PL195955B1 - Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie - Google Patents

Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL195955B1
PL195955B1 PL97329276A PL32927697A PL195955B1 PL 195955 B1 PL195955 B1 PL 195955B1 PL 97329276 A PL97329276 A PL 97329276A PL 32927697 A PL32927697 A PL 32927697A PL 195955 B1 PL195955 B1 PL 195955B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
methyl
alkyl
phenylisoxazol
Prior art date
Application number
PL97329276A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329276A1 (en
Inventor
John J. Talley
James W. Malecha
Stephen Bertenshaw
Matthew J. Graneto
Jeffery S. Carter
Jinglin Li
Srinivasan Nagarajan
David L. Brown
Rogier Donald J., Jr
Thomas D. Penning
Ish K. Khanna
Xiangdong Xu
Richard M. Weier
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL329276A1 publication Critical patent/PL329276A1/xx
Publication of PL195955B1 publication Critical patent/PL195955B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

1. Zwiazek, pochodna benzenosulfonamidu o wzorze I w którym A oznacza podstawnik pierscieniowy wybrany z C 4 -C 8 -cykloalkenylu, furylu, imidazoli- lu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub wieksza iloscia rodników wybranych z C 1 -C 6 -alkilu, C 1 -C 6 -chlorowcoalkilu, grupy okso, C 1 -C 6 -hy- droksyalkilu i C 1 -C 6 -alkilokarbonyloksy-C 1 -C 6 -alkilu; w którym R 1 wybiera sie z pirydylu i fenylu, w którym R 1 jest ewentualnie podstawiony w podstawial- nej pozycji jednym lub wieksza iloscia rodników wybranych z C 1 -C 6 -alkilu, chlorowca i C 1 -C 6 -alkoksylu; w którym R 2 oznacza atom wodoru; i w którym R 3 oznaczaC 1 -C 10 -acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek będący pochodną benzenosulfonamidu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny przeciwzapalnych środków farmaceutycznych a w szczególności proleków związków, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2.
Zastosowanie niesteroidowych przeciwzapalnych leków (NSAID) do leczenia bólu i opuchlizny związanej z zapaleniem wywołuje również ostre efekty uboczne, w tym zagrażające życiu owrzodzenia. Ostatnie odkrycie enzymu indukcyjnego związanego z zapaleniem (syntazy II prostaglandyny G/H lub cyklooksygenazy-2 (COX-2)) dostarczyło żywotnego środka hamującego, który bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i powoduje mniejsze i nie tak drastyczne efekty uboczne.
Opisano już związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5380738 wskazano oksazole, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5344991 wskazano cyklopenteny, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5393790 wskazano związki spiro, które selektywnie hamują cyklooksygnazę-2. W opisie WO 94/15932 wskazano pochodne tiofenu i furanu, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/27980 wskazano oksazole, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/13635 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 94/20480 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 85/15316 wskazano pochodne sulfonamidu pirazolilu, które selektywnie hamują cyklooksygnazę-2. W pewnych okolicznościach proleki przeciwzapalnych związków są jednak korzystne, zwłaszcza gdy mają one zwiększoną rozpuszczalność w wodzie lub opóźniony początek działania.
Opisano już podstawione sulfonamidy. Opisano sulfonylomoczniki pirazolilu jako związki odznaczające się zapewne aktywnością hipoglikemiczną [H. Faid-Allah i H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. W japońskim opisie patentowym nr 1045374 wskazano rozpuszczalne w wodzie związki tetrazoliowe i przydatne w testach określających substancje redukujące. D. Mukerjee i in. [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] opisali sulfonamidy tetrazoliowe jako środki przeciwwirusowe. W japońskim opisie patentowym nr 4277724 wskazano trifenylopirazoliny jako liniowy materiał optyczny. W japońskim opisie patentowym nr 5323522 wskazano zastosowanie heterocyklicznych związków w czarnym i białym materiale fotograficznym.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5389635 wskazano podstawione imidazole jako antagonisty angiotensyny II. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5387592 wskazano pochodne podstawionego benzimidazolu jako antagonisty angiotensyny II. G. Dorofeenko i in. [Khim. Farm. Zh., 16, 920 (1982)] opisał sole pirydyniowe jako środki przeciwwirusowe. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5338748 wskazano diarylpodstawione związki heterocyklilowe jako środki przeciw zapaleniu stawu. W opisie WO 94/26731 wskazano związki tiofenu, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2. W opisie WO 95/00501 wskazano związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 i w szczególności opisano 3-(4-(trifluoroacetylaminosulfonylo)fenylo)-2-(4-fluorofenylo)tiofen. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] opisał wytwarzanie pochodnych diaryloindonu jako ewentualnych indykatorów, a w szczególności 2-(4-(N-metyloaminosulfonylo)fenylo)-3-fenyloindonu.
J. Larsen i H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] opisali ocenę N-acylsulfonamidów jako potencjalnych pochodnych prolekowych. J. Larsen i in. [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)) opisali ocenę N-metylosulfonamidów jako potencjalnych pochodnych prolekowych.
Obecnie występuje zapotrzebowanie na związki nadające się do przeciwzapalnych kompozycji do iniekcji. Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują przydatność jako proleki.
PL 195 955 B1
Wynalazek zapewnia związek będący pochodną benzenosulfonamidu o wzorze I
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R1 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
2 w którym R2 oznacza atom wodoru; i 3 w którym R3 oznacza C1-C10-acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek o wzorze I jak określony wyżej, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą iiością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu; gdzie R1 wybiera się z pirydylu i fenylu;
gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, C1-C6-alkoksylu; w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 oznacza C1-C10-acyl.
W dalszym korzystnym wykonaniu wynalazek zapewnia związek o wzorze I, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, trifluorometylu, difluorometylu, grupy okso, metylokarbonyloksymetylu i hydroksymetylu, w którym R1 wybiera się z pirydylu, i fenylu, gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksy, w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 wybiera się z formylu, metylokarbonylu, etylokarbonylu, propylokarbonylu, izopropylokarbonylu, butylokarbonylu, tert-butylokarbonylu, pentylokarbonylu, fenylokarbonylu, metoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, metoksymetylokarbonylu, aminometylokarbonylu, karboksyetylokarbonylu, metoksyetylokarbonylu, etoksymetylokarbonylu, metoksykarbonylometylokarbonylu, metoksykarbonyloetylokarbonylu, metoksykarbonylokarbonylu, i metylokarbonyloaminometylokarbonylu.
Wynalazek zapewnia związek o wzorze II
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, i C1-C6-alkoksy; i
PL 195 955 B1 5 w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C10-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
5
Korzystnie związek o wzorze II jak określono wyżej oznacza związek, w którym R oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, a A oznacza korzystnie podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; gdzie R4 oznacza rodnik wybrany z pirydylu i fenylu, gdzie R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i gdzie R5 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu, pentylu, korzystniej A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-aminoalkilo-C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino C1-C6-alkilu, a najkorzystniej A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, grupy okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; którym R4 wybiera się pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, mtoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu, i metylokarbonyloaminometylu.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
Wynalazek zapewnia także związek o wzorze III
w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu;
w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związku o wzorze II korzystnie wybiera się z soli sodu. Wynalazek zapewnia związek o wzorze III, w którym korzystnie R6 wybiera się z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru;
i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu i metylokarbonyloaminometylu. Korzystniej R6 oznacza rodnik wybrany z C1-C6-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu,
PL 195 955 B1
C1-C6-karboksyalkilu i C1-C6-hydroksyalkilu; R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; a R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, najkorzystniej R6 oznacza rodnik wybrany z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru; i R8 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tertbutylu i pentylu.
Korzystne związki o wzorze I wybiera się z grupy obejmującej:
N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ilo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamid;)
2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-5 ilo)fenylo]sulfonylo]pentanamid;
3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu;
N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-(2-metylo-4-fenyloksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu;
[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu;
2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-)ilo)fenylo]sulfonylo]formamid;
1,1-dimetyloetylo N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminian;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicynę;
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu metylu;
N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[5-(hydroksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
kwas N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino-4-oksobutanowy;
N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sodowe.
Korzystniej związek o wzorze I jak wybiera się z grupy obejmującej: N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-i ilo)fenylo]sulfonylo]heksanamid; 2-amlno-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; 2-(acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-[5-(acetoksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid; N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; i jego sól potasową;
4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu; 3-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionian metylu; Wynalazek zapewnia tez kompozycję farmaceutyczną, charakteryzującą się tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I zdefiniowanym w niniejszym opisie. Korzystnie związek ten stanowi N-1-[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
PL 195 955 B1
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania związku o wzorze II
w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu; i 5 w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że, obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia.
Środek acylujący stosowany w sposobie według wynalazku wybiera się z bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związku o wzorze IIII
w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil,
PL 195 955 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzuje się tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego benzenosulfonamidu izoksazolilu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym podstawiony benzenosulfonamid izoksazolilu ma wzór
a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R8C(O)-; i gdzie R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru III.
Natomiast sposób wytwarzania związku o wzorze II
w którym A, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 5, charakteryzuje się tym, że obejmuje tworzenie bis(N-acylowanego)sulfonamidu przez traktowanie niepodstawionego sulfonamidu nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamylu, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej i traktowanie bis(N-acylowanego)sulfonamidu dwoma równoważnikami mocnej zasady otrzymując sól; przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
4 5 a bezwodnik lub chlorek kwasowy pochodzi z rodnika acylowego R5C(O)-;, i A, R4, i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II.
PL 195 955 B1
Alternatywnie sposób wytwarzania związku o wzorze II
5 5 w którym A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla związku o wzorze II z tym, że R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-charakteryzuje się tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności kwasu, gdzie niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
i środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki i chlorki rodnika acylowego 5 4 5
R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II, korzystnie środek acylujący wybrany jest z chlorku acetylu, bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego, natomiast korzystnie A wybiera się z oksazolilu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, pirazolilu i cyklopentenylu.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w niniejszym opisie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem. Przy czym związkiem jest korzystnie N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylolpropanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystnie sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
Wynalazek obejmuje zwłaszcza zastosowanie, w którym stanem jest zapalenie lub zaburzenie związane z zapaleniem, zwłaszcza to, które stanowi ból, zwłaszcza ból towarzyszący rakowi lub ból jest bólem zębowym.
Związki o wzorze I byłyby przydatne, lecz nie wyłącznie, do leczenia zapalenia u chorego i do leczenia innych zaburzeń, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2, jako środek przeciwbólowy i przeciw bólowi głowy lub jak środek przeciwgorączkowy podawany przy gorączce. Np. związki według wynalazku byłyby przydatne do leczenia zapalenie stawu, w tym, lecz nie wyłącznie reumatoidalnego zapalenie stawu, artropatii kręgowych, zapalenia stawów dnawego, zapalenia kości i stawu, liszaja rumieniowatego układowego i młodzieńczego zapalenia stawu. Takie związki według wynalazku byłyby przydatne do leczenia astmy, zapalenia oskrzeli, kurczy menstruacyjnych, przedwczesnego porodu, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki, chorobowych stanów skóry takich jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry i zapalenia pooperacyjnego, w tym po operacji oczu takiej jak operacja katarakty i korekcji refrakcji.
Związki według wynalazku byłyby także przydatne do leczenia stanów żołądkowo-jelitowych takich jak choroba zapalenia jelit, choroba Crohna, nieżyt żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalenie okrężnicy ropiejące. Związki według wynalazku byłyby przydatne do zapobiegania lub leczenia raka takiego jak rak jelita grubego i rak piersi, płuc, prostaty, pęcherza, szyjki macicy i skóry.
Związki według wynalazku byłyby przydatne w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe, migrenowe bóle głowy, guzkowate zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, ziarnica złośliwa, stwardnienie tkanki, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączeń nerwowo-mięśniowych, w tym miastenia gravis, choroba istoty białej, w tym stawardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, opuchlizny występujące po zranieniach, niedokrwienie mięśnia sercowego itp. Związki byłyby także przydatne w leczeniu chorób oczu takich o jak
PL 195 955 B1 zapalenie siatkówki, retynopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt i ostre uszkodzenie tkanki ocznej.
Związki byłyby także przydatne w leczeniu stanów zapalnych płuc takich jak związane z infekcjami wirusowymi i zwłóknienie trobielowate. Związki byłyby także przydatne do leczenia niektórych zakłóceń układu nerwowego ośrodkowego takich jak otępienie korowe w tym choroba Alzheimera i uszkodzenie układu nerwowego ośrodkowego w wyniku udaru, niedokrwienia i urazu. Związki według wynalazku są przydatne jako środki przeciwzapalne takie jak do leczenia zapalenie stawu, z taką dodatkową korzyścią, że dają znacznie mniejsze ujemne efekty uboczne. Związki te byłyby także przydatne w leczeniu kataru siennego, niewydolności oddechowej, syndromu wstrząsu endotoksynowego i miażdżycy tętnic. Związki byłyby także przydatne w leczeniu bólu, lecz bez ograniczenia do bólu pooperacyjnego, bólu zębów, bólu mięśni i bólu wywołanego rakiem. Związki byłyby przydatne do zapobiegania demencji takiej jak spowodowana chorobą Alzheimera.
Związki te są nie tylko użyteczne w medycynie lecz również znajdują zastosowanie w leczeniu weterynaryjnym zwierząt) domowych, egzotycznych i hodowlanych, w tym ssaków, gryzoni itp. Do takich zwierząt należą konie, psy i koty.
Niniejsze związki można także stosować we współterapiach, częściowo lub całkowicie, zamiast innych typowych środków przeciwzapalnych, np. łącznie ze steroidami, NSAID, inhibitorami
5-lipoksygenazy, antagonistami LTB4 i inhibitorami hydrolazy LTA4.
Odpowiednie inhibitory LTB4 obejmują, między innymi, ebselen, Bayer Bay-x-1005, związek Ciba Geigy CGS25019C, związek Leo Denmark ETH-615, związek Lilly LY293111, związek Ono ONO-4057, związek Terumo TMK-688, związki Lilly LY-213024, 264086 i 292728, związek ONO ONO-LB457, związek Searle SC-53228, kalcitrol, związki Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 i LY255283, związek ONO ONO-LB-448, związki Searle SC-41930, SC-50605 i SC-51146 i związek SK&F SKF104493. Korzystnie, inhibitory LTB4 są wybrane spośród ebselenu, Bayer Bay-x-IDO5, związku Ciba Geigy CGS25019C, związku Leo Denmark ETH-6i5, związku Lilly LY293111, związku Ono ONO-4057 i związku Terumo TMK-686.
Odpowiednie inhibitory 5-LO obejmują między innymi, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopirox, chlorowodorek flezelastyny, fosforan enazadremu i bunaprolast.
