RS20050809A - Farmaceutski sastav u obliku hidrogela za transdermalnu aplikaciju aktivnih materija - Google Patents

Farmaceutski sastav u obliku hidrogela za transdermalnu aplikaciju aktivnih materija

Info

Publication number
RS20050809A
RS20050809A YUP-2005/0809A YUP20050809A RS20050809A RS 20050809 A RS20050809 A RS 20050809A YU P20050809 A YUP20050809 A YU P20050809A RS 20050809 A RS20050809 A RS 20050809A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition according
active substance
alkyl
skin
hydrogel
Prior art date
Application number
YUP-2005/0809A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Franke
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33395772&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050809(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20050809A publication Critical patent/RS20050809A/sr
Publication of RS51307B publication Critical patent/RS51307B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav u obliku hidrogela, koji obuhvata diestar ugljene kiselie, C2-C4-Alkilalkohol, jednu aktivnu materiju i polimernu matricu. Pronalazak se odnosi dalje na primenu nekog diestra ugljene kiseline kao transdermalnog posrednika permeacije za aktivnu materiju u nekom farmaceutskom sastavu u obliku hidrogela, pri čemu sastav obuhvata polimernu matricu i neki C2-C4-Alkilalkohol. Pronalazak obuhvata takođe sastav otporan na znoj u obliku hidrogela, koji obuhvata Akrilpolimer u kombinaciji sa nekim derivatom celuloze.

Description

Farmaceutskisastav u obliku hidrogela za transdermalnu aplikaciju
aktivnih materija
Pronalazak obuhvata farmaceutski sastav u obliku hidrogela, uz čiju pomoć, aktivne materije (lekovi), naročito steroidni hormoni i nihovi derivati, mogu da budu davani transdermalno. U jednom pogodnom obliku izvodjenja hidrogel sadrži propilenkarbonat, etanol i 7a-Metil-1 ip-fluor-19-nortestosteron (eF-MENT). Pronalazak se odnosi takodje na farmaceutski sastav u obliku hidrogela, koji poseduje naročite fizičke osobine, naročito povišenu otpornost na znoj, pa se zbog toga može naročito dobro naneti na kožu.
Sistemsko davanje steroidnih hormona može pricipijelno da sledi oralnim putem uz pomoć pogodnih oblika lekova. Često je medjutim bioraspoloživost pri oralom davanju snižena, pošto se aktivne materije metaboliše u jetri, pre nego što dospeju u sistemski krvotok (takozvani "first-pass-Metabolismus"). Dalje, po pravilu su prema oblicima lekova kod oralnog davanja postavljeni posbni zahtevi, pošto emisija steroidnog hormona mora da se odvija ravnomerno u toku dužeg vremenskog perioda. Da bi se izbeglo oralno davanje steroidog hormona, razvijeni su odredjeni steroidni derivati, koji su naročito pogodni za injekcije. U tom smislu može se uputiti na primer na patent WO 99/67270 i WO 9967271. Druga mogućnost, kontinualno davanje steroidnih hormona uz izbegavanje first-pass-efekta, sastoji se u primeni podesnih implantata. Implantati za davanje androgena i njihovih derivata objavljeni su usledećim spisima: EP-A 970 704, WO 97/30656, WO 99/13883, WO 00/28967, US 5,733,565,K. Sundaram et al, Annuals of Medicine 1993, 25 ( 2), 199; R. A. Anderson et al, J. Clin. Endocri.& Metab., 1999.
84( 10) 3556 i J. Suvisaari et al, Contraception. 1999. 60( 5). 299.Ovi
implantati medjutim imaju nedostatak što ih lekar mora stavljati pacijentu operativnim zahvatom i ponovo odstranjivati. Operativni zahvati ove vrste nose stalno sa sobom izvestan rizik od infekcije.
Dalje kod stanovništva postoji principijelna odbojnost prema ovakvim metodama aplikacije, naročito ako na raspolaganju stoje alternativni postupci aplikacije.
Da bi se zaobišli farmakološki nedostaci oralne aplikacije sa jedne strane
i nedostatci invazivnog, čisto mehaničkog prodora kroz kožu pomoću medicinskih instrumenata (injekcione igle, skalpeli) sa druge strane, razvijeni su postupci, pomoću kojih aktivna materija kontinualno, u toku odredjenog vremenskog perioda, difunduje kroz kožu i tako dospeva do sistemskog krvotoka.
Koža predstavlja sa površinom od 20.000 cm<2>najveći organ čovečijeg tela i dobij a odprilike jednu trećinu ukupnog snabdevanje krvlj u orgaizmu (upordiY. W. Chien, Logocs of transdermal controlled drug adminustration. Drug Dev. Id. Pharm. 1983, 9, 497).Ona ima prvenstveno zaštitnu funkciju: sprečava prodor stranih materija i mikroorganizama i gubitak za život važnih endogenih materija kao voda i elektroliti. Koža medjutim ne čini potpuno nepropustljivi barijeru za egzogene materije, tako da aktine materije mogu, transkutano, da budu po različitim putevim preuzeti u organizam. Na perkutanu propustljivost značajno utiče mesto aplikacije i debljina rožnatog sloja, koja predstavlja glavnu barijeru za strane materije. Dok hidrokortizon kao model-supstanca na površinama dlanova i tabanima biva umanjeno preuzet, stepen preuzimanja kroz kožu regija iza ušiju i skrotuma je do četrdeset puta povećan uporedjeno sa podlakticom (uporediH. Asche, Konzept und
Aufbautransdermalertherapeutischer Systeme. Schweiz. Rundsch. med.
Prax., 1985, 74, 3).
Da bi aktivna materija mogla da deluje trasdermalno, mora da u dovoljoj količini difunduje kroz epiderm kože i bude preuzeta od krvotoka. Epiderm izvodi pri tome intenzivno funkciju barijere, koja se sa jedne strane svodi na to, što dotične aktivne materije jedno za drugim moraju da prodju hidrofilne, lipofilne a onda ponovo hidrofilne slojeve, ali sa druge strane medjutim mali sadržaj vode ustratum corneumotežava difuziju aktivnih materija.
Permeacija potrebna za sitematsko delovanje a takodje i za delovanje najčešće spolja aplikovanih aktivnih materija kroz rožnati sloj odvija se kod nepovredjene kože transdermalno (intercelularno ili transcelularno) ili kroz pore (transglandulerno ili transfolikularno) ( uporediK. Kaezel et
al, Mechanismen transkutaner Resorptio — Pharmakologische und
biochemische Aspekte. Arzneim. - Forsch. Drug. Res. 1989, 39, 1487)
Pojmovno treba razlikovatipenetracijuneke aktivne materije odpermeacije:penetracija znači da aktivna materija dospeva u kožu, dok kod permeacije aktivna materija aktivna materija dospeva kroz kožu do krvnih tokova. Za sistematsko davanje aktivnih materija preko krvotoka potrebna je stoga permeacija.
Za transdermalno davaje aktivih materija razvijenni su flasteri koji sadrže aktivne materije, uz čiju pomoć aktivne materije mogu da dospeju u sistem krvotoka. Aktivna materija dospeva difuzijom u tkivo koje leži pod kožom i predaje se krvnim sudovima, tako da može sistematski da razvije svoju delotvornost.
Flasteri koji sadrže aktivnu materiju imaju medjutim nedostatak, što su dok traje aplikacija aktivne materije osetno i vidno stavljeni na kožu. Dalje pokrivna folija flastera stvara uslove za okluziju. Ovim uslivljeno bubrenje kože može da dovede do promenjenih uslova difuzije za aktivnu materiju. Aktivna materija predaje se koži nepotpunno kod najčešćih tipova flastera.Osim toga odstranjivanje flastera stvara pacijentu bolove, pošto se telesne dlačice lepe za lepljivu površinu flastera, pa dlake pri skidanju flastera bivaju iščupane sa korenom dlake. Dalje transdermalni flasteri imaju nedostatak što primejeni kontaktni lepkovi kod pacijenata često uzrokuju alergije i zapaljenja kože. Takodje i ponovljeno lepljenje i skidanje flastera koji sadrže aktivnu materiju kod višekratne primene na istim mestima kože može da vodi vremenom do iritacije i crvenila kože.
Bitan nedostatak flastera koji sadrže aktivnu materiju satoji se takodje i u tome, što su u njihovoj kontaktnoj površini prema koži ograničeni. Pošto su medjutim za delotvornost mnogih aktivnih materija potrebne adekvatno visoke koncentracije plazme, koje se medjutim mogu postići samo davanjem aktivne materije preko velike površine kože, flasteri koji sadrže aktivnu materiju brzo dostižu svoju granicu. To je naročito onda slučaj, kada odredjena aktivna materija pokazuje nepovoljno permeaciono ponašanje, koje se može kompenzovati samo odgovarajuće velikom površinok kontakta sa kožom. Uopšte se može poći od toga, da su flasteri sa veličinom većom od 50 cm<2>samo uslovno podesni za primenu. Pošto je površina sistema kod flastera koji sadrže aktivnu materiju ograničena, u primenu mogu da dodju samo visokopotentne aktivne materije, čiji delotvorni nivo plazme leži u području ng/ml. Sto se tiče daljih pojedinosti može da se uputi na primer naK. H. Bauer et al, Lehrbuch
derphamaceutischen Technologie, JVissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart, 1999, 6. Auflage.
Kao alternativa flasterima koji sadrže aktivnu materiju, razvijeni su gelovi koji sadrže aktivnu materiju, koji se nanose na kožu, i tokom kratkog vremena zasušuju na površini kože. Sušenje sledi sa jedne strane zbog isparavanja rastvarača, ali je takodje moguće, već u zavisnosti od vrste primenjenog rastvarača, da u najmanju ruku izvestan deo rastvarača neposredno posle nanošenja gela selektivno iz gela prodre u kožu.
Gelovi koji sadrže aktivu materiju, koji sadrže polimernu matricu, odlikuju se time, što posle sušenja, na koži zaostaje tanak film od polimerne matrice, u koji je ugradjena aktivna materija i drugi neisparljivi sastavni delovi gela. U isušenom stanju polimerna matrica kontroliše difuziju aktivne materije kroz kožu i time omogućava jedno kontrolisano odavanje u organizam u toku dužeg vremenskog perioda. Jedno na ovaj način kontrolisano, vremenski upravljano i kontinualno odavanje aktivne materije u krvotok poželjno je naročito kod hormona i derivata hormona, tako da su gelovi koji sadrže aktivnu materiju naročito podesni za davanje aktivnih materija ove vrste. Izbegavanjem gastrointestinalnog trakta pri
transdermalnoj aplikaciji, izbegava se i nepovoljni First-Pass-Metabolismus.
Doziranje aktivne materije može da se upravlja variranjem količine gela i površine, na koju se nanosi gel. Trajanje dejstva aktivne materije kratkog biološkog poluvremena može na ovaj način da se produži. Kod aktivnih materija sa malom terapeutskom širinom dolazi do smanjenja sporednih efekata, često je reologija pacijenata bolja.
Gelovi koji sadrže aktivne materije predstavljaju prave monofazne sisteme. Radi se o polučvrstim sistemima, kod kojih se tečnost učvršćuje pomoću graditelja gel-skeleta. Razlikuju se, već prema tome da li je graditelj gela voda ili ulje, hidrogelovi i uljasti gelovi. Hidrogelovi se sastoje od vodenog rastvora aktivne materije, koja se pretežno učvršćuje u gel makromolekulskim hidrofilnim supstancama. Kao graditelji gel-skeleta mogu da se upotrebe organski polimeri, ali takodje i neorganske supstance, kao na primer bentonit i visokodisperzni silicijumdioksid. Uljasti gelovi su ulja koja su saponifikovana sa graditeljima skeleta gela.
