RS50925B - Farmaceutski proizvodi - Google Patents

Farmaceutski proizvodi

Info

Publication number
RS50925B
RS50925B YUP-2005/0794A YUP20050794A RS50925B RS 50925 B RS50925 B RS 50925B YU P20050794 A YUP20050794 A YU P20050794A RS 50925 B RS50925 B RS 50925B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
antagonist
dosage form
less
particles
weight
Prior art date
Application number
YUP-2005/0794A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Oshlack
Glenn Van Buskirk
Mark Chasin
Hua-Pin Huang
Vijay Vashi
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33310873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50925(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of RS20050794A publication Critical patent/RS20050794A/sr
Publication of RS50925B publication Critical patent/RS50925B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Farmaceutski proizvod, naznačen time, što se sastoji od:a) velikog broja ekstrudiranih čestica, pri čemu svaka čestica sadrži opioidni antagonist dispergovan u matrici;b) sloja koji pokriva bar deo ekstrudiranih čestica; matrica i sloj sekvestiraju opioidni antagonist, u intaktnom doznom oblikui druge grupe velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica, od kojih se svaka čestica iz druge grupe sastoji od opioidnog agonista dispergovanog u matrici, gde matrica prve grupe čestica sadrži prvi hidrofobni materijal, gde se sloj sastoji od drugog hidrofobnog materijala u količini od oko 5% do oko 30%, od oko 16% do oko 30%, od oko 20% do oko 29%, ili od oko 22% do oko 28% težine ekstrudiranih čestica, a gde se matrica druge grupe čestica sastoji od trećeg hidrofobnog materijala, dok su čestice poželjno obrazovane ekstruzijom.Prijava sadrži još 3 nezavisna i 12 zavisnih patentnih zahteva.

Description

[0001]Farmaceutski proizvodi se ponekad zloupotrebljavaju. Na primer, određena doza opioidnog agonista može imati snažnije dejstvo kada se daje parenteralno u odnosu na dejstvo kada se ista doza daje oralno. Nepropisnom manipulacijom nekih formulacija može se dobiti opioidni agonist koji se u njima nalazi i koristiti u protivzakonite svrhe. Osobe koje zloupotrebljavaju formulacije opioidnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem ponekad ih zdrobe da bi iz njih dobili opioidna jedinjenja koja se trenutno oslobađaju nakon oralne ili parentalne primene.
[0002]Opioidni antagonisti su bili kombinovani sa određenim opioidnim agonistima da bi se sprečila parenteralna zloupotreba opioidnih agonista. U prethodnom stanju tehnike, kombinacija pentazocina i naloksona koji se odmah oslobađaju je korišćena u tabletama koje su dostupne u Sjedinjenim Državama, i to komercijalno pod imenom TalwinNx<®>iz Sanofi-Winthropa. Tahvin Nx<®>sadrži pentazocin hidrohlorid sa trenutnim oslobađanjem, ekvivalentan 50 mg baze, i nalokson hidrohlorid ekvivalentan 0.5 mg baze. Fiksna kombinovana terapija koja se sastoji od tilidina (50 mg) i naloksona (4 mg) mogla se nabaviti u Nemačkoj kao analgetik počev od 1978 (Valoron<®>N, Goedecke). Fiksna kombinacija buprenorfina i naloksona se prvi put pojavila 1991 godine u Novom Zelandu (Temgesic<®>Nx, Reckitt & Colman) kao lek protiv bolova.
[0003]Purdue Pharma L.P. trenutno prodaje oksikodon sa odloženim dejstvom u doznim oblicima
koje sadrže doze od 10,20,40 i 80 mg oksikodon hidrohlorida pod trgovačkim imenom OxyContin (Oksikontin).
[0004]SAD Patent br. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 i 5,656,295 opisuju formulacije oksikodona sa odloženim dejstvom.
[0005]SAD Patent br. 5,472,943 od Grain, et al. opisuje metode pojačavanja analgetske moći opioid agonista koji deluju bimodalno, tako što se agonist daje sa opioidnim antagonistom.
[0006]SAD Patent br. 6,277,384; 6,475,494; i 6,375,957 od Kaiko et al.; i 6,228,863 za Colucci et al.
usmereni su na smanjenje potencijalnih zloupotreba vezanih za dozni oblik opioidnog analgetika.
[0007] PCT objava Br. WO 01/58451 pod nazivom "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations" (Oralne formulacije opioidnih agonista otporne na nepropisne manipulacije), usmerena je na smanjenje potencijalnih zloupotreba vezanih za dozni oblik opioidnog analgetika uključivanjem sekvestiranih (izolovanih) opioidnih antagonista u dozni oblik opioidnog agonista.
[0008] I dalje u ovoj oblasti tehnici postoji potreba za doznim oblikom za oralnu upotrebu koji sardži opioidni agonist sa smanjenom mogućnošću zloupotrebe.
[0009] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutski proizvod, koji se sastoji od: a) velikog broja ekstrudiranih čestica, pri čemu svaka čestica sadrži opioidni antagonist dispergovan u matrici; b) sloja koji pokriva bar deo ekstrudiranih čestica; matrica i sloj sekvestiraju opioidni antagonist, u intaktnom doznom obliku
i druge grupe velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica, od kojih se svaka čestica iz druge grupe se sastoji od opioidnog agonista dispergovanog u matrici, gde matrica prvih čestica sadrži prvi hidrofobni materijal, gde se sloj sastoji od drugog hidrofobnog materijala u količini od oko 5% do oko 30%, od oko 16% do oko 30%, od oko 20% do oko 29%, ili od oko 22% do oko 28% težine ekstrudiranih čestica, a gde se matrica druge grupe čestica sastoji od trećeg hidrofobnog materijala, dok su čestice poželjno obrazovane ekstruzijom.
[0010] Ovde je takođe opisan dozni oblik za oralnu upotrebu koji sadrži opioidni antagonist koji u značajnoj meri sprečava oslobađanje opioidnog antagonista.
[0011] Cilj onoga stoje ovde opisano je da obezbedi oralni dozni oblik, koji obuhvata formulaciju opioidnog antagonista koja je korisna pri smanjivanju moguće zloupotrebe opioidnog agonista.
[0012] Cilj onoga što je ovde opisano je da obezbedi oralni dozni oblik, a koji obuhvata formulaciju opioidnog antagonista korisnu pri smanjivanju moguće zloupotrebe opioidnog agonista bez uticaja na analgetičko dejstvo opioidnog agonista ili bez izlaganja mogućnosti naglog odvikavanja.
[0013] Cilj onoga što je ovde opisano je da se obezbedi oralni dozni oblik, koji sadrži efikasnu dozu opioidnog agonista i dozu opioidnog antagonista koje ne menja, ili ne menja u značajnoj meri analgetsku efikasnost opioidnog agonista prilikom oralnog korišćenja intaktnog doznog oblika. Ukoliko se, međutim, nepropisnom manipulacijom doznog oblika, opioidni antagonist u znatnoj meri oslobodi može da spreči zloupotrebu modulacijom efekta opioidnog agonista.
[0014] Cilj onoga što je ovde opisano je da obezbedi oralni dozni oblik, koji obuhvata efikasnu dozu opioidnog agonista u obliku sa kontrolisanim oslobađanjem koji ne oslobađanja sav agonist koji je u njemu odmah kada se sa doznim oblikom nepropisno manipuliše.
[0015] Cilj onoga što je ovde opisano je da obezbedi oralni dozni oblik, koji sadrži čestice
opioidnog agonista i sekvestirane (izolovane) čestice antagonista pri čemu su čestice agonista i čestice antagonista slične, npr. po izgledu, teksturi, mirisu, ukusu, čvrstoći, obliku, veličini i/ili njihovoj kombinaciji, ili se stvarno ne mogu razlikovati jedne od drugih na osnovu jedne ili više karakteristika.
[0016] Cilj onoga što je ovde opisano je da se obezbedi postupak za sprečavanje zloupotrebe oralnog doznog oblika koje sadrži opioidni agonist, uključivanjem u dozni oblik sekvestiranog opioidnog antagonista npr. seskvestirani opioidni antagonist nije biodostupan kada se administrira intaktni oblik, ali je biodostupan kada se sa doznim oblikom nepropisno manipuliše (npr. u pokušaju da se zloupotrebi doza opioidnog agonista).
[0017] Cilj onoga stoje ovde opisano je da se obezbede postupak za lečenje bola kod ljudi, a sastoji se od davanja oralnog doznog oblika opioidnog agonista sa smanjenim potencijalom za zloupotrebu oralnim, parenteralnim, intranazalnim i/ili sublingvalnim putem.
Cilj izvesnih izvođenja ovog pronalaska je da obezbedi postupak za pripremanje farmaceutskog proizvoda prema bilo kom od izvođenja prema pronalasku, koje obuhvata
pripremanje velikog broja čestica koje sadrže opioidni agonist;
pripremanja velikog broja čestica koje sadrže opioidni antagonist;
nanošenje sloja na čestice opioidnog agonista i čestice opioidnog antagonista tako da čestice opioidnog agonista i čestice opioidnog atagonista budu slične ili da se stvarno ne mogu razlikovati.
Cilj izvesnih izvođenja pronalaska je obezbeđivanje postupaka dobijanja farmaceutskog proizvoda prema bilo kom od izvođenja pronalaska koji obuhvata: (a) dispergovanje opioidnog antagonista u prvom hidrofobnom materijalu ekstruzijom da bi se obrazovale čestice; i (b) prekrivanje bar dela čestice sa slojem koji sadrži drugi hidrofobni materijal tako da matriks i sloj sekvestiraju opioidni antagonist u intaktnom doznom obliku, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30 % težine čestica, (c) dispergovanje opioidnog agonista u trećem hidrofobnom materijalu da bi se obrazovao veliki broj čestica; i (d) dovođenje u kontakt velikog broja čestica opioidnog agonista i velikog broja čestica opioidinog antagonista u kapsuli.
Cilj izvesnih izvođenja ovog pronalska je da obezbedi upotrebu faramceutskog proizvoda prema bilo kom od izvođenja za proizvodnju leka za oralno davanje za lečenje bola.
[0018]Gore navedeni ciljevi, između ostalih, ispunjeni su ovim pronalaskom, koji je delimično usmeren na dozni oblik koji sadrži veliki broj čestica, npr. ekstrudiranih čestica, gde svaka od čestica sadrži opioidni antagonist dispergovan u matrici, i sloj koji je nanet na svaku od čestica, gde matrica i sloj služe da sekvestiraju (tj. spreče oslobađanje ili značajno oslobđanje) opioidni antagonist u doznom obliku nakon izlaganja tečnosti iz okoline.
[0019]Matrica sadrži prvi hidrofobni materijal. Soj sadrži drugi hidrofobni materijal.
[0020]U određenim slušajevima, ovaj opis se odnosi na oralni farmaceutski dozni oblik koji
sadrži a) čestice, npr. ekstrudirane čestice, koje sadrže opioidni antagonist dispergovan u prvom hidrofobnom materijalu; i b) sloj koji sadrži drugi hidrofobni materijal nanesen na česticu,
drugi hidrofobni materijal koji čini npr. od oko 2% do 30% težine čestica. Alternativno,
drugi hidrofobni materijal sadrži od oko 5% do 25%, od oko 10% do oko 20%, od oko 10%
do oko 25%, od oko 15% do oko 25%, od oko 22% do oko 28%, od oko 5% do oko 15%
težine čestica.
[0021]U određenim slučajevima, ovaj opis se odnosi na oralni farmaceutski dozni oblik koji sadrži a) veliki broj čestica, npr. ekstrudiranih čestica, koje sadrže opioidni antagonist dispergovan u prvom hidrofobnom materijalu i sloj koji sadrži drugi hidrofobni materijal nanet na svaku od čestica, a koji čini npr. od oko 2% do oko 30% težine čestice; b) mnoštvo čestica koje sadrže opioidni agonist dispergovan u trećem hidrofobnom materijalu; i c) kapsulu koja sadrži mnoštvo čestica opioidnog agonista i mnoštvo čestica opioidnog antagonista. Alternativno, drugi hidrofobni materijal sadrži od oko 5% do 25%, od oko 10% do oko 20%, od oko 10% do oko 25%, od oko 15% do oko 25%, od oko 22% do oko 28%, od oko 5% do oko 15% težine čestica.
[0022] U izvesnim izvođenjima, ovaj pronalazak, se dalje odnosi na dozni oblik koji sadrži veliki broj čestica, koje sadrže prvu matricu i opioidni agonist; i mnoštvo čestica, (npr. ekstrudiranih čestica) koje sadrže drugu matricu i opioidni antagonist, i sloj nanet na svaku od čestica koji sadrži opioidni antagonist, gde druga matrica i sloj služe da sekvestiraju opioidni antagonist posle izlaganja tečnosti iz okoline.
[0023] Matrica čestica opioidnog antagonista sadrži prvi hidrofobni materijal. Sloj čestica opioidnog antagonista sadrži drugi hidrofobni materijal. Oba, i matrica i sloj sadrže hidrofobni materijal.
[0024] U određenim izvođenjima, sloj je nanesen na čestice koje sadrže opioidne agoniste da bi učinile čestice opioidnog agonista sličnim po izgledu ili da se stvarno ne mogu razlikovati od čestica koje sadže opioidni antagonist, na taj način smanjujući mogućnost da se fizički odvoje čestice koje sadrže antagonist od čestica koje sadrže agonist. Sloj agonista može da bude funkcionalni sloj koji bi omogućio kontrolisano oslobađanje ili povećano kontrolisano oslobađanje. Alternativno, sloj agonista može da bude nefunkcionalni sloj, npr. film-sloj koji ne pruža nikakve mogućnosti kontrolisanog oslobađanja.
[0025] U izvesnim slučajevima, ovaj opis se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži (i) veliki broj čestica koje sadrže opioidni agonist u obliku koji se oslobađa i (ii) veliki broj čestica, npr. ekstrudiranih čestica, koje sadrže matricu koja sadrži hidrofobni materijal, opioidni antagonist dispergovan u matriksu, i sloj koji sadrži hidrofobni materijal nanet na čestice, tako da matrica i sloj sprečavaju ili značajno sprečavaju oslobađanje antagonista kada se intaktni dozni oblik daje pacijentu.
[0026] U izvesnim izvođenjima, odnos količine antagonista koji je oslobođen iz doznog oblika posle nepropisne manipulacije u poređenju sa antagonistom koji oslobađa intaktna doza na osnovu jednočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C, je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći.
[0027] U izvesnim izvođenjima, odnos količine antagonista koji je oslobođen iz doznog oblika posle nepropisne manipulacije u poređenju sa antagonistom koji oslobađa intakni dozni oblik na osnovu dvočasovnog, četvoročasovnog, dvanaestočasovnog, dvadesetčetvoročasovnog i/ili tridesetšestočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml Simulated Intestinal Fluid (simulirane tečnosti creva - SIF), je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći.
[0028] U određenim izvođenjima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu jednočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C, je manji od 1.0%; manji od 0.5%; manji od 0.2%; ili manji od 0.1% po težini.
[0029] U izvesnim slučajevima težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik na osnovu dvočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum pod 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a, je manji od 2.0%; manji od 1.0%; manji od 0.5%; ili manji od 0.25%.
[0030] U izvesnim izvođenjima težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu četvoročasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a, je manji od 2.2%; manji od 1,5%; manji od 1.0%; ili manji od 0,75%.
[0031] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu dvanaestočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a, je manji od 3.0%; manji od 1,8%; manji od 1.25%; ili manji od 0,3%.
[0032] U izvesnim slučajevima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu dvadesetčetvoročasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a, je manji od 4,8%; manji od 2,5%; manji od 1.8%; ili manji od 0,4%.
[0033] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu tridesetšestočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a, je manji od 7,0%; manji od 6,5%; manji od 3,0%; ili manji od 1,5%.
[0034] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, intaktni dozni oblik oslobađa 1.0% ili manje antagonista u toku 1 sata, 2.0% ili manje antagonista u toku 2 sata, 2.2% ili manje antagonista u toku 4 sata, 3.0% ili manje antagonista u toku 12 sati, 4.8% ili manje antagonista u toku 24 sata, i 7.0% iliuianjv umuguiiioia u ujivu ju san, na u^nuvu idiivaiaiija uuzjiug uuiiKa u/uumi our-aKonscenjem aparata USP Tipa TI (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a.
[0035] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, intaktni dozni oblik oslobađa 0.5% ili manje antagonista u toku 1 sata, 1.0% ili manje antagonista u toku 2 sata, 1,5% ili manje antagonista u toku 4 sata, 1,8% ili manje antagonista u toku 12 sati, 2,5% ili manje antagonista u toku 24 sata, i 6,5% ili manje antagonista u toku 36 sati, na osnovu rastvaranja doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a.
[0036] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, intaktni dozni oblik oslobađa 0.2% ili manje antagonista u toku 1 sata, 0.5% ili manje antagonista u toku 2 sata, 1,0% ili manje antagonista u toku 4 sata, 1,25% ili manje antagonista u toku 12 sati, 1,8% ili manje antagonista u toku 24 sata, i 3,0% ili manje antagonista u toku 36 sati, na osnovu rastvaranja doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a.
[0037] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, intaktni dozni oblik oslobađa 0,1% ili manje antagonista u toku 1 sata, 0,25% ili manje antagonista u toku 2 sata, 0,75% ili manje antagonista u toku 4 sata, 0,3% ili manje antagonista u toku 12 sati, 0,4% ili manje antagonista u toku 24 sata, i 1,5% ili manje antagonista u toku 36 sati, na osnovu rastvaranja doznog oblika u 700 ml SGF-a korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 oum na 37 stepeni C tokom prvog sata, nakon čega je sledela zamena sa 900 ml SIF-a.
[0038] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, težinski procenat antagonista koji oslobađa intaktni dozni oblik, na osnovu jedočasovnog rastvaranja doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopate) na 50 oum na 37 stepeni C, je manja od 50%; manja od 40%>; manja od 35%.
[0039] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, odnos srednje vrednosti Cmax antagoniste koji se dobije posle davanja populaciji pacijenata doznog oblika sa kojim je nepropisno manipulisano, prema srednoj vrednosti Cmax antagoniste koji se dobije posle davanja intaktnog dozog oblika populaciji pacijenta je oko 20:1 ili veći; oko 50:1 ili veći; oko 75:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 125:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; ili oko 1000:1 ili veći. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0040]U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, odnos srednje vrednosti Cmax-a antagoniste koji se dobije posle davanja populaciji pacijenata doznog oblika sa kojim je nepropisno manipulisano, prema srednjoj vrednosti Cmax antagoniste koji se dobije posle jednog davanja intaknog doznog oblika populaciji pacijenat je oko 20:1 do okol000:1; od oko 20:1 do oko 150:1; od 20:1 do oko 125:1; od oko 20:1 do oko 100:l;od oko 20:1 do oko 75:1; ili od oko 20:1 do oko 50:1. U drugim slučajevima, odnosjeodoko50:l do oko 1000:1; od oko 75:1 do oko 1000:1; od oko 100:1 do oko 1000:1; od oko 125:1 do oko 1000:1; ili od oko 150:1 do oko 1000:1. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0041]U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, odnos srednje vrednosti AUC antagoniste koji se dobije posle jednog davanja doznog oblika sa kojim je nepropisno manipulisano populaciji pacijenata, u odnosu na srednju vrednost AUC antagoniste koja se dobije posle jednog davanja intaktnog doznog oblika populaciji pacijenata je oko 5:1 ili veći; oko 25:1 ili veći; oko 75:1 ili veći; oko 100:1 ili veći; oko 150:1 ili veći; oko 200:1 ili veći; ili oko 250:1 ili veći. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0042]U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, odnos srednje vrednosti AUC antagoniste koji se dobije posle jednog davanja doznog oblika sa kojim je nepropisno manipulisano populaciji pacijenata, u odnosu na srednju vrednost AUC antagoniste koja se dobije posle jednog davanja intaktnog doznog oblika populaciji pacijenata je od oko 5:1 do oko 250:1; od oko 5:1 do oko 200:1; od 5:1 do oko 150:1; od oko 5:1 do oko 100:1; od oko 5:1 do oko 75:1; ili od oko 5:1 do oko 25:1. Udrugim slučajevima, odnos je od oko 25:1 do oko 250:1; od oko 75:1 do oko 250:1; od oko 100:1 do oko 250:1; od oko 150:1 do oko 1000:1; ili od oko 200:1 do oko 250:1. Ove vrednosti važe kod uzimanja na prazan stomak.
[0043]Opis pronalaska dalje obuhvata sprečavanje zloupotrebe opioidnog agonista korišćenjem ovde opisanog doznog oblika, gde ukoliko se dozni oblik podvrgne nepropisnoj manipulaciji i potom primeni oralno, intranazalno, parenteralno i/ili sublingvalno, efekti opioidnog agonista bivaju potpuno ili u značajnoj meri blokirani oslobađanjem opioidnog antagonista.
[0044] U izvesnim slučajevima, opis se dalje odnosi na lečenje bola davanjem npr. oralno pacijentu kome je potrebno, bilo kog od ovde opisanih proizvoda, a koji sadrži analgetik.
[0045] U izvođenjima veliki broj čestica koje sadrže opioidni agonist i veliki broj čestica koje sadrže opioidni antagonist su slične ili se stvarno ne mogu razlikovati jedna od druge, sličnost ili stvarna nerazličitost čestica može biti zbog (i) funkcionalnih ili ne-funkcionalnih slojeva, (ii) sličnih postupaka dobijanja kod kojih nije potrebno uslojavanje, (iii) različitih postupaka dobijanja koji dovode do krajnjeg proizvoda koji je sličan ili stvarno nerazličit, (iv) različitih postupaka dobijanja koji dovode do različiti krajnji proizvodi koji se potom podvrgavaju dodatnom koraku u proizvodnji (npr, uslojavanje) da bi se došlo do sličnosti ili stvarne neraziičitosti (v) ili bilo koji drugi postupak koji dovodi do željenih karakteristika (npr., izgled, tekstura, miris, ukus, čvrstoća, oblik, veličina, itd.).
[0046] U određenim poželjnim slučajevima, srednja vrednost prečnika čestica je od oko 0.1 do oko 12 mm; od oko 0.1 do oko 2.5 mm; od oko 0.2 do oko 6 mm; od oko 0.5 do oko 3 mm; od oko 0.5 mm do oko 2 mm; ili od oko 1 mm do oko 2 mm.