Niniejsze związki można także stosować w połączonych terapiach z opiatami syntetycznymi i innymi środkami przeciwbólowymi takimi jak morfina, meperydyna lub kodeina.
Termin inhibitor cyklooksygenazy-2 obejmuje związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1. Korzystnie, związki odznaczają się wartością IC50 dla cyklooksygenazy-2 mniejszą niż około 0,5 mM, a także stosunkiem selektywności hamowania cyklooksygenazy-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 co najmniej 50 i korzystniej co najmniej 100. Nawet bardziej korzystnie, związki charakteryzuje wartość IC50 dla cyklooksygenazy-1 powyżej około 1 mM i korzystniej powyżej 20 m M. Taka korzystna selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszenia występowania powszechnych efektów ubocznych indukowanych przez NSAID.
Określenie terapeutycznie skuteczny charakteryzuje ilość każdego środka do zastosowania w kombinacyjnej terapii, która pozwala osiągnąć poprawę ostrości i częstości zachorowalności w porównaniu do leczenia tylko jednym środkiem, z jednoczesnym uniknięciem ujemnych efektów ubocznych związanych zazwyczaj z terapiami alternatywnymi.
Określenie terapia kombinacyjna (lub współterapia) w określeniu zastosowania inhibitora cyklooksygenazy-2 i innego środka, obejmuje podawanie każdego środka w sposób sekwencyjny w reżimie, który zapewni korzystne efekty kombinacji leku oraz obejmuje współpodawanie tych środków w zasadzie jednocześnie, jak w przypadku pojedynczej kapsułki mającej ustalony stosunek tych aktywnych środków lub wielokrotnych, oddzielnych kapsułek dla każdego środka.
Termin prolek odnosi się do związków będących prekursorami leków, które po podaniu choremu i późniejszym wchłonięciu ulegają przekształceniu w aktywne substancje in vivo w pewnych procesach takich jak procesy metaboliczne. Inne produkty takiej konwersji są łatwo wydalane przez organizm. Korzystniejsze proleki dają produkty konwersji, które są na ogół akceptowane jako bezpieczne.
Niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, adiuwantem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku mają także działanie profilaktyczne. Korzystnie podaje się rozpuszczalne w wodzie związki o wzorach I-III w formie iniekcji.
PL 195 955 B1
Rodzina związków o wzorze I obejmuje także ich stereoizomery. Związki według niniejszego wynalazku mogą posiadać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i dlatego zdolne są do występowania w formie izomerów optycznych jak również w formie ich mieszanin racemicznych lub nieracemicznych.
Zgodnie z tym, pewne związki według tego wynalazku mogą występować w mieszaninach racemicznych, które także objęte są tym wynalazkiem. Izomery optyczne można otrzymać przez rozdzieienie mieszanin racemicznych stosując typowe metody, np. utworzenia diastereoizomerycznych soli działając optycznie czynnym kwasem lub zasadą.
Przykłady odpowiednich kwasów stanowi kwas winowy, diacetylowinowy, dibenzoilowinowy, ditoluoilowinowy i kamforosulfonowy. Następnie, rozdzielanie mieszaniny diastereoizomerów przeprowadza się przez krystalizację, po której uwalnia się optycznie czynnych zasady z ich soli. Różne metody rozdzielania izomerów optycznych wymagają zastosowania chiralnej chromatografii kolumnowej wybranej optymalnie w celu zmaksymalizowania rozdzielenia enancjomerów. Jeszcze inna dostępna metoda polega na syntezie kowalencyjnych diastereoizomerycznych cząsteczek przez poddanie reakcji funkcyjnej grupy aminowej związków prekursorowych do związków o wzorze Iprzy użyciu optycznie czynnego kwasu w formie czynnej lub optycznie czynnego izocyjanianu.
Alternatywnie, diastereomeryczne pochodne można wytwarzać przez poddanie reakcji funkcyjnej grupy karboksylowej związków prekursorowych do związków o wzorze I z zastosowaniem optycznie czystej zasady aminowej. Zsyntetyzowane diastereoizomery można rozdzielać typowymi metodami takimi jak chromatografia, destylacja, krystalizacja lub sublimacja i następnie hydrolizować w celu uzyskania enancjomerycznie czystego związku. Optycznie czynne związki o wzorze I można podobnie otrzymać wykorzystując optycznie czynne substancje wyjściowe. Te izomery mogą występować w formie wolnego kwasu, wolnej zasady, estru lub soli.
Rodzina związków o wzorze I obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole powszechnie stosowane do wytworzenia soli metali alkalicznych i wytworzenia addycyjnych soli wolnych kwasów lub wolnych zasad. Właściwości soli nie mają podstawowego znaczenia, pod warunkiem, że jest farmaceutycznie dopuszczalna. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów związków o wzorze I można wytwarzać z dowolnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Przykłady takich kwasów nieorganicznych stanowi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie organiczne kwasy można wybrać spośród klas kwasów alifatycznych, cykloalifatycznych, aromatycznych, aryloalifatycznych, heterocyklilowych, karboksylowych i sulfonowych, takich jak na przykład kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, masłowy, jabłkowy winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukoronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, mezylowy (mezyloic), stearynowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, [4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftoesowy)] (pamoinowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenesulfonowy, pantotenowy, toluenesulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, sulfanilinowy, cykloheksyloaminosulfonowy, algenowy, b-hydroksymaslowy, galaktarowy i galakturonowy.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasad związków o wzorze I obejmują sole metaliczne i sole organiczne. Bardziej korzystne sole metaliczne obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, odpowiednie sole metali alkalicznych (grupa Ia), sole metali ziem alkalicznych (grupa Ila) i innych fizjologicznie dopuszczalnych metali. Takie sole można otrzymywać z glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku. Korzystne sole organiczne można otrzymywać z trzeciorzędowych amin i czwartorzędowych soli amoniowych, w tym częściowo takich jak trometamina, dietyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, meglumina (N-metyloglukamina) i prokaina. Wszystkie te sole można wytwarzać typowymi metodami z odpowiednich związków o wzorach I-III przez poddanie reakcji np. odpowiedniego kwasu lub zasady ze związkiem o wzorach I-III.
Proleki hamujące cyklooksygenazę-2 według wynalazku można syntetyzować zgodnie z następującymi procedurami według schematów I-XVII, w których podstawniki R1-R8 mają znaczenia zdefiniowane dla powyższych wzorów I-III, z zaznaczonymi dalej wyjątkami.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy I wskazuje wytwarzanie związków hamujących cyklooksygenazę-2, jak opisano w WO 95/15316, W etapie 1, keton 1 poddaje się działaniu zasady, korzystnie NaOMe lub NaH i estru lub równoważnemu mu związku, z wytworzeniem związku pośredniego, diketonu 2 (w formie enolu), który stosuje się następnie bez oczyszczania. W etapie 2, diketon 2 w bezwodnym protonowym rozpuszczalniku takim jak absolutny etanol lub kwas octowy, poddaje się działaniu chlorowodorku lub wolnej zasady podstawionej hydrazyny w temperaturze wrzenia z wytworzeniem mieszaniny pirazoli 3 i 4. Rekrystalizacja lub chromatografia daje związek 3, zazwyczaj jako ciało stałe. Podobne pirazołe można wytwarzać metodą opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5401765, 5434178, 4146721, 5051518, 5134142 i 4914121.
PL 195 955 B1
Schemat II wskazuje czteroetapową procedurę tworzenia pirazoli 8 hamujących cyklooksygenazę-2 jak wskazano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5486534 (w którym Ra oznacza atom wodoru lub alkil), z ketonów 5. W etapie 1, keton 5 poddaje się reakcji z zasadą taką jak bis(trimetylosililo)amidek litu lub diizopropyloamidek litu (LDA) z wytworzeniem anionu. W etapie 2, anion poddaje się reakcji z czynnikiem acetylującym z wytworzeniem diketonu 6. W etapie 3, reakcja diketonu 6 z hydrazyną lub podstawioną hydrazyną prowadzi do pirazoiu 7. W etapie 4, pirazol 7 utlenia się za pomocą czynnika utleniającego takiego jak Oksone® (peroksymonosiarczan potasu), kwasu 3-chloronadbenzoesowego (MCPBA) lub nadtlenku wodoru, z wytworzeniem mieszaniny pożądanego 3-(alkilosulfonylo)fenylopirazolu 8 i izomeru 5-(alkilosulfonylo)fenylopirazolowego. Sulfonamidy 9 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
PL 195 955 B1
Alternatywnie, diketon 6 można tworzyć z ketonu 5 działając zasadą taką jak wodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid i następnie poddając reakcji z nitrylem z wytworzeniem aminoketonu. Poddając aminoketon działaniu kwasu uzyskuje się diketon 6. Podobne pirazole można wytwarzać metodami wskazanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3984431.
Diarylo/heteroarylo tiofeny hamujące cyklooksygenazę-2 (w których T oznacza S i Rb oznacza alkil) można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4427693, 4302461, 4381311, 4590205 i 4820827 i dokumentach PCT WO 95/00501 i WO94/15932. Podobne pirole (w których T oznacza N), furanony i furany (w których T oznacza O) można wytwarzać metodami opisanymi w dokumentach PCT WO 95/00501 i WO 94/15932.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylooksazole hamujące cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5380738, 3743656, 3644499 i 3647858 i dokumentach PCT WO 95/00501 i WO 94/27980.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroaryloizoksazole hamujące cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami opisanymi w zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01869, dokumentach PCT WO 92/05162 i WO 92/19604 i europejskim opisie patentowym 269280. Sulfonamidy 27 można tworzyć z hydratowanego o izoksazolu 26 stosując dwuetapową procedurę. Najpierw, hydratowany izoksazol 26, w temperaturze około 0°C poddaje się działaniu dwu lub trzech równoważników kwasu chlorosulfonowego z wytworzeniem odpowiedniego chlorku sulfonylu. W etapie drugim, tak uzyskany chlorek sulfonylu poddaje się działaniu stężonego amoniaku z wytworzeniem pochodnej sulfonamidu 27.
PL 195 955 B1
Schemat VI wskazuje trzyetapowe wytwarzanie imidazoli 33 hamujących cyklooksygenazę-2. W etapie 1, reakcja podstawionych nitryli (R1CN) 28 z pierwszorzędowymi fenyloaminami 29 w obecności odczynników glinoalkilowych takich jak trimetyloglin, trietyloglin, chlorek dimetyloglinu, chlorek dietyloglinu w obecności obojętnych rozpuszczalników takich jak toluen, benzen i ksylen, daje amidyny 30. W etapie 2, reakcja amidyny 30 z 2-haloketonami (w których X oznacza Br lub Cl) w obecności zasad takich jak wodorowęglan sodu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan potasu iub rozbudowane przestrzennie trzeciorzędowe aminy takie jak N,N'-diizopropyloetyloamina, daje 4,5-dihydroimidazole 31 (w których Rb oznacza alkil). Niektórymi z odpowiednich do tej reakcji rozpuszczalników są izopropanol, aceton i dimetyloformamid. Reakcję można przeprowadzać w temperaturach około 20°C do około 90°C. W etapie 3,4,5-dihydroimidazole 31 można poddać dehydratacji w obecności kwasowego katalizatora takiego jak kwas 4-toluenesulfonowy lub kwasy mineralne z wytworzeniem 1,2-dipodstawionych imidazoli 32 według wynalazku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tego etapu dehydratacji są np. toluen, ksylen i benzen. Kwas trifluorooctowy można stosować jako rozpuszczalnik i katalizator w tym etapie dehydratacji. Sulfonamidy 33 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
W pewnych przypadkach (np. gdy R = metyl lub fenyl) związek pośredni 31 może nie dawać się łatwo oddzielić. Reakcja w opisanych powyżej warunkach przebiega bezpośrednio z wytworzeniem docelowych imidazoli.
Podobnie, imidazole można wytwarzać gdy grupa sulfonylofenylowa przyłączona jest w pozycji 2 1 iR1 przyłączona jest do atomu azotu w pozycji 1. Diarylo/heteroaryloimidazole można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4822805 i dokumentach PCT WO 93/14082 i WO 96/03388.
PL 195 955 B1
PL 195 955 B1
Imidazole 41 hamujące cyklooksygenazę-2 można syntetyzować zgodnie z kolejnością wskazaną w schemacie VII. Aldehyd 34 można przekształcić do zabezpieczonej cyjanohydryny 35 na drodze reakcji cyjanku trialkilosililu takiego jak cyjanek trimetylosililu (TMSCN) w obecności katalizatora takiego jak jodek cynku (Znl2) lub cyjanku potasu (KCN). Reakcja cyjanohydryny 35 z mocną zasadą, następnie działanie benzaldehydem 36 i zastosowanie obróbki tak kwasem jak i zasadą, w tej kolejności, prowadzi do benzoiny 37. Przykładami mocnych zasad odpowiednich dla tej reakcji są diizopropyloamidek litu (LDA) i heksametylodisilazan litu. Benzoinę 37 można przekształcić do benzilu 38 na drodze reakcji z odpowiednim czynnikiem utleniającym takim jak tlenek bizmutu lub ditlenek manganu lub metodą utleniania Swerna stosując sulfotlenek dimetylu (DMSO) i bezwodnik trifluorooctowy. Benzil 38 można otrzymać bezpośrednio na drodze reakcji anionu cyjanohydryny 35 z podstawionym halogenkiem kwasu benzoesowego.
Dowolny ze związków 37 i 38 można stosować jako związki pośrednie dla konwersji do imidazoli 39 zgodnie z chemicznymi procedurami znanymi w dziedzinie i opisanymi przez M. R. Grimmetta, Advances in Imidazole Chemistry in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Konwersję związków 38 do imidazoli 39 przeprowadza się na drodze reakcji z octanem amonu i odpowiednim aldehydem (RCHO) w kwasie octowym. Benzoinę 37 można przekształcić do imidazoli 39 na drodze reakcji z formamidem. Ponadto, benzoinę 37 można przekształcić do imidazoii najpierw przez acylowanie odpowiednią grupą acylową (RCO-) i następnie poddanie działaniu wodorotlenku amonu. Fachowcy w dziedzinie wiedzą, że utlenianie siarczku do sulfonu można przeprowadzać w dowolnym momencie wychodząc ze związków 36 i przeprowadzając utlenianie imidazoli 39, z zastosowaniem np. reagentów takich jak nadtlenek wodoru w kwasie octowym, kwasu m-chloronadtlenobenzoesowego (MCPBA) i nadtlenomonosiarczanu potasu (Oksone®). Sulfonamidy 41 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)].