Hidrogelovi se razlikuju od salbi pored ostalog i po tome što su salbe pripreme koje ne sadrže vodenu fazu. Hidrogelovi se razlikuju od krema po tome što ne sadrže lipidnu fazu. U odnosu na dalje pojedinosti o razgraničenju hidrogela od ostalih polučvrstih oblika lekova može da se uputi na primer naK. H. Bauer et al, Lehrbuch derpharmaceutischen
Technologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
1999, 6. Auflage.
Nasuprot flasterima koji sadrže aktivnu materiju, gelovi imaju prednost, što posle sušenja na koži ostaje samo tanak film od sastavnih delova gela vrlo prisan kontakt izmedju spoljnog sloja kože i ostatka gela, pore i najfinije neravnine na koži bivaju dosegnute fluidnim gelom, što je sa flasterima koji sadrže aktivnu materiju samo teško ostvarljivo. Sirenje kože, koje se izaziva pokretima pacijenata, nije problematično zbog elastičnosti i prianjanja ostatka gela preko cele površine kontakta.
Nasuprot ovome rastezanje kože ove vrste vodi kod flastera koji sadrže aktivnu materiju do jednog nepoželjnog lateralnog pomeranja kontaktne površine flastera i spoljnog sloja kože. Pacijent ne oseća uzimanje aktivne materije i u ostalom nije ni na koji način ometen u svojim telesnim pokretima. Dalje gelovi mogu da budu naneseni na kožu po velikoj površini, tako da takodje mogu da budu aplikovane transdermalno i aktivne materije koje su nepodesne za flastere koji sadrže aktivnu materiju. Posle završetka aplikacije aktivne materije, može tanak film ostatka, koji je ostao na koži, da se ispere vodom. Iritacija kože je po pravilu niža nego kod transdermalnih flastera, ali ona predstavlja ipak problem kod mnogih hidrogelova, naročito pošto ovi gelovi zbog poboljšanja permeacije sadrže značajne količine (u sada primenjivanim hidrogelovima ca. 80%) etanola. Visoki sadržaj etanola je potreban, da bi se obezbedila dobra permeacija, vodi medjutim do iritacije kože.
Pored podnošljivosti i dobre permeacije gelovima koji sadrže aktivnu materiju postavljaju se i odredjeni fizički zahtevi. Njihova konzistencija mora da bude tako sastavljena, da se mogu dobro nanositi na kožu i da poseduju zadovoljavajuću čvrstinu gela, da bi skelet gela ostao očuvan u toku dok isparljivi sastavni delovi isparavaju odnosno dok ulaze u kožu. Količina gela, koja se nanosi na kožu po jedinici doze, iznosi uobičajeno 1 - 5 ml. U stanju tehnike poznati su gelovi bazirani na poliakrilnoj kiselini, koja u kontaktu sa kožom ostvaruje trenutno otapanje. Razlog ovome je nedostajuća tolerancija elektrolita ovih gel-sistema. Ovaj efekat vodi, uslovljeno solima u hidrolipidnom filmu na koži, do brzog skliznuća odnosno kapanja proizvoda. Naročiti problemi nastaju takodje, kad površina kože zbog transpiracije dobija velike količine soli i akda je vlažna. Problematično aplikaciono ponašanje je naročito negativno ispred pozadine, što je pri davanju visokopotentnih steroidnih hormona potrebna ciljna primena na odredjenom mestu. Pored efikasnosti, pri tome takodje, i sigurnost (rizik kontaminacije) igra ulogu.
Takodje u stanju tehnike poznata primena derivata celuloze kao graditelja hidrogela poseduje nasuprot onim gelovima baziranim na poliakrilnoj kiselini manu nedostatka senzorskih osobina kao i veće ostatke činioca gela na koži. Potrebna koncentracija za stvaranje gel-skeleta leži 2-3 puta više naspram poliakrilata, i izaziva takozvani "efekat gumice za brisanje" (narebravanje) posle primene na koži. Ovi ostatci su za primenu prema odredjenju nekog hidrogela za transdermalnu aplikaciju aktivnih materija takodje nepoželjni.
US 6, 010, 716 objavljuje farmaceutski sastav za transdermalnu aplikaciju koja obuhvata polimetnu matricu, koja nakon sušenja stvara fleksibilni film. Polimerna matrica je izabrana iz polimera celuloze odnosno kopolimera celuloze ili vinilpirolidon/vinilacetat-kopolimera. Na fizičke i hemijske osobine aktivnih materija, koje dolaze u obzir za transdermalnu terapiju uz pomoć gelova, vezani su različiti zahtevi. Molekulska težina treba da leži ispod 1000 gmof1. Supstanca treba daje rastvorna u lipidima, ali i da poseduje i izvesnu rastvorljivost u vodenim medijima. Kao aktivne materije, koje su na osnovu svojih fizičkih i hemijskih osobina suštinski podesne za transdermalnu aplikaciju, su sa farmakološkog stanovišta naročito pogodni steroidi. Pri tome se radi naročito o steroidima sa androgenim dejstvom (androgeni).
Često je, za dosezanje za delovanje dovoljne koncentracije, u plazmi potreban dodatak posrednika permeacije. Mnogi posrednici permeacije ispitivani su u ovu svrhu pa se može uputiti na primer naE. W. Smith et
al, Percutaneous Penetration Enhancers CRC Press, 1995.
Stanju tehnike poznati si različiti sastavi za transdermalnu aplikaciju steroidnih hormona, izmedju ostalih odredjenih androgena (naročito testosterona) i na primer objavljeni su u WO 96/08255, WO 97/03698, WO 97/43989, WO 98/37871, WO 99/13812, WO 00/71133, Wo 02/066018 iA. W. Meikle et al, J. Clin. Endocrin. & Metab. 1992, 74, 623.U prethodnim spisima opisanim sastavima za transdermalnu aplikaciju je zajedničko, da se steroidni hormon apliokuje sa najmanje jednim posrednikom permeacije, da bi se permeacija aktivne materije kroz kožu uopšte prvo osigurala. Kao primeri za poznate posrednike permeacije, koji su opisani za testosteron, mogu da se navedu masne kiseline, estri masnih kiselina sa prostim alkoholima, monoestri masnih kiselina sa viševalentnim alkoholima, masni alkoholi i terpeni.
Postoji jedna bitna razlika izmedju flastera koji sadrže aktivnu materiju i gelova koji sadrže aktivnu materiju, tako da ne može da se zakluči, daje permeacioni posrednik podesan za flaster koji sadrži aktivnu materiju, desan takodje i za gel koji sadrži aktivnu materiju. Ovo je izmedju ostalog zbog toga, što se gelovi koji sadrže aktivnu materiju posle nanošenja na kožu isušuju, dok kod flastera koji sadrže aktivnu materiju po pravilu poledjinski sloj koji je nepropustan za rastvarač sprečava isušivanje.
Flasteri koji sadrže aktivnu materiju sadrža povremeno u svojoj unutrašnjosti jedno želirano jezgro u koje su ugradjeni aktivna materija i neke pomoćne materije. U tom smislu se može na primer uputiti na spis EP-A 208 395. Zelirana jezgra ove vrste, flastera koji sadrže aktivnu materiju, ne mogu se medjutim porediti, u svojim osobinama iz gore navedenih razloga, sa gelovima koji sadrže aktivnu materiju, koji su za to odredjeni, da budu naneseni na kožu.
Danas u praksi dolaze u upotrebu samo takvi gelovi koji sadrže aktivnu materiju, koji sadrže velike količine etanola (70 tež.% i više), poto se predpostavlja, da se malim količinama etanola, neće moći postići potrebni permeacioni nivoi. Gelovi sa nižim sadržajem etanola su opisani, ali zbog svog niskog permeacionog nivoa nisu u praktičnoj primeni. Problemi koji idu zajedni sa visokim sadržajem etanola kao crvenila, otekline i trajna oštećenja kože i pucanja kože se kalkulišu. U stanju tehnike polazise od toga, da niskomolekulski alkilalkoholi, kao na primer etanol, povećavaju fluiditet tečnosti ustratum comeumili ekstrahuju lipide izstratum comeumi tako pospešuju permeaciju aktivne materije kroz kožu.
EP-A 811 381 objavljuje gel koji sadrži jedan estrogen i/ili/ jedan progestin, jedan linearni alifatični primarni alkokohol sa 11 - 19 atoma ugljenika, jedan monoalkiletar dietilenglikola, jedan alkohol sa 2 - 4 atoma ugljenika, glikol, vodu jedan polimer ili kopolimer iz akrilne kiseline i jedan tercijerni amin. Gelovi ove vrste medjutim imaju naročito nedostatak da permeacione osobine za mnoge aktivne materije nisu u potpunosti zadovoljavajuće. Permeacione osobine ovih formulacija mogu naime da se poboljšaju, tako što se sadržaj vode smanjuje a sadržaj alkohola poveća, ali ovo vodi nužno do smanjenja podnošljivosti.
Problem, koji takodje nastaje kod primene transdermalnih gelova, satoji se u tome, da se farmaceutski sastavi u obliku hidrogelova često nakon nanošenja na kožu razliju, čime se razara skelet gela potreban za kontrolisano odavanje aktivne materije i mogućim kapanjem proizvoda se pogoršava kako reologija pacijenta tako i verovatnoća kontaminacije nenamenskih areala odnosno predmeta. Ovaj problem nastaje pri normalnom stanju kože. U naročito snažnom obimu nastaje tada, kada se
hidrogelovi nanose na znojavu kožu, tako da se kod poznatih i u trgovini uobičajenih gelova zahteva, da koža pre nanošenja gela bude temeljno očišćena. Hidrogel treba prvestveno takodje da ostane intaktan, kada se nanese na kožu, koja nije potpuno oslobodjena znoja.
Lečenje transdermalnim gelovima je često dugoročna terapija, naročito kod davanja steroida. Za uspeh lečenja ove vrste je pored efikasnog davanja aktivne materije (visoki nivo permeacije) odlučujućaja reologija pacijenta. Ukoliko pacijent prekine lečenje ili ga ne sprovodi redovno, zato što je davanje gela suviše komplikovano (na primer zato što koža mora da bude naročito očišćena ili odelo može da bude zaprljano) ili zato što dolazi do nepodošenja, ukupni uspeh lečenja dolazi u pitanje.
Za lečenje transdermalnim gelovima je od koristi pored visokog nivoa permeacije takodje i po mogućstvu linearna permeacija, da bi se u toku dužeg vremea u krvi održao po mogućstvu konstantan nivo aktivne materije.
Tako sa tim, postoji potreba za farmaceutskim satavima, koji su pogodni za transdermalno davanje aktivnih materija, i poseduju prednosti prema sastavima stanja tehnike, naročito za hidrogelovima za transdermalno
davanje aktivnih materija (takozvanih "transdermalnih gelova"), koji povezuju odličnu podnošljivost sa vrlo dobrim permeacionim osobinama.
Prema pronalasku, na raspolaganje se stavlja hidrogel, kako je defmisan u zahtevima i koji kombinuje odličnu podnošljivost sa izuzetnim permeabilitetom. U jednom podesnom obliku izvodjenja hidrogel može da bude takodje nanese na kožu sa izraženim hidrolipidnim filmom, bez da dolazi do brzog razlivanja ili kapanja hidrogela.
Iznenadjujuće je utvrdjeno, da se uz pomoć farmaceutskog sastava u obliku hidrogela, koji sadrži diestar ugljene kiseline, jedan C2-C4-alkilalkohol, jednu aktivnu materiju i polimernu matricu, efikasno mogu smajiti zapaljenja kože i drugi sporedni efekti. Istovremeno se ovim sastavima postižu vrlo dobri rezultati što se tiče permeacionog ponašanja različitih aktivnih materija.
