećanja težine od 5%, 10%, 15% i 20% sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragita); i 25% sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragita) i obojenom oblogom (Opadrv). Primer formulacije sa 25% dodatne težine hidrofobne obloge i obojene obloge je prikazan u tabeli koja sledi.
Obložene naltrekson HC1 formulacije primera 4 su pripremljene koristeći sledeći proces:
Proces
1. Funkcionalni Oblažući Rastvor: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plasticiziranja tokom 15 minuta. Dispergujte Kab-O-Sil sa dovoljno vode da se postigne ukupno 20% w/w dispergovane čvste faze. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit smeši..
2. Dis<p>eziia za obla<g>anje bojom: Pomešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% w/w disperzija.
3. Funkcionalno Obla<g>anje: Prskati Eudragit disperzijom Naltrekson tabletice pripremljene gore u količini od 700 g skali koristeći procesor za tečnost (GPCG-1) sa sledećim parametrima:
Uzorci su uzeti kada su tablete poprskane tako da se teorijski dobilo povećanje težine od 5%, 10%, 15%, 20%, i 25%.
4. Oblaganje bojom: po završetku funkcionalnog oblaganja, poprskati Opadrv rastvor na obložene
tabletice sa sledećim parametrima kao vodiljama:
• Brzina vazduha: 8.5 m/s
Temperatura ulaznog vazduha:35-45°C
© Tempo prskanja rastvora: 8.5 g/min
5. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći 14 TBC mrežno i
20 TBC mrežno sito. Sakupiti materijal dobijen na 20 TBC mrežnom situ kao željeni proizvod
6. Sušenje: Staviti prosejane tabletice i uzorke u peć na 45°C za 24 sata.
Tabletice obložene do 5%, 10%, 15% i 20% povećanja težine u skladu sa gornjom 20% formulom i procedurom koristeći 6.05, 12.1,18.15 i 24.2 mg Eudragita RS30D (solidi) po jedinici, naizmenično.
In Vitro Razlagan je
[0225]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom pripremljene u skladu sa primerom 4 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 4E kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu testiranja razlaganja.
Metod Razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Kao što se može videti iz rezultata razlaganja, razlaganje naltrekson tabletica uglavnom se smanjuje sa povećanjem nivoa oblaganja polimerom.
Simulirani proces manipulacije i razlaganje:
[0226]Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i onda podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. Rezultati razlaganja za 45 minuta prikazani su u Tabeli 4F. U procesu manipulacije neobložene i obložene naltrekson tabletice bile su, svaka odvojeno, drobljene tučkom (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
[0227]Metod Razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Odnos zdrobljeno:celovito
[0228]Odnos zdrobljeno:celovito je količnik % razlaganja izdrobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganju celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su prikazani u tabeli 4G prikazanoj dole.
Rezultati:
[0229]Kao što se može videti iz gornjih rezultata razlaganja, kako se nivo obloženosti povećava, količina naltreksona oslobođena iz celovitih tabletica značajno se smanjuje (od preko 18% do približno 1% ili manje posle 36 sati), ipak kod drobljenih, približno 50% antagonista se još uvek oslobađa i Drobljeno:Celovito odnos raste.
[0230]Ovaj proizvod pokazuje da dodavanje obloge rezultuje u značajnom smanjenju
oslobađanja naltreksona iz celovitih tabletica, dok zadržava sposobnost oslobađanja značajnih količina antagonista iz drobljenih tabletica.
PRIMER 5
[0231]U primeru 5, formulacija primera 4 je ponovljena na pilot skali pod GMP uslovima i korišćena za in-vivo evaluaciju.
[0232]Tabletice koje sadrže 8 mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 4 i obložene sa hidrofobnom oblogom do 15% povećanja težine (zasnovano na Eudragit RS 30D). Ove tabletice su onda napunjene u kapsule #2. Formulacija neobložene naltrekson HC1 tablete primera 5 izlistane su u tabeli ispod.
Neobložene tabletice primera 5 su pripremljene koristeći sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice Stearil Alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa 16 mrežnim sitom da se postigne prašak koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni Stearil alkohol,
stearinsku kuselinu, i BHT u dvo čaurnom blenderu.
3. Istiskanje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u dvoelisni istiskivao (Leistritz ZSE-27) tempom u rasponu od 4.0 kg/h do 4.8 kg/h. Istiskati mešavinu na temperaturi cilindra od 80°C do 100°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku. Sakupiti istisnuta vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na tabletice od 0.8mm do 1.4mm u dužini koristeći Peletizer.
6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći 16 TBC mrežno i
26 TBC mrežno sito. Sakupiti materijal dobijen na 26 TBC mrežnom situ kao željeni proizvod
[0233]Naltrekson HC1 tabletice pripremljene u skladu sa primerom 5 i izlistane u tabeli 5A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D) tako da dobijo do 15% povećanja težine. Sastav obložene tabletice je izlistan u tabeli ispod.
Proces
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plasticiziranja tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno 20 % w/w dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini. 2. Disperzija za oblaganje bojom: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10% w/w disperziju. 3. Funkcionalno oblaganje: Nanesite Eudragit disperziju na naltrekson tabletice pripremljene kao stoje gore opisano u količini od 9 kg koristeći procesor za tečnost (GPCG-15) sa sledećim vodicama za parametar:
© Protok vazduha: 700 do 780 CFM
Temperatura ulaznog vazduha: 35 °C
• tempo prskanja disperzije: 115 do 135 g/min
4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, nanesite sprej Opadrv disperzije na obložene tablete korišćenjem sledećih vodica za parametre:
• Protok vazduha: 750 do 760 CFM
© Temperatura ulaznog vazduha: 35 -45°C
• tempo prskanja disperzije: 75 do 95 g/min
5. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibracioni separator korišćenjem 14-mrežnog TBC i 26-mrežnog TBC sita. Sakupite materijal koji je zadržan na 26-mrežnom TBC situ kao željeni proizvod. 6. Pravljenje kapsula: Napunite prosejane tabletice u čvrste gelatin kapsule sa težinom od 149.7 mg.
In Vitro razlaganje ( celovite tablete)
[0234]Formulacije obložene hidrofobnom oblogom u Primeru 5 u formi skupa tableta i kapsula daje sledeće rezultate navedene u Tabeli 5C prilikom podvrgavanja sledećem in vitro metodu razlaganja.
Metod rastvaranja:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na
4. 900
Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Simulirani proces manipulacije i Razlaganje ( Probijene Tabletice):
[0235]Formulacije pripremljene u skladu sa pimerom 5 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i onda podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. U procesu manipulacije, obložene naltrekson tabletice su udrobljene tučkom i avanom (24 udarca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
Metod Razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdroblieno:celovito
[0236]Odnos zdrobljeno:celovito je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganju celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su izlistani ispod.
] Odnos zdrobljeno:celovito rezultati: 46.4/0.8 = 58.0
In Vivo farmakokinteička ispitivanja kod čoveka/ ispitivanjebiodostupnosti
[0237]Kapsule proizvedene koristeći gore naveden proces ovog primera i formule su korišćene u kliničkoj studiji da bi se odredila farmakokinetika/biodostupnost MEM formulacija pod različitim uslovima i onda upoređene sa farmakokinetikom/biodostupnošću trenutno-oslobađajućih Naltrekson tableta. Ljudskim subjektima je data ili celovita Naltrekson HC1 MEM kapsula (1 kapsula ili 5 kapsula-prazan stomak); drobljene Naltrekson HC1 MEM (sadržaj jedne kapsule u prahu - prazan stomak); trenutno oslobađajuća Naltrekson HC1 dozni oblik-tableta prazan stomak; ili 1 MEM Kapsula celovita u sitom stanju. Studija je open-label, jedne-doze, 5-puta, unakrsna studija na 15 zdravih subjekata sa 14 dana ispiranja između tretmana.Tretmani su određeni kako sledi:
A. 1x8 mg naltrekson MEM kapsula, celovita, na prazan stomak.
B. 1x8 mg naltrekson MEM kapsula, sa sadržajem drobljene kapsule, na prazan stomak
.C. 1x8 mg naltrekson MEM kapsula, celovita, u sitom stanju.
D. 5x8 mg (40 mg) naltrekson MEM kapsule celovite, na prazan stomak.
E. 2x0.5 mg (1 mg) naltrekson trenutno oslobađajuće tablete, na prazan stomak.
[0238]Koncentracija u plazmi pokazuje da postoji veoma mala količina oslobađenog naltreksona kada su naltrekson MEM tabletice uzete celovite. Koncentracija Naltreksona (pg/ml) prema na podatke vremenskoj krivoj prikazana je na slici 2. Nivo Naltreksona u plazmi je znatno povećan kada su naltrekson tabletice oralno uzete zdrobljene/u prahu na prazan stomak. Prosečan odnos Cmax drobljenih MEM (N=14)/celovitih MEM (N=15) kapsula je 112.34. Slično tome, prosečan odnos AUCt drobljene MEM (N=14)/celovite MEM (N=15) kapsule je 31.55. In-vitro i in-vivo poređenje neobloženih MEM primeral i obloženih MEM primera 5 prikazano je u tabeli 5E, i 5F ispod:
PRIMER 6
2 mg Naltrekson obložen metakrilnim kopolimerom
P
[0239]Formulacija neobložene naltrekson HC1 tablete primera 6 prikazana je u tabeli 6 A ispod:
Naltrekson HC1 formulacija primera 6 ja pripremljena koristeći sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje: Propustiti Stearil Alkohol pahuljice kroz oscilirajući mlin opremljen sa 16 mrežnim sitom da se postigne prašak koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni Stearil alkohol,
stearinsku, i BHT u dvočaurnom blenderu.