Diarylo/heteroaryloimidazole można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3707475, 4686231, 4503065, 4472422, 4372964, 4576958, 3901908, zgłoszeniu PCT serii nr US 95/09505, europejskim opisie patentowym 372445 i dokumencie PCT WO 95/00501.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylocyklopenten hamujący cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5344991 i dokumencie PCT WO 95/00501.
PL 195 955 B1
Podobnie, schemat syntezy IX wskazuje procedurę wytwarzania 1,2-diarylobenzenowych środków 51 hamujących cyklooksygenazę-2 z 2-bromobifenylowych związków pośrednich 49 (wytworzonych podobnie jak to opisano w schemacie syntezy VIII) i odpowiednio podstawionych kwasów fenyloboronowych. Stosując procedurę sprzęgania podobną do opracowanej przez Suzuki i in. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], związki pośrednie 49 poddano reakcji z kwasami boronowymi w układzie toluen/etanol w temperaturze wrzenia w obecności katalizatora Pd°, np. tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) i 2M węglan sodu, z wytworzeniem odpowiednich 1,2-diarylobenzenowych środków przeciwzapalnych 50 według tego wynalazku. Sulfonamidy 51 można wytwarzać metodą Huanga [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)]. Takie związki terfenylowe można wytwarzać sposobami wskazanymi w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr serii 08/346433.
PL 195 955 B1
Diarylo/heteroarylotiazol hamujący cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051250, 4632930, europejskim opisie patentowym 592664 i dokumentach PCT WO 96/03392 i WO 95/00501. Izotiazole można wytwarzać jak opisano w dokumencie PCT WO 95/00501.
Diarylo/heteroarylopirydynę hamującą cyklooksygenazę-2 można wytwarzać sposobami wskazanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5169857, 4011328, 4533666, zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01110 i zgłoszeniu PCT serii nr US 96/01111.
Schemat syntezy XI ilustruje sposób wytwarzania acylowanych sulfonamidów 57. Sposób obejmuje poddanie działanie na niepodstawiony sulfonamid 56 odpowiednim czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik, chlorek kwasowy, acyloimidazol lub aktywny ester, w obecności zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran (THF), z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu 57. Produkt 57 można następnie wydzielić metodą chromatografii lub krystalizacji.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XII wskazuje sposób wytwarzania odpowiedniej formy soli 57. Działając na związek 57 odpowiednią mocną zasadą taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia itp. otrzymuje się odpowiednią formę soli 58. Można stosować wiele rozmaitych rozpuszczalników o ile nie reagują one z dodaną mocną zasadą, korzystne są takie rozpuszczalniki jak etanol i tetrahydrofuran.
Schemat XIII
r3r2nh, zasada
->
Schemat syntezy XIII wskazuje sposób stosowany do wytwarzania podstawionych sulfonamidów 60. Ten etap obejmuje poddanie odpowiedniego chlorku sulfonylu 59 działaniu aminy w celu uzyskania podstawionego sulfonamidu 59. Może to być albo amina pierwszorzędowa (R3NH2) lub a drugorzędowa (R3R2NH). Reakcję przeprowadza się na ogół w obecności zasady. Reakcję można także przeprowadzać w obecności nadmiaru aminy. W warunkach nadmiaru aminy, grupa aminowa spełnia funkcję zarówno nukleofilową jak i zasadową.
Schemat syntezy XIV wskazuje sposób stosowany do syntezy N-podstawionych acylosulfonamidów 61. Procedura obejmuje traktowanie soli acylowanego sulfonamidu 58 halogenkiem alkilu (R2-X) z uzyskaniem odpowiedniego N-alkilowanego acylosulfonamidu 61. Ten proces można przeprowadzać w wielu rozmaitych rozpuszczalnikach o szerokim układzie elektrofilowym.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XV ilustruje sposób stosowany do syntezy pewnych N-acylowanych sulfonamidów 57. Procedura obejmuje traktowanie sulfonamidu 56 nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamoilu w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej z wytworzeniem odpowiedniego bis(N-acylowanego)sulfonamidu 62. Ten bis(N-acylowany)sulfonamid 62 traktuje się następnie dwoma równoważnikami mocnej zasady takiej jak wodorotlenek sodu z wytworzeniem soli sodowej 58.
PL 195 955 B1
Schemat syntezy XVI ilustruje sposób stosowany do syntezy niektórych N-alkilowanych pirolosulfonamidów. Alkohol 65 syntetyzuje się następującą metodą opisaną w literaturze (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992). Alkohol 65 utlenia się np. działając chlorkiem oksalilu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu lub DMSO. Dodanie takiego odczynnika jak Grignarda daje alkohol 67. Utlenianie chlorochromianem pirydyniowym prowadzi do ketonów 68. Kondensacja z [(N-aminopodstawioną)sulfonylo]benzenoaminą w obecności kwasu p-toluenosulfonowego daje podstawiony pirolosulfonamid 69.
Schemat XVII r7 r7
Schemat syntezy XVII ilustruje sposób wytwarzania acylowanego izoksazolosulfonamidu 71.
Etap obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu 70 odpowiednim czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik, chlorek kwasowy, acyloimidazol lub aktywny ester z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu 71. Produkt 71 można wydzielać metodą chromatografii lub krystalizacji.
Następujące przykłady zawierają szczegółowe opisy wytwarzania związków o wzorach I-III. Te szczegółowe opisy objęte są zakresem wynalazku i służą do ilustracji powyżej wskazanych Ogólnych Procedur Syntezy stanowiących część wynalazku. Te szczegółowe opisy podano jedynie dla ilustracji i nie ograniczają one zakresu wynalazku. Wszystkie części podano wagowo i temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza, o ile nie wskazano tego inaczej. Wszystkie związki dają widmo NMR zgodne z przypisaną im budową.
Zastosowano następujące skróty:
HCl - kwas chlorowodorowy
DMSO - sulfotlenek dimetylu
DMSOd6 - deuterowany sulfotlenek dimetylu
CDCl3 - deuterowany chloroform
MgSO4 - siarczan magnezu
NaHCO3 - wodorowęglan sodu
KHSO4 - wodorosiarczan potasu
DMF - dimetyloformamid
NaOH - wodorotlenek sodu
BOC - tert-butyloksykarbonyl
CD3OD - deuterowany metanol
EtOH - etanol
LiOH - wodorotlenek litu o CH2Cl2 - chlorek metylenu h - godzina min - minuty
THF-tetrahydrofuran
TLC- chromatografia cienkowarstwowa
Et3N-trietyloamina
DBU-1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en
DMAP-4-dimetyloaminopirydyna
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 1
N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 4-[2-(pirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g,
1,36 mmol), bezwodnika octowego (0,42 g, 4,1 mmol), 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) (0,083 g, 0,68 mmol) i trietyloaminy (0,17 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,5 g (90%) N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC): 244-246°C.
Analiza. Obliczone dla C17H13F3N4O3S: C- 49,76; H- 3,19; N- 13,65; S- 7,81.
Znalezione: C- 49,66; H- 3,06 N- 13,53; S- 8,11.
P r z y k ł a d 2
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 1) (0,41 g, 1,0 mmol) w 10 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,04 g, 1,0 mmol) w 0,4 ml etanoiu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,33 g (76%) soli sodowej N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC): 291°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C17H12F3N4O3SNa-0,5 H2O: C- 46,26; H- 2,97; N- 12,69; S- 7,26.
Znalezione: C- 45,88; H- 3,02; N- 11,69; S- 7,13.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 3
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Mieszaninę 4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo)benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika octowego (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,4 g (72%)
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 268-270°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15F3N4O3S: C- 50,94; H- 3,56; N- 13,20; S- 7,56.
Znalezione: C- 50,68; H- 3,47; N- 12,53; S- 7,43.
P r z y k ł a d 4
Sól sodowa N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 3) (0,25 g, 0,6 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,024 g, 0,6 mmol) w 0,4 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4,25 g (95%) soli sodowej N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 278-281°C.
Analiza. Obliczone dla C^HiąFsNOsSNa-I.O H2O: C- 46,55; H- 3,47; N- 12,06; S- 6,90.
Znalezione: C-46,35; H-3,19; N-11,79; S- 6,52.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 5
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika octowego (0,40 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,55 g (99%) N[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]-fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 243-245°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15F3N4O3S: C- 50,94; H- 3,56; N- 13,20; S- 7,56.
Znalezione: C- 50,64; H- 3,43 N- 12,64; S- 7,37.
P r z y k ł a d 6
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 5) (0,35 g, 0,83 mmol) w 7,5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,033 g, 0,83 mmol) w 0,83 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,37 g (99%) soli sodowej N-[[4-[2-(2-me- tylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 313°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C18H14F3N4O3SNa 0,75 H2O: C- 47,01; H- 3,40; N- 12,18; S- 6,97.
Znalezione: C- 47,51; H- 3,71; N- 11,70; S- 6,51.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 7
N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid Mieszaninę 4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika masłowego (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,50 g (85%) N[[4-[2-(S-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 203-204°C.
Analiza. Obliczone dla C20H19F3N4O3S: C- 53,09; H- 4,23; N- 12,38; S- 7,09.
Znalezione: C- 52,73; H- 4,21; N- 11,79; S- 7,00.
P r z y k ł a d 8
Sól sodowa N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu (przykład 7) (0,31 g, 0,68 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenek sodu (0,028 g, 0,68 mmol) w 0,68 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,28 g (87%) soli sodowej N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 303°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C20H18F3N4O3SNa- 1,0 H2O: C- 48,78; H- 4,09; N- 11,38; S- 6,51.
Znalezione: C- 47,90; H- 3,67; N- 11,38; S- 6,06.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 9
N-[[4-[2-(2-metyiopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,5 g, 1,3 mmol), bezwodnika masłowego (0,62 g, 3,9 mmol), DMAP (0,09 g, 0,7 mmol) i trietyloaminy (0,16 g, 1,6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 0,49 g (84%) N[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu w postaci bezbarwnego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 250-252°C.
Analiza. Obliczone dla C20H19F3N4O3S: C- 53,09; H- 4,23; N- 12,38; S- 7,09.
Znalezione: C- 52,97; H- 4,2!; N- 11,07; S- 7,11.
P r z y k ł a d 10
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu (przykład 9) (0,3 g, 0,66 mmol) w 5 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,027 g, 0,66 mmol) w 0,66 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,26 g (,83%) soli sodowej N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylojbutanoamidu w postaci białego proszku;
temperatura topnienia (DSC) 320°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C20H18F3N4O3SNa :C- 50,63; H- 3,82; N- 11,81; S- 6,76.
Znalezione: C- 49,85; H- 3,78; N- 11,51; S- 6,32.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 11
N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid Do zawiesiny 4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (0,30 g, 0,72 mmol) w 1,5 ml kwasu octowego dodano 1,5 ml chlorku acetylu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano eterem z wytworzeniem 0,23 g (70%) N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-2-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 232-235°C.
Analiza. Obliczone dla C19H15ClF3N3O3S: C- 49,84; H- 3,30; N- 9,18; S- 7,00.
Znalezione: C- 49,72; H- 3,48; N- 8,81; S- 7,18.
P r z y k ł a d 12
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazoi-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenyo]sulfonylo]acetamidu (przykład 11) (0,1 g, 0,22 mol) w 3 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,0088 g, 0,22 mmol) w 2 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,09 g (85%) soli sodowej N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci białego proszku; temperatura topnienia (DSC) 320°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C19H14ClF3N3O3SNa: C- 47,56; H- 2,94; N- 8,76; S- 6,68.
Znalezione: C- 46,89; H- 3,02; N- 8,27; S- 6,03.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 13
N-[[4-[3- (3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Bezwodnik octowy (1,01 g, 9,39 mmol) i trietyloaminę (0,401 g, 3,97 mmol) dodano do roztworu
4-[5-metylo-3-(3-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,10 g, 3,31 mmol) i N,N-dimetylopirydyny (0,202 g) w suchym tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i solanką, osuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono z wytworzeniem 1,0 g (81%) pożądanego produktu w postaci krystalicznej;
temperatura topnienia 144-145°C.
1H NMR (CDCl3) 8,00 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C18H15FN2O4S: C- 57,75; H- 4,04; N- 7,48.
Znalezione: C- 57,84; H- 4,06; N- 7,49.
P r z y k ł a d 14
Sól sodowa N-[[4-(3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu Mieszaninę N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 13) (0,312 g, 0,83 mmol) i wodorotlenku sodu (0,33 ml, 2,5 N) w etanolu zatężono do suchej masy. Pozostałość rozcieńczono etanolem i ponownie zatężono. Pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,32 g (97%) krystalicznego produktu;
temperatura topnienia 112-131°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21-6,91 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Analiza. Obliczone dla C18H14FN2O4SNa 0,5 H2O: C- 53,28; H- 3,73; N- 6,80.
Znalezione: C- 53,57; H- 3,73; N- 6,80.
Następujące związki (przykłady 15-67) otrzymano zgodnie z procedurami podobnymi do przedstawionych w przykładach 13-14, wprowadzając odpowiedni sulfonamid i bezwodnik.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 15
2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 115,0-115,6°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,43 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J-8,4 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 1,12 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
FABLRMS m/z 385 (M+H).
FABHRMS m/z 385,1222 (M+H, C20H21N2C4S Obliczone 385,1245).
Analiza. Obliczone dla C20H20N2O4S: C- 62,48; H- 5,24; N- 7,29.
Znalezione: C- 62,55; H- 5,24; N- 7,21.
P r z y k ł a d 16
Sól sodowa 2-metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia >300°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J =8,1 Hz), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,15 (sept, 1H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 6H, J = 6, 9 Hz).
FABLRMS m/z 407(M+H).
FABHRMS m/z 407,1053 (M+H, C20H21N2O4SNa obliczone 407,1041).
Analiza. Obliczone dla C20H19N2O4SNa: C- 59,10; H- 4,71; N- 6,89.
Znalezione: C- 58,98 H- 4,68; N- 6,94.
P r z y k ł a d 17
PL 195 955 B1
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 148,9-151,0°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,60 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 371 (M+H).
FABHRMS m/z 371,1049 (M+H), Obliczone 371,1066.
Analiza. Obliczone dla C19H18N2O4S: C- 61,61; H- 4,90; N- 7,56.
Znalezione: C- 61,52; H- 4,92; N- 7,53.
P r z y k ł a d 18
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 271,5-272,2°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30-6,90 (m, 7H); 2,12 (s, 3H), 2,00 (q, 2H, J= 7,8 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
FABLRMS m/z 393 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C19H17N2O4SNa: C- 58,61; H- 4,37; N- 7,2.4.
Znalezione: C- 57,92; H- 4,53; N- 6,95.