Farmaceutski satavi, koji sadrže diestar ugljene kiseline, naročito propilenkarbonat, poznati su u stanju tehnike.
Wo 98/10742 objavljuje jedan monofazni bezvodni sastav za topičnu primennu, koji sadrži propilenkarbonat, najmanje jedan alkohol, glikol, glicerin i neku terapeutsku ili kozmetičku delotvornu satavnu materiju. Satav je potpuno bezvodan i aktivna materija može brzo da penetrira u kožu. Permeacija medjutim nije predvidjena.
WO 00/41702 objavljuje pripremu za spoljnu upotrebu, koja sadrži jedan 21-Alkoksi-steroid, propilenkarbonat i polioksietilen/hidrogenovano Castor-ulje. Sastav je pogodan za topično davanje steroida u svrhu lečenja
kožnih oboljenja, kao na primer hronničnih ili akutnih ekcema, atopičnog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa i psorijaze.
JP 590 612 objavljuje jednu želiranu osnovu salbe, koja sadrži karboksivinil polimer, propilenkarbonat, propilenglikol, polietilenglikol i etanol. Osnova salbe može da sadrži izopropiladipat, da bi se pospešila penetracija aktivne materije u kožu. Ovde takodje ne treba da dodje do penetracije.
JP 91 94 396 objavljuje sastav koji obuhvata jedan antihistamin, jedan polimer na bazi aminoakrilata, jedan polimer rastvoran u kiselini i jedan estar kratkog lanca ili etar sa ukupno 4-20 atoma kiseonika, kao na pimer Izopropilmiristat, Triacetin-Etilenglikol- mononormalni butiletar ili propilenkarbonat. Sastav može da se primeni kao matrica za flaster.
US 3 924 004 objavljuje sastav za topičnu primenu, koji sadrži jedan zasićeni masni alkohol, sa 16-24 atoma ugljenika, propilenkarbonat, glikol, jedan tenzid, jedan plastisajzer i vodu. Sastav može biti primenjen za topično davanje svih vrsta aktivnih materija, naročito za kortikosteroide koji suzbijaju zapaljenja. Stabilnost sastava je poboljšana, kada sastav ne sadrži vodu.
EP-A 319 555 objavljuje transdermalni terapeutski delujući farmaceutski sastav, koji može na kožu da se nanese kao sprej. Priprema sadrži polimernu tečnu, u film očvršćavajuću matricu, jednu aktivnu materiju, rastvarač koji reguliše oslobadjanje aktivne materije, u kome je aktivna materija najmanje delimično rastvorna ijedan na koži isparljivi rastvarač
za matricu. Kao rastvarač koji reguliše oslobadjanje aktivne materije
objavljuje se Sorbitolmakrogollaurat i/ili parafin i/ili di-ili trigliceridi masnih kiselina srednjeg laća i/ili propilenkarbonat. Priprema je bezvodna.
Ni jedan od ovih spisa ne objavljuje farmaceutski sastav u obliku hidrogela, koji sadrži jedan diestar ugljene kiseline, jedan C2-C4-Alkilalkohol, jednu aktivnu materiju i polimernu matricu. Primena diestra ugljene kiseline (na primer propilenkarbonata) kao posrednika permeacije za aktivne materije u farmaceutskim pripremama u obliku
hidrogelova, koji sadrže polimernu matricu i jedan C2-C4-Alkilalkohol, još nije opisan u staju tehnike.
Iznenadjujuće je utvrdjeno, da se pri primenni nekog diestra ugljene kiseline kao permeacionog posrednika za akrivnu materiju sadržaj C2-C4-Alkilalkohola u satavu može držati relativno nisko, bez da se imaju negativne posledice na permeaciono ponašanje. Diestru ugljene kiseline pripada unutar sastava naročiti značaj, pošto odmah nakon naošenja farmaceutskog sastava voda i C2-C4-Alkilalkohol uglavnom ispare odnosno udju u kožu, dok slabije isparljivi diestar ugljene kiseline, zajedno sa aktivnom materijom zaostaje u polimernoj matrici i time značajno utiče a farmakokinetičko ponašanje aktivne materije.
Utvrdjeno je da su diestri ugljene kiseline naročito podnošljivi i hemijski stabilni, po pravilu ne izazivaju alergijske reakcije i dobro sadejstvuju sa u farmaceutskom sastavu sadržanim dodatnim materijama, naročito sa u hidrogelu sadržanom vodom i sa C2-C4-Alkilalkoholom. Težinski udeo diestra ugljene kiselie, u sastavu sadržane vode i C2-C4-Alkilalkohola može da bude na taj način izabran, da količina C2-C4-Alkilalkohola i
ovim izazvana sporedna dejstva budu minimizirana, ali istovremeno da budu ipak dosegnuta dobra permeaciona dejstva za aktivnu materiju.
Ako se kod diestara ugljene kiseline prema pronalasku radi o hiralnom jedinjenju, to ono postoji prvestveno u racemskom obliku. Medjutim moguće je takodje, da sastav prema pronalasku sadrži diestar ugljene kiseline u obogaćenom obliku nekog enantiomera odnosno diastereomera.
Diestar ugljene kiseline ima prvestveno molekulsku težinu od manje od 750 gmol"<1>, povoljno od manje od 500 gmol"<1>naročito manje od 250 gmol"<1.>Diestar ugljene kiselie sadrži prvenstveno ne više od 12,
prvenstveno ne više od 10, povoljnije ne više od 7, naročito ne više od 5 atoma ugljenika.
U jednom podesnom obliku izvodjenja prema pronalasku diestar ugljene kiseline je jedinjenje opšte formule (I) u kojoj su ili R 1i R 2 nezavisno medjusobno C]-C6-Alkil, C2-C6-Alkenil, C2-C6-Alkinil, C4-C6-Cikloalkil, CrC6-Heterocikloalkil, Fenil, CrC6-Heteroaril, Fenil-C]-C4-alkil ili C2-Ci0-Heteroarilalkil, pri čemu Alkil-, Alkenil- i Alkinil- grupe mogu da budu u datom slučaju prekinute svaki
• •1*2
put sa do tri puta atomima kiseonika i/ili atomima sumpora, ili R i R medjusobno nezavisno imaju neko od gore navedenih značenja i
1*2* medjusobno su povezani preko C-C-veze. Ako szu R i R medjusobno povezani preko C-C-veze, to se onda radi kod jedinjeja opšte formule (I)
o cikličnom diestru ugljene kiseline. CrC6 -Heterocikloalkil-, C]-C6-Heteroaril, C2-Cio-Heteroarilalkil-grupe mogu u heteroprstenu da sadrže 1 do 4 heteroatoma, koji su medjusobno nezavisno izabrani od N, O i S.
Podesni ostatci • R 1 i R 2 ( kod koj* i■h su Alkil-geupe u datom slučaju prekinute do tro puta atomima kiseonika i/ili atomima sumpora) navode se u sledećem: CrC6-Alkil: -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3-CH2OCH3, -CH2SCH3, -CH2CH2OCH3, --CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2SCH2CH3i -CH2CH2OCH2-OCH2OCH2; C2-C6-Alkenil: -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, - CH(CH3)CH=CH2, i -CH=CH(CH3)2; C2-C6-Alkinil: -C=CH, -CH2-C=CH i -CH2-C=CCH3; C4-C6-Cikloalkil: -Ciklopentil i -cikloheksil; Ci-C6-Heterocikloalkil: - Piperidil, - Morfolinil, -Tetrahidropiranil i Furanil; Ci-C6-Heteroaril: -Piridil, -Pirolil i -Imidazolil; Fenil-CrC4-alkil: -CH2-Fenil, -CH2CH2-Fenil, -CH2CH20-Fenil, -CH2CH2OCH2-Fenil i -CH2CH20-CH2CH20-Fenil;
C2-C10-Heteroarilalkil: -CH2-Piridil, -CH2CH2-Piridil, -CH2CH2OCH2-Piridil, -CH2CH2-Imidazolil, -CH2CH20-Imidazolil i -CH2CH2OCH2-Imidazolil.
Kao pogodni ostatci R 1 i R 2 koji su medjusobno povezani preko C-C-veze, mogu biti navedene sledeće bivalentne grupe: -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OCH3)CH2-,CH(OCH2 CH3)-CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(OCH3)CH(OCH3)-, -CH2CH2-CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, i
-CH2CH20-CH2CH2-.
Kao posrednik permeacije posebno je pogodno, što je diestar ugljene kiseline, jedinjenje opšte vormule (II)
u kome je indeks m broj od 1 do 3 a R<3>vodonik ili Ci-C4-Alkil.
Prema pronalasku naročito je pogodan diestar ugljene kiseline opšte formule (II), kod koga je indeks m 1 a R ili metil (propilenkarbonat) ili vodonik (etilennkarbonat).
Propilenkarbonat [(±)-4-Metil-l,3-dioksolan-2-on], ima molekulsku težinu od 102 gmol"<1>i tačku ključaja 242 °C. Nalazi se u dva enantiomerna oblika. Prtincipijelno može sastav prema pronalasku da sadrži propilenkarbonat u čistom obliku R-Enantiomera ili S-Enantiomera ili nekog od oba tiomera u obogaćenom obliku. Pogodno je prema pronalasku daje propilenkarbonat sadržan u sastavu kao racemat.
Težinski udeo diestra ugljene kiseline u farmaceutskom sastavu prvenstveno iznosi 1,0 - 40,0 tež. %, povoljnije 2,5 - 30,0 tež. %, još povoljnije 5,0 - 20,0 tež %, naročito 7,5 - 12,5 tež %.
Diestri uglene kiseline su poznati u stannju tehnike. Oni se mogu, na primer dobiti reakciom alkohola sa fozgenom ili derivatima fozgena. Propilenkarbonat se može tehnički na primer dobiti reakcijom 1,2-propilenglikola sa fozgenom. Mnogobrojni diestri ugljene kiseline se mogu komercijalno dobaviti u trgovini.
Sastav prema pronalasku sadrži prvenstveno C2-C4-Alkilalkohol izabran iz grupe etanol, n-Propanol i izo-Propanol. Etanol je naročito pogodan.
Težinski udeo C2-C4-alkilalkohola u farmaceutskom sastavu iznosi prvenstveno 25,0 - 70,0 tež %, bolje 30,0 - 65,0 tež %, još bolje 30,0 - 60,0 tež %, naročito 40,0-60,0 tež %.
U jednoj pogodnoj formi izvodjenja relativni težinski odnos izmedju diestra ugljene kiseline i C2-C4-alkilalkohola iznosi 0,01 - 1,50, prvenstveno 0,08 - 0,80, naročito 0,10 - 0,30.
U naročitom onliku izvodjenja pronalaska, sastav prema pronalasku sadrži etanol u kombinaciji sa etilenkarbonatom ili propilenkarbonatom, pri čemu je kombinacija etanola i propilenkarbonata povoljnija.
Sastav prema pronalasku principijelno je podesan za transdermalnu aplikaciju različitih aktivnih materija, sastav sadrži prvenstveno steroide kao aktivnu materiju.