3. Istiskanje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u dvoelisni istiskivač
(Leistritz ZSE-27) tempom u rasponu od 2.9 kg/hr do 4.8 kg/h. Istiskati mešavinu na temperaturi cilindra od 95°C do 105°C u vlakna približno lmm u prečniku. Sakupiti istisnuta vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na tabletice približno lmm u dužini koristeći Peletizer.
6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći 16 TBC mrežno i
26 TBC mrežno sito. Sakupiti materijal dobijen na 26 TBC mrežnom situ kao željeni proizvod
In vitro rastvaranje ( celovite tablete) :
[0240]Jedinjenja pripremljena u skladu sa Primerom 6 dala su sledeće rezultate navedene u Tabeli 6B kada su bila podvrgnuta sledećem metodu za testiranje in vitro rastvaranja.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,2,4, 8, 12,18,24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF za jedan sat/ 900 ml, SIF nakon toga
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simulirana manipulacija i proces razlaganja ( drobljene tablete) :
[0241]Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 6 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem in vitro metodu za testiranje. Rezultati razlaganja posle 1 sata navedeni su u Tabeli 6C. Tokom procesa manipulacije, naltrekson tabletice su drobljene avanom i tučkom (24 udaraca) da bi se dobio prah za ovu studiju razlaganja.
Metod rastvaranja:
1. Aparat- USP Tipe II (lopatice), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobljenoicelovito
[0242]Odnos zdrobljeno:celovio je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta u odnosu na % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati.
Drobljeno-celovito odnos: 31%/ 5.3% = 5.8:1
[0243]NaltxeksonHCl tabletice pripremljene u skladu sa primerom 6 i prikazane u tabeli 6A su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D) tako da imaju 15% povećanja težine.. Formulacije sa 15% povećanja težine prikazane su u sledećoj tabeli:
Obložene naltrekson HC1 formulacije primera 6 pripremljene su koristeći sledeći proces:
Proces
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plasticiziranja tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno
20 % w/w dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini.
2. Funkcionalno Oblaganje: Prskati Eudragit dispezijom Naltrekson tabletice pripremljene gore u količini od 700 g koristeći procesor za tečnost (GPCG-1) sa sledećim parametrima kao vodiljama: 3. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz sito od 14 meša i kroz 20 meša. Sakupiti materijal dobijen na 20 US mrežnom situ kao željeni proizvod.
In Vitro Razlaganje ( Celovite Tabletice) :
[0244]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom pripremljene u skladu sa primerom 6 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 6E kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu testiranja razlaganja.
Metoda:
1. Aparat- USP Tipe II (lopata), 50 rpm at 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12,18, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF za jedan sat/ 900 ml, SIF nakon toga
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Simulirana manipulacija i proces razlaganja ( Probijene Tabletice):
[0245]Obložene formulacije pripremljene u skladu sa primerom 6 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije pa onda podvrgnute sledećem metodu razlaganja. Rezultati razlaganja za 1 sat su prikazani u tabeli 6F. U procesu manipulacije naltrekson tabletice bile su zdrobljene tučkom i avanom (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
Metod razlaganja: Isti kao i gore
Rezultati:
Odnos zdrobljeno redovito
[0246] ]Odnos zdrobljeno:celovito je/ količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 1 sat prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati.
[0247]Odnos zdrobijeno:celovito:7% / 0.6% = 12 (obratite pažnju: pošto je nalteksona u celovitim tableticama bilo manje od granica detekcije odnos, Drobljeno/Celovito bi mogao biti mnogo veća od 12)
PRIMER 7
Naltrekson HC1 MEM tabletice od 8 mg obložene metakrilnim
kopolimerom pa onda Surelease - om
[0248]U primeru 7, dvofazno sekvencijalno oblaganje MEMa prvo sa Eudragit RS 30D do
povećanja težine od 15%, praćeno oblaganjem Surclease-om do dodatnog 10% povećanja težine (u odnosu na neobložene tabletice) bilo je pripremljeno. Tabletice koje sadrže 8mg Naltreksona pripremljene kao u primeru 5 bile su obložene sa metakrilnim kopolimerom (Eudragit RS 3OD) do 15% povećanja težine, praćeno sa etilcelulozom (Surelease) do 10% povećanja težine. Ovaj proizvod pokazuje značajno smanjenje u oslobađanju Naltreksona iz celovitih tabletica dok povećava oslobađanje iz drobljenih tabletica. Formulacija neobloženog naltreksona HC1 iz primera 7 je prikazana u tabeli 7A ispod.
Formulacija neobloženog naltreksona HC1 iz primera 7 je pripremljena koristeći
sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje: Propustiti Stearil Alkohol pahuljice kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 6 meša da se postigne prašak koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni Stearil alkohol,
Stearinsku Kiselinu, i BHT u dvo čaurnom blenderu.
3. Istiskanje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u dvoelisni istiskivač
(Leistritz ZSE-27) tempom u rasponu od 4.0 kg/h do 4.8 kg/h. Istiskati mešavinu na temperaturi cilindra od 85°C do 90°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku. Sakupiti istisnuta vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Omogućiti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje: Iseći ohlađena vlakna na tabletice dužine od 0.8 mm do 1.4 mm koristeći peletizer. 6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći TBC sio od 16 i 24. Sakupiti materijal dobijen sa sitom od 24 meša kao željeni proizvod.
[0249] Naltrekson HC1 tabletice pripremljene prema primeru 7 i prikazane u tabeli 7A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene sa metakrilnim kopolimerom tako da se poveća težina do 15% i zatim sa etilcelulozom do 10%-nog povećanja težine (u odnosu na neobloženu tableticu). Sastav obložene tabletice je prikazane u tabeli ispod.
Formulacija obloženog naltrekson HC1 je pripremljena pomoću sledećeg procesa:
Proces
1. Disperzija za oblaganje metakrilatoam: Mešati Eudragit RS 3OD sa trietil citratom radi plasticiranja 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se dobije 20% w/w dispergovane čvrste faze. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini. 2. Disperzija za oblaganje etilcelulozom: Mešati Surelease sa dovoljno vode da se dobije 15% w/w dispergovane čvrste faze. 3. Disperzija za oblaganje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se postigne 10% w/w disperzija. 4. Methakrilna obloga: Poprskati Eudragit rastvor na Naltrekson tabletice pripremljene kao gore u količini od 700 g koristeći procesor za tečnost(GPCG-l) sa sledećim parametrima:
• Brzina vazduha: 8.8do9.0m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 35 °C
• Tempo prskanja rastvora: 9.6 g/min
5. Etilcelulozno Oblaganje: Po završetku oblaganja Eudragit-om, prskati Surelease rastvor na obložene tabletice koristeći sledeće parametre:
© Brzina vazduha: 9.0 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 40°C do 45°C
© Tempo prskanja rastvora: 9.2 do 9.6 g/min
6. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, prskati Opadrv rastvor na obložene tabletice koristeći sledeće parametre:
9Protok vazduha: 8.8 do 9.0 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 50°C
• Tempo prskanja rastvora: 9.3 g/min
7. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz sito od 120 meša.
Pokupiti materijal dobijen sa 20 US mrežnim sitom kao željeni proizvod.
In Vitro Razlaganje ( celovite tabletice) :
[0250]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom (metakrilna kopolimerna obloga i etilcelulozna obloga) pripremljene prema Primeru 7 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 7C kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu razlaganja.
Metod:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2,4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF jedan sat sa promenom na 900 ml SIF posle toga
4. Analitički Metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Simulirani proces manipulacije i Rastvaranje (Probijenetabletice):
[0251]Formulacije pripremljene prema primeru 7 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i zatim podvrgnute sledećem metodu testiranja rastvaranja. U procesu manipulacije, obložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom i avanom (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja. Rezultati razlaganja su prikazani u tabeli 7D.
Metod Razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički Metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobljenotcelovito:
[0252]Odnos zdrobljeno:celovito je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletice za 36 sati.