P r z y k ł a d 19
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]benzamid temperatura topnienia 208,8-216,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,05 (brs, 1H), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,49-7,30 (m, 9H), 2,50 (s, 3H).
FABLRMS m/z 419 (M+H).
FABHRMS m/z 419,1083 (M+H), Obliczone 419,1066).
Analiza. Obiiczone dla C23H18N2O4S: C- 66,02; H- 4,34; N- 6,69.
Znalezione: C- 65,95; H- 4,40; N- 6,69.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 20
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamidu temperatura topnienia 288,2-291,2°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,23 (m, 8H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,44 (s, 3H).
FABLRMS m/z 441 (M+H).
FABHRMS m/z 441, 0898 (M+H, obliczone 441,0885).
Analiza. Obliczone dla C23H17N2O4SNa: C- 62,72; H- 3,89; N-6,36.
Znalezione: C-62,53; H-4,06; N-6,17.
P r z y k ł a d 21
2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 190,5-191,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,20 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,30 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
FABLRMS m/z 399 (M+H).
FABHRMS m/z 399,1388 (M+H, Obliczone 399,1379).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O4S- C- 63,30; H- 5,56; N- 7,03.
Znalezione: C-63,45; H-5,53; N-7,08.
P r z y k ł a d 22
PL 195 955 B1
Sól sodowa 2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylolpropanoamidu temperatura topnienia >300°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 1,68 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,44 (s, 3H), 0,96 (s, 9H).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
FABHRMS m/z 421,1196 (M+H, obliczone 421,1198).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O4SNa: C- 59,99; H- 5,03; N- 6,66.
Znalezione: C- 59,83; H- 5,08; N- 6,58.
P r z y k ł a d 23
4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu temperatura topnienia 314,9-117,7°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,70 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,26 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 2,67-2,57 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
FABLRMS m/z 429 (M+H).
FABHRMS m/z 429,1102 (M+H, obliczone 429,1120).
Analiza. Obliczone dla C21H20N2O6S: C- 5S,87; H- 4,70; N- 6,54.
Znalezione: C- 58,61; H- 4,77; N- 6,44.
P r z y k ł a d 24
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamid temperatura topnienia 173,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,55 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,40-7,29 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,88 (t, 3H J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 391 (M+H).
FABHRMS m/z 385,1224 (M+H, Obliczone 385,1222).
Analiza. Obliczone dla C20H2ON2O4S: C- 62,48; H- 5,24; N- 7,29.
Znalezione: C- 62,37; H- 5,28; N- 7,22.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 25
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 273,5-277,7°C.
1H NMR. (D2O/300 MHz) 7,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,13-6,73 (m, 7H), 2,06 (s, 3H), i,94 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,55 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
FABLRMS m/z 407 (M+H). FABHRMS m/z 407,1065 (M+H, Obliczone 407,1041).
Analiza. Obliczone dla C20H19N2O4SNa: C- 59,10; H- 4,71; N- 6,89.
Znalezione: C- 58,91; H- 4,77; N- 6,80.
P r z y k ł a d 26
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]pentanoamid temperatura topnienia 134,1-136,5°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,28 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,56 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,27 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 399 (M+H).
FABHRMS m/z 399,1286 (M, obliczone 399,1300).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O4S: C- 63,30; H- 5,56; N- 7,03.
Znalezione: C- 63,25; H- 5,63; N- 9,69.
P r z y k ł a d 27
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]pentanoamidu; temperatura topnienia 264,7°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,71 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,35 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,17 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O4SNa: C- 59,99; H- 5,03; N- 6,66.
Znalezione: C- 59,85; H- 5,08; N- 6,62.
P r z y k ł a d 28
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]heksanoamid 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (brs, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,58 (pent, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,19 (m, 4H), 0,84 (t, 3H, J= 7,2 Hz). FABLRMS m/z 413 (M+H).
FABHRMS m/z 413,1517 (M+H, obliczone 413,1535).
Analiza. Obliczone dla C22H24N2O4S: C- 64,06; H- 5,86; N- 6,79.
Znalezione: C- 64,04; H- 5,85; N- 6,70.
P r z y k ł a d 29
3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 139,7-140,9 DC.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,34 (brs, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,62 (t, 2H, J=5,5 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,51 (s, 3H).
FABHRMS m/z 400,1071 (M+, C20H20N2O5S obliczone 400,1093).
P r z y k ł a d 30
PL 195 955 B1
Sól sodowa 3-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 240,7-243,2°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,49 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,11 (s, 3H), 2,29 (sit pokrywają się, 5H, J =6,2 Hz).
FABHRMS m/z 429,1074 (M+H), C20H19N2O5SNaLi obliczone 429,1072).
P r z y k ł a d 31
2-etoksy-N-[[4-(3-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 131,3-132,2°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,98 (brs, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 7H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,51 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
FABHRMS m/z 400,1093 (M+), C20H20N2O5S obliczone 400,1072).
P r z y k ł a d 32
Sól sodowa 2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 207,2-210,0 °C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,00 (t, 3H, J= 1,1 Hz).
FABHRMS m/z 423,0992 (M+H), C20H20N2O5SNa Obliczone 423,0991).
P r z y k ł a d 33
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-(4-chiorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 77,9-85,1°C.
Analiza. Obliczone dla C19H15ClF3N3O3S: C- 49,84; H 3,30; N- 9,18.
Znalezione: C- 49,83; H- 3,36; N- 9,10.
P r z y k ł a d 34
Sól sodowa N-[[4-(5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia >300°C.
Analiza. Obliczone dla C19H14ClF3N3O3SNa: C- 47,56; 2,94; N-8,76.
Znalezione: C- 47,51; H- 3,02; N- 8,72.
P r z y k ł a d 35
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamid 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,94 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (S, 1H), 2,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,9 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 494 (M+H).
P r z y k ł a d 36
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-[3-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo)fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 285,4-286,5°C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz) 7,95 (d, 2H J = 8,7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (S, 1H), 2,1 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
P r z y k ł a d 37
N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 161,9-162,7°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,6 (brs, 1H), 8,07 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,18 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
P r z y k ł a d 38
Sól sodowa N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 269,8-272°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6, 87 (s, 1H), 1,8 (s, 3H).
P r z y k ł a d 39
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo] acetamid temperatura topnienia 169,3-170,6°C.
Analiza. Obliczone dla C19H16N2O4S: C- 60,66; H 4,53; N- 7,86. Znalezione C- 60,57; H 4,59; N- 7,81.
P r z y k ł a d 40
Sól sodowa N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 245,6-247°C.
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O4SNa.H2O: 54,54; H- 4,32; N- 7,07. Znalezione C- 54,47; H 4,34; N- 7,07.
P r z y k ł a d 41
Sól potasowa N-[[4-[5-metylo-8-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 279,7-283,7°C, 1H NMR (D2O/300 MHz) 7,62 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (m, 7H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). P r z y k ł a d 42
N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 173-1750C.
PL 195 955 B1 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,1 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,2-6,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H16N3F3O4S: C- 51,94; H- 3,67; N- 9,56.
Znalezione: C- 51,80; H- 3,72; N- 9,47.
P r z y k ł a d 43
Sól sodowa N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 140,1-146,0°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,9-6,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 1,8 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H15N3F3O4SNa + 3,06% H2O: C- 47,95; H- 3,52; N- 8,83.
Znalezione: C- 47,94; H- 3,42; N- 8,78.
P r z y k ł a d 44
N-[[4-(2-metylo-4-fenylooksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 220,7-221,0°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 9,0-Hz), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H16N2O4S: C- 60,66; H- 4,53; N- 7,86.
Znalezione: C- 60,54; H- 4,56; N- 7,90.
P r z y k ł a d 45
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(2-metylo-4-fenylooksazol-5-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 259,9-260,0°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,4 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,3 (m, 5H), 2,3 (s, 3H),
1,8 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C10H15N2O4SNa + 5,94% H2O: C- 53,74; H- 4,42; N- 6,96.
Znalezione: C- 53,73; H- 4,28; N- 6,94.
P r z y k ł a d 46
[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu temperatura topnienia 171,1-172,3°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9,4 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H19N2O6S: C- 56,99; H- 4,03; N- 7,00.
Znalezione: C- 56,74; H- 3,96; N- 6,94.
P r z y k ł a d 47
Sól sodowa [[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctanu metylu temperatura topnienia 146,0-151,8°C.
1HNMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,8-7,7 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 7H), 3,5 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H15N2O6SNa + 3,22% H2O: C- 52,29; H- 3,82; N- 6,42.
Znalezione: C- 52,28; H- 3,77; N- 6,44.
P r z y k ł a d 48
PL 195 955 B1
2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 123,9-125,3°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,5-7,4 (m, 5H),
4,0 (s, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C19H18N2O5SNa: C- 59,06; H- 4,70; N- 7,25.
Znalezione: C- 59,14; H- 4,73; N- 7,25.
P r z y k ł a d 49
Sól sodowa 2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia 276,9-277,9°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
FABHRMS m/z 409,0848 (M+H, obliczone 409,0851).
P r z y k ł a d 50
N-[[4-[5-(difluorometylo}-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 136,9-141,0°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J = Hz), 7,6 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 52,2 Hz), 2,4 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J =Hz).
Analiza. Obliczone dla C19H16F2N2O4S: C, 56,15; H- 3,97; N- 6,89.
Znalezione: C- 56,10; H- 3,93; N- 6,81.
P r z y k ł a d 51
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 287,8-293,6°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,5-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,5 Hz),
0,8 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Analiza. Obliczone dla C19H15N2F2NaO4S + 2,04% H2O: C- 52,17; H- 3,63; N- 6,45.
Znalezione: C- 52,18; H- 3,69; N- 6,41.
P r z y k ł a d 52
N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamid temperatura topnienia 154,9-155,9°C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 10,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 2H, J =15 8,4 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,6-7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H, J = 51,9 Hz), 2,3 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,8 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Analiza. Obliczone dla C20H18F2N2O4S: C- 57,14; H- 4,32; N- 6,66.
Znalezione: C- 57,18; H- 4,37; N- 6,65.
Sól sodowa N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanoamidu temperatura topnienia 281,7-286,3°C.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,7 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6-7,1 (m, 8H), 1,9 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 1,4 (m, 2H), 0,7 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Analiza. Obliczone dla C20H17N2F2NaO4S + 2,25%-H2O: C- 53,07; H- 3,96; N- 6,17.
Znalezione: C- 53,08; H- 4,04; N- 6,19.
P r z y k ł a d 54
PL 195 955 B1
Kwas 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomasłowy temperatura topnienia 158,4-165,4°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,25 (m, 7H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
FABHRMS m/z 415,0958 (M+H, obliczone 415,0964).
Analiza. Obliczone dla C20H18N2O6S: C- 57,96; H- 4,38; 20 N- 6,76.
Znalezione: C- 51,11; H- 4,81; N- 6,67.
Sól disodowa kwasu 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomasłowego temperatura topnienia > 300°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,20 (m, 7H), 2,34 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, 4H). Analiza. Obliczone dla C20H16N2O6SNa2. 0,95 H2O: C- 50,53; H- 3,79; N- 5,89.
Znalezione: C- 50,52; H- 3,82; N- 5,89.
P r z y k ł a d 56
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamid temperatura topnienia 111-122°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 8,69 (br S- 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48-7,31 (m, 7H), 2,52 (s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H).
FABHRMS m/z 343,0753 (M+H, Obliczone 343,0753).
Analiza. Obliczone dla C17H14N2O4S: C- 59,64; H- 4,12; N- 8,18;
Znalezione C- 59,59; H- 4,17; N- 8,07.
P r z y k ł a d 57
PL 195 955 B1
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamidu temperatura topnienia 198-204°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 8,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,13 (m, 7H), 2,31 (s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H).
FABHRMS m/z 365,0565 (M+H, Obliczone 365,0572).
Analiza. Obliczone dla C17H13N2O4SNa. 0,73 EtOH 0,51 H2O: C- 54,46; H- 4,55; N- 6,88;
Znalezione C- 54,46; H- 4,44; N- 6,74.
P r z y k ł a d 58
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu temperatura topnienia 168-171°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
FABHRMS m/z 415,1337 (M+H, obliczone 415,1328).
Analiza. Obliczone dla C21H22N2O5S: C- 60,86; H- 5,35; N- 6,76;
Znalezione C- 60,79; H- 5,40; N- 6,75.
P r z y k ł a d 59
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenylo-izoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu temperatura topnienia 241-2430C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,17 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). FABLRMS (M+H) m/z 437.
FABHRMS m/z 437,1171 (M+H, obliczone 437,1147).
Analiza. Obliczone dla C21H21N2O5SNa. 0,96 H2O: C- 55,52; H- 5,10; N- 6,17;
Znalezione C- 55,50; H- 5,06; N- 6,29.
P r z y k ł a d 60
PL 195 955 B1
4-[2-(4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]-N-metylobenzenosulfonamid temperatura topnienia 121-122°C.
1H NMR (CDCl3) d 2,08 (p, J = 9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,91 (t, J = 9 Hz, 4H), 4,24 (br s 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (FAB) m/z 332 (M+H)+.
Analiza. Obliczone dla C18H19NO2SF: C- 65,24; H- 5,47; N-4,23.
Znalezione: C- 65,02; H- 5,69; N- 4,20.
P r z y k ł a d 61
N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]fenylo] sulfonylo]acetamid temperatura topnienia 127-129°C.
1HNMR (CDCl3) d 2,03-2,14 (m, 5H) 2,84-2,95 (m, 4H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,20 (br S- 1H).
MS (FAB) m/z 394 (M+H)+-HRMS obliczone dla (M+H) 394,0680.
Znalezione 394,0630.
Analiza. Obliczone dla C19H17NClFO3S & 0,49 H2O): C-56,68; H- 4,50; N-3,48 Znalezione: C-56,65; H-4,39; N-3,74.
P r z y k ł a d 62
Sól sodowa N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamidu temperatura topnienia > 180°C.
1HNMR (D2O) d 1,77 (s, 3H), 1,90 (p, J = 8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8Hz, 2H).
Analiza. Obliczone dla (C19H16NClFO3SNa & 0,15 NaOH & 0,85 H2O) : C- 52,21; H- 4,12; N- 3,20; Na, 6,03.
Znalezione: 52,20; H- 4,02; N- 3,22; Na, 6,02.
P r z y k ł a d 63
PL 195 955 B1
3-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionianu metylu 1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,39 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
FABLRMS m/z 415 (M+H).
P r z y k ł a d 64
N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid temperatura topnienia 187,4-188,7°C.
1H NMR (aceton d6/300 MHz) 8,0 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 2,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Analiza. Obliczone dla C20H21N3O3S C- 62,64; H- 5,52; N- 10,96.
