RS50019B - Derivati supstituisanih benzol nsulfonamida kao pro-lekovi cox-2 inhibitora - Google Patents

Derivati supstituisanih benzol nsulfonamida kao pro-lekovi cox-2 inhibitora

Info

Publication number
RS50019B
RS50019B YUP-443/98A YU44398A RS50019B RS 50019 B RS50019 B RS 50019B YU 44398 A YU44398 A YU 44398A RS 50019 B RS50019 B RS 50019B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
phenylisoxazol
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-443/98A
Other languages
English (en)
Inventor
John J. TALLEY
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. GRANETO
Jeffery S. CARTER
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Jr. Donald J. Rogier
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richard M. Weier
Original Assignee
G.D. Searle & Co.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D. Searle & Co., filed Critical G.D. Searle & Co.,
Publication of YU44398A publication Critical patent/YU44398A/sh
Publication of RS50019B publication Critical patent/RS50019B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Jedinjenje fonnu1e III: naznačeno time što R6 je izabrano od hidroksil, C1-C10-alkil, karboksil, hale, C1-C10- karboksialkil, C1 –C10-alkoksikarbonilalkil, C1 -C 10-aralkil, C1 -C 10-alkoksialkil, C1 -C10- alkoksialkiloksialkil, C1 –C10-aralkoksialki1, C1 –C10-haloalkil, C1 –C10-hidroksilalkil, C1 –C10-aril(hidroksilalkil), C1 –C10-haloalkilsulfoniloksi, C1 –C10 alkoksialkiloksialkil, karboksialkoksialkil, C1 –C10-cikloalkilalkil iC1 -C 10-cikloalkil; gde je R7 jedan ili više radikala izabranih od hidrido, C1-C10-alkil, C1-C10-haloalkil, cijano, karboksil, C1-C10-alkoksikarbonil, hidroksil, C1-C10-hidroksialkil, C1-C10-haloalkoksi, amino, C1 –C10-alkilamino, fenilamino, nitro, C1 –C10-alkoksialkil, C1 –C10-alkilsu1finil, halo, C1-C10-alkoksi i C1-C10-alkiltio; I gde je R8 izabran od hidrido, C1-C10-alkil, C1-Cm-alkoksi, C1-Cn-alkoksialkil, feniI, C1-C10-karboksialkiI, C1 –C10-alkokslkarbonilalkil, C1-C 10-alkoksikarbonil, C1 -C 10-aminoalkiI, C1-C 10-alkoksikarbonilaminoalkiI i C1 –C10-alkilkarbonilaminoalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava ima 17 zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak je iz oblasti antiinflamatornih farmaceutskih supstanci, a naročito se odnosi na pro-lekove jedinjenja koje selektivno sprečavaju ciklooksigens-2.
STANJE TEHNIKE
Upotreba nestereoidnih antiinflamatornih lekova (NSAID) u tretiranju bola i oticanja povezanih sa zapaljenjima , takodje izaziva i jake propratne efekte, uključujući i po život opasne čireve. Skorašnje otkriće tog indukujućeg enzima povezanog sa zapaljenjima ("prostaglandin G/H sinteza II " ili "ciklooksigens-2 (COX-2) " ), daje opipljivu metu za sprečavanje, koja efektivnije smanjuje zapaljenja , a izaziva groznicu i manje drastične propratne efekte.
Jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2 su opisana. US patent 5,380,738 opisuje oksazole koji selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. US patent 5,344,991 opisuje ciklopentene koji selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. US patent 5,393,790 opisuje spiro jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. W094/15932 opisuje derivate tiofena i furana koji selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. WO94/27980 opisuje oksazole koji selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. VV094/13635 opisuje jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. VVO94/20480 opisuje jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. W095/15316 opisuje derivate pirazolil sulfonamida koji selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. Ipak, u nekim okolnostima, pro-lekovi antiinflamatornih jedinjenja su korisniji, naročito tamo gde prorlekovi imaju povećanu rastvorljivost u vodi ili odloženo ispoljavanje delovanja.
Supstituisani sulfonamidi su opisani u sledećem. Pirazolil-sulfonilreaze su opisane sa mogućom hipoglikemičkom aktivnošću ( H. Faid-Allah and H.Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245
(1988)). JP 1,045,374 opisuje jedinjenja tetrazolijuma rastvorljiva u vodi i korisna u analizi za
odredjivanje redukujućih supstanci. D. Mukerjee et al ( Acta. Pharma. Jugosl., 31,151 (1981) ) opisuje tetrazolijum sulfonamide kao antivirusne supstance. JP 4,277;724 opisuje trifenil pirazoline kao nelinearne optičke materijale. JP 5,323,522 opisuje upotrebu heterocikličnih
jedinjenja u crno belom fotografskom materijalu US patent No.5,389,635 opisuje supstituisane imidazole kao angiotensin II antagoniste. US patent No. 5,387,592 opisuje supstituisane derivate benzimidazola kao angiotensin II antagoniste. G. Dorofeenko et al ( Khim. Farm. Zh., 16 920 (1982) ) opisuje soli piriđinijuma kao antivirusne supstance. US patent No.5,338,749 opisuje supstituisane diaril heterociklična jedinjenja kao antiartritis supstance. W094/26731 opisuje jedinjenja tiofena koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2. WO95/00501 opisuje jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2, a pri tom je naročito opisan 3-(4-(trifluoroacetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil) tiofen. T. Ivanov ( Mh. Chem., 97, 1499 (1966) ) opisuje spravljanje diarilindon derivata kao mogućih indikatora, i 2-(4-(N-metilaminosulfonil)fenil)-3-fenilindon je naročito opisan.
J. Larsen and H. Bundgaard (Int. J. Pharmaceutics, 37, 87, (1987) ) opisuje procenu N-acilsulfonamida kao potencijalne derivate pro-leka. J. Larsen et al ( Int. J. Parmaceutics, 47,103 (1988)) opisuje procenu N-metilsulfonamida kao potencijalne derivate pro-leka.
Stalno postoji potreba za jedinjenjima pogodnim za ubacivanje antiinflamatornih supstanci. Jedinjenja ovog pronalaska su uzeta da prikažu upotrebljivost kao pro-lekovi.
OPIS PRONALASKA
Klasa supstituisanih jedinjenja sulfonamida koja se mogu upotrebiti kao lekovi definisana je Formulom I:
gde je A prstenasti supstituent selektovan iz delimično nezasićenog heterociklila, heteroarila. cikloalkenila i arila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala odabranih iz alkilkarbonila, formila. haloa, alkila, haloalkila, oksa, ciana, azota, karboksila, alkoksia, aminokarbonila, karboksialkila, cianoalkila, hidrbksialkila, haloalkilsulfoniloksia,alkoksialkiloksialkila, karboksialkoksialkila, cikloalkilalkila, alkenila, alkinila, heterocikliloksia, alkiltia, cikloalkila, arila, heterociklila, cikloalkenila, aralkila, heterociklilalkila, alkiltioalkila, arilkarbonila, aralkilkarbonila, aralkenila, alkoksialkila, ariltioalkila, ariloksialkila, aralkiltioalkila, aralkoksialkila, alkoksikarbonilalkila,
aminokarbonilalkila, alkilaminokarbonila, N-arilaminokarbonila, N-alkil-N-arilaminokarbonilla, alkilaminokarboniialkila, alkilamina, N-arilamina, N-aralkilamina, N-alkil-N-aralkilamina, N-a!kil-N-arilamina, aminoalkila, alkilaminoalkila, N-arilaminoalkila, N-aralkilaminoalkila, N-alkil-N-aralkilaminoalkila, N-alkil-N-arilminoalkila, ariloksia, aralkbksia, ariltia, aralkiltia, alkilsulfinila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, arilsulfonila, i N-alkil-N-arilaminosulfonila;
gde je R<1>odabran iz heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila i arila, gde je R<1>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala odabranih od alkila, haloalkila, cijana, karboksila, alkoksikarbonila, hidroksila, hidroksialkila, haloalkoksia, amina, alkilamina, arilamina, azota, alkoksialkila, alkilsulfinila, haloa, alkoksia i alkiltia;
gde je R<2>odabran iz hidrida i alkoksikarbonilalkila; i
gde je R<3>odabran iz alkila, karboksialkila, arila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonilkarbonila, ostatka amino kiseline i alkilkarbonilaminoalkilkarbonila;
spomenuto A nije tetrazolijum, ili piridinjium; i nadalje spomenuto A nije indanon kada je R<3>alkil ili karboksialkil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenja Formule I biće korisna pri, ali nel jedino, tretiranju pojedinačnih zapaljenja, kao i kod tretiranja ostalih ciklooksigens-2 poremećaja, kao na primer analgetik u tretiranju bola i glavobolja, ili kao antipiretik u tretiranju groznice. Na primer, jedinjenja pronalaska biće korisna u tretiranju artritisa, uključujući pored ostalog i reumatozni artritis, spondiloartropatije, giht artritisa, osteoartritisa, sistemskog lupus eritematoza i juvenilnog artritisa. Takva jedinjenja pronalaska bila bi korisna u tretiranju astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, prevremenih porodjaja, tendinitisa, bursitisa, stanja kože kao što su psorijaza, ekcemi, opekotine i dermatitisi, kao i kod post-operativnih zapaljenja uključujući i oftamološku hirurgiju kod operacija katarakte i refraktivne hirurgije. Jedinjenja ponalaska bi takodje bila korisna u tretiranju gastrointestinalnih stanja, kao što su zapaljive bolesti creva, Kronova bolest, gastritis, iritabilni sindrom debelog creva i ulcerozni kolitis. Jedinjenja pronalaska bi bila korisna i kao prevencija, ili u tretiranju kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, pluća, prostate, bešike, cerviksa i kože. Jedinjenja pronalaska bila bi korisna u tretiranju zapaljenja kod oboljenja kao što su vaskularna oboljenja, migrene, periartritis nodoza, tiroiditis, aplastična anemija, Hočkinsova bolest, skleroderma, reumatična groznica, diabetes tip I , oboljenja neuromišićnih spojeva, uključujući miasteniju gravis, oboljenja bele mase mozga, uključujući multipleks sklerozu, sarkoidozu, neurotični sindrom, Bešetov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivizam, oticanja koja se pojavljuju posle povreda, miokardijalne ishemije, i slično. Jedinjenja bi takodje bila korisna u tretiranju očnih oboljenja, kao što su retinitis, retinopatija, uvitis, očna fotofobija, i kod akutnih povreda očnog tkiva. Jedinjenja bi takodje bila korisna u tretiranju zapaljenja pluća, onih povezanih sa viusnim infekcijama i čistionom fibriozom. Jedinjenja bi takodje bila korisna u tretiranju odredjenih poremećaja centralng nervnog sistema, kao što su kortikalna demencija uključujući i Alchajmerovu bolest, i oštećenja centralnog nervnog sistema usled udara, ishemije i povrede. Jedinjenja pronalaska su korisna i kao antiinflamatorne supstance, kao za tretiranje artritisa, sa znatno manje štetnim propratnim efektima. Ove jedinjenja bi takodje bila korisna u tretiranju alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog poremećaja, sindroma endotoksinskog šoka i ateroskleroze. Jedinjenja bi takodje bila korisna u tretiranju bola, i to ne samo ograničena na postoperativni bol, bol zuba, mišićni bol i bol prouzrokovan kancerom. Jedinjenja bi bila korisna za prevenciju demencije, kao što je Alchajmerova bolest.
Pored toga što su korisna u humanim terapijama,.ova jedinjenja su takodje korisna za veterinarske tretmane kućnih ljubimaca, egzotičnnih životinja i životinja sa farmi, uključujući sisare, glodare i slično. Prihvatljivije vrste životinja su konji, psi i mačke.
Ova jedinjenja se mogu takodje koristiti i Rao dodatna terapija, delimično ili potpuno, umesto konvencionalnih antiinflamatornih sredstava, na primer zajedno sa steroidima, NSAJD-ima, 5-lipooksigenaza inhibitorima, LTB4antagonistima i LTA4hidrolaza inhibitorima.
Pogodni LTB4inhibitori uključuju, izmedju ostalih, ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy jedinjenje CGS-25019C, Leo Denmark jedinjenje ETH-615, Lilly jedinjenje LY-293111. Onojedinjenje ONO-4057, Terumo jedinjenje TMK-688, Lilly jedinjenja LY-213024, 264086 i 292728, ONO jedinjenje ONO-LB457, Searle jedinjenje SC-53228, kalcitrol, Lilly jedinjenja LY-210073, LY-223982, LY-233469 i LY-255283, ONO jedinjenje ONO-LBB-448, Searle jedinjenja SC-41930, SC-50605 i SC-51146, i SK&F jedinjenje SKF-104493. Prihvatljivo je da LTB4inhibitori budu izabrani od ebselena, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy jedinjenja CGS-25019C, Leo Dentnark jedinjenja ETH-615, Lilly jedinjenja LY-293111, Ono jedinjenja ONO-4057, i Terumo jedinjenja TMK-688.
Pogodni 5-LO inhibitori uključju, izmedju ostalog, mazoprokol, tenidap, zileuton, pranlukat, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidrohlorid, enazadrem fosfat i bunaprolast.
Ova jedinjenja mogu takodje biti korišćena u kombinovanim terapijama sa opioidima i drugim analgeticima, kao što su morfin, meperidin ili kodein.
Termin " inhibitor ciklooksigensa-2" obuhvata jedinjenja koja selektivno sprečavaju ciklooksigens-2 nad ciklooksigensom-1. Prihvatljivo je da jedinjenja sadrže ciklooksigens-2
IC5oi manje nego 0,5 uM, i da imaju selektivan odnos inhibicije ciklooksigensa-2 nad inhibicijom ciklooksigensa-1 najmanje 50, a poželjnije je da taj odnos bude 100. Čak je poželjnije da jedinjenja imaju ciklooksigens-1 ICso i više od luM, a prihvatljivije je da bude veći od 20uM. Ovakva prihvatljivija selektivnost može ukazati na sposobnost da se umanje pojavljivanja uobičajnih NSAID izazvanih propratnih efekata.
Izraz " terapeutski-efektivan" se upotrebljava za odredjivanje iznosa svake supstance za upotrebu u kombinovanoj terapiji, koja će postići cilj u poboljšanju u jačini i frekventnosti pojavljivanja pri tretmanu svake supstance ponaosob, a pri tom izbeći kontra efekte koji se tipično javljaju u alternativnim terapijama.
Fraza " kombinovana terapija" ( ili ko-terapija) , pri definisanju upotrebe inhibitora ciklooksigensa-2 i druge supstance, je sračunata na obuhvatanje unošenja svake supstance posebno na propisani način koji će obezbediti povoljne efekte kombinacije lekova, kao i na to da obuhvati zajedničko unošenje ovih supstanci istovremeno, kao kod jedinstvene kapsule koja sadrži fiksiran odnos ovih aktivnih supstanci, ili kao kod višestrukih, gde postoje odvojene kapsule za svaku supstancu.
Termin " pro-lek " odnosi se na jedinjenja koja prethode lekovima, koja pri unošenju u tretiranu osobu , i posle niza apsorpcija, se pretvaraju u u aktivnu vrstuin vivoputem nekih procesa, kao što su metabolički procesi. Drugi proizvodi pri konverziji se lako izbacuju preko tela. Prihvatljiviji pro-lekovi stvaraju proizvode pri konverziji koji su uopšteno prihvaćeni kao bezbedni.