Odnos zdrobljeno:celovito: 92.5
PRIMER 8
Tablete Naltreksona HC1 MEM od 8 mg obložene Suelease-
om, a potom metakilnim kopolimerom
[0253]Tabletice koje sadrže 8mg Naltreksona su pripremljene kao u primeru 5 i obložene sa etilcelulozom (Surelease) do 10% povećanja težine, a potom sa metakrlnim kopolimerom (Eudragit RS 30D) do 15% povećanja težine (u odnosu na neobložene tabletice). Ovaj proizvod pokazuje značajno smanjenje u oslobađanju Naltreksona u odnosu na celovite tabletice dok povećava oslobađanje u odnosu na drobljene.
[0254]Formulacije neobložene naltrekson HC1 iz primera 8 prikazane su u Tabeli 8 A ispod.
Neobložena naltrekson HC1 formulacija primera 8 je pripremljena koristeći sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od
6 meša da bi se dobio prašak koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, mleveni Stearil Alkohol, Stearinsku kiselinu i BHT u dvočaurnom blenderu. 3. Istiskivanje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u dvo elisni istiskivač
(Leistritz ZSE-27) tempom od 4.0 kg/hr do 4.8 kg/hr. Istisnuti mešavinu na temperaturi cilindra od 85°C do 90°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku.
Sakupiti istisnuta vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Omogućiti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje: Iseći ohlađena vlakna u tabletice dužine od 0.8mm do 1.4mm koristeći Peletizer. 6. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 6 i 26 meša. Sakupiti materijal dobijen na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod.
[0255]Naltrekson HC1 tabletice pripremljene prema primeru 8 i prikazane u tabeli 8A su zatim obložene sa hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene sa etilcelulozom do 10% povećanja težine, i zatim sa metakrilnim kopolimerom do 15% povećanja težine (u odnosu na neobložene tabletice). Obložene tabletice su prikazane u tabeli ispod.
[0256] Obloženi naltrekson HC1 formulacija primera 8 je pripremljena koristeći sledeći proces:
Proces
1. Disperzija za oblaganje etilcelulozom: Mešati Surelease sa dovoljno vode da se dobije 15% w/w dispergovane čvrste faze. 2. Disperzija za oblaganje metakrilatoam: Mešati Eudragit RS 3OD sa trietil citratom radi plasticiranja 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se dobije 20% w/w dispergovane čvrste faze. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini. 3. Disperzija za oblaganje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se postigne 10% w/w disperzija. 4. Etilcelulozno oblaganje: Prskati Surelease rastvor na obložene tabletice na 700 g skali koristeći procesor tečnosti (GPCG-1) sa sledećim parametrima kao vodiljama: 5. Metakrilično oblaganje: Po završetku Surelease oblaganja, prskati Eudragit rastvor na Naltrekson tabletice pripremljene gore koristeći procesor tečnosti koristeći sledeće parametre kao vodilje: 6. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, prskati Opadri rastvor na obložene tabletice koristeći sledeće parametre kao vodilje:
7. Proseiavanje: Prosejati tabletice kroz sito od 14 I od 20 meša.
Sakupiti materijal dobijen iz 20 US mrežnog sita kao željeni prozvod.
8. Sušenje: Staviti prosejane tabletice u peć na 45°C, ukloniti deo posle 24 sata i ostatak materijala posle 48 sati.
In Vitro Razlaganje ( Celovite tabletice):
[0257] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom (metakrilna kopolimerna obloga i etilcelulozna obloga) pripremljene prema Primeru 8 dale su sledeće rezultate razlaganja prikazane u tabeli 8C kada su podvrgnute sledećem metodu razlaganja.
Metod:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata sa promenom na 900 ml SIF posle toga.
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simulirani proces manipulacije i rastvaranje ( Drobljenetabletice):
[0258]Formulacije pripremljene prema primeru 8 su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije i zatim podvrgnute sledećem metodu testiranja rastvaranja, tokom procesa manipulacije, obložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom u avanu (24 udaraca) u prašak za ovu studiju rastvaranja. Rezultati rastvaranja su prikazani u tabeli 8D.
Metod rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobijenotcelovito
[0259]Odnos zdrobljeno:celovito je količnik % rastvaranja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % rastvaranju celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su prikazani ispod.
Odnos zdrobljenoicelovito:42.9
Poređenje tri25%obloženih tabletica
[0260]U primerima 4, 7, i 8, naltrekson MEM tabletice bile su obložene sa ukupno 25% oblaganja sa različitim oblažućim materijalima ili različitim redosledom oblaganja.Odnos zdrobljenoicelovitosu upoređeni u tabeli dole:
[0261]Sudeći po podacima in-vitro rastvaranja drobljenih i celovitih MEM tabletica, 25% Eudragit RS oblaganje se pokazuje za nijansu bolje od kombinovanih oblaganja.
PRIMER 9
[0262]10 mg tablete oksikodon hidrohlorida sa kontrolisanim otpuštanjem mogu se pripremati u ovom profetičkom primeru koji sledi na sledeći način. Organski proizvedeni Oksikodon hidrohlorid (10 mg/tableta) i sušena laktoza (71.25 mg/tableta) se prenosu u mikser odgovarajuće veličine i mešaju oko 6 minuta. Eudragif3 RS PM prašak (6 mg/tableta) se disperguje u etanolu. Dok se praškovi mešaju, praškovi se ganuliraju disperzijom i mešanje se nastavlja do formiranja vlažne zrnaste mase. Još etanola se dodaje ukoliko je potrebno da se postigne zrnasti cilj. Zrnasta masa se prenosi u tečni isušivač i suši na 30°C, i onda provlači kroz sito od 12 meša. Ostatak Eudragit<0>RS PM (9 mg/tableta) se rasturi u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova pročišćene vode; i prska se na zrna u granulatoru/isušivaču na 30° C. Dalje, zrnasta masa se provlači kroz sito od 2 meša. Stearil alkohol (25 mg/tableta) se topi na približno 60-70°C. Topla zrna se vraćaju u mikser. Dok se meša, dodaje se istopljeni stearil alkohol. Obložena zrna se vade iz miksera i ostavljaju da se hlade. Posle toga, provlače se kroz sito od 12 meša. Dalje, zrnasta masa se meša sa česticama naltreksona iz primera 5 i farmaceutski pogodnim tabletamim puniocima, n.p.r., talk i magnezijum sterat, u odgovarajućoj mešalici i kompresuje u tablete.
PRIMER 10
Metod tretiranja bola
[0263]Oralni dozni oblik prema datom otkriću može biti dat pacijentu u cilju ublažavanja bola. Oralni dozni oblik može sadržati oralno efektivnu količinu opioid agonista i količinu opioid antagonista koja se može smatrati ne-oslobađajuća u znatnoj meri. Oblaganje čestica koje sadrže antagonist služi da smanji otpuštanje antagonista iz celovitih čestica koje sadrže antagonist.
[0264] Kada je oralna dozni oblik data oralno i sprovedena do gastrointestinalnog trakta pacijenta sa potrebom za terapijom ublažavanja bola, opioid agonist je oslobođen iz doznog oblika tokom normalnog varenja, obezbeđujući analgeziju pacijentu. Ali opioid antagonist, postoje u značajnoj meri ne-oslobađajući, nije znatno oslobođen tokom prolaska do GI trakta. Preporučuje se da, znatno ne-oslobađajuća forma antagonista bude otporan na laksative (mineralno ulje) koji omogućavaju zakasneli prolazak kroz creva, ili stanja nedostatka hlorovodonične kiseline. Pacijenti koji uzimaju oralni dozni oblik kako je navedeno, bez manipulisanja sa njima (n.p.r. mehaničko mućkanje, grejanje, ili rastvaranje u rastvaraču), neće absorbovati opioid antagonist u dovoljnoj količini, za bilo koje vreme tokom doziranja formulacije, a koja bi rezultirala u smanjenju analgetičke efektivnosti opioid agonista. Drugim rečima, količina opioid antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika (kada se uzima oralno), absorbovana iz GI trakta i akumulirana u telu pacijenta, neće dostići nivo koji značajno utiče ili menja analgetičku efikasnost doze opioid agonista koja se nalazi u doznom obliku.
PRIMERU
Metod prevencije zloupotrebe Opioid Agonista
[0265]Oralni dozni oblik prema datom otkriću može biti korišćen u sprečavanju potencijalne zloupotrebe opioid agonista sadržane u njoj. Oralni dozni oblik sastoji se od opioid agonista u kombinaciji sa opioid antagonistom. Opioid antagonist je prisutan u formi kojaje znatno ne-oslobađajuća tokom varenja. Tako da, kada je oralna dozni oblik dovedena u GI trakt oralno kako je predviđeno, bez manipulisanja, antagonist je u znatnoj meri sprečen od oslobađanja u GI sistem. Ali ukoliko se sa oralnom formom doze manipulisalo, n.p.r., mehaničkom agitacijom (n.p.r., drobljenje, rezanje, brušenje), toplotom (n.p.r., temperature iznad 45° C, najbolje od 45° do 50° C), ili rastvaranje doznog oblika u rastvaraču (sa ili bez zagrevanja), opioid antagonist postaje sposoban za otupljivanje opioid efekata. Tako da, kada se sa doznim oblikom manipuliše, i onda unet oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno, efekat opioid agonista je u najmanju ruku delimično blokiran od strane opioid antagonista.