Znalezione C- 62,83; H 5,61; N- 10,90.
P r z y k ł a d 65
Sól sodowa N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ylo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu temperatura topnienia 264,0-267,6°C.
1H NMR (DMSO d6/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (m, 3H), 1,11 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
P r z y k ł a d 66
N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid (0,60 g, 1,57 mmol) ogrzewano w 2 ml chlorku acetylu i 2 ml kwasu octowego w temperaturze wrzenia przez 2 godziny.
PL 195 955 B1
Dodano jeszcze 2 ml chlorku acetylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono i zatężono. Krystalizacja z układu eter/heksan dała produkt w postaci białego ciała stałego.
Analiza. Obliczone dla C19H16N3O3SF3: C- 53,90; H-N- 9,92; S- 7,57.
Znalezione: C- 54,04; H- 3,80; N-S- 7,66.
P r z y k ł a d 67
Sol sodowa N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu Do 300 mg (0,71 mmol) N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 70) w 4 ml EtOH dodano 40 ml 50% NaOH (0,76 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zatężeniu uzyskano sól sodową w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 68
Sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo] sulfonylo]karbaminianu metylu Roztwór 4-[5-metylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,920 g, 6,11 mmol) w 40 ml
THF potraktowano chloromrówczanem metylu (1,16 ml, 1,38 g, 14,60 mmol) i następnie 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (2,80 ml, 2,79 g, 18,33 mmol) w temperaturze pokojowej. Po upływie 48 godzin, uzyskaną mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i roztwór KHSO4. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jasno-żółty klarowny olej. Ten olej oczyszczono przepuszczając przez dwie kolumny do chromatografii rzutowej (pierwszy eluent heksan: octan etylu 1:1; drugi eluent CH2Cl2 i THF) otrzymując surowy związek, który nadawał się do zastosowania bez dalszego oczyszczania. Surowy związek rozpuszczono w 8 ml chloroformu i potraktowano 2 ml nasyconego wodnego NaHCO3. Produkt oddzielono w postaci krystalicznego ciała stałego i zebrano po odsączeniu uzyskując czystą sól w postaci białych igieł (0,607 g, 25%);
temperatura topnienia 267,4-275,0°C.
1HNMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,39-7,12 (m,20 7H), 3,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). FABLRMS m/z 401 (M+H).
FABHRMS m/z 395,0675 (M+H, Obliczone 395,0678).
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O5SNa. 3,66 H2O: C- 46,96; H- 4,89, N- 6,09;
Znalezione: C- 46,91, H- 4,40, N- 6,00.
PL 195 955 B1
N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Zawiesinę 4-[5-hydroksymetylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu (1,51 g, 4,56 mmol) w 60 ml dichlorometanu potraktowano bezwodnikiem octowym (1,30 ml, 1,40 g, 13,69 mmol), trietyloaminą (1,90 ml, 1,40 g, 13,70 mmol) i dimetyloaminopirydyną (0,056 g, 0,46 mmol). Po upływie 5 minut mieszanina stała się homogeniczna i mieszanie kontynuowano przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N KHSO4, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo] acetamidu (1,67 g, 88%) temperatura topnienia 137-139°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,58 (brs, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,47 Hz), 7,47-7,34 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
FABLRMS m/z 421 (M+H).
FABHRMS m/z 415,0953 (M+H, C20H19N2O6S obliczone 415,0964).
P r z y k ł a d 70
N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenylo)izoksazol-4-ilo]fenylo] sulfonylo]acetamid
Roztwór N-[[4-[5-acetoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 73) (0,867 g, 2,09 mmol) w metanolu potraktowano wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w wodzie i powoli zakwaszono 1N HCl z wytworzeniem ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu, przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu w postaci żółtej pianki, (0,513 g, 66%) o odpowiedniej czystości do zastosowania bez dalszego oczyszczania;
temperatura topnienia 94-103°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,18 (brs, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 10,08 Hz), 7,47-7,35 (m, 7H), 4,78 (s, 2H), 2,23 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H).
FABLRMS m/z 373 (M+H).
FABHRMS m/z 373,0876 (M+H, obliczone 373,0858)
Analiza. Obliczone dla C18H16N2O5S1: C- 58,06; H- 4,33, N- 7,52.
Znalezione: C- 57,73, H- 4,70, N- 7,07.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 71
Sól sodowa N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu
Roztwór N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 74) (0,468 g, 1,26 mmol) w metanolu potraktowano roztworem NaOH (0,50 ml, 2,50 N roztwór, 1,26 mmol). Po 5 minutach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem soli sodowej N[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu (0,462 g 93%) w postaci brązowej pianki:
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,23 (m, 7H), 4,60 (s, 2H), 1,79 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+Na).
P r z y k ł a d 72
Sól sodowa N-[[4-[5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Etap 1: Otrzymywanie N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Zawiesinę 4-[5-hydroksymetylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidu (0,314 g, 0,947 mmol) w THF potraktowano bezwodnikiem propionowym (0,36 ml, 0,37 g, 2,846 mmol), trietyloaminą (0,40 ml, 0,29 g, 2,85 mmol) i dimetyloaminopirydyną (0,025 g, 0,205 mmol). Uzyskany roztwór mieszano przez 24 godziny. Surową mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto KHSO4, solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent heksan/octan etylu (1:1). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (0,33 g, 79%) w postaci klarownego brunatnego oleju o odpowiedniej czystości do zastosowania w następnym etapie.
Etap 2: Otrzymywanie N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu
N-[[4-(5-propoksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (Etap 1) rozpuszczono w metanolu i mieszając dodano roztworu NaOH (0,89 ml 2,5 N- 2,24 mmol). Po 12 godzinach, mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N roztworem HCl i ekstrahowano mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (0,238 g, 83 %) o czystości wystarczającej do zastosowania w następnym etapie.
PL 195 955 B1
Etap 3: Otrzymywanie soli sodowej N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]-15 propanoamidu
N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamid (Etap 2) rozpuszczono w metanolu i potraktowano roztworem NaOH (1,23 ml 0,50 N, 0,62 mmol). Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozcieńczono wodą i zatężono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem uzyskując sól sodową N-[[4-(5-hydroksymetylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu (0,195 mg, 64%) w postaci brązowej pianki;
temperatura topnienia 153,5-157,1°C.
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,68 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,39-7,15 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,04 (q, 2H, J = 7,66 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
P r z y k ł a d 73
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamid Do roztworu 4-[5-(4-fluorofenylo)-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (100 mg, 0,26 mmol) w DMSO (2 ml) dodano wodorku sodu (6 mg, 0,26 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Do tej mieszaniny dodano jodku metylu (0,025 ml, 0,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (15 ml) i przemyto wodą (3 x 10 ml). Organiczny roztwór zebrano, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii (3:1 heksan: octan etylu) z wytworzeniem sulfonamidu monometylu (22 mg, 21%) w postaci żywicy. Dokładne masy obliczone dla C17H13F4N3O2S: 399,0664.
Znalezione 399,0662.
P r z y k ł a d 74
4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamid Etap 1: Wywarzanie 5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ilo-propanolu
5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo-propanol zsyntetyzowano metodą opisaną w literaturze (J. Org.
Chem. 57, 2195, 1992).
Etap 2: Wywarzanie 5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu
DMSO (10,2 ml, 0,14 mol) dodano do roztworu chlorku oksalilu (5,5 ml, 63,2 mmol) w chlorku metylenu (25 ml) w temperaturze -78°C. Mieszano w ciągu 15 min, po czym w czasie 10 minut dodano roztworu
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (Etap 1) (10 g, 57,5 mmol) w chlorku metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę i dodano trietyloaminy (40 ml, 0,2 mol). Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez
PL 195 955 B1 godziny. Przebieg reakcji zatrzymano dodając wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczne frakcje przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu (Na2SO4), odsączeniu i zatężeniu, surowy związek poddano chromatografii (silikażel, heksan/octan etylu 7/3)z wytworzeniem
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu (6,1 g, 61%) w postaci bezbarwnej cieczy:
Analiza. Obliczone dla C9H16O3 0,2 H2O: C- 61,48; H- 9,40.
Znalezione: C- 61,46; H- 9,24.
Etap 3: Wytwarzanie C: a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu Bromek 4-fluorofenylomagnezu (8,7 ml, 2M roztwór w eterze, 17,44 mmol) dodano do roztworu
5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanalu (2 g, 11,62 mmol) (Etap 2) w THF (50 ml) w temperaturze -70°C. Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Przebieg reakcji zatrzymano dodając wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne frakcje połączono i przemyto kolejno wodą i solanką. Po wysuszeniu (MgSO4), odsączeniu i zatężeniu, surowy związek (3,5 g) poddano chromatografii z wytworzeniem a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (2,73 g) w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 84°C
Analiza. Obliczone dla C15H21FO3: C- 67,14; H- 7,89.
Znalezione: C- 67,18; H- 7,98.
Etap 4: Wytwarzanie 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-onu Do roztworu a-(4-fluorofenylo)-5,5-dimetylo-1,3-dioksano-2-propanolu (Etap 3) (2,6 g, 10,7 mmol) w chlorku metylenu (100 ml), dodano chloromrówczanu pirydyniowego (3,5 g, 16,05 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przesączono przez krótką kolumnę z silikażelem. Kolumnę eluowano eterem i frakcje zawierające 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-on połączono i zatężono (2,2 g, 85%);
temperatura topnienia (DSC) 65°C.
Analiza. Obliczone dla C15H19FO3: C- 67,65; H- 7,19.
Znalezione: C- 67,21; H- 7,43.
Etap 5: Wytwarzanie N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu
Do zawiesiny chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (5 g, 22, mmol) w eterze (250 ml), dodano metyloaminy (5 ml, 40% wodny roztwór, 56,4 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 16 godzinach, mieszaninę reakcyjną zatężono w celu usunięcia rozpuszczalnika i pozostałość zawieszono w chlorku metylenu. Po przemyciu 2N HCl i solanką, organiczne frakcje osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono z wytworzeniem N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu (4,8 g, 98%);
temperatura topnienia (DSC) 109°C
Analiza. Obliczone dla C7H8N2O4S: C- 38,89; H- 3,73; N 12,96.
Znalezione: C- 38,83; H- 3,72; N- 12,96.
Etap 6: Wytwarzanie 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]aniliny
Do roztworu N-metylo-4-nitrobenzenosulfonamidu (Etap 5) (4,8 g, 22,2 mmol) w metanolu (100 ml) w butli Parra dodano niklu Raneya w metanolu. Mieszaninę reakcyjną przepłukano kilkakrotnie azotem i wodorem i utrzymywano w atmosferze wodoru przy ciśnieniu na wejściu 344,7 hPa (5 psi). Po wymieszaniu w temperaturze 25°C w ciągu około 20 godzin, mieszaninę reakcyjną odpowietrzono i przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono w celu usunięcia rozpuszczalnika. 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]anilinę otrzymaną w postaci białego ciała stałego (4,1 g, 100%) użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania;
temperatura topnienia (DSC) 138°C.
Analiza. Obliczone dla C7H10N2O2S 0,25 H2O: C- 44,08; H- 5,55; N- 14,69.
Znalezione: C- 43,83; H- 5,39; N- 14,81.
Etap 7: Wytwarzanie 4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ylo]-N-metylobenzenosulfonamidu Mieszaninę 3-(5,5-dimetylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1-(4-fluorofenylo)propan-1-onu (Etap 4) (400 mg,
1,5 mmol), 4-[(N-metyloamino)sulfonylo]aniliny (Etap 6) (308 mg, 1,65 mmol) i kwasu p-tolueno sulfonowego (40 mg) w toluenie (80 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i zatężono. Surowe żółtawe ciało stałe (760 mg) poddano chromatografii (silikażel, heksan/octan etylu 7/3) z wytworzeniem 4-[2-(4-fluorofenylo)-1H-pirol-1-ilo]-N-metylobenzenosulfonamidu (198 mg, 40%) w postaci białego ciała stałego;
temperatura topnienia (DSC) 174°C.
Analiza. Obliczone dla C17H15N2FO2S 0,25 H2O: C- 60,97; H- 4,67; N- 8,37.
Znalezione: C- 60,86; H- 4,56; N- 8,01.
PL 195 955 B1
P r z y k ł a d 75
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyna
Etap 1: Wytwarzanie estru etylowego N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Mieszany roztwór N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu (przykład 39) (0,612 g, 1,72 mmol) w dichlorometanie potraktowano bromooctanem etylu (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) i Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol). Po upływie 7 dni reakcja nie była zakończona (metodą TLC). Dodano jeszcze bromooctanu etylu (0,20 ml, 0,29 g, 1,72 mmol) i Et3N (0,26 ml, 0,19 g, 1,89 mmol) i mieszano jeszcze 6 dni. Rozcieńczono dichlorometanem i przemyto roztworem KHSO4, roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując klarowny olej. Ten olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując ester etylowy N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (0,243 g, 32%) w postaci klarownego bezbarwnego oleju o czystości odpowiedniej do zastosowania w następnym etapie:
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,27 (m, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, 5 3H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
FABLRMS m/z 443 (M+H).
FABHRMS m/z 442,1201 (M+, C22H22N2O6S obliczone 442,1199).
Etap 2: Wytwarzanie N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Do mieszanego roztworu estru etylowego N-acetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (Etap 1) (0,24 g, 0,54 mmol) w metanolu dodano LiOH-H2O (0,06 g, 1,36 mmol) w wodzie. Po 5 dniach reakcja była zakończona i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskane półstałe ciało stałe rozdzielono w octanie etylu i roztworze 1N KHSO4. Fazę octanu etylu osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo] glicynę (0,139 g, 69%) w postaci białego proszku;
temperatura topnienia 242-248°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz z DMSO-d6) 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33-7,22 (m, 5H), 7,19 fc 2H, J = 8,5 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 2,39 (s, 3H).
FABLRMS m/z 373 (M+H).
FABHRMS m/z 372,0786 (M+, Obliczone 372,0780).
Analiza. Obliczone dla C18H16N2O5S: C-58,06; H-4,33; N- 7,52;
Znalezione C- 58,09; H- 4,44; N- 7,45.
P r z y k ł a d 76
PL 195 955 B1
Sol sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny
Do roztworu N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicyny (przykład 79) (0,095 g, 0,255 mmol) w EtOH dodano 0,5022N NaOH (0,58 ml, 0,29 mmol). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanej soli (0,100 g, 100%) w postaci białego proszku;
temperatura topnienia 216°C (rozkład).
1H NMR (D2O/300 MHz) 7,66 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,15 (m, 7H), 3,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395,0707 (M+H, obliczone 395,0678).