Prihvatljiva klasa jedinjenja koja sprečava ciklooksigens-2 sastoji se od jedinjenja Formule I gde je A izabrano od delimično nezasićenog heterociklila, 5 ili 6-očlanog heteroarila, nižeg cikloalkenila i fenila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jedim ili više radikala izabranih od formila, nižeg alkilkarbonila, haloa, nižeg alkila, nižeg haloalkila, oksa, ciana, azota, karboksila, nižeg alkoksia, aminokarbonila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg karboksialkila, nižeg cianoalkila, nižeg hidroksialkila, nižeg haloalkilsulfoniloksia, nižeg alkoksialkiloksialkila, nižeg karboksialkoksialkila, nižeg cikloalkilalkila, nižeg alkenila, nižeg alkinila, heterocikliloksia, nižeg alkiltia, nižeg cikloalkila, fenila, 5-6-članog heterociklila, nižeg cikloalkenila, nižeg fenilalkila, 5-6-očlang heterociklilalkila, nižeg alkiltioalkila, fenilkarbonila, nižeg fenilakilkarbonila, nižeg fenilalkenila, nižeg alkoksialkila, nižeg feniltioalkila, nižeg feniloksialkila, nižeg fenilalkiltioalkila, nižeg fenilalkoksialkila, nižeg alkoksikarbonilalkila, nižeg aminokarbonilalkila, nižeg alkilaminokarbonila, N-fenilaminokarbonila, nižeg N-alkil-N-fenilaminokarbonila, nižeg alkilaminokarbonilalkila, nižeg N-alkil-N-fenalkilaminoa, nižeg N-alkil-N-fenilamina, nižeg aminoalkila, nižeg alkilaminoalkila, nižeg N-fenilaminoalkila, nižeg N-fenalkilaminoalkila, nižeg N-alkil-N-fenalkilaminoalkila, nižeg N-alkil-N-fenilaminoalkila, feniloksia, nižeg fenilalkoksia, nižeg feniltia, nižeg fenalkiltia, nižeg alkilsulfinila, nižeg alkilsulfonila, aminosulfonila, nižeg alkilaminosulfonila, N-fenilaminosulfonila, fenilsulfonila, i nižeg N-alkil-N-fenilaminosulfonila; gde je R<1>izabran iz 5 ili 6-očlanih heterociklila, nižeg cikloalkila, nižeg cikloalkenila i fenila, gde je R<1>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz nižeg alkila, nižeg haloalkila, ciana, karboksila, nižeg alkoksikarbonila, hidroksila, nižeg hidroksialkila, nižeg haloalkila, amina, nižeg alkilamina, fenilamina, azota, nižeg alkoksialkila, nižeg alkilsulfinila, haloa, nižeg alkoksia, i nižeg alkiltia; gde je R<2>izabran iz hidrida, i nižeg alkoksikarbonilalkila; i gde je R<3>izabran iz nižeg alkila, nižeg karboksialkila, alkanoila, aroila, ostatka amino kiseline, nižeg alkoksikarbonila, nižeg alkoksialkilkarbonila, ( 5-6-očlani heteroaril) karbonila,. nižeg alkoksikarbonilalkilkarbonila, nižeg alkoksikarbonilkarbonila, i nižeg alkilkarbonilaminoalkilkarbonila; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjnija klasa jedinjenja koja sprečavaju" ciklooksigens-2 sastoji se od jedinjenja Formule I gde je A radikal odabran od tienila, oksazolila, furila, pirolila, tiazolila, imidazolila, benzofurila, indenila, benzotinila, izoksazolila, pirazolila,ciklopentenila, ciklopentadienila, benzindazolila, benzopiranopirazolila, fenila i piridila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz formila, metilkarbonila, fluora, hlora, broma, metila, trifluorometila, diflorometila, oksoa, cijana, karboksila, metoksia, aminokarbonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, karboksipropila, hidroksimetila, cianometila, fenila, fenilmetila, metoksikarbonila, fenilkarbonila, metoksimetila, feniloksimetila, aminokarbonilmetila, karboksimetila i feniloksia; gde je R<1>izabran iz tienila, oksazolila, izoksazolila, furila, tiazolila, piridila i fenila, gde je R<1>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz metila, trifluorometila, hidroksila, hidroksimetila, trifluorometoksia, azota, metoksimetila, fluora, hlora, broma, metoksia i metiltia; gde je R<2>hidrid ili etoksikarbonilmetil; i gde je R<3>izabran iz metila, karboksimetila, formila, metilkarbonila, etilkarbonila, propilkarbonila, izopropilkarbonila, butilkarbonila, tercijarnog butilkarbonila, pentilkarbonila, hidroksietilkarbonila, benzilkarbonila, fenil(hidroksil)metilkarbonila, metoksikarbonila, tercijarnog butoksikarbonila, fenilkarbonila, etoksimetilkarbonila, metoksimetilkarbonila, karboksietilkarbonila, karboksimetilkarbonila, karboksi( 1,2-bis(hidroksi)etil)karbonila, metoksikarbonilmetilkarbonila, aminometilkarbonila, metoksikarboniletilkarbonila, metoksikarbonilkarbonila, tercijarnog butoksikarbonilaminometilkarbonila, i metilkarbonilaminometilkarbonila, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U okviru Formule I postoji podklasa jedinjenja od visokog interesa prezentovana Formulom II:
gde je A prstenasti substituent izabran iz delimično nezasićenog heterociklila,5-6-očlanih heteroarila, nižeg cikloalkenila i fenila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih od akila, haloa, hidroksia, nižeg alkila, nižeg haloalkila, oksa, cijana, azota, karboksila, nižeg alkoksia, aminokarbonila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg karboksialkila, nižeg cijanoalkila, nižeg hidroksialkila, nižeg alkilkarboniloksialkila, i fenila;
gde je R<4>izabran iz heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila, i fenila, pri čemu je R<4>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz nižeg alkila, nižeg haloalkila, cijana, karboksila, nižeg alkoksikarbonila, hidroksila, nižeg hidroksialkila, nižeg haloalkoksia, amina, nižeg alkilamina, fenilamina, azota, nižeg alkoksialkila, nižeg alkilsulfinila, haloa, nižeg alkoksia i nižeg alkiltia; i
gde je R<3>izabran iz hidrida, nižeg alkila, nižeg alkoksia, nižeg alkoksialkila, fenila, nižeg karboksialkila, nižeg alkoksikarbonilalkila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg aminoalkila, nižeg alkoksikarbonilaminoalkila i nižeg alkilkarbonilaminoalkila; ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Prihvatljivija klasa jedinjenja sastoji se od onih jedinjenja Formule II gde je A prstenasti supstituent izabran iz tienila, oksazolila, furila, pirolila, tiazolila, imidazolila, benzofiirila, indenila, benzotienila, izoksazolila, pirazolila, ciklopentenila, ciklopentadienila, benzindazolila, benzopiranopirazolila, fenila i piridila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz akila,haloa, hidroksia, nižeg alkila, nižeg haloalkila, oksa, cijana, azota, karboksila, nižeg alkoksia, aminokarbonila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg karboksialkila, nižeg cijanoalkila, nižeg alkilkarboniloksialkila, fenila i nižeg hidroksialkila; gde je R<4>izabran iz 5-6-očlanih heteroarila i fenila i moguće ga je zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz nižeg alkila, nižeg haloalkila, ciana, karboksila, nižeg alkoksikarbonila, hidroksila, nižeg hidroksialkila, nižeg haloalkoksia, amina, nižeg alkilamina, fenilamina, azota, nižeg alkoksialkila, nižeg alkilsulfinila, haloa, nižeg alkoksia i nižeg alkiltia; i gde je R<5>izabran iz hidrida, nižeg alkila, nižeg alkoksia, nižeg alkoksialkila, fenila, nižeg alkoksikarbonilalkila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg aminoalkila, nižeg alkoksikarbonilaminoalkila i nižeg alkilkarbonilaminoalkila; ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Klasa jedinjenja od specifičnog interesa sastoji se od onih jedinjenja Formule II gde je A prstenasti supstituent izabran iz tienila, oksazolila, furila, pirolila, tiazolila, imidazolila, izotiazolila, izoksazolila, pirazolila, ciklopentenila, ciklopentadienila, benzindazolila, benzopiranopirazolila, fenila i piridila; gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz formila, fluora, hlora, broma, metila, trifluorometila, oksa, cijana, karboksila, metoksia, aminokarbonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, karboksimetila, karboksipropila, metilkarboniloksimetila, i hidroksimetila; gde je R<4>izabran iz tienila, piridila i fenila, gde je R<4>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz metila, trifluorometila, hidroksila, hidroksimetila, trifluorometoksia, azota, metoksimetila, fluora, hlora, broma, metoksia i metiltia; i gde je R<5>izabran iz hidrida, metila, etila, izopropila, propila, tercijarnog butila, butila, pentila, metoksia, tercijarnog butoksia, metoksietila, etoksimetila, metoksimetila, fenila, karboksietila, metoksikabonilmetila, metoksikarhoniletila, tercijalnog butoksikarbonilaminometila, metoksikarbonila, aminometila i metilkarbonilaminometila; ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U okviru Formule I postoji podklasa jedinjenja od visokog interesa prikazana Formulom III
gde je R<6>selektovan iz hidroksila, nižeg aklila, karboksila, haloa, nižeg karboksialkila, nižeg alkoksikarbonilalkila, nižeg aralkila, nižeg alkoksialkila, nižeg alkoksialkiloksialkila, nižeg aralkoksialkila, nižeg haloalkila, nižeg hidroksialkila, nižeg aril (hidroksialkila), nižeg
haloalkilsulfoniloksia, nižeg alkoksialkiloksialkila, nižeg karboksialkoksialkila, nižeg cikloalkilalkila i nižeg cikloalkila;
pri čemu je R<7>jedan ili više radikala selektovanih iz hidrida, nižeg alkila, nižeg haloalkila, cijana, karboksila, nižeg alkoksikarbonila, hidroksila, nižeg hidroksialkila, nižeg haloalkoksia, amina, nižeg alkilaminoa, fenilamina, azota, nižeg alkoksialkila, nižeg alkilsulfinila, haloa, nižeg alkoksia i nižeg alkiltia;
i pri čemu je R<8>selektovan iz hidrida, nižeg alkila, nižeg alkoksia, nižeg alkoksialkila, fenila, nižeg karboksialkila, nižeg alkoksikarbonilalkila, nižeg alkoksikarbonila, nižeg aminoalkila, nižeg alkoksikarbonilaminoalkila i nižeg alkilkarbonilaminoalkila; ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Prihvatljiva klasa jedinjenja koja se sastoji od jedinjenja Formule III je ona gde je R<6>selektovan iz nižeg alkila, nižeg haloalkila i nižeg hidroksialkila; pri čemu je R<7>jedan ili više radikala selektovanih iz hidrida, nižeg alkila, haloa i nižeg alkoksia; i pri čemu je R<8>selektovan iz nižeg alkila, fenila i nižeg aminoalkila, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Prihvatljivija klasa jedinjenja koja se sastoji od jedinjenja Formule III je ona gde je R<6>selektovan iz metila, diflorometila i hidroksimetila; gfle je R<7>jedan ili više radikala selektovanih iz hidrida, metila, fluora, hlora, broma i metoksia; i gde je R<8>selektovan iz metila,etila, izopropila, propila, tercijarnog butila, butila, pentila, fenila i aminometila; ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Familija specifičnih jedinjenja od posebnog značaja u okviru Formula I-III sastoji se od jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što sledi: N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l il]fenil]sulfoniljacetamid; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetarnid; N-[[4-[2-(2-me.tiltiazol-4-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazoI-l-il]fenil]sulfonil]acetarnid; N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(tirfluorometil)-lH-imidazol-l-iI]fenil]sulfonil]propanarnid; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluiorometil))-lH-imidazoI-l-il]fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iI]fenil]sulfonil]acetamid; N4[442K5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]suIfonil]acetamid; N4[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imiđazoI-l-il]fenil]sulfom N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluoro^ N-[[4_[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfon N-[[4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(trifluoro N-[[4-[3-(trinuorometil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfo N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro N-[[4-(l,5-dimetiI)-3-fenil-lH-pirazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid; 2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]arnino]-3-oksopropanoinska kiselina;
2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]propanamid; a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamid; N-[[4-(5-metil-3-feniloksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamid;
N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid; 2- metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamid;
2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-(5-metiI-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulofnil]butanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamid;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamid;
3- metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid; 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-[5-(4-hlorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[5-(4-Worofenil)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]suIfonil]butanamid; N-[[4-[5-(4-hlorofenil)-3-(trilfuorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluor-l,5-dihidro-7-metoksi-[2]benzotiopiran[4,3-c]pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid; N[[4-[6-fluor-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifiuorometil)-[2]benzotiopiran[4,3-c]pirazol-l-il]fenil]sulofnil]acetamid; N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acet£UTiid; N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamid; metil-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]amino]oksoacetat; 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazo1-441]fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamid; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]arnino]-4-oksobutanoinska kiselina; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamid;
1,1 -đimetiIetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamat; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-iI)fenil]sulfonil]glicin;
2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid;
metil 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamat;
N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfoniI]glicin, etil estar; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoinska kiselina; N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfoniI]acetamid;
metil 3-[[[4-(5-metil-3-femlizoksazol-4-il)feml]sulfOnil]amino]-3-oksopropanoat; 4-[5-(3-brom-5-fluor-4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)oksazoM-il]-N-metilben2ensulfonarnid; N-(l,l-dimetiletil)-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamid; 4-[5r(4-£luarofeniI)-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-N-metilbenzensulfonamid; N-metil-4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)benzensulfonamid;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-[5-(acetoksimetil)-3-feniIizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid; 1,1 -dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
N-[[4-[2-(3-hlor-4-fluorofenil)ciklopenten-l-il]fenil]sulfonil]acetamid; 4-[2-(4-fluorofenil)-lH-pirol-l-il]-N-metilbenzensulfonamid;
4-[2-(4-fluorofenil)ciklopenten-1 -il]-N-metilbenzensulfonamid;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamid; N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]acetamid;
N-[[4-(3 ;4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid; N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]suIfonil]propanarnid;
N-[[4-[3-(fenil-2,3-dihidro-2-oksoruran-4-il)feni1]sulfonil]propanamid.
Privatljivija familija specifičnih jedinjenja od posebnog interesa u okviru Formula I—III sastoji se od jedinjenja kao što sledi: N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-14l]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-6-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(2-metiltiazol-4-iI)-4-(trifiuorometil)-1 H-imidazol-1 -iljfenil] sulfoniljacetamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(2-metiltiazoI-4-il)-4-(trifluorom natrijumova so;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(trifluoro natrijumova so;
N-[[4-[2-(4-metiltiazol-2-il)-4-(tirfluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulforul]propanamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazoUl-il]fenu]suutbnil]acetamid,natrijumova so;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-iniidazol-l-il]fenil3sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetanu narijumova so;
N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazoI-l- il]fenil)sulfonil]butanamid, natrijumova so;
N-[[4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[3-(difluorometil)-5-(3-fluor-4-metoksiferiil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluor-4-metoksifenil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumova so;
N-[[4-[ 1,5-đimetil)-3-fenil-lH-pirazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; 2-hidroksi-3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenii]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat, natrijumova so;
2-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; a-hidroksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamid, natrijumova so, N.[[4-(5.metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzenetanamid, natrijumova so; N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metiIizokazol-4-ii]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; 2- metil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; N.[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]benzamid, natrijumova so; 2,2-dimetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamid, natirjumova so; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamjd, natrijumova so; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]heksanamid, natrijumova so; 3- metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fefrdl]sulfonil]propanarnid, natrijumova so; 2-etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]su1foniI]acetamid, natrijumova so; N-[[4-(5-metiI-3-fenilizoksazol-4-iI)fenil]sulfonil]acetamid, kalijumova so; N-[[4-[5-(4-hlorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propananiid, natrijumova so;
N-[[4-[5-(4-hlorofenil)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]feml]sulfoniI]butanamid, natrijumova so;
N-[[4-[5-(4-hloroferul)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulforiil]acetaniid, natrijumova so;
N-[[4-[3-(difluorometil)-6-fluor-l,5-dihidro-7-metoksi-[2]benzotiopiran[4,3-c]pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so,
N-[[4-[6-fiuor-l,5-dihidro-7-metoksi-3-^trilfuorometil)-[2]ben20tiopiran[4,3-c]pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[4-[3-(difluorometil)-5-(3 -fluor-4-metoksifenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[4-(2-metil-4-feniloksazol-5-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetat, natrijumova so; 2-metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so;
N-[[4-[5-(difluorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; N-[[4-[5-(difluorometi!)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumova so; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoinska kiselina, natrijumova so;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]formamid, natrijumova so;
1,1-dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamat, natrijumova so; N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicin, natrijumova so; 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; 2-(acetilamino)-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; metil 4-[[[4-(5-metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat, natrijumova so;
N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamat, natrijumova so; 4-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazoI-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksoutanoinska kiselina, natrijumova so; N-t[4-[5-(4-metilferul)-3-(trilfurometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; metil 3-[[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfbnil]amino]-3-oksopropanoat, natrijumova so;
N-[[4-[5-(hidroksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; N-[[4-[5-acetoksimetil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfoniI]acetamid, natrijumova so; l,l-dimetiletil-N-[2-[[[4-(5-metil-3-femlizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-2-oksoetiljkarbamat, natrijumova so; N-[[4-[2-(3-Uor-4-lfuorofenil)ciklopenten-l-il]fenil]sulfonil]acetarnid, natrijumova so; i N-[[4-t3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so; N-[[4-(3,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometilimidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so;
N-[[4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so; i
N-[[4-(3-fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so.
Termin "hidrid" označava jedan atom vodonika (H). Ovaj hidrid radikal može biti prikačen, na primer, za jedan atom kiseonika da formira hidroksil radikal, ili dva hidrid radikala mogu biti zakačena za atom ugljenika da bi se formirao metilen (-CH2-) radikal. Tamo gde se koristi, ili sam ili sa drugim terminima kao što su "haloalkil" , "alkilsulfonil", "alkoksialkil" i "hidroksialkil", termin "alkil" obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju od jedan do dvadeset atoma ugljenika ili poželjnije je, jedan do dvanaest atoma ugljenika .Prihvatljiviji alkil radikali su "niži alkil" radikali koji imaju od jedan do deset atoma ugljenika .Najprihvatljiviji su niži alkil radikali koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika . Primeri ovakvih radikala obuhvataju i metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sekundarni butil, tercijarni butil, pentil, izo-amil, heksil i drugo. Termin "alkenil" obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju najmanje jednu dvostruku ugljenikovu vezu od jednog do dvadeset ugljenikovih atoma ili poželjnije je, dva do dvanaest ugljenikovih atoma. Najprihvatljiviji alkenil radikal je "niži alkenil" radikal koji ima od dva do šest ugljenikovih atoma. Primeri alkenil radikala obuhvataju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metil butenil. Termin "alkinil" označava takve linearne ili razgranate radikale koji imaju najmanje jednu trostruku ugljenikovu vezu i koji imaju od dva do dvadeset ugljenikovih atoma ili poželjnije je od dva do dvanaest ugljenikovih atoma. Najprihvatljiviji alkinil radikali su niži alkinil radikali koji imaju od dva do šest ugljenikovih atoma. Primeri za ovakve radikale obuhvataju propargil, butinil i slično. Termini "alkenil" i "niži alkenil" , obuhvataju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentaciju. Termin "cikloalkil" obuhvata zasićene karbociklične radikale koji imaju od tri do osam ugljenikovih atoma. Primeri za ovakve radikale obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Termin "cikloalkenil" obuhvata delimično nezasićene karbociklične radikale koji imaju od tri do dvanaest ugljenikovih atoma. Poželjniji cikloalkenil radikali su "niži cikloalkenil" radikali koji imaju od četiri do osam ugljenikovih atoma. Primeri za ovakve radikale obuhvataju ciklobutenil, ciklopentenil i cikloheksenil. Termin "halo" označava halogens kao što su fluorin, hlorin, bromin ili jodin. Termin "haloalkil" obuhvata radikale kod kojih je bilo jedan ili više alkil ugljenik atoma zamenjeno sa haloom, kao što je ranije navedeno. Naročito su obuhvaćeni monohaloalkil, dihaloalkil i polihaloalkil radikali. Monohaloalkil radikali, na primer, mogu imati bilo jod, brom, hlor ili atom fluora na mestu radikala. Dihalo i polihaloalkil radikali mogu imati dva ili više istih halo atoma, ili kombinaciju različitih halo radikala. "Niži haloalkil" obuhvata radikale koji mogu imati od jedan do šest atoma ugljenika. Primeri haloalkil radikala obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. Termin " hidroksialkil" obuhvata linearne ili razgranate alkil radikale koji imaju jedan do deset atoma ugljenika gde bilo koji od njih može biti zamenjen sa jednim ili više hidroksil radikala. Prihvatljiviji hidroksialkil radikal je " niži hidroksialkil " radikal koji ima od jedan do šest atoma ugljenika i jedan ili više hidoksil radikala. Primeri ovakvih radikala obuhvataju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksifenil. Termini " alkoksi " i "alkiloksi obuhvataju linearne ili razgranate radikale koji sadrže oksi i gde svaki ima alkil deo od jednog do deset atoma ugljenika. Prihvatljiviji alkoksi radikali su " niži alkoksi " radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih radikala obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i tercijarni-butoksi. Termin " alkoksialkil " obuhvata alkil radikale koji imaju jedan ili više alkoksi radikala zakačenih za alkil radikale, da bi se formirali monoalkoksialkil i dialkoksialkil radikali. "Alkoksi" radikali mogu dalje biti zamenjeni sa jednim ili više halo atoma, kao što su fluor, hlor ili brom, da formiraju haloalkoksi radikale. Prihvatljiviji haloalkoksi radikali su "niži haloalkoksi " radikali koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika i jedan ili više halo radikala. Primeri ovakvih radikala obuhvataju fluorometoksi, hlorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi i fluoropropoksi. Termin " aril " , sam ili u kombinaciji označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu neki prstenovi mogu biti okačeni jedni o dnige ili mogu biti pomešani. Termin " aril " obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil. Delovi arila takodje mogu biti zamenjeni na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više supstituenata selektovanih odvojeno iz alkila, alkoksialkila, alkilaminoalkila, karboksialkila, alkoksikarbonilalkila, aminokarbonilalkila, alkoksia, aralkoksia, hidroksila, aminoa, haloa, azota, alkilaminoa, acila, cijana, karboksia, aminokarbonila, alkoksikarbonila i aralkoksikarbonila. Termin " heterociklil " obuhvata zasićene, delimično nezasićene i nezasićene prstenaste radikale koji sadrže heteroatome., gde heteroatomi mogu biti izabrani iz nitrogena, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterocikličnih radikala obuhvataju zasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od jedan do četiri atoma nitrogena ( na pimer, pirolidinil, imidazolidinil, piperidin, piperazinil, itd.);
zasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od jedan do dva atoma kiseonika i 1 do 3 atoma nitrogena ( na primer, morfolinil, itd.) ; zasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma nitrogena ( na primer, tiazolidinil, itd ). Primeri delimično nezasićenih heterocikličnih radikala obuhvataju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Heterociklični radikali mogu sadržati pentovalentni nitrogen, kao što je kod tetrazoliuma i piridinium radikala. Termin " heteroaril " obuhvata nezasićene heterociklične radikakle. Primeri heteroarilnih radikala obuhvataju
nezasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 4 atoma nitrogena, na primer, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piradazinil, triazolil( na primer, 4H-l,2,4-triazolil, 1H-1,2,3- triazolil, 2H-l,2,3- triazolil, itd. ) tetrazolil ( na primer, lH-tetrazolil, 2H-tetrazoiil, itd ), itd; nezasićene kondenzovane heterociklilne grupe koje sadrže od 1 do 5 atoma nitrogena, na primer, idolil, izoindolin, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil { na primer, tetrazo (1,5-b)piridazinil, itd ), itd; nezasićene 3 do 6-očlane heteromonociklilne grupe koje sadrže atom kiseonika, na primer, piranil, furil, itd; nezasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje
imaju atom sumpora, na primer, tienil, itd; nezasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma nitrogena, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil ( na primer, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd), itd; nezasićene kondenzovane heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika i od jedan do 3 atoma nitrogena ( na primer, benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd); nezasićene 3 do 6-očlane heteromonocikličlne grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma sumpora i od 1 do 3 atoma nitrogena, na primer, tiazolil, tiadiazolil, ( na primer, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd,); nezasićene kondenzovane heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma sumpora i od 1 do 3 atoma nitrogena, ( na primer, benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd ) i slično. Termin " heteroaril " obuhvata takodje i radikale gde su heterociklični radikali spojeni sa aril radikalima. Primeri ovakvih spojenih bicikličnih radikala obuhvataju benzofuran, benzotiofen i slično. Pomenute " heterociklične grupe " mogu imati od 1 do 3 supstituenata kao što su alkil, hidroksil, halo, alkoksi, okso, amino i alkilamino. Termin " alkiltio " obuhvata radikale koji imaju linearne ili razgranate alkil radikale, od jednog do deset atoma ugljenika zakačenih za dvovalentni atom sumpora. Prihvatljiviji alkiltio radikali su " niži alkiltio " radikali koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri takvih nižih alkilio radikala su metiltio, etiltio, propiltio, butiltio i heksiltio. Termin "alkiltioalkil" obuhvata radikale koji imaju alkiltio radikal zakačen kroz dvovalentni atom sumpora za alkil radikal od jednog do deset atoma ugljenika. Prihvatljiviji alkiltioalkil radikali su "niži alkiltioalkil" radikali koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkiltioalkil radikala obuhvataju metiltiometil. Termin "alkilsulfinil"Obuhvata radikale koji sadrže linearne ili razgranate alkil radikale, od jednog do deset atma ugljenika, zakačenih za dvovalentni - S(=0)- radikal. Poželjniji alkilsulfinil radikali su "niži alkilsulfinil " radikali koji imaju alkil radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkilsulfinil radikala uključuju metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil i heksilsulfinil. Termin " sulfonil" bilo da se koristi sam ili
povezan sa drugim terminima kao što je"alkilsulfonil", označava dvovalentni radikal -SO2-.