[0047] Količina opioidnog antagonista koji se oslobađa, ukoliko se bilo koja količina oslobađa, nakon primene intaktnog doznog oblika je u takvoj količini da dozni oblik ostaje analgetički efikasan.
[0048] U određenim slučajevima ovog pronalaska, odnos opioidnog agonista prema sekvestiranom (izolovani) opioidnom antagonist je od oko 1:1 do oko 50:1 u odnosu natežinu; poželjno je da on bude od oko 1:1 do oko 20:1 u odnosu natežinu; ili od oko 15:1 do oko 30:1 u odnosu na težinu. Odnos težine opioidnog agonista u odnosu na opioidni antagonist odnosi se na težinu aktivnih sastojaka. Na primer, težina opioidnog antagonista ne uključuje težinu sloja i matrice, koji zajedno služe da sekvestiraju opioidni antagonist. U određenim poželjnim slučajevima, odnos težine agonista i sekvestiranog antagonista je od oko 1:1 do oko 10:1 po težini.
[0049] Opisani oralni dozni oblik koji sadrži opioidni agonist u kombinaciji sa opioidnim antagonistom u obliku koji se suštinski ne oslobađa obuhvata, ali bez ograničenja tablete i kapsule. Opisani oralni dozni oblik može da obuhvati bilo koje željene farmaceutske punioce poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Oralni dozni oblik može da obezbedi trenutno oslobađanje opioidnog agoniste i/ili kontrolisano oslobađanje opioidnog agoniste.
[0050] Dozni oblik ovog pronalaska otporan na zloupotrebu koristan je u vezi doznim oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrže dozu opioidnog agonista namenjenu oslobađanju tokom produženog vremenskog perioda. Ovisnici od droga mogu da uzmu takve proizvode sa kontrolisanim oslobađanjem i da ih samelju, usitne, ekstrahuju ili da na drugi način oštete proizvod u nameri da oslobode pun sadržaj doznog oblika radi trenutne apsorpcije. Pošto nepropisna manipulacija doznog oblika ovog pronaaska dovodi do toga da opioidni antagonist takođe postane dostupan za apsorbciju, ovaj pronalazak obezbeđuje način da se osujeti takav pokušaj zloupotrebe.
[0051] Opis takođe se odnosi na tretiranje bola doznim oblikom koji je ovde opisan. Postupak se sastoji od obezbeđivanja oralnog doznog oblika koji sadrži opioidni agonist u obliku koji se može osloboditi i sekvestirani antagonist kako je ovde opisano, i oralno davanje intaktnog oralnog doznog oblika sisaru (npr. ljudskom biću) kome je potrebno takvo lečenje.
[0052] U izvenim izvođenjima opis je dalje usmeren na postupke pripremanja oralnih doznih oblika. U određenim izvođenjima, opis sadrži postupak pripremanja oralnih doznih oblika koji uključuju pripremu ekstruzijom, gde veliki broj čestica sadrži opioidni antagonist dispergovan u matrici koja sadrži hidrofobni materijal; i nanošenje sloja koji sadrži hidrofobni materijal na ekstrudirane čestice, gde matrica i slojevi služe da sekvestiraju antagonist kada se primenjuje intaktni dozni oblik. Postupak može dalje da sadrži kombinovanje sekvestiranog antagoniste sa opioidnim agonistom u obliku koji se oslobađa (npr. kontrolisano oslobađanje) na način koji zadržava integritet sekvestiranog antagoniste. U svim slučajevima pronalaska, hidrofobni materijal matrice može ali ne mora da bude isti kao hidrofobni materijal sloja.
[0053] Iako poželjni slučajevi pronalaska sadrže opioidni antagonist u obliku koji u potpunosti sprečava oslobađanje opioidnog antagoniste, pronalazak takođe uključuje antagonistu u obliku u kome se ne može značajno osloboditi. Izrazi "ne može se značajno osloboditi" i "značajno ne oslobađajući" se odnose na antagoniste koji mogu biti slobođeni u malim količinama, sve dok oslobođena količina ne utiče na, ili ne utiče u značajnoj meri na analgetsku efikasnost kada se dozni oblik daje ljudima oralnim putem, kako je i predviđeno.
[0054] U česticama sekvestiranog antagoniste postoji nekoliko mogućnosti prema ovom pronalasku. Prvo, matrica je u stanju da u izvesnoj meri sekvestira antagonist bez sloja, a da sloj poveća sekvestraciju. Drugo, sloj je u stanju da u izvesnoj meri sekvestira antagonist bez matrice, a da matrica poveća sekvestraciju. Treće, matrica ne može da obavi sekvestraciju bez sloja, sloj ne može da obavi sekvestraciju antagoniste bez matrice, a matrica i sloj zajedno mogu da obave sekvestraciju antagoniste (npr. matrica i sloj, svaki ponaosob su u stanju da obezbede kontrolisano oslobađanje antagoniste, ali matrica i sloj zajedno u istom doznom obliku sekvestiraju antagonist). Kod prve i druge mogućnosti, matrica i/ili sloj povećavaju sekvestraciju tako što su u stanju da pojedinačno obezbede kontrolisano oslobađanje antagoniste.
[0055] U određenim poželjnim izvođenjim ovog pronalaska, antagonista u obliku koji se ne oslobađa značajno je otporan na laksative (npr. mineralna ulja) koja se koriste da bi se kontrolisao odloženi prolaz kroz creva i otporan je na stanja bez hlorovodonične kiseline.
[0056] U izvesnim slučajevima opis se odnosi na opioidni antagonist u obliku koji se značajno ne oslobađa, a koji je osetljiv na mehaničko, toplotno i/ili hemijskomanipulisanje, npr. pod nepropisnim manipulisanjem se misli na lomljenje, sečenje, mlevenje, žvakanje i/ili rastvaranje u rastvaraču kombinovano sa zagrevanjem (npr. na temperaturi većoj od 45°C) oralnog doznog oblika. Prilikom nepropisne manipulacije, integritet opioidnog antagoniste koji je u obliku koji se značajno ne oslobađa je narušen, i opioidni antagonist postaje dostupan za trenutno oslobađanje i stoga bar delimično a poželjno u značajnoj meri, blokira efekat opioidnog agoniste. Dakle, kada se oralni dozni oblik koji sadrži opioidni agonist i opioidni antagonist žvaće, lomi, melje ili rastvara i zagreva u rastvaraču, i unosi oralnim, intranazalnim, parenteralnim i/ili sublingvalnim putem, analgetski i/ili euforični efekat opioida se smanjuje ili eliminiše.
[0057] Takođe je opisano smanjenje potencijalnih zloupotreba opioidnog agoniste u doznom obliku za oralnu primenu. Postupak se sastoji od davanja opioidnog agoniste u doznom obliku za oralnu primenu kako je ovde opisano.
[0058]Termin "analgetska efikasnost" se u smislu ovog pronalaska definiše kao zadovoljavajuće smanjivanje ili eliminisanje bola, uz tolerišući novo sporednih efekata, kako ih određuje pacijent.
[0059]Sintagma "ne blokira značajno analgetski efekat opioidnog agonista" u smislu ovog pronalaska znači da opioidni antagonist ne blokira efekat opioidnog agoniste u značajnoj meri u kojoj bi doza bila terapeutski manje efikasna u svom analgetskom dejstvu.
[0060]Termin "nepropisna manipulacija" označava bilo kakvu manipulaciju mehaničkim, toplotnim i/ili hemijskim sredstvima koja menjaju fizičke karakteristike intaktnog doznog oblika da bi oslobodili bar deo opioidnog agoniste za brže ili trenutno oslobađanje, ili da učine opioidni agonist dostupnim za nenamensko korišćenje (npr., parenteralnu primenu). Nepropisno manipulisanje sa intaktnim doznim oblikom može biti obavljeno lomljenjem, sečenjem, mlevenjem, žvakanjem, rastvaranjem u rastvaraču, zagrevanjem (npr. na temperaturi većoj od 45°C), ili bilo kojom kombinacijom navedenih akcija kojima se postiže ova svrha.
[0061]U izvesnim izvođenjima, nepropisno manipulisanje doznim oblikom može se obaviti drobljenjem do praha korišćenjem tučka i avana. U drugim slučajevima, nepropisno manipulisanje se može obaviti zavrtanjem poklopca drobilice za tablete ili korišćenjem dve kašike od nerđajućeg čelika.
[0062]U izvesnim izvođenjima korišćenjem tučka i avana, drobljenje se može obaviti kako bi simuliralo žvakanje. Na primer, tri udarca tučkom mogu simulirati blago žvakanje, šest udarca tučkom mogu simulirati umereno žvakanje, a dvanaest udarca tučkom mogu simulirati intenzivno žvakanje. U određenim slučajevima, tučak i avan mogu se koristiti da se dozni oblik isitni do pudera sa, npr., 24, 50, 500 ili 600 udaraca tučkom.
[0063]U izvesnim izvođenjima zavrtanjem poklopca drobilice za tablete, dozni oblik se stavlja u drobilicu i poklopac se okreće da bi se polomio dozni oblik. Poklopac se potom olabavi, drobilica se jako udari na tvrdoj površini i drobljenje se ponavlja još dva puta.
[0064]U izvesnim izvođenjima korišćenjem kašika od nerđajućeg čelika, dozni oblik se stavlja na jednu kašiku, druga kašika se stavlja preko prve i dozni oblik se drobi
između kašika korišćenjem pritiska ruku.
[0065] Sintagma "sloj je u suštini bez antagonista" znači da sloj ne sadrži opioidni antagonist osim možda u malim količinama koje mogu da migriraju iz ekstrudirane komponente.
[0066] Sintagma "bar delimično blokira opioidni efekat" se u smislu ovog pronalaska definiše tako da opioidni antagonist bar značajno blokira euforični efekat opioidnog agonista.
[0067] Sintagma "kontrolisano oslobađanje" kada se odnosi na opioidni agonist definiše se u smislu ovog pronalaska kao oslobađanje leka iz formulacije brzinom koja će obezbediti duže trajanje delovanja u odnosu na jednu dozu normalne formulacije (tj. formulacije sa trenutnim oslobađanjem). Na primer, tipična oralna formulacija sa trenutnim oslobađanjem može da oslobodi lek, npr. tokom perioda od jednog sata, u poređenju sa oralnom fomulacijom sa kontrolisanim oslobađanjem koja može da otpusti lek u periodu od, npr. 4 do 24 sata.
[0068] U smislu ovog pronalaska, termin "opioidni agonist" može se zameniti terminom "opioid" ili "opioidni analgetik" i uključuje jedan agonist ili kombinaciju više od jednog agoniste, i takođe uključuje korišćenje baze opioida, smeše agonist-antagonist, delimičnih agonista, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih stereoizomera, njihovih etara, njihovih estara i smeša gore navedenih.
[0069] U smislu ovog pronalaska, termin "opioidni antagonist" označava jedan antagonist i kombinaciju više od jednog antagoniste, i takođe uključuje korišćenje baze, njenih farmaceutski prihvatljivih soli, njihovih stereoizomera, njihovih etera, njihovih estera i smeša gore navedenih.
[0070] Ovde opisan pronalazak treba da obuhvati korišćenje svih farmaceutski prihvatljivih soli opioidnih agonista i antagonista. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, soli metala poput soli natrijuma, soli kalijuma, soli cezijuma i sličnog, zemnoalkalnih metala poput soli kalcijuma, soli magnezijuma i sličnog, organskih amino soli poput trietilamino soli, piridinskih soli, pikolinskih soli, etanolaminskih soli, trietanolaminskih soli, dicikloheksilaminskih soli, N,N'-dibenziletilendiaminskih soli i slično; neorganske kisele soli poput hidrohorida, hidrobromida, sulfata, fosfata i slično; organskih kiselih soli poput formijata, acetata, trifluoroacetata, maleata, tartarata i slično; sulfonata poput metansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata, i slično; soli amino kiselina poput arginata, aspartata, glutamata i slično.
[0071] Neki od opioidnih agonista i antagonista koji se koriste u skladu sa ovim pronalaskom mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i mogu da se jave u obliku enantiomera, diastereomera, ili drugih stereoizomernih oblika. Namera je da ovaj pronalazak takođe obuhvati korišćenje svih mogućih oblika kao i njihove racemate i razdvojene oblike kao njihove i smeše. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, namera je da budu uključeni i E i Z geometrijski izomeri. Namera je takođe da svi tautomeri budu obuhvaćeni ovim pronalaskom.
[0072] Termin "sloj" označava materijal nanet na česticu (koji može da uključuje sebe i još jedan ili više opcionih međuslojeva poput na primer obloge za izolaciju) koja može da bude primenjena npr. kao obloga. Uslojavanje podloga može se obaviti procedurom koja je već poznata, npr. oblaganje sprejom, umakanjem ili zalivanjem.
[0073] Termin "nanet na" označava da materijal nanet na česticu pokriva bar deo čestice, sa ili bez među sloja ili slojeva između supstance i čestice. U određenim slučajevima, materijal u potpunosti pokriva česticu.
[0074 ] Kako se ovde koristi, termin "stereoizomeri" je opšti pojam za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji atoma u prostoru. To uključuje enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koja nisu "slike u ogledalu" jedni drugih (diastereomeri).
[0075] Termin "hiralni centar" odnosi se na atom ugljenika za koji su vezane četiri različite grupe.
[0076] Termin "enantiomeri" ili "enantiomemi" odnosi se na molekul koji se ne može preklopiti sa svojim "likom u ogledalu" i stoga optički aktivan, dok jedan enantiomer okreće ravan polarizovane svetlosi u jednom smeru "slika u ogledalu" okreće ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.
[0077] Termin "racemski" odnosi se na smešu jednakih delova enantiomera koja je optički neaktivna.
[0078] Termin "rezolucija" odnosi se na razdvajanje ili povećanje ili smanjenje koncentracije jednog od dva enantiomerna oblika molekula.
[0079] Termin "X% težine čestica" ili "X% povećanje težine" u odnosu na hidrofobni materijal nanet na čestice prema ovom pronalaksu, znači daje hidrofobni materijal izmeren kao % težine čestice, pre nego kao % težine ukupne uslojene čestice. Na primer, 100 mg neuslojenih čestica, naknadno uslojenih sa 10% povećanom težinom imaće 10 mg hidrofobnog materijala u sloju.
[0080J Termin "prečnik" označava poprečni prečnik čestica, koji u značajnoj meri zavisi od prečnika otvora u procesu ekstrudiranja.
[0081] Termin "dužina" označava dužinu ekstrudiranih čestica, koja u značajnoj meri zavisi od intervala sečenja ekstrudiranog vlakna.
[0082] Termin "farmaceutski proizvod" označava dozni oblik koji je pogodan za davanje ili komponentu doznog oblika.
KRATAK OPIS SLIKA
[0083] Slika 1 je grafički prikaz koncentracije u plazmi tablete intaktnog nallreksona HC1 MEMs (celi), izmrvljenog naltreksona HC1 MEMs (izmrvljeni) i naltreksona sa trenutnim oslobađanjem HC1 (IRNTX) doznog oblika Primera 1 u odnosu na vreme.
[0084] Slika 2 je grafički prikaz koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 5.
[0085] Slika 3 je grafičko predstavljanje koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 13 A.
[0086] Slika 4 je grafički prikaz koncentracije naltreksona (pg/ml) u odnosu na podatke za krivu vremena za Primer 13B.
DETALJAN OPIS
[0087] Ovaj pronalazak je baziran na primećenoj činjenici da sekvestirane čestice opioidnog antagonista mogu da se poboljšaju oblaganjem ekstrudiranih čestica opioidnog antagonista oblogom koja dalje umanjuje "curenje" antagoniste iz intaktnog oblika nakon izlaganja tečnosti iz okoline. Zahvaljujući ovom pronalasku, kada se sekvestirani antagonist kombinuje sa opioidnim agonistom, po mogućstvu samo neznatna količina antagoniste (tj. količina koja ne utiče na analgetske karakteristike agoniste) se oslobađa na osnovu predviđenih uslova korišćenja. U najpoželjnijim uslovima, ni najmanja količina ili ni najmanja merljiva količina antagoniste se ne oslobađa na osnovu predviđenih uslova korišćenja.
[0088] U izvesnim slučajevima, u opis je uključen oralni dozni oblik koji sadrži velik broj čestica koje sadrže oralno terapeutski efikasnu količinu opioidnog agoniste u kombinaciji sa velikim brojem ekstrudiranih, sekvestiranih čestica koje sadrže opioidni antagonist u količini koja u najmanjoj meri značajno blokira efekte opioidnog agoniste ako se sa doznim oblikom nepropisno manipuliše. Poželjno je da veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni antagonist i veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni agonist budu vizuelno slične, a u najboljem slučaju su vizuelno nerazličite.
[0089] U izvesnim slučajevima, odnos opioidnog agoniste prema opioidnom antagonisti je takav da kada se sa oralnim doznim oblikom nepropisno manipuliše na takav način da se ugroze intakne čestice koje sadrže opioidni antagonist, oslobodila bi se količina antagonista koja bi u značajnoj meri smanjila ili eliminisala euforični efekat opioidnog agoniste kada se daje ljudskom subjektu oralnim putem, parenteralno, intranazalno i/ili sublingvalno.
[0090] Na primer, u izvesnim poželjnim izvođenjima pronalaska, euforični efekat opioidnog agoniste bi bio značajno umanjen ili eliminisan opioidnim antagonistom kada se dozni oblik zloupotrebljava parenteralno i/ili sublingvalno. U izvesnim izvođenjima, kada se dozni oblik žvaće, lomi, ili rastvara i zagreva u rastvaraču i primenjuje oralnim, intranazalnim, parenteralnim i/ili sublingvalnim putem, analgetički ili euforički efekat opioida je u značajnoj meri smanjen ili eliminisan usled oslobađanja opioidnog antagoniste. U izvesnim izvođenjima, efekat opioidnog leka se bar delimično blokira opioidnim antagonistom. U izvesnim izvođenjima, efekat opioidnog leka se značajno blokira opioidnim antagonistom. U izvesnim drugim izvođenjima, efekat opioidnog leka se u potpunosti blokira opioidnim antagonistom.
[0091] Pošto opisani intaktni oralni dozni oblik ovog pronalaska, kada se daje kako je predviđeno, ne oslobađa opioidni antagonist u značajnoj meri, količina antagoniste može da šire varira nego kada bi opioidni antagonist bio dostupan za oslobađanje u GI (gastro intestinalni) sistemu nakon oralne primene.
[0092] Opioidni antagonist u sekvestiranom obliku sačinjava veliki broj ekstrudiranih čestica koje sadrže opioidni antagonist dispergovan u matriksu, sa slojem nanetim na svaku od čestica, gde matrica i sloj čine da se antagonist ne oslobađa u značajnoj meri. U jednom izvođenju, sloj sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal. U drugom izvođenju, matrica sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal. U trećem slučaju, i matrica i sloj sadrže farmaceutski prihvatljiv hidrofobini materijal. Hidrofobni materijal matrice može da bude isti kao i, ili različiti od hidrofobnog materijala sloja. Hidrofobni materijal je po mogućstvu u takvoj količini da se antagonist ne oslobađa ili ne oslobađa u značajnoj meri iz obložene matrice, i stoga je nedostupan ili u velikoj meri nedostupan da bude absorbovan tokom prolaska oralnog doznog oblika kroz GI sistem.
[0093] U izvesni poželjnim izvođenjima ovog pronalaska, opioidni antagonist je dispergovan u matrici ekstruzijom topljenjem, gde matrica sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala.
[0094] U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, čestice koje sadrže opioidni agonist su ekstrudirani višečestični sistemi matrice sa kontrolisanim oslobađanjem. Otkriveno je da u izvesnim slučajevima kada se sa ekstrudiranim višečestičnim sistemima matrice sa kontrolisanim oslobađanjem nepropisno manipuliše u pokušaju da se dobije opioidni agonist dostupan za trenutno oslobađanje, samo deo agoniste se oslobađa za trenutno oslobađanje. U izvesnim izvođenjima ovog pronalaska, procenat težine antagonista koji se oslobađa iz ekstrudiranog doznog oblika posle nepropisne manipulicije, zasnovan najedočasovnom rastvaranju doznog oblika u 700 ml Simulated Gastric Fluid (simulirane tečnosti želuca - SGF) korišćenjem aparata USP Tipa II (lopatica) na 50 oum na 37 stepeni C, je manji od 50%; manji od 40%>; ili manji od 35%.
[0095] Pošto samo deo opioidnog antagoniste može da bude oslobođen za trenutno oslobađanje iz višečestičnih sistema matrice posle manipulacije, antagonist može da bude uključen u većoj količini da bi se obezbedilo da količina koja je potrebna za planiranu svrhu pronalaska bude oslobođenja usled nepropisne manipulacije. Na primer, ukoliko se usled nepropisne manipulacije oslobađa 50% antagonista, dozni oblik može da se formuliše sa količinom od 4 mg antagoniste ukoliko je potrebno da se oslobodi 2 mg antagoniste posle nepropisne manipulacije. Kako dozni oblik za unošenje oralnim putem ovde opisan ne oslobađa ili značajno ne oslobađa antagoniste posle davanja intaktnog doznog oblika, visoka količina antagoniste neće dovesti do oslobađanja količine antagonista iz intaktnog doznog oblika koja bi ometala analgetsku efikasnost agonista.
[0096] Materijali za korišćenje u matricama ovog pronalaska uključuju na primer, bez ograničenja, hidrofilne i/ili hidrofobne materijale, poput gume, celuloznih etara, akrilne smole, materijala koji su derivati proteina, lako svarljive, dugo lančane (Cs-Cso, posebno C12-C40), supstituisane ili nesupstituisane ugljovodonike, poput masnih kiselina, masnih alkohola, gliceril estara masnih kiselina, mineralnih i biljnih ulja i voskova (prirodnih i sintetičkih), i stearil alkohola; i polialkilenskog glikola. Matrice mogu sadržati između 1% i 80% (po težini) ili najmanje jedan hidrofilni, ili poželjno bar jedan hidrofobni materijal.
[0097] Kada ekstrudirana matrica sadrži hidrofobni materijal, hidrofobni materijal je bilo koji hidrofobni materijal koji je koristan za ovu svrhu, ali je ukoliko je to moguće izabran iz grupe koja sadrži alkilceluloze, polimere i kopolimere akrilne i metakrilne kiseline , šelak, zein, hidrogenisano ricinusovo ulje, hidrogenisano biljno ulje ili njihovu mešavinu. U određenim poželjnim slučajevima ovog pronalaska, hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući ali ne ograničavajući je na bilo koje kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kisele, metil metakrilat, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilat, kopolomer aminoalkil metakrilata, poIi(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), alkilamin kopolimer metakrilne kiseline, poli(metil metakrilat), poli(metakrilnu kiselinu)(anhidrid), polimetakrilat, poliakrilamid, poli(anhidride metakrilne kiseline) i glicidil metakrilat kopolimere.