PRIMER 12
[0266]Hidromorfon HC1 kapsule kontrolisanog oslobađanja sa naltrekson HC1 tableticama mogu biti pripremljene u ovom profetičnom primeru koji sledi. Formulacija je izlistana u Tabeli 12A ispod:
Kapsule primera 5 su pripremljene koristeći sledeći proces:
Proces
1. Mlevenje Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz udarni mlin.
2. Mešanje Pomešati Hidromorfon HC1, Eudragit, Etilcelulozu i mleveni stearil alkohol u dvo čaurnom blenderu. 3. Istiskivanje Neprekidno dodavati pomešani materijal u a dvoelisni istiskivač i sakupiti rezultirajuća vlakna na konvejor.
4. Hlađenje Dozvoliti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Tabletiziranje Iseći ohlađena vlakna na tabletice koristeći Peletizer.
6. Prosejavanje Prosejati tabletice i pokupiti željenu porciju sita.
7. Oblaganje Poprskati vodeni rastvor Opadrv Pink-a na opioid tabletice u posudi za tečnost. 8. Kapsuliranje Napuniti obložene istisnute Hidromorfon HC1 tabletice na 126 mg i Naltrekson HC1 tabletice (iz primera 5) na 149.7 mg u čvrsti želatin kapsule.
[0267]Varijacije datog otkrića biće očigledne veštima u ovom umeću i predviđeno je da budu u okviru granica prava koja su priključena ovde.
Primer 13
Primer 13a
[0268]U Primeru 13a, naltrekson HC1 tabletice pripremljene u skladu sa Primerom 5 i sastavom prikazanim u Tabeli 5 A, a potom su obložene sa hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene do 25% povećanja težine sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D). Sastav obložene tabletice je prikazan u tabeli ispod.
Proces korišćen za pripremu tabletica primera 13 A sledi:
Proces
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plasticiziranja tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno 20 % w/w dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini..
2. Disperzija za oblaganje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% w/w dispezija.
3. Funkcionalno oblaganje: Prskati Eudragit rastvor na Naltrekson tabletice pripremljene gore na 9 kg skali koristeći procesor tečnosti (GPCG-15) sa sledećim parametrima kao vodiljama: 4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, prskati Opadrv rastvor na obložene tabletice koristeći sledeće parametre kao vodilje: 5. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 1 i 26 meša. Sakupiti materijal dobijen na 26 TBC mrežnom situ kao željeni proizvod. 6. Kapsuliranje: Napuniti prosejane tabletice u čvrsti želatin kapsule po ciljnoj težini od 164.86 mg.
In Vitro Razlaganje ( celovite tabletice)
[0269]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom u primeru 13a u formi tabletica i kapsuliranih
tabletica dale su sledeće rezultate prikazane u Tabeli 13B kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme Uzorkovanja: 1, 2,4, 8,12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata sa promenom na 900 ml SIF nakon toga
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simuliraniproces manipulacije i razla<g>anje ( drobljene tabletice):
[0270] Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 13a su podvrgnute simuliranom procesu manipulacije pa onda podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. U procesu manipulacije, obložene naltrekson tabletice su drobljene tučkom (24 strokes) u prašak za za ovu studiju razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme Uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka
Rezultati:
Odnos zdrobljenoicelovito
[0271]Odnos zdrobljeno;celovito je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su prikazani ispod.
Drobljeno-celo odnos rezultati: 27.0/0.5 = 54
Primer13b
[0272] U primeru 13b, naltrekson HC1 tabletice pripremljene u saglasnosti sa Primerom 5 i prikazane u Tabeli 5A su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Tabletice su obložene sa hidrofobnom oblogom (na bazi Surelease E-7-10901) do 30% povećanja težine.
Sastav obložene tabletice je prikazan u tabeli ispod.
Proces korišćen u pripremanju tabletica primera 13A sledi:
Proces
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plasticiziranja tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno 20 % w/w dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit mešavini..
2. Disperzija za oblaganje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% w/w rastvor.
3. Funkcionalno oblaganje: Prskati Eudragit rastvor na Naltrekson tabletice pripremljene gore na 9 kg skali koristeći procesor tečnosti (GPCG-15) sa sledećim parametrima kao vodiljama: 4. 0blaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, prskati Opadrv rastvor na obložene tabletice korsteći sledeće parametre kao vodilje: 5. Prosejavanje: Prosejati tabletice kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od do 26 meša. Sakupiti materijal dobijen na situ od 26 meša kao željeni proizvod. 6. Kapsuliranje: Napuniti prosejane tabletice u čvrsti želatin kapsule po ciljnoj težini od 164.86 mg.
In Vitro Razlaganje ( celovite tabletice)
[0273]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom u primeru 13b u formi kabastih
tabletica i kapsuliranih tabletica dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 13E kada su podvrgnute sledećem in vitro metodu razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8,12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata sa promenom na 900 ml SIF posle toga
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Simulirani Tampering Proces i Razlaganje ( Probijene Tabletice'):
[0274]Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 13b su podvrgnute simuliranom tampering procesu pa zatim podvrgnute sledećem metodu testiranja razlaganja. U tampering procesu, obložene naltrekson tabletice su ground with a mortar and pestle (24 udaraca) u prašak za ovu studiju razlaganja.
Metod razlaganja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 rpm na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički metod: Tečna hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos zdrobljenoicelovito
[0275]Odnos zdrobljeno;celovito je količnik % razlaganja drobljenih tabletica za 45 minuta prema % razlaganja celovitih tabletica za 36 sati. Rezultati su prikazani ispod.
Odnos zdrobljeno;celovito : 26.0/1.6 = 16.3
In Vivo farmakokinetika kod Čoveka/ studija biodostupnosti
[0276] Kapsule proizvedene koristeći gore naveden proces iz primera 13a i b su korišćene u dve odvojene kliničke studije da bi se utvrdila farmakokinetika/biodostupnost MEM formulacija pod različitim uslovima, a onda je upoređena sa farmakokinetikom/biodostupnošću neposredno-oslobađajućih Naltrekson tableta. Ljudskim subjektima su date ili celovite Naltrekson HC1 MEM kapsule (1 kapsula na prazan stomak ili 5 kapsula na prazan stomak); drobljene Naltrekson HC1 MEM (sadržaj 1 kapsule u prahu na prazan stomak); neposredno-oslobađajuća Naltrekson HC1 dozni oblik-tabletno na prazan stomak; ili 1 MEM Kapsula celovita u posle obroka. Ove studije su bile otvorene oznake, jedno-dozne, 5-puta, unakrsne studije na zdravim subjektima. Tretmani su dizajnirani na sledeći način:
A. 1 x8 mg naltrekson MEM kapsule, celovite, na prazan stomak.
B. 1x8 mg naltrekson MEM kapsule, sa sastojcima drobljene kapsule, na prazan stomak.
C. 1x8 mg naltrekson MEM kapsule, celovite, posle obroka.
D. 5x8 mg (40 mg) naltrekson MEM kapsule celovite, na prazan stomak.
E. lx 1 mg naltrekson neposredno-oslobađajuće tablete na prazan stomak,.
[0277]Preliminarne koncentracije u plazmi koje su dobijene pokazuju zanemarljivu količinu oslobađanja naltreksona kada su naltrekson MEM tabletice uzete celovite. Koncentracija Naltreksona (pg/ml) prema vremenskoj krivoj prikazanje na slikama 3 i 4. Naltrekson nivo u plazmi je znatno povećan kada su naltrekson tabletice uzete oralno drobljene/samlevene u na prazan stomak. Prosečan odnos Cmax drobljeno MEMs/celovito MEMs kapsula sa 25% Eudragit oblogom i 30% Surelease oblogom je 187.91 i 71.98, respektivno. Slično tome, odnos prosečnog AUCt drobljeno MEMs/celovito MEMs kapsula odnos sa 25% Eudragit oblogom i 30% Surelease oblogom je 66.07 i 39.27, respektivno.
In-vitro i in-vivo poređenje obloženih MEMs iz primera 13a i 13b prikazano je napred u Tabeli 13G ispod:
[0278]Postoje otkriće prikazano ovde opisano koristeći konkretno određene slučajeve i njihove primene, brojne modifikacije i varijacije bi mogle biti napravljene od strane upućenih u tehniku bez udaljavanja od duha i granica datog otkrića. Razume se da su takve modifikacije u okviru granica prava koja su priključena ovde.

Claims (102)

1. Farmaceutski proizvod sačinjen od: a) Istisnuta čestica sačinjena od opioid antagonista rastvorena u prvom hidrofobnom materijalu; i b) Sloj sačinjen od drugog hidrofobnog materijala obložen oko istisnute čestice, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30% težine istisnute čestice.