"alkilsulfonil" obuhvata alkil radikale zakačene za sulfonil radikal, pri čemu je alkil definisan
kao u navedenom. Prihvatljiviji alkilsulfonil radikali su"niži alkilsulfonil"radikali koji imaju
od jednog do šest atoma ugljenika. Primeri ovakvih nižih alkilsulfonil radikala obuhvataju
metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil. Na dalje, "alkilsulfonil" radikali mogu biti zamenjeni sa
jednim ili više atoma haloa, kao što su fluor, hlor ili brom, da bi se dobili haloalkilsulfonil
radikali. Termini "sulfamil" i "aminosulfonil" i "sulfonamidil" označavaju NH2O2S-. Termin
"acil" označava radikal koji je dobijen iz ostatka posle odvajanja hidroksila iz neke organske
kiseline . Primeri takvih acila obuhvataju alkanoiliaroil radikale. Primeri takvih alkanoil
radikala su formil, acetil, propionil, butini, izobutiril, valeriL, izovaleril, pivaloil, heksanoil i
radikali dobijeni iz sukcimilske, glikolične, glukonične, mlečne, malične, tartarične, limunske,
askorbinske, glukoronske, maleinske, fbmarne, groždjane, mandelične, pantotenske, p-hidroksibuturične, galaktarične i galakturonske kiseline. Termin "aroil" obuhvata aril radikale sa karbonil radikalima kao Što su naznačeni dalje u tekstu. Primeri za aroil obuhvataju benzoil,
naftoil, fenilacetil, i slično, a aril kod pomenutog aroila može biti dodano supstituisan, kao Sto
je to kod/J-hidroksibenzoila i salicila. Termin "karbonil", bilo korišćen sam ili sa drugim
terminima, kao što je "alkoksikarbonil", označava -(C=0)-. Termini "karboksi" ili
"karboksil", bilo da se koriste odvojeno ili sa drugim terminima, kao Što je "karboksialkil"
označavaju -CO2H. Termin "karboksialkil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa karboksi
radikalima. Prihvatljiviji su"niži karboksialkili" koji obuhvataju niže alkil radikale , kao što je
definisao, i mogu biti dodatno supstituisani na alkil radikalu sa haloom. Primeri za takve niže
karboksialkil radikale obuhvataju karboksimetil, karboksietil i karboksipropil. Termin
"alkoksikarbonil" podrazumeva radikale koji imaju alkoksi radikal, kao što je definisano,
zakačen u pravcu od atoma kiseonika do karbonil radikala. Prihvatljiviji su "niži
alkoksikarbonil" radikali sa delovima alkila koji imaju od jednog do šest ugljenika. Primeri za
takve niže alkoksikarbonil (estar) radikale obuhvataju supstituisani ili nesupstituisani
metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil i heksiloksikarbonil.
Termini "alkilkarbonil", "arilkarbonil" i "aralkikabonil" obuhvataju radikale koji imaju alkil,
hidroksialkil, aril, arilalkil i aril-hidroksilalkil radikale, kao što je definisano, zakačene za
karbonil radikal. Primeri takvih radikala obuhvataju supstituisani i nesupstituisani metilkarbonil,
etilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkarbonil, hidroksimetilkarbonil,
hidroksietilkarbonil, fenilkarbonil, benzilkarbonil i fenil(hidroksimetil)karbonil. Termin
"karboksialkilkarbonil" obuhvata alkilkarbonil radikale zamenjene sa karboksi radikalom. Prihvatljiviji su "niži karboksialkilkarbonili" koji obuhvataju niže alkil radikale kao što je definisano ranije, i mogu biti dodatno supstituisani na alkil radikalu sa hidroksilom. Primeri takvih nižih karboksialkilkarbonil radilkala obuhvataju karboksimetilkarbonil, karboksietilkarbonil, karboksipropilkarbonil, H02C(CHOH)4C(0)-, H02C(CHOH)2C(0)-, H02C(CH2)(CHOH)C(0)- i H02CCH2C(OH)(C02H)C(0)-. Termin "karboksialkenilkarbonil" obuhvata derivate maleinske i fumarne kiseline. Primeri takvih karboksialkenilkarbonil radikala obuhvataju (Z)-karboksietenilkarbonil i (E)-karboksietenilkarbonil. Termin "aralkil" obuhvata aril-supstituisane alkil radikale , kao što su benzil, difenilmetil, trifenilmetil, feniletil i difeniletil. Aril u pomenutom aralkilu može biti dodatno supstituisan sa haloom, alkilom, alkoksiem, halkoalkilom i haloalkoksiem. Termini benzil i fenilmetil su zamenljivi. Termin "heterociklilalkil" obuhvata zasićene i delimično nezasićene heterociklično-supstituisane alkil radikale , kao što su pirolidinilmetil i heteroaril-supstituisani alkil radikali, kao što su piridilmetil, kinolilmetil, tienilmetil, furiletil i kinoliletil. Heteroaril u pomenutom heteroaralkilu može biti dodatno supstituisan sa haloom, alkilom, alkoksiem, halkoalkilom i haloalkoksiem. Termin " ariloksi" obuhvata aril radikale prikačene kroz atom kiseonika za drugi radikal. Termin "ariltio" obuhvata aril radikale prikačene na atom sumpora. Termin "aralkoksi" obuhvata aralkil radikale prikačene kroz atom kiseonika za drugi radikal. Termin "heterocikliloksi" obuhvata heterociklil radikale prikačene kroz atom kiseonika za drugi radikal. Termin " aralkoksialkil " obuhvata aralkoksi radikal prikačen kroz atom kiseonika za alkil radikal. Termin " aralkiltio " obuhvata aralkil radikal prikačen za atom sumpora. Termin "aralkiltioalkil" obuhvata aralkiltio radikal prikačen kroz atom sumpora za alkil radikal. Termin "aminoalkil" obuhvata alkil radikale supstituisane sa amino radikalima. Prihvatljiviji su " niži aminoalkil" radikali. Primeri takvih radikala obuhvataju aminometil, aminoetil, i slične. Termin "alkilamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jednim ili dva alkil radikala. Prihvatljiviji su "niži alkilamino" radikali koji imaju alkil delove koji imaju od jedan do šest atoma ugljenika. Odgovarajući niži alkilaminoi mogu biti monosupstituisani N-alkilamino ili disupstituisani N,N-alkilamino, kao što su N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, ili slično. Termin "arilamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jednim ili dva aril radikalima, kao što je N-fenilamino. "Arilamino" radikali mogu biti nadalje supstituisani na prstenastom aril delu radikala. Termin " aralkilamino" obuhvata amino grupe koje su supstituisane sa jednim ili dva aralkil radikala. Termin " N-arilaminoalkil" i "N-aril-N-alkil-aminoalkil" označava aminoalkil grupe koje su supstituisane sa jednim aril radikalom ili jednim aril i jednim alkil radikalom, respektivno. Primeri ovakvih radikala obuhvataju N-fenilaminometil i N-fenil-N-tnetilaminometil. Termin "aminokarboml" označava amiđ grupu formule -C(=0)NH2. Termin "alkilaminokarbonil" označava aminokarbonil grupu koja je bila supstituisana sa jednim ili dva alkil radikala od atoma amino nitogena. Prihvatljivi su "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarboniI" radikali. Prihvatljiviji su "niži N-alkilaminokarbonili" i "niži N,N-dialkilatniiiokarbonir radikali sa nižim alkil delovima kao što su ranije definisani. Termin "alkilaminoalkil" obuhvata radikale koji imaju jedan ili više alkil radikala prikačenih za aminoalkil radikal. Termin "ariloksialkil" obuhvata radikale koji imaju aril radikal prikačen za alkil radikal kroz dvovalentni atom kiseonika. Termin "ariltioalkil" obuhvata radikale koji imaju aril radikale prikačene na alkil radikal kroz dvovalentni atom sumpora. "Ostatak amino kiseline " podrazumeva bilo koji od prirodno pojavljivih alfa-, beta-i gama-amino kaboksilnih kiselina, uključujući njihove D i L optičke izomere i rasemicne mešavine, sintetičke amino kiseline, i derivate ovih prirodnih i sintetičkih amino kiselina. Ostatak amino kiseline je povezan bilo sa amino ili kiselinskom funkcionalnom grupom amino kiseline. Amino kiseline koje se pojavljuju u prirodi koje mogu biti uključene u ovaj pronalazak, uključuju, ali se ne i ograničavaju na, alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, ornitin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, cikloheksilalanin, triptofan, tirozin, valin, P-alanin, i y-aminobutirinska kiselina. Derivati amino kiselina koje mogu biti uključne u ovaj pronalazak uključuju , ali ne i ograničavaju, amino kiseline koje imaju zaštićenu i modifikovanu karboksiličnu kiselinu, uključijući kiseline estra i amida, zaštićene amine i supstituisane fenil prstenove, uključuju, ali se ne ograničavaju na alkil, alkoksi, i halo supstituisani tirozin i fenilalanin.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske sastave koje sadrže terapeutski-efektivne iznose jedinjenja Formule I udružene bar sa jednim farmaceutski-prihvatljivim prenosiocem, pomoćnim sredstvom ili diluentom.
Ovaj pronalazak takodje sadrži postupak tretiranja zapaljenja ili poremećaja povezanih sa zapaljenima kod obolelog , postupak koji sadrži tretiranje obolelog koji je podložan ili ima zapaljenja ili poremećaje povezane sa zapaljenjima, sa jedinjenjem Formule F :
gde je A prstenasti supstituent selektovan iz delimično nezasićenog heterociklila, heteroarila, cikloalkenila i arila, gde je A moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz alkilkarbonila, formila, haloa, alkila, haloalkila, oksoa, cijana, azota, karboksila, alkoksia, aminokarbonila, alkoksikarbonila, karboksialkila, cijanoalkila, hidroksialkila, haloalkilsulfoniloksia, alkoksialkiloksialkila, karboksialkoksialkila, cikloalkilalkila, alkenila, alkinila, heterocikliloksia, alkiltia, cikloalkila, arila, heterociklila, cikloalkenila, aralkila, heterociklilalkila, alkiltioalkila, arilkarbonila, aralkilkarbonila, aralkenila, alkoksialkila, ariltioalkila, ariloksialkila, aralkiltioalkila, aralkoksialkila, alkoksikarbonilalkila, aminokarbonilalkila, alkilaminokarbonila, N-arilaminokarbonila, N-alkil-N-arilaminokarbonila, alkilaminokabonilalkila, alkilaminoa, N-arilaminoa, N-aralkilaminoa, N-alkil-N-aralkilaminoa, N-alkil-N-arilaminoa, aminoalkila, alkilaminoalkila, N-arilaminoalkila, N-aralkilaminoalkila, N-alkil-N-aralkilaminoalkila, N-alkil-N-aralkilaminoalkila, N-alkil-N-arilaminoalkila, ariloksia, aralkoksia, ariltia, aralkiltia, alkilsulfinila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, N-arilaminosulfonila, arilsulfonila i N-alkil-N-arilaminosulfonila; gde je R<1>izabran iz heterociklila, cikloalkila, cikloalkenila i arila; gde je R<1>moguće zameniti na supstitucionalnom mestu sa jednim ili više radikala izabranih iz alkila, haloalkila, cijana, karboksila, alkoksikarbonila, hidroksila, hidroksialkila, hidroalkoksia, amina, alkilamina, arilamina, azota, alkoksialkila, alkilsulfinila, haloa, alkoksia i alkiltia; gde je R<2>izabran iz hidrida i alkoksikarbonilalkila; i gde je R<3>izabran iz alkila, karboksialkila, arila, alkoksikarbonila, heteroarilkarbonila, alkoksikarbonilalkilkarbonila, alkoksikarbonilkarbonila, ostatka amino kiseline i alkilkarbonilaminoalkilkarbonila, ili je njihova farmaceutski prihvatljiva so.
""Postupak ovog pronalaska takođe uključuje profilaktički tretman. Prihvatljiviji metod pronalaska je davanje jedinjenja Formula I-III rastvorljivih u vodi putem injekcije.
U familiju jedinjenja Formule I takođe su uključeni i njihovi stereoizomeri. Jedinjenja ovog pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika koji su sposobni za postojanje u formi optičkih izomera, kao i u formi rasemičkih ili nerasemičkih mešavina dobijenih iz njih. Prema tome, neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu se prikazati kao rasemičke mešavine koje su takodje uključene u ovaj pronalazak. Optički izomeri mogu biti sadržani u rastvaranju rasemičkih mešavina, prema uobičajnim procesima, na primer, pri formiranju diastereoizomeričkih soli u tretmanu sa optički aktivnom kiselinom ili bazom. Primeri takvih kiselina su tartarična, diacetiltartarična, dibenzoiltartarična, ditoluoiltartarična i kamforsulfonična kiselina, i onda odvajanje mešavine diastereoizomera kristalizacijom praćena oslobadjanjem optički aktivnih baza iz ovih soli. Različiti procesi odvajanja optičkih izomera uključuju korišćenje kolonske hromatografije optimalno izabrane da maksimizira odvajanje enantiomera. Još uvek drugi dostupan metod uključuje sintezu kovalentnog diastereoizomeričnog molekula reakcijom amino funkcionalnosti pro-leka jedinjenja Formule I sa optički čistom kiselinom u aktivnoj formi ili optički čistim izocijanatom . Alternativno , diastereomerički derivati mogu biti dobijeni reakcijom karboksil funkcionalnošću pro-lekova jedinjenja Formule I sa optički čistom amino bazom. Sintetizovani diastereoizomeri mogu biti odvojeni usvojenim postupcima kao što su hromatografija, destilacija, kristalizacija, ili sublimacija, a onda da se hidrolizuju da se dobije enantjomerički čisto jedinjenje . Optički aktivno jedinjenje Formule I može biti isto tako dobijeno korišćenjem optički aktivnih aktivirajućih materijala . Ovi izomeri mogu biti u formi slobodnih kiselina, slobodnih baza, estra, ili soli.
Takođe uključene u familiju jedinjenja Formule I su i njihove farmaceutski-prihvatljive soli . Termin "farmaceutski-prihvatljive soli" obuhvata soli koje se obično koriste za formiranje soli alkalnih metala i za formiranje adicionih soli slohodnih kiselina ili slobodnih baza. Priroda soli nije kritična s' obzirom da je farmaceutski-prihvatljiva . Pogodne farmaceutski-prihvatljive adicione soli kiselina jedinjenja Formule I mogu biti dobijene iz ili neorganskih kiselina ili iz organskih kiselina. Primeri takvih neorganskih kiselina su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, jodovodonična, azotna, ugljenična, sumporna i fosforna kiselina. Pogodne organske kiseline mogu biti izabrane iz alifatične, cikloalifatične, aromatične, aralifatične, heterociklične, karboksilne i sulfonilske klase organskih kiselina čiji su primeri forminska, sirćetna, propionična, sukcinilska, glikolinska, glukonična, mlečna, malinska, tartarična, limunska, askorbinska, glukuronična, maleinska, fumarična, grožđana, aspartična, glutaminska, benzoinska, antranilična, mesilična, stearinska , salicilna,p-hidroksibenzoinska, fenilacetilinska, mandelinska, embonična (pamoinska), metansulfonilska, etansulfonilska, benzensulfonilska, pantenolska, toluensulfonilska, 2-hidroksietansulfonilska, sulfanilinska, cikloheksilaminosulfonilska, algenična, P-hidroksibuturična, galaktarična, i galakturinska kiselina. Pogodne farmaceutski-prihvatljive adicione soli baza jedinjenja Formule I uključuju metalne soli i organske soli. Prihvatljivije soli uključuju, ali se i ne ograničavaju na odgovarajuće soli alkalnih metala(grupa Ia), soli zemnih alkalnih metala (grupa Ha) i drugih fiziološki prihvatljivih metala. Takve soli mogu biti dobijene iz aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijum, natrijuma i cinka. Prihvatljive organske soli mogu biti dobijene iz tercijarnih amina ili kvartilnih soli amonijaka uključujući u delovima, trometamin, dietilamin, N,N'-dibenziletilenediamin, hloroprokain, kolin, dietanolamin, etilenediamin, meglumin(N-metilglukamin) i prokain. Sve ove soli mogu biti dobijene prihvaćenim načinima iz odgovarajućih jedinjenja Formula I-III , na primer reakcijom odgovarajućih kiselina ili baza sa jedinjenjima Formula I-III.
OPŠTI SINTETIČKI POSTUPCI
Pro-lek inhibitora ciklooksigensa-2 ovog pronalaska može biti sintetizovan prema sledećim postupcima na Shemama I-XVII , gde su R'-R<8>supstituenti kao što su ranije definisani Formulama I-III, osim tamo gde je naznačeno.
Sintetička Shema I prikazuje dobijanje jedinjenja inhibitora ciklooksigensa-2 , kao što je opisano u W095/15316,koji je unesen oznakama. U koraku 1, keton 1 je tretiran sa bazom , poželjno je NaOMe ili NaH, i estrom ili ekvivalentom estra, da bi se formirao intermedijarni diketon 2 ( u formi enola) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. U koraku 2, diketon 2 u anhidričnom protičom rastvaraču, kao stoje apsolutni etanol ili sirćetna kiselina, se tretira sa hlorovodoničnom soli ili slobodnom bazom supstituisanog hidrazina u refluksu da bi se dobila mešavina pirazola 3 i 4. Rekristalizacijom ili hromatografijom 3 se obično dobija u čvrstom stanju. Slični pirazoli mogu biti dobijeni metodama opisanim u U.S. Pat.Nos. 5,401,765, 5,434,178, 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 i 4,914,121 koji su takodje uneti oznakama.
Shema II pokazuje postupak u četiri koraka za dobijanje Inhibitora ciklooksigensa-2 pirazola 8 kao što je opisano u U.S. patent No. 5,486,534 (gdeR* jehidrid ili alkil) iz ketona 5 U koraku 1 , keton 5 reaguje sa bazom , kao i litijum bis(trimetilsilil) amidom ili litijum diizopropilamidom (LDA) da bi se formirao anion. U koraku 2 anion je u reakciji sa acetirajućim reagensom da obezbedi dikeon 6. U koraku 3, reakcija diketona 6 sa hidrazinom ili supstituisanim hidrazinom, daje pirazol 7. U koraku 4, pirazol 7 oksidira sa oksidirajućim reagensom, kao što je Oxone<®>(kalijum peroksimonosulfat), 3-hloroperbenzoinska kiselina (MCPBA) ili hidrogen peroksid , da bi se dobila željena mešavina 3-(alkilsulfonil)fenil- pirazola 8 i izomera 5-(alkilsulfonil)fenil - pirazola. Sulfonamid 9 može biti dobijen kao što je u Huang metodu [Tet. Lett. , 35,7201-04 (1994)]. Alternativno, diketon 6 može biti dobijen iz ketona 5 tretitanjem sa bazom, kao što je natrium hidrid, u rastvaraču, kao što je dimetilformamid, i u daljoj reakciji sa nitrilom da bi se dobio aminoketon. Tretiranjem aminoketona kiselinom , dobija se diketon 6. Slični pirazoli mogu se dobiti postupcima opisanim u U.S. Pat. No. 3,984,431 koji su unešeni oznakama. Inhibitor ciklooksigensa-2 diaril / heteroaril tiofen (gde T je S , i R<b>je alkil) može biti dobijen postupcima opisanim u U.S. Patent Nos. 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 i 4,820,827 i PCT dokumentima WO 95/00501 i VV094/15932, koji su uneseni oznakama. Slični piroli( gde T je N ), furanoni i furani ( gde T je O ) mogu biti dobijeni metodama opisanim u PCT dokumentima WO 95/00501 i VV094/15932.
Inhibitor ciklooksigensa-2 diaril/heteroaril oksazol može biti dobijen metodama opisanim u U.S. Patent Nos. 5,380,738, 3,743,656, 3,644,499 i 3,647,858, i PCT dokumentima WO 95/00501 i WO 94/27980 koji su uneseni oznakama.
Inhibitor ciklooksigensa-2 diaril/heteroaril izoksazol može biti dobijen postupcima opisanim u PCT aplikaciji Serijski Broj US 96/01869, PCT dokumentima WO 92/05162, IW092/19604, i Evropskoj publikaciji EP26928, koji su uneseni oznakama. Sulfonamid 27 može se dobiti iz hidratizovanog izoksazola 26 u proceduri koja se sastoji od dva koraka. Prvo se hidratizovani izoksazol 26 tretira na približno 0°C sa dva ili tri ekvivalenta hlorosulfonične kiseline da bi se dobio odgovarajući sulfonil hlorid U koraku dva tako dobijeni sulfonil hlorid tretira se sa koncentrovanim amonijakom da bi se dobio derivativni sulfonamid 27 .