Analiza. Obliczone dla C18H15N2O5SNa. 1,55 H2O: C- 51,19; H- 4,32; N- 6,63.
Znalezione C- 51,18; H- 4,20; N- 6,56.
P r z y k ł a d 77
2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid
Etap 1: Wytwarzanie N-[2-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-2-oksoetylo]karbaminianu 1,1-dimetylu
Mieszaninę 4-[5-metylo-3-(fenylo)izoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidu (15,0 g, 47,7 mmol), estru N-hydroksysukcynimidowego N-t-boc-glicyny (13,0 g, 47,7 mmol) i 1,8-diazobicyklo[4,3,0]undek-7-enu (14,5 g, 95,4 mmol) mieszano razem w tetrahydrofuranie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano jeszcze estru N-hydroksysukcynimidowego N-t-boc-glicyny (1,3 g, 4,7 mmol) i roztwór mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Octan etylu przemyto 10% wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanego amidu w postaci przezroczystego, szklistego ciała stałego (6,5 g, 75%);
temperatura topnienia 160,2-162,0°C, 1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,04 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,24 (brs, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
FABLRMS m/z 472 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C23H25N3O5S. 0,18 H2O: C- 58,19; H- 5,38; N- 8,85.
Znalezione: C- 58,22; H- 5,73; N- 8,92.
Etap 2: Wytwarzanie 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamidu
Amid z Etapu 1 (16,2 g, 34,3 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie. Bezwodny HCl barbotowano przez roztwór w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 1 godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w wodzie czemu towarzyszyło powstawanie kryształów. Roztwór mieszano przez 3 godziny i kryształy zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt osuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C przy 20 Pa 15 mm Hg, 4 dni) (9,4 g, 73%);
temperatura topnienia 230,7-234,7°C.
1H NMR (DMSO-Ó6/300 MHz) 7,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,70-7,60 (brs, 3H), 7,45-7,3D (m, 5H), 7,23 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 3,24(m, 2H), 2,43 (s, 3H).
FABLRMS m/z 372 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C18H17N3O4S. 0,30 H2O: C- 57,37; H- 4,71; N- 11,15.
Znalezione: C-57,37; H-4,70; N-11,12.
PL 195 955 B1
2-(acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid (przykład 81) (4,08 g, 10,9 mmol) mieszano w acetonitrylu w temperaturze pokojowej. Dodano trietyloaminy (3,03 g, 30,0 mmol) i bezwodnika octowego (1,23 g, 22,1 mmol) oraz heterogeniczny roztwór mieszano przez 2 godziny. Roztwór przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem przez złoże ziemi okrzemkowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wody i roztwór mieszano przez 30 minut. Powstały białe kryształy, które zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (3,25 g, 78%);
temperatura topnienia 218,2-219,3°C.
1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8,02 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 7H), 3,85 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
FABLRMS m/z 414 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C20H19N3O5S: C-58,10; H-4,63; N- 10,16.
Znalezione: C-58,18; H-4,66; N-10,14.
P r z y k ł a d 79
N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]-sulfonylo]propanoamid
Etap 1: Wytwarzanie 3,4-difenylo-2-(5H)-furanonu
Roztwór bromku fenacylu (16,540 g, 83,1 mmol) i kwasu fenylooctowego (11,612 g, 85,3 mmol) w acetonitrylu potraktowano trietyloaminą (9,23 g, 91,4 mmol) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór potraktowano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (30 ml, 0,234 mol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono 3N roztworem HCl i ekstrahowano octanem etylu. Połączony ekstrakt przemyto 3 N roztworem HCl, solanką, osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego. Ciało stałe krystalizowano z układu heksany/octan etylu 1:1 z wytworzeniem furanonu (11,627 g, 59%);
PL 195 955 B1 temperatura topnienia 103,8-104,9°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 7,45-7,25 (m, 10 H), 5,18 (s, 2H).
FABLRMS m/z 237 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C16H12O2. 0,83% H2O: C- 80,66; H- 5,17.
Znalezione: C- 80,67; H- 5,29.
Etap 2: Wytwarzanie 3-[(4-aminosulfonylo)fenylo)]-4-fenylo)]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu
Do 20 ml mieszanego kwasu chlorosulfonowego ochłodzonego do temperatury -5°C dodano porcjami 3,4-difenylo-2-(5H)-furanonu (Etap 1) (3,160 g, 13,4 mmol) w czasie 30 minut. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i reakcję zatrzymano wodą z lodem. Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, połączony ekstrakt dichlorometanu osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i dodano do nadmiaru stężonego NH4OH. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Organiczny ekstrakt osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego, które krystalizowano z wodnego etanolu z wytworzeniem czystego 3-[(4-aminosulfonylo)fenylo]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu (2,110 g, 50%);
temperatura topnienia 225,5-226,5°C.
1HNMR (CDCl3/300 MHz) 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,38 (brs, 2H), 5,09 (s, 2H). FABLRMS m/z30 316 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C16H13NO4S: C- 60,94; H- 4,16; N- 4,44.
Znalezione: C- 60,86; H- 4,18; N- 4,40.
Etap 3: Wytwarzanie N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu Roztwór 3-[(4-aminosulfonylo) fenylo)]-4-fenylo-2-(5H)-furanonu (Etap 2) (209 mg, 0,663 mmol), trietyloaminy (134 mg, 1,33 mmol), N, N-dimetyloaminopirydyny (58 mg, 0,475 mmol) w THF traktowano bezwodnikiem propionowym (129 mg, 0,994 mmol) w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Roztwór rozcieńczono 3N roztworem HCl i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemyto solanką osuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono z wytworzeniem oleju, który krystalizowano z układu octan etylu/heksany z wytworzeniem acylowanego sulfonamidu w postaci białego ciała stałego (179 mg, 83%);
temperatura topnienia 182,3-183,4°C.
1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8,56 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44-7,22 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 2,30 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
FABLRMS m/z 372 (M+H).
Analiza. Obliczone dla C19H17NO5S: C-61, 44; H- 4,61; N- 3,77.
Znalezione: C- 61,26; H- 4,64; N- 3,71.
P r z y k ł a d 80
N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamid Mieszaninę 4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]benzenosulfonamidu (2,0 g, 5,2 mmol), bezwodnika propionowego (2,03 g, 15,6 mmol), DMAP (0,38 g, 2,6 mmol) i trietyloaminy (0,65 g 6,4 mmol) w 80 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym
PL 195 955 B1 ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z octanu etylu i heksanu z wytworzeniem 1,98 g pożądanego produktu w postaci bezbarwnego ciała stałego (87%);
temperatura topnienia (DSC): 217-218°C.
Analiza. Obliczone dla C19H17F3N4O3S: C- 52,05; H- 3,91; N- 12,98; S- 7,31.
Znalezione: C- 51,87; H- 3,84; N- 12,67; S- 7,63.
P r z y k ł a d 81
Sól sodowa N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanoamidu (przykład 84) (1,1 g, 2,5 mmol) w 20 ml absolutnego etanolu dodano roztworu wodorotlenku sodu (0,1 g, 2,5 mmol) w 1,0 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 1,15 g związku w postaci białego proszku (99%);
temperatura topnienia (DSC): 298°C (rozkład).
Analiza. Obliczone dla C19H17F3N4O3SNa. 1,0 H2O: C- 47,70; H- 3,79; N- 11,71; S- 6,70.
Znalezione: C- 47,37; H- 4,03; N- 11,32; S- 6,32.
P r z y k ł a d 82
Przygotowuje się kompozycję z następujących składników: sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu40 mg bufor fosforanowy, pH 7,5 (10 mM) 2 ml mannit 40 mg
Mannit (40 mg) dodaje się do roztworu buforu fosforanowego (2 ml). Dodaje się soli sodowej
N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanoamidu i uzyskany roztwór liofilizuje się.
Ocena biologiczna
Karageninowy test na obrzęk poduszeczki łap u szczurów
Karageninowy test na obrzęk poduszeczki łap przeprowadzono z zastosowaniem materiałów, reagentów i procedur w istocie opisanych przez Wintera i in., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley dobrano w każdej grupie tak aby przeciętny ciężar ciała był możliwie jednakowy. Szczury ograniczono zapewniając wolny dostęp do wody na okres szesnastu godzin przed testem. Szczurom podano doustnie (1 ml) związku zawieszonego w rozczynniku zawierającym 0,5% metylocelulozy i 0,025% surfaktanta lub sam rozczynnik. Po upływie 1 godziny podano podpodeszwowy zastrzyk 0,1 ml 1% roztworu karageniny/sterylnej 0,9% soli fizjologicznej i objętość stopy po zastrzyku zmierzono przy użyciu przesuwnego pletyzmometru połączonego z przetwornikiem ciśnienia i wskaźnikiem cyfrowym. Po upływie 3 godzin od zastrzyku karageniny zmierzono ponownie objętość stopy. Przeciętną opuchliznę stopy w grupie zwierząt potraktowanych lekiem porównano z opuchlizną grupy zwierząt potraktowanych placebo i określono procent zahamowania obrzęku (Otterness i Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Nonsteroidal Antiinflammator Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). Procent zahamowania wskazuje procent zmniejszenia w stosunku do kontrolnej objętości łapy określony zgodnie z tą procedurą i dane dla wybranych związków według wynalazku podsumowano w tabeli I.
Test na analgezję indukowaną karageniną u szczurów
Test karageninowy na analgezję u szczurów przeprowadzono z zastosowaniem materiałów, reagentów i procedur w istocie opisanych przez Hargreaves'a i in., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley potraktowano jak to uprzednio opisano w karageninowyrn teście na
PL 195 955 B1 obrzęk poduszeczki łapy zwierzęcia. Trzy godziny po zastrzyku z karageniny, szczury umieszczono w specjalnym pojemniku z pleksi z przezroczystą podłogą, zaopatrzoną w lampę o dużej intensywności jako radiacyjne źródło ciepła, umieszczoną pod podłogą. Po upływie początkowego okresu 20 minut rozpoczęto termiczną stymulację na stopie po zastrzyku albo na przeciwstronnej stopie bez zastrzyku. Ogniwo fotoelektryczne wyłączało lampę i miernik czasowy gdy światło było przerwane przez cofnięcie łapy. Następnie mierzono czas do chwili gdy szczur cofał swą łapę. Określono okres utajnienia cofnięcia w sekundach dla grup kontrolnych i grup potraktowanych lekiem oraz określono procent zahamowania cofania stopy związanego z przeczulicą 5 bólową. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
T a b e l a I
Obrzęk łapy szczura % Zahamowania @ 30 mg/kg ciężaru ciała Analgezja % Zahamowania @ 10 mg/kg ciężaru ciała
Przykład
13 58 61,5
14 65 41
25 60 33
„@ -oznacza „przy
Konwersja proleków in vitro
Konwersję proleków przez frakcję wątrobową S9 określono następującą metodą. Zawiesinę frakcji wątrobowej S9 (IIAM) odmrożono i mieszano w urządzeniu vortex. Zawiesinę mieszano z 12M mocznikiem przy stosunku objętościowym 1:7 (uzyskując końcowe stężenie mocznika 10,5 M) i następnie mieszano w urządzeniu Hortex. Roztwór zawiesiny S9 częściowo oczyszczono metodą ekstrakcji fazy stałej (aparat Vac-Elut: kolumny C18 (Varian #1210-2001)) eluując acetonitrylem. Frakcje mieszano w urządzeniu vortex i zatężono do suchej masy w atmosferze azotu (bez ogrzewania). Frakcje ponownie zawieszono w 100 ml buforu acetonitryl: fosforan (8,3 mM, pH 7,2) (20:80).
Związki rozpuszczono w wodzie (0,2 ml, 10 mg/ml) i inkubowano w temperaturze 37°C (pH 7,2, 90 minut) z oczyszczonymi frakcjami S9 (0,2 ml, 3 mg/ml). Konwersję proleku do aktywnego inhibitora COK-2 śledzono metodą HPLC (Beckmann System Gold, Novapak kolumna C18 (3,9 x 150 mm), bufor acetonitryl:fosforan (8,3 mM, pH 7,2) (20:80-40:60), detekcja UV 5 240 nm). Konwersję proleku określono ilościowo na podstawie pomiaru scałkowanej powierzchni piku HPLC. Wyniki analizy ujęto w tabeli II:
T a b e l a II
Metabolizm proleków
Przykład Macierzysty (% pozostający)
14 63,4
18 3,3
25 0,8
Niniejszy wynalazek obejmuje także klasę kompozycji farmaceutycznych zawierających aktywne związki tej kombinacyjnej terapii w połączeniu z jednym lub więcej nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczainikami i/lub adiuwantami (wspólnie zwanymi tu jako substancje nośnikowe). Aktywne związki według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym odpowiednim sposobem, korzystnie w formie kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do takiego sposobu i w dawce efektywnej dla zamierzonego leczenia. Aktywne związki i kompozycja mogą np. być podawane doustnie, donaczyniowo (IV), dootrzewnowo, podskórnie, domięśniowo (IM) lub miejscowo.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może występować w formie np. tabletki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, proszków do przygotowania leków, zawiesiny lub cieczy. Kompozycja farmaceutyczna przygotowywana jest korzystnie w formie dawki jednostkowej
PL 195 955 B1 zawierającej specyficzną ilość aktywnego składnika. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki lub kapsułki.
Aktywny składnik można także podawać w formie iniekcji (IV, IM, podskórnej lub przezskórnie pod wysokim ciśnieniem) jako kompozycję, w której jako odpowiedni nośnik można stosować np. sól fizjologiczną, dekstrozę lub wodę. pH kompozycji można w razie potrzeby regulować stosując odpowiedni kwas, zasadę lub bufor. Kompozycja może także zawierać odpowiedni środek spęczniający, dyspergujący, zwilżający lub zawieszający, a w tym mannit i PEG 400. Odpowiednia kompozycja do podawania pozajelitowego może także zawierać związek przygotowany jako sterylna substancja stała, w tym liofilizowany proszek, w fiolce do zastrzyku. Przed wstrzyknięciem można dodawać wodnego roztworu w celu rozpuszczenia związku.
Ilość terapeutycznie aktywnych związków, które się podaje i reżim dawkowania przy leczeniu stanu chorobowego przy zastosowaniu związków i/lub kompozycji według wynalazku zależy od wielu czynników, a w tym wieku, masy ciała, płci i stanu chorego, ostrości zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem, sposobu i częstości podawania i specyfiki stosowanego związku, a zatem może zmieniać się w szerokich granicach. Kompozycje prolekowe powinny obejmować podobne dawki jak w przypadku związków macierzystych. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać aktywne składniki w ilości od około 0,1 do 1000 mg, korzystnie w ilości od około 0,5 do 250 mg i najkorzystniej pomiędzy około 1 i 60 mg. Właściwa może być dzienna dawka od około 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie pomiędzy 0,05 i 20 mg/kg ciężaru ciała i najkorzystniej pomiędzy około 0,1 do 10 mg/kg ciężaru ciała. Dawkę dzienną można podawać raz do czterech razy dziennie.