2. Farmaceutski proizvod sačinjen od: a) Više istisnutih čestica sačinjenih od opioid antagonista dispergovanog u prvom hidrofobnom materijalu i sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala raspoređenog oko svake istisnute čestice, drugi hidrofobni materijal je u količini od oko 5% do oko 30% težine istisnutih čestica; b) Više čestica sačinjenih od opioid agonista rastvorenih u trećem hidrofobnom materijalu; i c) Kapsule koja sadrži više opioid agonist čestica i više opioid antagonist istisnutih čestica.
3. Farmaceutski proizvod sačinjen od: Više istisnutih čestica, od kojih se svaka sastoji od opioid antagonista dispergovanog u matrici; i sloja oko svake istisnute čestice; matrica i sloj izoluju opioid antagonist u celovitom (nedirnutom) doznom obliku.
4. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde se opioid agonist čestice formiraju istiskanjem.
5. Farmaceutski proizvod iz bilo koje od tačakal -3, gde su opioid antagonist čestice formirane: a) mešanjem opioid antagonista i prvog hidrofobnog materijala radi formiranja smeše; b) grejanjem smeše do temperature dovoljne da barem omekša mešavinu; c) istiskanjem smeše da se formira vlakno; i d) sečenjem vlakana na čestice.
6. Farmaceutski proizvod iz zahteva 5, gde opioid antagonist čestice imaju prosečan prečnik od oko 0.1 do oko 6.0mm.
7. Farmaceutski proizvod iz zahteva 4, gde su opioid agonist čestice formirane putem: a) mešanja opioid agonista i trećeg hidrofobnog materijala da bi se dobila smeša; b) grejanja smeše do temperature dovoljne da barem omekša mešavinu; c) istiskanja smeše da se formira vlakno; i d) sečenja vlakna u čestice.
8. Farmaceutski proizvod iz zahteva 3, gde matrica sačinj ava prvi hidrofobni materijal.
9. Farmaceutski proizvod iz zahteva 8, gde je sloj sačinjen od drugog hidrofobičnog materijala.
10. Farmaceutski proizvod iz zahteva 1, 2 ili 8, gde je prvi hidrofobni materijal izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog polimera, akrilnog polimera i kopolimera, polimerne metakrilne kiseline i kopolimera, šelaka, zeina, hidrogenovanog ricinusovog ulja, hidrogenovanog biljnog ulja, i smeša bilo kojih od navedenih.
11. Farmaceutski proizvod iz zahteva 9, gde je drugi hidrofobni materijal izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog polimera, akrilnog polimera i kopolimera, polimerne metakrlne kiseline i kopolimera, šelaka, zeina, hidrogenovanog ricinusovog ulja, hidrogenovanog biljnog ulja, i smeša bilo kojih od navedenih.
12. Farmaceutski proizvod iz zahteva 9, gde su prvi hidrofobni materijal i drugi hidrofobni materijal isti.
13. Farmaceutski proizvod iz zahteva 9, dalje sačinjen od druge grupe farmaceutski prihvatljivih čestica, svaki od druge grupe farmaceutski prihvatljivih čestica sačinjen je od opioid agonista rastvorenog u trećem hidrofobnom materijalu.
14. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde je treći hidrofobni materijal izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog polimera, akrilnog polimera i kopolimera, polimerne metakrilne kiseline i kopolimera, šelaka, zeina, hidrogenovanog ricinusovog ulja, hidrogenovanog biljnog ulja, i smeša bilo kojih od navedenih..
15. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde su prvi hidrofobni materijal, drugi hidrofobni materijal, i treći hidrofobni materijal isti..
16. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde su prvi i treći hidrofobni materijal isti.
17. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde su drugi hidrofobni materijal i treći hidrofobni materijal isti.
18. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2 , gde je količina opioid antagonista oslobođena posle unošenja doznog oblika sa kojm se manipulisalo sposobna da blokira euforični efekat opioid agonista.
19. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde je količina opioid antagonista oslobođenog posle unošenja tampered doznog oblika sposobna da blokira euforični efekat opioid agonista.
20. Farmaceutski proizvod iz bilo koje zahteva 1 -3, gde skupine čestica imaju prosečni prečnik od oko 0.1 do oko 3 mm.
21. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2 ili 13, gde je opioid agonist izabran iz grupe koja se sastoji od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfma, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, klonitazena, kodeina, desomorfrna, dekstromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila i derivativa, heroina, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, opiuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidine, propoksifena, sufentanila, tilidina, tramadola, farmaceutski prihvatljive soli, i smeša bilo kojih navedenih.
22. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2 ili 13, gde je opioid agonist izabran iz grupe koja se sastoji od hidrokodona, morfina, hidromorfona, oksikodona, kodeina, levorfanola, meperidina, metadona, oksimorfona, buprenorfina, fentanila i derivata istih, dipipanona, heroina, tramadola, etorfma, dimaroetorfma, butorfanola, levorfanola, farmaceutski prihvatljivih soli istih, to jest smeša bilo kojih navedenih.
23. Farmaceutski proizvod bilo koje zahteva od 1 -3, gde je opioid antagonist izabran iz grupe koja se sastoji od naltreksona, naloksona, nalmefena, ciklazacina, levalorfana, farmaceutski prihvatljivih soli istih, to jest smeše bilo kojih navedenih.
24. Farmaceutski proizvod bilo koje zahteva od 1-3, gde je opioid antagonist naltrekson ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
25. Farmaceutski proizvod iz zahteva 3 gde je matrica sposobna za izolovanje antagonista bez sloja, a sloj poboljšava sekvestraciju.
26. Farmaceutski proizvod iz zahteva 3 gde je sloj sposoban za izolovanje antagonista bez matrice, a matrica poboljšava sekvestraciju.
27. Farmaceutski proizvod iz zahteva 3 gde je matrica nesposobna za izlovanje antagoniste bez sloja, sloj je nesposoban za izolovanje antagoniste bez matrice, a matrica i sloj zajedno su sposobni za sekvestaciju antagoniste.
28. Farmaceutski proizvod sačinjen od skupine istisnutih čestica, svaka od čestica sačinjena od opioid antagonista dispergovanog u matrici; i sloja raspoređenog oko čestica; matrica i sloj koji izoluju opioid antagonist u doznom obliku takvoj daje odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količine antagonista oslobođenog iz celovite doznog oblika zasnovanog na razlaganju doznog oblika za 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
29. Farmaceutski proizvod iz zahteva 28 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika I to zasnovane na razlaganju doznog oblika za 2 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
30. Farmaceutski proizvod iz zahteva 28 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovano na razlaganju doznog oblika za 4 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
31. Farmaceutski proizvod iz zahteva 28 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju doznog oblika za 12 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, jc oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
32. Farmaceutski proizvod iz zahteva 28 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije do količine antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju doznog oblika za 24 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
33. Farmaceutski proizvod iz zahteva 28 gde j e odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju doznog oblika za 36 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
34. Farmaceutski proizvod sačinjen od: više istisnutih čestica, svaka od čestica sačinjena od opioid antagonista rastvorenog u matrici; i sloja raspoređenog oko čestica; matrica i sloj izoluju opioid antagonist u doznom obliku takvom daje procenat težine antagonista oslobođenog iz celovite doznog oblika zasnovane na rastvaranju doznog oblika za 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C je manji od 1.0% po težini; manjiod 0.5% po težini; manji od 0.2% po težini; ili manji od 0.1% po težini.
35 Farmaceutski proizvod iz zahteva 34 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije pema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju za 2 sata doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
36 Farmaceutski proizvod iz zahteva 34 gde je odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije prema količini antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju za 2 sata doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle jednog sata, je oko 20:1 ili veća; oko 50:1 ili veća; oko 100:1 ili veća; oko 150:1 ili veća; ili oko 1000:1 ili veća.
37. Farmaceutski proizvod iz zahteva 34 gde je procenat težine antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju doznog oblika za 12 sati u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle 12 sati, je manji od 3.0% po težini; manji od 1.8% po težini; manji od 1.25% po težini; ili manji od 0.3% po težini.
3 8. Farmaceutski proizvod iz zahteva 34 procenat težine antagonista oslobođenog iz celovite doznog oblika zasnovane na razlaganju za 24 sati doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle 1 hour, je manji od 4.8% po težini; manji od 2.5% po težini; manji od 1.8% po težini; ili manji od 0.4% po težini.
39. Farmaceutski proizvod iz zahteva 34 gde je procenat težine antagonista oslobođenog iz celovitog doznog oblika zasnovane na razlaganju doznog oblika za 36 sati u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C sa promenom na 900 ml SIF posle 1 sata, je manji od 7.0% po težini; manji od 6.5% po težini; less than 3.0% po težini; ili manji od 1.5% po težini.