Shema VI prikazuje dobijanje u tri koraka inhibitora ciklookigensa-2 imimdazola 33. U koraku 1, reakcija supstituisanog nitrila (R'CN) 28 sa primarninTfenilalminima 29 u prisustvu alkilaluminijum reagenasa kao što su trimetilaluminijum, trietilaluminijum, dimetilaluminijum hlorid, dietilaluminijum hlorid u prisustvu sporog rastvarača kao što je toluen, benzen , iksilen, dajući , amidine 30. U koraku dva reakcije amidina 30 sa 2-haloketonima (gde X je Br ili Cl) u prisustvu baza, kao što je natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, ili ometani tercijarni amini kao stoje N.N'-diizopropiletilamin, dajući 4,5-dihidroimidazole 31 (gde je R<b>alkil ). Neki od pogodnih rastvarača za ovu reakciju su izopropanol, aceton i dimetilformamid. Reakcija se može izvesti na temperaturi od 20°C do 90°C , približno. U koraku 3 , 4,5-dihidroimidazoli 31 mogu biti dehidratizovani u prisustvu katalizatora kiseline kao što je 4-toluensulfonična kiselina ili mineralna kiselina da bi se formirao 1,2-disupstituisani imidazol 32 ovog pronalaska. Pogodni rastvarači za ovaj korak dehidratacije je na primer toluen, ksilen i benzen. TrifluoroacetiČna kiselina se može koristiti i kao rastvarač i kao katalizator za ovaj dehidratacioni korak. Sulfonamid 33 može biti dobijen kao u Huang metodu [ Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Slično, imidazoli se mogu dobiti tako da imaju sulfonilfenil deo zakačen na poziciji 2 i R<l>zakačen za atom nitrogena na poziciji 1. Diaril/heteroaril imidazoli mogu biti dobijeni postupcima opisanim u U.S. Patent Nos. 4,822,805 i PCT dokumentima WO 93/14082 i WO 96/03388 koji su uneseni oznakama. Inhibitor ciklooksigensa-2 jedinjenje imidazola 41 može biti sintetizovano prema delovima skice Sheme VII . Aldehid 34 može biti konvertovan u zaštićeni cijanohidrin 35 reakcijom sa trialkilsilil cijanidom, kao što je trimetilsilil cijanid (TMSCN) u prisustvu katalizatora kao što je cink jodid (Zn^) ili kalijum cianid (KCN). Rekcija cijanohidrina 35 sa jakom bazom praćena tretmanom sa benzaldehidom 36 i koristeći obe i kisele i bazne tretmane, u tom redosledu, daje benzoin 37. Primeri nekih baza pogodnih za ovu reakciju su litijum diizopropilamid (LDA) i litijum heksametildisilazan. Bezoin 37 može biti konvertovan u benzil 38 reakcijom sa odgovarajućom oksidirajućom supstancom, kao što je bizmut oksid ili mangan dioksid, ili pomoću Swern oksidacije koristeći dimetil sulfoksid (DMSO) i trifluoroacetičnim anhidridom. Benzil 38 može biti dobijen reakcijom aniona cianohidrina 35 sa supstituisanom benzoiČnom kiselinom halida. Bilo koje jedinjenje 37 i 38 može biti korišćeno kao intermedial za konverziju u imidazol 39 prema hemijskim procedurama poznatim onima koji su vešti u metodama i opisanim od strane M.R.Grimmett," Advances in Imidazole Chemistry"u Advances in Heterocvclic Chenristrv , 12, 104 (1970). Konverzija 38 u imidazol 39 je dobijena reakcijom sa amonijum acetatom i odgovarajućim aldehidom^RCHO) u acetičnoj kiselini. Benzoin 37 može biti konvertovan u imidazol 39 reakcijom sa formamidom. U nastavku , benzoin 37 može biti konvertovan u imidazole prvo se acilujići sa odgovarajućom acil grupom (RCO-) i onda tretirajući sa amonium hidroksidom. Oni koji poznaju postupke prepoznaće da oksidacija sulfida u sulfon može biti izvedena na bilo kom delu počinjući od smeša 36 , i uključujući oksidaciju imidazola 39 koristeći na primer reaganse kao što su hidrogen peroksid u sićetnoj kiselini, m-hloroperoksibenzoinskoj kiselini (MCPVA) i kalijum peroksimonosulfat (OXONE<®>). Sulfonamid 41 može biti dobijen kao u Huang metodu [ Tet. Lett.,35,7201-04
(1994)].
Diaril/heteroaril imidazoli mogu se dobiti postupcima opisanim u U.S. Patent
. Nos.3,707,475, 4,686,231, 4,503,065^4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, PCT aplikaciji Serijski Broj US95/09505, Evropskoj publikaciji EP 372,445 i PCT dokumentu WO 95/00501, koji su unešeni oznakama.
Inhibitor ciklooksigensa-2 diaril/heteroaril ciklopenten može se dobiti postupcima koji su opisani u U.S. Patent No. 5,344,991, i PCT dokumentu WO 95/00501, koji su uneseni oznakama.
Slično, Sintetična Shema IX prikazuje postupak dobijanja inhibitora ciklooksigensa-2 1,2-diarilbenzena supstance 51 od 2-brom-bifenil intermedijala 49 (dobijenih slično kao što je prikazano u Sintetičkoj Shemi VIII ) i odgovarajuće supstituisane fenilboroične kiseline. Koristeći kuplovanu proceduru sličnu onoj koju je razvio Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], intermedijati 49 su reakcije sa boroničnom kiselinom u toluen/etanol u refluksu u prisustvu Pd° katalizatora, na primer tetrakis(trifenilfosfin)paIadium (0), i 2M natrijum karbonata da bi se dobio odgovarajući 1,2-diarilbenzen antiinfamatorna supstanca 50 ovog pronalaska. Sulfonamidi 51 mogu biti dobijeni kao u Huang metodu [Tet. Lett., 35, 7201-04
(1994)]. Takva terfenilska jedinenja mogu se dobiti postupcima opisanim u U.S. aplikaciji
Serijski Broj 08/346,433, koji su uneseni oznakama.
Inhibitori ciklooksigensa-2 diaril/heteroaril tiazola može biti dobijen postupcima opisanim u U.S. Patent No. 4,051,250, 4,632,930, Evropski dokument EP 592,664, i PCT dokumenta VVO96/03392, i WO 95/00501, koji su uneseni oznakama. Izotiazoli se mogu dobiti kao što je opisano u PCT dokumentu WO 95/00501.
Inhibitor ciklooksigensa-2 diaril/heteroaril piridin može se dobiti postupcima opisanim u U.S. Patent Nos. 5,169,857, 4,001,328, 4,533,666, PCT aplikacija serijski broj US96/01110 i PCT aplikacija, serijski broj US96/01111, koji su uneseni oznakama.
Sintetička Shema XI ilustruje metod dobijanja acetilizovanog sulfonamida 57. Postupak uključuje tretiranje nezasićenog sulfonamida 56 sa odgovarajućim acetilirajućim agensom kao što je anhidrid, kiseli hlorid, acil imidazol, ili aktivni estar, u prisustvu baze i odgvarajućeg rastvarača, kao što je tetrahidrofuran (THF) , da bi se dobio acetilizovani sulfonamid 57. Proizvod 57 može biti izolovan hromatografijom ili kristalizacijom.
Sintetička Shema XII prikazuje metod dobijanja odgovarajuće soli forme 57. Tretiranje 57 sa odgovarajućom jakom bazom kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid i sUčno, daje odgovarajuće soli forme 58. Širok izbor rastvarača se može koristiti sve dok ne dođe u reakciju sa dodatom jakom bazom, a rastvarači kao što su etanol i tetrahidrofuran su poželjniji.
Sintetička Shema XIII prikazuje postupak korišćen za dobijanje supstituisanog sulfonamida 60. Korak uključuje tretiranje odgovarajućeg sulfonil hlorida 59 sa aminom da bi se dobio supstituisani sulfonamid 59. Amin može biti ili primarni amin ( R<3>NH2) ili sekundarni amin (R<3>R<2>HN). Reakcija se uopšteno odigrava u prisustvu dodate baze. Reakcija takođe može biti odigrana u prisustvu viška amina. U uslovima prisustva viška amina, amin funkcioniše zajedno sa nukleofilom ili bazom.
Sintetička Shema XIV prikazuje postupak koriscen za sintezu N-supstituisanog acil sulfonamida 61. Procedura uključuje tretiranje soli acetilisanog sulfonamida 58 sa alkil halidom (R<2->X) da bi se dobio odgovarajući N-alkilizovani acil sulfonamid 61. Ovaj proces može se voditi pomoću velikog broja rastvarača i velikim brojem elektrofila.
Sintetizovana Shema XV prikazuje postupak korišćen za sintezu određenog N-acilizovanog sulfonamida 57. Postupak uključuje tretirenje sulfonamida 56 sa viškom anhidrida, kiselog hlorida ili karbamil hlorida u prisustvu tercijarne amino baze da bi se dobio odgovarajući bis (N-acilizovani) sulfonamid 62. Bis (N-acilizovani ) sulfonamid 62 se zatim tretira sa ekvivalentima jake baze kao što je natrijum hidroksid da bi se dobila natrijumova so 58.
Sintetička Shema XVI ilustruje metod korišćen za sintezu određenog N-alkilizovanog pirol sulfonamida. Alkohol 65 je sintetizovan prateći postupak iz literature( J. Org. Chem. 57,2195,1992). Alkohol 65 je oksidovan kao pri tretiranju sa oksalil hloridom u odgovarajućem rastvaraču, kao Što je mettlen hlorid ili DMSO. Adicija , kao pomoću Grignard reagenasa , daje alkohol 67. Oksidacija sa piridinijum hlorohromatom daje keton 68. Kondenzacija sa ((N-supstituisanim amino) sulfonil ) benzenaminom u prisustvu p-toluen sulfonične kiseline daje supstituisani pirol sulfonamid 69.
Sintetička Shema XVII prikazuje metod za pripremanje acilizovanog izoksazol sulfonamida 71. Korak uključuje tretiranje nezasićenog sulfonamida 70 sa odgovarajućim acilizovanim agensom kao što je anhidrid, kiseli hlorid, acil imidazol, ili aktivni estar da bi se dobio acilizovani sulfonamid 71. Proizvod 71 može biti izlovan hromatografijom ili kristalizacijom.
Sledeći primeri sadrže detaljne opise metode spravljanja jedinjenja Formula I-III. Ovi detaljni opisi dati su u okviru, i služe kao primer ranije opisane Opšte Sintetičke Procedure koja je deo pronalaska. Ovi detaljni opisi su dati samo kao ilustracije i nemaju nameru sužavanja okvira pronalaska. Svi delovi izraženi su u masi i temperaturi u stepenima celzijusa sem ako nije drugačije naznačeno. Sva jedinjenja su izložena NMR spektru u skladu sa njihovim dodeljenim strukturama.
Sledeće skraćenice koje se koriste su.
HC1 - hlorovodonična kiselina DMSO - dimetilsulfoksid
DMSOd6 - deuterijum dimetilsulfoksid CDCb - deuterijum hloroform MgS04- magnezijum sulfat NaHCC>3 - natrijum bikarbonat KHSO4- kalijum vodonik sulfat DMF - dimetilformamaid
NaOH - natrijum hidroksid
BOC - tercijarni - butilooksikarbonil CD3OD - deuterijum metanol
EtOH - etanol
LiOH - litijum hidroksid
CH2CI2- metilen hlorid
h - čas
hr - čas
min - minute
THF - tetrahidrofuran
TLC - tankoslojna hromatografija Et3N - trietilamin
DBU - 1,8 - diazobiciklo (5,4,0) undek-7-en DMAP - 4-dimetilaminopiridin
PRIMER 1
N-[[4-[2-(3-PiridinilH^tirfluorome
Mešavina 4-[2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH^^ (0,5 g,1.36mmol), sirćetnnog anhidrida (0.42 g, 4.1mmol) 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.083 g, 0.68 mmol) i trietilamina (0.17 g, 1.6 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je rastvrena sa 50ml vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je bio opran sa vodom, isoljen i osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je bio koncentrovan pod vakuumom i ostatak je rekristalizovan iz etil acetata i heksana da bi se dobilo 0.5 g(90%) N-[[4-[2-(3-piirdinil)-4-(tirfluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]suIfonil]acetamida kao bezbojne čvrste supstance: mp (DSC): 244-246°C. Tablične vrednosti za CnH^N^S: C, 49,76; H, 3.19; N, 13.65; S, 7.81. Dobijeno je: C, 49.66; H, 3.06; N, 13.53; S, 8.11.
PRIMER 2
N-([4-[2-(3-Piridinil)-4-(tirfluorom
natrijumova so
U suspenziju N-[[4-[2-(3-piridinil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]fenil]sulfonil]acetamida (Primer 1) (0.41 g, 1.0 mmol) u lOmL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0.004 g, 1.0 mmol) u 0.4 mL etanola . MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Rastvaračje isparavanu vakuumui ostatak je sušen pri visokom vakuumu da bi se dobilo 0.33 g (76%) N-[[4-[2-(3-piridinil)-4- (trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamin, natrijumova so u obliku beiog praha: mp (DSC) : 291 °C (dec). Tablične verdnosti za CnH^FjN^SNa »0.5 H20. C, 46.26; H, 2.97; N, 12.69; S, 7.26. Dobijenoje : C, 45.88; H, 3.02; N, 11.69; S, 7.13.
PRIMER 3
N-[[4-[2-(S-Metilpiridin-3-il)-4-(tifluorometil)-lH-imidazol-l-i!]fenil]sulfonil]acetamid
MeŠavina 4-[2-(5-metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - tljbenzensulfonamida (0.5 g, 1.3 mmol), sirćetnog anhidrida (0.40 g, 3.9 mmol), DMAP (0.09 g, 0.7 mmol) i trietilamina (0.16 g, 1.6 "mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine rastvorena je sa 50mL vode , i eksrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom, isoljen, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je rekristalizovan iz etil acetata i heksana da bi se dobilo 0.4 g (72%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il) -4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida kao bezbojne čvrste materije: mp (DSC) 268-270°C. Tablične vrednosti za CigHi5F3N403S : C, 50.94; H, 3.56; N, 13.20 ; S, 7.56. Dobijenoje : C, 50.68; H; 3.47; N, 12.53; S, 7.43.
PRIMER 4
N-[[4-[2-(5-MetiIpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so
U suspenziju N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida (Primer 3) ( 0.25 g, 0.6mmol) u 5 mL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0.024 g, 0.6 mmol) u 0.4 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Rastvarač je isparavanu vakuumui ostatak je sušen pri visokom vakuumu da bi se dobilo 0.25 g (95%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil) -1H-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumove soli u vidu belog praha : mp (DSC) 278-281°C. Anal. Calc'd, za CuH^N^SNa-l.O H20 : C, 46.55; H, 3.47; N, 12.06; S, 6.90. Dobijenoje : C, 46.35; H, 3.19; N, 11.79; S, 6.52.
PRIMER 5
N-f[4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trinuorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]suIfonil]acetamid
MeŠavina 4-[2-(2-metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - iljbenzensulfonamid (0.5 g, 1.3 mmol), sirćetnog anhidrida (0.40 g, 3.9 mmol), DMAP (0.09 g, 0.7 mmol) i trietilamida (0.16 g, l.ćmmol) je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je razredjena sa 50mL vode i ekstahovana sa etil acetatom . Organski sloj je opran sa vodom, isoljen, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je rekristalizovan preko etil acetatom i heksanom da bi se dobilo 0.55 g (99%) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]fenil]sulfonil]acetamida kao bezbojne čvrste materije, mp (DSC) 243-245°C. Tablične vrednosti. za CigHuFjN^S : C, 50.94; H, 3.56; N, 13.20; S, 7.56. Dobijenoje : C, 50.64; H, 3.43; N, 12.64; S, 7.37.
PRIMER6
N-([4-[2-(2-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-iniidazol-l-illfenil]sulfonil]
acetamid, natrijumova so
U suspenziju N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)- lH-imidazol-1 - il]fenil]sulfonil]acetamid (Primer 5 ) (0.35 g, 0.83mmol) u 7.5 mL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0.033 g, 0.83 mmol) u 0.83 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvor je isparavaou vakuumui ostatak je sušen pri visokom vakuumu da bi dao 0.37 g (99%) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulofnil]acetamid, natrijumove soli, u obliku belog praha : mp(DSC) 313°C (dec). Tablične vrednosti za CuH^aN^SNa- 0.75 H20 : C, 47.01; H, 3.40; N, 12.18; S, 6.97.
-Dobijenoje C, 47.51; H, 3.71; N, 11.70; S, 6.51.
PRIMER7
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometiI)-lH-imidazol-l-iI]fenil]suIfoniI]butanamid
MeŠavina 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]benzensulfonamida (0,5 g, 1,3 mmol) , buturičnog anhidrida ( 0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietilamina )0,16 g, 1,6 mmol) je bila mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je bila rastvorena sa 50 mL vode i ekstahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, isoljen, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je bio koncentrisan pod vakuumom i ostatak je bio rekristalizovan preko etil acetata i heksana da bi se dobilo 0,50 g (85%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida kao bezbojne čvrste materije : mp (DSC) 203-204°C. Tablične vrednosti za C^H^N^S : C, 53,09; H, 4,23; N 12,38; S, 7,09. Pronadjeno je : C, 52,73; H,4,21;N, 11,79; S, 7,00.
PRIMER 8
N-[[4-[2-(5-Metilpiridin-3-il)-4-(trinuorometil)-lH-iniidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid,natrijumovaso
U suspenziju N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - il]fenil]sulfonil]butanamid (Primer 7) (0,31 g, 0,68 mmol) u 5 mL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0,028 g, 0,68 mmol) u 0,68 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvarač je isparavan u vakuumu i ostatak je osušen pri visokom vakuumu da bi se dobilo 0,28 g (87%) N-[[4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumove soli u vidu belog praha: mp (DSC) 303°C (dec). Tablična vrednost za CzoHuFjN^SNA 1,0 H20 : C, 48,78; H, 4,09; N, 11,38; S, 6,51. Dobijenoje : C, 47,90; H, 3,67; N, 11,38; S, 6,06.
PRIMER 9
N-[[4-I2-(2-MetiIpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid.
MeŠavina 4-[2-(2-metilpiridin-3 -il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - iljbenzensulfonamida (0,5 g , 1,3 mmol), buturičnog anhidrida ( 0,62 g, 33,9 mmol),DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietilamina ( 0,16g, 1,6 mmol) je bilo mešano na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je rastvorena sa 50 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran, isoljen, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je rekristalizovan preko etil acetata i heksana da bi se dobilo 0,49 g (84%) N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]feml]sulfonil]butanamida kao bezbojne čvrste materije ; mp-(DSC) 250-252°C. Tablične vrednosti. za C20H19F3N4O3S :C, 53,09; H, 4,23; N, 12^38; S, 7,09. Dobijenoje : C, 52,97; h, 4,21; N, 11,07; S, 7,11.
PRIMER 10
N-t[4-[2-(2-Metilpiridin-3-iI)-4-(trinuorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumova so
U suspenziju N-[[4-[2-(2-metilpiridin -3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida (Primer 9) (0,3 g, 0,66 mmol) u 5 mL apsolutnog etanola dodat je rastvor natrijum hidroksida (0,027 g, 0,66 mmol) u 0,66 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvarač je isparavan u vakuumu i ostatak je sušen pri visokom vakuumu da bi se dobio 0,26g (83%) N-[[4-r2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]butanamida, natrijumove soli u vidu belog praha : mp (DSC) 320°C (dec). Tablične vrednosti za C2oHi8F3N403Sna : C, 50,63; H, 3,82; N, 11,81; S, 6,76. Dobijeno je : C, 49,85; H, 3,78; N, 11,51; S, 6,32.
PRIMER 11
N-[[4-[2-(3-IIlor-5-metilfenil)-4-(trinuorometil)-lH-imidazol-l-il] fenil] sulfonil] acetam id
U suspenziju 4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 - iljbenzensulfonamida (0,30 g, 0,72 mmol) u 1,5 mL sirćetne kiseline dodato je 1,5 mL acetil hlorida na sobnoj temperaturi. MeŠavina je zagrevana u refluksu 5 sati. Posle hladjenja , reakcija mešavine je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je tretiran sa estrom da bi se dobilo 0,23g(70%) N-[[4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(triluorometil)-lH-imidazo-l-il]fenil]sulfonil]acetamida kao bele čvrste materije: mp (DSC) 232-235°C. Tablične vrednosti za C19H1JCIF3N3O3S: C, 49,84; H, 3,30; N, 9,18; S, 7,00. Dobijenoje : C, 49,72; H, 3,48; N, 8,81; S,7,18.
PRIMER 12
N-l[4-[2-(3-Hlor-5-metiIfeniI)-4-(trifluorometil)-lH-iniidazol-l-,
il]fenil]sulfbnil]acetamid, natrijumova so
U suspenziju N-[[4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)- lH-imidazol-1 - il]fenil]suIfonil]acetamida (Primer 11) (0,1 g, 0,22 mol) u 3mL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0,0088 g, 0,22 mmol) u 2 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvarač je isparavan u vakuumu i ostatak je osušen pri visokom vakuumu da bi se dobilo 0,09 g (85%) N-[[4-[2-(3-hlor-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumove soli u vidu belog praha: mp(DSC) 320° (dec). Tablične vrednosti za CuHuClT^lNfeCbSna : C, 47,56, H, 2,94; N, 8,76; S, 6,68. Dobijenoje : C, 46,89; H, 3,02; N, 8,27; S, 6,03.