U naročito povoljnom obliku izvodjenja sastav prema pronalasku sadrži kao aktivnu materiju jedno jedinjenje opšte formule (III)
u kojoj je
R<4>vodonik, fluor, hlor, Ci- C3-Alkil ili jedna u datom slučaju acilovana hidroksilna grupa,
R5,R6,R7,R8,R9,R10, i R<11>su medjusobno nezavisno vodonik ili Ci- Ci - Alkil isprekidane linije su nezavisno medjusobno opcione veze a A i B medjusobno nezavisno karbonilne grupe ili grupe
u kojima je X hidroksilna grupa ili estar neke karbonske kiseline sa 1 - 8 atoma ugljenika a Y je vodonik ili Ci- C3-Alkil. Prema pronalasku
podesna su jedinjenja opšte formule (III), u kojima su R<7>, R<8>iR<9>vodonik. Jedinjenja opšte formile (III) poznata su u stanju tehnike. U tom smislu se može na primer uputiti na spise DE 1 182 229, US 3,341,557, US4,000,273, WO 99/26962, WO 02/48169,Hill et al, Diktionary of
Steroids, Chapman and Hali, 1991, Fieser& Fieyer, Steroide, VCH
Weincheim, 1961, 1961, J. F. Grijfin et al, Atlas of Steroid Structure,
Plenum Pub Corp. 1984 i G, W, A. Milne Ashgate Handbook of
Endocrine Agents and Steroids, Ashgate Publishing Company, 2000.
U jednom naročito podesnom obliku izvodjenja sadrži sastava prema pronalasku kao aktivnu materiju jedno jedinjenje opšte formule (IV)
u kojoj je X hidroksilna grupa ili njen estar neke karboksilne kiseline sa 1 - 4 atoma ugljenika, R<4>vodonik, fluor ili hidroksilna grupa, R<5>i R<6>su medjusobno nezavisno vodonik, meti, ili etil a isprekidana linija je opciona veza. Kod jedinjenja opšte formule (IV) radi se o 19-Nor-Androgen-derivatima, što znači da je metil-grupa koja se uobičajeno nalazi na ugljenikovom atomu 19 zamenjena vodonikom. Ovi steroidi se često odlikuju svojum naročitim farmakološkim dejstvom.
Jedinjenja opšte formule (III) odnosno (IV) mogu da se nalaze u čistom obliku ili kao smeše više izomernih steroida. Prevashodno se jedinjenja opštih formula (III) odnosno (IV) nalaze u obliku uglavnom čistih stereoizomera, što znači, njihove ee- odnosno de- vrednosti leže prevashodno iznad 90%, povoljnije iznad 95 %, naročito povoljno iznad 99 %.
Prema pronalasku naročito je povoljno, ako sastav sadrži kao aktivnu materiju neko jedinjenje opšte formule (V)
u kojoj
je R<4>fluor ili vodonik a X jedna hidroksilna grupa ili njen estar sirćete kiseline.
Ako je R<4>vodonik a X jedna hidroksilna grupa onda se radi kod jedinjenja o 7a-Metil-19-nortestosteron (MENT). Ako je R<4>vodonik a ostatak X estar sirćetne kiseline hidroksilne grupe, to se onda radi o odgovarajućem acetatu (MENTAc). Ako je R<4>fluor a X jedna hidroksilna grupa, to se onda kod jedinjenja radi o 7a-Metil-lip-fluor-19-nortestosteronu (eFMENT). Ako je R<4>vodonik a X estar sirćetne kiseline
hidroksilne grupe, to se onda kod jedinjenja radi o odgovarajućem acetatu (eF-MENTAc).
Ova jedinjeja su poznata u stanju tehnike, pa se može uputiti naSudaram
et al, Annals in Medicine, 1993, 25, 199 i na WO 2002/ 59139 AL
Težinski udeo jedijenja opšte formule (III(IV) odnosno (V) u farmaceutskom sastavu iznosi prvestveno 0,001-10,0 tež. %, povoljnije 0,01 - 5,0 tež %, još povoljnije 0,1 - 2,5 tež %, naročito 0,5 - 1,0 tež %.
Relativi težnski odnos jedinjenja opšte formule (III), (IV) ili (V) prema diestru ugljene kiseline iznosi 0,0001 - 10, povoljnije 0,005 - 1, naročito povoljno 0,05 - 0,1.
U naročito povoljnom obliku izvodjenja pronalaska farmaceutski sastav sadrži kao aktivnu materioju jedno jedinjenje opšte formule (V), kao C2- C4-Alkilalkohol, etanol i kao diestar ugljene kiseline etilenkarbonat ili propilenkarbonat, pri čemu je kombinacija od eF-MENT sa etanolom i propilenkarbonatom naročito pogodna.
U jednom pogodnom obliku izvodjeja sadrži sastav prema proalasku kao aktivnu materiju kombiaciju od dva ili više jedinjenja opštih formula (III), (IV) ili (V)
Takodje je moguće, da sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju sadrži jednu ili više aktivnih materija koje su različite od jedinjenja formula (III), (IV) ili (V). Kao primer materija ove vrste mogu biti navedeni androgeni, antiadrogeni, supresori 5a-reduktaze, modulatori receptora estrogena, estrogeni, antiestrogeni, gestageni, antigestageni,
supstance delotvorne na uterus, antagonisti m-holinoceptora, prostaglan-dini odnosno prostagladin- derivati i/ili nikotin.
U pogodnom obliku izvodjenja sastav prema pronalasku sadrži kombinaciju od jedne ili više aktivnih materija opšte formule (III), (IV) ili (V) i jedne ili više aktivne materije koje su različite od jedinjenja opštih formula (III), (IV) ili (V). Kao primer za aktive materije ove vrste, koje su različite od jedinjenja formula (III), (IV) ili (V) mogu biti navedeni androgeni, antiandrogeni, suzbijači 5a-reduktaze, modulatori receptora estrogena, estrogeni, antiestrogeni, gestageni, antigestageni, supstance delotvorne na uterus, antagonisti m-holinoceptora, prostaglan-dini odnosno prostagladin- derivati i/ili nikotin.
Sastav prema pronalasku sadrži u jednom pogodnom obliku izvodjenja kao aktivnu supstancu jedan ili više adrogena. Kao primer mogu biti navedeni MENT, MENTAc, eF-MENT, eF-METAc, testosteron, testosteronpropionat, testosteronundekaoat, testosteronenantat, mestero-lon, nandrolondekanoat, klostebolacetat ili meteolonacetat.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više antiandrogena, kao na primer ciproteronacetat, flutamid ili bikalutamid.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više supresora 5a-reduktaze kao na primer fmesterid ili 17a-Estradiol.
U pogodnom obliku izvodjenja, sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više selektivnih modulatora estrogena, kao na primer raloksifen.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više estrogena, kao na primer estradiol, estradiolvalerat ili estriol.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više kojugovanih estrogena, estrogensulfamate ili antiestrogene, kao na primer klomifen ili taksol ili parcijalne estrogene kao a primer raloksifen.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više gestagena, kao na prmer progesteron, hidroksiprogesteronkaproat, megastrolacetat, medroksiprogesteronacetat, hlormadinonacetat, ciproteronacetat, medrogeston, didrogesteron, noretisteron, noretisteronacetat, noretisteronenantat, levonorgestrel, gestoden, etonogestrel, dienogest, danazol, norgestimat, linestrenol, dezogestrel ili drospirenon.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više antigestagena, kao na primer mifepriston ili mezoprogestin.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jednu ili više supstanci aktivnih na uterus, kao na primer oksitocin.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više antagonista m-holinoceptora, kao na primer skopolamin.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju jedan ili više prostaglandina odnosno-prostaglandin derivata, kao na primer alprostadil, gemoprost, dinoproston, sulproston, dioprost, latanoprost ili mizoprostol.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kao aktivnu materiju nikotin.
Podesna je takodje i kombinacija od dve ili više prethodnih aktivnih materija.
Potrebno doziraje androgena, antiadrogena, supresora 5a-reduktaze, modulatora receptora estrogena, estrogena, antiestrogena, gestagena, antigestagena, supstanci delotvornih na uterus, antagonista m-holinoceptora, prostaglandina odnosno prostagladin- derivata i nikotina poznato je stručnjaku. U tom kontekstu može na primer da se uputi naMutschler,
Artzneimittelwirkungen- Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie,
BI JVissenschaftverlag 1992, 6. Auflage.
U pogodnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku kombinaciju više aktivnih materija izabranih iz grupe sastavljene od androgena i/ili antiandrogena i/ili supresora 5a-reduktaze i/ili modulatora receptora estrogena i/ili estrogena i/ili antiestrogena i/ili supstanci aktivnih na uterus i/ili atagonista m-holinoceptora i/ili prostaglandina odnosno prostaglandin-derivata i/ili ikotina i/ili jedinjenja opšte formule (III), (IV) i/ili (V).
Sastav prema pronalasku sadrži prvenstveno dalje materije u sadržaju kao pomoćne materije.
Sastav prema pronalasku sadrži prvenstveno dalje kao pomoćne materije ciklometikon i/ili izopropilmiristat. U hidrogelu ciklometikon i izopropilmiristat služe dobrom raspršivanju i nezi kože. Sastav prema pronalasku sadrži prvenstveno dalje kao pomoćnu materiju glicerin. Gliceri služi kao sredstvo za održavanje vlage za sastav i za kožu.
Sastav prema pronalasku sadrži prvenstveno dalje kao pomoćne materije ciklometikon, izopropilmiristat i glicerin. Udeo vode u sastavu i pomoćne materije izazivaju u svojoj kombinaciji bolju podnošljivost sastava. Koncentracija negujućih pomoćnih materija (ciklometikon i izopropilmiristat) kao i isparljivost ciklometikona su od značaja, jer ostatci na koži trba uglavnom da se izbegnu - kontaktom pacijentove kože sa kožom druge osobe ova se inače može kontaminirati.
U sastavu prema pronalasku mogu da budu sadržane dalje pomoćne materije kao polietilengkikoli i/ili isparljiva silikonska ulja, kao na primer heksametilciklotroisiloksan, oksametilciklotetrasiloksan i/ili deka-metilciklopentasiloksan. Kao pomoćne materije pored vode i C2- C4-Alkilalkohola mogu da se primene na primer i rastvarači benzilalkohol, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid.
Pogodi su takodje i viševalentni alkoholi, kao etilenglikol, propilenglikol, butilenglikol ili heksilenglikol. Da bi se sprečilo isušivanje sastava može se umesto ili pored glicerina dodati sorbit, manit, polietilenglikol i/ili polipropilenglikol odnosno kopolimer iz etilenglikola i polipropilen-glikola.Glicerin se pokazao kao naročito podesan. Osim toga
farmaceutski sastav može da sadrži na primer boje, mirise, antioksidanse, tenzide, baktericide, fimgicide, graditelje kompleksa, ciklodekstrine, elektrolite i/ili materije za poboljšanje viskoziteta. Pomoćne materije ove vrste poznate su stručnjaku. Sto se tiče daljih informacija može da se uputi naFiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECUAulendorf1996, 4. Auflage
i Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7. Auflage.
Pomoćne materije poboljšavaju podnošljivost sastava na koži. Relativni udeo pomoćnih materija u farmaceutskom sastavu iznosi prvenstveno 0,001 - 15,0 tež %, povoljnije 0,01 - 10,0 tež % Još povoljnije 0,5 - 5,0 tež %, naročito 1,0 do 4,0 teš %. Udeo od 1,0 - 2,0 tež % ciklometikona i/ili 0,3 - 0,8 tež % izopropilmiristata i/ili 0,5 - 1,5 tež % glicerina je naročito povoljan.
Kod farmaceutskog sastava prema pronalasku radi se o hidrogelu. Sadržaj vode hidrogela iznosi prvenstveno 5,0 - 90,0 tež %, povoljnije 10,0 - 70,0 tež %, još povoljnije 20,0 - 50,0 tež % naročito 25,0 - 40,0 tež %. Relativni težinski odnos C2-C4-Alkilalkohola prema vodi iznosi prvenstveno 0,1 - 10,0, povoljnije 0,5 - 5,0, još povoljnije 1,0-3,0 naročito 1,8 - 2,2.