[0098]Akrilni polimeri koji su korisni za ovaj pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilne smole koje sadrže kopolimere koji su sintetisani iz estera akrilnih i metakrilnih kiselina (npr. kopolimera nižih alkil estara akrilne kiseline i nižeg alkil estara metakrilne kiseline) koji sadrže oko 0.02 do 0.03 mola od tri (niži alkil) amonijum grupe po molu akrilnih i metakrilnih monomera koji su upotrebljeni. Primer odgovarajuće akrilne smole je polimer koji proizvodi Rohm Pharma GmbH i koji se prodaje pod imenom Eudragit® RS. Preferira se Eudragit® RS30D. Eudragit RS je u vodi nerastvorljiv kopolimer etil akrilita (EA), metil metakrilata (MM) i trimetilamonijumetil metakrilat hlorida (TAM) u kome molarni procenat TAM-a u odnosu na preostale komponente (EA i MM) iznosi 1:40. Akrilne smole poput Eudragi® RS-a može da se koristi u obliku vodene suspenzije.
[0099]U drugim izvođenjima, hidrofobni materijal se bira od materijala poput jedne ili više hidroksialkilceluloza poput hidroksipropilmetilceluloze.
[0100]U izvesnim izvođenjima, hidrofobni materijali koji su korisni za pronalazak imaju tačku topljenja od oko 30° do oko 200°C, ili od oko 45° do oko 90°C.
[0101]U izvesnim izvođenjima, hidrofobni materijal se sastoji od prirodnih i sintetičkih voskova, masnih alkohola (poput laurila, miristila, stearila, cetila ili cetostearil alkohola), masnih kiselina, uključujući ali bez organičenja estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di-, i tri-gliceride), hidrogenisane masti, ugljovodonike, normalne voskove, stearinsku kiselinu, stearil alkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji imaju ugljovodonični skelet. Odgovarajući voskovi obuhvataju, na primer, pčelinji vosak, gliko-vosak, vosak ricinusa i karnauba vosak. Za svrhu ovog pronalaska, supstanca poput voska se definiše kao bilo koji materijal koji je normalno u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi i ima tačku topljenja od oko 30° do oko 100°C.
[0102]U izvesnim izvođenjima, hidrofobni materijal sadrži celulozni polimer koji se bira iz grupe koja sadrži etilcelulozu, celulozni acetat, celulozni propionat (niže, srednje ili više molekularne težine), celulozni acetat propionat, celulozni acetat butirat, celulozni acetat ftalat i celulozni triacetat. Primer etilceluloze je onaj koji ima etoksi sadržaj od 44 do 55%. Etilceluloza može da se koristi u obliku alkoholnog rastvora. U određenim drugim slučajevima, hidrofobni materijal se sastoji od polilmlečne kiseline, poliglikolske kiseline ili kopolimer polimlečne i poliglikolske kiseline.
[0103] U izvesnim izvođenjima, hidrofobni materijal sadrži celulozni polimer izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog etra, celuloznog estra i celuloze. U izvesnim izvođenjima, celulozni polimeri imaju stepen supstitucije, D.S. na anhidroglukoznoj jedinici, koji je veći od nule ali manji ili jednak tri. Pod stepenom supstitucije misli se na prosečan broj hidroksilnih grupa koje su prisutne u anhidroglukoznoj jedinici koja sadrži celulozni polimer koje se zamenjuje supstitucionom grupom. Primeri materijala uključuju polimer koji je izabran iz grupe koja se sastoji od celuloznog acilata, celuloznog diacilata, celuloznog triacilata, celuloznog acetata, celuloznog diacetata, celuloznog triacetata, mono, di i triceluloznih alkanilata, mono, di i triceluloznih aroilata i mono, di i triceluloznih alkenilata. Primeri polimera uključuju celulozni acetat koji ima D.S. do 1 i sadržaj acetila do 21%; celulozni acetat koji ima sadržaj acetila od 32 do 39.8%; celulozni acetat koji ima D.S. od 1 do 2 i sadržaj acetila od 21 do 35%; i celulozni acetat koji ima D.S. od 2 do 3 i sadržaj acetila od 35 do 44.8%.
[0104] Posebni celulozni polimeri uključuju celulozni propionat koji ima D.S. od 1.8, sadržaj propila od 39.2 do 45% i sadržaj hidroksila od 2.8 do 5.4%; celulozni acetat butirat koji ima D.S. od 1.8, sadržaj acetila od 13 do 15% i sadržaj butirila od 34 do 39%; celulozni acetat butirat koji ima sadržaj acetila od 2 do 29%, sadržaj butirila od 17 do 53% i sadržaj hidroksila od 0.5 do 4.7%; celulozni triacilat koji ima D.S. od 2.9 do 3 poput celuloznog triacetata, celuloznog trivalerata, celuloznog trilaurata, celuloznog tripalmitata, celuloznog trisukcinata, i celuloznog trioktanoata; celulozni diacilati koji imaju D.S. od 2.2 do 2.6 poput celuloznog disukcinata, celuloznog dipalmitata, celuloznog dioktanoata, celuloznog dipentanoata i koestera celuloze poput celuloznog acetat butirata, celuloznog acetat oktanoat butirata i celuloznog e acetat propionata.
[0105] Dodatni celulozni polimeri uključuju acetaldehid dimetil celulozni acetat, celulozni acetat etilkarbamat, celulozni acetat metilkarbamat i celulozni acetat dimetilaminoceluloznog acetata.
[0106]U izvesnim izvođenjima, farmaceutski prihvatljivi hidrofobni materijal obuhvata biorazgradljivi polimer koji sadrži kopolimer mlečne i glikolne kiseline ("PLGA"), polilaktid, poliglikolid, polianhidrid, poliortoester, polikaprolakton, polifosfazen, polisaharid, proteinski polimer, poliester, polidioksanon, poliglukonat, kopolimere polimlečne-kiseline-polietilen oksida, poli(hidroksibutirata), polifosfoester ili smeša ili mešavina bilo čega gore navedenog.
[0107]U izvesnim izvođenjima, biorazgradljivi polimer se sasoji od PLGA, molekularne težine od oko 2,000 do oko 500,000 daltona. Odnos mlečne kiseline u odnosu na glikolnu kiselinu je od 100:0 do oko 25:75, dok je poželjan odnos od oko 65:35.
[0108]PLGA može da se pripremi korišćenjem procedure koja je objašnjena u U.S. Patent Br. 4,293,539 (Ludvvig et al.), čije je opis ovde uključen kao referenca u svojoj celosti. Ukratko, Ludvig priprema kopolimere kondenzacijom mlečne kiseline i glikolne kiseline u prisustvu lako uklonjivog katalizatora polimerizacije (npr. jako kisela jono-izmenjivačka smola poput Dowex HCR-W2-H). Količina katalizatora nije kritična za polimerizaciju, ali tipično je od oko 0.01 do oko 20 delova težine u odnosu na ukupnu težinu kombinovane mlečne kiseline i glikolne kiseline. Reakcija polimerizacije može se izvesti bez rastvarača na temperaturi od 100° C do oko 250° C u toku 48 do 96 sati, po mogućstvu pod smanjenim pritiskom da se olakša uklanjanje vode i sporednih proizvoda. PLGA se potom dobija ceđenjem istopljene reakcione smeše u organskom rastvoraču poput dihlorometana ili acetona i potom ceđenjem da se ukloni katalizator.
[0109]U izvesnim poželjnim izvođenjima, kombinacija dva ili više hidrofobnih materijala je uključena u ekstrudiranu matricu. Ukoliko su uključena dva ili više hidrofobna materijala, bar jedan hidrofobni materijal se po mogućstvu bira iz prirodnih i sintetičkih voskova, masnih kiselina, masnih alkohola i smeše istih. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinsku kiselinu i stearil alkohol.
[0110]Kada je hidrofobni materijal ugljovodonik, on po mogućstvu ima tačku topljenja između 25° i 90°C. Od ugljovodonika dugog lanca, poželjni su masni (alifatični) alkoholi. Matrica može da sadrži do 60% (težine) bar jednog svarljivog, ugljovodonika dugog lanca.
[0111]U izvesnim poželjnim izvođenjima, ekstrudiranaa matrica sadrži do 60% (težine) najmanje jednog polialkilen glikola.
[0112]Jedna odgovarajuća ekstrudirana matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvorljivu hidroksialkil celulozu, najmanje jedan C12-C36, po mogućstvu C14-C22, alifatični alkohol i, opciono, najmanje jedan polialkilen glikol. Hidroksialkil celuloza je po mogućstvu hidroksi (C, doC(,)alkil celuloza, poput hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze ili hidroksietilceluloze. Količina hidroksialkil celuloze u doznom obliku za oralnu primenu biće određena, između ostalog, preciznom brzinom oslobođanja potrebnog aktivnog sredstva. Alifatični alkohol može da bude, na primer, lauril alkohol, miristil alkohol ili stearil alkohol. U posebno poželjnim slučajevima, međutim, alifatični alkohol je cetil alkohol ili cetostearil alkohol. Količina alifatičnog alkohola u doznom obliku za oralnu primenu biće određena, između ostalog, preciznom brzinom oslobađanja potrebnog aktivnog sredstva. Takođe će varirati zavisno od toga da lije prisutan polialkilen glikol u oralnom doznom obliku. U odsustvu polialkilen glikola, oralni dozni oblik će poželjno sadržati između 20% i oko 50%
(težine) alifatičkog alkohola. Kada je prisutan najmanje jedan polialkilen glikol u oralnom doznom obliku, kombinovana težina alifatičkog alkohola i polialkilnog glikola poželjno iznosi između 20% i 50% (težine) ukupnog doznog oblika.
[0113]U jednom izvođenju, odnos hidroksialkil celuloze ili akrilne smole prema alfatičnom alkoholu/polialkilen glikolu određuje, u značajnoj meri, brzinu oslobađanja aktivnog sredstva iz formulacije. Odnos koji je poželjan hidroksialkilne celuloze prema alifatičnom alkohol/polialkilen glikol je između 1:2 i 1:4, dok se odnos između 1:3 i 1:4 smatra posebno poželjnim.
[0114]Polialkilen glikol može biti, na primer, polipropilen glikol ili polietilen glikol. Prosečna molekularna težina polialkilen glikola je poželjno između oko 1,000 i oko 15,000, a posebno između oko 1,500 i oko 12,000.
[0115]Još jedna odgovarajuća ekstrudirana matrica sadrži alkilcelulozu (posebno etil celulozu ), C12do C36alifatični alkohol i, opciono, polialkilen glikol.
[0116]Još jedna odgovarajuća ekstrudirana matrica sadrži akrilni polimer (posebno Eudragit® RSPO), C12do C36alifatični alkohol i, opciono, polialkilen glikol.
[0117] U izvesnim poželjnim izvođenjima, matrica uključuje kombinaciju najmanje dva fannaceutski prihvatljiva hidrofobna materijala.
[0118] Kako je gore opisano, veliki broj ekstrudiranih čestica koje sadrže farmaceutski prihvatljivu matricu koja sadrži opioidni antagonist, su uslojene jednim ili više hidrofobnih materijala koji, zajedno sa materijalom matrice, mogu da obezbede sekvestiranje opioidnog antagoniste. Hidrofobni materijal obloge može biti bilo koji od materijala pomenutih iznad. U određenim poželjnim jedinjenjima, hidrofobni materijal je celulozni materijal ili polimer, akrilni polimer ili njihova kombinacija. Planirano je da termini "prvi hidrofobni materijal", "drugi hidrofobni materijal" i "treći hidrofobni materijal" obuhvate jedan ili više hidrofobnih materijala u najmanje jednoj delimičnoj disperziji ili laminamom rasporedu. Prvi, drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti ili različiti. U izvesnim izvođenjima, prvi i drugi hidrofobni materijali mogu da budu isti; prvi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti; drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti; ili prvi, drugi i treći hidrofobni materijali mogu da budu isti.
[0119] U slučajevima sa više od jednog hidrofobnog materijala u sloju, hidrofobni materijal može biti dispergovan u unutrašnjosti ili delimično dispergovan. Alternativno, hidrofobni materijal može se nalaziti u laminarnom rasporedu. Na primer, sloj u težini od 25% težine čestica može imati 15% etilceluloznog sloja težine čestice i 10% težine od sloja akrilnog polimera dispergovanih po
etilceluloznom sloju.
[0120] Obloga može biti nanešena prskanjem na veliki broj ekstrudiranih čestica korišćenjem pogodne opreme za nanošenje spreja koja se koristi u ovoj oblasti. Na primer, može da se koristi Wursterov sistem fluidiziranog sloja u kome mlaz vazduha, ubačen sa donje strane, fluidizira obloženi materijal i utiče na sušenje dok se nanosi sprej. Debljina obloge će zavisiti od karakteristika sastava određene obloge koja se koristi.
[0121] Hidrofobni materijali koji su pogodni za uslojavanje ekstrudiranih čestica ovog pronalaska uključuju celulozne materijale i polimere, uključujući alkilceluloze. Jedan preferirani alkilceluložni polimer je etilceluloza, i ako drugi celulozni i/ili alkilcelulozni polimeri mogu da budu primenjeni, pojedinačno ili u kombinacji, u celini ili kao deo hidrofobne obloge prema ovom pronalasku.
[0122] Jedna komercijalno dostupna vodena disperzija etilceluloze je Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsvlvania, U.S.A.), koja se priprema rastvaranjem etilceluloze u organskom rastvaraču koji se ne meša sa vodom i potom se isti emulguje u vodi u prisustvu površinski aktivnog sredstva i stabilizatora. Posle homogenizacije, da bi se stvorile submikronske čestice, organski rastvarač isparava pod vakuumom da bi se obrzovao pseudolateks.
[0123] Još jedna vodena disperzija etilceluloze je komercijalno dostupana kao Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Ovaj proizvod se priprema inkorporacijom plastifikatora u disperziju tokom procesa proizvodnje. Vruć rastop polimera, plastifikatora (dibutil sebakat) i stabilizatora (oleinska kiselina) se priprema kao homogena smesa, koja se potom razređuje alkalinim rastvorom da bi se dobila vodena disperzija koja može da se primenjuje direktno na većinu čestica.
[0124] U drugim poželjnim izvođenjima ovog pronalaska, hidrofobni materijal sloja je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući ali ne ograničeno na kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilate, poli(akrilne kiseline), poli(metakrilne kiseline), alkilamidni kopolimer metakrilne kiseline, poli(metil metakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metil metakrilata), poliakrilamida, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli(metakrilnog kiselog anhidrida), glicidil metakrilat kopolimera, i njihove kombinacije.
[0125] U određenim poželjnim izvođenjima, akrilni polimer se sastoji od jednog ili više amonio metakrilnih kopolimera. Amonio metakrilni kopolimeri su dobro poznati u ovoj oblasti, i opisani su u NF XVII kao potpuno poiimerizovani kopolimeri akrilnih i metakrilnih kiselih estera sa malim sadržajem kvaterarnih amonijum grupa.
[0126]U određenim slučajevima, može biti neophodno da se inkorporiraju dva ili više amonio metakrilat kopolimera sa različitim fizičkim osobinama, poput različitih molarnih odnosa kvaterarnih amonijum grupa prema neutralnim (met)akrilnim esterima.
[0127]U izvesnim izvođenjima, akrilni sloj sadrži smešu dva laka akrilne smole koje su komercijalno dostupne od firme Rohm Pharrna (Darmstadt, Nemačka) pod trgovačkim imenima Eudragit<®>RL30D i Eudragit<®>RS30D. Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih estera sa malim sadržajem kvaterarih amonijum grupa, molarni aspekt amonijum grupa u odnosu na preostale neutralne (met)akrilne estere je 1:20 u Eudragit® RL30D i 1:40 u Eudragit® RS30D. Srednja vrednost molekulske težine je oko 150,000. Kodne oznake RL (velika propustljivost) i RS (mala propustljivost) odnose se na karakteristike vezane za propustljivot ovih sredstava. U određenim slučajevima, Eudragit® RS u ovom pronalasku se bira iz grupe koja se sastoji od Eudragit<®>RSPM, Eudragit<®>RSPO, Eudragit<®>RS100, Eudragit<®>RS12.5 i njihovih smeša. Izraz "Eudragit® RSPM" označava uopšte nemleveni prah Eudragit® RS-a, izraz "Eudragit® RSPO" označava fino sprašeni prah Eudragit® RS-a, a izraz "Eudragit RSI 00" označava granule Eudragit® RS-a, dok izraz "Eudragit® RS12.5" označava rastvor Eudragit® RS proizvoda u kome je Eudragit® RS rastvoren u organskom rastvaraču. U određenim slučajevima, Eudragit<®>RL za korišćenje u ovom pronalasku se bira iz grupe koja se sastoji od Eudragit<®>RSPM, Eudragit<®>RSPO, Eudragitt<®>RSI00, Eudragit<®>RSI2.5 i njihovih smeša. Izrazi "PM," "PO," "100," i "12.5" se definišu kako je gore navedeno vezano za Eudragit® RS. Smeša Eudragit® RS serija i Eudragit® RL serija u bilo kom procentu se takođe koristi kao amonio metakrilat kopolimer prema ovom pronalasku.
[0128]Eudragit® RL/RS disperzije prema ovom pronalasku mogu da se pomešaju zajedno u bilo kom željenom procentu da bi se na kraju dobila sekvestirana formulacija sa željenim profilom rastvaranja. Na primer, željene formulacije mogu se dobiti, na primer, od obloge koja je dobijena od 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL i 50% Eudragit® RS, i 10% Eudragit® RL:Eudragit® 90% RS. Naravno, ljudi iz struke će prepoznati da drugi akrilni polimeri mogu takođe da se koriste, poput, na primer, Eudragit® L.
[0129]Sloj može biti primenjen u obliku organskog ili vodenog rastvora ili disperzije. Sloj se može naneti da bi se dobilo povećane težine od oko 2 do oko 25% velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni antagonist da bi se dobila željena sekvestracija. Obloge koje su dobijene iz vodenih disperzija su opisane, detaljno npr., u U.S. Patent Nos. 5,273,760 i 5,286,493. Drugi primeri obloga koji mogu da se koriste zajedno sa ovim pronalaskom uključuju U.S.
Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467, i 5,472,712.
[0130]U izvesnim izvođenjima, gde veliki broj ekstrudiranih čestica koje sadrže opioidni antagonist uslojen je sa vodenim rastvorom hidrofobnog materijala, vodenim rastvorom hidrofobnog materijala koji poželjno obuhvata efikasnu količinu plastifikatora.
[0131]U izvođenjima ovog pronalaska gde se sloj priprema iz vodene disperzije hidrofobnog materijala, inkluzija efikasne količine plastifikatora u vodenu disperziju će dalje poboljšati fizičke osobine sloja. Na primer, kako etilceluloza ima relativno visoku temperaturu prelaska u staklo i ne obrazuje fleksibilan film pod normalnim uslovima oblaganja, poželjna je inkorporacija plastifikatora u rastvor etilceluloze za oblaganje. Uopšteno, količina plastifikatora koja je uključena u rastvor je bazirana na koncentraciji sredstva koje obrazuje film, npr. najčešće od oko 1 do oko 50% težine sredstva koje obrazuje film.
[0132]Primeri pogodnih plastifikatora za etilcelulozu uključuju plastifikatore koji su nerastvorljivi u vodi, poput dibutil sebakta, dietil ftalata, trietil citrata, tributil citrata i triacetina, i ako mogu da se koriste i drugi plastifikatori koji su nerastvorni u vodi, (poput acetiliranih monoglicerida, ftalat estera, ricinusovog ulja, itd.). Trietil citrat je posebno pogodan kao plastifikator za vodene disperzije etil celuloze.
[0133]Primeri potencijalno pogonih plastifikatora za akrilne polimere ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, estere limunske kiseline poput trietil citrata NF XVI, tributil citrata, dibutil ftalata i propilen glikola. Drugi plastifikatori za koje se pokazalo da su pogodni za poboljšanje elastičnosti filma koji se obrazuje od akrilnih filmova poput Eudragit® RL/RS rastvora za lakiranje uključuju polietilen glikole, dietil ftalate, ricinusovo ulje, i triacetin. Trietil citrat se posebno poželjan kao plastifikator za vodene disperzije akrilnih polimera.
[0134]Plastifikovani hidrofobni materijal može se naneti na veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni antagonist pomoću prskanja, korišćenjem bilo koje pogodne opreme za prskanje koja se koristi u ovoj oblasti. Kod poželjnog postupka, može da se koristi Wursterov sistem fluidiziranog sloja u kome mlaz vazduha, ubačen sa donje strane, fluidizira materijal jezgra i utiče na sušenje dok se nanosi sprej.
[0135]Rastvori za oblaganje prema ovom pronalasku mogu dalje da sadrže, pored hidrofobnog materijala, plastifikatora i sistema rastvarača (npr. vode), boju da bi se obezbedila elegancija i prepoznatljivost proizvoda. Pogodna sredstva za bojenje uključuju disperzije boje bazirane na alkoholu ili propilen glikolu, samlevenom aluminijum laku i sredstvima za zamućivanje poput titanijum dioksida i pigmenata oksida gvožđa. Sredstva za bojenje mogu da se dodaju disperziji hidrofobnog materijala tokom procesa oblaganja. Alternativno, mogu da se koriste i bilo koje druge odgovarajuće metode za bojenje oblika ovog pronalaska. Na primer, obojene obloge kao stoje Opadrv® mogu se se naneti na famaceutski prihvatljive obložene čestice.
[0136]U određenim izvođenjima može da se koristi mala količina talka u cilju smanjenja tendencije vodene disperzije da se lepi tokom procesa, i/ili da se ponaša kao sredstvo za poliranje.
[0137]Veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica može da sadrži opioidni agonist dispergovan u matrici koja lagano oslobađa opioidni agonst na kontrolisani način tokom vremenskog perioda, npr. kada se unese u organizam i izloži želudačnoj tečnosti, a potom tečnosti creva. Matrica čestica po mogućstvu obezbeđuje kontrolisano oslobađanje agoniste tokom vremenskog perioda od oko 8 do 24 časa, a po mogućstvu od oko 12 do 24 časa. Matrica sa kontrolisanim oslobađanjem za korišćenje u česticama koje sadrže opioidni agonist može da uključi materijale koji su opisani iznad u vezi sa hidrofilnim ili hidrofobnim materijalima (poput gume, celuloznih etara, akrilne smole, materijala koji su derivati proteina, lako svarljive, dugo lančane (Cg-Cso, posebno C12-C40), supstituisane ili nesupstituisane ugljovodonike, poput masnih kiselina, masnih alkohola, gliceril estara masnih kiselina, mineralnih i biljnih ulja i voskova (prirodnih i sintetičkih), i stearil alkohola; i polialkilenskih
glikola).