W przypadku schorzeń skórnych korzystne może być stosowanie preparatu miejscowego związków według wynalazku na zainfekowaną powierzchnię, dwa do czterech razy dziennie.
Przy zaburzeniach oczu lub innych zewnętrznych tkanek, np. ust i skóry, preparaty można korzystnie stosować jako żel do użytku miejscowego, spray, maść lub krem albo czopek, zawierający aktywne składniki w sumarycznej ilości np. 0,075 do 0 30% wagowych, korzystnie 0,2 do 20% wagowych i najkorzystniej 0,4 do 15% wagowych. W przypadku stosowania maści, aktywne składniki można stosować albo z parafinowym lub mieszającym się z wodą podłożem maści. Alternatywnie, aktywne składniki można przygotowywać w formie kremu z podłożem typu olej w wodzie. W razie potrzeby, faza wodna podłoża kremu może zawierać np. co najmniej 30% wagowych alkoholu wielowodorotlenowego takiego jak glikol propylenowy, butan-1,3-diol, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Preparat do podawania miejscowego może korzystnie zawierać związek, który zwiększa absorpcję lub penetrację aktywnego składnika przez skórę lub inne zainfekowane powierzchnie.
Przykłady takich środków wspomagających penetrację skórną obejmują sulfotlenek dimetylu i pokrewne analogi. Związki według wynalazku można także stosować za pomocą urządzeń do podawania sródskórnego. Korzystnie, podawanie miejscowe realizuje się stosując opatrunek albo ze zbiorniczkiem i porowatą przeponą lub z rozmaitymi stałymi kształtkami. W obu przypadkach, aktywny środek dostarczany jest w sposób ciągły ze zbiorniczka lub mikrokapsulek poprzez przeponę do przepuszczającego aktywny środek przylepca, który znajduje się w kontakcie ze skórą lub błoną śluzową biorcy. Jeśli aktywny środek jest absorbowany przez skórę, to kontrolowana i wstępnie określona ilość aktywnego środka jest podawana biorcy. W przypadku mikrokapsułki, środek tworzący kapsułkę może także działać jako przepona. Opatrunek sródskórny może zawierać związek w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym wraz z substancją przylepiająca, taką jak emulsja akrylowa i opatrunek poliestrowy.
Oleistą fazę emulsji według wynalazku można stworzyć znanymi metodami ze znanych składników. Jeśli ta faza może zawierać jedynie emulgator, to może składać się z mieszaniny co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem albo z tymi dwoma substancjami. Korzystnie, hydrofilowy emulgator występuje razem z lipofilowym emulgatorem, który działa jako stabilizator. Korzystne jest również gdy występuje zarówno olej jak i tłuszcz. Łącznie, emulgator (emulgatory) z lub bez stabilizatora (stabilizatorów) tworzą tzw. emulgujący wosk, a wosk razem z olejem i tłuszczem tworzą tzw. emulgujące podłoże maści, które daje oleistą zdyspergowaną fazę preparatu w formie kremu. Stabilizatory emulgatorów i emulsji odpowiednie do użytku w preparatach według wynalazku obejmują między innymi Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, mirystylowy, monostearynian gliceryny i laurylosiarczan sodu.
Wybór odpowiednich olejów lub tłuszczów do preparatu uwarunkowany jest osiągnięciem pożądanych właściwości kosmetycznych; rozpuszczalność aktywnego związku w większości olejów możliwych do użycia w farmaceutycznych preparatach emulsyjnych jest bowiem bardzo mała. I tak, krem
PL 195 955 B1 korzystnie nie powinien być mazistym, zabarwiającym się i wymywalnym produktem i powinien mieć odpowiednią konsystencję aby nie wyciekał z tubek i innych pojemników. Można stosować prostołańcuchowe lub rozgałęzione, mono-lub dizasadowe estry alkilowe takie jak diizoadypinian, izocetylostearynian, diester glikolu propylenowego (kokosowych) kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszaniny rozgałęzionych estrów. Można je stosować samodzielnie lub w łącznie zależnie od pożądanych właściwości. Alternatywnie, można stosować wysokowrzące lipidy takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oczu obejmują też krople do oczu, w których aktywne składniki są rozpuszczone lub zawieszone w odpowiednim nośniku, zwłaszcza Wodnym rozpuszczalniku dla tych składników. Aktywne składniki przeciwzapalne występują korzystnie w takich preparatach w stężeniu od 0,5 do 20%, korzystniej 0,5 do 10% i szczególnie około 1,5% wagowych.
Dla celów terapeutycznych, aktywne związki według tej kombinacji wynalazku łączy się zazwyczaj z jednym lub więcej adiuwantami odpowiednimi dla wskazanego sposobu podawania. Jeśli stosuje się podawanie doustne, związki można zmieszać z laktozą, sacharozą, sproszkowaną skrobią, estrami celulozy kwasów alkanokarboksylowych, estrami alkilocelulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezu, tlenkiem magnezu, solami sodu i wapnia kwasu fosforowego i siarkowego, żelatyną, gumą arabską, alginianem sodu, poliwinylopirolidonem i/lub alkoholem poliwinylowym, a następnie przygotować tabletki lub kapsułki do dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać preparat do kontrolowanego uwalniania jakim może być dyspersja aktywnego związku w hydroksypropylometylocelulozie. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą występować w formie wodnych lub niewodnych izotonicznych sterylnych roztworów lub zawiesin do iniekcji. Te roztwory i zawiesiny można przygotowywać ze sterylnych proszków lub granulek posiadających jeden lub więcej nośników lub rozcieńczalników wymienionych do użytku w preparatach do podawania doustnego. Związki mogą być rozpuszczone w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Inne adiuwanty i sposoby podawania są dobrze i szeroko znane w dziedzinie farmaceutycznej.

Claims (35)

  1. w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w pozycji podstawialnej jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6 -chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
    w którym R1 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
  2. 2- (acetyloamino)-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-[5-(acetoksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; N-[[4-(3-fenylo-2,3-dihydro-2-oksofuran-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid; N-[[4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid; i jego sól potasową;
    2-metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
    N-[[4-[5-(difluorometylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]formamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminian 1,1-dimetyloetylu
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]glicynę;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]karbaminianu metylu;
    N-[[4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[5-(hydroksymetylo)-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    kwas N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]amino-4-oksobutanowy;
    N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)cyklopenten-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[3,4-dimetylo-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
    N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-trifluorometyloimidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole sodowe.
    2-etoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
    PL 195 955 B1
    N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
    N-[[4-[5-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazoi-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamidu;
    N-[[4-[3-(difluorometylo)-5-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1H-pirazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-(2-metylo-4-fenyloksazol-5-ylo)fenylo]sulfonylo]acetamidu;
    2,2-dimetylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]butanamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]pentanamid;
    2- metylo-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid;
    N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]benzamid;
    2. Związek według zastrz. 1 w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą iiością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu; gdzie R1 wybiera się z pirydylu i fenylu;
    PL 195 955 B1 1 gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, C1-C6-alkoksylu; w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 oznacza C1-C10-acyl.
    2 w którym R oznacza atom wodoru; i 3 w którym R3 oznaczaC1-C10-acyl; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3- [[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-3-oksopropionian metylu;
    3- metoksy-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]propanamid;
    3. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, trifluorometylu, difluorometylu, grupy okso, metylo11 karbonyloksymetylu i hydroksymetylu, w którym R1 wybiera się z pirydylu, i fenylu, gdzie R1 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksy, w którym R2 oznacza atom wodoru; i w którym R3 wybiera się z formylu, metylokarbonylu, etylokarbonylu, propylokarbonylu, izopropylokarbonylu, butylokarbonylu, tert-butylokarbonylu, pentylokarbonylu, fenylokarbonylu, metoksykarbonylu, tert-butoksykarbonylu, metoksymetylokarbonylu, aminometylokarbonylu, karboksyetylokarbonylu, metoksyetylokarbonylu, etoksymetylokarbonylu, metoksykarbonylometylokarbonylu, metoksykarbonyloetylokarbonylu, metoksykarbonylokarbonylu, i metylokarbonyloaminometylokarbonylu.
  4. 4-[[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]-4-oksomaślan metylu;
    [[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]amino]oksooctan metylu;
    4. Związek o wzorze II w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z C4-C8-cykloalkenylu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, oksazolilu, pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
    w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca, i C1-C6-alkoksy; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C10-karboksyalkilu, C1-C10-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino-C1-C6-alkilu.
  5. 5 4 5 a bezwodnik lub chlorek kwasowy pochodzi z rodnika acyiowego R5C(O)-; i A, R4, i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II.
    5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolu, oksazolilu i pirazolilu, gdzie A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym, lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; gdzie R4 oznacza rodnik wybrany z pirydylu i fenylu, gdzie R4 jest ewentuainie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością podstawników wybranych z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i gdzie R5 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu, pentylu.
  7. 7. Związek według zastrz. 4, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
    w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu;
    w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-aminoalkilo-C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, i C1-C6-alkilokarbonyloamino C1-C6-alkilu.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z metylu, difluorometylu, trifluorometylu, grupy okso, hydroksymetylu i metylokarbonyloksymetylu; którym R4 wybiera się pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych
    PL 195 955 B1 5 z metylu, fluoru, chloru i metoksylu; i w którym R5 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu, i metylokarbonyloaminometylu.
  9. 9. Związek według zastrz 8, którego farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
  10. 10.Związek o wzorze III w którym R6 wybiera się z C1-C6-alkilu, chlorowcoalkilu, i C1-C6-hydroksyalkilu;
    w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, C1-C6-alkilu, C1-C6-alkoksylu, C1-C6-alkoksy-C1-C6-alkilu, fenylu, C1-C6-karboksyalkilu, C1-C6-alkoksykarbonylu, C1-C6-aminoalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloaminoC1-C6-alkilu.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, którego farmaceutycznie dopuszczalne sole wybiera się z soli sodu.
  12. 12. Związek według zastrz. 10, w którym R6 wybiera się z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru;
    i w którym R8 wybiera się z atomu wodoru, metylu, etylu, izopropylu, propylu, tert-butylu, butylu, pentylu, metoksylu, tert-butoksylu, metoksymetylu, metoksyetylu, etoksymetylu, fenylu, karboksyetylu, metoksykarbonylometylu, metoksykarbonyloetylu, metoksykarbonylu, aminometylu i metylokarbonyloaminometylu.
  13. 13. Związek według zastrz. 10, w którym R6 oznacza rodnik wybrany z C1-C6-alkilu, C1-C6-fluorowcoalkilu, C1-C6-karboksyalkilu i C1-C6-hydroksyalkilu; gdzie R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; a R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym R6 oznacza rodnik wybrany z metylu, difluorometylu i hydroksymetylu; gdzie R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu i fluoru; i gdzie R8 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tert-butylu i pentylu.
  15. 15. Związek o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 wybrany z grupy obejmującej:
    N-[[4-[2-(3-pirydynylo)-4-(trifluorometylo)-1 H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[2-(5-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
    N-[[4-[2-(2-metylopirydyn-3-ylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]butanamid;
    N-[[4-[2-(3-chloro-5-metylofenylo)-4-(trifluorometylo)-1H-imidazol-1-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
    N-[[4-[3-(3-fluorofenylo)-5-metyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]acetamid;
  16. 16. Związek o wzorze Ijak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 wybrany z grupy obejmującej: N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]heksanamid; 2-amino-N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)fenylo]sulfonylo]acetamid;
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1.
  18. 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, w której związkiem jest N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, w której związkiem jest sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
  20. 20. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A oznacza podstawnik pierścieniowy wybrany z izoksazolilu, oksazolilu i pirazolilu, w którym A jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkilu, grupy okso, C1-C6-hydroksyalkilu, i C1-C6-alkilokarbonyloksy-C1-C6-alkilu;
    w którym R4 wybiera się z pirydylu i fenylu, w którym R4 jest ewentualnie podstawiony w podstawialnej pozycji jednym lub większą ilością rodników wybranych z C1-C6-alkilu, chlorowca i C1-C6-alkoksylu; i w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że, obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
    PL 195 955 B1 a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia.
  21. 21. Sposób według zastrz.20, znamienny tym, że środek acylujący wybiera się z bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego.
  22. 22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
  23. 23. Sposób wytwarzania związku o wzorze III w którym R6 wybiera sięz C1-C6-alkilu, C1-C6-chlorowcoalkiiu, i C1-C6-hydroksyalkilu; w którym R7 oznacza rodnik wybrany z atomu wodoru, C1-C6-alkilu i chlorowca; i w którym R8 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego benzenosulfonamidu izoksazolilu środkiem acylującym w obecności zasady i rozpuszczalnika, przy czym podstawiony benzenosulfo-
    PL 195 955 B1 a środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki, chlorki kwasowe, acylo imidazole i aktywne estry rodnika acylowego R8C(O)-; i gdzie R6, R7 i R8 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru III.
  24. 24. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 5, znamienny tym, że obejmuje tworzenie bis(N-acylowanego)sulfonamidu przez traktowanie niepodstawionego sulfonamidu nadmiarem bezwodnika, chlorku kwasowego lub chlorku karbamylu, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej i traktowanie bis(N-acylowanego)sulfonamidu dwoma równoważnikami mocnej zasady otrzymując sól; przy czym niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
  25. 25. Sposób wytwarzania związku o wzorze II w którym A, R4 i R5 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 5, znamienny tym, że obejmuje traktowanie niepodstawionego sulfonamidu środkiem acylującym w obecności kwasu, gdzie niepodstawiony sulfonamid ma wzór:
    i środek acylujący wybiera się z grupy obejmującej bezwodniki i chlorki rodnika acylowego 5 4 5
    R5C(O)-; a A, R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru II
    PL 195 955 B1
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że stosuje się środek acylujący wybrany z chlorku acetylu, bezwodnika octowego, bezwodnika propionowego i bezwodnika masłowego.
  27. 27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że wytwarza się związek, w którym A wybiera się z oksazolilu, furylu, imidazolilu, izoksazolilu, pirazolilu i cyklopentenylu.
  28. 28. Zastosowanie związku o wzorze l jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem.
  29. 29. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym związkiem jest N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  30. 30. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym związkiem jest sól sodowa N-[[4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo]fenylo]sulfonylo]propanamidu.
  31. 31. Zastosowanie według zastrz. 28, w którym stanem jest zapalenie.