Farmaceutski sastav sadrži u povoljnom obliku izvodjenja pronalaska kao diestar ugljene kiseline ili propilenkarbonat ili etilenkarbonat a kao C2-C4-Alkilalkohol, etanol. U ovom slučaju farmaceutski sastav sadrži prvenstveno 29,0 - 73,0 tež % etanola i 5,0 - 50,0 tež % vode, povoljnije 34,0 - 68 tež % etanola i 10,0 - 45,0 tež% vode, još povoljnije 39,0 - 63,0 tež % etanola i 15,0 - 40,0 tež vode, naročito povoljno 44,0 - 58,0
tež % etanola i 20,0 - 35,0 tež % vode i naročito 54,8 - 57,5 tež % etanola i 27,2 - 30,8 tež % 'vode.
Vrednost pH farmaceutskih sastava prema pronalasku prvenstveno se postavlja na vrednost izmedju 4,05 i 7,5, podesno izmeddju 5,0 i 7,0, naročito dobro izmedju 5,0 i 6,5. Za to su pogodni puferi, kao na primer Tris-(hidroksimetil)-amonometan, trietanolamin ili baze, kao na primer diizopropilamin ili kalijumhidroksid. Stručnjaku su takodje poznate i druge podesne puferujuće supstance i baze.Sto se tiče daljih informacija može na primer da se uputi naFiedler, Lexisikon der Hilfsstoffe, ECU
Aulendorf 1996, 4 Auflage i Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993,
7. Auflage.
Farmaceutski sastavi prema pronalasku sadrže dalje polimernu matricu. Ova polimerna matrica obuhvata najmanje jedan graditelj skeletagela i u
datom slučaju jedno ili više sredstava za ugušćivanje, čime se poboljšavaju reološke osobine sastava. Preko skeleta gela poboljšava se
reologija pacijenta, što je bitna prednost sastava prema pronalasku. Balans osobina gela je važan i on je garantovan sastavom prema pronalasku. Po pravilu kontinualnu primenu sastava prema pronalasku vrši sam pacijent, što ne pravi teškoće naročito zbog jednostavnog ponovnog nanošenja hidrogela na kožu.
Pogodni graditelji gela su poznati u stanju tehnike. Prema pronalasku, polimerna matrica obuhvate prvenstveno kao graditelj skeleta gela akrilpolimer. Akrilpolimer može da bude homopolimer ili kopolimer.
Ako se kod akrilpolimera radi o homoplimeru, to se ovaj izvodi prvenstveno iz alkilestra Ci-C30-Akrilne kiseline ili iz alkilestra C1-C30-Metakrilne kiseline.
Ako se kod akrilpolimera radi o kopolimeru, to se ovaj izvodi prvenstveno iz akrilne kiseline, alkilestra Ci-C3o-Akrilne kiseline ili alkilestra CrC3o-Metakrilne kiseline u kombinaciji sa jednim ili više vinilmonomera. Vinilmonomer ili monomeri mogu da budu takodje ili akrilna kiselina, metakrilnakiselina, alkilestar Ci-C30-Akrilne kiseline ili
alkilestar C]-C3o-Metakrilne kiseline, ali mogu u kopolimeru da budu sadržani i na primer stirol, etilen, propilen, vinilhlorid, vinilidenhlorid, tetrafluoretilen, vinilacetat, viniletar ili vinilpirolidon.
Kao akril-polimeri naročito su pogodni homopolimeri ili kopolimeri, koji se dobijaju polimerizacijom akrilne kiseline, metakrilne kiseline, alkilestra CrC30-Akrilne kiseline i/ili alkilestra Ci-C30-Metakrilne kiseline.
Akrilpolimeri sadržani u sastavu prema pronalasku mogu da budu umrcžcni i ncumreženi. U jednom povoljnom obliku izvodjenja sadrži sastav prema pronalasku umreženi akrilpolimer.
Ako se kod akrilpolimera radi o nekom neumreženom polimeru, to onda leži srednja molekulska težina Mwakrilpolimera prvestveno u području od 50.000 do 2.500.000 gmol"<1>, povoljnije u području od 100.000 do 2.000.000 gmol"<1>, naročito u području 500.000 do 1.500.000 gmol"<1>
Sastavi prema pronalasku sadrže naročito povoljno akrilpolimere kao graditelje skeleta gela, koji su kopolimeri i koji se izvode iz smeše akrilne kiseline i alkilestra Cio-C3o-Akrilne kiseline. U naročito povoljnom obliku izvodjenja ovi koplimeri šu poprečno umreženi, na primer sa alilpenta eritritom. Ovakvi poprečno umreženi kopolimeri poznati su u stanju tehnike. Alkilakrilat Ci0-C30-Akrilne kiseline je na primer komercijalno dobavljiv pod oznakom Pemulen<®>TRl. Radi se o akrilat/ Ci0-C30-akrilakrilat krospolimer. Opšta hemijska struktura Pemulen<®>TRl može da se predstavi pojednostavljeno kao što sledi:
sak= 10-30
Težinski udeo graditelja skeleta gela u farmaceutskom sastavu iznosi prvenstveno 0,001 - 20,0 tež %, povoljnije 0,005 - 10,0 tež %, još povoljnije 0,01 - 5,0 tež %, naročito 0,5 - 1,0 tež %.
Pored graditelja skeleta gela, polimerna matrica sastava prema pronalasku može da sadrži dalje polimere. Ovi mogu da deluju kao ugušćivači. Prema pronalasku sadrži sastav prvenstveno kao ugušćivače poliakrilne kiseline. Poliakrilna kiselina se komercijalno prodaje pod nazivom Carbopol<®>. Prema pronalasku Carbopol<®>980 je naročito povoljan.
Težinski udeo poliakrilne kiseline u farmaceutskom sastavu iznosi prvenstveno 0 - 5,0 tež %,'%, povoljnije 0,01 - 2,5 tež %, još povoljnije 0,1 - 1,0 tež %, naročito 0,3 - 0,5 tež %. U povoljnom obliku izvodjenja pronalaska sastav ne sadrži poliakrilnu kiselinu.
U jednom povoljnom obliku izvodjenja pronalaska polimerna matrica sadrži pored graditelja skeleta gela kao ugušćivač derivat celuloze, ali je takodje moguće, da nema prisustva derivata celuloze.
Kao podesni derivati celuloze mogu biti navedeni metilceluloza, etilceluloza, propilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, acetatbutiratceluloza,
acetatpropionatceluloza, hidroksipropilmetilacetatsukcinatceluloza i metil hidroksipropiltfalatceluloza ili mešavine toga.
Etilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza su naročito podesne, naročito etilceluloza i hidroksipropilceluloza, pri čemu je hidroksipropilceluloza najpovoljnija.
Prema pronalasku podesni derivati celuloze su jedinjenja, čije podgrupe poseduju opštu formulu (VI)
u kojoj suR12,R13,R14,R15,R16iR1<7>,svaki medjusobno nezavisno vodonik ili linearni ili račvasti CrC6i-alkil-ostatak čiji ugljovodonični lanac može da bude do 20 puta prekinut sa atomima kiseonika i koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa 1 ili 2 hidroksilne grupe, karboksilne grupe ili aciloksigrupe, pri čemu se aciloksigrupe u datom slučaju izvode iz neke Ci-C7-karbonske kiseline ili Cj-C7-dikarbonske kiseline. Pogodni suR12,R13,R14, R<15>, R<16>i R<17>, svaki medjusobno nezavisno vodonik ili linearni ili račvasti Ci-Ci9-alkil-ostatak čiji ugljovodonični lanac može da bude do 6 puta prekinut sa atomima kiseonika i koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa 1 ili 2 hidroksilne grupe.
Pojedine podgrupe opšte formule (VI) mogu da budu unutar derivata celuloze različito supstituisane. Tako je na primer moguće da su kod neke prve podgrupeR12, R<13>, R<14>, R15 iR<16>-CH2<C>H3a da je H vodonik, dok je kod neke druge podgrupe R<13>,R14, R<1>5,R16iR<17>-CH2CH3a R12 je
Povoljni derivati celuloze prema pronalasku poseduju prvenstveno visoki stepen supstitucije u odnosu na hidroksilne grupe celuloze. Stepen supstitucije izražen kao molarna supstitucija je prvenstveno od 2,0 do 6,0, više povoljno 3,0 do 6,0, više povoljno 3,0 do 5,0 naročito 3,4 do 4,4.
Naročito pogodni supstituenti R12,R1<3>, R14,R15, R16 i R<17>su:
-H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -[CH2CH(CH3)0]xH, -CH2CH(CH3)0-CH3i -[CH2CH(CH3)0]xCH3, u kojima x može da bude uvek broj od 2 do 20, povoljno od 2 do 6, naročito 2,3 ili 4.
Prema pronalasku kod podgrupa opšte formule (VI) radi se prvenstveno o podgrupama hidroksipropilceluloze, što znači da su ostatci R<1>2,R13,R14,R15,R1<6>i R<17>prvenstveno medjusobno nezavisni -H, -CH2CH(CH3)OH,
ili -[CH2CH(CH3)0]xH, u kojima x svaki put može da bude boj od 2 do 20, prvenstveno 2 do 6. Hidroksipropilceluloza može da se dobije reakcijom soli alkalnih metala celuloze sa propilenoksidom i potom neutralizacijom alkoksigrupa. Ako neka hidroksilna grupa celuloze ne reaguje pri ovoj reakciji sa propilenoksidom, to je ondaR12,R13, R14,R1<5>, R 16 odnosno R 17 —H. Ako neka hi• droksi•lna grupa celuloze reaguje pri ovoj reakciji sa jedim ekvivalentom propilenoksida i ako iz toga nastali alkoksid reaguje sa daljim ekvivalentom propilenoksida to je onda R<12>, R<13>,R14,R1<5>, R<16>odnosno R<17>-[CH2CH(CH3)0]xH. Teoretski, pri tome indeks x može da bude proizvoljan broj, već prema tome koliko se ekvivalenata propilenoksida oligomerizuje. Povolno za indeks x je broj od 2 do 20, povoljnije 2 do 6, naročito 2,3 ili 4.
Naročito povoljno imajuR12,R13,R14,R15, R16 i R<17>uvek medjusobno nezavisno jedno od sledećih začenja: -I I, -CH2CH(CH3)OH, -[CH2CH-(CH3)0]2H ili -[CH2CH- (CH3)0]3H.
Naročito povoljna, prema pronalasku, je metilceluloza, hidroksi-propilmetil-celuloza, etilceluloza i naročito hidroksipropilceluloza, sa molarnim supstituentom (MS) svake od 3,0 do 6,0 povoljnije 3,0 do 5,0 naročito od 3,4 do 4,4.
Podesni derivati celuloze poznati su stručnjaku. Etilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza su na primer dobavljive u trgovini pod oznakom Klucel<®>, Klucel<®>EXF (Aqualon<®>), Lucel<®>HF i Tilopur<®>MH 1000. Klucel<®>HF je prema pronalasku naročito podesan. U vezi daljih informacija može da se uputi naFiedler, Lexisikon
der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4. Auflage i Hunnius
Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7. Auflage.U vezi daljih informacija o hidroksipropilcelulozi tipa Klucel<®>može da se uputi naHecules,
Aqualon, Klucel®- Physical and Chemical Propertis, Produktspezifikation,
Herculeslncorporated 2001.