[0138]U izvesnim izvođenjima, čestice koje sadrže opioidni agonist mogu da sadrže matricu za trenutno oslobađanje sa slojem za kontrolisano oslobađanje nanetim na njegovu površinu. Sloj za kontrolisano oslobađanje može da uključuje jedan ili više gore opisanih hidrofobnih materijala.
[0139]U izvesnim izvođenjima, većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni agonist su opciono uslojene jednim materijalom ili većim brojem materijala pogodnim za: (i) regulaciju oslobađanja opioidnog agoniste; (ii) zaštitu formulacije (iii) obezbeđivanje obloge koja se praktično ne razlikuje od one kojom su obložene čestice koje sadrže agonist ili kombinaciju opcija (i), (ii) ili (iii). Na primer, u jednom slučaju, obloga obezbeđuje dozvoljavanje pH-zavisnog ili pH-nezavisnog oslobađanja, npr, prilikom izlaganja GI tečnosti. pH-zavisna obloga služi da oslobodi opioid u željenim područjima GI trakta, npr. stomaku ili tankom crevu, tako daje obezbeđena absorbcija profila koja je u stanju da obezbedi najmanje osam sati, a poželjno dvanaest sati do dvadeset i četiri sata analgezije pacijenta. Kada je poželjan pH-nezavistan sloj, sloj je napravljen da postigne oslobađanje opioida nezavisno od pH promena u tečnosti okoline, npr. GI traktu. Takođe je moguće formulisati jedinjenja koja oslobađaju deo doze u jednom željenom delu GI trakta, npr. stomaku, a oslobađaju ostatak doze u drugom delu GI trakta, npr. tankom crevu.
[0140]U izvesnim izvođenjima, većina farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni agonist ili opioidni antagonist očvršćavaju. Po mogućstvu, čestice očvršćavaju dok se ne dođe do krajnje tačke u kojoj veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica obezbeđuje stabilno rastvaranje (ili se ne rastvaraju). Krajnja tačka očvršćavanja može da se odredi upoređivanjem profila rastvaranja (kriva) doznog oblika odmah posle očvršćavnja sa profilom rastvaranja (kriva) doznog oblika posle izlaganja ubrzanim uslovima skladištenja, npr. najmanje jedan mesec na temperaturi od 40°C i pri relativnoj vlažnosti od 75%. Ovakve formulacije su detaljno opisane, npr. u U.S. Patent Nos. 5,273,760; 5,286,493; 5,500,227; 5,580,578; 5,639,476; 5,681,585; i 6,024,982. Drugi primeri jedinjenja sa kontrolisanim oslobađanjem i oblogama koja mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom uključuju ona opisana u U.S. Patent Nos. 5,324,351; 5,356,467;
i 5,472,712.
[0141]U određenim slučajevima, veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica koje sadrže opioidni agonist i/ili farmaceutski prihvatljive čestice koje sadrže opioidni antagonist su obložene filmom sa materijalom koji ne utiče značajno na oslobađanje opioidnog agoniste i/ili opioinog antagoniste iz farmaceutski prihvatljivih čestica. U određenim slučajevima, film-obloga, poput Opadry®-ja se primenjuje na veći broj farmaceutski prihvatljivih čestica. Obezbeđen je filmska obloga, ukoliko je potrebno, kako bi smanjio aglomeraciju čestica ili pomogao da se naprave čestice koje sadrže agonist i antagonist koje je teško međusobno razlikovati. Po mogućstvu, oblaganje filmom prema ovom pronalasku treba daje u stanju da proizvede jak, kontinualni film koji je gladak i elegantan, i u stanju da podrži pigmente i druge obloge koje se dodaju, ne-toksičan, inertan i ne lepi se.
[0142]Uz gore navedene sastojke, bilo koja ili obe, čestice koje sadrže opioidni agonist i čestice koje sadrže antagonist mogu takođe da sadrže odgovarajuće količine drugih materijala, npr. razblaživače, lubrikanse, sredstva za vezivanje, sredstva za granulaciju, sredstva za sferonizaciju, sredstava za bojenje, poboljšivača ukusa i agenasa za olakšavanje protoka koji su kovencionalni u farmaceutskoj industriji. Količine ovih dodatnih materijala biće dovoljne da obezbede željeni efekat željene fomulacije.
[0143]Primeri lubrikansa uključuju ali nisu ograničeni na magnezium stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum stearat, magnezijum oleat, oleinsku kiselinu, kalijum oleat, kaprilnu kiselinu, natrijum stearil fumarat, i magnezijum palmitat.
[0144]Pogodna sredstva za vezivanje, koja su niske viskoznosti, polimera rastvorljivih u vodi biće poznata su ljudima iz farmaceutske struke. Međutim, poželjna je hidroksi celuloza sa nižim alkil nizovima rastvoma u vodi, poput hidroksi propil celuloze.
[0145]Sredstva za bojenje mogu obuhvatati titanium dioksid i/ili boje pogodne za hranu poput onih koje su poznate kao F. D. & C boje, i prirodna sredstva za bojenje poput ekstrakta kožice grožđa, cveklinog praška, beta karotena, anato, karmina, tumerika, paprike i kombinacije gore pomenutog.
[0146]Arome uključene u sastav mogu biti izabrane među sintetičkim aromatičnim uljima i aromatičnim ukusima i/ili prirodnim uljima, ekstraktima biljnog lišća, cveća i voća, kao i kombinacijama svega gore navedenog.
[0147]Konkretni primeri farmakološki prihvatljivih nosača, razblaživača, pomoćnih sredstava za granulisanje, glidanta i ostalih ekscipijenata koji se mogu koristiti u formulisanju oblika za oralnu primenu opisani su u Hanbook of Pharmaceutical Excipinets, (Priručniku farmaceutskih ekscipijenata) Farmaceutskog udruženja Amerike (1986).
[0148]Za pripremanje doznih oblika prema ovom pronalasku mogu se koristiti brojni postupci, sve dok upotrebljene tehnike ne utiču na integritet sekvestiranog antagonista (npr. kod kombinovanja čestica antagonista sa drugim česticama agonista). Oštećenje integriteta sekvestirnih čestica antagonista može da dovede do oslobađanja određene količine opioidnog antagonista nakon davanja intaktnog doznog oblika koji ugrožava efikasnost agonista.
[0149]Preporučeni proces za pripremanje čestica prema ovom pronalaska su tehnike ekstruzije rastopa ili granulazije iz rastopa. Uopšteno govoreći, tehnike granulacije iz rastopa podrazumevaju topljenje ili omekšavanje normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, i ubacivanje u njega sprašenog leka. U određenim izvođenjima, moguće je dodavanje dodatnih hidrofobnih supstanci, npr. etilceluloze ili akrilnog polimera koji se ne rastvara u vodi, u rastopljeni ili omekšani hidrofobni materijal.
[0150]Dodatni hidrofobni materijal može da obuhvata jednu ili više voštanih termoplastičnih supstanci. U izvesnim izvođenjima, pojedinačne voštane supstance u formulaciji moraju da budu suštinski nedegradirajuće i nerastvorne u gastrointestinalnim tečnostima tokom početne faze oslobađanja. Kao korisne voštane supstance mogu se koristiti one čija je rastvorljivost u vodi manja od oko 1:5,000 (w/w).
[0151]U izvesnim izvođenjims, pripremanje odgovarajuće matrice ekstruzijom rastopa koja je u skladu sa nevedenim pronalaskom, može da uključi korake mešanja opioidnog agonista ili opioidnog antagonista sa najmanje jednim ili više hidrofobnih materijala kako bi se dobila homogena smeša. Homogena smeša se nakon toga zagreva do temperature koja je dovoljna da makar omekša mešavinu dovoljno za njenu ekstruziju. Dobijena homogena smeša se zatim ekstrudira, npr. tako da obrazuje produžena vlakna. Ekstrudat se poželjno ohladi i iseče u višečestični sistem (tj. veći broj čestica) na bilo koji način poznat u tehnici. Ekstrudat bi idealno trebao da ima srednju vrednost prečnika od oko 0,1 do 12 mm, oko 0,1 do oko 2,5 mm, oko 0,2 do oko 6 mm, 0,5 do oko 3 mm, oko 0,5 mm do oko 2 mm, ili oko 1 mm do oko 2 mm.
[0152] Odgovarajući hidrofobni materijali korisni u pripremanju matrice ekstruzijom iz rastopa uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilne polimere, celulozne polimere i alifatične alkohole kao što je opisano iznad.
[0153] Opcioni proces za pripremanje ekstruzije iz rastopa prema ovom pronalasku uključuje direktno merenje u ekstruderu hidrofobnog materijala, terapeutski aktivnog sredstva i opcionog sredstva za vezivanje; mešanje i zagrevanje sastojaka tako da obrazuju homogenu mešavinu; ekstrudiranje homogene smeše kako bi se na taj način formirala produžena vlakna; hlađenje vlakana koje sadrže homogenu mešavinu; sečenje vlakana na čestice veličine od oko 0,1 mm do oko 12 mm. U ovom aspektu pronalaska, ostvarenje relativno kontinualni postupak proizvodnje.
[0154] Prečnik otvora ekstrudera ili izlazni otvor mogu se prilagođavati da bi se postigla različita debljina ekstrudiranih vlakana. Osim toga, izlazni otvor ekstrudera ne mora da bude kružnog oblika, može biti duguljast, pravougaoni, itd. Izlazna vlakna mogu se smanjiti na čestice upotrebom noža od vrele žice, giljotine, itd.
[0155] Matrice ekstrudirane iz rastopa mogu da budu, na primer, u obliku granula, sferoida ili peleta, u zavisnosti od izlaznog otvora ekstrudra. Za svrhe nevedenog pronalaska, izrazi "matrice ekstrudirane iz rastopa" i "sistem(i) matrica ekstrudirani iz rastopa", "višečestični sistem ekstrudiran iz rastopa" i "čestice ekstrudirane iz rastopa" odnose se na veći broj jedinica, idealno sličnih po veličini i/ili obliku, koji sadrže jedan ili više aktivnih sredstava ijedan ili više ekscipijenata, koji idealno uključuju neki hidrofobni materijal kao stoje gore opisano. S obzirom na gore navedeno, matrice ekstrudirane iz rastopa će biti u opsegu veličina od oko 0,1 do oko 12 mm, od oko 0,1 do oko 2,5 mm; od oko 0,2 do oko 6 mm; od oko 0,5 do oko 3 mm; od oko 0,5 mm do oko 2 mm; ili od oko 1 mm do oko 2 mm u prečniku i/ili dužini. Pored toga, treba uzeti u obzir da matrice ekstruirane iz rastopa mogu biti bilo kog geometrijskog oblika u okviru ovog opsega veličina. U izvesnim izvođenjima, ekstrudat može da se iseče na željenu dužinu i podeli u dozne jedinice opioidnog antagonista ili opiodnog agonista, bez potrebe za stupnjem sferonizacije.
[0156] U drugim izvođenjima pronalaska, materijal ekstrudiran iz rastopa se priprema bez opioidnog agonista i/ili opioidnog antagonista, koji se naknadno dodaju ekstrudatu. Ovakvo formulisanje tipično podrazumeva mešanje lekova sa materijalom ekstrudiranim iz rastopa, a zatim bi se obrazovala smeša sredstvima za dobijanje višečestičnih sistema poznatim u ovoj oblasti tehnike. Takvo formulisanje može da ima svojih prednosti, na primer, kada je opioidni antagonist ili opioidni agonist uključen u formulisanje osetljiv na temperature potrebne za omekšavanje jednog ili više hidrofobnih materijala.
[0157] U izvesnim izvođenjima postupak za dobijanje velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica je proces ekstuzije/sferonizacije. Za svrhe ovog procesa, opioidni agonist ili opioidni antagonist homogenizuju se u vlažnom stanju sa sredstvom za vezivanje, ekstrudiraju kroz perforiranu ploču ili kalup, i postavljaju na obrtni disk. U idealnom slučaju, ekstrudat se razbija na komade koji se zaokrugljuju u sfere, sferoide ili zaobljene štapove na obrtnom disku. Preporučeni postupci i kompozicije za ovaj postupak uključuju korišćenje vode da bi se ovlažila smeša i obrazovala masa koja sadrži, npr. oko 20% do 70% derivata celuloze pomešanog sa, npr. oko 80% do 25% opioidnog agonista ili opioidnog antagonista.
[0158] U određenim slučajevima, proces proizvodnje skupine farmaceutski prihvatljivih čestica podrazumeva korišćenje organskog rastvarača da potpomogne mešanje opioidnog antagonista ili agonista sa materijalom matrice. Ova tehnika može da se koristi kada postoje razlozi da se materijal matrice upotrebi na drugačijoj neprikladno visokoj temperaturi topljenja koja bi, daje materijal upotrebljen u istopljenom stanju, izazvala raspadanje leka ili materijala matrice, ili dovela do neprihvatljivog viskoziteta opioidnog agonista ili opioidnog antagonista) sa materijalom matrice. Lek i materijal matrice mogu da se kombinuju sa umerenim količinama rastvarača kako bi se obrazovala pasta, a zatim da se proteruju kroz sito kako bi se obrazovale granule iz kojih se nakon toga uklanja rastvarač. U drugom slučaju, lek i materijal matrice mogu da se kombinuju sa dovoljnom količinom rastvarača da se materijal matrice potpuno rastvori, a dobijeni rastvor (koji može da sadrži čvrste čestice leka) se suši raspršivanjem kako bi se obrazovao veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica. Ova tehnika se preporučuje kada je materijal matrice sintetički polimer velike molekulske težine, kao što su etar ili ester celuloze. Tipični rastvori koji se koriste za ovaj proces uključuju aceton, etanol,
izopropanol, etil acetat i smeše gore navedenih.
[0159] Kao što je i gore navedeno, veliki broj ekstrudiranih čestica od kojih se sastoji opioidni antagonist poseduju sloj, koji poželjno sadrži hidrofobni materijal, nanet na svaku od pojedinačnih čestica. Poželjno, slojevite čestice koje sadrže opioidni antagonist značajno umanjuju ili sprečavaju oslobađanje opioidnog antagonista, dok farmaceutski prihvatljive čestice koje sadrže opioidni agonist poželjno omogućavaju kontrolisano oslobađanje opioidnog agonista u periodu od oko 8 sati do oko 12 sati ili više, u poželjnom slučaju za vremenski period od oko 12 do oko 24 sata.
[0160] U preporučenim izvođenjima, sloj nenesen na matricu koja sadrži antagonist je nepropustljiv ili suštinski nepropustljiv za antagonist i nerastvorljiv ili suštinski nerastvorljiv u GI sistemu. Preporučljivo je da se, kada se intaktni dozni oblik prema ovom pronalasku oralno primeni na ljudima, opioidni antagonist se suštinski ne oslobađa i stoga nije dostupan za apsorpciju u telo. Stoga, opioidni antagonist, iako je prisutan u obliku za doziranje, suštinski ne blokira analgetsku efikasnost opioidnog agonista. Međutim, ukoliko se opisani oralnim doznim oblikom nepropisno manipuliše, opioidni antagonist koji se u njemu nalazi biće oslobođen i barem delimično će blokirati efikasnost opioidnog agonista. Ovaj aspekt pronalaska mogao bi da umanji potencijal za zloupotrebu ili izmenu opiodnog agonista u oralnom doznom obliku. Na primer, ukoliko osoba pokuša da zloupotrebi lek sadržan u oralnom doznom obliku npr. žvakanjem, drobljenjem, mlevenjem ili rastvaranjem u rastvaraču uz zagrevanje (npr. više od oko 45°C do oko 50°C), i sloj i matrica će se oštetiti i više neće biti u stanju da sekvestiraju opioidni antagonist. Nakon primene nepropisno maniulisanog doznog oblika, opioidni antagonist će se osloboditi i, u idealnom slučaju, suštinski blokirati euforično dejstvo opioidnog agonista.
[0161] Veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica (tj. obloženih ekstrudiranih čestica opioidnog antagonista i čestica opioidnog agonista) prema ovom pronalasku dalje se ugrađuju u oralni dozni oblik, opciono uz konvencionalne ekscipijente poznate u ovoj oblasti.
[0162] U jednom slučaju, oralni dozni oblici pripremljeni su tako da uključe efikasnu količinu čestica koje sadrže opioidni agonist i čestica koje sadrže opioidni antagonist u okviru jedne kapsule. Na primer, veliki broj farmaceutski prihvatljivih čestica može da se smesti u želatinsku kapsulu u količini koja je dovoljna da nakon gutanja obezbedi efikasnu dozu sa produženim periodom oslobađanja. Kapsula može da bude zapečaćena, ili otpečaćena kako bi dozvolila rasipanje čestica.
[0163]U još jednom slučaju, odgovarajuća količina slojevitih čestica koje sadrže antagonist kombinuje se sa česticama koje sadrže opioidni agonist i komprimuje u tabletu za oralnu upotrebu, bez suštinskog remećenja integriteta velikog broja famiaceutski prihvatljivih čestica.
[0164]U još jednom slučaju, odgovarajuća količina slojevitih čestica koje sadrže antagonist kombinuje se sa opioidnom formulacijom (npr. granulatom sa produženim oslobađanjem) i komprimuje u tabletu, u kojoj su čestice koje sadrže antagonist ugrađene u matricu agonista, bez remećenja integriteta velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica.
[0165]Tehnike i kompozicije za proizvodnju tableta (komprimovanih i livenih), kapsula (tvrdih i mekih želatinastih) i pilula opisane su u Remington' s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, urednik), 1553-1593 (1980).
[0166]U određenim slučajevima, oralni dozni oblici mogu da uključe i određenu količinu opioidnog agonista sa trenutnim oslobađanjem radi bržeg terapeutskog efekta. U određenim slučajeima, može se uključiti opioidni agonist sa trenutnim oslobađanjem, npr. u obliku odvojenih kuglica u okviru želatinaste kapsule, ili se isti nakon pripreme doznog oblika može naneti na površinu čestica koje sadrže agonist.
[0167]Formulacije navedenog pronalaska sa kontrolisanim oslobađanjem, u poželjnom slučaju sa sporim oslobađanjem opioidnog agonista, npr. nakon gutanja i izlaganja najpre želudačnim tečnostima, a zatim i crevnim tečnostima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija ovog pronalaska može da se menja, na primer, variranjem količine usporivača, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora u odnosu na hidrofobni materijal, uključivanjem dodatnih sastojaka ili ekscipijenata, menjanjem postupaka proizvodnje, itd.
[0168]U poželjnim izvođenjima, opioidni agonisti od koristi u navedenom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorftn, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i derivate, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, i smeše bilo čega od gore navedenog. U izvesnim izvođenjima, količina opioidnog agonista u obliku za doziranje može da bude oko 75 ng do 750 mg.
[0169]U preporučenim izvođenjima, opioidni antagonist navedenog pronalaska odabran je od naltreksona, naloksona, nalmefena, ciklazacina, levalorfana, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i smeša gore navedenih. U određenim poželjnim izvođenjima, opioidni antagonist je naltrekson, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (npr. naltrekson HC1). U izvesnim izvođenjima, količina opioidnog antagonista, koji je prisutan u obliku koji se ne može u sušini osloboditi, može da iznosi od oko 0,5 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 25 mg, od oko 2 mg do oko 20 mg, od oko 5 mg do oko 15 mg, od oko 2 mg do oko 10 mg, ili od oko 4 mg do oko 10 mg ili od oko 6 mg do oko 8 mg.
[0170]Nalokson je opioidni antagonist koji skoro da nema agonističko dejstvo. Subkutanozne doze do 12 mg naloksona ne izazivaju primetne subjektivne efekte, a 24 mg naloksona izaziva samo blagu pospanost. Manje doze (0,4-0,8 mg) naloksona primenjene intramuskularno ili intravenozno na čoveku sprečavaju ili odmah preokreću dejstvo opioidnog agonista morfinskog tipa. Potvrđeno je da je jedan mg naloksona dat intravenski potpuno blokirao dejstvo 25 mg heroina. Dejstvo naloksona je primetno skoro trenutno nakon intravenske primene. Lek se apsorbuje nakon oralne primene, ali određeni izveštaji tvrde daje prilikom prvog prolaska kroz jetru veoma brzo je metaboliziran u neaktivni oblik, tako daje zabeleženo značajno niže dejstvo nego prilikom parenteralne primene. Prema izveštajima, oralna doza veća od Ig skoro se u potpunosti metabolizira za manje od 24 sata. Takođe je potvrđeno da se 25% naloksona primenjenog sublingvalno uspešno apsorbuje. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Sublingvalna apsorpcija odabranih opioidnih analgetika, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
[0171]Ostali opioidni antagonisti, na primer, ciklazocin i naltrekson, oba imaju ciklopopilmetil suptituent na azotu, zadržavaju veći deo efikasnosti pri oralnoj primeni i trajanje njihovog dejstva je dosta duže, približno 24 sata nakon oralne primene.
[0172]U preporučenim oblicima pronalaska, opioidni agonist obuhvata oksikodon, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oksimorfone, kodein ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a opioidni antagonist obuhvata naltrekson ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i prisutan je u količini od oko 2 mg do oko 15 mg, u količini od oko 5 mg do oko 10 mg, ili od oko 6 mg do oko 8 mg.