PRIMER 13
N -[[4-[3-(3-Fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]acetamid
Sirčetni anhidrid ( 1,01 g, 9,39 mmol) i trietilamin (0,401 g. 3,97 mmol) su dodati u rastvor 4-(5-metil-3-(3-fluorofenil)izoksazol-4-il)benzensulfonamida (1,10 g, 3,31 mmol) i N.N-dimetilpiridin (0,202 g) u suv tetrahidrofuran. Posle 18 sati mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija mešavine je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, opran sukcesivno sa IN hlorovodonične kiseline i isoljen, osušen preko anhidričnog MgS04i koncentrovan da bi se dobilo 1,0 g (81%) željenog proizvoda u kristalizovanom stanju: mp 144-145°C. 'H NMR (CDCU) 8.00 (d, 2H, J=7,3 Hz)„ 7.30-7.27 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 3H), 2.46 (s, 3H). Tablične vrednosti za C18H,}FN204S : C, 57,75; H, 4,04; N, 7,48. Dobijeno je: C, 57,84; H, 4,06; N, 7,49.
PRIMER14
N-[[4-[3-(3-Fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-H]fenilJsuIfoniIlacetamid, natrijumova so
MeŠavina N-[[4-[3-(3-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-il]fenil]sulfoniI]acetamida (Primer 13) (0,312 g, 0,83 mmol) i natrijum hidroksida ( 0,33 mL, 2,5N) u etanolu je koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je rastvoren sa etanolom i koncentrovan ponovo. Ostatak je sušen u vakuumu da bi se dobilo 0,32 g (97%) kristalizovanog proizvoda : mp 112-131°. 'H NMR (D2O/300 MHz ) 7,64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21-6.9111 (m, 6H9, 2.27 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). Tablične vrednosti za CgHuFN^Sna • 0,5 H20 : C, 53,28, H, 3,73; N, 6,80.
Dobijenoje : C, 53,57; H, 3,73, N, 6,80
PRIMER 15
2-Metil-N-|[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenilJsulfonil]propanamid
mp 115,0-115,6 °C. 'H NMR (CDCb/300 MHz) 8.43 (brs, IH), 8.04 (d, 2FLJ=8.4 Hz), 7.40-7.31 (m, 7H), 2.50 (s, 3H), 2.45 (sept, IH, J=6.9 Hz), 1,12 (d, 6H, J=6.9 Hz).FABLRMS m/z 385(M+H). FABHRMS m/z 385.1222 M<*>. C2oH2,N204S Izračunato 385,1245). Tablične vrednosti za CjoH^N^S: C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Dobijenoje: C, 62,55; H, 5,24; N, 7,21.
PRIMER 16
2-Metil-N-[[4-{5-nietil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]<p>ro<p>anamid, natrij umova so
mp>300 °C. 'H NMR (DMSO-aV300 MHz) 7.71 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J=6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J= 6.9 Hz). FABLRMS m/z 407 (M<+>H). FABHRMS m/z 407.1053 (M^H, C2oH2,N204SNa Calc'd 407,1040). Tablične vrednosti za C2oH,9N204SNa: C, 59,10; H, 4,71; N, 6,89. Dobijenoje : C, 58,98; H, 4,68; N, 6,9
PRIMER 17
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]propanamid
mp 148,9-151,0°C . 'H NMR (CDCl3-/300 MHz) 8,60 (brs, IH), 8,04 ( d, 2H, J=8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, "H, J=7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J=7,2 Hz). FABLRMS m/z 371 (MH). FABHRMS m/z 37101049 (MH), Izračunato 371,1066. Tablične vrednosti za Ci9H„N204S : C, 61,61; H, 4,90; N, 7,56.. Dobijenoje: C, 61,52; H, 4,92; N, 7,53.
PRIMER 18
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova somp 271,5-272,7 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J=7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J=7,8 Hz). FABLRMS m/z 393 (MH). Tablične vrednosti za Ci9Hi7N204SNa : C, 58,61; H, 4,37; N, 7,14. Dobijenoje: C, 57,92; H, 4,53; N, 6,95.PRIMER19
N-[[4-(5-Metil-3-feniIizoksazol-4-iI)fenil]sulfonil]benzamid
mp 208,8-210,2 °C. !H NMR (CDCb/300 MHz) 9,05 (brs, IH), 8,14 (d, 2H, J=8,5 Hz ), 7,82 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,59 (d, IH, J=7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,5 (s, 3H). FABLRMS m/z 419 (MH). FABHRMS m/z 419,1083 (MH, Izračunato 419,1066). Tablične vrednosti za CaHigNjCuS : C, 66,02; H, 4,34; N, 6,69, Dobijeno je : C, 65,95; H, 4,40; N, 6,69.
PRIMER20T
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-iI)fenil]sulfoniI]benzamid,natrijumova so
mp 288,2-291,2 °C. H NMR (DMSO-d«/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,83 (d, 2H, J=8,4_Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,44 (s, 3H). FABLRMS m/z 441 (MH). FABHRMS m/z 441,0898 (MH, Izračunato 441,0885. Tablične vrednosti za C23H,7N204SNa : C, 62,72; H, 3,89; N, 6,36. Dobijenoje : C, 62,53; H, 4,06; N, 6,17.
PRIMER 21
2,2-DimetiI-N-[[4-(5-metil-3-feniIizoksazol-4-iI)feniI]sulfoniI]propanamid
mp 190,5-191,1 °C. H NMR (CDCV/300 MHz) 8,20 (brs.lH), 8,04 (d,2H, J=8,5 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 399 (MH). FABHRMS m/z 399,1388 (MH, Izračunato 399,1379). Tablične vrednosti za C21H22N2O4S : C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Dobijenoje : C, 63,45; H, 5,53,;N, 7,08.
PRIMER 22
2,2-DimetiI-N-[l4-(5-metil-3-fenilizoksazoI-4-il)fenil]suIfonil]propanamid, natrijumova
so.
mp >300 °C. H NMR (DMSO-dV300MHz) 7,68 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,42-731 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J=8,l Hz), 2,44 (s. 3H), 0,96 (s,9H). FABLRMS m/z 421 (MH)). FABHRMS m/z 421,1196 (MH, Izračunato 421,1198). Tablične vrednosti za C21H2iN204SNa : C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Dobijenoje : C, 59,83; H, 5,08, N, 6,58.
PRIMER23
Metil 4-([[4-(5-metiI-3-fenilizoksazoI-4-il)fenil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoat
mp 114,9-117,7 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,70 (brs, IH), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 ( s, 3H), 1,10 (s, 9H). FABLRMS m/z 429 (MH) FABHRMS m/z 429,1102 (MH, Izračunato 429,1120 ). Tablične vrednosti za C2|H20N2O6S: c, 58,87; H, 4,70; N, 6,54. D<p>bijeno je : C, 58,61; H, 4,77; N, 6,44.
PRIMER 24
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazoI-4-il)fenil]sulfonil]butanamid
mp 173,2 °C. H NMR ( CDCts^OO MHz) 8,55 (brs, IH). 8,05 (d, 2H, J= 8,7 Hz ), 7,40-7,29 ( m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J= 7,2 Hz ), 1,61 ( sext, 2H, J=7,2 Hz), 0,88 ( t, 3H, J=7,2 Hz). FABLRMS m/z 391 (Mlj). FABHRMS m/z 385,1224 (MH, Izračunato 385,1222). Tablična vrednost za CzoHjoN^S : C, 62,48; H, 5,24; N, 7,29. Dobijeno je C, 62,37; H, 5,28; N, 7,22.
PRIMER25
N-[[4-(5-Metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]suifonil]butanamid, natrijumovaso
mp 273,5-277,7 °C. H NMR (D2O/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,27 ( sext, 2H, J=7,2 Hz ), 0,55 ( t, 3H, J= 7,2 Hz). FABLRMS m/z 407 (MH). FABHRMS m/z 407,1065 ( MH, Izračunato 407,1041). Tablične vrednosti za Catf^NzCuSNa : C, 59,10,; H, 4,71; N, 6,89. Đobijeno je : C, 58,91; H, 4,77; N, 6,80.
PRIMER 26
N-([4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil)pentanamid
mp 134,1-136,5 °C. H NMR (CDCIj/300 MHz) 8,58 (brs, IH), 8,04 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t,2H, J= 7,5 Hz), 1,56 (pent,2K,J=7,5Hz), 1,27 (sext, 2H, J= 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J= 7,5 Hz ). FABLRMS m/z 399 (MH). FABHRMS m/z 399,1286 ( M, Izračunato 399,1300). Tablične vrednosti za Ch^^ iPaS: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Dobijenoje: C, 63,25; H, 5,63; N, 9,69.
PRIMER27
N-[[4-(5-MetiI-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]pentanamid, natirjumova so
mp 264,7 °C. 'H NMR (DMSO-oV300 MHz) 7,71 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,43-7,32 (m, 5H). 7,18 (d, 2H, J=8,l Hz),2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J=7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J=7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J= 7,5 Hz ), 0,78 ( t, 3H, J=7,5 Hz). FABLRMS m/z 421 (MH). Tablične vrednosti za C21H2iN204SNa : C, 59,99; H, 5,03; N, 6,66. Dobijenoje : C 59,85; H, 5,08; N, 6,62.
PRIMER 28
N-[[4-(5-MetiI-3-fenilizoksazoI-4-il)feniI]sulfonil]heksanamid
<!>H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (brs, IH), 8,04 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H),2,27 (t, 2H, J=7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J=7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J=7,2 Hz). FABLRMS m/z 413 (MH). FABHRMS m/z 413,1517 (MH, Izračunato: 413,1535). Tablične vrednosti za C22H24N204S : C, 64,06; H, 5,86; N, 6,79. Dobijenoje : C, 64,04; H, 5,85; N, 6,70.
PRIMER 29
3-Metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniIJsulfonil]propanamid
mp 139,7-140,9 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,34 (brs, IH), 8,05 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H9. FABHRMS m/z 400,1071 (M<4>, C20H20N2O5S , izračunato 400,1093).
PRIMER 30
3-Metoksi-N-[[4-(5-met!l-3-feniIizoksazol-4-iI)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so mp 240,7-243,2 °C.<l>H NMR ( D2O/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (m, IH), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J=8,5 Hz), 3,49 ( t, 2H, J= 6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (sit prekljopljeni, 5H, J= 6,2_ Hz). FABHRMS m/z 429,1074 (M<+>Li), CMH,9N205SNaLi Izračunato: 429,1072. PRIMER 31
2-Etoksi-N-[[4-(5-metil-3-feniIizoksazoI-4-il)feniI]suIfoniI]acctaniid
mp 131,3-132,2 °C. 'H NMR ( CDCl3/300 MHz) 8,98 (brs, IH), 8,08 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J= 7,0 Hz). FABHRMS m/z 400,1093 (M^), C2oH2oN205S Izračunato 400,1072.
PRIMER 32
2-Etoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]acetamid,
natrijumova so
mp 207,2-210,0 °C.<]>H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33 (m, IH), 7,26-7,19 ( m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J=7,l Hz). FABHRMS m/z 423,0992 (MH), C2oH2oN205SNa izračunato 423,0991.
PRIMER 33
N-[[4-[5-(4-HIorofenil)-3-(trifl
mp 77,9-85,1 °C. Tablične vrednosti za C,9H,sClF3N303S : c, 49,84; H, 3,30; N, 9,18. Dobijenoje 49,83; H, 3,36; N, 9,10.
PRIMER 34
N-[[-4-[5-(4-Hlorofenil)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]propanamid,
natrijumova so
mp>300 °C. Tablične vrednosti za Ci9HuClF3N303SNa : C, 47,56, H, 2,94; N, 8,76. Dobijenoje : C, 47,51; H, 3,02; N, 8,72.
PRIMER 35
N-[[4-[5-(4-Hlorofenil)-3-(triIuorometiI)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfoniI]butanamid
'H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,1 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,94 (brs, IH), 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,79 (S, IH), 2,24 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J= 7,5 Hz). FABLRMS m/z 494 (M<+>H).
PRIMER 36
N-[[4-[5-(4-HlorofeniI)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]suIfoniI]butanamid,
natrijumovaso
mp 285,4-286,5 °C. 'H NMR ( CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,96 (s, IH), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J=7,2 Hz).
PRIMER 37
N-[[4-[5-(4-HlorofeniI)-3-(trifIuorometiI)-lH-pirazoI-l-il]fcnil]sulfoniI]acetaniid
mp 161,9-162,7 °C.<*>H NMR ( CDClj/300 MHz) 8,6 ( brs, IH), 8,07 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J=6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,79 (s, IH), 2,07 (s, 3H).
PRIMER 38
N-[[4-[5-(4-Hlorofenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acctamid,
natrijumova so
mp 269,8-272 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,3 ( d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,23 ( d, 2H, J=8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, 1= 8,4 Hz), 6,87 (s,lH), 1,8 (s, 3H).
PRIMER 39
N-[[4-(5-Metil-3-feniliroksazol-4-il)fenil|sulfonil]acetamid
mp 169,3-170,6 °C. Tablične vrednosti za CIgHi6N204S : C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Dobijenoje : C, 60,57; H, 4,59; N, 7,81.
PRIMER 40
N-[[4-(5-MetiI-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so
mp 245,6-247 °C. Tablične vrednosti za C,8H,5N204SNa H20 : C, 54,54; H, 4,32; N, 7,07. Dobijenoje : C, 54,47; H, 4,34; N, 7,07.
PRIMER 41
N-[[4-(5-Metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]sulfonii]acetamid, kalijumova so
mp 279,7-283,7 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J= 8,4 Hz) 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H).
PRIMER42
N-[[4-[3-(Dinuorometil)-6-lfuor-l,5-dihidro-7-metoksi-[2]beiizotiopiran [4,3-c]pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid
<l>H NMR (300 MHz/CDClj) 8,1 (d„2H, J= 6,9 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,69 (m, 3H), 4,0 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H9. FABLRMS m/z 484 (MH).
PRIMER43
N-[l4-[3-(Difluorometil)-6-nuor-l,5-dihidro-7-metoksi-[2]benMtiopiran[4^cJpirazoI-l-il]feniI]sulfonil]acetamid, natrijumova somp >300 °C. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,6 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,82 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).PRIMER 44
N-[[4-[6-FIuor-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifluorom
il]fenil]sulfonil]acetamid
'H NMR (CDCb/300 MHz) 8,06 )d, 2H, J=8,4 Hz=, 7,6 (d,2H, J= 8,4 Hz), 6,68 (d,2H, J=8,7), 6,50 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s,3H), 1,92 (s, 3H).FABLRMS m/z 502 (MH).
PRIMER45
N-[[4-[6-FIuor-l,5-dihidro-7-metoksi-3-(trifuorometiI)-[2]benzotiopiran[4,3-c]pirazoI-l-iI]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova somp 183-191,1 °C.<l>H NMR (CD3OD/300MHz) 8,06 )d, 2H, J= 8,7), 7,62 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,9 (d, 2H,J=8,7 Hz), 6,6 (d, 2H, J=8,7 Hz), 4,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H=, 1,90 (s, 3H). PRIMER 46
N-[[4-[3-(DifluorometiI>-5-(3-nuor-4-metoksifenil)-lH-pirazol-l-il]fenil]suIfonn]acetamid
mp 173-175 °C.<l>H NMR (aceton-dV300 MHz) 8,1 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H). Tablične vrednosti za C19HKN3F3O4S :C, 51,94; H, 3,67; N, 9,56. Dobijenoje : C, 51,80; H, 3,72; N, 9,47.
PRIMER47
N-[[4-[3-(DinuorometiI>-5-(3-nuor-4-metoksifenil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumovaso mp 140,1-146,0 °C.<l>H NMR (D2O/300 MHz) 7,7 (đ, 2H,J=8,4Hz), 7,2 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s,3H). Tablične vrednosti za CsH^NaO^SNa + 3,06% H20 : C, 47,95; H, 3,52; N, 8,83. Dobijenoje: C, 47,94; H, 3,42; N, 8,78. PRMER 48
N-[[4-(2-MetiI-4-feniIizoksazo!-5-il)fcnil]suIfonilJacetamid
mp 220,7-221,0 °C. 'H NMR ( aceton-ds/300 Hz) 8,0 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 ( s, 3H), 2,0 (s, 3H). Tablična vrednost za Ci8H16N204S: C, 60,66; H, 4,53; N, 7,86. Dobijeno je : C, 60,54; H, 4,56; N, 7,90.
PRIMER 49
N-[[4-(2-Metil-4-feniIizoksazol-5-il)fenillsulfonil]acetamid, natrijumova so
mp 259,9-260,0 °C.<*>H NMR (D2O/300 Mhz) 7,6 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). Tablične vrednosti za C,8HijN204SNa + 5,94% H20 : C, 53,74; H,4,42; N, 6,96. Dobijenoje : C, 53,73; H, 4,28; N, 6,94.
PRIMER 50
Metil [[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetat
mp 171,1-172,3 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,4( bs, IH), 8,1 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9(s, 3H). Tablične vrednosti za Ci9H,6N206S: C, 56,99; H, 4,03; N, 7,00. Dobijenoje: C, 56,74; H, 3,96; N, 6,94.
PRIMER 51
Metil [[[4-(5-metiI-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]oksoacetat, natrijumovaso 146,0-151,8 °C. 'H NMR (DMSO-ds/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Tablične vrednosti za CsH^NaOsSNa + 3.22% H20 . C, 52,29; H, 3,82; N, 6,42. Dobijenoje: C, 52,28; H, 3,77; N, 6,44.PRIMER 52
2-Metoksi-N-[[4-(5-metiI-3-fenilizoksazoI-4-iI)fenil]sulfonil]acetamid
mp 123,9-125,3 °C. H NMR (aceton-dfi/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H), 4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H). Tablične vrednosti za C,9H18N205S: c, 59,06; h, 4,70; n, 7,25. Dobijenoje C, 59,14; H, 4,73; N, 7,25.
PRIMER 53
2-Metoksi-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniI]sulfonil]acetamid, natrijumova so mp 276,9-277,9 °C.<*>H NMR (DMSO-d^OO MHz) 7,7 ( d, 2H, J-8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,6 (s,2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). FABHRMS m/7 409,0848 (MH, Izračunato 409,0851).PRIMER54
N-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]feniI]sulfoniI]propanamid
mp 136,9-141,0 °C.<*>H NMR (aceton-d^OO MHz) 10,7 (bs, IH), 8,1 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, IH, J=52,2H). Tablične vrednosti za C19H1«F2N204S: C, 56,15; H, 3,97; N, 6,89. Dobijenoje : C, 56,10; H, 3,93; N, 6,81.
PRIMER55
N-[[4-[5-(Difluorometil)-3-fenilizoksazol-4-il]fenilJsulfonil]propanamid, natrijumova somp 278,8-293,6 °C. 'H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J=7,5 Hz), 0,8 (t, 3H, J=7,5 Hz). Tablične vrednosti za CsHuNjFzNaCU + 2,04% H20 : C, 52,17; H, 3,63; N, 6,45. Dobijeno je : C, 52,18; H, 3,69; N,6,41.PRIMER 56
N-[[4-[5-(DifluorometiI)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfoniI]butanamid
mp 154,9-155,9 °C.<*>H NMR ( aceton-de/300 Hz) 10,7 (bs, IH), 8,1 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H) , 7,2 (t, IH, J=51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J= 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J= 7,2 Hz). Tablične vrednosti za C2oH,8F2N204S : C, 57,14; H, 4,32; N, 6,66. Dobijenoje: C, 57,18; H, 4,37; N, 6,65.
PRIMER57
N-[[4-[5-(DifluorometiI)-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]butanamid, natrijumova so
mp 281,7-286,3 °C. 'H NMR (DMS-aV300 MHz) 7,7 (d, 2H, J= 8,1 Hz),7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J=7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J=7,5 Hz). Tablične vrednosti za CMHnNjjNaCuS + 2.25% H20:C, 53,07; H, 3,96; N, 6,17. Dobijenoje : C, 53,08; H, 4,04; N, 6,197
PRIMER 58
4-[[[4-(5-MetiI-3-fenilizoksazol-4-il)feiiil]sulfonil]amino]-4-oksobutanoinska kiselina
mp 158,4-165,4 °C. *H NMR (CDCh/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J= 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,5l(s, 3H). FABLRMS m/z 415 (Ml^.FABHRMS m/z 415,0958 (MTi, izračnato 415,0964). Tablične vrednosti za C2oHlgN206S: C, 57,96; H, 4,38; N, 6,76. Dobijenoje : C, 57,71; H, 4,81; N, 6,67.
PRIMER 59
4-[[[4-<5-Metil-3-feniIizoksazol-4-H)fenil]suIfonil]amino]-4-oksobutanoinska kiselina,
dinatrijumovaso
mp >300 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Tablične vrednosti za C2oHi«N206SNa2 . 0,95 H20 : C, 50,53; H, 3,79; N, 5,89. Dobijenoje : 50,52; H, 3,82; N, 5,89.
PRIMER 60
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksa2ol-4-iI)fenil]sulfonilJformamid
mp 111-122 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,69 (brs, IH), 7,92 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H).FABLRMS m/z 343 (M<4*1*->FABHRMSm/z 343,0753 (MTT), Izračunato 343,0753). Tablične vrednosti zaCi7HuN204S:C, 59,64; H, 4,12; N, 8,18. Dobijenoje : C, 59,59; H, 4,17; N, 8,07.