Srednnja molekulska težina Mwderivata celuloze leži prvenstveno u području od 50.000 do 2.000.000 gmol"<1>,povoljnije u području300.00 do 1.500.000 gmol"<1>, još povoljnije u području od 750.000 do 1.250.000 gmol"<1>, naročito u području od 850.000 do 1.150.000 gmol"<1>.
Brokfild viskozitet derivata celuloze u vodi na 25 °C u koncentraciji od 1 % iznosi prvenstveno 1.000 do 4.000mPas, povoljnije 1275 do 3500 mPas, naročito 1.500 do 3.000 mPas. Merenje se izvodi pomoću Brokfildovog viskozimetra, model LVF sa 4 vretena i 4 brzine, sa kojim se može pokrivati područje od 0 do lOO.OOOmPas.
Težiski udeo derivata celuloze u farmaceutskom sastavu prvenstveno iznosi 0 - 5,0 tež.- %, povoljnije 0,01 - 2,5 tež.-%, još povoljnije 0,1 - 1,5 teš.-%, naročito 0,3 - 1,0 tež.-%.
Prema pronalasku polimerna matrica obuhvata prvenstveno pored akril-polimera kao graditelja skeleta gela alternativno kao ugušćivač i neki derivat celuloze. Kombiacija nekog akrilpolimera kao graditelja skeleta gela sa hidroksipropilcelulozom kao ugušćivačem je naročito pogodna.
Sastavi prema pronalasku mogu da sadrže masne kiseline sa više od 12 atoma ugljenika ili njihove estre odosno iz ovih masnih kiselina izvedene masne alkohole ili primarne amine i/ili CpCig-Alkiletre mono-,di-,tri- ili
tetraetilenglikola, naročito dietilenglikolmonoetiletar, i/ili terpene. Ova jedinjenja nisu medjutim potrebni sastavni delovi farmaceutskih sastava prema pronalasku, pa farmaceutski sastavi prema pronalasku prvenstveno ne sadrže nijedno od ovih jedijenja.
U jednom naročitom obliku izvodjenja farmaceutski sastav sadrži sledeće komponente u sledećim težinskim udelima:
Farmaceutski sastavi prema pronalasku podesni su kao medikamenti. Indukcija koja se leči odredjuje aktivnu materiju koja se daje. Formulacije, koje sadrže steroide, mogu na primer da se koriste za predupredjenje i/ili lečenje različitih pojava nedostatka steroida. Kao karakteristična primena je terapija zamene androgena mogu da se navedu,
kontracepcija, primarni i sekundarni hipogonadizam, testikularna disfunkcija, opadanje kose,starenje, gubitak koštane mase, nestajanje mišića, erektivna disfunkcija, benigna hipertrofija prostate i rak prostate. Sastavi prema pronalasku koji sadrže MENT, eF-MENT, MENTAc ili eF-MENTAc naročito su pogodni za trapiju odnosno predupredjenje primarnog i sekundarnog hipogonadizama. U vezi farmakologije, biologije i kliničke primene androgena može da se uputi naMutschler
Arzeimittelwirkungen—Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie,
2001, S. Bhasin et al, Pharmacology, Biology, and Clinical Applications
of Androgens: Current Status and Future Prospects, John Wiley & Sons,
Ist ed., 1996. Ch. Chawnshang, Androgens ad Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications, Kluwer Academic
Publishers, 2002 i M. Carruthers Adrogen Deficiecy in the Aging Male,
CRC Press- Parthenon Publishers l<st>ed., 2002.
Farmaceutski sastavi prema pronalasku konfekcionirani su za sistematsko davanje aktivne materije lokalnim nanošenjem na kožu. Sastavi mogu da se nanose na kožu razmazivanjem ili rukom ili nekim podesim pomoćnim sredstvom, kao na primer špahtlom, ali je takodje moguće, sastave anositi nakožu u obliku spreja.
Pronalazak se odnosi takodje i na primenu diestra ugljene kiseline za poboljšanje transdermalne permeacije neke aktivne materije u farmaceutskom sastavu u obliku hidrogela, pri čemu sastav dalje prvenstveno obuhvata jedan C2-C4-alkilalkohol, prvenstveno etanol i jednu polimernu matricu. U vezi povoljnih sastavnih delova ( što znači u što se tiče aktivne materije, C2-C4-alkilalkohola, diestra ugljene kiseline, polimerne matrice, pomoćnih materija puferujućih supstanci etc.) i u vezi
povoljnih odnosa količina ovih sastavnih delovau farmaceutskom sastavu, može da se uputi na prethodna izlaganja. Time se pronalazak odnosi na primenu nekog diestra ugljene kiseline, prvenstveo jedinjenja opšte formule (I), povoljnije jedog jedijenja opšte formule (II) a naročito primenu propilenkarbonata za poboljšanje transdermalne permeacije jedne ili više aktivnih materija u farmaceutskom sastavu oblika hidrogela,
pri čemu hidrogel obuhvata prvestveno polimernu matricu i neki C2-C4-Alkilalkohol te je prvestveno kao u prethodnom definisan.
Prema pronalasku, iznenadjujuće je utvrdjeno, da farmaceutska priprama u obliku hidrogela, koja obuhvata akrilpolimer u kombinaciji sa derivatom celuloze, ne pokazuje više problem, da se skelt gela razara, i da se gel razliva, kada se gel nanosi na kožu vlažnu od znoja (sastav otporan na znoj). Radi ostvareja ovog efekta prisustvo diestra ugljene kiseline nije neophodno.
Farmaceutska priprema ove vrste obuhvata prema pronalasku (sastav otporan na znoj) neki akrilpolimer u kombiaciji sa nekim derivatom celuloze.
Farmaceutska priprema ove vrste (sastav otporan na znoj) sadrži kao derivat celuloze prvenstveno takav derivat celuloze, kako je u prethodnom deflnisano, naročito jedinjenje izabrano iz grupe sastavljene od etilceluloze, hidroksipropilceluloze i hidroksipropilmetilceluloze. Etilceluloza i hidroksimetilceluloza su naročito povoljne, pri čemu je hidroksipropilceluloza povoljnija. Molarna supstitucija derivata celuloze je povoljno 2 do 6, jače povoljno 3 do 6, naročito 3 do 5, na primer 3,4 do 4,4.
Farmaceutska priprema ove vrste (sastav otporan na znoj) sadrži kao kao akrilpolimer prvenstveno takav akrilpolimer, kako je u prethodnom definisano, naročito neki homopolimer ili kopolimer, koji se izvodi iz akrilne kiseline, metakrilne kiseline, Alkilestra Ci-C30-akrile kiseline i/ili Alkilestar C1-C30metakrilne kiseline. Naročito je podesan kopolimer, koji se izvodi iz smeše akrilne kiseline i Alkilestra CrC3o-akrile kiseline. U naročito povoljnom obliku izvodjenja radi sc o jednom Akrilat/Cio-C30-alkilakrilat krospolimeru.
Relativni težinski odnos izmedju akrilpolimera i derivata celuloze u farmaceutskom sastavu (sastav otporan na znoj) iznosi prevashodno 0,01 -10,0 tež.-%, povoljnije 0,2 - 5,0 tež. %, još povoljnije 0,5 - 2,0 tež.-% , naročito 0,75 - 1,75 tež.-%.
Ukupni udeo akrilpolimera i derivata celuloze u farmaceutskom sastavu (sastav otporan na znoj) iznosi prevashodno 0,01 -20,0 tež.-%, povoljnije 0,1 - 10,0 tež.- %, još novoljnije 0,3 - 5,0 tež.-%, naročito 1,0 - 2,0 tež.-%<.>
Farmaceutskom sastavu (sastav otporan na znoj) u povoljnom obliku izvodjenja sadrži 0,5 -1,0 tež.-% nekog akrilat/C10-C30 alkilakrilata krosplimera u kombinaciji sa 0,2 - 0,8 tež.-% hidroksilpropilceluloze.
Kod farmaceutskih priprema prema pronalasku (sastav otporan na znoj) radi se prvenstveno o hidrogelu. Sadržaj vode hidrogela iznosi prevashodno 5,0 -90,0 tež.-%, povoljnije 10,0 - 70,0 tež.- %, još povoljnije 20,0 - 50,0 tež.-%, naročito 25-40,0 tež.-%.
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) sadrži prvestveno neki C2-C4-Alkilalkohol, pri čemu je etanol naročito povoljan. U ovom slučaju sadrži farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) prevashodno 29 - 73,0 tež.-% etanola i 5,0 - 50,0 tež.- % vode, povoljnije 34,0 - 68,0 tež.-% etanola i 10,0 - 45,0 tež.- % vode, još povoljnije 39,0 - 63,0 tež.-% etanola i 15,0 - 40,0 tež.- % vode, naročito povoljno 44,0 - 58,0 tež.-% etanola i 20,0 - 35,0 tež.- % vode i naročito 54,8 - 57,5 tež.-% etanola i 27,2-30,8 tež.-% vode.
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) sadrži pored akril-polimera i derivata celuloze u datom sličaju najmanje jednu aktivnu materiju i druge sastavne materije, kao na primer sredstva za negu kože, pomoćne materije, rastvarače, posrednike permeacije, etc. Aktivna materija, druge u datom slučaju prisutne sastavne materije i njihovi pogodni procetni udeli u sastavu definisani su kao u prethodnom.
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) u obliku hidrogela time obuhvata prvenstveno aktivnu materiju, i/ili jedan diestar ugljene kiseline i/ili jedan C2-C4-Alkilalkohol i/ili jednu polimernu matricu kako je prethodno definisano. Kako povoljni težinski procenti sastava i relativni težinski odnisi pojedinih sastavnih delova medjusobno, tako i podesne aktivne materije i podesni C2-C4-Alkilalkoholi definisani su kao u prethodnom.
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) može na mesto diestra ugljene kiseline ili u dopuni diestra ugljene kiseline da sadrži jedan permeacioni posrednik, koji je izabran iz grupe sastavljene od: (i) alifatičnih masnih kiselina, koje sadrže 10-30 atoma ugljenika a takodje su supstituisane sa 1 - 2 hidroksile grupe, karboksilnim
grupama ili Ci-C4-Alkoksigrupama;
(ii) alifatičnih masnih alkohola, koji sadrže 10 - 30 atoma ugljenika a takodje su supstituisani sa 1 - 2 hidroksile grupe, karboksilnim
grupama ili Ci-C4-Alkoksigrupama; ili
(iii) nekog j edinj ej a opšte formule (VII)
u kojoj jeR<18>CrC12-Alkil, CrC12-Alkenil, CrCi2-Alkanoil, ili C,-CI2-Alkenoil a indeks n broj od 1 do 10.
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) sadrži prvenstveno neko jedinjenje opšte formule (VII) u koj• oj je R 18 CrC4-Alkil a i*ndeks n broj od 1 do 3.
Naročito povoljna jedinjenja opšte formule (VII) su:
Za farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj) naročito je povoljan oblik
izvodjenja koji sadrži neko jedinjenje opšte formule (VII), u kojoj je R<18>etil, a ideks n = 2, što znači dietilenglikolmonoetiletar.
Primeri koji slede služe za dalje objašnjenje pronalaska.