[0173]U izvođenjima u kojima opioidni agonist obuhvata hidrokodon ili njegove farmaceutski prihvatljive so, dozni oblici za oralnu upotebu sa odloženim oslobađanjem mogu da obuhvate i analgetske doze od oko 8 mg do oko 50 mg hidrokodona ili njegove soli po jedinici doziranja. U oblicima za oralno doziranje sa produženim periodom oslobađanja u kojima je terapeutski aktivan opioid hidromorfon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, isti je uključen u količini od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfona ili njegove soli. U još jednom slučaju, opioidni agonist obuhvata morfin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a oblik za oralno doziranje navedenog pronalaska sa kontrolisanim oslobađanjem uključuje od oko 2,5 mg do oko 800 mg morfma ili njegove soli. U još jednom slučaju, opioidni agonist obuhvata oksikodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a oblik za oralno doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem uključuje od oko 2,5 mg do oko 800 mg oksikodona ili njegove soli. U izvesnom slučaju, oblik za oralno doziranje sa produženim periodom oslobađanja obuhvata oko 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 160 mg ili 320 mg oksikodon hidrohlorida. Formulacije oksikodona sa kontrolisanim oslobađanjem poznate su u ovoj oblasti. U izvesnim slučajevima, opioidni agonist obuhvata tramadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a oblici za oralno doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da obuhvate od oko 25 mg do 800 mg tramadola po jedinici doziranja. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opioidnog agonista kako bi se postiglo podjednako terapeutsko dejstvo u odnosu na terapeutsko dejstvo koje se postiže proizvodom sa samo jednim agonistom. U drugom slučaju, oblik za doziranje može da sadrži molarno ekvivalentnu količinu drugih soli opoidnog antagonista koji se koristi u navedenom pronalasku.
[0174] U izvesnim izvođenjima, u dozni oblik uključuje se i stabilizator koji sprečava degradaciju opioidnog antagonista. U izvesnimm izvođenjima, stabilizatori koji se koriste u okviru doznog oblika uključuju na primer, i bez ograničenja, organske kiseline, karboksilne kiseline, kisele soli aminokiselina (npr. cistein, L-cistein, cistein hidrohlorid, glicin hidrohlorid ili cistin dihidrohlorid), natrijum metabisulfit, askorbinsku kiselinu i njene derivate, jabučnu kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum karbonat, kalcijum hidrogen fosfat, sumpor dioksid, natrijum sulfit, natrijum bisulfat, tokoferol, kao i njegove derivate rastvorne u vodi i u mastima, kao npr. tokofersolan ili tokoferol acetat, sulfite, bisulfite i hidrogen sulfite ili alkalne metale, zemljoalkalni metali i ostali metali, PHB esteri, galati, butilovani hidroksianizol (BHA) ili butilovani hidroksitoluen (BHT), i 2,6-di-t-butil-.alfa.-dimetilamino-p-kresol, t-butilhidrohinon, di-t-amilhidrohinon, di-t-butilhidrohinon, butilhidroksitoluen, butilhidroksianizol, pirokatehol, pirogalol, propil/galat, i nordihidroguajaretska kiselina, kao i niže masne kiseline, voćne kiseline, fosforne kiseline, sorbinske i benzoeve kiseline kao i njihove soli, esteri, derivativi i izomerna jedinjenja, askorbil palmitat, lecitini, mono- i polihidroksilovani derivati benzena, etilendiamin-tetrasirćetnu kiselinu i njene soli, citrakonska kiselina, konidendrin, dietil karbonat, metilendioksifenoli, kefalini, p,P'-ditiopropionska kiselina, bifenil i ostali derivati fenila, njihove farmaceutski prhvatljive soli, i njihove smeše.
[0175] Opisani oralni dozni oblik opisan može još da obuhvati, pored opioidnog agonista i antagonista, jedan ili više lekova koji mogu ali ne moraju sa njima da deluju sinergiski. Tako se, u izvesnim izvođenjima, osim opioidnog antagonista, kombinacija dva opioidna agonists može biti obuhvaćena doznim oblikom. Na primer, dozni oblik može da obuhvati dva opioidna agonista sa različitim svojstvima, kao što su vreme poluraspada, rastvorljivost, dejstvo i kombinacija bilo čega navedenog. U još nekim izvođenjima, uključen je jedan ili više opioidnih agonista, a osim opioidnog antagonista uključen je još i dodatni neopioidni lek. Takvi neopioidni lekovi bi, idealno, obezbedili dodatnu analgeziju i uključili, na primer, aspirin, acetaminofen; nesteroidne antiinflamatorne lekove ("NSAID"), npr. ibuprofen, ketoprofen, itd.; antagoniste N-metil-D-aspartat (NMDA) receptorska, npr. morfinan kao što su dekstrometorfan ili dekstrorfan ili ketamin; inhibitore cikooksigenaze-II ("COX-II inhibitore"); i/ili antagoniste glicinskih receptora. Dodatni agens može se uključiti u iste čestice kao i prvi agonist, ili u različite čestice.
[0176]U izvesnim poželjnim izvođenjima ovog pronalaska, pronalazak omogućava upotrebu manjih doza opioidnih analgetika putem uključivanja dodatnog neopioidnog agonista, kao što je NSAID ili COX-2 inhibitor. Korišćenjem manjih količina bilo jednog ili oba leka, neželjena dejstva povezana sa efikasnim smanjivanjem bola kod ljudi mogu se smanjiti.
[0177]Odgovarajuća nestroidna antiinflamatorna sredstva uključuju ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofeničnu kiselinu, fluprofen, bukloksičnu kiselinu, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, okspinak, mefenamičnu kiselinu, meklofenamičku kiselinu, flufenamičku kiselinu, niflumičku kiselinu, tolfenamičku kiselinu, diflurizal, flufenizal, piroksikam, sudoksikam ili izoksikam, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove smeše, i slično. Osobama iz struke su poznate korisne doze ovih lekova.
[0178]Antagonisti receptora N-metil-D-aspartat (NMDA) dobro su poznati u ovoj oblasti tehnike, i obuhvataju, na primer, morfinane kao što su dekstrometorfan ili dekstrorfan, ketamin, d-metadon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Za svrhe ovog pronalaska, izraz "NMDA antagonist" takođe imanameru da obuhvati lekove koji blokiraju glavne posledice intraćelijske aktivacije NMDA-receptora, npr. gangliozida kao što je GM1 ili GTlb, fenotiazna kao što je trifluoperazin ili naftalensulfonamidkao što je N-(6-aminotheksil)-5-hloro-l-naftalensulfonamid. Za ove lekove se tvrdi da inhibiraju razvijanje tolerancije i/ili zavisnosti od adiktivnih lekova, npr. narkotičkih analgetika kao što su morfin, kodein, itd. u U.S. Pat. br. 5,321,012 i 5,556,838 (oba u ime Mayer, et al.), kao i da leče hronične bolove u U.S. Pat. br. 5,502,058 (Mayer, et al).
[0179]Lečenje hroničnog bola korišćenjem antagonista receptora glicina i identifikacija takvih lekova je opisana u U.S. Pat. No. 5,514,680 (Weber, et al.).
[0180]COX-2 inhibitori su već poznati i mnoge hemijske strukture dovode do inhibiranja cikloksigenaze-2. COX-2 inhibitori su opisani, na primer, u U.S. Patent Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; i 5,130,311. Određeni preferirani COX-2 inhibitori uključuju celecoksib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloksikam, 6-metoksi-2 naftilsirćetnu kiselinu (6-MNA), MK-966 (takođe poznatu kao Vioxx), nabumetone (prolek za 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove kombinacije. Nivoi dozazaCOX-2 inhibitora su reda veličine od oko 0.005 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine svakodnevno su terapeutski efikasni u kombinaciji sa opioidnim analgetikom. Alternativno, oko 0.25 mg do oko 7g po pacijentu po danu COX-2 inhibitora se primenjuje zajedno sa opioidnim analgetikom.
Kombinacije opioidnog agonista i COX-2 inhibitora su opisani u WO 99/13799.
[0181]U daljim izvođenjima, lek koji nije opioid može biti uključen što obezbeđuje željeni efekat koji je različit od analgetičkog efekta, npr. sprečavanje kašlja, iskašljavanje, anti-emetičko dejstvo, dekongestant, antihistaminik lekovi, lokalna anestezija, i slično.
[0182]Ovaj pronalazak je takođe usmeren na dozne oblike koji su ovde opisani korišćenjem različitih kombinacija aktivnih sredstava/antagonista (npr. ne-opioida) da bi se sprečila zloupotreba aktivnog sredstva. Na primer, kada se benzodiazepin koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema ovom pronalasku, sekvestirani antagonist benzodiazepina može da se formuliše u doznom obliku. Kada se barbiturat koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku ovog pronalaska, sekvestirani antagonist barbiturata može da se formuliše u doznom obliku. Kada se amfetamin koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku ovog pronalaska, sekvestirani antagonist amfetamina može da se formuliše u doznom obliku.
[0183]Termin "benzodiazepin" se odnosi na benzodiazepin i lekove koji su derivativi benzodiazepina i u stanju su smanje aktivnost centralnog nervnog sistema. Benzodiazepini uključuju ali nisu ograničeni na alprazolam, bromazepam, hlordiazepoksid, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, temazepam, triazolam, metilfenidat i njihove smeše.
[0184] Antagonisti benzodiazepina koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na fiumazenil.
[0185] Barbiturati se odnose na sedativno-hipnotičke lekove koji su derivati barbiturne kiseline (2, 4, 6,-trioksoheksahidropirimidin). Barbiturati uključuju, ali nisu ograničeni na, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metoheksital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital i njihove smeše.
[0186] Antagonisti barbiturata koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na amfetamine, kako je ovde opisano.
[0187] Stimulanti se odnose na lekove koji stimulišu centralni nervni sistem. Stimulanti uključuju, ali nisu ograničeni na amfetamine, poput amfetamina, kompleksa dekstroamfetaminske smole, dekstroamfetamina, metamfetamina, metilfenidata i njihovih smeša.
[0188] Antagonisti stimulanta koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na benzodiazepine, kako je ovde opisano.
[0189] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na dozni oblik koji je ovde opisan koji sadrži suprotna sredstva koja nisu antagonisti, u cilju sprečavanja zloupotrebe aktivnog sredstva. Termin "suprotno sredstvo" odnosi se na bilo koje sredstvo koji može da stvori nepijatan efekat kada se da une-sekvestiranom obliku. Primeri takvih suprotnih sredstava, koji nisu antagonisti, uključuju emetike, iritante i gorka sredstva.
[0190] Emetici uključuju, ali nisu ograničeni na, ipekak i apomorfin.
[0191] Iritanti obuhvataju, ali nisu ograničena na, kapsaicin, analoge kapsaicina, i njihove smeše. Analozi kapsaicina uključuju resinifcratoksin, tiniatoksin, heptanoilizobutilamid, heptanoil gvajacilamid, druge izobutilamide ili gvajacilamide, dihidrokapsaicin,
homovanilil oktilester, nonanoil vanililamiđ, i njihove smeše.
[0192]Gorka sredstva obuhvataju, ali nisu ograničeni na, začinska ulja; začinske aromatike; uljane smole; ekstrakte dobijene iz biljaka, lišća, cveća; voćne ukuse; derivate saharoze; hlorosaharozne derivate; kinin sulfat; denatonium benzoat; i njihove kombinacije.
[0193] Ovaj pronalazak će sada biti detaljnije prikazan pozivanjem na priložene primere.
PRIMER 1
Kapsule naltrekson HC1 od 2 mg
[0194]Ovo je komparativni primer opioidnog antagonista, naltrekson HCI-a, koji je formulisan kao višečestični sistem ekstruzijom iz rastopa (odavde na dalje 'MEMs-melt extruded multiparticulates') da bi se proizveo sekvestirani proizvod. Na osnovu polimera i izabranih ekscipijenata, MEM pelete su oslobodile vrlo malo naltreksona kada su analizirane intaktne pelete, ali su oslobodile značajnu količinu naltreksona kada su nepropisno manipulisane (izmrvljene). Ovaj primer je uključen kao referenca da bi pokazao kako obloge u primerima koji slede posle primera 1 mogu da povećaju osobinu sekvestriranja. Formulacija naltrekson HC1 iz Primera 1 je navedena dole u tabeli.
Formulacija naltrekson HC1 iz Primera 1 je pripremljena korišćenjem sledećeg postupka:
Postupak
1. Mlevenje: Propustite pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sitom od 16 meša da bi se dobio prah koji se lako meša. 2. Mešanje: Pomešajte Naltrekson HC1, Eudragit RSPO, samleven stearil alkohol, stearinsku kiselinu i BHT u dvočeonim blenderu. 3. Ekstrudiranje: Neprekidno sipajte mešan materijal iz stupnja 2 u dvočeoni ekstruder i prikupite ekstrudat (Leistritz ZSE-27) pri brzini od od 1.7 kg/hr do 2.6 kg/hr. Ekstrudirati smešu na temperaturnom opsegu cilindra između 75°C i 100°C u vlakna prečnika prosečno Imm. Prikupite ekstrudirana vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Peletriranje: Isecite ohlađena vlakna u pelete prosečne dužine Imm korišćenjem uređaja za pravljenje peleta. 6. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibracioni separator korišćenjem TBC sita od 16 meša i
26 meša. Sakupite materijal koji je zadržan na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod.
7. Inkapsuliranje: Napunite prosejane pelete u čvrste želatinske kapsule do poželjne težine od 121 mg.
In Vitro rastvaranje;
[0195]Jedinjenja pripremljena u skladu sa Primerom 1 dala su sledeće rezultate navedene u Tabeli 1B kada su bila podvrgnuta sledećem postupku testiranja in vitro rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 75 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat, a zatim promena na 900
ml SIF (simulirane tečnosti creva)
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranja:
[0196]Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 1 bila su podvrgnuta simuliranom procesu neporpisne manipulacije i potom podvrgnuta sledećem testu in vitro rastvaranja. Rezultati rastvaranja posle jednog sata navedeni su u tabeli 1C. U procesu nepropisne manipulacije, naltrekson pelete su samlevene tučkom (600 udaraca) do praha u cilju ispitivanja rastvaranja.
Postupak rastvaranja: Isti poput gore opisanog
Rezultati:
Odnos izdrobli eno: intaktno
[0197]Odnos izdrobljenog-prema-intaktnomje odnos % rastvaranja izdrobeljenih peletaza 1 sat prema % rastvaranju intaktnih peleta za 36 sati.
Rezultati izdrobljenog-prema-intaktnom: 33.5% / 6.2% = 5.4:1
Is<p>itivanja in vivo humane farmakokinetiket/ biodostupnosti
[0198]Kapsule (MEM) proizvedene korišćenjem gore opisanog postupka i formule su korišćeni u kliničkoj studiji da odrede farmakokinetiku/biodostupnost u odnosu na tablete naltreksona sa trenutnim oslobađanjem. Ljudskim subjektima je davan bilo intaktni naltrekson HC1 MEMs (celi), izdrobljeni naltrekson HC1 MEMs (samleven) ili dozni oblik tablete naltreksona HC1 (IR NTX) sa trenutnim oslobađanjem. Rezultati su prikazani grafički na Slici 1. Ispod u tabeli 1B su prikazani dozno prilagođeni (do 1 mg IR NTX tablete) nivo izloženosti (AUCt) intaktnog (celog) i izdrobljenog (samlevenog) doznog oblika u poređenju sa naltreksonom (IR NTX) sa trenutnim oslobađanjem i dozno prilagođen Cmax IR NTX-a, izdrobljeni (samleveni) i intaktni (celi).
[0199]Dozo prilagođene koncentracije u plazmi pokazuju da postoji minimalno oslobađanje naltreksona iz doznog oblika MEM-ova kada se uzmu intaktni. Nivo naltreksona se povećava kada je MEM izdrobljen (samleven). Na osnovu srednje vrednsoti Cmax-u, odnos izdrobljenih MEM/intaktnih MEM kapsula je oko 8. Slično, odnos srednja vrednost AUCt, izdrobljenih MEM/intaktnih MEM kapsula je oko 4.4. Ovo pokazuje da su ukupni i najveći odnosi izloženosti značajno povećani nakon drobljenja.
PRIMER 2
Pelete naltrekson HC1 od 2 mg obložene etilcelulozom
[0200]U primeru 2, naltrekson MEM se pripremaju slično kao u primeru 1 i potom sem MEMs oblažu etilzelulozom (Surelease) do različitih nivoa (dobitak u težini 5%, 10%, 15%, i 20%). Neobložena formulacija naltrekson HCI prema Primeru 2 je navedena dole u Tabeli 2A:
[0201]Formulacija neobloženog naltrekson HCI iz Primera 2 pripremljena je korišćenjem sledećeg postupka:
Postupak
1. Mlevenje: Propustite pahuljice stearilnog alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sitom od 16 meša da bi se dobio prah koji se lako meša 2. Mešanje: IztncŠajte naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol, stearinsku kiselinu i BHT u dvočeonim blenderu. 3. Ekstrudiranje: Neprekidno sipajte pomešani materijal iz Koraka 2 u dvočconi ekstruder (Leistritz ZSK-27) pri brzini u opsegu od 2.9 kg/hr do 4.8 kg/hr. Ektrudirajte smesu na temperaturnom opsegu cilindra između 95°C i I05°C u vlakna prečnika prosečno Imm. Prikupite izbijena vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje: Isecite ohlađena vlakna u pelete prosečne dužine Imm korišćenjem uređaja za pravljenje peleta. 6. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibracioni separator korišćenjem sita TBC od 16 meša i 26 meša. Sakupite materijal koji je zadržan na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod.
InVitro rastvaranje
{0202] Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 2 dale su sledeće rezultate navedene u Tabeli 2B kada su bila podvrgnuta sledećem postupku testiranja in vitro rastvaranja.
Postupak
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 28, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 mi SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat, a zatim sa promenom na 900 ml SIF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranja:
[0203]Formulacije koje su pripremljene u skladu sa Primerom 2 bile su podvrgnute simuliranom postupku nepropisne manipulacije i potom podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. Rezultati rastvaranja posle 45 minuta su navedeni u Tabeli 2C. Tokom procesa nepropisne manipulacije, neobložene pelete naltreksona su izdrobljenc tučkom (24 udaraca)
do praha za ovo ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Odnos izdroblienhintaktni
[0204]Odnos izdrobljenog-prema-intaktnom je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati.
Rezultati izdrobljenog-prema-intaktnim: 31%/ 5.3% = 5.8:1
[0205] Pelete naltrekson HCI pripremljene u skladu sa Primerom 2 i navedene u Tabeli 2A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene do povećanja težine od 5%, 10%, 15% i 20% sa hidrafobnom oblogom (Surelease); i 20% sa hidrofobnom oblogom (Surelease) i oblogom boje (Opadrv). Primer formulacije koja ima dobitak u težini od 20% dodate težine od obloge i oblogu boje je naveden ispod u tabeli.
Obložene naltreksone HCI formulacije prema Primeru 2 su pripremljene korišćenjem sledećeg postupka:
Postupak
1. Disperzija funkcionalne obloge: Razblažiti Surelease suspenziju do 15% tež. u čvrstom stanju mešanjem sa vodom.
2. Disperzija obloge boje: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10% disperziju.
3. Funkcionalno oblaganje: Surlease disperziju u obliku spreja naneti nagore pripremljene naltrekson pelete u količini od 700g koristeći procesor sa pokretnim slojem (GPCG-1) korišćenjem sledećih smernica za parametre:
• Brzina vazduha: 7.0 do 9.0 m/s
o Temperatura ulaznog vazduha: 40 - 50 °C ©
o Bzina dispergovanog spreja: 8-11 g/min
Uzorci su uzeti kada je teorijska količina disperzije naneta u obliku spreja za 5%, 10%, 15% i 20% povećanje u težini. 4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, naneta Opadrv disperzija u obliku spreja na obložene pelete korišćenjem sledećih smernica za parametre:
• Brzina vazduha: 7.0 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 50 °C
• Brzina dispegovanog speja: 8.5 g/min
5. Prosejavanje: Prosejte pelete kroz US sito od 14-meša i 20-meša.
Sakupite materijal koji je zadržan na US situ od 20 meša kao željeni proizvod.
6. Očvršćavanje: Smestite prosejane pelete i uzorke u peć na 45°C tokom 24 časa.
Pelete obložene do 5%, 10%> i 15% povećanja u težini su pripremljene u skladu sa gore navedenom 20% formulom i postupkom korišćenjem 6.05, 12.1 i 18.15 mg Surelease-s po jedinici.
In Vitro rastvaranje
[0206] Obložene formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 2 dala su sledeće rezultate navedene u Tabeli 2E kada su bila podvrgnuta sledećem postupku testiranja in vitro rastvaranja.
Postupak:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 3 7°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12,28, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat, posle toga sa promenom na 900 ml SIF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Kako se može videti iz rezultata rastvaranja, rastvaranje peleta naltreksona se generalno opada sa povećanjem nivoa oblaganja polimera.
Simulirani postupak nepropisne manipulacije i rastvaranja:
[0207]Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 2 bila su podvrgnuta simuliranom procesu nepropisne manipulacije i potom podvrgnuta sledećem postupku za testiranje rastvaranja. Rezultati rastvaranja posle 45 minuta navedeni su u Tabeli 2F. Tokom procesa manipulacije, neobložene i obložene naltrekson pelete su drobljene tučkom (24 udaraca) da bi se dobio prah za ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički metod: Tečna Hromatografija visokog učinka HPLC
Rezultati:
Odnos izdrabljcni:intaktni
[02081Odnos izdrobljenog-prema-intaktnom je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minula prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Rezultati su navedeni dole u Tabeli 2G ispod.
Rezultati izdrobljenog-prema-intaktnom:
Kako se može videti iz rezultata rastvaranja. kako se povećava nivo oblaganja, povećava se odnos izdrobljeno: intaktno.
Rezultati Primera 2, u odnosu na Primer 1
[0209J Stoga, oblaganjem MEMa u Primeru 2. koji je ista fomiulacija neobloženih MEM iz primera 1, oslobađanje leka posle 36 sati pada sa 5% na približno 2%. Kao rezultat, "curenja" antagoniste iz neobloženih MEM iz primera 1 se takode značajno smanjuje korišćenjem funkcionalne obloge. Odnos izdrobljeno.-intaktno može da se poveća u prošeku od 5:1 do 10:1.
PRIMER 3
Pelete naltreksona HCI od 8 mg obložene etilcelulozom
[0210] U primeru 3, pripremljene su pelete koje sadrže 8mg naltreksona i potom obložene etilcelulozom (Surelease) do različitih nivoa (5%, 10%. 15%. i 20%, 25% i 30% povećanja težine). Neobložcna fomulacija naltrekson HCI Primera 3 je navedena u tabeli ispod.
Neobložena formulacija naltrekson HCI iz Primera 3 su pripremleni korišćenjem sledećeg procesa:
Postupci
1. Mlevenie: Propustite pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od
16 meša da bi se dobio prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Izmešajte naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol, stearinsku kiselinu i BHT u dvočeonim blenderu. 3. Ekstrudiranie: Neprekidno sipajte mešan materijal iz stupnja 2 u dvočeoni ekstruder (Leistritz ZSE-27) pri brzini od 3,9 kg/hr. Ekstrudirajte smešu na temperaturnom opsegu cilindra između 95°C i 100°C u vlakna prečnika prosečno Imm. Prikupite izbijena vlakna u transporter.