  32. 32. Zastosowanie według zastrz. 28,w którym stanem jest zaburzenie związane z zapaleniem.
  33. 33. Zastosowanie według zastrz. 31, w którym zaburzenie związane z zapaleniem stanowi ból.
  34. 34. Zastosowanie według zastrz. 33, w którym ból towarzyszy rakowi.
  35. 35. Zastosowanie według zastrz. 33, w którym ból jest bólem zębowym.
PL97329276A 1996-04-12 1997-04-11 Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie PL195955B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63151496A 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005497 WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-04-11 Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329276A1 PL329276A1 (en) 1999-03-15
PL195955B1 true PL195955B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=24531540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329276A PL195955B1 (pl) 1996-04-12 1997-04-11 Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie

Country Status (39)

Country Link
US (4) US5932598A (pl)
EP (2) EP0892791B1 (pl)
JP (2) JP3382624B2 (pl)
KR (1) KR100387658B1 (pl)
CN (1) CN1098256C (pl)
AP (1) AP1009A (pl)
AT (2) ATE233743T1 (pl)
AU (1) AU734275C (pl)
BG (2) BG64531B1 (pl)
BR (2) BR9708574A (pl)
CA (1) CA2249009C (pl)
CU (1) CU23116A3 (pl)
CZ (1) CZ297430B6 (pl)
DE (2) DE69719496T2 (pl)
DK (2) DK1288206T3 (pl)
EA (1) EA003319B1 (pl)
EE (1) EE03685B1 (pl)
ES (2) ES2194195T3 (pl)
GE (1) GEP20032998B (pl)
HU (1) HU225473B1 (pl)
IL (3) IL153738A (pl)
IS (2) IS2156B (pl)
LT (1) LT4586B (pl)
LV (1) LV12239B (pl)
ME (1) ME00768B (pl)
NO (1) NO314184B1 (pl)
NZ (1) NZ331542A (pl)
OA (1) OA11015A (pl)
PL (1) PL195955B1 (pl)
PT (2) PT1288206E (pl)
RO (1) RO121338B1 (pl)
RS (1) RS50019B (pl)
SI (2) SI22713B (pl)
SK (1) SK285353B6 (pl)
TR (1) TR199802049T2 (pl)
TW (1) TW585857B (pl)
UA (1) UA47475C2 (pl)
WO (1) WO1997038986A1 (pl)
ZA (1) ZA973146B (pl)

Families Citing this family (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
BR9807920A (pt) * 1997-04-03 2000-02-22 Searle & Co Processos para tratamento de uma demência em um sujeito e para prevenção de uma demência
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
WO1999063939A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ES2234324T3 (es) * 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
WO2000029022A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
WO2001028548A1 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
CO5261556A1 (es) * 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
KR100717549B1 (ko) * 1999-12-22 2007-05-11 파마시아 코포레이션 시클로옥시게나제-2 억제제의 이중-방출 조성물
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
IL151299A0 (en) 2000-02-16 2003-04-10 Brigham & Womens Hospital Aspirin-triggered lipid mediators
WO2001064669A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
WO2001081332A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
EP1299123A2 (en) * 2000-07-13 2003-04-09 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
NZ524252A (en) 2000-07-20 2004-03-26 Lauras As Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
EP1322311A1 (en) * 2000-09-18 2003-07-02 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
US20020122836A1 (en) * 2000-12-15 2002-09-05 Pharmacia Corporation Selective COX-2 inhibition from non-edible plant extracts
WO2002047706A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
WO2002078625A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PE20021017A1 (es) * 2001-04-03 2002-11-24 Pharmacia Corp Composicion parenteral reconstituible
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
WO2002096435A2 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Pharmacia Corporation Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
CA2456939A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506982A (ja) * 2001-09-10 2005-03-10 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−（４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
US6579988B2 (en) 2001-09-18 2003-06-17 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
EP1436285A4 (en) * 2001-09-18 2004-12-15 Onconova Therapeutics Inc METHOD FOR PRODUCING 1,5-DIARYL-3-SUBSTITUTED PYRAZOLES
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CA2460939C (en) * 2001-09-19 2008-07-29 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2002337843A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-22 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
MXPA04004476A (es) * 2001-11-13 2004-08-11 Pharmacia Corp Forma de dosificacion oral de un profarmaco la sulfonamida.
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
EP1463505A2 (en) * 2001-12-13 2004-10-06 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2003059347A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Pharmacia & Upjohn Company Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
IL163846A0 (en) * 2002-03-01 2005-12-18 Univ South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
IL163780A0 (en) 2002-03-15 2005-12-18 Pharmacia Corp Crystalline parecoxib sodium
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
CN1659131A (zh) 2002-04-08 2005-08-24 葛兰素集团有限公司 2－((2－烷氧基)－苯基)－环戊－1－烯基)芳香碳－以及杂环羧酸及其衍生物
WO2003088959A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Pharmacia Corporation Treatment of parkinson's disease with cyclooxygenase-2 (cox 2) inhibitor(s)
BR0309259A (pt) * 2002-04-18 2005-02-09 Pharmacia Corp Terapia combinada para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox 2)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP1524997A1 (en) * 2002-06-26 2005-04-27 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005535642A (ja) 2002-06-28 2005-11-24 ニトロメッド インコーポレーティッド オキシムおよび／またはヒドラゾンを含有するニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
BR0312402A (pt) * 2002-07-02 2005-04-26 Pharmacia Corp Utilização de inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 e agentes trombolìticos para o tratamento ou prevenção de um episódio vaso-oclusivo
US7759395B2 (en) * 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DK2216318T3 (en) * 2002-08-12 2018-12-10 Brigham & Womens Hospital Resolvins: Bio templates for therapeutic interventions
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
EP1572186A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-14 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
ES2380827T3 (es) 2002-12-26 2012-05-18 Pozen, Inc. Formas de dosificación con múltiples capas que contienen naproxeno y triptanes
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
ES2270361T3 (es) * 2003-03-20 2007-04-01 Pharmacia Corporation Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2004087682A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
AU2004231106A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc N- (((((1,3-thiazol-2-yl) amino) carbonyl) phenyl) sulfonyl) phenylalanine derivatives and related compounds for the treatment of diabetes
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093811A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
EA200501710A1 (ru) 2003-04-30 2006-06-30 ДЗЕ ИНСТИТЬЮТС ФОР ФАРМАСЬЮТИКАЛ ДИСКАВЕРИ, ЭлЭлСи Замещённые карбоновые кислоты
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004103286A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholimergic agent
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
CA2525571A1 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Pharmacia Corporation Compositions of a benzenesulfonamide or methylsulfonylbenzene cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to thecentral nervous system
MXPA05012273A (es) * 2003-05-14 2006-02-10 Pharmacia Corp Composiciones para el tratamiento de la reduccion del flujo sanguineo.
WO2004110456A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Pharmacia Corporation Fcompositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
WO2005016243A2 (en) * 2003-06-09 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
MXPA05013624A (es) * 2003-06-24 2006-02-24 Pharmacia Corp Tratamiento de migrana acompanada de nauseas.
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US7825146B2 (en) * 2003-07-30 2010-11-02 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivative having isoxazole ring
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
WO2005018563A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050085478A1 (en) * 2003-08-22 2005-04-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
AU2004270161A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
BRPI0414956A (pt) * 2003-10-03 2006-11-14 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 administradas sob condições hipotérmicas para o tratamento de distúrbios ou lesões do sistema nervoso central mediados por isquemia
WO2005046615A2 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders
CA2551523A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1755537A4 (en) * 2004-04-14 2009-12-09 Univ Boston METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING PERIODONTOPATHIA
US20070225333A1 (en) * 2004-04-28 2007-09-27 Bryans Justin S 3-Heterocyclyl-4-Phenyl-Triazole Derivatives as Inhibitors of the Vasopressin Via Receptor
MXPA06015275A (es) 2004-07-01 2007-03-15 Merck & Co Inc Inhibidores de quinasa mitotica.
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
EP1773396A1 (en) * 2004-07-22 2007-04-18 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
EP1814535A4 (en) * 2004-11-08 2008-06-04 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING EYE DISEASES
EA200701324A1 (ru) 2004-12-23 2007-10-26 Глэксо Груп Лимитед Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
AU2006206249A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nicox S.A. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
CA2597422A1 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
EP1877444A2 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer, Inc. P-cadherin antibodies
WO2006121887A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
SI2447283T1 (sl) 2005-09-07 2015-12-31 Amgen Fremont Inc. Človeška monoklonska protitelesa proti aktivin receptorski kinazi-1 (ALK-1)
WO2007041440A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin d1/protectin d1 and its natural stereoisomers
AU2006299383A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
BRPI0618379A2 (pt) 2005-11-08 2011-08-30 Ranbaxy Lab Ltd processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007061783A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Trustees Of Boston University Treatment and prevention of bone loss using resolvins
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
US8604031B2 (en) 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN102058885B (zh) 2006-12-22 2013-04-10 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2010533205A (ja) 2007-07-12 2010-10-21 トラガラ ファーマシューティカルズ，インク． 癌、腫瘍、および腫瘍関連障害を治療するための方法および組成物
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
RU2465272C2 (ru) 2007-09-10 2012-10-27 КалсиМедика, Инк. Соединения, моделирующие внутриклеточный кальций
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6112486B2 (ja) 2010-04-27 2017-04-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
RU2745848C2 (ru) 2010-08-17 2021-04-01 Сирна Терапьютикс, Инк. ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
RU2013111971A (ru) * 2010-08-20 2014-09-27 Аллерган, Инк. Соединения, действующие на множественные рецепторы простагландина, дающие общую противовоспалительную реакцию
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
SMT201700595T1 (it) 2012-11-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Composizioni e metodi per trattare il cancro
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2834430T3 (es) * 2013-03-15 2021-06-17 Univ Southern California Procedimientos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiotensina
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
HRP20231163T1 (hr) * 2015-07-31 2024-03-15 The Johns Hopkins University Prolijekovi glutaminskih analoga
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018049027A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033285A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
ES3022307T3 (en) 2019-12-17 2025-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
EP4076460B1 (en) 2019-12-17 2026-01-21 Merck Sharp & Dohme LLC 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
ES3074517T3 (en) 2019-12-17 2026-07-21 Merck Sharp & Dohme Llc 4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-3-hydroxypiperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer and sickle cell disease
EP4076459B1 (en) 2019-12-17 2026-04-29 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES
CN115784991B (zh) * 2022-11-22 2025-01-24 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (pl) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
AU6027694A (en) * 1993-01-15 1994-08-15 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
CA2277954A1 (en) * 1993-11-30 1995-06-08 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
WO1995021817A1 (en) 1994-02-10 1995-08-17 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
GEP20032998B (en) * 1996-04-12 2003-06-25 Searle & Co Substituted Benzenesulfonamide Derivatives as Prodrugs of Cox-2 Inhibitors
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
NZ331542A (en) 1999-07-29
HU225473B1 (en) 2006-12-28
AU734275B2 (en) 2001-06-07
RO121338B1 (ro) 2007-03-30
EP0892791A1 (en) 1999-01-27
US5932598A (en) 1999-08-03
SI22713B (sl) 2009-12-31
US20050032851A1 (en) 2005-02-10
TR199802049T2 (xx) 1999-01-18
EP0892791B1 (en) 2003-03-05
DE69719496D1 (de) 2003-04-10
BG109057A (bg) 2005-10-31
BR9708574A (pt) 1999-08-03
IS4863A (is) 1998-10-09
CN1216043A (zh) 1999-05-05
ES2311571T3 (es) 2009-02-16
AP9801355A0 (en) 1998-12-31
DK0892791T3 (da) 2003-06-23
CA2249009A1 (en) 1997-10-23
SI22713A (sl) 2009-08-31
LV12239A (lv) 1999-03-20
WO1997038986A1 (en) 1997-10-23
BR1100403A (pt) 2000-07-25
CA2249009C (en) 2003-09-16
US6436967B1 (en) 2002-08-20
PT1288206E (pt) 2008-11-14
HK1019741A1 (en) 2000-02-25
IL125849A (en) 2003-10-31
IL125849A0 (en) 1999-04-11
IL153738A0 (en) 2003-07-06
DE69739003D1 (de) 2008-10-30
ES2194195T3 (es) 2003-11-16
HUP9901807A3 (en) 2000-08-28
NO984727D0 (no) 1998-10-09
US20030069287A1 (en) 2003-04-10
EP1288206A1 (en) 2003-03-05
IL153738A (en) 2007-10-31
DK1288206T3 (da) 2008-11-24
CZ297430B6 (cs) 2006-12-13
KR100387658B1 (ko) 2003-08-19
IS7292A (is) 2004-06-02
EE03685B1 (et) 2002-04-15
EP1288206B1 (en) 2008-09-17
AU2722797A (en) 1997-11-07
JP2003160554A (ja) 2003-06-03
LV12239B (en) 1999-08-20
JP4049307B2 (ja) 2008-02-20
ME00768B (me) 2011-10-10
PL329276A1 (en) 1999-03-15
SI9720035B (sl) 2009-10-31
RS50019B (sr) 2008-09-29
HUP9901807A2 (hu) 1999-09-28
LT98142A (en) 1999-07-26
PT892791E (pt) 2003-06-30
ZA973146B (en) 1998-04-14
GEP20032998B (en) 2003-06-25
CU23116A3 (es) 2006-03-29
SI9720035A (sl) 1999-06-30
BG64531B1 (bg) 2005-06-30
AP1009A (en) 2001-09-21
IS2156B (is) 2006-11-15
CN1098256C (zh) 2003-01-08
ATE233743T1 (de) 2003-03-15
CZ271098A3 (cs) 1999-01-13
LT4586B (lt) 1999-12-27
NO984727L (no) 1998-12-14
NO314184B1 (no) 2003-02-10
US7420061B2 (en) 2008-09-02
DE69719496T2 (de) 2004-04-08
US6815460B2 (en) 2004-11-09
TW585857B (en) 2004-05-01
OA11015A (en) 2003-03-12
AU734275C (en) 2006-09-14
SK124298A3 (en) 1999-04-13
YU44398A (sh) 1999-12-27
BG102916A (en) 1999-08-31
JP3382624B2 (ja) 2003-03-04
SK285353B6 (sk) 2006-11-03
EE9800351A (et) 1999-04-15
KR20000005395A (ko) 2000-01-25
EA199800919A1 (ru) 1999-04-29
EA003319B1 (ru) 2003-04-24
JP2000509029A (ja) 2000-07-18
ATE408607T1 (de) 2008-10-15
UA47475C2 (uk) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU734275C (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
EP1379513B1 (en) Prodrugs of cox-2 inhibitors
AU2003252266B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
AU762721B2 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX -2 inhibitors