Primer 1:
Dva farmaceutska sastava prema pronalasku (tip A i B) dobijena su na uobičajeni način. Sastavni delovi sastava predstavljeni su u tabeli 2:
Primer 2 ( Best Mode) :
Farmaceutski sastav (sastav otporan na znoj, tip C) u obliku hidrogela, koji obuhvata jedan akrilpolimer u kombinaciji sa derivatom celuloze, napravljen je bez aktive materije. Komponente sastava predstavljene su u tabeli 3:
Izveden je sledeći postupak dobijanja:
Pemulen TR-1 i HPC (Klucel HF) nabubren je u 96% etanolu. Dodat je propilenkarbonat i pomešan uz mešanje. Potom je dodat izopropilmiristat, pa se ponovo meša. Graditelj gela i bubreća materija su počeli u smeši rastvarača da bubre. Ukupna smeša je preko levka usuta u sistem
mešač/homogenizator (Becomix RW 2,5) (u Becomix RW 2,5 usisana) i sa 20 obrtaja kratko mešana. Posle toga je homogenizovana 1 minut sa 2000 - 3500 obrtaja ( na primer sa rotor-stator-homogenizatorom).
Dobija se homogeni, bistri gel, bez aglomerata, koji još nije potpuno nabubrio. Glicerin 86%, i ukupna količina prečišćene vode dodato je u
više delimičnih porcija kao smeša bez sluzi, pa je gel još jedanput vidno nabubren. Mešano je toliko dugo (ca 5 minuta), dok jasna prozirnost gela nije postala vidljiva. Sa svakim dodatkom voda/glicerin skelet gela se stvarao bolje i bivao istovremeno sve prozirniji. Broj obrtaja iznosio je 50 obrtaja. Zatim je u smešu uz mešanje umeće ciklometikon. Da bi se garantovala ravnomerna raspodela smeše voda/glicerin kao i ciklometikona, na kraju umetanja se homogenizuje još jedanput 1 minut sa 4000 obrtaja. Zatim se uz mešanje sa 50 obrtaja u tri porcije dodaje 10 %-tni vodeni rastvor Trometamina radi neutralizacije. Gel se pri tome jasno bistri, a struktura gela se dalje dogradjuje. Na kraju umetanja homogenizuje se još jednom 2 minuta sa 2700 obrtaja.
Primer 3:
U eksperimentalnom nizu ispitivana su tri različita farmaceutska sastava u obliku hidrogela u vezi svoje podnošljivosti na koži. Formulacije su bile kao što sledi: Uporedna formulacija 1 (VB 1) (Primer odgovarajuće objavljivanju EP-A 817 621): Etanol 70,02 %, Etilheksil Etilheksanoat 20%, Ceteariloktaoat 1 %; Hidroksipropilceluloza 1,5 %; voda 3,6%
Upredna formulacija 1 (VB 2); Androgel (tržišni proizvod):
68,9 %Etanol; Izopropilmiristat, poliakrilna kiselina, voda, NaOH
Formulacija 3 (EB 3) prema pronalasku, dobijena odgovarajuće postupku primera 2: Etanol 45 %, propilenkarbonat 10 % PEG 400 2,0 %, Akrilpolimer 0,6 %, Glicerin 4,0 %, Voda 37,25 %, Diizopropilamin q.s.
Ispitivana je lokalna podnošljivost na intaktnoj koži zeca posle jednom dnevno aplikacije od 0,25 g po aplikacionom mestu u toku 2 nedelje (ukupno 14 aplikacija). Ispitivanje se odvijalo prema EMEA Guideline (CPMP/SWP/2145/00). Ispitivanje se odvijalo na 6 životinja mužjaka
(beli Novozeladski/konv.)
Kao negativna kontrola služila je voda iz česme, kao pozitivna kontrola Testogel/Androgel. Vreme ekspozicije iznosilo je 4 h. Ostatci tretmana uklonjeni su mlakom vodom. Očitavanje i vrednovanje reakcije sledilo je svaki put na kraju ekspozicionog vremena pre uklanjanja ostataka supstance. Životinje su na dan poslednjeg tretmana (dan 15) ubijane i secirane. Uzimanje proba kao i histološka priprema sledile su prema navodima SOP TX ME Nr. 382.4.
Rezultati su pokazani na slici 1, pri čemuX-osa pokazuje broj indikacija, a na Y-osi su navedene formulacije.
Kao što iz uporednih eksperimenata proizilazi, sastav prema pronalasku je bolji od ostalih sastava stanja tehnike. Kako proizilazi iz uporednih formulacija 1 i 2 (VB 1 i VB2), gelovi koji imaju visoki sadržaj etanola, pokazuju jasna sporedna dejstva. Pri tome se uočava, da sporedna dejstva nisu izazvana isključivo samo etanolom, nego su očigledno zavisna od vrste primenjenih posrednika permeacije. Pri sadržaju etanola od 70 tež.-% proizvoda koji se prodaje (Androgel) pokazuje značajno manja sporedna dejstvanego upredna formulacija 1 (VB1), kod koje je kao
posrednik permeacije primenjen Etilheksil-etilheksanoat (uporedi proizvod prema EP-A 817 621
Primer 4:
Reološka karakterizacija tolerancuje elektrolita gel-sistema na bazi poliakrilne kiseline (na primer Carbopol) prema gel-sistemima na bazi kombinacije iz hidroksipropilceluloze i Pemulena TR-1 (sastav otporan na znoj)
Eksperimentalni niz simulira "otpornost na znoj", opisanih gel-sistema, na koži. U tu svrhu sastavima su dodavane izabrane pripreme elektrolita i odredjivani reološki parametri. Tolerancija prema elektrolitu karakterisana je poredjenjem netretirane sa elektrolitom opterećenom probom.
Pripreme su pomešane sa 0,01 % NaCl u kristalnom obliku pa je so umešana uz umereno mešanje. Nakon toga sledilo je odmah reološko merenje. Merna aparatura se sastojala od rotacionog viskozimetra RC 20 Fa. Europhvics sa Peltier-termostatom. Temperatura merenja iznosila je 25 °C, zadavanje potisnog napona (t) iznosilo je 150 Paskala. Primenj ena j e merna kugla C5 0-1. 1. Androgel na bazi poliakrilne kiseline (karbopol) (tržišni proizvod Androgel) 2. nosač prema pronalasku na bazi hidroksipropilceluloze (Klucel HF)/Pemulen TR-1, hidrogel prema primeru 2
Granica razlivanja androgela pala je zbog opterećivanja elektrolitom na ca. 17 % ploazne vrednosti. Granica razlivanja varijante prema pronalasku na bazi hidroksipropilceluloze/Pemulen TR-1, redukovala se nasuprot tome samo na ca. 89 % polazne vrednosti.
Rezultati pokazuju za sistem prema pronalaskuna bazi hidroksipropilceluloza/Pemulen TR-1 značajno višu toleranciju na elektrolit. Ovo ponašanje korelira sa iskustvom primene u praksi. Sastav prema pronalasku se može aplikovati bez da se razliva ili odkaplje sa kože.
Suprotno od toga, kod tržišnog proizvoda Androgela dolazi do razlivanja i odkapavanja, što je uslovljeni velikom redukcijom granice razlivanja.
Primer 5:
Ponašanje permeacije u vezi aktivne materije eF-MENT nekog sastava prema pronalasku, koje sadrži 55 tež.-% etanola i 10 tež.- % propilenkarbonata i koje je bilo dobij eno preme prethodnom primeru 2, uporedjeno je sa permeacionim ponašanjem nekog sastava, koje je donekle odgovaralo sastavu tržišnog proizvoda Androgel.
Eksperimenti su izvedeni uz pomoć jedne Franc-difuzione ćelije (uporedi T. J. Franz, Invest. Dermatol. 1975, 64, 191). Ovaj model se sastoji iz difuzione ćelije, koja je podeljena na donorski deo i akceptorski deo. U ovom sistemu koža deluje kao barijera izmedju tih delova. Pri tome se koža tako postavlja medju delove, da je dermalna strana naplavljena rastvorom akceptorskog dela. Akceptorski deo difuzione ćelije povezan je sa jednim FlPLC-uredjajem, čime je moguća automatska analiza alikvota rastvora.
Konkretni sastav ispitivanog hidrogela pšrema pronalasku predstavljen je u tabeli 5:
Ispitivana je koža golih miševa bez dlake (HsdCpb NMRI-nu/nu, Harlan Bioservice, Walsrode).
Rastvor u akceptorskom delu imao je sledeći sastav: Kalijumhlorid 0,4 g
Kalijumhidrogenfosfat 0,06 g
Natrij umhlorid 7,27 g
Natrijumhidrogenfosfat dihidrat, 0,06 g
HEPES 5,96 g
Gentamicinsulfat 0,05 g
y-Ciklodekstrin 5,0 g
Aqua purificata ad 1000 g
Kod eksperimenata nanesen je alikvot od 250\ i\probe na površinu epidermalne strane kože (45 cm ) uz pomoć šprica. Vrhovima prstiju, koji su bili zštićeni rukavicama, probe su lako utrljane na površinu kože. 5 , minuta nakon nanošenja gela prenesen je deo kože u difuzionu ćeliju. Akceptorski rastvor Franc-čelije je kontinuirano homogeniziran. Permeaciona površina koja je stajala na raspolaganju iznosila je 1,5 cm . Posle utvrdjenih vremenskih intervala (3, 6, 9, 12, 15 i 18 h ) uzimanje alikvot akceptorskog rastvora, injektiran u HPLC-uredjaj i automatski analiziran. Sadržaj EF-MENT u probama kvantifikovan je uz pomoć standardnih rastvora, pri čemu su standardni rastvori mereni paralelno i pod istim HPLC uslovima.
HPLC:
Kolona:Vertex sa predkolonom, NUcleosil- 100 Cl8, 5um, 125 x 3 mm Mobilna faza: Acetonitril/Voda (36/61)
Protok: 0,700 ml/min
Temperatura: 40 °C
Injekcioni volumen: 200 ul
Talasna dužina detekcije: 244 nm
Retenciono vreme: eF-MENT 4,8 min.
Rezultati ispitivanja predstavljeni su na slici 2 (transdermalni gel #09W-140 služi kao uporedni primer, transdermalni gel #09W-141 je primer prema pronalasku)
Eksperimenti potvrdjuju da sastav prema pronalasku (#09W-141) pri poboljšanoj podnošljivosti i poboljšanim aplikacionim osobinama ima vrlo dobre permeacione efekte što se tiče aktivne materije koja se daje trans demalno.