4. Hlađenje: Pustite da se vlakna ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje: Isecite ohlađena vlakna u pelete prosečne dužine Imm korišćenjem uređaja za pravljenje peleta. 6. Prosejavanie: Prosejati pelete kroz vibracioni separator korišćenjem TBC sita od 16 meša i 26 meša . Sakupite materijal koji je zadržan na TBC situ od 26-meša kao željeni proizvod.
In Vitro rastvaranje
[0211]Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 3 dale su sledeće rezultate navedene u Tabeli 3B kada su bile podvrgnute sledećem postupku testiranja in vitro rastvaranja.
Postupak:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700mlSGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat, a zatim sa promenom na 900 ml SIF-a 4. Analitički postupak: Visokoefikasna tećna hromatografija MPLC
Rezultati:
Simulirani postupak nepropisne manipulacije i rastvaranje
[0212 j Jedinjenja koja se pripremaju u skladu sa Primerom 3 bila su podvrgnuta simuliranom procesu manipulacije i potom podvrgnuta sledećem postupku za testiranje rastvaranja. Rezultati rastvaranja posle 45 minuta navedeni su u Tabeli 3C. Tokom procesa manipulacije, neobložene naltrekson pelete su drobljene tučkom (24 udaraca) da bi sc dobio prah za ovu studiju rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica). 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medij um : 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca)
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Odnos izdrobljemintaktan
[0213] Odnos izdrobljeni-prema-intaktnom je odnos % rastvaranja izdroblenjih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati.
Rezultati izdrobljenog-prema-intaktnom: 57% / 18.7% = 3.0
[0214] Pelete naltrekson HCI pripremljene u skladu sa Primerom 3 i navedene u Tabeli 3A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene do povećanja u težni od 5%, 10%. 15%. 20% i 25% od hidrofobne obloge (Surelease); i 30% od hidrafobne obloge (Surelease) i obloge boje (Opadrv). Kao primer, formulacije koja ima 30% povećanja težine od hidrofobnog oblaganja i oblaganja bojom jc navedeno u sledećoj tabeli.
Obložene formulacije naltrekson HCI iz Primera 3 su pripremljene korišćenjem sledećeg postupka:
Postupak
1. Funkcion alna dispe rzija obloge: Razblažiti Surelease suspenziju do 15%tež. meša nj em sa vodom. 2. Disperzija obloge boje: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10% tcž. disperziju ? Fu nkcionaln o oblaganje: Nancsite Surlcase disperziju na naltrekson pelete pripremljene kao što je gore opisano u količini od 700g koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-1) sa siedećim preporučenim parametima:
Uzeti su uzorci gde je teoretska količina disperzije raspršena u obliku spreja sa povećanjem težine od 5%. 10%. 15%. 20%. 25%. 30% (približno 6.05, 12.1. 18.15, 24.2 i 30.25 mg Surelease-a po jedinici).
4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, naneta jc u obliku spreja Opadrv disperzija na obložene tablete korišćenjem sledećih parametara:
5. Prosejavanje: Prosejte pelete kroz US sito od 14-meša i 20-meša.
Sakupite materijal koji je zadržan na US situ od 20 meša kao željeni proizvod.
6. Očvršćavanjc: Smestite prosejane pelete i uzorke u pećnicu na 45°C tokom 24 časa.
In Vitro Rastvaranje
[0215]Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom (Surelease) i obojenom oblogom (Opadrv) pripremljene u skladu sa primerom 3 dale su sledeće rezultate prikazane u Tabeli 3E kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku testiranja rastvaranja.
Postupak:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat, posle toga sa pramenom na 900 ml SIF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Kao što se može videti iz rezultata rastvaranja, rastvaranje peleta naltreksona je uglavnom smanjeno sa povećanim stepenom oblaganja polimerima.
Simulirani postupak nepropisne manipulacije i rastvaranja:
[0216]Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 3 su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije i onda podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. Rezultati rastvaranja za 45 minuta su prikazani u Tabeli 3F. U postupku nepropisne manipulacije neobložene i obložene pelete naltreksona bile su, odvojeno, usitnjene tučkom (24 udaraca) u prah za ovo ispitivanje rastvaranja.
Postupak ratvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija
Rezultati:
Odnos izdrobljeno:intaktno
[0217] Odnos izdrobljenog-prema-intaktnom je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Rezultati su navedeni dole u Tabeli 3G.
Rezultati izdrobljenog-prema-intaktnom:
[0218]Kako se može videti iz rezultata rastvaranja, kako se nivo obloženosti povećava, količina naltreksona oslobođena iz intaktnih peleta značajno se smanjuje (od oko 18% do manje od2%kod 36 sati), a prilikom drobljenja, oko 50% antagonista je oslobođeno, a odnos izdroblj eno: intaktno se značajno povećao.
[0219]Posle oblaganja, osmomiligramske intaktne pelete su prikazale značajan pad u oslobađanju naltreksona u poređenju sa neobloženim intaktnim peletama. Međutim, oslobađanje iz izdrobljenih obloženih 8 mg peleta je veće u poređenju sa izdrobljenim neobloženim peletama od 2 mg.
PRIMER 4
Pelete naltrekson HCI od 8 mg obložene sa metakrilnim kopolimerom
[0220]U primeru 4, pelete koje sadrže 8mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 3, ali obložene sa metakrilnim kopolimerom (Eudragit RS 30D) do različitih nivoa (povećanja težine 5%, 10%, 15%, i 20%, i 25%). Neobložena formulacija naltrekson HCI iz primera 4 je prikazana ispod u tabeli 4A:
Neobložena naltrekson HCI formulacija iz primera 4 je pripremljena koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 16 meša da se postigne prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol,
stearinsku kiselinu, i BHT u V-mešalici.
3. Ekstrudiranjee: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u ekstruder sa dva zavrtnja (Leistritz ZSE-27) pri brzini od 3.9 kg/h. Ekstrudirati smešu na temperaturi cilindra od 95°C do 100°C u vlakna od približno 1 mm u prečniku. Sakupiti ekstrudirana vlakna na transporteru.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na pelete od približno dužine 1 mm koristeći peletizer.
6. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 16 meša i
26 meša. Sakupiti materijal zadržan na TBC situ sa 26 meša kao željeni proizvod.
In Vitro Rastvaranje
[0221] Neobložene formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 4B kada su podvrgnute sledećem in vitro postupaku testiranja rastvaranja.
Postupak:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1,6, 12,24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF-a tokom jednog sata sa promenom na 900 ml SIF posle toga
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Simulirani postupak nepropisne manipulacije i rastvaranja:
[0222] Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije i onda podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. Rezultati rastvaranja za 45 minuta su prikazani u Tabeli 4C. U procesu nepropisne manipulacije neobložene i obložene pelete naltreksona su bile izdrobljene tučkom (24 udaraca) u prašak za ovo ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Rezultati:
Odnos izdroblieno:intaktno
[0223] Odnos izdrobljeno:intaktno je odnos rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema rastvaranju intaktnih peleta za 36 sati.
Rezultati odnosa izdrobljeno-intaktno: 57% / 18.7% = 3.0
[0224] Pelete naltrekson HCI pripremljene u skladu sa primerom 4 i prikazane u tabeli 4A bile su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene do povećanja težine od 5%, 10%, 15% i 20% sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragita); i 25% sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragita) i obojenom oblogom (Opadrv). Primer formulacije sa 25% dodatne težine hidrofobne obloge i obojene obloge je prikazan u tabeli koja sledi.
Obložene naltrekson HCI formulacije primera 4 su pripremljene koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije tokom 15 minuta. Dispergujte Kab-O-Sil sa dovoljno vode da se postigne ukupno 20% tež. dispergovane čvste faze. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit smeši..
2. Dispezija za oblaganje bojom: Pomešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% tež. disperzija.
3. Funkcionalno obla<g>anje: Naneti u obliku spreja Eudragit disperziju na gore pripremljene naltrekson pelete u količini od 700 g pomoću procesora sa fluidnim slojem (GPCG-1) sa sledećim preporučenim parametrima:
Uzorci su uzeti kada je na pelete naneta u obliku speja teorijska količina disperzije do dobitka u težini od 5%, 10%, 15%, 20%, i 25%. 4. Obla<g>anje bojom: po završetku funkcionalnog oblaganja, poprskati Opadrv rastvor na obložene pelete sa sledećim preporučenim parametrima:
• Brzina vazduha: 8.5 m/s
• Temperatura ulaznog vazduha:35-45°C
• Brzina prskanja rastvora: 8.5 g/min
5. Prosejavanie: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 14 meša i
20 meša. Sakupiti materijal zadržan na TBC situ od 20 meša kao željeni proizvod.
6. Očvršćavanje: Staviti prosejane pelete i uzorke u peć na 45°C u toku 24 sata.
Pelete obložene do povećanja težine od 5%, 10%, 15% i 20% u skladu sa gornjom 20% formulom i postupkom koristeći 6.05,12.1,18.15 i 24.2 mg Eudragita RS30D (čvrste supstance) po jedinici, respektivno.
In Vitro Rastvaranje
[0225] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom pripremljene u skladu sa primerom 4 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 4E kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku testiranja rastvaranja.
Postupak:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasana tečna hromatografija (HPLC)
Rezulati:
Kao što se može videti iz rezultata rastvaranja, rastvaranj peleta naltreksona uglavnom se smanjuje sa povećanjem nivoa oblaganja polimerom.
Simulirani proces nenropsine manipulacijeirastvaranje:
[0226]Formulacije pripremljene u skladu sa primerom 4 su podvrgnute simuliranom procesu nepropsine manipulacije i onda podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. Rezultati rastvaranja za 45 minuta prikazani su u Tabeli 4F. U procesu nepropisne manipulacije neobložene i obložene pelete naltreksona su bile, odvojeno, drobljene tučkom (24 udaraca) do praha za ovo ispitivanje rastvaranja.
[0227] Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Odnos izdroblieno:intaktno
[0228]Odnos izdrobljeno:intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja celih peleta u toku 36 sati. Rezultati su prikazani dole u tabeli 4G.
Rezultati:
[0229]Kao što se može videti iz gornjih rezultata rastvaranja, kako se nivo oblaganja povećava, oslobođena količina naltreksona iz intaktnih peleta se značajno smanjuje (od preko 18% do približno 1% ili manje posle 36 sati), ipak kod izdrobljenih, približno 50% antagonista se još uvek oslobađa i odnos izrobljenorintaktno raste.
[0230]Ovaj proizvod pokazuje da dodavanje obloge dovodi do značajnog smanjenja oslobađanja naltreksona iz intaktnih peleta, dok se zadržava sposobnost oslobađanja značajnih količina antagonista iz izdrobljenih peleta.
PRIMER 5
[0231]U primeru 5, formulacija primera 4 je ponovljena na pilot skali pod GMP uslovima i korišćena za in-vivo evaluaciju.
[0232]Pelete koje sadrže 8 mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 4 i obložene sa hidrofobnom oblogom do 15% povećanja težine (zasnovano na Eudragit RS 30D). Ove pelete su onda napunjene u kapsule #2. Neobložena formulacija naltrekson HCI iz primera 5 je prikazana u dole u tabeli.
Neobložene pelete primera 5 su pripremljeneKoristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 16 meša da se dobije prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni Stearil alkohol,
stearinsku kiselinu, i BHT u V-mešalici.
3. Ekstrudiranje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz stupnja 2 u ekstruder sa dva zavrtnja (Leistritz ZSE-27) brzinom u rasponu od 4.0 kg/h do 4.8 kg/h. Ekstrudirati smešu na temperaturi cilindra od 80°C do 100°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku. Sakupiti ekstrudirana vlakna na transporteru.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na transporetru.
5. Peletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na pelete od 0.8mm do l .4mm u dužini koristeći peletizer.
6. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 16 meša i
26 meša. Sakupiti materijal zaostao na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod
[0233] Pelete naltrekson HCI pripremljene u skladu sa primerom 5 i prikazane u tabeli 5A su dalje
obložene hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D) do povećanja težine od 15%. Sastav obložene pelete je dole dat u tabeli.
Postupak
1. Disperuziia za funkcionalno obla<g>anje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno
20 % tež. dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju u Eudragit smešu.
2. Disperzija za oblaganje bojom: Pomešajte Opadrv sa vodom da bi dobili 10% tež. disperziju. 3. Funkcionalno obla<g>anje: Nanesite u obliku spreja Eudragit disperziju na naltrekson pelete pripremljene kao stoje gore opisano u količini od 9 kg koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-15) sa sledećim preporučenim parametrima:
o Protok vazduha: 700 do 780 CFM
o Temperatura ulaznog vazduha: 35 °C
• Brzina prskanja disperzije: 115 do 135 g/min
4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, nanesiti u obliku spreja Opadry disperziju na obložene pelete korišćenjem sledećih preporučenih parametara:
• Protok vazduha:750 do 760 CFM
• Temperatura ulaznog vazduha: 35 -45°C
• Brzina prskanja disperzije: 75 do 95 g/min
5. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibracioni separator korišćenjem TBC sita od 14-meša i 26-meša. Sakupite materijal koji je zadržan na TBC situ od 26-meša kao željeni proizvod. 6. Inkapsulacija: Napunite prosejane pelete u čvrste želatin kapsule do ciljane težine od 149.7 mg.
In Vitro rastvaranje ( intaktne pelete)
[0234]Formulacije obložene hidrofobnom oblogom iz Primera 5 u obliku mase peleta i inkapsuliranja daju sledeće rezultate navedene u Tabeli 5C prilikom podvrgavanja sledećem in vitro postupku rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF (simulirane tečnosti želuca) jedan sat sa promenom na
4. 900 ml SIF
Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranje ( Izdrobljene
pelete):
[0235]Formulacije pripremljene u skladu sa pimerom 5 su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije i onda podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. U procesu nepropsine manipulacije, obložene pelete naltreksona su izdrobljene tučkom i avanom (24 udarca) u prah za ovo ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Rezultati:
Odnos izdrobljeno:intaktno
[0236] Odnos izdrobljeno:intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljnih peleta za 45 minuta prema % rasvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Rezultati su dole dati.
Rezultati odnosa izdrobljeno:intaktno: 46.4/0.8 = 58.0
In Vivoispitivanjefarmakokintike/ biodostupnosti kod čoveka
[0237]Kapsule proizvedene koristeći gore naveden postupak ovog primera i formule su korišcene u kliničkoj studiji da bi se odredila farmakokinetika/biodostupnost MEM formulacija pod različitim uslovima i onda upoređene sa farmakokinetikom/ biodostupnošću naltrekson tableta sa trenutnim oslobađanjem. Ljudskim subjektima je data ili intaktna MEM kapsula naltrekson HCI (1 kapsula ili 5 kapsula- na prazan stomak); izdrobljene MEM naltreksona HCI (sadržaj jedne samlevene kapsule - na prazan stomak); naltrekson HCI dozni oblik tablete sa trenutnim oslobađanjem- na prazan stomak; ili 1 MEM kapsula intaktna u sitom stanju. Studija je otvoreno obeležena, sa jednom dozom, 5-puta, unakrsna studija na 15 zdravih subjekata sa 14 dana ispiranja između tretmana.Tretmani su određeni kako sledi:
A. 1x8 mg MEM kapsula naltreicsona, intaktna, na prazan stomak.
B. 1x8 mg MEM kapsula naltreksona, sa sadržajem izdrobljene kapsule, na prazan
stomak
C. 1x8 mg MEM kapsula naltreksona, intaktna, u sitom stanju.
D. 5x8 mg (40 mg) MEM kapsule naltreksona, intakne, na prazan stomak.
E. 2x0.5 mg (1 mg) tablete naltreksona sa trenutnim oslobađanjem, na prazan stomak.
[0238] Koncentracija u plazmi pokazuje da postoji veoma mala količina oslobađenog
naltreksona kada su naltrekson MEM pelete uzete intaktne. Koncentracija naltreksona (pg/ml) naspram podatka u toku vremena je prikazano na slici 2. Nivo naltreksona u plazmi je znatno povećan kada su pelete naltreksona oralno uzete izdrobljene/u prahu na prazan stomak. Srednja vrednost odnosa Cmax izdrobljenih MEM (N=14)/intaktnih MEM (N=l 5) kapsula je 112.34. Slično tome, srednja vrednost odnosa AUCt izdrobljenih MEM (N=14)/intaktnih MEM (N=15) kapsule je 31.55.
In-vitro i in-vivo poređenje neobloženih MEM iz primera 1 i obloženih MEM iz primera 5 prikazano je dole u tabeli 5E, i 5F:
PRIMER 6
MEMod 2mg naltrekson HCI obložene metakrilnim kopolimerom
[0239]Neobložene formulacija naltrekson HCI iz primera 6 prikazana je dole u tabeli 6 A:
Formulacija naltrekson HCI iz primera 6 ja pripremljena koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenje: Propustiti pahuljice stearil alkohol kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 16 meša da se dobije prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati naltrekson HCI, Eudragit RSPO, samleveni stearil alkohol,
stearinska kiselina, i BHT u V-mešalici.
3. Ekstrudiranje: Neprekidno je dodavan pomešani materijal iz stupnja 2 u ekstruder sa dva zavrtnja (Leistritz ZSE-27) brzinom u rasponu od 2.9 kg/hr do 4.8 kg/h. Ekstrudirati mešavinu na temperaturi cilindra od 95°C do 105°C u vlakna približno 1 mm u prečniku. Sakupiti ekstrudirana vlakna na transporter.
4. Hlađenje: Dozvoliti vlaknima da se ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje: Iseckati ohlađena vlakna na pelete približno dužine 1 mm koristeći peletizer.
6. Proseiavanie: Prosejati pelte kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito sa 16 meša i
26 meša. Sakupiti materijal dobijen na TBC situ sa 26 meša kao željeni proizvod
In vitro rastvaranje ( intaktne pelete) :
[0240]Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 6 dala su sledeće rezultate rastvaranja navedene u Tabeli 6B kada su bila podvrgnuta sledećem postupku in vitro rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2,4, 8, 12,18, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF za jedan sat/ 900 ml, SIF nakon toga
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Rezultati:
Simulirana nepropisna manipulacija i postupak rastvaranja ( izdrobljene pelete) :
[0241]Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 6 su bile podvrgnute simuliranom postupku nepropisne manipulacije i potom podvrgnuta sledećem in vitro postupku za testiranje. Rezultati rastvaranja posle 1 sata navedeni su u Tabeli 6C. Tokom postupka nepropisne manipulacije, pelete naltreksona su drobljene avanom i tučkom (24 udaraca) da bi se dobio prah za ovo ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 5 0 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF-a
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Rezultati:
Odnos izdrobiieno:intaktno
[0242]Odnos izdrobljeno: intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta u odnosu na % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati.
Odnos izdrobljeno-intaktno: 31%/ 5.3% = 5.8:1
[0243]Pelete naltrekson HCI su pripremljene u skladu sa primerom 6 i prikazane u tabeli 6A, su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D) tako da imaju 15% povećanja težine.. Formulacije sa 15% povećanja težine prikazane su u sledećoj tabeli:
Obložene formulacije naltrekson HCI iz primera 6 pripremljene su koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Disperzija za funkcionalno obla<g>anje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno
20 % tež. dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju u Eudragit smešu.
2. Funkcionalno oblagan je: Naneti u obliku spreja Eudragit dispeziju na pelete od naltreksona pripremljene gore u količini od 700 g koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-1) sa sledećim preporučenim parametrima: 3. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz sito od 14 meša i kroz 20 meša. Sakupiti materijal dobijen na 20 US mrežnom situ kao željeni proizvod.
In Vitro rastvaran je ( intaktne pelete) :
[0244] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom pripremljene u skladu sa primerom 6 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 6E kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku ispitivanja rastvaranja.
Postupak:
1. Aparat- USP Tip II (lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12,18, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF za jedan sat/ 900 ml, SIF nakon toga
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Simulirana nepropisna manipulacija i postupak rastvaranja ( izdrobljene pelete):
[0245]Obložene formulacije pripremljene u skladu sa primerom 6 su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije pa onda podvrgnute sledećem postupku rastvaranja. Rezultati rastvaranja za 1 sat su prikazani u tabeli 6F. U postupku nepropisne manipulacije naltrekson pelete su bile zdrobljene tučkom i avanom (24 udaraca) u prah za ova ispitivanje rastvaranja.
Postupak rastvaranja: Isti kao i gore
Rezultati:
Odnos izdroblieno:intakno
[0246]] Odnos izdrobljeno:intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 1 sat prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati.
[0247]Odnos izdrobljeno:intaktno:7% / 0.6% = 12 (obratite pažnju: pošto naltekson u intaktnim peletama je bio ispod granice detekcije odnos, izdobljeno/intaktno bi mogao biti mnogo veći od 12)
PRIMER7
MEM pelete od 8 mg naltrekson HCI obložene metakrilnim kopolimerom
pa onda Surelease - om
[0248]U primeru 7, dvofazno sekvencijalno oblaganje MEMa- prvo sa Eudragit RS 30D do povećanja težine od 15%, a zatim praćeno oblaganjem Surelease-om do dodatnog 10% povećanja težine (u odnosu na neobložene pelete) je bilo pripremljeno. Pelete koje sadrže 8mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 5 su bile obložene sa metakrilnim kopolimerom (Eudragit RS 30D) do 15% povećanja težine, praćeno sa etilcelulozom (Surelease) do 10% povećanja težine. Ovaj proizvod pokazuje značajno smanjenje u oslobađanju naltreksona iz intaktnih peleta dok se povećava oslobađanje iz izdrobljenih peleta. Formulacija neobloženog naltreksona HCI iz primera 7 prikazana je ispod u tabeli 7A.
Neobložena formulacija naltreksona HCI iz primera 7 je pripremljena koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenje: Propustiti stearil alkohol pahuljice kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od 6 meša da se dobije prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol,
stearinsku kiselinu, i BHT u V-mešalici.
3. Ekstrudiranje: Neprekidno napajanje materijala za mešanje iz koraka 2 u u ekstruder sa dva zavrtnja (Leistritz ZSE-27) brzinom u opsegu od 4.0 kg/h do 4.8 kg/h. Ekstrudiranje smeše na temperaturi cilindra od 85°C do 90°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku. Sakupiti ekstrudirana vlakna na transporteru.