40. Farmaceutski proizvod sačinj en od: više istisnutih čestica, svaka od čestica sačinjena od opioid antagonista rastvorenog u matrici; i sloja raspoređenog oko čestica; matrica i sloj izoluju opioid antagonist u doznom obliku takvom da celoviti dozni oblik oslobađa 1.0% ili manje antagonista za 1 sat, 2.0% ili manje antagonista za 2 sata, 2.2% ili manje antagonista za 4 sata, 3.0% ili manje antagonista za 12 sati, 4.8% ili manje antagonista za 24 sati, i 7.0% ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C za prvi sat, praćeno promenom na 900 ml SIF posle toga.
41. Farmaceutski proizvod iz zahteva 40 gde celoviti dozni oblik oslobađa 0.5% ili manje antagonista za 1 sat, 1.0% ili manje antagonista za 2 sati, 1.5% ili manje antagonista za 4 sata, 1.8% ili manje antagonista za 12 sati, 2.5% ili manje antagonista za 24 sati i 6.5% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C za prvi sat, praćeno promenom na 900 ml SIF posle toga.
42. Farmaceutski proizvod iz zahteva 40 gde celoviti dozni oblik oslobađa 0.2% ili manje antagonista za 1 sat, 0.5% ili manje antagonista za 2 sata, 1.0% ili manje antagonista za 4 sata, 1.25% ili manje antagonista za 12 sati, i 1.8% ili manje antagonista za 24 sata, i 3.0% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C za prvi sat, praćeno promenom na 900 ml SIF posle toga.
43. Farmaceutski proizvod iz zahteva 40 gde celoviti dozni oblik oslobađa 0.1% ili manje antagonista za 1 sat, 0.25% ili manje antagonista za 2 sata, 0.75% ili manje antagonista za 4 sata, 0.3% ili manje antagonista za 12 sati, 0.4% ili manje antagonista za 24 sata, i 1.5% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C za prvi sat, praćeno promenom na 900 ml SIF posle toga.
44. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde procenat težine agonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije zasnovano na razlaganju doznog oblika za 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C je manje od 50% po težini; manje od 40% po težini; ili manje od 35% po težini.
45. Farmaceutski proizvod iz zahteva 13, gde procenat težine agonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije zasnovano na razlaganju za 1 sat doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C je manje od 50% po težini; manje od 40% po težini; ili manje od 35% po težini.
46. Farmaceutski proizvod iz zahteva 22, gde procenat težine agonista oslobođenog iz doznog oblika nakon manipulacije zasnovano na razlaganju doznog oblika za 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 rpm na 37 stepeni C je manje od 50% po težini; manje od 40 po težini; ili manje od 35% po težini.
47. Farmaceutski proizvod bilo koje od tačaka 7 i 28-46, gde opioid antagonist čestice imaju prosečan prečnik od oko 0.1 do oko 6.0 mm.
48. Farmaceutski proizvod bilo koje od tačaka 28-46, gde su opioid antagonist čestice formirane a) mešanjem opioid antagonista i prvog hidrofobnog materijala da se formira smeša; b) grejanjem smeše do temperature dovoljne daje barem omekša; c) istiskanje smeše da se formiraju vlakna; i d) seckanje vlakna u čestice.
49. Farmaceutski proizvod iz zahteva 48, gde opioid antagonist čestice imaju prosečan prečnik od oko 0.1 do oko 6.0 mm..
50. Farmaceutski proizvod sačinjen od više čestica sačinjenih od opioid agonista i sloja raspoređenog oko opioid agonist čestica; i više opioid antagonist čestica i sloja raspoređenog oko opioid antagonist čestica, gde su agonist čestice i antagonist čestice slične po svojstvu izabranom iz grupe koja se sastoji od izgleda, teksture, mirisa, ukusa, tvrdoće, oblika, veličine ili kombinacije istih.
51. Farmaceutski proizvod sačinjen od više čestica sačinjenih od opioid agonista i sloja raspoređenog oko opioid agonist čestica; i više opioid antagonist čestica i sloja raspoređenog oko opioid antagonist čestica, gde su agonist čestice i antagonist čestice zapravo neraspoznatljive po svojstvu izabranom iz grupe koja se sastoji od izgleda, teksture, mirisa, ukusa, tvrdoće, oblika, veličine ili kombinacije istih.
52. Metod pripremanja farmaceutskog proizvoda koji se sastoji od pripremanja skupine čestica sačinjenih od opioid agonista; pripremanja skupine čestica sačinjenih od opioid antagonista; Nanošenje sloja na opioid agonist čestice i opioid antagonist čestice tako da su opioid agonist čestice i opioid antagonist čestice slične po izgledu.
53. Metod pripremanja farmaceutskog proizvoda koji se sastoji od pripremanja skupine čestica sačinjenih od opioid agonista; pripremanja skupine čestica sačinjenih od opioid antagonista; Nanošenje sloja na opioid agonist čestice i opioid antagonist čestice tako da su opioid agonist čestice i opioid antagonist čestice zapravo neraspoznatljive po izgledu.
54. Metod pripremanja farmaceutskog proizvoda koji se sastoji od a) rastvaranja opioid antagonista u prvi hidrofobni materijal putem istiskanja da se formira čestica; i b) raspoređivanja sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala oko čestice, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30% težine čestice.
55. Metod pripremanja farmaceutskog proizvoda koji se sastoji od: a) rastvaranja opioid antagonista u prvom hidrofobnom materijalu putem istiskanja da se formira skupina čestica i postavljanje sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala oko svake čestice, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30% težine čestica; b) rastvaranja opioid agonista u trećem hidrofobnom materijalu da se formira skupine čestica; i c) zatvaranja više opioid agonist čestica i više opioid antagonist čestica u kapsulu.
56. Metod pripremanja farmaceutskog proizvoda koji se sastoji od: rastvaranja opioid antagonista u matricu putem istiskanja da se formira skupina farmaceutski prihvatljivih čestica i postavljanja sloja preko svake čestice tako da matrica i sloj izoluju opioid antagonist u celovitom doznom obliku.
57. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica, svaka od čestica sačinjena od opioid antagonista rastvorenog u matrici; i sloja raspoređenog oko čestica; matrica izoluje opioid antagonist u celovitoj formi doze.
58. Farmaceutski proizvod iz bilo koje zahteva 1-3, gde je odnos prosečnog Cmax antagonista dobijena posle jedne date doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj Cmax antagonista dobijenog posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 20:1 ili veća.
59. Farmaceutski proizvod iz zahteva 58, gde je odnos prosečnog Cmax antagonista dobijenog posle jedne date doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj Cmax antagonista dobijenog posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 100:1 ili veća.
60. Farmaceutski proizvod iz zahteva 5 8, gde j e odnos prosečnog Cmax antagonista dobijenog posle jedne date doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnom Cmax antagonista dobijenog posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 125:1 ili veća.
61. Farmaceutski proizvod iz zahteva 5 8, gde j e odnos prosečnog Cmax antagonista dobijenog posle jedne date doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnom Cmax antagonista dobijenog posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 150:1 ili veća.
62. Farmaceutski proizvod iz bilo koje zahteva 28-33,44-46 ili 58-61, gde se pod manipulisanjem misli se na drobljenje u puder.
63. Farmaceutski proizvod iz zahteva 62, gde se drobljenje obavlja u avanu sa tučkom.
64. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica sačinjenih od oko 2 mg naltreksona ili farmaceutski prihvatljive soli rastvorene u matrici; i sloja postavljenog oko čestica; matrica i sloj izoluju naltrekson ili so istog u doznom obliku takvom da celoviti dozni oblik oslobađa 0.065 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF za jedan sat a 900 ml SIF posle toga koristeći USP Tip II (lopatica) aparatura na 50 rpm na 37 stepeni C.
65. Farmaceutski proizvod iz zahteva 64, gde celoviti dozni oblik oslobađa 0.04 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF za jedan sat a 900 ml SIF posle toga koristeći USP Tip II (lopatica) aparatura na 50 rpm na 37 stepeni C.
66. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica sačinjenih od oko 8 mg naltreksona ili farmaceutski prihvatljive soli rastvorene u matrici; i sloja postavljenog oko čestica; matrica i sloj izoluju naltrekson ili so istog u doznom obliku takvom da celoviti dozni oblik oslobađa 0.08 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF za jedan sat a 900 ml SIF posle toga koristeći USP Tip II (lopatica) aparatura na 50 rpm na 37 stepeni C.
67. Farmaceutski proizvod iz zahteva 64, gde celoviti dozni oblik oslobađa 0.12 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na razlaganju doznog oblika u 700 ml SGF za jedan sat a 900 ml SIF posle toga koristeći USP Tip II (lopatica) aparatura na 50 rpm na 37 stepeni C.
68. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) istisnute čestice koja se sastoji od naltrekson hidrohlorida rastvorenog u prvom hidrofobnom materijalu izabranom iz grupe koja se sastoji od akrlne smole, stearil alkohola, staerinske kiseline i smeše istog; i b) sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala raspoređenog oko čestice, drugi hidrofobni materijal je izabran iz groupe sačinjene od alkilceluloze, akrilne smole, i smeša istih.
69. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) skupine istisnutih čestica sačinjenih od naltrekson hidrohlorida dispergovanog u prvom hidrofobnom materijalu izabranom iz grupe koja se sastoji od akrilne smole, Stearil alcohola, stcarinskc kiseline i smeše istih i sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala izabranog iz grupe koja se sastoji od alkilceluloze, akrilne smole, i smeše istih raspoređenog oko svake čestice; b) Više čestica sačinjenih od opioid agonista izabranog iz grupe koja se sastoji od oksikodona, hidrokodona, hidromorfona i farmaceutski prihvatljivih soli istih rastvorenih u trećem hidrofobnom materijalu izabranom iz grupe koja se sastoji od akrilne smole, stearil alkohola, stearinske kiseline i smeše istih; i c) kapsule koja sadrži više opioid agonist čestica i više naltrekson hidrohlorid čestica.
70. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica, svaka od čestica je sačinjena od naltrekson hidrohlorida rastvorenog u matrici sačinjenoj od hidrofobnog materijala izabranog iz grupe koja se sastoji od akrilne smole, stearil alkohola, stearinske kiseline i smeše istih; i sloja sačinjenog od materijala izabranog iz grupe koja se sastoji od alkilceluloze, akrilne smole, i smeše istih postavljenog oko čestica; matrica i sloj izoluju naltrekson hidrohlorid u celovitom doznom obliku.
71. Farmaceutski proizvod bilo koje od tačaka 68-70, gde je naltrekson hidrohlorid u količini od oko 2 mg do oko 12 mg.
72. Farmaceutski proizvod iz zahteva 71, gde je naltrekson hidrohlorid u količini od oko 2 mg do oko 8 mg.
73. Farmaceutski proizvod iz bilo koje od tačaka 68-70, gde naltrekson hidroflorid čestice sačinjavaju više od 90% hidrofobnog materijala.
74. Farmaceutski proizvod iz zahteva 73, gde naltrekson hidrohlorid čestice sačinjavaju više od 95% hidrofobnog materijala.
75. Farmaceutski proizvod iz bilo koje od tačaka 68-70, gde je sloj u količini od oko 5% do oko 30% težine naltrekson hidrohlorid čestica.
76. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica, svaka od čestica sačinjena od opioid antagonista rastvorenog u matrici; i sloj raspoređen oko čestica; matrica i sloj izoluju opioid antagonist u celovitom doznom obliku, gde se sloj sastoji od akrilnog polimera i celuloznog polimera u bilarninarnom rasporedu.
77. Farmaceutski proizvod iz zahteva 76, gde je akrilni polimer raspoređen oko antagonist čestice a celulozni polimer je raspoređen antagonist čestica na koje je prethodno nanesen sloj akrilnog polimera. /
78. Farmaceutski proizvod iz zahteva 1 ili 2, gde je drugi hidrofobni materijal u količini od oko 16% do oko 30% od težine čestica
79. Farmaceutski proizvod iz zahteva 1 ili 2, gde je drugi hidrofobni materijal u količini od oko 20% do oko 29% od težine čestica
80. Farmaceutski proizvod iz zahteva 1 ili 2, gde je drugi hidrofobni materijal u količini od oko 22% do oko 28% od težine čestica
81. Farmaceutski proizvod iz bilo koje zahteva od 1 do 3, gde je u sloju znatno mala količina antagonista.
82. Farmaceutski proizvod iz tačaka 1 -3, gde je dozni oblik lišen momentalnog oslobađanja antagonista.
83. Farmaceutski proizvod iz zahteva 63, gde se kaže drobljenje misli se na 24 udarca tučkom u avanu.
84. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) istisnute čestice koja se sastoji od suprotnog agenta ili antagonista rastvorenog u prvom hidrofobnom materijalu; i b) sloja koji se sastoji od drugog hidrofobnog materijala raspoređenog oko čestice, drugi hidrofobni materijal je u količini od oko 5% do oko 30% težine istisnute čestice.
85. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) skupine istisnutih čestica koje se sastoje od suprotstavljenihog agensa ili antagonista dispergovanog u prvom hidrofobnom materijalu i sloj koji se sastoji od drugog hidrofobnog materijala obloženog oko svake čestice, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30%> težine čestica; b) skupine čestica sačinjenih od aktivnog agensa rastvorenog u trećem hidrofobnom materijalu; i c) kapsule koja sadrži skupine čestica aktivnog agensa i skupine čestica agensa suprotstavljenog dejstva ili antagonista.
86. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: skupine istisnutih čestica koje se sastoje od agensa suprotstavljenog dejstva ili antagonista rastvorenog u matrici; i sloja raspoređenog oko čestica; matrica i sloj izoluju agensa suprotstavljenog dejstva ili antagonist u celovitom doznom obliku.
87. Farmaceutski proizvod iz zahteva 6, gde opioid antagonist čestice imaju prosečnu dužinu od oko 0.1 do oko 6.0 mm.
88. Farmaceutski proizvod iz zahteva 47, gde opioid antagonist čestice imaju prosečnu dužinu od oko 0.1 do oko 6.0 mm.
89. Farmaceutski proizvod iz zahteva 49, gde opioid antagonist čestice imaju prosečnu dužinu od oko 0.1 do oko 6.0 mm.
90. Farmaceutski proizvod iz bilo koje zahteva 1-3, gde je odnos prosečne AUC antagonista dobijene nakon davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenoj posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 5:1 ili veća.
91. Farmaceutski proizvod iz zahteva 90, gde j e odnos prosečne AUC antagonista dobijene nakon davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenojposle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko 25:1 ili veći.
92. Farmaceutski proizvod iz zahteva 90, gde je odnos prosečne AUC antagonista dobijene nakon davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenojposle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko75:1 ili veći.
93. Farmaceutski proizvod iz zahteva 90, gde odnos prosečne AUC antagonista dobijene nakon davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika pacijentskoj populaciji, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenojposle davanja jedne doze celovitog doznog oblika pacijentskoj populaciji oko200:l ili veći.
94. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde je opioid agonist oksikodon ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
95. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde je opioid agonist hidromorfon ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
96. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde je opioid agonist hidrokodon ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
97. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde je opioid agonist oksimorfon ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
98. Farmaceutski proizvod iz zahteva 2, gde je opioid agonist morfin ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
99. Metod tretiranja bola koji se sastoji od oralnog administriranja farmaceutskog proizvoda iz bilo koje od tačaka 2 do 13, pacijentu sa potrebom za istim.
100. Metod tretiranja bola koji se sastoji od oralnog adniinistriranja farmaceutskog proizvoda bilo koje od tačaka 1 ili 2 pacijentu.
101. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) Čestice sačinjene od opioid antagonista rastvorenog u prvom hdrofobičnom materijalu; i b) Sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala postavljenog oko čestice, odnos prosečne AUC antagonista dobijene posle davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika koja se sastoji od proizvoda za pacijentsku populaciju, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenoj posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika koja se sastoji od proizvoda za pacijentsku populaciju je oko 5:1 ili veća
102. Farmaceutski proizvod koji se sastoji od: a) Cestice sačinjene od opioid antagonista rastvorenog u prvom hdrofobičnom materijalu; i b) Sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala postavljenog oko čestice, odnos prosečne AUC antagonista dobijene posle davanja jedne doze manipulisanog doznog oblika koja se sastoji od proizvoda za pacijentsku populaciju, prema prosečnoj AUC antagonista dobijenoj posle davanja jedne doze celovitog doznog oblika koja se sastoji od proizvoda za pacijentsku populaciju je oko 20:1 ili veća.
YUP-2005/0794A 2003-04-21 2004-04-19 Farmaceutski proizvodi RS50925B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46432303P 2003-04-21 2003-04-21
PCT/US2004/011933 WO2004093801A2 (en) 2003-04-21 2004-04-19 Pharmaceutical products

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050794A true RS20050794A (sr) 2007-12-31
RS50925B RS50925B (sr) 2010-08-31

Family

ID=33310873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0794A RS50925B (sr) 2003-04-21 2004-04-19 Farmaceutski proizvodi

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9149436B2 (sr)
EP (5) EP2258347A3 (sr)
JP (2) JP4942476B2 (sr)
KR (1) KR101227067B1 (sr)
CN (1) CN1809340B (sr)
AR (1) AR056243A1 (sr)
AT (2) ATE458473T1 (sr)
AU (2) AU2004232001B2 (sr)
BR (1) BRPI0409623A (sr)
CA (1) CA2519552C (sr)
CL (1) CL2004000851A1 (sr)
CO (1) CO5700707A2 (sr)
CY (3) CY1110022T1 (sr)
DE (1) DE602004025687D1 (sr)
DK (3) DK2179724T3 (sr)
EA (1) EA009619B1 (sr)
ES (3) ES2553203T3 (sr)
HR (3) HRP20100289T1 (sr)
HU (1) HUE028041T2 (sr)
IL (2) IL171563A (sr)
ME (1) ME00310B (sr)
MX (1) MXPA05011279A (sr)
MY (1) MY135852A (sr)
NO (1) NO328032B1 (sr)
NZ (1) NZ542446A (sr)
PE (1) PE20050140A1 (sr)
PL (3) PL1615615T3 (sr)
PT (3) PT2269579E (sr)
RS (1) RS50925B (sr)
SA (2) SA08290434B1 (sr)
SI (3) SI2269579T1 (sr)
TW (1) TWI347201B (sr)
UA (1) UA84288C2 (sr)
UY (1) UY28281A1 (sr)
WO (1) WO2004093801A2 (sr)
ZA (1) ZA200507691B (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
KR20040098660A (ko) * 2002-03-14 2004-11-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물
EP1492511B3 (fr) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP4698950B2 (ja) 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE60335426D1 (de) * 2002-08-15 2011-01-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen Opioidantagonisten
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
HUE034290T2 (en) 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
EP1660048A4 (en) * 2003-08-12 2009-07-08 Endo Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREVENTING OPIOID ABUSE BY COMBINING WITH NON-RELEASABLE EMETIC FORMULATION
MXPA06003392A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
CA2630624C (en) 2005-11-22 2013-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US20080119501A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Hein William A Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
AU2007261098A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated particles containing an active ingredient
SI2719378T1 (sl) 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
WO2008063301A2 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
ES2439581T3 (es) * 2006-12-04 2014-01-23 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica no susceptible de abuso que comprende opioides
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
WO2009035474A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
JP5860284B2 (ja) * 2008-12-05 2016-02-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 針状の活性物質を含む押出物
ES2509497T3 (es) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
US7838715B2 (en) 2009-01-21 2010-11-23 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system and method of deactivating a drug using the same
US8236238B2 (en) 2009-01-21 2012-08-07 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system
EP2421515A2 (de) * 2009-04-22 2012-02-29 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
KR101738369B1 (ko) 2009-07-22 2017-05-22 그뤼넨탈 게엠베하 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
US20120245552A1 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Pop Test Cortisol Llc Combination Therapy
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
JP6210988B2 (ja) 2011-09-19 2017-10-11 オレクソ・アクチエボラゲット オピオイド依存を治療するための新規乱用耐性医薬組成物
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
LT3730132T (lt) 2012-06-06 2022-08-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019156904A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical formulation for a solid dosage form of opioid receptor antagonists
KR20210047106A (ko) 2019-10-21 2021-04-29 (주) 해봉 해양심층수를 이용한 미네랄 농축액의 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US586997A (en) 1897-07-27 Bicycle-saddle
DE432545C (de) 1925-03-19 1926-07-30 Henri Ammann Hug Beruhigungssauger fuer Kinder
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (sr) * 1960-11-29
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3173676A (en) * 1962-10-25 1965-03-16 Edmond Z Chenette Milling machine vises and the like and auxiliary jaws therefor
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) * 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) * 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) * 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) * 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) * 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
ATE84717T1 (de) 1985-09-06 1993-02-15 Baker Cummins Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-nus850906
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) * 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) * 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) * 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) * 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) * 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) * 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
JPH08504189A (ja) 1992-09-21 1996-05-07 キン、ボーイ 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) * 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5512593A (en) * 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
WO1996019233A2 (en) * 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
MX9700850A (es) 1995-06-09 1997-09-30 Euro Celtique Sa Formulaciones y metodos para proporcionar anestesia local prolongada.
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
WO1997033581A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
CA2269806C (en) * 1996-10-28 2006-01-24 Bernhard H. Van Lengerich Embedding and encapsulation of controlled release particles
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
WO1998035679A1 (de) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
PT1009387E (pt) 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
JP2001526228A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
ES2278647T3 (es) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
DE60119696T2 (de) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch
JP2004515455A (ja) 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
EP1280529A2 (en) 2000-05-05 2003-02-05 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
ITMI20010907A1 (it) * 2001-05-02 2002-11-02 Valpharma Sa Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
JP2005515960A (ja) 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
SI1416842T1 (sl) * 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
CA2456322A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) * 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
KR20040098660A (ko) * 2002-03-14 2004-11-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물
DK1578350T3 (da) * 2002-03-26 2009-08-10 Euro Celtique Sa Sammensætninger med gel-coating med depotvirkning
EP1492505B1 (en) 2002-04-05 2015-06-03 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US7815934B2 (en) * 2002-09-20 2010-10-19 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
MXPA06003392A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
UA76069C2 (en) 2005-02-28 2006-06-15 Yelyzaveta Oleksandr Snezhkova Method for production of dna-containing sorbent
SI2719378T1 (sl) * 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
WO2008063301A2 (en) 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
AU2008338439A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200507691B (en) 2006-06-28
AR056243A1 (es) 2007-10-03
DK1615615T3 (da) 2010-06-14
SA08290434B1 (ar) 2012-01-24
US10092519B2 (en) 2018-10-09
US9149436B2 (en) 2015-10-06
AU2009230760B2 (en) 2012-01-19
EP2258347A3 (en) 2012-05-23
MY135852A (en) 2008-07-31
EP2258347A2 (en) 2010-12-08
EP1615615A4 (en) 2007-03-07
KR20060012589A (ko) 2006-02-08
IL207602A0 (en) 2010-12-30
ES2553203T3 (es) 2015-12-07
CY1113181T1 (el) 2016-04-13
DE602004025687D1 (de) 2010-04-08
HUE028041T2 (en) 2016-11-28
CL2004000851A1 (es) 2005-02-25
EP2269579A2 (en) 2011-01-05
NO20054681D0 (no) 2005-10-12
HRP20100289T1 (hr) 2010-06-30
JP5828737B2 (ja) 2015-12-09
SI2179724T1 (sl) 2012-07-31
KR101227067B1 (ko) 2013-01-29
WO2004093801A3 (en) 2006-02-02
EA009619B1 (ru) 2008-02-28
NO328032B1 (no) 2009-11-16
EP1615615B1 (en) 2010-02-24
EP2269579A3 (en) 2012-05-30
NO20054681L (no) 2006-01-13
HRP20151189T1 (hr) 2015-12-04
EA200501586A1 (ru) 2006-04-28
MXPA05011279A (es) 2006-05-25
EP2179724A2 (en) 2010-04-28
AU2009230760A1 (en) 2009-11-19
UA84288C2 (en) 2008-10-10
PT2179724E (pt) 2012-06-26
PT1615615E (pt) 2010-05-24
SI1615615T1 (sl) 2010-06-30
HRP20120587T1 (hr) 2012-08-31
TWI347201B (en) 2011-08-21
WO2004093801A2 (en) 2004-11-04
US20150366811A1 (en) 2015-12-24
CY1110022T1 (el) 2015-01-14
PL2179724T3 (pl) 2012-09-28
BRPI0409623A (pt) 2006-04-18
CN1809340A (zh) 2006-07-26
ATE458473T1 (de) 2010-03-15
CN1809340B (zh) 2013-07-10
EP2269579B1 (en) 2015-08-26
IL171563A (en) 2010-12-30
EP3150228A2 (en) 2017-04-05
ES2385864T3 (es) 2012-08-01
UY28281A1 (es) 2004-11-30
ES2341546T3 (es) 2010-06-22
EP1615615A2 (en) 2006-01-18
JP2006524249A (ja) 2006-10-26
SA04250135B1 (ar) 2009-03-11
JP2012067113A (ja) 2012-04-05
MEP48208A (en) 2011-02-10
PE20050140A1 (es) 2005-05-12
PL2269579T3 (pl) 2016-01-29
ME00310B (me) 2011-02-10
RS50925B (sr) 2010-08-31
ATE553749T1 (de) 2012-05-15
DK2269579T3 (en) 2015-11-30
PL1615615T3 (pl) 2010-07-30
CA2519552C (en) 2015-04-14
SI2269579T1 (sl) 2015-11-30
HK1091392A1 (en) 2007-01-19
PT2269579E (pt) 2015-11-20
EP3150228A3 (en) 2017-06-28
EP2179724A3 (en) 2010-10-27
CY1116924T1 (el) 2017-04-05
EP2179724B1 (en) 2012-04-18
CA2519552A1 (en) 2004-11-04
CO5700707A2 (es) 2006-11-30
DK2179724T3 (da) 2012-07-02
AU2004232001B2 (en) 2009-08-06
IL207602A (en) 2014-08-31
JP4942476B2 (ja) 2012-05-30
US20040228924A1 (en) 2004-11-18
TW200502005A (en) 2005-01-16
AU2004232001A1 (en) 2004-11-04
NZ542446A (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2519552C (en) Extruded particles containing adverse agents such as opioid antagonists to decrease drug abuse potential
TWI292317B (en) Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
HRP20040125A2 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
HK1091392B (en) Tamper-resistant products for opioid delivery
BRPI0409623B1 (pt) A pharmaceutical oral dosage form comprising an opioid antagonist and an apoptotic agonist