Claims (1)

  1. Farmaceutski sastav u obliku hidrogela koji sadrži jedan diestar ugljene kiseline, jedan C2-C4-alkilalkohol, najmanje jednu aktivu materijui jednu polimernu matricu. Sastav prema zahtevu 1, naznačen time što je diestar ugljene kiseline jedno jedinjenje opšte formule (I) u kojoj su ili (i) R<1>i R<2>nezavisno medjusobno Ci-C6-Alkil, C2-C6-Alkenil, C2-C6-Alkinil, C4-C6-Cikloalkil, CrC6-Heterocikloalkil, Fenil, CrC6-Heteroaril, Fenil-CrC4-alkil ili C2-C10-Heteroarilalkil, pri čemu Alkil-, Alkenil- i Alkinil- grupe mogu da budu u datom slučaju prekinute svaki put sa do tri puta atomima kiseonika i/ili atomima sumpora, (ii) ili R<1>i R<2>medjusobno nezavisno imaju neko od gore navedenih značenja i medjusobno su povezani preko C-C-veze. Sastav prema zahtevu 2, naznačen time, što je diestar ugljene kiseline jedinjenje opšte formule (II) u kome je indeks m broj od 1 do 3 a R vodonik ili Ci-C4-Alkil. Sastav prema zahtevu 3, naznačen time, što je m 1 a R metil Sastav prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, stoje C2-C4-Alkilalkohol etanol. Sastav prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je aktivna materija steroid. Sastav prema zahtevu 6, naznačen time, što je steroid jedan adrogen. Sastav prema zahtevu 6, naznačen time, što je steroid jedno jedinjenje opšte formule (III) u kojoj je R<4>vodonik, fluor, hlor, Ci- C3-Alkil ili jedna u datom slučaju acilovana hidroksilna grupa, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R11sumedj<u>sobno nezavisno vodonik ili Cr C3-Alkil isprekidane linije su nezavisno medjusobno opcione veze a A i B medjusobno nezavisno karbonilne grupe ili grupe u kojima je X hidroksilna grupa ili estar neke karbonske kiseline sa 1 - 8 atoma ugljenika a Y je vodonik ili Ci- C3-Alkil. Sastav prema zahtevu 8, naznačen time, što su R7, R8, i R9 vodonici. 10. Sastav prema zahtevu 6, naznačen time, što je steroid jedno
    jedinjenje opšte formule (IV) u kojoj je X hidroksilna grupa ili njen estar neke karboksilne kiseline sa 1 - 4 atoma ugljrnika, R<4>vodonik, fluor ili hidroksilna grupa, R<5>i R<6>su medjusobno nezavisno vodonik, meti, ili etil a isprekidana linija je opciona veza. Sastav prema zahtevu 6, naznačen time, što je steroid jedno jedinjenje opšte formule (V) u kojoj je R<4>fluor ili vodonik a X jedna hidroksilna grupa ili njen estar sirćete kiseline. Sastav prema zahtevu 6, naznačen time, što je X jedna hidroksilna grupa. Sastav prema jednom od zahteva 6 do 12, naznačen time, što se steroid nalazi u kombiaciji sa najmanje jednom aktvnom materijom. Sastav prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što polimerna matrica obuhvata jedan akrilplimer. Sastav prema zahtevu 14, naznačen time, što akrilpolimer obuhvata jedan Akrilat/C 10-30 Alkilakrilat krospolimer. Sastav prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što polimerna matrica obuhvata jedan derivat celuloze. Sastav prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što ona sadrži 0,01 - 5 tež.- % eF-MENT, 0,1-1,5 tež.- % Akrilat /Cl0-30 Alkilakrilat krospolimera, 0-1 tež.- % poliakrilne kiseline, 0 - 2,0 tež.- % nekog derivata celuloze, 5,0 - 20,0 tež.- % propilenkarbonata, 0,01 - 5,0 tež.- % glicerina, 0,01 -5,0 tež.- % ci klometikona, 0,01 -5,0 tež.- % izopropilmiristata, 20,0 - 50,0 tež.-% prečišćene vode, 30,0 - 60,0 tež.-% etanola i Tris-(hidroksimetil)-aminometan ad pH 5-7 tež.-%. Primenu nekog hidrogela kako je definisan u nekom od zahteva 6 do 16 za dobijanje medikamenta za lečenje pojava nedostatka steroida. Primenu nekog diestra ugljene kiseline za poboljšanje transdermalne permeacije nekog leka u hidrogelu. Primenu prema zahtevu 19, naznačenu time, što je hidrogel definisan kao u nekom od zahteva 1 do 17.
YUP-2005/0809A 2003-04-28 2004-04-21 Farmaceutski sastav u obliku hidrogela za transdermalnu aplikaciju aktivnih materija RS51307B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03008856 2003-04-28
PCT/EP2004/004224 WO2004096191A1 (de) 2003-04-28 2004-04-21 Pharmazeutische zusammensetzung in form eines hydrogels zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050809A true RS20050809A (sr) 2007-09-21
RS51307B RS51307B (sr) 2010-12-31

Family

ID=33395772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0809A RS51307B (sr) 2003-04-28 2004-04-21 Farmaceutski sastav u obliku hidrogela za transdermalnu aplikaciju aktivnih materija

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1875905B1 (sr)
JP (2) JP4829102B2 (sr)
KR (1) KR101093999B1 (sr)
CN (1) CN1780610B (sr)
AR (1) AR044113A1 (sr)
AT (2) ATE385786T1 (sr)
AU (1) AU2004233572B2 (sr)
BR (1) BRPI0409918A (sr)
CA (1) CA2523734C (sr)
CL (1) CL2004000884A1 (sr)
CO (1) CO5640075A2 (sr)
CR (1) CR8059A (sr)
CY (1) CY1108069T1 (sr)
DE (2) DE502004006196D1 (sr)
DK (1) DK1617827T3 (sr)
EA (1) EA008686B1 (sr)
EC (1) ECSP056186A (sr)
ES (2) ES2300763T3 (sr)
HR (1) HRP20080178T3 (sr)
JO (1) JO2492B1 (sr)
MX (1) MXPA05011541A (sr)
NO (1) NO20055601L (sr)
NZ (2) NZ583760A (sr)
PE (1) PE20050461A1 (sr)
PL (1) PL1617827T3 (sr)
PT (1) PT1617827E (sr)
RS (1) RS51307B (sr)
SI (1) SI1617827T1 (sr)
TW (1) TWI343259B (sr)
UA (1) UA83036C2 (sr)
WO (1) WO2004096191A1 (sr)
ZA (1) ZA200509549B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0506139D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
GB0506141D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A topical compostion and its uses
DE102005015128B4 (de) * 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
DE102005035879A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-01 Paul Hartmann Ag Hydrogel
SE536091C2 (sv) * 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
CN103596550A (zh) * 2011-04-25 2014-02-19 朴俊炯 用于预防脱发和促进毛发生长的局部施用的组合物
FR2976808B1 (fr) * 2011-06-22 2013-06-28 Urgo Lab Composition filmogene et son utilisation pour le traitement de l'herpes
US9855211B2 (en) * 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
DE102018213754A1 (de) * 2018-08-15 2020-02-20 Henkel Ag & Co. Kgaa "Tris(hydroxymethyl-)aminomethan oder seine Salze als Wirkstoff zur Reduzierung der Schweißsekretion“

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1182229B (de) 1960-11-16 1964-11-26 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von 7-Methylsteroiden
US3341557A (en) 1961-06-05 1967-09-12 Upjohn Co 7-methyltestosterones
US3924004A (en) 1971-11-24 1975-12-02 Syntex Corp Fatty alcohol-propylene carbonate-glycol solvent cream vehicle
US4000273A (en) 1973-11-01 1976-12-28 Richardson-Merrell Inc. Method for the control of fertility
JPS5540604A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
JPS5970612A (ja) 1982-10-13 1984-04-21 Nippon Redarii Kk ゲル軟膏基剤
AU625150B2 (en) * 1987-05-27 1992-07-02 Kurt Burghart Transdermal therapeutically effective pharmaceutical dressing and device for applying it
HU210549B (en) * 1988-10-27 1995-05-29 Schering Ag Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene
JPH08501529A (ja) * 1992-06-11 1996-02-20 セラテック・インコーポレイテッド 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用
US5460620A (en) * 1992-07-31 1995-10-24 Creative Products Resource, Inc. Method of applying in-tandem applicator pads for transdermal delivery of a therapeutic agent
AU3723695A (en) 1994-09-14 1996-03-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for delivery of levonorgestrel
FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
DE19526864A1 (de) 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
JPH09194396A (ja) 1996-01-17 1997-07-29 Pola Chem Ind Inc 貼付剤用マトリックス
US5733565A (en) 1996-02-23 1998-03-31 The Population Council, Center For Biomedical Research Male contraceptive implant
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
US5736128A (en) * 1996-05-14 1998-04-07 Isp Investments Inc. Cosmetic composition for rejuvenation of skin without skin irritation
WO1997043989A1 (en) 1996-05-22 1997-11-27 Diversified Pharmaceuticals, Inc. Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs
IT1283102B1 (it) * 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
US20020012694A1 (en) 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
US6767902B2 (en) 1997-09-17 2004-07-27 The Population Council, Inc. Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement
NZ508299A (en) 1998-06-19 2003-04-29 Akzo Nobel Nv Testosterone derivative
FR2781666B1 (fr) * 1998-07-30 2000-09-08 Oreal Composition cosmetique solide et ses utilisations
JP2935113B1 (ja) * 1998-09-24 1999-08-16 小林製薬株式会社 インドメタシン経皮吸収剤
AU2003600A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. External steroid preparation
JP2000264899A (ja) * 1999-01-13 2000-09-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd ステロイド外用剤
JP2001139451A (ja) * 1999-11-17 2001-05-22 Lion Corp ジェル状化粧料
CN1481388A (zh) 2000-12-15 2004-03-10 ��˹��ŵ�� 具有雄激素-孕激素混合活性的14(15)-不饱和的15-和/或16-取代的雄激素类
DE10104327A1 (de) * 2001-01-24 2002-07-25 Schering Ag 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10107663B4 (de) 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
UA83036C2 (ru) 2008-06-10
JP2006524653A (ja) 2006-11-02
ES2300763T3 (es) 2008-06-16
CN1780610B (zh) 2010-06-09
CR8059A (es) 2006-05-29
PE20050461A1 (es) 2005-08-13
NZ543264A (en) 2010-03-26
CY1108069T1 (el) 2014-02-12
KR20060007403A (ko) 2006-01-24
ECSP056186A (es) 2006-04-19
JP4829102B2 (ja) 2011-12-07
CN1780610A (zh) 2006-05-31
EP1617827B1 (de) 2008-02-13
HK1087633A1 (zh) 2006-10-20
EP1875905A2 (de) 2008-01-09
CA2523734A1 (en) 2004-11-11
NZ583760A (en) 2011-10-28
DK1617827T3 (da) 2008-06-02
BRPI0409918A (pt) 2006-04-25
JO2492B1 (en) 2009-10-05
JP2010241824A (ja) 2010-10-28
MXPA05011541A (es) 2006-05-31
EA008686B1 (ru) 2007-06-29
RS51307B (sr) 2010-12-31
DE502004011164D1 (de) 2010-06-24
EP1875905A3 (de) 2008-06-25
EP1617827A1 (de) 2006-01-25
PL1617827T3 (pl) 2008-07-31
EP1875905B1 (de) 2010-05-12
WO2004096191A1 (de) 2004-11-11
TWI343259B (en) 2011-06-11
ZA200509549B (en) 2007-02-28
CA2523734C (en) 2009-12-22
ATE385786T1 (de) 2008-03-15
ES2345458T3 (es) 2010-09-23
CL2004000884A1 (es) 2005-03-11
NO20055601D0 (no) 2005-11-25
AR044113A1 (es) 2005-08-24
SI1617827T1 (sl) 2008-06-30
ATE467412T1 (de) 2010-05-15
TW200524644A (en) 2005-08-01
NO20055601L (no) 2006-01-26
DE502004006196D1 (de) 2008-03-27
AU2004233572B2 (en) 2010-07-15
PT1617827E (pt) 2008-04-30
KR101093999B1 (ko) 2011-12-15
CO5640075A2 (es) 2006-05-31
AU2004233572A1 (en) 2004-11-11
HRP20080178T3 (hr) 2008-05-31
EA200501583A1 (ru) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110027369A1 (en) Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
JP5506126B2 (ja) 経皮システムにおける加速した医薬の送達
US9005653B2 (en) Transdermal delivery of hormones with low concentration of penetration enhancers
US20110195114A1 (en) Transdermal delivery systems for active agents
ITMI961152A1 (it) Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
JPH02191214A (ja) 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物
JP2010241824A (ja) 活性成分の経皮的投与のためのヒドロゲルの形態の医薬組成物
JP2009519956A (ja) 薬物の皮膚送達のための組成物および方法
JP4965263B2 (ja) 浸透増強剤を必要としないホルモンの経皮送達
CA2857286A1 (en) Testosterone gel compositions and related methods
HK1087633B (en) Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active substances
HK1074801B (en) Transdermal delivery system of gestodene
HK1074801A1 (en) Transdermal delivery system of gestodene