4. Hlađenje: Omogućiti vlaknima da se ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje: Iseći ohlađena vlakna na pelete dužine od 0.8 mm do 1.4 mm koristeći peletizer. 6. Proseiavanie: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sio od 16 i 24 meša. Sakupiti materijal zadržan na situ od 24 meša kao željeni proizvod.
[0249] Pelete naltrekson HCI pripremljene prema primeru 7 i prikazane u tabeli 7A su dalje obložene hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene sa metakrilnim kopolimerom tako da se poveća težina do 15% i zatim sa etilcelulozom do 10%-nog povećanja težine (u odnosu na neobloženu peletu). Obložene pelete su prikazane u tabeli ispod.
Formulacija obloženog naltrekson HCI je pripremljena pomoću sledećeg postupka:
Postupak
1. Disperzija za oblaganje metakrilatoam: Mešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastificiranja 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se dobije 20% tež. dispergovane čvrste faze. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit smeši. 2. Disperzija za oblaganje etilcelulozom: Mešati Surelease sa dovoljno vode da se dobije 15% tež. dispergovane čvrste faze. 3. Dis<p>erzija za obla<g>anje boiom: Mešati Opadrv sa vodom da se postigne 10%> tež. disperzija. 4. Methakrilna obloga: Naneti u obliku spreja Eudragit disperziju na Naltrekson pelete pripremljene kao gore u količini od 700 g koristeći procesor sa pokretnim slojem (GPCG-1) sa sledećim preporučenim parametrima:
• Brzina vazduha: 8.8do9.0m/s
• Temperatura ulaznog vazduha: 35 °C
• Brzina raspršivanja rastvora: 9.6 g/min
5. Etilcelulozno oblaganje: Po završetku oblaganja Eudragit-om, naneti u obliku spreja Surelease rastvor na obložene pelete koristeći sledeće preporučene parametre: 6. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, prskati Opadrv rastvor na obložene pelete koristeći sledeće preporučene parametre:
7. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz sito od 20 meša.
Pokupiti materijal zadržan US sitom od 20 kao željeni proizvod.
InVitro Rastvaranje ( intaknte pelete) :
[0250] Obložene formulacije sa hidrofobnom oblogom (metakrilna kopolimerna obloga i etilcelulozna obloga) pripremljene prema Primeru 7 dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 7C kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku rastvaranja Postupak:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF jedan sat, posle toga sa promenom na 900 ml SIF
4. Analitički Postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranja (izdrobljenepelete):
[0251]Formulacije pripremljene prema primeru 7 su podvrgnute simuliranom procesu nepopisne manipulacije i zatim podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. U procesu nepropisne manipulacije, obložene naltrekson pelete su drobljene tučkom i avanom
(24 udaraca) do praha za ovu ispitivanje rastvaranja. Rezultati rastvaranja su prikazani u tabeli 7D.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC)
Rezultati:
Odnos izdrobljeno:intaktno:
[0252] Odnos izdrobljeno: intaktno je dnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati.
Odnos izdrobljeno:intaktno: 92.5
PRIMER 8
MEM Tablete naltreksona HCI od 8 mgobložene Suelease- om, a potommetakilnim
kopolimerom
[0253] Pelete koje sadrže 8mg naltreksona su pripremljene kao u primeru 5 i obložene sa etilcelulozom (Surelease) do 10% povećanja težine, a potom sa metakrlnim kopolimerom (Eudragit RS 30D) do 15% povećanja težine (u odnosu na neobložene pelete). Ovaj proizvod pokazuje značajno smanjenje u oslobađanju naltreksona u odnosu na intaktne pelete dok se povećava oslobađanje u odnosu na izdrobljene.
[0254] Neobložena formulacija naltrekson HCI iz primera 8 prikazana je dole u Tabeli 8 A.
Neobložena formulacija naltrekson HCI primera 8 je pripremljena koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenie: Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom od
6 meša da bi se dobio prah koji se lako meša.
2. Mešanje: Pomešati Naltrekson HCI, Eudragit RSPO, mleveni stearil alkohol, stearinsku kiselinu i BHT u V-mešalici. 3. Ekstrudiranje: Neprekidno dodavati pomešani materijal iz koraka 2 u ekstruder sa dva zavrtnja (Leistritz ZSE-27) brzinom od 4.0 kg/hr do 4.8 kg/hr. Ekstrudirati mešavinu na temperaturi cilindra od 85°C do 90°C u vlakna od 0.8mm do 1.2mm u prečniku.
Sakupiti ekstrudirana vlakna na konvejoru.
4. Hlađenje: Omogućiti vlaknima da se ohlade na konvejoru.
5. Peletiziranje: Iseći ohlađena vlakna u pelete dužine od 0.8mm do 1.4mm koristeći Peletizer. 6. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 6 i 26 meša. Sakupiti materijal dobijen na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod.
[0255] Naltrekson HCI pelete pripremljene prema primeru 8 i prikazane u tabeli 8A su zatim obložene sa hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene sa etilcelulozom do 10% povećanja težine, i zatim sa metakrilnim kopolimerom do 15% povećanja težine (u odnosu na neobložene pelete). Obložene pelete su prikazane u tabeli ispod.
[0256] Obložena formulacija naltrekson HCI iz primera 8 je pripremljena koristeći sleđeći postupak:
Postupak
1. Disperzija za oblaganje etilcelulozom: Mešati Surelease sa dovoljno vode da se dobije 15% tež. dispergovane čvrste supstance. 2 Disperzija za obla<g>anje metakrilatom: Mešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se dobije 20% tež. dispergovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit smeši. 3. Disperzija za obla<g>anje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se postigne 10% tež. disperzija. 4. Etilcelulozno obla<g>anje: Naneti u obliku spreja rastvor Surelease na obložene pelete na 700 g skali koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-1) sa sledećim preporučenim parametrima: 5. Metakrilično obla<g>anje: Po završetku Surelease oblaganja, naneti u obliku spreja rastvor Eudragita na gore pripremljene naltrekson pelete koristeći procesor sa fluidnim slojem sa sledećim preporučenim parametrima: 6. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, naneti u obliku spreja Opadri rastvor naobložene pelete koristeći sledeće preporučene parametre:
7. Proseiavanie: Prosejati pelete kroz US sito od 14 meša i 20 meša.
Sakupiti materijal zadržan na US situ od 20 meša kao željeni prozvod.
8. očvršćavanie: Staviti prosejane pelete u peć na 45°C, ukloniti deo posle 24 sata i ostatak materijala posle 48 sati.
In Vitro Rastvaranje ( intaktne pelete) :
[0257] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom (metakrilna kopolimerna obloga i etilcelulozna obloga) pripremljene prema Primeru 8 dale su sledeće rezultate rastvaranja prikazane u tabeli 8C kada su podvrgnute sledećem postupku rastvaranja.
Metod:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata posle toga sa promenom na 900 ml
SIF.
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranja ( Izdrobljenepelete):
[0258]Formulacije pripremljene prema primeru 8 su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije i zatim podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja, tokom procesa manipulacije, pelete obložene naltreksonom su izdrobljene tučkom u avanu (24 udaraca) u prašak za ovu studiju rastvaranja. Rezultati rastvaranja su prikazani u tabeli 8D.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Odnos izdrobiienotintaktno
[0259]Odnos izdrobljeno: intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Ispod su prikazani rezultati.
Odnosizdrobljenoiintaktno:42.9
Poređenje tri pelete obložene 25%
[0260] U primerima 4, 7, i 8, MEM pelete naltreksona su bile obložene sa ukupno 25% obloge sa različitim materijalima za oblaganje ili različitim redosledom oblaganja. Odnos izdrobljeno: intaktno je praćen kao što sledi:
[0261]Sudeći po podacima in-vitro rastvaranja izdrobljenih i intaktnih MEM peleta, oblaganje sa 25% Eudragit RS se pokazuje za nijansu bolje od kombinovanih oblaganja.
PRIMER 9
[0262] Tablete sa 10 mg oksikodon hidrohlorida sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se pripremati u ovom karakterističnom primeru koji sledi na sledeći način. Organski proizvedeni oksikodon hidrohlorid (10 mg/tableta) i laktoza sušena raspršivanjem (71.25 mg/tableta) su preneti u mikser odgovarajuće veličine i mešaju se oko 6 minuta. Prah Eudragit<®>RS PM (6 mg/tableta) se disperguje u etanolu. Dok se prahovi mešaju, prahovi se granuliraju sa disperzijom i mešanje se nastavlja do formiranja vlažnog granulata. Još etanola se dodaje ukoliko je potrebno da se postigne kraj granulacije.Granulat se prenosi u sušnicu sa fluidnim slojem i suši na 30°C, i onda propušta kroz sito od 12 meša. Ostatak Eudragit<0>RS PM (9 mg/tableta) se disperguje u rastvaraču od 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode; i prska se na granule u granulatoru sa fluidnim slojem/sušnici na 30° C. Dalje, granulat se propušta kroz sito od 2 meša. Stearil alkohol (25 mg/tableta) se topi na približno 60-70°C. Topli granulat se vraća u mikser. Dok se meša, dodaje se istopljeni stearil alkohol. Obložene granule se izvade iz miksera i ostavljaju da se hlade. Posle toga, propuštaju se kroz sito od 12 meša. Dalje, granulat se meša sa česticama naltreksona iz primera 5 i farmaceutski pogodnim puniocima za
tabletiranje, n.p.r., talk i magnezijum sterat, u odgovarajućoj mešalici i komprimuje u tablete.
PRIMER 10
Postupak tretiranja bola
[0263] Oralni dozni oblik prema ovom pronalasku može biti dat pacijentu u cilju ublažavanja bola. Oralni dozni oblik može sadržati oralno efikasnu količinu opioidnog agonista i količinu opioidnog antagonista koja se u suštini ne oslobađa u znatnoj meri. Oblaganje čestica koje sadrže antagonist služi da smanji oslobađanje antagonista iz intaktnih čestica koje sadrže antagonist.
[0264] Kada je oralni dozni oblik dat oralno i sproveden do GI trakta pacijent kome je potrebna terapija ublažavanja bola, opioidni agonist je oslobođen iz doznog oblika tokom normalnog varenja, obezbeđujući analgeziju pacijentu. Ali opioidni antagonist, pošto se u suštini ne oslobađa, tokom svog prolaska kroz GI trakt nije znatno oslobođen. Preporučuje se da, oblik antagonista koji se znatno neoslobađa bude otporan na laksative (mineralno ulje) koji omogućavaju zakasneli prolazak kroz creva, ili stanja nedostatka hlorovodonične kiseline. Pacijenti koji uzimaju oralni dozni oblik kako je navedeno, bez nepropisnog manipulisanja sa njima (np.r. mehaničko mućkanje, grejanje, ili rastvaranje u rastvaraču), neće apsorbovati opioidni antagonist u dovoljnoj količini, za bilo koje vreme tokom doziranja formulacije, koje bi dovelo do smanjenja analgetičke efikasnosti opioidnog agonista. Drugim rečima, količina opioidnog antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika (kada se uzima oralno), apsorbovana iz GI trakta i akumulirana u tclu pacijenta, neće dostići nivo koji značajno utiče ili menja analgetičku efikasnost doze opioidnog agonista koja se nalazi u doznom obliku.
PRIMERU
Postupak sprečavanja zloupotrebe opioidnog agonista
[0265]Oralni dozni oblik prema prikazanom pronalsku može biti korišćen u sprečavanju potencijalne zloupotrebe opioidnog agonista koji se u njemu nalazi. Oralni dozni oblik sastoji se od opioidnog agonista u kombinaciji sa opioidnim antagonistom. Opioidni antagonist je prisutan u obliku iz kog se u suštini ne oslobađa tokom varenja. Tako da, kada je oralni dozni oblik doveden u GI trakt oralno kako je predviđeno, bez nepropisnog manipulisanja, antagonist je u znatnoj meri sprečen od oslobađanja u GI sistem. Ali ukoliko je sa oralnim doznim oblikom nepropisno manipulisalo, npr., mehaničkom agitacijom (npr., drobljenje, seckanje, mlevenje), toplotom (npr., temperature iznad 45° C, najbolje od 45° do 50° C), ili rastvaranje doznog oblika u rastvaraču (sa ili bez zagrevanja), opioidni antagonist postaje sposoban za ublažavanje opioidnog efekata. Tako da, kada se sa doznim oblikom manipuliše, i onda unet oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno, efekat opioidnog agonista je u najmanju ruku delimično blokiran od strane opioidnog antagonista.
PRIMER 12
[0266]Kapsule hidromorfon HCI sa kontrolisanim oslobađanjem sa peletama naltrekson HCI mogu biti pripremljene u ovom karakterističnom primeru koji sledi. Formulacija je data dole u Tabeli 12A:
Kapsule primera 5 su pripremljene koristeći sledeći postupak:
Postupak
1. Mlevenje Propustiti pahuljice stearil alkohola kroz udarni mlin.
2. Mešanje Pomešati hidromorfon HCI, Eudragit, Etilcelulozu i mleveni stearil alkohol u V-mešalici. 3. Ekstrudiranje Neprekidno dodavati pomešani materijal u ekstruder sa dva zavrtnja i sakupiti rezultirajuća vlakna na transporter.
4. Hlađenje Dozvoliti vlaknima da se ohlade na transporteru.
5. Peletiziranje Iseći ohlađena vlakna na pelete koristeći peletizera.
6. Prosejavanje Prosejati pelete i pokupiti željenu prosejanu porciju.
7. Oblaganje filmom Poprskati vodenu disperziju Opadrv Pink-a na opioidne pelete u fluidnom sloju. 8. Inkapsuliranje Napuniti u tvrde želatin kapsule 126 mg obloženih ekstrudiranih peleta hidromorfona HCI i 149.7 mg peleta sa naltreksonom HCI (iz primera 5).
[0267] Varijacije prikazanog pronalaska biće očigledne ljudima iz struke i predviđeno je da budu u okviru ovde priloženih zahteva.
Primer 13
Primer 13a
[0268]U Primeru 13a, pelete naltrekson HCI pripremljene u skladu sa Primerom 5 i prikazane u Tabeli 5A, su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene do 25% povećanja težine sa hidrofobnom oblogom (na bazi Eudragit RS 30D). Obložene pelete su prikazane ispod u tabeli.
Sledi postupak korišćen za pripremu peleta iz primera 13 A:
Proces
1. Disperzija za funkcionalno oblaganje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno 20 % tež. dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju u Eudragit smešu 2. Disperzija za obla<g>anje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% tež. dispezija. 3. Funkcionalno oblaganje: Naneti rastvor Eudragit u obliku spreja na gore pripremljene pelete naltreksona na skali 9 kg koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-15) sa sledećim preporučenim parametrima: 4. Oblaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, naneti Opadrv rastvor u obliku spreja na obložene pelete koristeći sledeće preporučene parametre: 5. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 1 i 26 meša. Sakupiti materijal zadržan na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod. 6. Inkapsuliranje: Napuniti prosejane pelete u tvrde želatinske kapsule do ciljne težine od 164.86 mg.
InVitro Rastvaranje ( intaktne pelete)
[0269] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom u primeru 13a u obliku peleta i inkapsuliranih peleta dale su sledeće rezultate prikazane u Tabeli 13B kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku rastvaranja
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme Uzorkovanja: 1, 2,4, 8, 12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata nakon toga sa promenom na 900 ml SIF 4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Simulirani proces nepropisne manipulacije i rastvaranje ( izdrobljene pelete):
[0270] Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 13a su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije pa onda podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. U postupku nepropisne manipulacije, obložene pelete naltreksona su izdrobljene tučkom (24 udara) u prašak za za ovu studiju rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme: Uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija
Rezultati:
Odnos izdrobljeno:intaktno
[0271] Odnos izdrobljeno;intaktno je količnik % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Rezultati su prikazani ispod.
Rezultati odnosa izdrobljeno-intaktno: 27.0/0.5 = 54
Primer 13b
[0272] U primeru 13b, pelete naltrekson HCI su pripremljene prema Primeru 5 i prikazane u Tabeli 5A su dalje obložene sa hidrofobnom oblogom. Pelete su obložene sa hidrofobnom50925 B
oblogom (na bazi Surelease E-7-10901) do 30% povećanja težine.
Obložene pelete su prikazane u tabeli ispod.
Sledi postupak korišćen u pripremanju peleta primera 13A:
Postupak
1. Disperzija za funkcionalno obla<g>anje: Pomešati Eudragit RS 30D sa trietil citratom radi plastifikacije tokom 15 minuta. Dispergovati Kab-O-Sil u dovoljno vode da se postigne ukupno 20 % tež. dispegovane čvrste supstance. Dodati Kab-O-Sil disperziju Eudragit smeši.
2. Disperzija za obla<g>anje bojom: Mešati Opadrv sa vodom da se dobije 10% tež. rastvor.
3. Funkcionalno obla<g>anje:Naneti disperziju Eudragit u obliku spreja na gore pripremljene pelete naltreksona na skali 9 kg koristeći procesor sa fluidnim slojem (GPCG-15) sa sledećim preporučenim parametrima: 4. 0blaganje bojom: Po završetku funkcionalnog oblaganja, nanošenje u spreju Opadrv rastvora na obložene pelete korsteći sledeće preoručene parametre: 5. Prosejavanje: Prosejati pelete kroz vibrirajući separator koristeći TBC sito od 14 i 26 meša. Sakupiti materijal zadržan na TBC situ od 26 meša kao željeni proizvod. 6. Inkapsuliranje: Napuniti prosejane pelete u tvrde želatin kapsule do ciljne težine od 164.86 mg.
50925 B
In Vitro Rastvaranje ( intaktne pelete)
[0273] Formulacije obložene sa hidrofobnom oblogom u primeru 13b u obliku mase peleta i kapsuliranih peleta dale su sledeće rezultate prikazane u tabeli 13E kada su podvrgnute sledećem in vitro postupku rastvaranja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 1, 2, 4, 8,12, 24, 36 sati
3. Medijum: 700 ml SGF tokom jednog sata posle toga sa pramenom na 900 ml SIF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Simulirani postupak nepropisne manipulacije i rastvaranje ( Izrobljene pelete):
[0274] Formulacije pripremljene u skladu sa Primerom 13b su podvrgnute simuliranom procesu nepropisne manipulacije pa zatim podvrgnute sledećem postupku testiranja rastvaranja. U postupku nepropisne manipulacije, obložene naltrekson pelete su samlcvene sa avanom i tučkome (24 udaraca) u prah za ovu ispitivanje rastvarnja.
Postupak rastvaranja:
1. Aparatura- USP Tip II (Lopatica), 50 oum na 37°C
2. Vreme uzorkovanja: 45 minuta
3. Medijum: 700 ml SGF
4. Analitički postupak: Visokoefikasna tečna hromatografija HPLC
Rezultati:
Odnos izdrobljeno:intaktno
[0275]Odnos izdrobljeno: intaktno je odnos % rastvaranja izdrobljenih peleta za 45 minuta prema % rastvaranja intaktnih peleta za 36 sati. Rezultati su prikazani ispod.
Rezulati odnosa izdrobljeno:intaktno : 26.0/1.6 = 16.3
In Vivo ispitivanje farmakokinetike / biodostupnosti kod čoveka
[0276] Kapsule proizvedene koristeći gore naveden postupak iz primera 13a i b su korišćene u dve odvojene kliničke studije da bi se utvrdila farmakokinetika/biodostupnost MEM formulacija pod različitim uslovima, a onda je upoređena sa farmakokinetikom/biodostupnošću naltrekson tableta sa trenutnim oslobađanjem. Ljudskim subjektima su date ili intaktne MEM kapsule naltrekson HCI (1 kapsula na prazan stomak ili 5 kapsula na prazan stomak); izdrobljene MEM naltrekson HCI (sadržaj 1 kapsule u prahu na prazan stomak); dozni oblik tableta naltrekson HCI sa trenutnim oslobađanjem na prazan stomak; ili 1 intaktna MEM kapsula posle obroka. Ove studije su bile otvoreno obeležene, jedno-dozne, 5-puta, unakrsne studije na zdravim subjektima. Tretmani su dizajnirani na sledeći način:
A. 1x8 mg MEM kapsule naltreksona, intaktne, na prazan stomak.
B. 1 x8 mg MEM kapsule naltreksona, izdrobljeni sadržaj kapsule, na prazan stomak.
C. 1 x8 mg MEM kapsulenaltreksona, intaktne, posle obroka.
D. 5x8 mg (40 mg) MEM kapsule naltreksona intaktne, na prazan stomak.
E. lx 1 mg tableta naltreksona sa trenutnim oslobađanjem na prazan stomak,.
[0277] Preliminarne koncentracije u plazmi koje su dobijene pokazuju zanemarljivu količinu oslobađanja naltreksona kada su MEM pelete naltreksona uzete intaktne. Koncentracija naltreksona (pg/ml) prema vremenskoj krivoj prikazana je na slikama 3 i 4. Nivo naltrekson u plazmi je znatno povećan kada su naltrekson pelete uzete oralno izdrobljene/samlevene na prazan stomak. Srednja vrednost Cmax izdrobljeno MEMs/intakne MEMs kapsula sa 25% Eudragit oblogom i 30% Surelease oblogom je 187.91 i 71.98, respektivno. Slično tome, odnos srednje vrednosti AUCt izdrobljene MEMs/intaktne MEMs kapsula odnos sa 25% Eudragit oblogom i 30% Surelease oblogom je 66.07 i 39.27, respektivno.
In-vitro i in-vivo poređenje obloženih MEMs iz primera 13a i 13b prikazano je napred u Tabeli 13G ispod:

Claims (16)

1. Farmaceutski proizvod, naznačen time, što se sastoji od: a) velikog broja ekstrudiranih čestica, pri čemu svaka čestica sadrži opioidni antagonist dispergovan u matrici; b) sloja koji pokriva bar deo ekstrudiranih čestica; matrica i sloj sekvestiraju opioidni antagonist, u intaktnom doznom obliku i druge grupe velikog broja farmaceutski prihvatljivih čestica, od kojih se svaka čestica iz druge grupe sastoji od opioidnog agonista dispergovanog u matrici, gde matrica prve grupe čestica sadrži prvi hidrofobni materijal, gde se sloj sastoji od drugog hidrofobnog materijala u količini od oko 5% do oko 30%, od oko 16% do oko 30%, od oko 20% do oko 29%, ili od oko 22% do oko 28% težine ekstrudiranih čestica, a gde se matrica druge grupe čestica sastoji od trećeg hidrofobnog materijala, dok su čestice poželjno obrazovane ekstruzijom.
2. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što su prvi, drugi i treći hidrofobni materijali izabrani iz grupe koja se sastoji od celuloznog polimera, akrilinog polimera i kopolimera, polimera i kopolimera metakrilne kiseline, šelaka, zeina, hidrogenovanog ricinusovog ulja, hidrogenovanog biljnog ulja, i bilo koje smeše pomenutih, stim da prvi hidrofobni materijal i drugi hidrofobni materijal po mogućstvu budu isti, da prvi hidrofobni materijal, drugi hidrofobni materijal i treći hidrofobni materijal po mogućstvu budu isti, ili da prvi hidrofobni materijal i treći hidrofobni materijal po mogućstvu budu isti, ili da drugi hidrofobni materijal materijal i treći hidrofobni materijal po mogućstvu budu isti.
3. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time, što dalje obuhvata kapsulu koja sadrži veliki broj čestica opioidnog agonista i veliki broj ekstrudiranih čestica opioidnog antagonista , gde je opioidni agonist izabran iz grupe koja se sastoji od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorplina, fentanila i derivativa, heroina, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocine, metadona, metopona, morfina, miroplina, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorflna, norpipanona, opiuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, sufentanila, tilidina, tramadola, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i bilo koje smeše pomenutih, agonist je poželjno izabran između oksikodona, hidromorfona, hidrokodona, oksimorfona ili morfina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i/ili gde je opioidni antagonist iz grupe koja se sastoji od naltreksona, naloksona, nalmefena, ciklazacina, levalorfana i farmaceutski prihvatljive soli istih.
4. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je matrica sposobna za sekvestiranje antagonista bez sloja, a sloj povećava sekvestraciju ili gde je sloj sposoban za sekvestriranje antagonista bez matrice, a matrica povećava sekvestraciju ili gde je matrica nesposobna za sekvestraciju antagonista bez sloja, sloj je nesposoban za sekvestriranje antagonista bez matrice ali su matrica i sloj zajedno sposobni za sekvestraciju antagonista.
5. Farmaceutski proizvod prema bilo kom zahteva 1 do 4, nazanačen time, što sastoji se od matrice i sloja koji sekvestiraju opioidni antagonist u doznom obliku takvom daje odnos količine antagonista oslobođenog iz doznog oblika nakon nepropisne manupulacije prema količini antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 1, 2, 4, 12, 24 ili 36 sati u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle jedan sat u 900 ml S1F, je oko 20: 1 ili veći, oko 50: 1 ili veći, oko 100: 1 ili veći, oko 150: 1 ili veći ili oko 1000: 1 ili veći, i/ili matrica i sloj koji sekvestiraju opioidni antagonist u doznom obliku takvom daje težinski procenat antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, je manji od 1.0% po težini; manji od 0.5% po težini; manji od 0.2% po težini; ili manji od 0.1% po težini i/ili takav daje težinski procenat antagonista oslobođen iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 2 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle 1 sata u 900 ml SIF-a, je manji od 2.0% po težini; manji od 1.0% po težini; manji od 0. 5% po težini; ili manji od 0.25% po težini i/ili takav daje težinski procenat antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju intaknog doznog oblika 4 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle 1 sata u 900 ml SIF, je manji od 2.2% po težini; manji od 1.5% po težini; manji od 1.0% po težini; ili manji od 0.75% po težini i/ili takav daje težinski procenat antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 12 sati u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle 12 sati u 900 ml SIF-a, je manji od 3.0% po težini; manji od 1.8% po težini; manji od 1.25% po težini; ili manji od 0.3% po težini i/ili takav daje težinski procenat antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 24 sata u 700 ml SGF-a koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle jednog sata u 900 ml SIF, je manji od 4.8% po težini; manji od 2.5% po težini; manji od 1.8% po težini; ili manji od 0.4% po težini, i/ili takav daje težinski procenat antagonista oslobođenog iz intaktnog doznog oblika zasnovan na rastvaranju doznog oblika 36 sata u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle I sata u 900 ml SIF-a, je manji od 7.0% po težini; manji od 6.5% po težini; manji od 3.0% po težini; ili manji od 1.5% po težini i/ili matrica i sloj koji sekvestiraju opioidni antagonist u doznom obliku tako da čitavi dozni oblik oslobađa 1.0% ili manje antagonista za 1 sat, 2.0% ili manje antagonista za 2 sata, 2.2% ili manje antagonista za 4 sata, 3.0% ili manje antagonista za 12 sati, 4.8% ili manje antagonista za 24 sati, i 7.0% ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF korišćenjem USP Tip II (lopatica) aparature na 50 oum na 37 stepeni C sa zamenom posle toga sa 900 ml SIF-a i/ili tako da intaktni dozni oblik oslobađa 0.5% ili manje antagonista za 1 sat, 1. 0% ili manje antagonista za 2 sata, 1.5% ili manje antagonista za 4 sata, 1.8% ili manje antagonista za 12 sati, 2.5% ili manje antagonista za 24 sati i 6.5% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparatura na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle 1 sata u 900 ml SIF-a i/ili tak da intaktni dozni oblik oslobađa 0.2% ili manje antagonista za 1 sat, 0.5% ili manje antagonista za 2 sata, 1.0% ili manje antagonista za 4 sata, 1.25% ili manje antagonista za 12 sati, i 1.8% ili manje antagonista za 24 sati, i 3.0% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C , sa promenom posle 1 sata u 900 ml SIF i/ili tako da intaktni dozni oblik oslobađa 0.1% ili manje antagonista za 1 sat, 0.25% ili manje antagonista za 2 sata, 0.75% ili manje antagonista za 4 sata, 0.3% ili manje antagonista za 12 sati, 0.4% ili manje antagonista za 24 sati, i 1.5% ili manje antagonista za 36 sati zasnovano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, sa promenom posle 1 sat u 900 ml SIF i/ili gde je težinski procenat agonista oslobođenog iz doznog oblika nakon nepropisne manipulacije zasnovan na rastvaranju doznog oblika 1 sat u 700 ml SGF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, je manji od 50% po težini; manji od 40% po težini; ili manji od 35% po težini i/ili gde je odnos srednje vrednosti Cmax antagonista dobijenog posle jedne doze administriranja nepropisno manipulisanog doznog oblika populaciji pacijenata, prema srednjoj vrednosti Cmax antagonista dobijenoj nakon jedne doze administriranja intaktnog doznog oblika populaciji pacijenata, je oko 20 : 1, oko 100 : 1, oko 125 : 1, oko 150 : 1 ili veći i/ili gde je odnos srednje vrednosti AUC antagonista dobijenog posle jedne doze administriranja nepropisno manipulisanog doznog oblika populaciji pacijenata, prema srednjoj vrednosti AUC antagonista dobijenog nakon administriranja jedne doze intaktnog doznog oblika populaciji pacijenata, je oko 5 : 1 ili oko 25 : 1, ili oko 75 : 1 ili oko 200 : 1 ili veći.
6. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što čestice opioidnog antagonista imaju srednju vrednsot prečnika od oko 0.1 do oko 6.0 mm, veliki broj čestica poželjno ima srednju vrednost prečnika od oko 0.1 do oko 3 mm i/ili gde je količina opioidnog antagonista oslobođenog nakon unošenja nepropisno manipulisanog doznog oblika efektivna u blokiranju euforičkog efekta opioidnog agonista.
7. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što su čestice agonista i čestice antagonista slične ili se stvarno nc mogu razlikovati prema osobini izabranoj iz grupe koju čine izgled, tekstura, miris, ukus, tvrdoća, oblik, veličina ili njihova kombinacija.
8. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se sastoj i od velikog broja ekstrudiranih čestica koje sadrže oko 2 mg naltreksona ili farmaceutski prihvatljive soli dispergovane u matrici; i sloja koji pokriva bar deo čestica; matrica i sloj sekvestirju naltrekson ili jegovu so u doznom obliku takvom da intaktni dozni oblik oslobađa 0.065 mg ili poželjno 0.04 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na rastvaranju doznog oblika u 700 ml SGF jedan sat, a zatim u 900 ml SIF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C, ili veliki broj ekstrudiranih čestica koje se sastoje od oko 8 mg naltreksona ili farmaceutski prihvatljive soli dispergovane u matrici; i sloja koji pokriva bar deo čestica; matrica i sloj sekvestiraju naltrekson ili njegovu so u doznom obliku takvom da intaktni dozni oblik oslobađa 0.08 mg ili manje antagonista za 36 sati, zasnovano na rastvaranju doznog oblika 36 sati Jedan sat u 700 ml SGF , a zatim 900 ml SIF koristeći USP Tip II (lopatica) aparaturu na 50 oum na 37 stepeni C.
9. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se sastoji od a) ekstrudirane čestice sačinjene od naltrekson hidrohlorida dispergovanog u prvom hidrofobnom materijalu izabranom iz grupe koja se sastoji od akrilne smole, stearil alkohola, stearinske kiseline i mešavina istih ; i b) sloja sačinjenog od drugog hidrofobnog materijala koji pokriva bar deo čestice, drugi hidrofobni materijal izabran je iz grupe koja se sastoji od alkilceluloze, akrilne smole, i njihove smeše, matrica i sloj sekvestiraju naltrekson hidrohlorid u intaktnom doznom obliku, c) veliki broj čestica koje se sastoje od opioidnog agonista izabranog iz grupe koja se sastoji od oksikodona, hidrokodona, hidromorfona i njihovih farmaceutski prihvatljive soli dispergovanih u trećem hidrofobnom materijalu izabranom iz grupe koja se sastoji od akrlne smole, stearil alkohola, stearinske kiseline i mešavine istih; i d) kapsule koja sadrži velik broj cestica opioidnog agonista i velikog broja čestica naltrekson hidrohlorida.
10. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 9, nazančen time, što je naltrekson hidrohlorid u količini od oko 2 mg do oko 12 mg, od oko 2 mg do oko 8 mg i/ili gde su čestice naltrekson hidrohlorida sačinjene od više od 90%, preporučljivo više od 95 % hidrofobnog materijala.
11. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što u sloju nema antagonista u značajnoj meri i/ili gde je dozni oblik lišen trenutnog oslobađanja antagonista i/ili gde čestice opioidnog antagonista imaju srednju vrednost prečnika od oko 0.1 do oko 6.0 mm.
12. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time,: što se sloj sastoji od akrilnog polimera i celuloznog polimera u bilaminarnom rasporedu.
13. Farmaceutski proizvod prema bilo kom prethodnom zahtevu, naznačen time, što su čestice opioidnog antagonista obrazovane a) mešanjem opioidnog antagonista i prvog hidrofobnog materijala da bi se dobila smeša; b) grejanjem smeše do temperature dovoljne da barem omekša mešavinu; c) ekstrudiranjem smeše da se formira vlakno; i d) seckanje vlakna u čestice.
14. Postupak za pripremanje farmaceutskog proizvoda prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se sastoji od pripremanja velikog broja čestica sačinjenih od opioidnog agonista; pripremanja velikog broja čestica sačinjenih od opioidnog antagonista; nanošenje sloja na čestice opioidnog agonista i čestice opioidnog antagonista tako da su čestice opioidnog agonista i čestice opioidnog antagonista slične ili se stvarno ne mogu razlikovati.
15. Postupak za pripremanje farmaceutskog proizvoda prema bilo kom od zahteva 1 do 13, naznačen time, što se sastoji od a) dispergovanja opioidnog antagonista u prvom hidrofobnom materijalu ekstruzijom da bi se dobila čestica; i b) prekrivanja barem dela čestica sa slojem sačinjenim od drugog hidrofobnog materijala oko čestica pri čemu matrica i sloj sekvestiraju opioidni antagonist u intaktnom doznom obliku, drugi hidrofobni materijal u količini od oko 5% do oko 30% težine čestice, c) dispergovanje opioidnog agonista u trećem hidrofobnom materijalu da se obrazuje veliki broj čestica; i d) zatvaranje velikog broja čestica opioidnog agonista i velikog broja čestica opioidnog antagonista u kapsulu.
16. Upotreba farmaceutskog proizvoda prema bilo kom od zahteva 1 do 13 u proizovodnji leka za oralno davanje pri lečenju bola.
YUP-2005/0794A 2003-04-21 2004-04-19 Farmaceutski proizvodi RS50925B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46432303P 2003-04-21 2003-04-21
PCT/US2004/011933 WO2004093801A2 (en) 2003-04-21 2004-04-19 Pharmaceutical products

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050794A RS20050794A (sr) 2007-12-31
RS50925B true RS50925B (sr) 2010-08-31

Family

ID=33310873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0794A RS50925B (sr) 2003-04-21 2004-04-19 Farmaceutski proizvodi

Country Status (36)

Country Link
US (2) US9149436B2 (sr)
EP (5) EP2258347A3 (sr)
JP (2) JP4942476B2 (sr)
KR (1) KR101227067B1 (sr)
CN (1) CN1809340B (sr)
AR (1) AR056243A1 (sr)
AT (2) ATE458473T1 (sr)
AU (2) AU2004232001B2 (sr)
BR (1) BRPI0409623A (sr)
CA (1) CA2519552C (sr)
CL (1) CL2004000851A1 (sr)
CO (1) CO5700707A2 (sr)
CY (3) CY1110022T1 (sr)
DE (1) DE602004025687D1 (sr)
DK (3) DK2179724T3 (sr)
EA (1) EA009619B1 (sr)
ES (3) ES2553203T3 (sr)
HR (3) HRP20100289T1 (sr)
HU (1) HUE028041T2 (sr)
IL (2) IL171563A (sr)
ME (1) ME00310B (sr)
MX (1) MXPA05011279A (sr)
MY (1) MY135852A (sr)
NO (1) NO328032B1 (sr)
NZ (1) NZ542446A (sr)
PE (1) PE20050140A1 (sr)
PL (3) PL1615615T3 (sr)
PT (3) PT2269579E (sr)
RS (1) RS50925B (sr)
SA (2) SA08290434B1 (sr)
SI (3) SI2269579T1 (sr)
TW (1) TWI347201B (sr)
UA (1) UA84288C2 (sr)
UY (1) UY28281A1 (sr)
WO (1) WO2004093801A2 (sr)
ZA (1) ZA200507691B (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
KR20040098660A (ko) * 2002-03-14 2004-11-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물
EP1492511B3 (fr) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
JP4698950B2 (ja) 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE60335426D1 (de) * 2002-08-15 2011-01-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen Opioidantagonisten
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
HUE034290T2 (en) 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
EP1660048A4 (en) * 2003-08-12 2009-07-08 Endo Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREVENTING OPIOID ABUSE BY COMBINING WITH NON-RELEASABLE EMETIC FORMULATION
MXPA06003392A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
CA2630624C (en) 2005-11-22 2013-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US20080119501A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Hein William A Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
AU2007261098A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Mcneil-Ppc, Inc. Enteric coated particles containing an active ingredient
SI2719378T1 (sl) 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
WO2008063301A2 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
ES2439581T3 (es) * 2006-12-04 2014-01-23 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica no susceptible de abuso que comprende opioides
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
WO2009035474A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
JP5860284B2 (ja) * 2008-12-05 2016-02-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 針状の活性物質を含む押出物
ES2509497T3 (es) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido
US7838715B2 (en) 2009-01-21 2010-11-23 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system and method of deactivating a drug using the same
US8236238B2 (en) 2009-01-21 2012-08-07 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system
EP2421515A2 (de) * 2009-04-22 2012-02-29 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
KR101738369B1 (ko) 2009-07-22 2017-05-22 그뤼넨탈 게엠베하 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
ES2762113T3 (es) 2010-01-11 2020-05-22 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
US20120245552A1 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Pop Test Cortisol Llc Combination Therapy
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
JP6210988B2 (ja) 2011-09-19 2017-10-11 オレクソ・アクチエボラゲット オピオイド依存を治療するための新規乱用耐性医薬組成物
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
LT3730132T (lt) 2012-06-06 2022-08-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019156904A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical formulation for a solid dosage form of opioid receptor antagonists
KR20210047106A (ko) 2019-10-21 2021-04-29 (주) 해봉 해양심층수를 이용한 미네랄 농축액의 제조방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US586997A (en) 1897-07-27 Bicycle-saddle
DE432545C (de) 1925-03-19 1926-07-30 Henri Ammann Hug Beruhigungssauger fuer Kinder
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (sr) * 1960-11-29
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3173676A (en) * 1962-10-25 1965-03-16 Edmond Z Chenette Milling machine vises and the like and auxiliary jaws therefor
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) * 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) * 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) * 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) * 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) * 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
ATE84717T1 (de) 1985-09-06 1993-02-15 Baker Cummins Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-nus850906
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) * 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) * 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) * 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) * 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) * 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) * 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
JPH08504189A (ja) 1992-09-21 1996-05-07 キン、ボーイ 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) * 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5512593A (en) * 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
WO1996019233A2 (en) * 1994-12-12 1996-06-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
MX9700850A (es) 1995-06-09 1997-09-30 Euro Celtique Sa Formulaciones y metodos para proporcionar anestesia local prolongada.
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
WO1997033581A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
CA2269806C (en) * 1996-10-28 2006-01-24 Bernhard H. Van Lengerich Embedding and encapsulation of controlled release particles
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
WO1998035679A1 (de) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
PT1009387E (pt) 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
JP2001526228A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド作動薬／拮抗薬の併用
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
ES2278647T3 (es) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
HU229705B1 (en) * 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
DE60119696T2 (de) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch
JP2004515455A (ja) 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
EP1280529A2 (en) 2000-05-05 2003-02-05 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
ITMI20010907A1 (it) * 2001-05-02 2002-11-02 Valpharma Sa Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
JP2005515960A (ja) 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
SI1416842T1 (sl) * 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
CA2456322A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) * 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
KR20040098660A (ko) * 2002-03-14 2004-11-20 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물
DK1578350T3 (da) * 2002-03-26 2009-08-10 Euro Celtique Sa Sammensætninger med gel-coating med depotvirkning
EP1492505B1 (en) 2002-04-05 2015-06-03 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US7815934B2 (en) * 2002-09-20 2010-10-19 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
MXPA06003392A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
UA76069C2 (en) 2005-02-28 2006-06-15 Yelyzaveta Oleksandr Snezhkova Method for production of dna-containing sorbent
SI2719378T1 (sl) * 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
WO2008063301A2 (en) 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
AU2008338439A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200507691B (en) 2006-06-28
AR056243A1 (es) 2007-10-03
DK1615615T3 (da) 2010-06-14
SA08290434B1 (ar) 2012-01-24
US10092519B2 (en) 2018-10-09
US9149436B2 (en) 2015-10-06
AU2009230760B2 (en) 2012-01-19
EP2258347A3 (en) 2012-05-23
MY135852A (en) 2008-07-31
EP2258347A2 (en) 2010-12-08
EP1615615A4 (en) 2007-03-07
KR20060012589A (ko) 2006-02-08
IL207602A0 (en) 2010-12-30
ES2553203T3 (es) 2015-12-07
CY1113181T1 (el) 2016-04-13
DE602004025687D1 (de) 2010-04-08
HUE028041T2 (en) 2016-11-28
CL2004000851A1 (es) 2005-02-25
EP2269579A2 (en) 2011-01-05
NO20054681D0 (no) 2005-10-12
HRP20100289T1 (hr) 2010-06-30
RS20050794A (sr) 2007-12-31
JP5828737B2 (ja) 2015-12-09
SI2179724T1 (sl) 2012-07-31
KR101227067B1 (ko) 2013-01-29
WO2004093801A3 (en) 2006-02-02
EA009619B1 (ru) 2008-02-28
NO328032B1 (no) 2009-11-16
EP1615615B1 (en) 2010-02-24
EP2269579A3 (en) 2012-05-30
NO20054681L (no) 2006-01-13
HRP20151189T1 (hr) 2015-12-04
EA200501586A1 (ru) 2006-04-28
MXPA05011279A (es) 2006-05-25
EP2179724A2 (en) 2010-04-28
AU2009230760A1 (en) 2009-11-19
UA84288C2 (en) 2008-10-10
PT2179724E (pt) 2012-06-26
PT1615615E (pt) 2010-05-24
SI1615615T1 (sl) 2010-06-30
HRP20120587T1 (hr) 2012-08-31
TWI347201B (en) 2011-08-21
WO2004093801A2 (en) 2004-11-04
US20150366811A1 (en) 2015-12-24
CY1110022T1 (el) 2015-01-14
PL2179724T3 (pl) 2012-09-28
BRPI0409623A (pt) 2006-04-18
CN1809340A (zh) 2006-07-26
ATE458473T1 (de) 2010-03-15
CN1809340B (zh) 2013-07-10
EP2269579B1 (en) 2015-08-26
IL171563A (en) 2010-12-30
EP3150228A2 (en) 2017-04-05
ES2385864T3 (es) 2012-08-01
UY28281A1 (es) 2004-11-30
ES2341546T3 (es) 2010-06-22
EP1615615A2 (en) 2006-01-18
JP2006524249A (ja) 2006-10-26
SA04250135B1 (ar) 2009-03-11
JP2012067113A (ja) 2012-04-05
MEP48208A (en) 2011-02-10
PE20050140A1 (es) 2005-05-12
PL2269579T3 (pl) 2016-01-29
ME00310B (me) 2011-02-10
ATE553749T1 (de) 2012-05-15
DK2269579T3 (en) 2015-11-30
PL1615615T3 (pl) 2010-07-30
CA2519552C (en) 2015-04-14
SI2269579T1 (sl) 2015-11-30
HK1091392A1 (en) 2007-01-19
PT2269579E (pt) 2015-11-20
EP3150228A3 (en) 2017-06-28
EP2179724A3 (en) 2010-10-27
CY1116924T1 (el) 2017-04-05
EP2179724B1 (en) 2012-04-18
CA2519552A1 (en) 2004-11-04
CO5700707A2 (es) 2006-11-30
DK2179724T3 (da) 2012-07-02
AU2004232001B2 (en) 2009-08-06
IL207602A (en) 2014-08-31
JP4942476B2 (ja) 2012-05-30
US20040228924A1 (en) 2004-11-18
TW200502005A (en) 2005-01-16
AU2004232001A1 (en) 2004-11-04
NZ542446A (en) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2519552C (en) Extruded particles containing adverse agents such as opioid antagonists to decrease drug abuse potential
AU2002323032B2 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
ME00398B (me) Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke, termičke i/ili hemijske promjene fizičkih osobina doznog oblika
HK1091392B (en) Tamper-resistant products for opioid delivery
BRPI0409623B1 (pt) A pharmaceutical oral dosage form comprising an opioid antagonist and an apoptotic agonist