PRIMER 61
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazoI-4-il)fenillsulfoniI]formamid, natrijumova sompl98-204 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 8,57 (s, IH), 7,64 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (MlT). FABHRMS m/z 365,0565 (MfH, Izračunato 365,0572). Tablične vrednosti za CpH^C^SNa . 0,73EtOH • 0,51 H20 : C, 54,46;H,4,55; N, 6,88; Dobijenoje : C, 54,46; H, 4,44; N, 6,74.PRIMER 62
1,1-Dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-iI)fenilJsulfonil]karbamat
mp 168-171 °C. 'H NMR ( CDCb/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,51 (s, IH), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). FABLRMS m/z 415 (MH). FABHRMS m/z 415,1337 (MH, IzraČunto 415,1328). Tablične vrednosti za C21H22N2O5S: c, 60,86; h, 5,35; n, 6,76. Dobijenoje: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
PRIMER 63<*>
1,1-Dimetiletil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)feniI]sulfonil]karbaniat, natrijumova
so
mp 241-243 °C.<H>NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (MH) m/z 437. FABHRMS m/z 437,1171 (MH, Izračunato 437,1147). Tablične vrednosti za C2]H2iN205SNa . 0,96 H20 : C, 55,52; H, 5,10; N, 6,17. Dobijenoje : C, 55,50; H, 5,06; N, 6,29.
PRIMER 64
4-[2-(4-Fluorofenil)cikIopcnten-l-il]-N-metilbenzensulfonamid
121-122 °C. 'H NMR (CDC13) 8 2,08 ( p, J= 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91(t, 1=9 Hz, 4H), 4,24 ( br s, IH), 6,92(d, J=9Hz, 2H), 7,07-7,13 ( m, 2H), 7,28 (d, 1= 9Hz, 2H), 7,67 (d, J= 2H). MS (FAB) m/z 332 (M+H)<+>. Tablične vrednosti za CigHi,N02SF :C, 65,24; H, 5,47; N, 4,23. Dobijenoje : C, 65,02; H, 5,69; N, 4,20.
PRIMER 65
N-[[4-[2-(3-HIor-4-fluorofenil)ciklopenten-l-il]feiiil]sulfonil]acetamid
mp 127-129 °C. 'H NMR (CDC13) 5 2,03-2,14 (m, 5H), 2,84-2,95 (m, 4H), 692-7,00 (m, 2H), 7,18 ( dd, J = 2,8 Hz, IH), 7,29 ( d, 1= 9 Hz 2H), 7,88 ( d,1=9 Hz, 2H), 8,20 ( br s , IH). MS (FAB) m/z 394 (M+H)<+>• HRMS Izračunato za (M+H) 394,0680. Dobijeno 394,0630. Tablične vrednosti za C19H17NCIFO3S i 0,49 H20 : C, 56,68; H, 4,50; N, 3,48. Dobijenoje: C, 56,65; H, 4,39; N, 3,74.
PRIMER66
N-[[4-[2-(3-Hlor-4-fluorofenil)ciklopcnten-l-il]fenil]sulfonil]acetamid, natrijumova so
mp > 180 °C.<l>H NMR (D20) 5 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, 1=8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 ( d, J= 8 Hz, 2H), 7,13 ( s, IH), 7,17 ( d, 1= 8 Hz ,2H), 7,53 ( d, 1= 8 Hz, 2H). Tablične vrednosti za (C19H,6NClF03SNa i 0,15 NaOH i 0,85 H20) : C, 52,21; H, 4,12; N, 3,20; Na, 6,03. Dobijenoje: C, 52,20; H, 4,02;N, 3,22; Na, 6,02.
PRIMER67
Metil 3-[[[4-{5-metil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]amino]-3-oksopropanoat'H NMR (aceton-d«/300 MHz) 8,04 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,49 ( d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 ( s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). FABLRMS m/z 415 (MH).PRIMER 68
N-[[4-(3,4-Dimetil-l-fenil-lH-pirarol-5-il)fenil]suIfonil]propanamid
mp 187,4-188,7 °C.<*>H NMR (aceton d«/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J0 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,5 H), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Tablične vrednosti za C2oH2iN303S : C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96.Dobijeno je : C, 62,83; H, 5,61; N, 10,90.
PRIMER69
N-[[4-(3,4-DimetiI-l-fenil-lH-pirazol-5-il)feniI]suIfonil]propanamid, natrijumovaso mp 264,0-267,6 °C. IH NMR (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).PRIMER 70
N-[[4-[5-(4-Metilfenil)-3-(trilfuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetainid
4-[5-(4-Metitfenil)-3-(trifaoro (0,60 g, 1,57 mmol) je zagrevan u 2 mL acetil hlorida i 2 mL sirćetne kiseline u refluksu 2 sata. Dodatnih 2 mL acetil hlorida je dodato i mešavina je zagrevana do refluksa dodatnih 5 sati. MeŠavina je ohladjena i koncentrovana. Rekristalizacijom preko etra/heksana, dobijen je krajnji proizvod u vidu bele Čvrste materije : Tablične vrednosti za Ci9Hi«N303SF3: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92; S, 7,57. Dobijenoje : C, 54,04; H, 3,80; N, 9,93; S, 7,66.
PRIMER 71
N-[[4-[5-(4-MetHfenil)-3-(trinuorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamid,
natrijumova so
U 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(tirfluorometil)-lH-pirazol-l-il]fenil]sulfonil]acetamida (Primer 70) u 4 mL EtOH je dodato 40uL 5o% NaOH (0,76 mmol) i mešavinaje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Koncentracijom je đobijena natrijumova so u čvrtom stanju bele boje.
PRIMER72
Metil N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]karbamat, natrijumovaso
Rastvor 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazoI-4-il]benzensulfonamida (1,920 g, 6,11 mmol) u 40 mL THF je tretiran metil hloroformatom (1,16 mL, 1,38 g, 14,60 mmol), a onda sa l,8-diazobiciklo(5.4.0)undek-7-en (DBU) ( 2,80 mL, 2,79 g, 18,33 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 48 časova, dobijena mešavina je parcijalizovana izmedju etil acetata i KHSO4rastvora. Organska faza je isprana slanom vodom, osušena preko MgSO«, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući bledo-žuto bistro ulje. Ovo ulje je prečišćeno putem dvostruke kolonske hromatografije ( prvo eluent 1:1; heksan: etil acetat; drugi eluent CH2CI2sa THF-om), dajući nepreradjeno jedinjenje koje je bilo pogodno za upotrebu bez daljeg prečišćavanja. Nepreradjeno jedinjenje je rastvoreno u 8 mL hloroforma i tretirano sa 2 mL zasićeng vodenog NaHC03. Proizvod je izdvojen u čvrstom kristalnom stanju i pokupljen je filtracijom da bi se dobila čista so u vidu belih iglica (0,607 g, 25%): mp 267,4-275,0 °C. 'H NMR (D2O/3OO MHz) 7,68 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,39-7,12 ( m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (m+Li). FABHRMS m/z 395,0675 (MlH, Izračunato 395,0678). Tablične vrednosti za OgH^NzOsSNa . 3,66 H20 . C, 46,96; H, 4,89; N, 6,09. Dobijeno je : C, 46,91; H, 4,40; N, 6,00.
PRIMER73
N-[[4-(5-Acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid
Suspenzija 4-[(5-hidroksimetil-3-fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (1,51 g, 4,56 mmol) u 60 mL dihlorometana je tretirana anhidridom sircetne kiseline (1,30 mL, 1,40 g, 13,69 mmol), trietilaminom (1,90 mL, 1,40 g, 13,70 mmol) i dimetilaminopiridinom (0,056 g, 0,46 mol). Za 5 minuta mešavina je postala homogena i mešanje je nastavljeno 40 sati. Reakcija mešavine je rastvorena sa etil acetatom i sprana sa IN KHSO4, isoljena, osušena preko MgSO*, filtrirana i koncentrovana u vakuumu* da bi se dobilo N-[[4-(5-acetoksimetil-3-feniUzoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida (1,67 g, 88%): mp 137-139°C.<*>H NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,58 (brs, 1H9, 8,06 ( d, 2H, J= 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C2oHI9N206S Izračunato 415,0964).
PRIMER 74
N-[[4-(5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-iI)feniI]sulfonil]acetamid
Rastvor N-[[4-(5-acetoksimetil-3-fenilizoksazol-4-iI)fenil]suIfonil]acetamida (Primer 73) (0,867 g, 2,09 mmol) u metanolu je tretiran natrijum hidroksidom. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, rastvorena u vodi i polako zakiseljavanja sa 1 N HC1 da bi se dobilo čvrsto stanje. To je onda rastvoreno u etil acetatu, isprano i isoljeno, osušeno preko MgSC»4, filtrirano i koncentrovano u vakuumu da bi se dobilo N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida u obliku žute pene (0,513 g, 66%) odgovarajuće čistoće za upotrebu bez daljeg prečišćavanja: mp 94-103 °C.<*>H NMR (CDCI3/300 MHz) 8,18 (brs, IH, 7,09 (d, 2H, J=10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, IH), 2,11 (s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, Izračunato 373,0858). Tablične vrednosti za CigH^OsS,: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Dobijeno je : C, 57,73; H, 4,70; N, 7,07.
PRIMER75
N-[[4-(5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-iI)feniI]sulfonil]acetamid, natrijumovaso
Rastvor N-[[4-[5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-iI]fenil]sulfonil]acetamida (Primer 74) (0,468 g, 1,26 mmol) u metanolu je tretiran sa NaOH rastvorom (0,50 mL, 2,50 N rastvor, 1,26 mol). Posle 5 minuta rastvor je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo N-((4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil)sulfonil)acetamid, natrujumove soli (0,462 g, 93%) u vidu žućkasto-smedje pene :<l>H NMR (D2O/300MHz) 7,68 (d, 2H, J= 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FALRMS m/z 395 (M+Na).
PRIMER 76
N-[[4-(5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)feniIjsulfonil]propanamid, natrijumova so
Korak 1 ; Pobijanje N- r[ 4-( 5- prooksimetil- 3- fentlizoksazol- 4-
iljfenilsulfonil] propanamida.
Suspenzija 4-[5-hidroksimetil-3-(fenil)izoksazol-4-il]benzensulfonamida (0,314 g, 0,947 mmol) u THF je tretirana anhidridom propiona (0,36 mL, 0,37 g, 2,86 mmol), trietilaminom ( 0,40 mL, 0,29 g, 2,85 mmol), i dimetilaminopiridinom ( 0,025 g, 0,205 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 24 sata. NepreČišcena reakcija je rastvorena etil acetatom i isprana sa KHSO4, isoljena, osušena preko MgSO^, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom koristeći kao eluente heksan/etil acetata 1:1. Koncentracija odgovarajuće frakcije dala je N-[[4-(5-propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]salfbniflpropanamida (0,33 g, 79%) u vidu bistrog braon ulja odgovarajuće čistoće za upotrebu u sledećem koraku.
Korak 2: Dobijanje N-[[ 4-( 5- hidroksimetil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil'| sulfonil] propanamida.
N-[[4-(5-propoksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid (Korak 1) je rastvoren u metanolu i NaOH rastvoru (0,89 mL 2,5 N, 2,24 mmol), koji je dodat uz mešanje. Posle 12 sati, reakcija je zakiseljena sa 1 N HC1 rastvora i ekstahovana sa mešavinom dihlorometana i etil acetata. Kombinovana organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući N-[[4-(5-hidroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida (0,238 g, 83%) dovoljne čistoće za upotrebu u sledećem koraku.
Korak 3 . Pobijanje N-[ r4-( 5- hidroksimetil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenil] sulfoninpropanamid.
natrijumove soli.
N-[[4-(5-Hidroksimetil-3-fenilizoksazoi-4-il)fenil]sulfonil]propanamid (Korak 2) je rastvoren u metanolu i tretiran sa NaOH rastvorom (1,23 mL 0,50 N, 0,62 mmol). Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno ulje je razredjeno sa vodom i koncentrovano u visokom vakuumu dajući N-[[4-(5-hidroksimetil-3-feniIizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid, natrijumovu so (0,195 mg, 64%) u vidu žućkasto-smedje pene : mp 153,5-157,1 °C. 'H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J=8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59(s,2H), 2,04 (q, 2H, J=7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J= 7,66 Hz).
PRIMER 77
4-[5-(4-FluorofeniI)-3-trifluorometil-lH-pirazol-l-iI]-N-metilbenzensuIfonamid
U rastvor 4-[5-(4-lfuorofenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-l-il]benzensulfonamida (100 mg, 0,26 mmol) u DMSO (2mL) dodat je natrijum hidrid (6 mg, 0,26 mmol). Reakcija mešavine je mešana pri okolnoj temperaturi 1,5 sat. Ovoj mešavini je dodat metil jodid (0,025 mL, 0,4 mmol). MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. MeŠavina je rastvorena sa etil acetatom (15 mL) i isrpana vodom (3x10 mL). Organski rastvor je pokupljen, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je hromatografiran (3:1 heksan:etil aceta) da bi se dobio monometilni sulfonamid ( 22 mg, 21%) u vidu smole . Tačna masa izračunata za Ci7Hi3F<N202S : 399,0664. Dobijenoje 399,0662.
PRIMER78
4-[2-(4-FIuorofeniI)-lH-pirol-l-iIJ-N-metiIbenzcnsuIfonamid
Korak 1: Pobijanje 5. 5- dimetil- 1. 3- dioksan- 2- propanola
5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanol je sintetizovan prateći procedure iz literature (J. Org. Chem. 57, 2195,1992).
Korak 2:Dobijanje 5. 5- dimetil- 1. 3- dioksan- 2- propanala.
DMSO (10,2 mL, 0,14 mol) je dodat u rastvor oksalil hlorida (5,5 ml, 63,2 mmol) u metilen hloridu (25 ml) na -78 °C. Posle 15 minuta mešanja, rastvor 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanola (Korak 1)(10 g, 57,5mmol) u metilen hloridu (lOOml) je dodavan preko 10 minuta. Reakcija je mešana 1 sat i dodat je trietilamin ( 40ml, 0,2 mol). Posle 1 sata mešanja na -70°C, reakcija mešavine je zagrevana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakcija je gašena vodom i ekstahovana sa metilen hloridom. Organska frakcija je isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom i isoljena. Posle sušenja (Na2S04), filtracije i koncentrovanja, neprečišcena smeša je hromatografisana ( silika gel, heksan/etil acetat 7/3) da bi se dobilo 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanala (6,1 g, 61%) u vidu bezbojne tečnosti: Tablične vrednosti za C9H,«030.2 H20: C, 61,48; H, 9,40. Dobijenoje : C, 61,46; H, 9,24.
Korak 3 :Dobijanje C:a-( 4- fluorofenil)- 5. 5- metil- 1, 3- dioksan- 2- propanola
4-Fluorofenil magnezijum bromid (8,7 ml, 2M rastvor u etru, 17,44 mmol) je dodat u rastvor 5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanala (2g, 11,62 mmol) (Korak 2) u THF (50 ml) na -70°C. Posle 2 sata mešanja na -70°C , reakcija mešavine je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakcija je hladjena vodom i ekstahovana sa etil acetatom. Organska frakcija je kombinovana i isprana sukcesivno vodom i isoljena. Posle sušenja (MgS04), filtracije i koncentracije, nepreradjena smeša (3,5 g) je hromatografirana da bi se
dobilo a-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanol (2,73 g) u vidu čvrste bele materije : mp (DSC) 84 °C. Tablične vrednosti za Ci5H2|FO?: C, 67,14, H, 7,89. Dobijenoje : C, 67,18; H, 7,98.
Korak 4 : Pobijanje 3-( 5. 5- dimetil- 1. 3- dioksan- 2- il)- l-( 4- fluorofenil) propan- l- ona
U rastvor a-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-propanola (Korak 3) (2,6 g, 10,7 mmol) u metilen hloridu (100 ml), dodat je piridinijum hlorohromat (3,5 g, 16,05 mmol). Posle 3 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija mešavine je razredjena sa etrom i filtrirana kroz kartku kolonu silika gela. Kolona je tretirana sa etrom, i frakcija koja sadrži 3-(5,5-dimetiI-l,3-dioksan-2-il)-l-(4-fluorofenil)propan-l-on je kombinovana i koncentrovana (2,2 g, 85%): mp 65°C. Tablične vrednosti za C15H19FO3: c, 67,65; h, 7,19. Pobijeno je C, 67,21; H, 7,43.
Korak 5 : Dobijanje N- metil- 4- nitrobenzensulfonamida
U suspenziju 4-nitrobenzensulfonil hlorida (5 g, 22,56 mmol) u etru (250 ml), dodat je metilamin ( 5 ml, 4o% vodeni rastvor, 56,4 mmol), i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 16 časova, reakcija mešavine je koncentrovana da bi se odstranio rastvarač i ostatak je resuspenzovan u metilen hloridu. Posle ispiranja sa 2N HC1 i isoljavanja, organska frakcija je osušena (MgSCu), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo N-metil-4-nitrobenzesulfonamida (4,8 g , 98%): mp (DSC) 109°C. Tablične vrednosti za C7HgN204S: c, 38,89; h, 3,73; n, 12,96. Dobijenoje : C, 38,83; FL3,72; N, 12,96.
Korak 6: Dobijanje 4-[( N- metilamino) sulfoninanilina
U rastvor N-metil-4-nitrobenzensulfonamida (Korak 5) (4,8 g, 22,2 mmol) u metanolu (100 ml), u Parr flašii i dodat Raney-nikel u metanolu. Reakcija mešavine je isprskana nitrogenom i hidrogenom više puta i ostavljen pod hTdrohenom pri datom pritisku od 5 psi. Posle mešanja na 25°C približnih 20 sati, reakcija je provetrena i očišćena sa nitrogenom. Sadržaj reakcije je filtriran i koncentrovan da bi se odstranio rasvarač. 4-[(N-metilamino)suIfoniI]anilin je ostao u vidu bele čvrste materije (4,1 g, 100%) i korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja: mp (DSC) 138 °C. Tablične vrednosti za C7H10N2O2S 0,25 H20 :C, 44,08; H, 5,55; N, 14,69. Dobijenoje C, 43,83; H, 5,39; N, 14,81.
Korak 7 : Pobijanje 4-[ 2-( 4- lfuorofenin- lH- pirol- l- il]- N- metilbenzensulfonamida
MeŠavina 3-(5,5-dimetil-l,3-dioksan-2-il)-l-(4-fIuorofenil)propan-l-ona (Korak 4) (400 mg, 1,5 mmol), 4-[(N-metilamino)sulfonil]ai!ina (Korak 6) (308 g, 1,65 mmol) i p-toluensumporne kiseline (40 mg) u toluenu (80 ml) je zagrevana do refluksa 48 sati. Reakcija mešavine je hladjenjem filtrirana i koncentrovana. Neprečišćena žuta čvrsta materija (760 mg) je hromatografisana ( silika gel, heksan/etil acetat 7/3) da bi se dobilo 4-[2-(4-fluorofenil)-lH-pirol-l-il]-N-metilbenzensulfonamida (198 mg, 40%) u vidu bele čvrste materije : mp (PSC) 174°C. Tablične vrednosti za Ci7H15N2F02S 0,25 H20: C, 60,97; H, 4,67; N, 8,37. Dobijenoje: C, 60,86;, 4,56; N, 8,01.
PRIMER 79
N-[[4-(5-MetH-3-feniIizoksazol-4-il)fenH]sulfonil]glicin
Korak 1 : Pobijanje N- acetil- N- ff4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feninsulfonil] glicin. estra
etila
Promešan rastvor N-[[4-(metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamida (Primer 39) (0,612 g, 1,72 mmol) u dihlorometanu je tretirann sa etil bromacetatom 80,20 mL, 0,29 g, 1,72 mmol) i Et3N (0,26 mL, 0,19g, 1,89 mmol). Posle 7 dana , reakcija je još uvek bila nekompletna za TLC. Podatni etil bromacetat (0,20mL, 0,29 g, 1,72 mmol), i Et3N (0,26mL, 0,19g, 1,89 mmol) su dodati i reakcija je mešana dodatnih 6 dana. Reakcija je razredjena sa dihlorometanom i isprana sa KHS04rastvorom, NaHC03rastvorom i isoljena, osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući bistro ulje. Ovo ulje je prečišćeno trenunom hromatografijom dajući N-acetil-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicin, estar etila ( 0,243 g, 32%) u vidu bistrog bezbojnog ulja pogodne čistoće za upotrebu u sledećem koraku:<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,l Hz), 2,51 (s, #H, 2,33 (s, 3H, 1,28 (t, 3H, J=7,l Hz). FABLRMS m/z 443 (M<+>H). FABHRMS m/z 442,1201 (M\ C22H22N206S Izračunato: 442,1199).
Korak 2 : Dobijanje N-[[ 4-( 5- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) fenillsulfonillalicina
U promešan rastvor N-acetil-[[4-(5-metil-3-feniIizoksazoI-4-il)fenil]sulfonil]glicin, estra etila ( Korak 1) (0,24g, 0,54 mmol) u metanolu , dodat je LiOH H20 (0,06 g, 1,36 mmol) u vodi. Posle 5 dana reakcija je bila završena i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Dobijena polučvrsta materija je razdeljena izmedju etil acetata i IN KHS04rastvora. Etil acetat faza je osušena preko MgS04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu dajući N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicin(0,139 g, 69%) u vidu belog praha : mp 242-248 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz sa DMSO-d«) 7,76 ( d, 2H, J=8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 ( d, 2H, J=8,5 Hz), 6,35 (t, IH, J=5,4 H), 3,63 (d, 2H, L=5,4 Hz), 2,39 (s, 3H). FABLRMS m/z 3733 (MTT). FABHRMS m/z 372,0786 (M+, Izračunato 372,0780). Tablične vrednosti za CigH,6N203S: C, 58,06; H, 4,33; N, 7,52. Dobijeno je : C, 58,09; H, 4,44; N, 7,45.
PRIMER 80
N-[[4-(5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]glicin, natrijumova so
U rastvor N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]glicina (Primer 79)
(0,095g, 0,255 mmol) u EtOH je dodato 0,5022N NaOH (0,58 mL, 0,29 mmol). Rastvor je koncentrisan u vakuumu da bi se dobila željena so (0,100 g, 100%) u vidu belog praha: mp 216°C (dec).<l>H NMR (D2O/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (MH). FABHRMS m/z 395,0707 (M<*>H, Izračunato 395,0678). Tablične vrednosti za C,8H15N205SNa . 1,55 H20 : C, 51,19; H, 4,32; N, 6,63. Dobijenoje : C, 51,18; H, 4,20; N, 6,56
PRIMER 81
2-Amino-N-[[4-(5-metil-3-feniIizoksazol-4-iI)fenil]suIfoniI]acetamid
Korak 1 : Dobijanje l. I- dimetiletil N-[ 2-[[[ 4-( 5- metil- >3- feniltzoksazol- 4-
il) fenil] sulfonil] amino]- 2- oksoetil] karbamata
MeŠavina 4-[5-metil-3-(fenil)izoksazoI-4-il]benzensulfonamida (15,0 g, 47,7 mmol), N-t-boc-glicin N-hidroksisukcinimid estra (13,0 g, 47,7 mmol) i 1,8-diazobiciklo [4.3.0]undek-7-ena (14,5 g, 95,4 mmol) je mešano zajedno u tetrahidofuranu 1 sat na sobnoj temperaturi . Dodatna količina N-t-boc-glicin N-hidroksisukcinimid estra (1,3 g, 4,7 mmol) je dodata i rastvor je mešan dodatna 2 sata. Rastvarač je uklonjen pri smanjenom pritisku i ostatak je utopljen u etil acetat. Etil acetat je ispran sa 10% vodenom HC1, zasićenim vodenim NaHCC>3, osušen preko hidrida Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakuumu da i se dobio željeni amid u vidu bistre staklaste čvrste materije (6,5 g, 75%): mp 160,2-162,0 °C.<*>H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,4 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,24 (brs, IH), 3,85 (m, 2H), 2,50 s, 3H), 1,43 (s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). Tablične vrednosti za ChHzjNjOjS. 0.18 H20: C, 58,19; H, 5,38; N, 8,85. Dobijenoje : C, 58,22; H, 5,73; N, 8,92.
Korak 2: Dobijanje 2- amino- N- rr4-( S- metil- 3- fenilizoksazol- 4- il) feninsulfoninacetamida
Amid iz Koraka 1 (16,2 g, 34,3 mmol) je razredjen u dihlorometanu. Anhidrid (gasoviti)HCl je penušao kroz rastvor 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 1 sat i rastvarač je izdvojen pri sniženom pritisku. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi i kristali su se počeli formirati. Rastvor je mešan 3 sata i kristali su sakupljeni filtracijom u vakuumu. Proizvod je osušen do konstantne težine pod vakuumom (25°C na 15 mm Hg, 4 dana) ( 9,4 g, 73%): mp 230,7-234,7 °C. 'H NMR (DMSO-d^OO MHz) 7,84 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs, 3H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,23 ( d, 2H, J=8,4 z), 3,24 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). Tablične vrednosti za CigHnN^S 0.30 H20 : C, 57,37; H, 4,71; N, 11,15: Dobijenoje : C, 57,37; H, 4,70; N, 11,12.
PRIMER 82
2-(Acetilenainino)-N-[[(4-(5-nietil-3-feiiilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]acetamid 2-amino-N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]suIfonil]acetamid (Primer 81) (4,08 g, 10,9 mmol) je mešan u acetonitrilu na sobnoj temperaturi. Trietilamin (3,03 g, 30,0 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (1,23 g, 12,1 mmol) su dodati i heterogeni rastvor je mešan 2 sata. Rastvor je filtriran u vakuumu kroz diatomijsku zemlju i rastvarač je izdvojen pri sniženom pritisku. Dodata je voda i rastvor je mešan 30 minuta. Formirali su se beli kristali, koji su sakupljeni filtracijom u vakuumu i osušeni da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste materije (3,25 g, 78%) : mp 218,2-219,3 °C. 'H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J=8,2 Hz) , 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). Tablične vrednosti za C2oH,9N305S : c, 58,10; h, 4,63; n, 10,16. Dobijenoje: C, 58,18; H,4,66;N, 10,14. PRIMER 83
N, [[4-(3-Fenil-2,3-dihidro-2-oksofuran-4-il)feniI]sulfonil]propanamid
Korak 1 : Dobijanje 3. 4- difenil- 2-( 5H)- furanona.
Rastvor fenacil bromida (16,540 g, 8,4 mmol) i fenilacetične kiseline (11,612 g, 85,3 mmol) u acetonitrilu je tretiran sa trietilaminom (9,23 g, 91,4 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je tretiran sa l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom (DBU)
(30 mL, 0,234 mol) , mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je razredjen sa 3 N HC1 i ekstahovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakt je ispiran sa 3 N HCl, isoljen, i sušen preko anhidratizovanog MgS04, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila čvrsta materija. Ta čvrsta materija je kristalizovana preko heksan/etil acetata 1:1 , da bi se dobio furanon (11,627 g, 59%): mp 103,8-104,9 °C. 'H NMR (CDClj/300 MHz) 7,45-7,26 ( m, 10H), 5,18 (s, 2H). FABLRMS m/z 237 (M+H). Tablične vrednosti za Ci6H,202. 0,83% HzO : C, 80,66; H, 5,17. Dobijenoje : 80,67; H, 5,29.
Korak 2. Dobijanje 3-[( 4- aminosulfonil) fenil) 1- 4- fenil- 2-( 5H)- furanona.
U 20 mL promešane hlorosulfonične kiseline ohladjene na -5 °C je dodat 3,4-difenil-2-(H)-fiiranon (Korak 1) (3,160 g, 13,4 mmol) u delovima preko 30 minuta. Rastvor je zagrevan do sobne temperature i ostavljen na toj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je razredjena sa dihlrometanom i ugašena u ledenoj vodi. Faze su bile razdvojene i vodena faza je ekstahovana sa dihlorometanom, kombinovani ekstrakt dihlorometana je osušen preko anhidridnog MgS04, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razredjen sa đihlorometanom i dodat višku koncentrovanog NH4OH. MeŠavina je mešana 1 sat. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstahovana sa đihlorometanom. Organski ekstrakt je osušen preko anhidrida MgS04, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobila bela čvrsta materija koja je bila kristalizovana preko vodenog etanola da bi se dobio čisti 3-[(4-aminosulfonil)fenil]-4-fenil-2-(5H)-furanon (2,110 g, 50%): mp 225,5-226,5° C.<l>H NMR (CPCI3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,38 (br, 2H), 5,09 ( s, 2H). FABLRMS m/z 316 (m+H). Tablične vrednosti za : Ci6Hi3N04S : C, 60,94; H, 4,16; N, 4,44. Dobijeno je ; C, 60,86; H, 4,18; N, 4,40.
Korak 3. Pobijanje N-| T4-( 3- fenil- 2. 3- dihidro- 2- oksofuran- 4- il) fenil] sulfonil] propanamida.
Rastvor 3-[(4-aminosulfonil)fenil)]-4-fenil-2-(5H)-furanona (Korak 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietilamina (134 mg, 1,33 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (58 mg, 0,475 mmol) u THF-u je tretirano sa propioničnim anhidriom (129 mg, 0,994 mmol) na sobnoj temperaturi 45 minuta. Rastvor je razredjen sa 3N HC1 i ekstahovan sa etil acetatom. Rastvor etil acetata je ispran slanom vodom, osušen preko anhidrida MgS04, filtiran i koncentrovan da bi dao ulje koje je kristalizovano preko etil acetata/heksana da bi se dobio acilizovani sulfonamid u vidu bele čvrste materije (179 mg, 73%) : mp 182,3-183,4 °C.<*>H NMR (CPCl3/300 MHz) 8,56 (s, IH), 8,06 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (, 2H), 2,30 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J=7,5 Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). Tablične vrednosti za CsHnNOsS : C, 61,44; H, 4,61; N, 3,77. Pobijeno je : C, 61,26; H, 4,64; N, 3,71.
PRIMER 84
N-[[4-[2-(2-Metilpridin-3-il)-4-trinuoromctiliniidazol-l-il)feniI]sulfonil]propanamid
MeŠavina 4-[3-(2-metilpiirdin-3-iI)-4-(trifluorometil)- lH-imidazol-1 - iljbenzensulfonamida (2,0 g, 5,2 mmol), propioničnog anhidrida (2,03 g, 15,6 mmol), PMAP (0,38 g, 2,6 mmol) i trietilamina (0,65 g, 6,4 mol) u 80 mL THF-a je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija mešavine je razredjena sa 200 mL vode i ekstrahovana sa etil acetaatom. Organski sloj je ispran sa vodom, isoljen, osušen preko MgS04i filtriran. Filtrat je koncertovan u vakuumu i ostatak je rekristalizovan preko etil acetata i heksana da bi se dobilo 1,95 g željenog proizvoda u vidu bezbojne čvrste materije (87%) : mp (DSC) : 217-218 °C. Tablične vrednosti za C^HnF.^OjS : C,52,05; H, 3,91; N, 12,98, S, 7,31. Dobijenoje: C, 51,87; H, 3,84; N, 12,67; S, 7,63.
PRIMER 85
N-[[4-[2-(2-Metilpiridin—3-il)-4-trifluorometilimidazol-l-il]fenil]sulfonil]propanainid,
natrijumovaso
U suspenziju N-[[4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-trifluorometiIimidazol-1 - il]fenil]sulfonil]propanamida (Primer 84) (1,1 g, 2,5 mmol) u 20 mL apsolutnog etanola je dodat rastvor natrijum hidroksida (0,lg, 2,5 mmol) u 1,0 mL etanola. MeŠavina je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Rastvarač je isparavan u vakuumu i ostatak je sušen pri visokom vakuumu da bi dao 1,5 g jedinjenja u vidu belog praha (99%) :mp (DSC) : 298 °C (dec). Tablične vrednosti za CuHnFjHASNa . 1.0 H20 : C, 47,70; H, 3,79; N, 11,71; S, 6,70. Dobijenoje : C, 47,37, H, 4,03; N, 11,32, S, 6,32.
PRIMER87
Sastav je dobijen od sledećih sastojaka:
Manitol (40 mg) je dodat u rastvor fosfat pufera (2 ml). N-[[4-[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]fenil]sulfonil]propanamid, natrijumova so je dodata i rezultat mešavine je liofiliziran.
BIOLOŠKA PROCENA
Test Karaginom izazvan edem stopala kod pacova
Test Karaginom izazvan edem stopala kod pacova je izveden sa materijalima, reagensima i postupcima koje su opisane u Winter, et al., (Proc. Soc.Exp.Biol.Med., 111,544
(1962)). Mužjaci Sprag-Doli pacova su izabrani u svaku grupu sa približnim težinama. Pacovi su gladovali uz neograničeno uzimanje vode preko 16 sati pre testa. Pacovi su dozirani oralno (1 mL) sa jedinjenjima rastvorenim u nosaču koji sadrži 0.5% metilceluloze i 0,025% surfaktanta ili sa samim nosačem. Jedan čas kasnije u stopalo životinje je data potkožna injekcija od 0,1 mL, 1% sterilnog rastvora karagina u 0,9% fiziološkog rastvora, i zapremina tretitanog stopala je izmerena sa pletismometrom povezanim sa prenosnikom pritiska sa digitalnim indikatorom. Tri sata posle injekcije karagina, zapremina stopala je ponovo izmerena. Prosečno oticanje stopala, u grupi životinja koje su tretirane lekovima je upoređeno sa grupom placebo tretiranim životinjama, i odredjeno je procentualno sprečavanje edema (Otterness andBliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non- stereoidal Anti-Inflammatory Drugs,(J.Lombardino, ed. 1985)). Procenat sprečavanja edema pokazuje procentualno smanjenje zapremina šapa određenih ovom procedurom i podaci za izabrana jedinjenja ovog pronalaska su prikazani u Tabeli I.
Test Karaginom izazvano neosećanje bola kod pacova
Test karaginom izazvano neosećanje bola kod pacova je izvedeno sa materijalima, reagensima i postupcima opisanim kod Hargreaves, et al., (Pain,32,77(1988)). Mužjaci Sprag-Doli pacova su tretirani kao kod ranije opisanog Testa karaginom izazvanog edema stopala kod pacova. Tri sata posle injekcije karagina , pacovi su premešteni u specijalni kavez od pleksiglasa sa providnim podom koji ima jako osvetljenje putem lampe kao toplotnog izvora radijacije , a koju je moguće postaviti ispod poda. Posle početnog perioda od 20 minuta, toplotna stimulacija je počela i na tretiranom i na kontralateralnom netretiranom stopalu. Fotoelektrična ćelija je isključila lampu i tajmer kada je svetlost bila ometana povlačenjem šape. Mereno je vreme do trenutka povlačenja šape. Kasnije povlačenje šape mereno u sekundama je bilo karakteristično za kontrolnu grupu i grupu životinja tretiranu lekovima i određenje procenat sprečavanja bola u šapama. Rezultati su prikazani u Tabeli I.
In Vitro pretvaranje pro-leka
Pretvaranje pro-leka pomoću S9 frakcije jetre je određeno sledećim postupcima. Suspenzija frakcije jetre S9 (HAM) se topi i meša vorteksom. Suspenzija je mešana sa 12M uree pri 1:7, v:v, (dajući 10.5 M finalne koncentrisane uree), i kasnije mešana vorteksom. Rastvor suspenzije S9 je delimično prečišćavan ekstrakcijom čvrste faze (Vac-Elut aparat: Cig kolone (Varian # 1210-2001)) izdvajane sa acetonitrilom. Frakcije su mešane vorteksom i koncentrovane do suvog stanja preko nitrogena (bez toplote). Fracije su resuspendovane u 100 ul acetonitrila: fosfatni pufer (8.3 mM, pH 7.2)(20:80).
1. Jedinjenja su rastvarana u vodi (0,2 ml, 10 ug/ml) i inkubovana na 37°C (pH 7.2,90 minuta)-sa prečišćenom S9 frakcijom (0,2 ml, 3 mg/ml). Pretvaranje pro-leka u aktivni inhibitor COX-2 je praćeno sa HPLC (Beckmann Svstem Gold, Novapak Ctg kolona (3,9 x 150 mm), acetonitril: fosfatni pufer (8,3 mM, pH 7,2)(20:80-40:60), UV detekcija 240 nm). Brojčani iznos pretvaranja pro-leka je bio određen merenjem integrisane FIPLC površine dijagrama. Rezultati analize su prikazani u Tabeli II
Ovim pronalaskom je obuhvaćena i klasa farmaceutskih sastava koji sadrže aktivna jedinjenja u kombinovanoj terapiji zajedno sa jednim ili više ne toksičnim farmaceutskim-prihvatljivim prenosiocima i/ili diluentima i/ili aditivima (zajednički se odnosi na ovde spomenute materijale "prenosioce") i drugim sastojcima ukoliko se žele. Aktivna jedinjenja ovog pronalaska mogu se unositi na bilo koji pogodan način, a poželjno je da to bude u formi farmaceutskog sastava prilagođenog na takav način, i u dozi efektivnoj za takav tretman. Aktivna jedinjenja i sastavi se mogu unositi na primer: oralno, intravaskularno(IV), intraperitonealno, potkožno, intramuskularno (IM) ili površinski.
Za oralno unošenje farmaceutskog sastava mogu biti u formi na primer: tablete, tvrde ili meke kapsule, pastile, praškova, suspenzija ili tečnosti. Poželjno je da farmaceutski sastavi budu napravljeni u dozama koje sadrže određeni iznos aktivnih sastojaka. Primeri ovakvih doza su tablete ili kapsule.
Aktivni sastojci se takođe mogu uneti injekcijom (IV, IM, potkožno ili ubrizgavanjem) kao kod sastava gde se fiziološki rastvor, dekstroza ili voda koriste kao pogodni nosači leka. PH vrednost sastava može biti prilagođena ako je to potrebno, sa odgovarajućom kiselinom, bazom ili puferom. Odgovarajući maseni, raspršeni ili agensi suspenzije, uključujući manitol i PEG 400 mogu biti uključeni u sastav. Pogodni parentalni sastav može uključivati i jedinjenja formulisana kao sterilne čvrste supstance, uključujući liofilizirani prah, u ampulama za injekciju. Vodeni rastvor može biti dodat da rastvori jedinjenje pre ubrizgavanja.
Količina terapeutski aktivnog jedinjenja i doza za tretiranje oboljenja sa jedinjenjima i/ili sastavima ovog ponalaska zavisi od većeg broja faktora, uključujući godine, težinu, pol i zdravstveno stanje obolelog, jačinu zapaljenja ili poremećaja povezanih sa zapaljenjima, način i učestalost unošenja jedinjenja koje se koristi i slično. Sastav pro-leka treba da sadrži slične doze kao što je kod izvornih jedinjenja. Farmaceutski sastavi mogu sadržati aktivne sastojke u rasponu od 0,1-1000 mg, prihvatljivo u rasponu od 0,5-250 mg, a najprihvatljivije je između 1 i 60 mg. Dnevna doza treba da iznosi, otprilike, 0,01-100 mg/kg telesne težine, poželjno između 0,05 i približno 20 mg/kg telesne težine, a najpoželjnije između 0,1-10 mg/kg telesne težine. Dnevna doza se može unositi od 1-4 puta dnevno.
U slučaju kod oboljenja kože, može biti poželjno da se površinski nanosi jedinjenje ovog pronalaska na obolele delove kože od 2-4 puta dnevno
Za poremećaje kod oka ili drugih spoljnih tkiva, na primer, usta i kože, poželjno je da se preparati nanose kao gel za spoljnu upotrebu, aero-sol, mast ili krema ili kao supozitorij, koji sadrže aktivne sastojke u konačnim iznosima od, na primer, 0.075 do 30 % w/w, poželjno 0.2 do 20% w/w, a najpoželjnije od 0.4 do 15% w/w. Kada su pripremljeni kao mast, aktivni sastojci se mogu kombinovati ili sa parafinskim ili masnim bazama pomešanim sa vodom. Altenativno, aktivni sastojci se mogu napraviti u vidu krema sa kremastom vodenom bazom sa uljem. Ako se želi , vodena faza kremaste baze može sadržati na primer najmanje 30% w/w polihidričnog alkohola kao što je propilen glikol, butan-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glikol, i njihove mešavine. Preparati za površinsko nanošenje mogu u sebi sadržati i jedinjenja koja povećavaju apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge obuhvaćene površine. Primeri za takve kožne preparate uključuju dimetilsulfoksid i slično. Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu unositi transdermalno. Površinsko unošenje biće izvršeno koristećenjem flastera bilo sa ampulom sa poroznom membranom, ili sa čvrstom kapsulom . U oba slučaja aktivna supstanca se neprekidno unosi iz skladišta ili mikro kapsule kroz membranu u propustljivu aktivnu supstancu koja je u dodiru sa kožom ili sluzokožom primaoca. Ako se aktivni agens apsorbuje preko kože, onda se u primaoca unosi kontrolisana i unapred određena količina aktivne supstance. U slučaju mikro kapsule supstanca u kapsuli može imati i funkciju membrane . Transdermalni flaster može sadržati jedinjenja sa odgovarajućim sistemima rastvarača sa athesivnim sistemom, kao što je akrilna emulzija i poliesterski flaster.
Uljana faza emulzija ovog pronalaska može biti nastavljena sa poznatim sastojcima i na poznat način. Faza može sadržati čak i jedan sastojak emulzije, ali i mešavinu najmanje jednog sastojka emulzije sa mašću ili uljem ili i sa mašću i sa uljem. Poželjno je da hidrofilni sastojak emulzije se korisi zajedno sa lipofiličnim sastojkom emulzije koji ima ulogu stabilizatora. Takođe je poželjno je da se uključi i ulje i mast. Zajedno, sastojci emulzije sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulzioni vosak, a vosak sa uljem ili mašću čini takozvanu emulzujuću masnu bazu koja formira uljanu raspršenu fazu kod dobijanja kreme. Sastojci emulzije i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji ovog pronalaska obuhvataju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat, i natrijum lauril sulfat.
Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju se zasniva na postizanju željenog kozmetičkog stanja zato što je rastvorljivost aktivnih jedinjenja u većini ulja koje se koriste u farmaceutskim emulzijama veoma niska. Ipak, krema treba da bude nemasna, da ne ostavlja fleke i da se može oprati, sa pogodnom konzistencijom da bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih pakovanja. Može se koristiti pravi ili razgranat lanac, mono- ili dibazični alkil estri kao što je di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar kokosove masne kiseline , izopropil miristal, decil oleat, izopropil palitat, bitul stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estra sa razgranatom strukturom. Ovi se mogu koristiti sami ili u kombinaciji u zavisnosti od svojstava koja se traže. Alternativno, mogu se koristiti lipidi sa viokom tačkom topljenja, kao što je beli meki parafin i/ili tečni parafin ili drugi minerali.
Formulacije pogodne za površinsko unošenje u oko takodje obuhvataju kapi za oči, gde su aktivni sastojci rastvoreni ili suspenzirani u pogodnim nosačima leka, naročito u vodenom rastvaraču za aktivne sastojke. Antiinflamatorni aktivni sastojci su prikazani u prihvatljivijim formulacijama, kao u koncentraciji 0,5-20% , bolje u 0,5-10%, a najpoželjnije oko 1,5 % w/w.
Za terapeutske svrhe .aktivna jedinjenja u ovakvoj kombinaciji pronalaska se obično kombinuju sa jednim ili više aditiva pogodim za naznačeni način unošenja. Ako se unosi per os, jedinjenja se mogu mešati sa laktozom, sukrozom, škrobnim prahom, celuloznim estrima alkanoičnom kiselinom, celuloznim estrima alkila, talkom, stearičnom kiselinom, magnezijum stearatom, magnezijum oksidom, natrijum i kalcijum solima fosforne i sumporne kiseline, želatinom, akacija smolom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom, i/ili polivinil alkoholom, a zatim se prave u vidu tableta ili kapsula za odredjenu upotrebu. Takve kapsule i tablete mogu sadržati formulaciju za kontrolisano otpuštanje, kao što je kod disperzije aktivnog jedinjenja kod hidroksipropilmetil celuloze. Formulacije za parenteralno unošenje mogu biti u formi vodenog ili ne-vodenog sterilnog izotonika za injekcije u vidu rastvora ili suspenzije. Ovi-rastvori i suspenzije mogu se dobiti iz sterilnih prahova ili granula sa jednim ili više nosioca ili diluenata , spomenutih u upotrebi kod preparata za oralnu upotrebu. Jedinjenja se mogu rastvoriti u vodi, polietilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, lanenom ulju, kikiriki ulju, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu, i/ili raznim puferima. Ostali aditivi i načini unošenja su široko poznati u farmaceutskim veštinama.
I ako je ovaj pronalazak opisan u skladu sa odredjenim ostvarenjem, detalji ovog ostvarenja se ne smeju uzeti kao njegova ograničenja.

Claims (18)

1. Jedinjenje formule III: naznačeno time što R<6>je izabrano od hidroksil, Ci-Cio-alkiL karboksil, halo, C1-C10-karboksialkil, Ci-Cio-alkoksikarbonilalkil, Ci-Cio-aralkil, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-Cio-alkoksialkiloksialkil, Ci-Cto-aralkoksialkil, Ci-Cio-haloalkiL Ci-Cio-hidroksilalkil, C1-C10-aril(hidroksilalkil), Ci-Cio-haloalkilsulfoniloksi, Ci-Cio-alkoksialkiloksialkil, C1-C10-karboksialkoksialkil, Ci-Cio-cikloalkilalkil i Ci-Cio-cikloalkil; gde je R<7>jedan ili više radikala izabranih od hidrido, Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-haloalkil, cijano, karboksil, Ci-Cio-alkoksikarbonil, hidroksil, Ci-Cio-hidroksialkil, Ci-Cio-haloalkoksi, amino, Ci-Ci<ralMlainino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-Ci(ralkilsul&iil, halo, Q-Cio-alkoksi i Ci-Cio-alkiltio; i gde je R8 izabran od hidrido, Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-alkoksi, Ci-Cio-alkoksialkil, fenil, Ci-Cio-karboksialkil, Ci-Cio-alkoksikarbonilalkil, Ci-Cio-alkoksikarbonil, Ci-Cio-aminoalkil,Ci- fCio-alkoksikarbomlarninoalkil i Ci-Cio-alkilkarbonilaniinoalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<6>je izabran od Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-haloalkil i Ci-Cio-hidroksilalkil; gde je R<7>jedan ili više radikala izabranih od hidrido, Ci-Cio-alkil, halo i CpCio-alkoksi; i gde je R<8>izabran od Ci-Cio-alkil, fenil i Ci-do-arninoalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu2,naznačeno time što je R<6>izabran od metil, difluorometil i hidroksimetil; gde je R<7>jedan ili više radikala izabranih od hidrido, metil, fluoro, hloro, bromo i metoksi; i gde je R<8>izabran od metil, etil, izopropil, propil, terc-butil, butil, pentil, fenil i aminometil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 izabrano iz grupe koju čine N-[[4-[3-(3-fluoorfeml)-5-metil^ 2-metil-N-[[4-(5-metil-3-fem^zoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanarmd; N-[f4-(5-metil-3-femlizoksazol-4-U)feml]sulfonil]berizamid; 2,2Klimetil-N-[[4-(5-meitl-3-fenilizoksazol-4-il)feml]sulfonil]pro^ N-[[4-(5-metil-3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]butanamide; N-[[4-(5-metil-3-femlizoksazol-4-il)fenil]sulforul]pentanarnid; N-[[4-(5-metU-3-femlizoksazol-4-il)feml]sulfonil]heksanamid; N-[[4-[5-metU-3-femlizoksazol-4-U]feml]sulfonil]acetamid; N-[[4-[5-metU-3-femlizoksaz»14-il]feml]sulfoml]propanarnid; N-[[4-(5-Wdroksimetil-3-fenilizoksazol-4-il]ferul]sulfonil]proparia^ N-[[4-[5-(difluorometil)-3-femlizoksazol-4-il]feml]sulfo N-[[4-[5-(difluorometil)-3-femlizoksazol-4-il]fenU]smfoml] i N-[[4-[5-(WdroksimeuT)-3-femlizoksazoM ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 naznačeno time što je to jedinjenje N-[[4-[5-metil-3-femlizoksa^ ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so izabrana od soli alkalnih metala i soli zernnoalkalnih metala.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 naznačeno time što je farmaceutski prihvatljiva so izabarana od soli natrijuma i kalij uma.
8. Jedinjenje prema bilo kom od natentnih zahteva 1 do 7 naznačeno time što je to jedinjenje N-[[4-[5-metil-3-femlizoksazol-4-^ natrijumova so.
9. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za lečenje inflamacije ili poremećaja koje je povezano sa inflamacijom.
11. Primena prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što je stanje inflamacija.
12. Primena prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što je stanje poremećaj povezan sa inflamacijom.
13. Primena prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što je poremećaj povezan sa inflamacijom bol.
14. Primena prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što je bol povezan sa kancerom.
15. Primena prema patentnom zahtevu 13, naznačena time što je bol dentalni bol.
16. Primena prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što se jedinjenje primenjuje intravenozno.
17. Primena prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što se jedinjenje primenjuje intramuskulamo.
18. Postupak za pripremu jedinjenja formule HI: naznačen time što, R<6>je izabran od hidroksil, Ci-Cio-alkil, karboksil, halo, Ci-Cio-karboksialkil, d-Cio-alkoksikarbonilalkil, Ci-Cio-aralkil, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-Cio-alkoksialkiloksialkil, C1-C10-aralkoksialkil, Ci-Cio-haloalkil, Ci-Cio-hidroksilalkil, Ci-Cio-arU(hidroksilalkil), C1-C10-haloalkilsulfoniloksi, Ci-Cio-alkoksialkiloksialkil, Ci-Cio-karboksialkoksialkil, C1-C10-cikloalkilalkil i Ci-Cio-cikloalkil; gde je R<7>jedan ili više radikala izabranih od hidrido, Ci-Cio-alkil, CpCio-haloalkil, cijano, karboksil, Ci-Cio-alkoksikarbonil, hidroksil, Ci-Cio-hidroksialkil, Ci-Cio-haloalkoksi, amino, Ci-Cio-alkilairiino, fenilamino, nitro, Ci-Cio-alkoksialkil, Ci-Cio-alkilsulfinil, halo, Q-Cio-alkoksi i Ci-Cio-alkiltio; i gde je R<8>izabran od hidrido, Ci-Cio-alkil, Ci-Cio-alkoksi, Ci-Cio-alkoksialkil, fenil, Ci-Cio-karboksialkil, Ci-Cio-alkoksikarbonilalkil, Ci-Cio-alkoksikarbonil, Ci-Cio-aminoalkil, Ci-Cio-alkoksikarbomlaminoalkil i Ci-Cio-alkilkarbonilarninoalkil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu navedeni postupak sadrži tretman nesupstituisanog izoksazolil benzolsulfonamida acilujućim sredstvom u prisustvu baze i rastvarača.
YUP-443/98A 1996-04-12 1997-10-09 Derivati supstituisanih benzol nsulfonamida kao pro-lekovi cox-2 inhibitora RS50019B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU44398A YU44398A (sh) 1999-12-27
RS50019B true RS50019B (sr) 2008-09-29

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-443/98A RS50019B (sr) 1996-04-12 1997-10-09 Derivati supstituisanih benzol nsulfonamida kao pro-lekovi cox-2 inhibitora

Country Status (39)

Country Link
US (4) US5932598A (sr)
EP (2) EP0892791B1 (sr)
JP (2) JP3382624B2 (sr)
KR (1) KR100387658B1 (sr)
CN (1) CN1098256C (sr)
AP (1) AP1009A (sr)
AT (2) ATE233743T1 (sr)
AU (1) AU734275C (sr)
BG (2) BG64531B1 (sr)
BR (2) BR9708574A (sr)
CA (1) CA2249009C (sr)
CU (1) CU23116A3 (sr)
CZ (1) CZ297430B6 (sr)
DE (2) DE69739003D1 (sr)
DK (2) DK1288206T3 (sr)
EA (1) EA003319B1 (sr)
EE (1) EE03685B1 (sr)
ES (2) ES2311571T3 (sr)
GE (1) GEP20032998B (sr)
HU (1) HU225473B1 (sr)
IL (3) IL125849A (sr)
IS (2) IS2156B (sr)
LT (1) LT4586B (sr)
LV (1) LV12239B (sr)
ME (1) ME00768B (sr)
NO (1) NO314184B1 (sr)
NZ (1) NZ331542A (sr)
OA (1) OA11015A (sr)
PL (1) PL195955B1 (sr)
PT (2) PT1288206E (sr)
RO (1) RO121338B1 (sr)
RS (1) RS50019B (sr)
SI (2) SI9720035B (sr)
SK (1) SK285353B6 (sr)
TR (1) TR199802049T2 (sr)
TW (1) TW585857B (sr)
UA (1) UA47475C2 (sr)
WO (1) WO1997038986A1 (sr)
ZA (1) ZA973146B (sr)

Families Citing this family (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
WO1997038986A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU725697B2 (en) * 1997-04-03 2000-10-19 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
WO1999063939A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ATE284691T1 (de) * 1998-11-02 2005-01-15 Merck & Co Inc Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
EA008242B1 (ru) * 1999-12-08 2007-04-27 Фармация Корпорейшн Композиции на основе ингибитора циклооксигеназы-2 с быстро наступающим терапевтическим действием и способы лечения заболеваний
ES2258988T3 (es) * 1999-12-22 2006-09-16 Pharmacia Corporation Composiciones de liberacion dual de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
US6649629B2 (en) * 1999-12-23 2003-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
EP1762557B1 (en) 2000-02-16 2011-04-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Aspirin-triggered lipid mediators
CA2401697A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
AU2001253749A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
NZ524252A (en) 2000-07-20 2004-03-26 Lauras As Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
JP2004508401A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびインテグリンアルファ−ｖアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療
US20020173524A1 (en) * 2000-10-11 2002-11-21 Tularik Inc. Modulation of CCR4 function
US20020136784A1 (en) * 2000-12-15 2002-09-26 Pharmacia Corporation Selective COX-2 inhibition from plant extracts
EP1363649A1 (en) * 2000-12-15 2003-11-26 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
DE60122939T2 (de) 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
HUP0600294A2 (en) * 2001-05-31 2007-02-28 Pharmacia Corp Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
EP1414522A2 (en) * 2001-08-10 2004-05-06 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
EP1436259A1 (en) * 2001-09-10 2004-07-14 Congxin Liang 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
WO2003024958A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
ATE363473T1 (de) 2001-09-19 2007-06-15 Pharmacia Corp Substituierte pyrazoloverbindungen zur behandlung von entzündungen
RU2284324C2 (ru) * 2001-10-02 2006-09-27 Фармация Корпорейшн Способ получения бензолсульфонилов
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
US20030100595A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Aziz Karim Oral dosage form of a sulfonamide prodrug
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
AU2002353147A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-30 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
MXPA04006572A (es) * 2002-01-10 2005-11-04 Upjohn Co Terapia de combinacion antivirica.
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
AU2003220180A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
AR039391A1 (es) 2002-04-08 2005-02-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclopenteno, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
WO2003088959A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
AU2003223579A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 Pharmacia Corporation Combinations of cox-2 inhibitors and other agents for the treatment of parkinson's disease
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
JP2005535644A (ja) * 2002-06-26 2005-11-24 ファルマシア コーポレイション 安定な非経口パレコキシブ液体製剤
CA2489428A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
MXPA05000259A (es) * 2002-07-02 2005-04-11 Pharmacia Corp Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
AU2003258194B2 (en) * 2002-08-12 2009-11-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Resolvins: biotemplates for therapeutic interventions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
PL377427A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pharmacia Corporation Sposoby i kompozycje do leczenia infekcji wirusem opryszczki z zastosowaniem inhibitorów selektywnych względem cyklooksygenazy-2 lub inhibitorów cyklooksygenazy-2 w połączeniu ze środkami przeciwwirusowymi
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
ES2380827T3 (es) 2002-12-26 2012-05-18 Pozen, Inc. Formas de dosificación con múltiples capas que contienen naproxeno y triptanes
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
CN1761487A (zh) * 2003-03-20 2006-04-19 法玛西雅公司 抗炎剂的可分散制剂
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
WO2004092146A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc N- (((((1,3-thiazol-2-yl) amino) carbonyl) phenyl) sulfonyl) phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004099168A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
CA2525571A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to thecentral nervous system
BRPI0410287A (pt) * 2003-05-14 2006-05-16 Pharmacia Corp composições para o tratamento de fluxo sanguìneo reduzido
WO2004103283A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
CN1812983A (zh) 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
CA2528634A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
JPWO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 塩野義製薬株式会社 イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
EP1670459A4 (en) * 2003-08-20 2009-03-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018569A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a serotonin modulating agent for the treatment of neoplasia
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050085479A1 (en) * 2003-08-27 2005-04-21 Pharmacia Corporation Mediated central nervous system compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a corticotropin releasing factor antagonist for the treatment of ischemic disorders or injury
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2007504136A (ja) * 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
MXPA06003663A (es) * 2003-10-03 2006-06-05 Pharmacia Corp Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos.
JP2007510756A (ja) * 2003-11-12 2007-04-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 中枢神経系介在障害を治療するためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及び神経栄養因子調節剤の組成物
EP1708700A1 (en) * 2003-12-24 2006-10-11 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
EP1755537A4 (en) * 2004-04-14 2009-12-09 Univ Boston METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING PERIODONTOPATHIA
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
AU2005262373B2 (en) 2004-07-01 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
KR20070035101A (ko) * 2004-07-22 2007-03-29 파마시아 코포레이션 Ｃｏｘ-2 선택적 억제제 및 ｌｔｂ4 수용체 길항제의조합을 이용한 염증 및 통증 치료 조성물
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
WO2006052899A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
CA2592442A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
CA2595579A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
EP1858525A2 (en) * 2005-02-16 2007-11-28 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
NZ562234A (en) 2005-04-26 2009-09-25 Pfizer P-cadherin antibodies
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
KR101536506B1 (ko) * 2005-09-07 2015-07-14 암젠 프레몬트 인코포레이티드 액티빈 수용체 유사 키나제-1에 대한 인간 모노클로날 항체
US8273792B2 (en) 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
US20090054381A1 (en) * 2005-10-04 2009-02-26 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
US8636986B2 (en) * 2005-11-18 2014-01-28 The Forsyth Institute Treatment and prevention of bone loss using resolvins
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2647859C (en) * 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
DK2010528T3 (en) 2006-04-19 2018-01-15 Novartis Ag 6-O-Substituted Benzoxazole and Benzothiazole Compounds and Methods for Inhibiting CSF-1R Signaling
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
ATE511860T1 (de) 2006-12-22 2011-06-15 Recordati Ireland Ltd Kombinationstherapie für erkrankungen der unteren harnwege mit 2 liganden und nsar
EA016079B1 (ru) 2007-01-10 2012-01-30 Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp)
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0812159A2 (pt) 2007-05-21 2017-05-02 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
MX2010000465A (es) 2007-07-12 2010-08-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de cancer, tumores y alteraciones relacionadas con tumores.
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2799708A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
AU2011285909B2 (en) 2010-08-02 2016-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AR082492A1 (es) * 2010-08-20 2012-12-12 Allergan Inc N-alquil-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4-carboxamida y su uso para preparar un medicamento util para tratar enfermedades o afecciones mediadas por receptor dp, fp, ep, ep, tp y/o ep
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
CA2828343A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 The Scripps Research Institute Edn3-like peptides and uses thereof
EP2699567A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
EP2780009A4 (en) * 2011-11-17 2015-05-06 Univ Colorado Regents METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVED DRUG RELEASE INTO EYE AND FORMULATIONS WITH EXTENDED RELEASE
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
KR20150060724A (ko) 2012-09-28 2015-06-03 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Erk 억제제인 신규 화합물
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK2925888T3 (en) 2012-11-28 2017-12-18 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT
EP2935263B1 (en) 2012-12-20 2018-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014233185B2 (en) 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
DK3328827T3 (da) * 2015-07-31 2023-10-02 Univ Johns Hopkins Prodrugs af glutaminanaloger
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
CN109906082A (zh) 2016-09-07 2019-06-18 塔夫茨大学信托人 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
BR112021002267A8 (pt) 2018-08-07 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Inibidores de prmt5
WO2020033285A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
EP4076459B1 (en) 2019-12-17 2026-04-29 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
BR112022012015A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115784991B (zh) * 2022-11-22 2025-01-24 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (sr) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0679157B1 (en) * 1993-01-15 1997-11-19 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
RO118291B1 (ro) 1993-11-30 2003-04-30 Searle & Co Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
ES2133740T3 (es) * 1994-02-10 1999-09-16 Searle & Co Espiro-compuestos sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
WO1997038986A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
BR9708574A (pt) 1999-08-03
IL125849A0 (en) 1999-04-11
CN1216043A (zh) 1999-05-05
IS4863A (is) 1998-10-09
CA2249009C (en) 2003-09-16
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
GEP20032998B (en) 2003-06-25
SI22713A (sl) 2009-08-31
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
CN1098256C (zh) 2003-01-08
IL153738A0 (en) 2003-07-06
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
EE03685B1 (et) 2002-04-15
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
SI22713B (sl) 2009-12-31
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
AP1009A (en) 2001-09-21
US6436967B1 (en) 2002-08-20
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
NZ331542A (en) 1999-07-29
LT98142A (en) 1999-07-26
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
LV12239B (en) 1999-08-20
HU225473B1 (en) 2006-12-28
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
IL125849A (en) 2003-10-31
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
ME00768B (me) 2011-10-10
SK124298A3 (en) 1999-04-13
IS7292A (is) 2004-06-02
SI9720035B (sl) 2009-10-31
BG109057A (bg) 2005-10-31
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
AU2722797A (en) 1997-11-07
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
US6815460B2 (en) 2004-11-09
OA11015A (en) 2003-03-12
PT1288206E (pt) 2008-11-14
PL195955B1 (pl) 2007-11-30
AU734275B2 (en) 2001-06-07
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
NO984727D0 (no) 1998-10-09
IS2156B (is) 2006-11-15
SI9720035A (sl) 1999-06-30
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
PL329276A1 (en) 1999-03-15
AU734275C (en) 2006-09-14
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
US7420061B2 (en) 2008-09-02
LT4586B (lt) 1999-12-27
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
US5932598A (en) 1999-08-03
ZA973146B (en) 1998-04-14
YU44398A (sh) 1999-12-27
PT892791E (pt) 2003-06-30
EE9800351A (et) 1999-04-15
BR1100403A (pt) 2000-07-25
UA47475C2 (uk) 2002-07-15
NO984727L (no) 1998-12-14
TW585857B (en) 2004-05-01
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
LV12239A (lv) 1999-03-20
IL153738A (en) 2007-10-31
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
CU23116A3 (es) 2006-03-29
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
BG102916A (en) 1999-08-31
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
JP2000509029A (ja) 2000-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6815460B2 (en) Process for preparing prodrugs of benzenesulfonamide-containing cox-2 inhibitors
US6809111B2 (en) Prodrugs of COX-2 inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors