RS50381B - Policikloalkilpurini kao adenozin receptor antagonisti - Google Patents

Description

VEZA SA POVEZANIM PRIJAVAMA

Ova prijava zahteva prioritet od SAD Privremene prijave, ser. br. 60/165,191, podnete 12. novembra 1999.

POZNATO STANJE TEHNIKE

Pronalazak se odnosi na antagoniste adenozinskih receptora i na postupke za njihovu izradu i primenu.

Adenozin je unutarćelijski i vanćelijski prenosilac informacije koji generišu sve ćelije u telu. On se takode generiše vanćelijskim enimskim prevođenjem ili pretvaranjem. Adenozin se vezuje i aktivira sedam transmembranskih receptora spojenih sa g-proteinom, podstičući razna fiziološka reagovanja. Sam adeno-zin, supstance koje imitiraju delovanje adenozina (agonisti) i supstance koje suz-bijaju njegovo delovanje imaju važne kliničke primene. Receptori adenozina podeljeni su na četiri podvrste (tj., Ai, A2a, A2bi A3). Ove podvrste izazivaju jedinstvena i ponekad suprotna dejstva. Aktiviranje adenozinskog A]receptora, na primer, izaziva povećanje vaskularnog otpora bubrega, dok aktiviranje adeno-zinskog A2areceptora izaziva smanjenje vaskularnog otpora bubrega.

U većini organskih sistema periodi metaboličkog stresa dovode do značaj-nog povećanja koncentracije adenozina u tkivu. Srce, na primer, proizvodi i ispu-šta adenozin da izazove adaptivna reagovanja na stres, kao što je smanjenje broja otkucaja srca i koronarno širenje krvnih sudova. Na sličan način, koncentracija adenozina u bubrezima povećava reagovanje na nedostatak kiseonika u tkivima, metabolički stres i na mnoge supstance otrovne za bubrege. Bubrezi takode proi zvode adenozin po svojoj funkciji. Bubrezi podešavaju količinu sopstveno proiz-vedenog adenozina da bi regulisali glomerularnu filtraciju i resorpciju elektrolita Što se tiče regulisanja glomerulame filtracije, aktiviranje Aireceptora vodi suža-vanju dovodnih arteriola. Aktiviranje A2areceptora dovodi do širenja odlaznih arteriola. Aktiviranje A2areceptora isto tako može da deluje na širenje dovodnih arteriola. U celini, rezultat aktiviranja ovih glomerularnih adenozinskih receptora jeste da se smanji brzina glomerularnog filtriranja. Pored toga, Aiadenozinski receptori nalaze se na mestima bliže i dalje cevčice. Aktiviranje ovih receptora stimuliše resorpciju natrijuma iz šupljina cevčica. Shodno tome, blokiranje dejstva adenozina na ove receptore proizvešće povećanje brzine glomerulame filtracije i povećanje izlučivanja natrijuma.

PREGLED PRONALASKA

Pronalazak se zasniva na otkriću da su jedinjenja Formule I neočekivano veoma moćni i selektivni inhibitori određenih podvrsta adenozinskih receptora. Antagonisti adenozina mogu biti korisni za sprečavanje i/ili lečenje brojnih oboljenja, uključujući srčane poremećaje i poremećaje krvnih sudova, degenerativne poremećaje centralnog nervnog sistema, poremećaje disanja, i mnogih oboljenja za koja je lečenje diureticima pogodno.

Kod jednog izvođenja pronalazak se odnosi na jedno jedinjenje formule (I):

U formuli I Rji R2mogu, nezavisno, biti:

(a) vodonik,

(b) alkil, alkenil sa ne manje od 3 ugljenikova atoma, ili alkinil sa ne manje od 3 ugljenikova atoma; pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ih dva supstituenta birana iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, alkoksi, arnino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, acilamino, alkilsulfonil amino i heterociklilkarbonilamino, ili

(c) aril ili supstituisan aril.

R3se bira iz grupe koju čine:

(a) jedna biciklična, triciklična ili pentaciklična grupa birana od:

gde biciklične ili triciklične grupe mogu biti nesupstituisane ili mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine: (a) alkil, alkenil i alkinil, pri čemu svaka alkil, alkenil ili alkinil grupa može biti nesupstituisana ili može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine (amino)(R5)acilMdrazimlkarbonil, (amino)(Rs)aciloksikarboksi, (hidroksi)(karboalkoksi)alkilkarbamoil, aciloksi, aldehido, alkenilsulfonilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilaminoalkilamino, alkilfosfono, alkilsulfonilamino, karbamoil, R5, R5-alkoksi, R5-alkilamino, cijano, cijanoalkilkarbaraoiLcikloalkilamino, đialkilamino, dialkilaminoalkilammo, dialkilfosfono, haloalkilsulfonilamino, heterociklilalkilamino, heterociklil-karbamoil, hidroksi, hidroksialkilsulfonilamino, oksimino, fosfono, supstituisan aralkilamino, supstituisan arilkarboksialkoksikarbonil, supstituisan hetero-arilsulfonilamino, supstituisan heterociklil, tiokarbamoil i trifluormetil; ili

(b) (alkoksikarbonil)aralkilkarbamoil, aldehido, alkenoksi, alkenil-sulfonilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbamoil, alkoksikarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, amino, aminoalkilaralkilkarbamoil, amino-alkilkarbamoil, aminoalkilheterociklilalkilkarbamoil, aminocikloalkilalkilciklo-alkilkarbamoil, aminocikloalkilkarbamoil, aralkoksikarbonilamino, arilheterociklil, ariloksi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloksi, karbamoil, karbonil, -R5, R5-alkoksi, R5-alkil(alkil)amino, R5-alkilalkilkarbamoil, R5-alkilamino, R5alkilkarbamoil, Rs-alkilsulfonil, R5-alkilsulfonilamino, Rs-alkiltio, Rs-heterociklokarbonil, cijano, cikloalkilamino, dialkilaminoalkilkarbamoil, halogen heterociklil, heterociklilamino, hidroksi, oksimino, fosfat, supstituisan aralkilamino, supstituisan heterocikli, supstituisan heterociklilsulfonilamino, sulfoksiacilamino, ili tiokarbamoil; i

(b) triciklična grupa:

gde je triciklična grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine: (a) alkil, alkenil i alkinil, pri Čemu je svaka alkil, alkenil ili alkinil grupa ili nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine (amino)(R5)aci]hidrazinilkarbonil, (amino)(R5)aciloksikarboksi, (hidroksi)(karboalkoksi)alkilkarbamoil, aciloksi, aldehido, alkenilsulfonilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilaminoalkilamino, alkilfosfono, alkilsulfonilamino, karbamoil, R5, R5-alkoksi, R5-alkilamino, cijano, cijanoaMlkarbamoil, cikloalkilamino, đialkilamino, dialkilaminoalkilamino, dialkilfosfono, haloalkilsulfonilamino, heterociklilalkilamino, heterociklilkarbamoil, hidroksi, hidroksialldlsulfonilamino, oksimino, fosfono, supstituisan aralkilamino. supstituisan arilkarboksialkoksikarbonil, supstituisan heteroarilsulfonilamino, supstituisan heterociklil, tiokarbamoil i trifluormetil; ili (b) (alkoksikarbonil)aralkilkarbamoil, aldehido, alkenoksi, alkenil-sulfonilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilkarbamoil, alkoksikarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkilsulfoniloksi, amino, aminoalkilaralkilkarbamoil, aminoalkilkarbamoil, aminoalkilheterociklilalkilkarbamoil, aminocikloalkil-alkilcikloalkilkarbamoil, aminocikloalkilkarbamoil, aralkoksikarbomlarnino, arilheterociklil, ariloksi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloksi, karbamoil, karbonil, -R5, R5-alkoksi, R5-aIkiI(aIkil)amino, R5-alkilalkilkarbamoil, R5-alkilamino, Rsalkilkarbamoil, Rs-alkilsulfonil, R5-alkilsulfonilamino, R5-alkiltio, Rs-heterociklokarbonil, cijano, cikloalkilamino, dialkilaminoalkilkarbamoil, halogen heterociklil, heterociklilalkilamino, oksimino, fosfat, supstituisan

aralkilamino, supstituisan heterocikli, supstituisan heterociklilsulfonilamino, sulfoksiacilamino, ili tiokarbamoil;

R4može biti vodonik, Ci^alkil, CMalkil-CC^H ili fenil, pri čemu mogu CMalkil, Cj.4alkil-C02H i fenil grupe biti nesupstituisane ili mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata biranih od halogena, -OH, -OMe, -NH2, -N02i benzila, ili benzila supstituisanog sa jednom, dve, tri ili više grupa kao što su halogen, -OH, -OMe, -NH2i -NO2, R5može biti -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHS02CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHS02NHR4, C(OH)R4P03N2, -NHCOCF3, -NHCONHSO2R4, - NHPO3H2, -NHSO2R4, -NHSO2NHCOR4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, - PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4,

-S03NHCONHC02R4, ili bilo koji od sledeceg:

Xii X2se biraju od kiseonika (O) i sumpora (S).

Z može biti jedna jednostruka veza, -O-, -(CH2)i.3-, -0(CH2)i-2-, CH2OCH2-, -(CH2)i-20-, - CH=CHCH2-, -CH=CH-, i -CH2CH=CH-. a

R«može biti vodonik, alkil, acil, alkilsulfonil, aralkil, supstituisan aralkil, supstituisan alkil i heterociklila.

Rćje poželjno vodonik. Međutim, ako je Rg metil ili neki nevodonični supstituent, jedinjenja mogu biti veoma selektivna za suzbijanje adenozin A2areceptora.

Kod nekih izvođenja Rii R2mogu biti iste ili različite alkilne grupe (tako, na primer, jedan ili oba mogu biti n-propil).

R3može biti aralkil supstituisan sa -OH, -OMe, ili -halogen; -metil; ili 3-hidroksipropil, a Z može biti jedna jednostruka veza.

Kod nekih izvođenja R3može biti:

i može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa jednim ili više (tj. 1, 2, 3 ili više) supstituenata kao što su hidroksi, R5-, ili Rs-alkenil. Pa tako jedinjenje može biti, na primer: 5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo[3^, 1 joktan-1 -karbonska kiselina,

8-(4-hidroksi-biciklo[3,2,l]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-đihidro-purin-2,6-dion, ili 5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,2,1 ]oktan-2-karbonska kiselina.

Kod drugih izvođenja R3može biti:

i može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su hidroksi, Rs-alkil, R5-, Rs-alkenil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido, alkoksialkil, R5-alkoksi, fosfat, R5-alkilkarbamoil i R5-alkil(alkil)karbamoil. Pa tako jeđinjenje može biti, na primer: 8-(4-Wdroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWd^ kiselina,

4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrafo^ karbaldehid,

Metilestar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWdYo-lH-puirn-8-il)-biciklo [2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline,

Metilestar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWo!ro-lH-pvuin-8-il)-biciklo [2,2,2]oto il]-akrilne kiseline,

Metilestar 3-[4-(2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline,

3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWdro4H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-akri kiselina,

3- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrata^ propionska kiselina,

4- [4-(2,6^diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahid^ kiselina,

mono-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-1 -il] estar fosforne kiseline,

, {[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetra^ karbonil]-metil-amino } -sirćetna kiselina,

{[4-(2,6^diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tefrahidro-l^ karbonil]-amino}-sirćetna kiselina,

3-[4-(2,6^diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iloksi]-propionska kiselina,

metilestar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-1-iloksij-propionske kiseline,

t-butil estar 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-l H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iloksi]-propionske kiseline, ili

3-[4-(2,6-diokso-l,3-ćUpropil-2,3,6,7-tetraH^ propionska kiselina.

Kod jednog drugog izvođenja R3može biti:

i može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su R5-alkil, R5-, R5-alkenil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido i hidroksi. Pa tako jedinjenje može biti, na primer: 6-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-kuban-3-karbonska kiselina, 8-(6-Hdroksimetil-kMban-3-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, ili 3-[6-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahia^o-lH-piiirn-8-il)-kuban-341]-akri kiselina.

Kod sledećeg drugog izvođenja R3može biti:

i može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su R5-alkil. R5-, R5-alkenil, R5-alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido i hidroksi. Pa tako jedinjenje može biti, na primer: [5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWdro-lH-^ sirćetna kiselina,

8-(5-hidroksi-biciklo[3,2,2]non-1 -il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-đion, ili 5-(2,6-diokso-l ,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]nonan-1 -karbonska kiselina.

Kod još jednog drugog izvođenja R3može biti:

i može biti nesupstituisan ili može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata kao što su hidroksi, R5-alkoksi, Rs-alkenil, alkoksikarbonil, i karbonil. Pa tako jedinjenje može biti, na primer: 8-(4-hia^oksi-7-metil-2,6-đioksa-biciklo[3,3,l]non-l-il)-l,3-đipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, ili

[l-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-7-metil-2,6-dioksa-biciklo[3,3,l]non-4-iloksi]-sirćetna kiselina.

Jedinjenje može biti, na primer, u obliku jednog ahiralnog jedinjenja, jed-

nog racemata, jednog optički aktivnog jedinjenja, jednog čistog diastereomera, mešavine diastereomera, ili neke farmakološki prihvatljive aditivne soli.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se takode modifikovati dodava-njem odgovarajućih funkcionalnih grupa da bi se poboljšala selektivna biološka svojstva. Takve su modifikacije poznate u struci i obuhvataju one koje povećavaju biološko probijanje u neki dati biološki sistem (na primer krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), pojačavaju oralnu raspoloživost, pojačavaju rastvorljivost da omoguće davanje injekcijama, menjaju metabolizam i/ili menja-ju brzinu izlučivanja. Primeri takvih modifikacija obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, esterifikaciju polietilen glikolima, derivatizovanje sa pivolatima ili supstituentima masnih kiselina, pretvaranje u karbamate, hidroksilaciju aromatičnih prstenova i zamenu heteroatoma u aromatičnim prstenovima.

Pronalazak se takode odnosi na medicinsku kompoziciju koja uključuje bilo koje od, pomenutih jedinjenja, samo ili u nekoj kombinaciji, zajedno sa nekim neutralnim dodatkom.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja nekog subjekta koji pati od nekog stanja karakterističnog po povećanoj koncentraciji adenozina i/ili povećanoj osetljivosti na adenozin i/ili povećanom broju adenozinskih receptora ili efikasnosti vezivanja. Postupak uključuje stepen davanja subjektu količine ma kog od napred pomenutih jedinjenja koja će biti delotvoma kao antagonist jednog adenozinskog Aireceptora. To stanje može biti, na primer, poremećaji srca i krvnih sudova, degenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema, neki poremećaj disanja, neko oboljenje za koje je indicirano lečenje diureticima, povi-šen krvni pritisak, Parkinsonova bolest, depresija, traumatsko oštećenje mozga, smanjenje neurološke aktivnosti posle moždanog udara, slabljenje disanja, povreda mozga novorođenčeta, teškoće pri čitanju, preterana aktivnost, cistička fibroza, cirozno sakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji, nemogućnost disanja novoredenčeta, otkaz bubrega, diabetes, astma, edematično stanje, kongestivni srčani udar, ili otkaz bubrega povezan sa korišćenjem diuretika kod kongestivnog srčanog udara, ili toksičnosti bubrega usled tretmana hemoterapijskim sredstvima.

Pronalazak se isto tako odnosi na postupak za dobijanje 8-supstituisanih ksantina. Postupak obuhvata stepene dobijanja jednog N7,C8-dihidroksantina, (na pr. jedinjenje 10 na slici 1), zaštite N7 položaja ksantina (na primer sa jednim THP ili BOM etrom); deprotonaciju C8 položaja jakom bazom (na primer litijum di-izopropil amidom ili n-butil litijumom) da bi se generisao anjon; hvatanje anjona nekim karboksilnim, karbonilnim, alđehidnim ili ketonskim jedinjenjem; i uklanjanja zaštite sa zaštićenog N7 položaja da bi se dobio 8-supstituisan ksantin.

Kako se ovde koristi, jedna "alkil" grupa je jedna zasićena alifatična ugljovodonična grupa. Jedna alkil grupa može biti pravolinijska ili račvasta i može imati, na primer, 1 do 6 atoma ugljenika u jednom nizu. Primeri alkil grupa sa pravolinijskim nizom obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, etil i butil. Primeri za račvaste alkil grupe obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, izopropil i t-butil.

Jedna "alkenil" grupa je jedna alifatična ugljenična grupa koja ima bar jednu dvostruku vezu. Alkenil grupa može biti pravolinijska ili račvasta i može imati, na primer, od 3 do 6 ugljenikovih atoma i 1 ili 2 dvostruke veze. Primeri alkenil grupe obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, alil i izoprenil.

Jedna "alkinil" grupa je jedna alifatična ugljenična grupa koja ima bar jednu trostruku vezu. Alkinil grupa može biti pravolinijska ili račvasta i može imati, na primer, od 3 do 6 ugljenikovih atoma i 1 do 2 trostruke veze. Primeri alkinil grupe obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, propargil i butinil.

Jedna "aril" grupa je jedna fenil ili naftil grupa, ili neki njihov derivat. Jedna "supstituisana aril" grupa jeste jedna aril grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što su alkil, alkoksi, amino, nitro, karboksi, karboalkoksi, cijano, alkilamino, đialkilamino, halo, hidroksi, hidroksialkil, merkaptil, alkilmerkaptil, trihaloalkil, karboksialkil, sulfoksi ili karbamoil.

Jedna "aralkil" grupa jeste jedna alkil grupa supstituisana sa jednom aril grupom. Primer aralkil grupe je benzil.

Jedna "cikloaUđl" grupa jeste jedan alifatički prsten sa, na primer, 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkilnih grupa obuhvataju ciklopropil i cikloheksil.

Jedna "acil" grupa je jedna pravolinijska ili račvasta aHđl-C(=0)- grupa ili jedna formil grupa, Primeri acil grupa obuhvataju alkanoil grupe (na primer one koje imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma u alkil grupi). Acetil i pivaloil su primeri acil grupa. Acil grupe mogu biti supstituisane i nesupstituisane.

Jedna "karbamoil" grupa jeste jedna grupa koja ima strukturu H2N-CO2-. "Alkilkarbamoil" i "dialkilkarbamoil" odnose se na karbamoil grupe kod kojih azot ima vezanu jednu ili dve alkil grupe umesto vodonika. Po analogiji, "arilkarbamoil" i "arilalkilkarbamoil" grupe sadrže jednu aril grupu umesto jednog od vodonikovih atoma a, u drugom slučaju, jednu alkil grupu na mestu drugog vodonikovog atoma.

Jedna "karboksil" grupa je jedna -COOH grupa.

Jedna "alkoksi" grupa je jedna alkil-O-grupa u kojoj je alkil kako je napred opisan.

Jedna "alkoksialkil" grupa je jedna alkil grupa kako je napred opisana, kod koje je jedan vodonik zamenjen jednom alkoksi grupom kako je napred opisana.

Jedna "halogen" ili "halo" grupa je fluor, hlor, brom ili jod.

Jedna "heterociklil" grupa je jedna 5 do oko 10-člana prstenasta struktura, kod koje je jedan ih više atoma u prstenu jedan element koji nije ugljenik, na primer N, O, S. Heterociklil grupa može biti aromatična ili nearomatična. tj. može biti zasićena ili može biti delimično ili potpuno nezasićena. Primeri heterociklil grupa obuhvataju piridil, imidazolil, furanil, tienil, tiazolil, tetramdrofuranil, telratackopiranil, morfolmil, tiomoifohniL indolil, indolinil, izoindolinil, piperidinil, pirimidinil, piperazinil, izoksazolil, izoksazolidinil, tetrazolil i benzimidazolil.

"Supstituisana heterociklil" grupa je jedna heterociklil grupa kod koje su jedan ili viševodonikovih atoma zamenjeni supstituentima kao što su alkoksi, alMlamino, đialkilamino, karbalkoksi, karbamoil, cijano, halo, trihalometil, hidroksi, karbonil, tiokarbonil, hidroksialkil ili nitro.

"Hidroksialkil" podrazumeva jednu alkil grupu supstituisanu jednom hidroksi grupom.

Jedna "sulfamoil" grupa je jedna grupa koja ima strukturu -S(0)2NH2. "Alkilsulfamoil" i "dialkilsulfamoil" odnose se na sulfamoil grupe kod kojih azot ima vezanu jednu ili dve alkil grupe umesto vodonika. Po analogiji, "arilsulfamoil" i "arilalkilsulfamoil" grupe sadrže jednu aril grupu umesto jednog od vodonikovih atoma a, u drugom slučaju, jednu alkil grupu na mestu drugog vodonikovog atoma.

Jedan "antagonist" je molekul koji se vezuje na jedan receptor a da ne aktivira taj receptor. On se nameće sa endogenim ligandom za ovo mesto vezivanja i tako smanjuje mogućnost endogenog liganda da stimuliše receptor.

U kontekstu ovog pronalaska, "selektivni antagonist" je jedan antagonist koji se vezuje za jednu specifičnu podvrstu adenozinskog receptora sa većim afinitetom nego za druge podvrste. Antagonisti prema pronalasku mogu, na primer, imati veliki afinitet za Aireceptore ili za A2areceptore i selektivni su imajući (a) nanomolarni afinitet vezivanja za jednu od ove dve podvrste i (b) najmanje 10 puta, bolje 50 puta, a najbolje bar 100 puta veći afinitet za jednu podvrstu nego za drugu.

Pronalazak pruža brojne prednosti. Jedinjenja se lako proizvode od lako dostupniji polaznih materijala i sa relativno malim brojem stepena. Jedinjenja imaju izvestan broj promenljivih područja, što omogućuje sistematsku optimizaciju. Kao Ai-specifični antagonisti jedinjenja imaju široku medicinsku upotrebljivost. Kako su jedinjenja moćni i specifični Ai antagonisti, mogu se (1) koristiti u malim dozama da se svede na minimum verovatnoća pojave sporednih dejstava i (2) mogu se ugraditi u brojne dozne oblike uključujući, ali ne ograničujući se na njih, pilule, tablete, kapsule, aerozole, supozitorijume, tečne formulacije za gutanje ili za injekcije, dodatke hrani ili preparate za lokalnu primenu. Pored medicinskih primena, antagonistička jedinjenja mogu se koristiti i za lečenje domaćih životinja i kućnih ljubimaca.

Ukoliko nije drugačije defmisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kako to obično podrazumeva prosečan stručnjak iz oblasti u koju spada ovaj pronalazak. Mada se u praktičnom izvođenju ili kod ispitivanja ovog pronalaska mogu koristiti postupci i materijali koji su slični ili ekvivalentni opisanim, u daljem su tekstu opisani pogodni postupci i materijali. Sve ovde pomenute publikacije patentne prijave, patenti i druge reference, ovde su u celini uključene kao literatura. Pored toga, materijali, postupci i primeri služe samo kao ilustracija i nisu predviđeni kao ograničavanje.

Druga svojstva i prednosti pronalaska sagledaće se iz sledećeg detaljnog opisa i iz zahteva.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 predstavlja niz prikaza jedinjenja prema pronalasku.

Slika 2 predstavlja šematski prikaz sinteze jedinjenja prema pronalasku.

Slika 3 predstavlja šematski prikaz jednog alternativnog načina za sintezu jedinjenja prema pronalasku.

Slika 4 predstavlja šematski prikaz pretvaranja jedinjenja (VTI) u odgovarajući olefm (XII) preko alkohola (X).

Slika 5 predstavlja šematski prikaz još jednog načina za sintezu jedinjenja prema pronalasku.

Slika 6 predstavlja šematski prikaz sinteze jedinjenja (XXI) koje je pola-zni materijal koji se koristi u reakciji prikazanoj na slici 3.

Slika 7 predstavlja šematski prikaz jednog alternativnog načina za sintezu jedinjenja

(XXI).

Slika 8 predstavlja šematski prikaz sinteze raznih jedinjenja prema pronalasku.

OPIS PREPORUČLJIVIH IZVOĐENJA

Opšte uzev, pronalazak se odnosi na veoma moćne i selektivne antagoniste adenozinskog Aireceptora. Selektivni antagonisti adenozinskog A2areceptora takode su opisani.

Sinteza jedinjenja adenozinskog antagonista

Jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremati brojnim poznatim postupcima. Ovde su opisana dva opšta postupka. Oba koriste isti polazni materijal, l,3-disupstituisan-5,6-diaminouracil (jedinjenje (VI)), kako je prikazano na sledeće dve šeme. 1,3-disupstituisani-5,6-diaminouracili mogu se pripremiti obradom ogovarajuće simetrično ili nesimetrično supstituisanne uree sa cijanosirćetnom kiselinom, a zatim nitrozacijom i redukcijom (videti, na primer, J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can. J. Chem. 46, 3411, 1968, koji su ovde uključeni kao literatura). Nesimetrično supstituisani ksantini mogu se dobiti postupkom Mueller-a (J. Med. Chem. 36, 3341, 1993, ovde uključen kao literatura). Po tom postupku se 6-aminouracil monoalkiluje specifično na N3 uracil pod Vorbruggen-ovim uslovima. Alternativno, nesupstituisan NI ili N3 položaj može se supstituisati (na primer alkilisanjem) u poslednjem stepenu sinteze.

Prema prvom opštem postupku, jedan l,3-disupstituisan-5,6-diamino-uracil (jedinjenje (VI)) može biti prvo izložen reakciji zatvaranja prstena da' bi se dobio ksantinski meduproizvod koji je nesupstituisan na položaju 8. Ovaj se meduproizvod, opet, može spojiti sa jednim prekurzorskim jedinjenjem Z-R3grupe da bi se dobili željeni 8-supstituisani ksantini. Prema sledećoj šemi 1, polazni materijal l,3-disupstituisan-5,6-diaminouracil (tj. jedinjenje (VI)) prvo se reaguje sa HC(OEt)3da bi prošao reakciju zatvaranja prstena da bi se dobio ksantinski meduproizvod koji je nesupstituisan na položaju 8 (tj., jedinjenje (A)). Ovaj meduproizvod, nakon što je zaštićen nekom amino zaštitnom grupom (na primer sa THP ili BOM na položaju N7), podvrgava se reakciji spajanja, u prisu-stvu jedne jake baze (na primer n-butil-liujuma (nBuLi) ili litijum di-izopropil-amida (LDA)), sa prekurzorskim jedinjenjem Z-R3grupe (na primer nekim aldehidom ili ketonom) da bi se dobio jedan alkohol (tj., jedinjenje (C)). Hidro-ksilna grupa alkohola može se potom reagovati da se alkohol prevede u jedan amin, jedan merkaptan, jedan etar, jedan lakton (na primer jedinjenje (E)), ili neko drugo supstituisano jedinjenje, a prema postupcima poznatim prosečnim stručnjacima iz ove oblasti. Potom se može ukloniti N7 zaštita da bi se dobio proizvod sa koga je skinuta zaštita (tj., jedinjenje (F)), koji se može dalje supstituisati da bi se dobila jedinjenja prema ovom pronalasku. Videti, na primer, Primer 1-6, 51 i 52.

Prema drugom opštem postupku, jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremati reagovanjem polaznog materijala, jednog l,3-disupsittuisanog-5,6-diaminouracila, sa jednim prekurzorskim jedinjenjem Z-R3grupe (na primer, aldehidi ili karbonske kiseline ili hloridi karbonske kiseline) da bi se obrazovao jedan 6-amidno supstituisan uracilni meduproizvod, koji, opet, može biti podvr-gnut reakciji zatvaranja prstena da bi se dobilo željeno ksantinsko jedinjenje. Prema sledećoj šemi 2, polazni materijal l,3-disupstituisan-5,6-diaminouracil (tj.jedinjenje (VI)) prvo se reaguje sa jednim di-karboksi/estar-supstituisanim prekurzorskim jedinjenjem Z-R3grupe, HOOC-Z-R3-COORa(tj., jedinjenjem (G); Rapredstavlja H, C1-5alkil, ili benzil, dok je benzilski prsten eventualno supstituisan sa 1-3 supstituenta birana iz grupe koju čine halo, hidroksil ili C1-3alkoksi) da bi se dobio 6-amidno supstituisan uracilni meduproizvod (tj., jedinjenje (H)) reakcijama poznatim prosečnom stručnjaku (na primer korišćenjem veznih reagensa kao što je berizotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)-fosfoni- jum heksafluorfosfat (BOP), 0-benzo-triazol-l-il-N,N,N',N,-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (HBTU)) ili 0-(7-azaberizotriazol-l-il)-N.N,N',N'-tetrametil-uronijum heksafluofosfat (HATU)). Primeri jedinjenja (G) obuhvataju mono-metil estar biciklo[3,2,l]oktan-l,5-bikarbonske kiseline i monoetil estar biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline. Videti, na primer, Primere 8 i 13. Uracilni meduproizvod se tada može povrgnuti reakciji zatvaranja prstena u nekom baznom stanju (na primer, korišćenjem KOH i izopropil alkohola) da bi se dobilo jedno ksantinsko jedinjenje (tj. jedinjenje (J)), koje se može podvrgnutim sledećim supstitucijama da se proizvedu razna jedinjenja prema pronalasku.

Željeni su aldehidi, ketoni, karbonske kiseline i bloridi karbonskih kiselina komercijalno dostupni (na primer od Aldrich Chemical Co., Inc., Mihvaukee, Wisc.) ili se lako pripremaju od komercijalno dostupnih materijala poznatim postupcima sintetizovanja. Ti postupci sintetizovanja obuhvataju, ali nisu na njih ograničeni, oksidaciju, redukovanje, hidrolizu, alkilovanje i Wittig-ove homologacione reakcije. Za podatke koji se odnose na pripremanje bicikloalkan karbonske kiseline prema pronalasku (na primer jedinjenja (IH), koje je primer jedinjenja (G)), videti, na primer; Aust. J. Chem. 38, 1705, 1985; Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981; i J. Org. Chem. 60, 6873, 1995.

U jednom slučaju, kada jedinjenje (G) je biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikar-bonska kiselina, ili njeni odgovarajući estri, (pri čemu Z je jedna jednostruka veza a R3je biciklo[2,2,2] oktil) postoji više raznih načina za njihovo pripremanje. Prema slici 2, polazni je materijal (tj, jedinjenje (I)) jedan l-COORa-4-COORb-cikloheksan, gde Rai Rb, svaki nezavisno, predstavljaju H, Cus alkil, ih benzil, pri čemu je fenilni prsten eventualno supstituisan sa 1-3 supstituenata biranih iz grupe koja se sastoji od halo, hidroksila ili C1-3alkoksi. Poželjno je da su Rai Rbidentični i da predstavljaju metil ili etil. Tri su različita postupka sinteze prikazana na slici 2 za pretvaranje jedinjenja (I) u jedinjenje (III) (jedan primer jedinjenja (G)). Postupak (1) (tj. stepeni (A) i (B) obuhvataju prevođenje jedinjenja (I) u njegovo odgovarajuće jedinjenje (II) koje sadrži hloretil, koje se, opet, podvrgava reakciji zatvaranja prstena da bi se obrazovala odgovarajuća l,4-biciklo[2,2,2]oktan kiselina/estar (III). Videti Primere 79 i 80. Postupak (2) takode obuhvata jedinjenje (II) koje se prevodi u jedinjenje (JJI) preko drugog međuproizvoda, jedinjenja (XXV), koje je derivat jedinjenja (I) koji sadrži jodetil. Videti primere 101 i 102. Postupak (3) (tj, stepen (TT)) obuhvata pretvaranje jedinjenja u 1,4-biciklo[2,2,2]oktan kiselinu/estar (III) bez izdvajanja meduproizvoda, tj., jedinjenja (U). Videti Primer 110.

Da bi se pripremilo jedinjenje (II), polazni materijal, jedinjenje (I), reaguje se sa oko 1 do oko 1,5 ekvivalenta neke jake baze. Jake baze koje se mogu koristiti s tim u vezi uključuju litijum diizopropilamid (LDA) i litijum izopropilcikloheksilamid, pri čemu je LDA pogodnija baza. Uobičajeni rastvarači za ovu reakciju obuhvataju tetrahidrofuran (THF), dimetoksietan, dioksan, i t-butil metil etar, pri čemu je THF najpogodniji rastvarač. Ova reakcija treba da se izvodi na temperaturi u opsegu od oko -100°C do oko -60°C. Potom se reagujuća smeša reaguje sa oko 1 do oko 1,5 ekvivalenta bromhloretana u prisustvu najmanje četiri ekvivalenta nekog reagensa kao što je 1,1,3,3-tetrametillurea (TMU), l,3-dimetil-3,4,5 ,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon (DMPU), 15-krunski-5 i 12-krunski-4, pri čemu je TMU najpogodniji.

Ova se reakcija može izvoditi u rastvaračima kao što su THF, dimetoksi etan, dioksan ili t-butil metil etar (pri čemu je THF najpogodniji rastvarač) i na temperaturi u opsegu od oko -

80°C do oko 0°C. Reakcija zatvaranja prstena može se obaviti prvo reagovanjem jedinjenja (II) sa oko četiri ekvivalenta heksilmetilfosforamida (HMPA), posle čega sledi obrada nekom jakom bazom kao što je n-butillitijum i diizopropilamin (DIEA).

Prema postupku (2), meduproizvod (II), koji sadrži hloretil, može se obraditi sa jodidom da bi se obrazovao željeni meduproizvod (XXV) koji sadrži jodetil. Primeri jodida koji se mogu primeniti u ovoj reakciji uključuju natrijum jodid, kalijum jodid, litijum jodid ili tetrabutilamonijumjodid, pri čemu je Nal najpogodniji jodid. Potom se izvodi reakcija zatvaranja prstena u prisustvu neke pogodne jake baze kao što je LDA ili litijum izopropilcikloheksilamid (pri čemu je LDA najpogodnija baza) i reagensom kao što je TMU ili DMPU. Tipični rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji uključuju THF, dimetoksietan, dioksan ili t-butil metil etar (pri čemu je THF najpogodniji). Ova reakcija treba da se izvodi na temperaturi u opsegu od oko -80°C do oko 25°C.

Prema postupku (3) po kome se polazni materijal jedinjenje (I) neposre-dno prevodi u jedinjenje (III), jedinjenje (I) se prvo obradi sa oko 1 do oko 1,5 ekvivalenta neke jake baze kao što je LDA ili litijum izopropilcikloheksilamid (pri čemu je LDA najpogodnija baza) u nekom pogodnom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dioksan ili t-butil metil etar (pri čemu je THF najpogodniji rastvarač). Temperatura reakcije treba da bude u opsegu od oko - 100°C do oko -60°C. Dobijena se reagujuća smeša potom obraduje sa manje od jednog ekvivalenta bromhlorteana u prisustvu najmanje četiri ekvivalenta HMPA na tempe-raturi u opsegu od oko -80°C do oko 25°C. Dobijena se reagujuća smeša reaguje sa oko 1 do 1,5 ekvivalenta neke jake baze kao što je LDA ili litijum izopropil-cikloheksilamid (pri čemu je LDA najpogodnija baza) i najmanje četiri ekvivalenta HMPA u nekom pogodnom rastvaraču kao što je THF, dimetoksietan, dioksan ili t-butil metil etar (pri čemu je THF najpogodniji rastvarač). Temperatura reakcije treba da bude u opsegu od oko -100°C do oko -60°C. Treba napomenuti da u postupku (3) nije potrebno izdvajanje meduproizvoda.

Postoje mnogi postupci za dalje supsituisanje jedinjenja (J) koje sadrži jednu karbonsku kiselinu ili estar vezanu za R3grupu. Tako, na primer, jedinjenje (J) može biti prevedeno u odgovarajući derivat akrilne kiseline. Jedan je način da se prvo hidrolizuje estarska grupa jedinjenjja (J) (pod uslovom da Ranije H) da bi se dobila odgovarajuća karbonska kiselina, redukuje karbonska kiselina u odgovarajući alkohol, alkoholi oksidiše u odgovarajući aldehid, i da se potom izvrši Wadsworth-Horner-Emmons-ova ili Wirring-ova reakcija da bi se obrazovao odgovarajući derivat akrilne kiseline. Videti, na primer, Primere 5, 6, 15, 16 i 17. Jedinjenje (J) može se isto tako neposredno prevesti u njegov odgovarajući alkohol (videti, na primer, Primer 4). Jedna drugačija varijanta jeste da se jedinjenje (J) prevede neposredno u njegov odgovarajući aldehid. Sledećaje varijanta da se jedinjenje (J) koje sadrži estar prevede u njegovu odgovarajuću karbonsku kiselinu a potom neposredno u aldehid. Alternativno, može se supstituisati prekurzorsko jedinjenje Z-R3grupe pre njenog vezivanja bilo na l,3-disupstiraisan-8-nesupstituisan ksantin na šemi 1 bilo na 1,3-disupstituisan-5,6-diaminouracil na šemi 2. Dalje se mogu jedinjenja prema ovom pronalasku pripremati na čvrstom osloncu (na primer na Wang-ovoj smoli.) Videti Primer 36.

Slika 3 prikazuje jedan-alternativni postupak za pripremanje jedinjenja (XIV) polazeći od jedinjenja (IV). Proces prikazan na slici 2 koristi sličnu hemiju'kao što je prikazano na slici 2, ali se prvo priprema bočni niz propionske kiseline na biciklo[2,2,2]oktil grupi pa se potom doda na 1,3-disupstituisanu uracil grupu a potom se vrši ciklizacija da bi se dobilo željeno jedinjenje (XTV). Što se tiče jedinjenja (XX), R3i R4moraju biti hemijski različiti u pogledu njihove reaktivnosti (na primer, metil i benzil).

Slika 4 prikazuje jedan alternativan postupak za prevođenje jedinjenja (VII) u odgovarajući alkohol (X) a potom prevođenje alkohola (X) u olefin (XII). Stepeni (F) do (H) predstavljaju zatvaranje prstena posle čega se vrši saponifikacija estra (VIII) u kiselinu(IX) iza koje dolazi redukovanje u alkohol (X), videti Primere 84, 85 i 86. Alternativno, jedinjenje (VIII) može se podvrgnuti redukciji (stepen (Y), videti Primer 103) i reakcijama ciklizovanja da bi se proizvelo jedinjenje (X) (stepen (Z), videti npr., Primer 84a). Sledeća alternativa obuhvata sponifikovanje i ciklizovanje jedinjenja (VII) da bi se proizvelo jedinjenje (IX)

(stepeni (Y') i (Z')). Te su reakcije poznate stručnjacima. Videti, npr., Primere 85a i 84a. Stepeni (I) do (DD) opisuju alternativne procese za prevođenje alkohola (X) u odgovarajući olefin (XII). Tačnije, stepeni (J), (AA) i (CC) (videti primere 89, 104 i 105) jesu alternativni načini za pretvaranje jednog ugljenaldehida jedinjenja (XI) u grupu koja sadrži akrilnu kiselinu/estar sredstvima poznatim stručnjacima.

Jedinjenja (XXIX) i (XXX), prema slici 5, od ranije su opisana u literaturi (Grob, C.A., Rich, R. Helv. Chim. Acta. 1979, 62, 2802; Ahmed, S.A., Hickmott, P.W. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1979,2180) (tj., stepeni (EE) i (FF)). Jedinjenje (XXX) može se prevesti u jedinjenje (XXXI) poznatim postupcima. Tako, na primeF, jedinjenje (XXX) može se redukovati neposredno jednom Wolff-Kischner-ovom ili Clemmenson-ovom redukcijom. Alternativno, ketonska fukcionalna grupa jedinjenja (XXX) može se prvo prevesti u derivat ditioketala, kao što je, na primer, 1,3-ditian, 1,3-ditiolan ili 1,3-dialkiltioketal. Taj će meduproizvod biti, sa svoje strane, desumporisan sa Raney-Ni. Manipulacije funkcionalnim grupama ove vrste uobičajene su i poznate su svakom prosečnom stručnjaku. Sledeća dva stepena, tj., stepeni (GG) i (HH), predstavljaju primere spajanja l,3-disupstituisanog-5,6-diaminouracila sa karbonskom kiselinom posle čega sledi bazom posredovano zatvaranje prstena. U stepenu (II), tercijarni hidroksil se prevodi u. svoj odgovarajući bromid, jodid ili trifluorometansulfonat izlaganjem delovanju PBrj, TMSBr, TMSI, Kl i H3PO4, ili trufluormetansulfonskom anhidridu u prisustvu jedne nenukleofilne baze. Tada će se obrazovati jedinjenje (XXXV) reagovanjen jedinjenja (XXXIV) sa nekim' katalizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3) itd.) i nekog fosfinskog liganda (PPh3, P(o-toli)3, itd.) posle čega se vrši obrada nekim olefmom (kao što je metilakrilat, metilpropiolat, itd.). Hidrogenacija jedinjenja (XXXV) a potom prevođenje estra u odgovarajuću kiselinu daće jedinjenje (XIV). Alternativno, estar se prvo može prevesti u kiselinu pa se onda može vršiti hidrogenacija da bi se dobilo (XTV).

Slika 6 prikazuje proces za pripremanje kiseline (jedinjenje (XXI)) koja je polazni meaterijal za sliku 3. U stepenu (LL) obrada jedinjenja (XXXI) sa trifluormetansulfonskim anhidriđom u prisustvu baze kao što je piridin daje XXXVI (Rg = OTf). Sledeći stepen, tj., stepen (MM) obuhvata reagovanje jedinjenja (XXXVI) (Rg = OTf) sa nekim katalizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pđ(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2itd.) i nekog fosfinskog liganda (PPI13, P(o-toli)3, itd.) posle čega se vrši obrada nekim olefinom (kao što je metilakrilat, metilpropiolat, itd.) da bi se dobilo jedinjenje (XXXVJJ) (gde M = -CeC- ili - CH=CH-). U stepenu (NN) jedinjenje (XXXVII) podvrgava se hidrogenaciji sa paladijumom na ugljeniku u atmosferi vodonika da bi se dobilo jedinjenje (XXI)

Prema slici 7, jedinjenje (X) može se prevesti u jedinjenje (XL) koje sadrži neku odlazeću grupu (LG) kao je, npr., halo (Cl, Br ili I), mesilat, nosilat, tosilat i trifluormetansulfonat. Odlazeća se grupa (LG) može zameniti nekim malonskim estrom, kao što je, na primer, dimetil malonat, u prisustvu jedne baze kao što je, npr., metoksid. Odlazeća se grupa može takode zameniti Meldrum-ovom kiselinom, u prisustvu neke baze kao što je metoksid. Prevođenje estara ili cikličnog anhiđrida, u slučaju Meldrum-ove kiseline, u odgovarajuće kiseline praćeno dekarboksillacijom daje jedinjenje (XXXV).

Slika 8 prikazuje predled postupaka sinteze koji se mogu primeniti za izradu raznih jedinjenja prema pronalasku. U stepenu 1, posle obrade jedinjenja 7-l(Z = Br, I ili OTf, a R = H, tetrahidropiran-2-il ili 1-pirolidinilmetil) sa kata-lizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, itd.) i jednim fosfinskim Ugandom (PPh3, P(o-tolil)3, itd.) sledi izlaganje jedinjenju 7-2 (X=Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2i R'=C02H, C02Me, C02Et, C CCOzMe, C CC02Et, CH^HCC^Me, CH-CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et) da bi se dobilo jedinjenje 7-3 (R=H, tetrahidropiran-2-il- ili 1-pirolidinilmetil i R'= C02H, C02Me, C02Et, C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et). Kada R = tetrahidropiran-2-il ili 1-pirohdinilmetil obrada kiselinom (TFA, PPTs, HC1 itd.) daje jedinjenje 7-3 kod koga R=H. U stepenu 2, obrada jedinjenja 7-2 (Z=Br, I, ili OTf i R'=C02H, C02Me, C02Et, OCC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et) sa katalizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, itd.) i jednim fosfinskim Ugandom (PPh3, P(o-tolil)3, itd.) praćena je izlaganjem jedinjenju 7-1 (X=Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2i R = . tetrahidropiran-2-il ili 1-pirolidinilmetil) da bi se dobilo jedinjenje 7-3 (R=tetrahidropiran-2-il- ili 1-pirolidinilmetil i R'= CO2H, C02Me, C02Et, C=CC02Me, C=CC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2C02Me, CH2CH2C02Et). Kada R = tetrahidropiran-2-il ili 1-pirolidinilmetil obrada kiselinom (TFA, PPTs, HC1 itd.) daje jedinjenje 7-3 kod koga R-H. Stepen 3 opisuje reakciju spajanja, posredo-vanu sa HATU, diamino uracil grupe sa biciklo-[2,2,2]oktan kiselinom (što je bilo napred opisano). U stepenu 4, obrada jedinjenja 7-4 (X=C1, Br, I) sa katalizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, itd.) i jednim fosfinskim Ugandom (PPh3, P(o-tolil)3, itd.) praćena je izlaganjem jednom olefinu (metilakrilat, metilpropionat, alil alkohol, itd) da bi se dobilo jedinjenje 7-5 (R'= OCC02Me, OCC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2CHO, itd). Stepen 5 opisuje bazom posredovanu ciklizaciju uracila 7-5 do ksantina tipa 7-3 (koji je napred opisan). Slično tome, bazom posredovana ciklizacija uracila 7-4 u ksantin tipa 7-6 u stepenu 6 već je napred opisana. U stepenu 7, obrada jedinjenja 7-6 (X=C1, Br, I, OTf) sa katalizatorom izvedenim od neke soli paladijuma (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(02CCF3)2, itd.) i jednim fosfinskim Ugandom (PPh3, P(o-tolil)3, itd.) praćena je izlaganjem jednom olefinu (metilakrilat, metilpropionat, alil alkohol, itd) da bi se dobilo jedinjenje 7-3 (R=H, R'= OCC02Me, OCC02Et, CH=CHC02Me, CH=CHC02Et, CH2CH2CHO, itd). Stepen 8 opisuje oksidisanje završne aldehidne grupe u jedinjenju 7-3 (R=H, R'= CH2CH2CHO) koje se postiže standardnim sredstvim (a. NaC102, NaH2Po4, 2-metil-2-buten; b. NaI04; itd.).

DEFINICIJE

Sve su temperature u stepenima celzijusa (°C).

TLC se odnosi na tankoslojnu hromatografiju.

HPLC se odnosi na tečnu hromatografiju visokog pritiska.

HMPA se odnosi na heksilmetilfosforamid.

THF se odnosi na tetrahidrofuran.

THP se odnosi na tetrahidropiranil.

DMSO se odnosi na dimetilsulfoksid.

DMF se odnosi na (iimetilformamid.

DDQ se odnosi na 2,3-dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzohinon.

DBU se odnosi na l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en.

DBN se odnosi na l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en.

DMAC se odnosi dimetilacetamid.

LDA se odnosi na litijum diizopropilamid.

p-TSA se odnosi na monohidrat p-toluensulfonske kiseline.

NBS se odnosi na N-bromosukcinimid.

NCS se odnosi na N-hlorosukcinimid.

TEA se odnosi na trietilamin.

BOC se odnosi na t-butil karbamat ili na terc-butoksikarbonil.

Hunig-ova baza odnosi se na diizopropiletilamin, [(CH3)2CH]2-N-CH2CH3.

DMAP se odnosi na dimetilaminopiridin, (CH3)2N-piridin-l-il.

TFA se odnosi na trifluorsirćetnu kiselinu, CF3-COOH.

CDI se odnosi na l,r-karbonildiimiđazol.

DIBAL se odnosi na diizobutil aluminijum hidrid.

THAM se odnosi na trid(hidroksimetil)aminometan.

TMS se odnosi na trimetilsilil.

15-kruna-5 se odnosi na 1,4,7,10,13-pentaoksiciclopentadekan.

12-kruna-4 se odnosi na 1,4,7,10-tetraoksaciklododekan.

DMPU se odnosi na l)3-dimetil-3,4.5>6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon.

TMU se odnosi na 1,1,3,3-tetrametilureu.

Slani rastvor se odnosi na vodeni zasićeni rastvor natrijum hlorida.

Hromatografija (na stubu i impulsna toomatografija) odnosi se na preči-šćavanje/razdvajanje jedinjenja izraženih kao (oslonac, eluent). Podrazumeva se da se odgovarajuće frakcije sakupljaju i koncentruju da bi dale željeno jedinjenje (ili jedinjenja).

IR (IC) se odnosi na infracrvenu spektroskopiju.

FTIR se odnosi na infracrvenu spektroskopiju sa Furijeovom trans-formacijom. ATR se odnosi na prigušen ukupni koeficijent refleksije.

UV se odnosi ultraljubičastu spektroskopiju.

NMR se odnosi na spektroskopiju nuklearne (protonske) magnetske rezonance, hemijska pomeranja su data u ppm (d) naniže od tetrametilsilana.

psi se odnosi na pritisak dat u funtama po kvadratnom inču.

[a]o<25>se odnosi na ugao obrtanja ravni polarizovane svetlosti (specifično optičko obrtanje) na 25° sa natrijum D linijom (589A).

MS se odnosi na masenu spektrometriju izraženu kao m/e, m/z ili masa/jedinica punjenja. [M+H]<+>se odnosi na pozitivan jon jednog matičnog plus jednog vodonikovog atoma. EI se odnosi na elektronski udar. Cl se odnosi na hemijsku jonizaciju. FAM se odnosi na bombardovanje brzim atomima.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona sredstva i/ili supstance koja su prihvatljiva za pacijenta sa farmakološko/toksikološkog gledišta a za proizvodnog farmaceutskog hemičara sa fizičko/hemijskog gledišta u pogledu sastava, formulacije, stabilnosti, pacijentovog prihvatanja i bioraspoloživosti.

Farmaceutski prihvatljive anjonske soli obuhvataju soli sledećih kiselina: metansulfonske, hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne, azotne, benzojeve, limunove, vinske, fumarn, maleinske, CH3-(CH2)n-COOH gde je n 0 do 4, HOOC-(CH2)n-COOH, gde je n kako je napred definisano.

Kada se koriste parovi rastvarača, odnosi korišćenih rastvarača su zapremina/zapremina (v/v - odnosno zapr.).

Kada se koristi rastvorljivost neke čvrste materije u nekom rastvaraku, odnos čvrste materije prema rastvaraču jeste masa/zapremina (wt.v - odnosno mas./zapr.).

Raje H, Ci-salkil, benzil kod koga je fenilni prsten eventualno supstituisan sa jednim do tri halo, hidroksil ili Ci.3alkoksi.

Rb je H, Ci-salkil, benzil kod koga je fenilni prsten eventualno supstituisan sa jednim do tri halo, hidroksil ili Ci.3alkoksi. Kada se Rai Rb oba nalaze u istom molekulu mogu biti isti ili različiti.

Rc je H, Ci-salkil, benzil kod koga je fenilni prsten eventualno supstituisan sa jednim do tri halo, hidroksil ili C1.3alkoksi. Kada se Rai Rcoba nalaze u istom molekulu mogu biti isti ili različiti.

Rđ je H, Ci-salkil, benzil kod koga je fenilni prsten eventualno supstituisan sa jednim do tri halo, hidroksil ili C1-3alkoksi. Kada se Rci Rdoba nalaze u istom molekulu kao u jedinjenje (XX) moraju biti različiti. Kada se Rai Rdoba nalaze u istom molekulu moraju biti različiti.

Rc je H, C1.5alkil, benzil kod koga je fenilni prsten eventualno supstituisan sa jednim do tri halo, hidroksil ili C1.3alkoksi. Kada se Rai R«oba nalaze u istom molekulu moraju biti različiti.

Rf je -(CH2)n-CO-OR' i -CH=CH-CO-OR' gde nje 0,1 ili 2 a R'je H ili C,.3alkil. Rgje halo ili triflat.

M je -CH2-CH2- ili -CH=CH-.

Tf se odnosi na trifluormetilsulfonil, -SO2-CF3.

LG se odnosi na "odlazeću grupu" i tu spadaju -0-S02-fenil-N02, -0-S02-CH3, -O-S02-fenil-CH3ili -0-S02-CF3.

Primene jedinjenja adenozinskih antagonista

Aktiviranje adenozinskih receptora izaziva mnoga fiziološka reagovanja, uključujući smanjenja protoka krvi u bubrezima, smanjenja brzine glomerularnog filtriranja i povećanje resorpcije natrijuma u bubregu. Aktiviranje adenozinskih receptora smanjuje broj otkucaja srca, smanjuje brzinu prenosa energije kroz sistem, i smanjuje zgrčljivost. Ovi i drugi efekti aktiviranja adenozinskih receptora u drugim organima normalni su regulacioni procesi. Međutim, kod mnogih bolesnih stanja ovi efekti postaju patološki. Zbog toga adenozinski antagonisti imaju veliku primenu i kod prevencije i kod lečenja bolesti. Oboljenja koja se mogu sprečiti i/ili lečiti antagonistima adenozinskih receptora obuhvataju sva stanja (a) označena prisustvom nenormalnog nivoa adenozina i/ili (b) koja zahtevaju za lečenje suzbijanje ili stimulisanje proizvodnje i/ili ispuštanja adenozina. Takva stanja obuhvataju, ali nisu na njih obuhvaćena, kongestivni srčani udar, srčano-plućnu reanimaciju, hemoragički šok, i druge poremećaje srca i krvnih sudova; degenerativne poremećaje centralnog nervnog sistema; poremećaje disanja (bronhijalna astma, alergijska oboljenja pluća); i mnoga oboljenja za koja je inđicirano lečenje diureticima (na primer akutni i hronični otkaz bubrega, nedovoljan rad bubrega, povišen krvni pritisak). Degenerativna oboljenja kao što je Parkinsonova bolest, depresija, traumatsko oštećenje mozga, smanjenje neurološke aktivnosti posle moždanog udara, povreda mozga novorođenčeta, teškoće pri čitanju, preterana aktivnost, cistička fibroza sva su povezana sa aktivnošću adenozinskih receptora. Draga stanja kod kojih lečenje sa antagonistima adenozinskih receptora može imati terapeutsku primenu obuhvataju cirozno sakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji, nemogućnost disanja novoredenčeta, otkaz bubrega povezan sa tradicionalnom terapijom korišćenjem diuretika, diabetes i astmu.

Pored toga, prijavioci su otkrili da se davanjem veoma selektivnih i moćnih antagonista adenozin Aireceptora, na primer, može izazvati diuretično reagovanje kada se daje sam i da može pojačati diuretično reagovanje na tradicionalne diuretike. Pored toga, davanje antagonista adenozinskih receptora sa tradicionalnim diureticima sprečava smanjenje brzine glomerulamog filtriranja izazvanog tradicionalnim diureticima. Postupci za koje se traži zaštita mogu se, na primer, primeniti kod edematičnog stanja kao što je kongestivni srčani udar i sakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji.

Davanje jedinjenja adenozinskog antagonista

Jedinjenja sa mogu davati nekoj životinji (na primer nekom sisani kao što je čovek, primat koji nije čovek, konj, pas, krava, svinja, ovca, koza, mačka, miš, pacov, zamorac, kunić, gerbil, lasica, gušter, reptil ili ptica). Jedinjenja se mogu davati na bilo koji način pogodan za davanje farmaceutskih jedinjenja, uključujući, ali bez ograničivanja na njih, pilule, tablete, kapsule, aerozole, supozitorijume, tečne formulacije za gutanje ili za injekcije ili kao kapi za oko ili kapi za uvo, dodatke hrani ili preparate za lokalnu primenu. Jedinjenja se mogu dvati oralno, kroz nos, kroz kožu, u kožu, vaginalno, u uvo, u oko, kroz usta, rektalno, kroz sluzokožu, ili putem inhaliranja, usađivanjem (na primer hirurškim putem) ili intravenski.

Po želji se jedinjenja mogu davati zajedno sa nekom neadenozinskom modifikatorskom farmaceutskom kompozicijom (na primer u kombinaciji sa neadenozinskim modifikatorom diuretika kao što je opisano, na primer u prijavi PCT/US99/08879, podneta 23, aprila 1999, još u fazi ispitivanja, ovde uključena u celini kao literatura).

Pronalazak će biti detaljnije opisan u sledećim primerima koji ne ograničavaju opseg pronalaska opisanog u zahtevima.

PRIMERI

Primer 1

8-(3-okso-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-l-iI)-l^-dipropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

l,3-dipropil-7-(tetram^opiran-l-il)-3,7-diMdro-purin-2,6-dion (3,0 g, 9,37 mmol) rastvoren je u 100 ml bezvodnog THF i ohlađen na -78°C. Dodan je nBuLi (2,5 M u heksanima, 4,70 ml) a zatim etilestar 4-okso-cikloheksankar-bonske kiseline (9,37 mmol, 1,5 ml) pa je reagujuća smeša lagano zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg je dana reakcija gašena sa zasićenim NH4CI. Reagujuća je smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 heks/EtOAc) dalo je 1,30 g željenog alkoholnog derivata.

Ovaj je proizvod (290 mg, 0,592 mmol) rastvoren u 3 ml THF pa je dodan vodeni rastvor LiOH (2M, 0,60 ml). Reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Potom je gašena sa 10% vodenom limunovom kiselinom i ekstrahovana sa EtOAc. Oganski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan.

Dobijena je kiselina rastvorena u anhidridu sirćetne kiseline (3 ml) i držana na temperaturi refluksovanja 1 h. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana. Dobijeni je ostatak rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim NaHC03. slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 EtOAc/heks) dalo je nazivni proizvod. MS (ES*) 361.

Primer 2

8-(2-oksa-biciklo[2,2^]okt-l-iI)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Etilestar 4-[2,6-diokso-l,3-dipropil-7-(tetramdropkan-2-il)-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-purin-8-il]-4-hidroksi-cikloheksankarbonske kiseline (Primer 1) (270 mg, 0,551 mmol) rastvoren je u 4 ml bezvodnog THF, a onda mu je dodan LiBfLt(2,0 M rastvor u THF, 0,55 ml). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj tempraturi. Sledećeg je dana reakcija gašena sa 10 % vodenom limunovom kiselinom, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom a dobijeni je sirov proizvod prečišćen hromatografijom (1:1 heks/EtOAc).

Čisti diol (90 mg, 0,201 mmol) rastvoren je u CH2CI2(5 ml) pa je dodan Et3N (1,2 ekv.). Posle toga je dodan MsCl (1,1 ekv.). Reagujuća je smeša mešana 1 h na sobnoj temperaturi pa je gašena sa zasićenim vodenim NH4CI i ekstrahovana sa CH2CI2. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan.

Dobijeni je ostatak rastvoren u THF (2 ml) i 1N HCI (1 ml). Reagujuća je smeša mešana 12 h na sobnoj temperaturi, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje sa HPLC, ispiranje sa vodenim CH3CN, dalo je nazivno jedinjenje. MSOES*) 347.

Primer 3

l-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-4-ilmetil estar sirćetne kiseline

Etilestar 4-okso-cikloheksankarbonske kiseline preveden je u odgovaraju-ći derivat ketala prema jednoj uobičajenoj proceduri (Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, Thirđ Edition). Taj derivat ketala (1,0 g, 4,67 mmol) rastvoren je u bezvodnom THF (15 ml). U posebnoj boci rastvoren je 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (1,2 ml, 1,5 ekv.) u THF (30 ml) i ohlađen na -78°C, pa je dodan nBuLi (2,80 ml, 2,5 M rastvor u heksanima, 1,5 ekv.). Posle 15 min dodan je rastvor ketala i reagujuća je smeša mešana 1 h na -78°C. Dodan je metil hlorformijat (0,72 ml, 2 ekv.) pa je reagujuća smeša zagrejanana sobnu temperaturu. Reakcija je gašena sa zasićenim vodenim NH4CI a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 heks/EtOAc) dalo je diestarski meduproizvod.

Taj je diestar (8,0 g, 29,4 mmol) rastvoren u suvom Et20 (500 ml) i ohlađen na 0°C. L1AIH4(2,2 g, 2 ekv.) dodavanje u malim delovima tokom 15 min. Reagujuća je smeša mešana 15 min na 0°C pa je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1 čas. Potom je ohlađena na 0°C i pažljivo gašena sa 5% vodenim NaOH (10 ml). Smeša je filtrirana a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 3,30 g diolskog meduproizvoda.

Taj je diol (1,60 g, 7,9 mmol) rastvoren u piridinu (10 ml) pa je dodan TaCl (3,3 g, 2,2 ekv.). Reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena sa EtOAc i isprana sa 10% vodenom limunovom kiselinom. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobio derivat ditosilata.

Taj je materijal bio rastvoren u THF (60 ml) i u 1N HC1 (30 ml). Reagujuća je smeša mešana 1 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ekstrahovana sa EiOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (1:1 heks/EtOAc) dalo je 2,0 g ditosilat derivata 4,4-bis-hidroksimetil-cikloheksanona.

l,3-dipropil-7-(tetrahiđro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-dion (5,30 g, 16,5 mmol) rastvoren je u bezvodnom THF (250 ml) i ohlađen na -78°. Dodan je nBuLi (2,5M u heksanima, 6,60 ml, 1 ekv.), pa zatim ditosilat derivata 4,4-bis-hidroksimetil-cikloheksanona (7,7 g, 1 ekv.) i reagujuća je smeša lagano zagrejana na sobnu temperaturu i mešana preko noći na sobnoj temperturi. Sledećeg je dana reakcija gašena sa zasićenim vodenim NH4CI. Reagujuća je smeša razređena vodom i ekstrahovana sa EiOAc. Organski je sloj sušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 heks/EtOAc) dalo je 10,4 g ditosilat derivata ksantina.

Ovaj je meduproizvod (9,0 g) rastvoren u bezvodnom THF (200 ml) i dodan NaOH (9,0) u prahu. Reagujuća je smeša mešana 24 h na temperaturi refluksovanja. Potom je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 heks/EtOAc) dalo je 5,6 g monotosilatnog derivata.

Monotosilatni derivat (4,0 g, 6,5 mmol) rastvoren je u DMSO (70 ml). Dodan

je NaOAc (9 g) i reagujuća je smeša mešana 2 dana na 70-80°C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa H20 a ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 heks/EtOAc) dalo je 800 mg nazivnog jedinjenja. MS (ES<+>) 419.

Primer 4

8-(4-hidroksimetil-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dopropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

1 -(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-4-ilmetil estar sirćetne kiseline pripremljen je kako je opisano u Primeru 3. Taj je acetatski derivat (120 mg, 0,287 mmol) rastvoren u MeOH (5 ml). Dodan je K2C03(200 mg, 5 ekv.) kao rastvor u 5 ml H20. Reagujuća je smeša mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena sa H20 a ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni je ostatak prečišćen pripremnom HPLC koristeći vodeni CH3CN da bi se dobilo nazivno jedinjenje. MS (ES ) 377. Primer 5l-(2,d-diokso-l^-di<p>ro<p>iI-23,6,7-tetrahidro-lH-<p>urin-8-iI)-2-oksabiciklo[2,2,2]-oktan-4-karbonska kiselinal-(2,6-diokscHl,3-dipropil-2,3,6,7-tetraHdro-lH-purin-8-il)-2K)ksa-bicikl 4-metilestar sirćetne kiseline bio je pripremljen kako je opisa-no u Primeru 3.0vaj acetatni derivat (400 mg) bio je rastvoren u 3 ml CH2C12i 3 ml dihidropropana. Dodan je PPTS (10 mg) pa je reagujuća smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena sa CH2CI2i isprana sa NaHC03, 5% vodenom limunovom kiselinom i slanima rastvorom. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom.

Dobijeni je ostatak bio rastvoren u 10 ml MeOH pa je dodan K2C03(450 mg) kao rastvor u 10 ml H20. Dobijena je reagujuća smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobio alkoholni derivat, 8-(4-hidroksimetil-2-oksa-biciklo [2,2,2] okt-1-il)-l,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran- 2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

Ovaj je materijal (320 mg, 0,7 mmol) rastvoren u 8 ml DMF. Dodan je PDC (1,0 g, 4 ekv.) i reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena sa 3 ml 10% vodene limunove kiseline i sa 20 ml H20 i brzo ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 10 ml H20 i 20 ml CH3CI2zajedno sa 1 ml TFA. Reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana. Dobijeni je ostatak prečišćen pripremnom HPLC koristeći vodeni CH3CN da bi se dobilo nazivno jedinjenje. MS (ES4) 391.

Primer 6

3- {l-(2,6-diokso-l,3-di<p>ro<p>il-2^,6,7-tetrahidro-lH-<p>urin-8-iI)-2^ksabicikIo[2,2,2]-okt-4- il]-akrilna kiselina

8-(4-hidroksimetil-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-7-(tetra-hidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-dion bio je sintetizovan prema proceduri opisanoj u Primeru 4. Ovaj je alkoholni derivat (140 mg, 0,3 mmol) bio rastvoren u 5 ml CH2CI2zajedno sa Dess-Martin reagensom (Lancaster, 155 mg, 1,2 ekv.). Reagujuća je smeša mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razređena sa vodenim natrijum sulfitom (IM) i ekstrahovana sa CH2C12. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio aldehidni meduproizvod.

Ovaj je materijal neposredno rastvoren u 4 ml bezvodnog THF. U odvo-jenoj je boci trimetilfosfonacetat (60 ul, 1,2 ekv.) rastvoren u 3 ml bezvodnog THF i ohlađen na 0°C pa je dodan KHDMS (0,5 M u PhMe, 730 uL). Ova je smeša mešana 10 min na 0°C pa je dodana rastvoru aldehida. Reagujuća je sme-ša mešana 3 h na sobnoj temperaturi pa je gašena sa zasićenim vodenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan.

Dobijem je ostatak rastvoren u 4 ml THF i 4 ml H2O sa LiOH (4 ekv.) i mešan je 18 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša rablažena sa vodenom limunovom kiselinom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje pripremnom HPLC koristeći vodeni CH3CN dalo je nazivno jedinjenje. MS (ES<*>) 417.

Primer 7

3- [l-(2,6-diokso-l53-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-2-oksa-bicikIo[2,2,2]-okt-4- iI]-propionska kiselina

3-[l-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraH^ okt-4-irj-akrilna kiselina rastvorena je u 50 ml MeOH. Dodan je 10% Pd na C (10 mg) i reagujuća je smeša hidrogenovana na sobnoj temperaturi u trajanju of 30 min a pod H2na 3,9 bar. Reagujuća je smeša filtrirana kroz sloj celita a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo nazivno jedinjenje. MS (ES<4>) 419.

Primer 8

5- (2,6-diokso-1^3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[3,2,l]-oktaii-l-karbonska kiselina

Rastvoru monometil etra biciklo[3,2,l]oktan-l,5-bikarbonske kiseline (Della, E.W.; Tsanaktsiđis, J. Aust. J. Chem. 1985, 38, 1705; Della, E.W.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem. 1986, 39, 2061); (5,94 mmol, 1,26 g), HATU (5,94 mmol, 2,26 g) i 5,6-diamino-l,3-dipropil-lH-pirimidin-2,4-dion hidrohlorida (Daly, J.W. et al., LMed.Chem., 1985, 28 (4), 487) (5,94 mmol, 1,56 g) u DMF (25 ml) dodan je iP^NEt (17,82 mmol, 3,1 ml). Reagujuća je smeša mešana preko noći na RT. Bila je koncentrovana kod pumpe da bi se uklonio DMF. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa IH HC1, 5% NaHC03, i slanim rastvorom, i sušen (MgS04). Filtriranje i isparavanje, zatim impulsna hromatografija na stubu, sa ispiranjem sa 3:1 EtOAc/heksanima, dalo je proizvod (0,7 g, 28%) u vidu ulja. MS (ES<+>) 443,1 (M+Na, 100%), 421,4 (M+H, 10%).

Rastvor etilestra 5-(6-amino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetramdro-piirmidin-5-ilkarbamoil)-biciklo[3,2,l]-oktan-l-karbonske kiseline (0,238 mmol, 0,10 g) u 20% NaOH (2,0 ml) i MeOH (10,0 ml) mešan je 5 h na temperaturi refluksovanja). Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu a potom koncentrovana da bi se uklonio MeOH. Vodeni je ostatak okiseljen (pH 2-3) sa koncentrovanom HC1 a potom ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani su EtOAc ekstrakti isprani sa H20 i slanim rastvorom, pa sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje,. zatim suprotnofazna HPLC dalo je proizvod (0,039 g, 42?/o) u vidu čvrste supstance.

MS (ES4) 389,12 (M+H, 100%).

Primer 9

8-(4-hidroksi-2,6-dioksa-triciklo[3,3,l,03'7]non-l-il)-l,3-dipropU-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rastvor LDA pripremljen je na -78°C dodavanjem n-BuLi (1,8 M u hek-sanima, 1,7 ml), u rastvor iPr2NH (3,61 mmol, 0,506 ml) THF (2,5 ml). Po završetku dodavanja, LDA je staren 45 min na -78°C. Tome je lagano dodan, na -78°C rastvor l,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurin-2,6-diona (Primer 52) (2,78 mmol, 0,89 g) u THF (35 ml). Posle još 1 h mešanja na -78°C dodan je rastvor 8-oksa-biciklo[3,2,l]okt-6-en-3-ona (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1992, 787) (2,78 mmol, 0,345 g) u THF (5 ml). Reagujuća je smeša mešana preko noći da bi se zagrejala na sobnu temperaturu. Gašena je dodavanjem zasićenog NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani su organski ekstrakti bili isprani sa zasićenim NH4CI, H20 i slanim rastvorom a potom sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje, zatim impulsna hromatografija na stubu, ispiranje gradijentom EtOAc/CH2Cl2, dalo je spojeni proizvod (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V): 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).

Rastvoru 8-(3-hidroksi-8-oksa-biciklo[3,2,l]okt-6-en-3-il)-l,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurin-2,6-điona (pripremljen kako je napred opisano) (0,225 mmol, 0,10 g) u iPrOH (2 ml) i H20 (1 ml) dodan je odjednom MMPP (80%, 0,45 mmol, 0,223 g). Posle 5 dana na sobnoj temperaturi reagujuća je smeša gašena dodavanjem zasićenog Na2S203i koncentrovana da se ukloni iPrOH. Vodeni je ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog NaHC03. Organski su ekstrakti isprani sa H20 i slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,093 g, 90%) u vidu pene.

,<3>C NMR (75 MHZ, CDCI3): 11,50, 11,63, 21,55, 21,61, 21,72, 23,00, 25,01, 32,17, 37,96, 40,42, 43,52, 45,19, 54,46, 54,62, 70,46, 70,79, 71,51, 71,64, 86,09, 107,18, 147,34, 151,21, 155,19, 157,82.

Rastvoru 8-(4-hidroksi-2,6-dioksa-triciklo[3,3,103,7]non-1 -il)-1,3-dipropil-7-(tetiahidro-piran-2-il)-3,7-đDiidro-purin-2,6-dion (0,065 mmol, 0,030 g) u 1:1 THF/MeOH (6 ml) dodan je IH HC1 (3 kapi). Reagujuća je smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi a potom koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen suprotnofaznom HPLC, da bi se dobio proizvod

(0.0094 g, 38%)

'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0,80-0,89 (m, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,9-2,09 (m, 2H), 2,2-2,25 (m, IH), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,89-3,91 (m, 2H), 3,99 (s, IH), 4,21 (br s, IH), 4,51 (br s, IH), 4,80 (m, IH).

Primer 10

8-(5-hidroksimetil-biciklo[3,2,l]okt-l-iI)-l,3-dipropil-3J-dihidro-purin-2,6-dioii

Rastvoru metilestra 5-(6-amino-2,4-điokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-piirmidin-5-ilkarbamoil)-biciklo[3,2,l]-oktan-l-karbonske kiseline (pripremlje-nog kako je opisano za Primer 8) (0,714 mmol, 0,30 g) dodan je LiBH4(2M u THF, 0,54 ml). Potom je rastvor mešan preko noći na sobnoj temperaturi a potom 90 min na temperaturi refluksovanja. Reakcija je gašena na sobnoj temperaturi dodavanjem 1N HC1, pa je smeša razređena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc, Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa zasićenim NaHC03, H20 i slanim rastvorom i sušenim (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,20 g, 71%) u vidu jednog ulja.

MS (ES4) 415,15 (M+Na, 100%), 393,5 (M+H, 49%).

Rastvor (6-ammo-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetraWdro-piirmidin-5-il)-amida 5-Wdroksimetil-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonske kiseline (0,51 mmol, 0,20 g) u 20% NaOH (2,0 ml) i MeOH (10,0 ml) mešan je preko noći i grejan na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu a onda koncentrovana da se ukloni MeOH. Vodena je faza okiseljena (pH 2-3) sa koncentrovanom HC1 a potom ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani su EtOAc ekstrakti isprani sa zasićenim NaHC03, H20 i slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje, pa impulsna hromatografija sa ispiranjem sa 3:2 EtOAc, dalo je nazivno jedinjenje (0,077 g, 40%) u vidu jednog ulja.

<13>C NMR (100 MHZ, CDCI3): 11,53 (q), 11,74 (q), 20,26 (t), 21,71 (t), 31,62 (t), 34,15 (t), 37,29 (t), 43,49 (s), 45,54 (t), 45,67 (t), 46,14 (t), 46,90 (t), 70,51 (t), 71,11 (s), 107,03 (s), 149,25 (s), 151,54 (s), 155,88 (s), 162,58 (s).

Primer 11

[l-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-2,6-dioksa-triciklo-[3,3,l,0<3>'<7>]non-4-iloksi]-sirćetna kiselina

Rastvoru 8-(4-hidroksi-2,6-dioksa-tirciklo[3,3,1,03,7]non-1 -il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Primer 9) (0.065 mmol, 0,030 g) u THF (2 ml) dodan je odjednom NaH (60% disperzija, 0,068 mmol, 0,0027 g). Reagujuća je smeša mešana 1 h na sobnoj temperaturi pa je dodan t-butil bromacetat (0,068 mmol, 10 uL). Posle 3 dana reakcija je gašena sa zasićenim NH4CI, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani su organski ekstrakti isprani slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,059 g) zagađen sa t-butil bromacetatom

MS (ES4) 575,15 (M+H).

Rastvor terc-butil estar {l-[2,6-diokso-l,3-đipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il]-2,6-dioksa-triciklo[3,3,1,03,7]non-4-iloksi}-sirćetne kiseline (0,10 mmol, 0,059 g) u CH2CI2(1 ml) obrađen je sa TFA ( 1 ml) i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana do suvog o ostatak je prečišćen suprotnofaznom HPLC da bi se dobio proizvod (0,0036 g, 8%). MS (ES^ 435,13 (M+H).

Primer 12

3- [5^2,6-diokso-M-dipropil-2,3,6,7-tefr^

akrilna kiselina

Rastvoru 5-(2,6-điokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,2,1 ]-oktan-1-karbonska kiseline (Primer 8) (1,29 mmol, 050 g), HATU (1,29 mmol, 0,49 g) i N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (1,29 mmol. 0,126 g) u DMF (12 ml) dodan je iP^NEt (3,86 mmol, 0,67 ml). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentrovana je kod pumpe da se ukloni DMF. Ostatak je rastvoren EtOAc i ispran sa 1N HC1, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom i sušen (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,791) zagađen sa DMF. MS (ES4) 432,13 (M+H).

Rastvoru metoksi-metil-amina 5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]-oktan-l-karbonske kiseline (0,232 mmol, 0,100 g) u THF (3 ml) na - 78°C dodan je rastvor LiAfflU (IM u THF, 0,52 ml). Po završetku davanja, reagujuća je smeša mešana 30 min na -78°C pa još 30 min na 0°. Reakcija je pažljivo gašena dodavanjem, redom, H20 (20 uL), 20% NaOH (20 uL) i H20 (40 uL). Suspenzija je intenzivno mešana preko noći, potom filtrirana kroz celit, a boca i filtarski kolač su obilato isprani sa THF. Isparavanje, pa impulsna hromatografija, uz ispiranje sa 5% THF/CH2CI2dah su proizvod (0.048 g, 56%) u vidu ulja. MS (ES<4>): 373,17 (M+H).

Rastvora trimetil fosfonaceteta (0,310 mmol, 0,056 g) u THF (4 ml) na 0°C dodan je rastvor KHMDS (0,5M u PhMe, 0,6 ml), posle 45 min mešanja, lagano je dodan rastvor 5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetra-hich^^

(0,129 mmol, 0,048 g) u THF (2 ml). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcija je gašena zasićenim NH4CI a ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,119 g) zagađen sa viškom trimetil fosfonacetata. MS (ES4) 429,16 (M+H).

Rastvor metilestra 3-[5-(2,6-điokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]-okt-l-il]-akrilne kiseline (0,129 mmol, 0,055 g) u THF (4 ml) obrađen je na sobnoj temperaturi sa 1N LiOH (1,1 ml). Reagujuća je smeša grejana preko noći na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa H2O, okiseljena sa koncent-rovanom HC1 (pH 2-3) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani su organski ekstrakti isprani slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje i potom suprotnofazna HPLC dali su čist proizvod (0,010 g, 19%).

MS (ES<4>) 397,24 (M+H-OH, 100%); MS (ES") 413,01 (M-H, 100%).

Primer 13

4- (2,6-diokso-l,3-dipropiI-2^,6,7-tetrabidro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2^^Joktan-l-karbonska kiselina

Mešavini 2,00 g (8,84 mmol) monoetil estra biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikar-bonske kiseline, 2,60 g (9,89 mmol) 5,6-dlamino-l,3-dipropil-lH-pirimidin-2,4-dion hidrohlorida, 5,32 ml (38,1 mmol) NEt3i 30 ml bezvodnog acetonitrula dodano je, uz mešanje, 3,76 g (9,89 mmol) HATU. Reagujući je rastvor mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovaana u vakuumu i kombinovana sa 40 ml EtOAc i 40 ml 10% limunove kiseline. Vodeni je sloj izdvojen i dva puta ispiran sa po 40 ml EtOAc. Kombinovane su organske frakcije isprane sa po 20 ml zasićenog NaHC03i slanog rastvora i koncentrovane u vakuumu. Dobijena je čvrsta materija kombinovana, u boci sa zaobljenim dnom, zapremine 200 ml, opremljenoj kondenzatorom, sa mešavinom 35 ml i-PrOH i 35 ml 1N KOH(35 mmol) i zagrejana na temperaturu refluksovanja. Posle 1 h grejanja, reagujući je rastvor koncentrovan u vakuumu, sipan u 40 ml vode i ispran dva puta sa po 30 ml CH2CI2. Vodeni je sloj okiseljen koncentrovanpm. HC1 a rezultujući je talog sakupljen filtracijom sa usisavanjem da bi se dobilo 3,00 g (prinos 87%) beličaste tvrde materije. (MH+=3 89,25).

Sledeća su jedinjenja načinjena na analogan način.

Primer 13 a:

8-(4-hidroksi-biciklo[2,2,2]okt-1 -il)-1,3-dipropil-3.7-dihidro-purin-2,6-dion, (MH<+>=361,15) Primer 13b:

8-(4-pennU-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-di<p>ro<p>il-3,7-dihidro-purin-2,6-dion,

(MH+==415,19)

Primer 13c:

5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,22]nonan-1 -karbonska kiselina,

(MH<+=>403,30)

Primer 13d: metilestar[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-purin-8-il)-bicikb il]-karbaminske kiseline,

(1^=418,15)

Primer 13e:

8-(4-bromo-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion,

(MNa<+>=425,22)

Primer 13f:

8-(l-aza-biciklo[2,2,2]okt-4-il)-l,3-ipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion,

(MH<+>=346,31)

N-3 alkilacije prekurzorskih monopropil uracila izvedene su prema procedurama iz literature (Miiller, C. E.; Geis, U.; Schobert, U.; Frobenius, W.; Pawlowski, M.; Suzuki, F.; Sandoval-Ramirez, J., J. Med. Chem. 1997, 40, 4396-4405) na BOC zaštićenom 5,6-diamino-l-propil uracil uz potonje uklanjenja BOC iz 4N HC1 u dioksanu. Navedeni protokol spajanja-ciklizacije tada je korišcen da se naprave derivati ksantina

Primer 13g: 3- (2-metoksi-etil)-8-(4-pentil-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion,

(MH<+>=431,64)

Primer 13h:

4- [3-(2-metoksi-etil)-2,6-diokso-1 -propil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]-biciklo [2,2,2]oktan-1 -karbonska kiselina,

(MH<+=>405,63)

Primer 13i: 3- [2-(4-metoksi-feml)-etiI]-8-(4-pentil-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l-propil-3,7-d dion,

0^=507,30)

Primer 13j: 4- {3-[2-(4-metoksi-feml)-en^]-2,6-diokso-l-propil-2,3,6J-tetramdro-lH-p biciklo[2,2,2]oktan-1 -karbonska kiselna,

0^=481,2)

Primer 13k:

3- metil-8-(4-pentil-bicikIo[2,2,2]okt-l-il)-l-propil-3J-dMdro-purin-2,6-dion,

(MH<+=>387,21)

Primer 131:

4- [3-(4-metoksi-feml)-2,6-diokso-l-propil-2,3,6J-tetrahidro-lH-puirn-8-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina,

(MHM53.4)

Primer 13m:

4-[2,6-diokso-l,3-bis-(3,3,3-trifluor-propil^^ biciklo[2,2,2]oktan-1 -karbonska kiselina,

(MH>496,98)

Primer 13n:

metilestar 4-[2,6-diokso-l,3-bis-(3,3,3-trifluor-<p>ro<p>il)-2,3,6,7-tetraMdro-lH-purin-8-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l -karbonske kiseline,

(MH?=511,3)

Primer 13o:

3 [4-(6-okso-1,3-dipropil-2-tiokso-2,3,6,7-terrahidro-l H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-1 -il]-propionska kiselina, (MH<+>=432,98) od 5,6-diamino-l,3-dipropil-2-tiokso-2,3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona, pripremljenog prema proceduri iz literature (Jacobson,K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Scunda, S.; Daly, J. W.; Neumeyer, J.L; Pfleiderer. M., J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879).

Primer 13p: 4-(6-okso-l,3-dipropil-2-tiokso-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purm-8-il)-biciklo[2,2,2]-okta^ karbonska kiselina, (MH<+>=405,04) od 5,6-diamino-l,3-dipropil-2-tiokso-2,3-dihidro-lH-pirimidin-4-ona, pripremljenog prema proceduri iz literature (Jacobson,K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Scunda, S.; Daly, J. W.; Neumeyer, J.L; Pfleiderer. M., J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879).

Primer 14

Metilestar 4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline

4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-l - karbonska kiselina (primer 13) (1,50 g, 3,86 mmol) kombinovana je sa 60 ml MeOH i sa 10 kapi koncentrovane H2SO4. Reagujući je rastvor držan na temperaturi refluksovanja sve dok nije prestala potrošnja polaznog materijala. Dodavan je zasićen NaHC03sve do neutralnog pH pa je reagujuća smeša bila koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je sipan u EtOAc i ispran sa zasićenim

NaHCC>3, slanim rastvorom i sušen preko Na2S04. Rastvor EtOAc bio je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 1,51 g (prinos 97%) u vidu bele čvrste materije. (MH<+>=403,13).

Primer 15

8-(4-hidroksimetiI-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l^-dipropH-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Metilestar 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (Primer 14) (1,40 g, 3,48 mmol) kombi-novan je sa LiBrLt (0,379 g, 17,4 mmol), MeOH (0,141 ml, 3,48 mmol) i 100 ml THF pa je dobijena mešavina grejana 18 h na temperaturi refluksovanja. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dodano je 50 ml IM HC1 i smeša je koncen-trovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa IM HCL, zasiće-nim NaHC03, slanim rastvorom pa sušen preko Na2S04- EtOAc rastvor je kon-centrovan u vakuumu da bi se dobio 1,15 g (prinos 88%) bele čvrste materije.

(MH<+>=375,50).

Primer 16

4-<2,6-diokso-lv3-dipropiI-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbaldehid

Rastvoru 0,092 g (0,246 mmol) 8-(4-Ma^oksimetil-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7nlihidro-purin-2,6-diona (Primer 15) u 5 ml CH2CI2dodano je 0.125 g (o,295 mmol) Dess-Martin-ovog periodinana. Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi dok oksidacija nije završena. Reagujuća je smeša filtrirana kroz čep baznog aluminijum-oksida, isprana sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom i sušena preko Na2S04. Rastvor CH2Cl2koncentrovan je u vakuumu da bi se dobilo 0,057 g (prinos 62%) beličaste čvrste materije.

(MH<+>=373,30).

Primer 17

3-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,21-okt-l-il]-akrilna kiselina

Trimetilfosfon acetat (0,0161 g, 0,886 mmol) rastvoren je u 12 ml toluena i ohlađen na između 0-5°C. Ukapavanjem u toku 5 min, uz mešanje, dodan jd KHMDS (0,5M u toluenu)

(3,54 ml). Posle još 30 min na 0-5°C dodano je 0,300 g (0,805 mmol) jedinjenja iz Primera 16: 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbaldehida pa je reagujuća smeša puštena da se zagreje do sobne temperature a potom mešana 16 h. Reagu-juća je smeša koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je rastvoren u 25 ml MeOH i 10 ml vode, dodano je 0,150 g LiOH i mešano je sve na sobnoj temperaturi preko noći. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu i ponovo rastvorena u 15 ml vođe. Vodeni je sloj ekstrahovan tri puta sa po 20 ml EtOAc, okisiljen sa koncentrovanom HC1 a talog je sakupljen filtriranjem putem usisa-vanja da bi se dobilo 0,190 g (prinos 57%) proizvedene (trans)-akrilne kiseline.

(MH<+>^415,08).

Primer 18

3-[4-(2,6^iokso-l^-dipropil-2^,6J-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-l-il]-propionska kiselina

3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]okt-1 -il]-akrilna kiselina (Primer 17) (0.050 g) rastvorena je u 5 ml MeOH i kombinovana sa 0,005 g 10% Pd/C. Reakcioni sud je tri puta prečišćen sa N2a potom stavljen pod balon gasovitog H2. Posle 2 h reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo 0.037 g (74%) bele čvrste materije.

(MH<+>=417,30).

Primer 18a: 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-1 -il]-2-metil-propionska kiselina načinjena je na analogan način. (MI-T^Sl^ć).

Primer 19

{[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-U)-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karboniI]-metil-amin}-sirćetna kiselina

Mešanoj smeši 0,100 g (0,257 mmol) 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (Primer 13), 0,039 g (0,257 mmol) sarkozin hidrohlorida, 0,143 ml (1,03 mmol) NEt3, i 2 ml bezvodnog acetonitrila dodano je 0,103 g (0,270 mmol) HATU. Reagujuća je smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu i kombinovana sa 10 ml EtOAc i 10 ml 10% limunove kiseline. Vodeni je sloj izdvojen i ispran dva puta sa po 10 ml EtOAc. Kombinovane su organske frakcije isprane sa po 10 ml zasićenog NaHC03i slanog rastvora i koncentrovane u vakuumu. Dobijena je čvrsta supstanca rastvorena u mešavini 5 ml MeOH i 5 ml 1N NaOH i mešana 16 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, sipana u 10 ml vode, i isprana dva puta sa po 10 ml CH2CI2. Vodeni je sloj okiseljen sa koncentrovanom HC1 a dobijeni je talog sakupljen filtriranjem putem usisavanja da bi se dobilo 0,094 g (prinos 77%) jedne beličaste čvrste materije. ( MirC=460, 18).

Sledeća su jedinjenja načinjena na analogan način:

Primer 19a:

(2-dimetilamino-etil)-amid 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karbonska kiselina, (MH<+=>459,17)

Primer 19b:

metilestar {[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetramdro-lH-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline, (MH^ćO^)

Primer 19c:

Metilestar 3-{[4-(2,6-d^okso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrama^o-lH-purm-8-il)-biciklo-[2,2,2]-oktan-l-karbonil]-amino}-propionske kiseline, (MH<+>=389,3)

Primer 19d: {[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetiahi^^ karbonil]-amino}-sirćetna kiselina, (MH<+>=446,06)

Primer 19e: 1 -[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-1 - karbonil]-pipeirdin-4-karbonska kiselina,<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 05= 0,84 (t, 3H), 0.085 (t, 3H), 1,50-1,68 (m, 6H), 1,84-1,92 (m, 14H), 2,44 (m, IH), 2,86 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,15 (m, 2H)

Primer 19f: 8-(4-dimetilaminometil-biciW^

(MH<+=>402,08)

Primer 19g: 8-{4[(2-dimetilammo-etilamino)-metil]-biciklo[2,2,2]okt-l-il}-l,3-dipropil-3,7-di 2,6-dion, (MHM45.24)

Primer 19h:

(2-amino-etil)-amid 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-1 -karbonska kiselina, (MH<4>=431,06)

Primer 20

8-(4-amino-biciklo[2,2,2]okt-l-iI)-lr3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Metilestar[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-l-il]-karbaminske kiseline (Primer 13d) (8,3 g, 20 mmol) grejan je na temperaturi refluksovanja 3 h u 40 ml koncentrovane HC1. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu do čvrstog ostatka koji je triturisan u acetonitrilu da bi se dobilo 5,8 g (77%) bele čvrste materije. (MH<+>=360,02)

Primer 21

2-(R)-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[2,2,2]-okt-l-iloksi]-propionska kiselina

8-(4-amino-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion (Primer 20)

(0,100 g, 0,279 mmol) kombinovan je sa 1,5 ml (R)-metil laktata i sa 0.075 ml izoamil nitrita. Smeša je grejana 2 h na 60°C pa je ohlađena na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša kondenzovana u vakuumu a ostatak je mešan preko noći sa 8 ml 50%MeOH rastvora i 0,050 g LiOH. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, sipana u 8 ml vode, pH rastvora je podešeno na 10 pa je smeša ekstrahovana dva puta sa po 6 ml CH2CI2. Vodeni je sloj okiseljen sa koncentrovanom HC1 a dobijeni je talog sakupljen filtriranjem putem usisavanja da bi se dobilo 0,024 g (prinos 20%). 0^=433,08)

Sledeća su jedinjenja dobijena na analogan način.

Primer 21a: 2-(S)-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetr^ iloksij-propionska kiselina, (MH^M-33,10)

Primer 21b:

8-(4-izopropoksi-biciklo[2,2^]okt-l-il>l,3-dipropil-3,7-đihidro-purin-2,6-dion,

(^4^=403,13)

Primer 21c: 8-(4-aliloksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l^ Primer 2 ld: [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-l-iloksi]-sirćetna kiselina, (MH<+>=419,08)

Primer 2 le: l,3-dipropil-8-[4-(2,2,2-trifluoM^ puriri-2,6-dion, (MH<+>=511,00)

Primer 2 lf: 2- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH^^ metil-propionska kiselina, (MH<+>=447,17)

Primer 21 g: 3- [4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1 -iloksi]-propionska kiselina, (MH+=433,6)

Primer 2 lh: 3-(R)-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraludro-lH-purm-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-i^ iloksi]-butema kiselina, (MFl+=447,34)

Primer 2 li: 3-(S)-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-l-iloksij-buterna kiselina, (MH<+>=447,33)

Primer 2 lj: 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-puirn-8-il)-biciWo[2,2,2]okt-l-iloksi 2(S)-metil-propionska kiselina, (MH<+>=447,32)

Primer 2 lk: 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro^^ 2(R)-metil-propionska kiselina, (MH<+>=447,33)

Primer 211: 3-[4<2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetramdro-lH-purm-8-il)-biciMo[2,2,2]o^ dimetil-propionska kiselina, (MH<+>=461,32)

Primer 2 lm: [5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]non-1 -iloksi]-sirćetna kiselina, (MH^SS^) Primer 2 ln: 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-l^ 2,2-dimetil-propionska kiselina,<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8= 0,86 (t, 6H), 1.15 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,58 (td, 2H), 1,67 (td, 2H), 1,84 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (t, 2H).

Primer 2 lo: 3-[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraUdro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]non-l-iloksi]-propionska kiselina, (MH<+>=447,32)

Pimer 2 lp: 2-(R)-[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6J7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]non-l-iloksi]-propionska kiselina, (MH<+>=447,26)

Primer 22

8-(4-fenoksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropU-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rastvoru 60 mg 8-(4-hidroksi-biciklo[2,2^]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Primer 13a) (0,167 mmol) u CH2C12(2 ml) dodano je 27 uL piridina i reagujuća je smeša ohlađena na 0°C. Tome je dodano 40 uL triflik anhidrida (0,24 mmol) u CH2CI2(1 ml). Smeša je držana preko noći na 10°C. Reagujuća je smeša razređena sa CH2C12(5 ml) i isprana sa hladnom 1N HC1, zasićenim NaHCC>3 i slanim rastvorom. Sušena je preko natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu da bi dala žuto ulje. Sirov je triflat rastvoren u 1,4-dioksanu (3 ml) pa je dodano 100 mg fenola (1,08 mmol) i sve je grejano preko noći na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovana a ostatak je sipan u etilacetat (10 ml), ispran sa 1N KOH (5 ml), zasićenim NaHC03(5 ml), 1N HC1 (5 ml) i slanim rastvorom. Organski je sloj sušen preko Na2S04i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje koje je prečišćeno hromatografijom na stubu (Si02, 1:1 heksani_EtOAc) da bi se dobilo 11 mg nazivnog jedinjenja u vidu bele čvrste materije (MH<+>=437,29). Sledeća su jedinjenja pripremljena na analogan način posle saponifikacije metilestra.

Primer 22a: [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-teua^^ sirćetna kiselina, (MH<+>=435,35)

Primer 22b: {[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1 -il]-metil-amino}-sirćetna kiselina, (MH^M-32,31)

Primer 22c: [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWcho-lH-pu^ sirćetna kiselina, (MH<+>=467,31)

Primer 23

4-(2,6-diokso-M-dipropiI-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[2,2,2]okt-l-il- estar

metansulfonske kiseline

Rastvoru 50 mg 8-(4-hidroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Primer 13a) (0,14 mmol) u CH2CI2(5 ml) dodano je 20 uL Et2N pa je reagujuća smeša hlađena u ledenom kupatilu. Tome je dodano 20 uL metansulfonil hlorida (0,26 mmol) i reagujuča je smeša držana preko noći na 10°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sipan u EtOAc i ispran 2x sa razređenom HC1 (5 ml). Organski je sloj sušen preko NaS04i koncentrovan. Ostatak je triturisan u acetonitrilu da bi se dobilo 36 mg (59%) čiste bele čvrste materije (MH<+>=439,4).

Primer 24

4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il estartoluen-4-sulfonskekiseline

Rastvoru 100 mg 8-(4-hidroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3J7-dihidro-purin-2,6-diona (Primer 13a) (0,28 mmol) u CH2C12(10 ml) dodano je 40 uL Et2N pa je reagujuća smeša hlađena u ledenom kupatilu. Tome je dodano 100 mL p-toluensulfonil hlorida (0,52 mmol) i reagujuća je smeša držana preko noći na 10°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sipan u EtOAc i ispran 2x sa razređenom HC1 (10 ml). Organski je sloj sušen preko NaS04i koncentrovan. Ostatak je triturisan u acetonitrilu da bi se dobilo 78 mg (54%) čiste bele čvrste materije (MH<+>=515,10).

Primer 25

N-[4-(2,6^iokso-l,3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-U)-biciklo[2,2^]okt-l-il]-metansulfonamid

Rastvoru 100 mg 8-(4-amino-biciklo[2,2,2]okt-l-il)4,3-dipropil-3,7-dihidxo-purin-2,6-diona (Primer 20) (0,28 mmol) u 2 ml piridina rashlađenog u kupatilu led/voda dodano je 22 ul metansulfonil hlorida (0.28 mmol). Reakcija je završena 30% posle 24 h na 10°C. Dodana su još dva alikvota (22 uL i 50 uL) metansulfonil hlorida da bi se reakcija doterala do kraja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje koje je sipano u EtOAc (10 ml) i isprano je dva puta sa zasićenim NaHC03(5 ml), jednom sa 0,5N HC1 i jednom sa slanim rastvorom. Organski je sloj sušen preko NaS04i koncentrovan u ulje. Kristalisan iz acetonitrila da bi se dobilo (27 mh (22%) kao bela čvrsta materija. Sledeća su jedinjenja pripremljena na analogan način.

Primer 25a: 3-[4-(2,6-mokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetra^ ilsulfamoilj-benzensulfonska kiselina, (MH<+>=579,95)

Primer 25b;

[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-ilsu^ sirćetna kiselina, (MH<+>=482,27)

Primer 25c:

Metilestar 3-[4-(2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,74eti^^ l-ilsulfamoil]-tiofen-2-karbonske kiseline, (MH<+>=564,19)

Primer 25d: 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraWdro-lH-purin-8-il)-biciMoP ilsulfamoil]-tiofen-2-karbonska kiselina, (MH<+>=550,20)

Primer 25e: [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74etra^ metansulfoamid, (MH<+>=388,32)

Primer 25f:

Metilestar 3-{[4-(2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro4H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]olct-l-ilmetii]sulfamoil}-ti^

Primer 25g: 3-{[4-(2,6-diokso-l,3Klipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oltr-l-ilmetil^sulfamoil}-tiofen-2-karbonska kiselina, (MH<+>=564,24)

Primer 25H.

[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetramdro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2,2,23okt-l-ift metansulfonska kiselina, (MH<+>=480,13)

Primer 26

l^dipropil-8-{4-[(tiofen-2-iImetil)-amino]-biciklo[2,2^]okt-l-il}-3,7-dihidro-

purin-2,6-dion

Rastvoru 100 mg 8-(4-amino-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Primer 20) (0,28 mmol) i 37 mg tiofen-2-karboksaldehi-da (0,33 mmol) u CH2C12dodano je 5 kapi glacijalne sirćetne kiseline i 100 mg natrijum triaceoksiborhidrida (0,47 mmol). Potpuna konverzija je nastupila posle 24 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša gašena sa 2 ml etanola i 2 ml 2N

HC1 a potom je koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje koje je prečišeno iz bezvodnog acetonitrila da bi se dobilo 50,8 mg (40%) bele čvrste materije (MH<+>=456,29). Sledeća su jedijenja pripremljena na analogan način:

Primer 26a:

{[4-(2,6-diokso- l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l -ilmetil]-amino}-sirćetna kiselina, (MH<+>=432,32)

Primer 26b:

8- {4-[(l -H-imidazol-2-ilmetil)-amino]-biciklo[2,2,2]okt-1 -il} -1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, (1^1^=440,09)

Primer 26c: [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetramdro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-ilamino]-sirćetna kiselina, (MH<+>=418,15)

Primer 26d: 8- {4-[(furan-2-ilmetil)-amino]-biciklo[2,2,2]okt-1 -il} -1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin- 2,6-dion, (MH<+>=440,30)

Primer 26e:

1,3-dipropil-8-(4 {[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil} -biciklo[2,2,2]okt-1 -il)-3,7-dihidro-purin-2, 6- dion, ( MH?=47Q, 3l)

Primer 26f: 8-(4{[(3-H-imidazol-4-itaietil)-an^ purin- 2,6-dion, (MH<+>=454,35)

Primer 26g: 4-{[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetra^ metil }-benzojeva kiselina, (MH<+>=494,34)

Primer 26h:

4- ( {[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-okt-1 - ilamino]-amino}-metil)-benzojeva kiselina, (MH<+>=508,31)

Primer 26i: l,3-dipropil-8-(4{[(piirdin-2-ilmetil)-amino]-metil}-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, (MH<+>=465,33)

Primer 26j:

8-(4 {[(furan-2-ilmetil)-amino]-metil} -biciklo[2,2,2]okt-1 -il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, (MH<+>=454,33)

Primer 26k: 5- {[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-ilann metil}-furan-2-sulfonska kiselina, (MH<+=>520,26)

Primer 261: 8-(4-ciklopentilammo-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dmidro-purin-2,6-dion,

(Mr<r=>428,38)

Primer 26m: 8-(4-ciklopentilaminometil-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dmidro-purin-2,6-dion,

(MH+=442,56)

Primer 26n: 8- {4-[(l -metil-butilamino)-metil]-biciklo[2,2,2]okt-l -il} -1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion, (MH<+=>444,60)

Primer 27

4-[3-(4-hidroksi-fenil)-2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il]-biciklo[2^2r2]oktan-l-karbonska kiselina

Rastvoru 10 mg 4-[3-(4-metoksi-fenil)-236-diokso-l-propil-2,3)6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (Primer 131) (0,022 mmol) u CH2C12(2 ml) hlađenom u kupatilu suvi led/aceton dodan je 1 ml IM bor tribromida (1 mmol) u CH2C12. Reagujuća je smeša puštena da dođe na sobnu temperaturu i na istoj je držana 2 h. Posle toga je reagujuća smeša hlađena na suvom ledu i gašena sa MeOH. Sirov je proizvod izdvojen posle koncentrovanja u vakuumu i rekristalisan iz acetonitrila da bi se dobilo 10 mg bele čvrste materije (MH<+>=439,09). Sledeća su jedinjenaj pripremljena na sličan način.

Primer 27a

4-{3-[2-(4-Wdroksi-feml)-etil]-2,6-diokso-l-propil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina, (MH+=467,4)

Primer 27b:

4-[3-[2-mdroksi-etil)-2,6-diokso-l-propil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina, (MH<+>=391,12)

Primer 27c:

4-[3-[4-mdroksi-feml)-2,6-diok^-l-propi biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina, (Ml<f>=439,09)

Primert 27d: 3- (4-{3-[2-(4-hidorksi-fenil)-etil^ biciklo[2,2,2]okt-l-il)-propionska kiselina, (MH<+>=495,12)

Primer 27e: 8-(4-hidroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-3-[2-(4-hidroksi-feml)-etil]-l-propil-3,7-diW 2,6-dion, (MH<+>=439,14)

Primer 28

4- {3-[2-(4-hidroksi-3-jod-fenil)-etil]-2,6-diokso-l-propiI-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina

Rastvoru 50 mg 4-{3-[2-(4-mdroksi-fenil)-etilj-2,6-điokso-l-propil-2,3i6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il}-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (Pri-mer 27a) (0,107 mmol) u vodi (10 ml) koji je sadržao 1 ekv. 1N NaOH (110 uL) dodan je na sobnoj temperaturi rastvor 30 mg joda (0,107 mmol) u etanolu (1 ml). Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a sirov je proizvod prečišćen pripremnom hromatografijom da bi se dobilo 12 mg (20%) željenog proizvoda (MH<+>=592,89).

Sledeća su jedinjenja pripremljena na sličan način.

Primer 28a;

4-{3-[2-(4-mdroksi-3,5-dijod-fenil)-etil]-2,6-diokso-l-propil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-pu^ il}-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina, (MH<+>=718,50).

Primer 28b: 3-(4-{3-[2-(4-hiđ^ksi-3-jod-fenil)^ biciklo[2,2,2]okt-l-il)-propionska kiselina, (MH<+>=621,08

Primer 29

Amid 4^2,6-diokso-M-dipropiI-2,3,6J-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[2,2,2]-oktan-lT karbonske kiseline

Rastvoru 200 mg 4-(2,6-diokso-13-dipropil-2,3,6j4etrahidVo-lH-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (Primer 13) (0,515 mmol) u 5 ml DMF dodano je 235 mg HATU (0,618 mmol) i 0,4 ml N,N-diizipropiletil amina. Mešano 30 min na sobnoj temperaturi. Dodano ukapavanjem tokom 5 min 2,1 ml 0,5 M NH3u dioksanu (1,03 mmol). Mešano preko noći i dodano 0,5 ekv. 0,5 M NH3u dioksanu (0,5 ml), Dodan EtOAc i 1N NaOH do pH = 9 pa ispirano sa 10% limunove kiseline, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Sušeno preko NaS04i koncentrovano u vakuumu da bi se dobilo 80,9 mg (40%) čistog proizvoda (MH1^ 88,34).

Primer 30

8-(4-aminometil-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l^-dipropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rastvora 50 mg amida 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karbonske kiseline (Primer 29) (0,129 mmol) u THF (10 ml) dodano je ukapavanjem na sobnoj temperaturi 0,28 ml IM boran-THF kompleksa (0,284 mmol) i lagano je doveden na temperaturu rafluksovanja po završenom ukapavanju. Drženo 3,5 h na temperaturi refluksovanja, potom hlađeno i gašeno sa 10 ml metanola i zagrejano na temperaturu refluksovanja. Koncentrovano u vakuumu a ostatak sipan u 1N HC1 i ispran dva puta sa CH2C12. Podešeno pH~8 i isprano đva puta sa EtOAc, sušeno preko NaS04i koncentrovano u vakuumu da se dobije 30,2 mg (63%) amina, (MH<+>=374,31).

Primer 31

5-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[3^,l]-oktan-2-karbonska kiselina

Koristeći proceduru opisanu u literaturi (Kraus, W., et al. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W., et al. Tetrahedron Lett. 1978,445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem, 1995, 60, 6872) etilestar 4-okso-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonske kiseline (6,17 mmol, 1,21 g) pretvoren je u etilestar 4-metoksimetilen-biciklo[3,2,l]oktan-l-kaebonske kiseline. Impulsna hromatografija, ispiranje sa 10% dietil etar/heksanima, dalo je čist proizvod (096 g, 69%) u vidu tečnosti (mešavina E/Z izomera).,<3>C NMR (100 MHz, CDC13): 14,31 (q), 19,15 (t), 22,97 (t), 23,61 (t), 23,91 (t), 29,97 (t), 31,13 (t), 32,04 (t), 32,36 (t), 34,61 (t), 34,85 (d), 35,81 (t), 43,18 (t), 43,63 (t), 50,47 (s), 50,77 (s), 59,63 (q), 59,69 (t), 121,04 (s), 121,44 (s), 137,18 (d), 138,16 (d), 177,60 (s), 177,63 (s).

Koristeći proceduru opisanu u primeru 50, etilestar 4-metoksimetilen-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonske kiseline (3,84 mmol, 0,86 g) preveden je u etilestar 4-formil-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonske kiseline (0,81 g, 100%). TLC (silicijumdioksid, 20% Et20/heksani, 20% PMA/EtOH vizualizacija) Rf (nazivno jedinjenje) = 0,29.

Ledeno hladnom rastvoru etilestra 4-formil-bicikolo[3,2,l]oktan-l-karbonske kiseline (3,85 mmol, 0,81 g) lagano je dodavan Jones-ov reagens (2,7 M, 1,43 mL). Reagujuća je smeša mešana 20 min na temperaturi leda, potom je gašena dodavanjem iPrOH, razblažena sa H20 i ekstrahovana sa Et20 (3X).

Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa H20 (2X), slanim rastvorom (IX) i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je uljast 1 -etil estar biciklo[3,2,l]-oktan-l,4-bikarbonske kiseline (0,76 g, 87%) kao mešavinu aksijalnih i ekvatorijalnih kiselina.<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 14,16 (q), 19,86 (t), 21,07 (t), 25,98 (t), 29,20 (t), 31,52 (t), 31,87(t), 32,27 (t), 33,39 (t), 37,80 (d), 38,07 (t), 38,10 (d), 42,06 (t), 44,80 (d), 45,78 (d), 49,38 (s), 49,60 (s), 60,31 (t), 60,36 (t), 177,08 (s), 180,01 (s).

Na 0°C rastvor DCC (0,5M u CH2C12, 5,5 ml) dodan je rastvoru 1-etil estra biciklo [3,2,l]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (2,52 mmol, 0,57 g), t-BuOH (7,56 mmol, 0,56 g) i DMAP (2,02 mmol, 0.247 g) u CH2C12(15 ml). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reagujuća je smeša filtrirana da se uklone čvrste materije, a filtrat je ispran sa 5% limunovom kiselinom, zasićenim NaHCC>3i sušen (MgS04). Filtriranje i isparavanje dalo je proizvod (0,71 g, 100%) u vidu ulja. MS (ES<4>) 225, 24 (M+H+tBu).

Rastvor 4-terc-butil estar 1-etil estar biciklo[3,2,l]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (2,52 mmol, 0,71 g) u THF (12 ml) obrađen je sa 1N LiOH (12,6 ml) i mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana da se ukloni THF a vodeni je ostatak ekstrahovan sa Et20 da bi se uklonile neutralne nečistoće. Vodena je faza okiseljena (pH 2-3) na 0°C sa 1N HC1 i odmah ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H20, slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje je dalo proizvod (0,48 g, 75%).

Koristeći proceduru opisanu u Primeru 8, 4-terc-butil estar biciklo[3,2,l]-oktan-l,4-bikarbonske kiseline (1,89 mmol, 0,48 g) reagovan je sa 5,6-diamino-l,3-dipropil-lH-pirimidin-2,4-dion hidrohloridom (1,89 mmol, 0,597 g) da bi se dobio proizvod (08I, 93%). MS (ES4) 463,14 (M+H).

Koristeći proceduru opisanu u primeru 8, terc-butil estar 5-(6-amino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3j4-tetrahidro-pirimidm-5-ilkarbamoil)-biciklo[3,2,l]-oktan-2-karb kiseline (1,75 mmol, 0,81 g) pretvoren je u proizvod (0,01 g, 70%).

Rastvor terc-butil estar 5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]-oktan-2-karbonske kiseline (1,13 mmol, 0,501 g) u CH2C12(5 ml) obrađen je sa TFA (5 ml). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reagujuća je smeša koncentrovana do suvog. Suprotnofazna HPLC obezbedila je razdvajanje ekvatorijalnih (prva traka, 0,010 g) i aksijalnih (druga traka, 0,010 g) kiselinskih izomera. HPLC (10% do 90% MeCN (0,1% TFA/H20 (0,1% TFA), YMC 120 A:S-5 ODS-AM stub, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min: RT(ekvatorijalna)= 6,49 min: RT(aksijalna) = 6,75.

Primer 32

3-[5-(2,6-diokso-l^-^ipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]okt-l-iI]-propionska kiselina

Suspenzija merilestra 3-[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]okt-l-il]-akrilne kiseline (Primer 12) (0,58 mmol. 0,25 g) i 10% Pd/C (50% H20, 0,029 mmol, 0,062 g) u MeOH (20 ml) hidrogenovana je preko noći na 2,8 bar. Gotova reagujuća smeša filtrirana je kroz celit, isprana sa

MeOH. Isparavanje je dalo željen proizvod (0,196 g, 79%) u vidu ulja MS (ES<+>) 431,18

(M+H).

Rastvor metilestra 3-[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)T biciklo[3,2,l]okt-l-il]-propionske kiseline (0,456 mmol, 0,196 g) u THF (10 ml) obraćenje sa 20% NaOH (2 ml) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana da se ukloni THF. Vodeni je ostatak okiseljen (pH 2-3) sa koncentrovanom HC1 a iPrOH dodavan je do homogenisanja Rastvor je koncentrovan na rotacionom isparivaču sve do početka odvajanja čvrstih materija. Posle 1 h hlađenja na ledu, istaložene čvrste materije su sakupljene vakuumskim filtriranjem, isprani sa malo H2O i istisnuti sa Et20. Čvrste su materije sušene na filtru da bi se dobio željen proizvod (0,061 g, 32%).<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 11,11 (q), 11,26 (q), 20,04 (t), 21,25 (t), 21,31 (t), 29,51 (s), 33,97(t), 35,15 (s), 36,16 (t), 36,39 (t), 43,32 (t), 43,41 (t), 45,38 (t), 49,18 (t), 106,01 (s), 149,40 (s), 150,90 (s), 156,30 (s), 161,56 (s), 178,54 (s).

Primer 33

(lPvS,2R,5SR)-{[5-(2,6-diokso-l,3-di<p>ro<p>il-2,3,6,7-tetramdro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonil]amino}-fenilsirćetna kiselina

Koristeći proceduru opisanu u Primeru 8, 5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraln^o-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]-oktan-l-karbonska kiselina (Pri-mer 8) (0,052 mmol, 0,020 g) i (R)-fenilglicin metil estar hidrohlorid (0,064 mmol, 0,013 g) reagovani su da bi dali nazivno jedinjenje (0,0134 g, 48%) kao mešavinu diastereomera. MS (ES4) 536,36 (M+H).

Rastvor metilestra (lRS,2R,5SR)-{[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonil]amino}-fenilsirćetne kiseline (0,022 mmol, 0,012

g) u THF (2 ml) obrađivan je sa 1N liOH (0,22 ml) tokom 3 dana. THF je uklonjen na rotacionom isparivaču, vodeni je ostatak okiseljen (pH 2) sa 1N HHC1 i ekstrahovan sa

EtOAc. Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa H20, slanim rastvorom i sušeni (MgS04). Filtriranje i isparavanje pa prečišćavanje suprotnofaznom HPLC dali su željeni proizvod (0,0055 g, 48%) kao mešavinu diastereomera. HPLC (10% do 90% MeCN (0,1% TFA/H2O (0,1% TFA), YMC 120 A:S-5 ODS-AM stub, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min: RT= 6,88 min.

Sledeće je jedinjenje pripremljeno na analogan način.

Primer 33 a:

(lRS,2S,5SR)-{[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil^ biciklo[3,2,1 ]oktan-l-karbonil]amino}-fenilsirćetna kiselina

Primer 34

8-(4-hidroksi-bicikIo[3^,lIokt-l-il)-l^-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Koristeći postupak opisan u primeru 8, 4-hidroksi-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbonska kiselina (Kraus, W., et al. Liebigs Ann. Chem., 1981, 10,1826) (0,50 mmol, 0,085 g) reagovano je sa 5,6-diamino-l,3-dipropil-lH-pirimidin-2,4-dion hidrohlori-dom (0,50 mmol, 0,132 g) da bi se obezbedio željeni proizvod (0,081 g, 44%).

Koristeći postupak opisan u primeru 8, (6-amino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-iI)-amid 4-hidroksi-biciklo[3,2,l]oktan-l-karbon-ske kiseline (0,21 mmol, 0,081 g) preveden je u željeni proizvod. MS (ES<+>) 361,36 (M+H).

Primer 35

3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-2-oksa-biciklo-[2,2,2]okt-l-il^ propionska kiselina

Vinilmagnezijum bromid (1,0 M u THF, 100 ml) ohlađen je na 0°C pa je ditosilatni derivat 4,4-bis-hidroksi koncentrovan pod sniženimm pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom (1:1 heksani/EeOAc) dalo je 5,0 g alkohola kao meduproizvoda.

Ovaj je materijal (5,0 g) rastvoren je u 200 ml bezvodnog DME pa je dodano 730 mg NaH (3 ekv.). Reagujuća je smeša mešana 18 h na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je na sobnu temperaturu u gašena sa zasićenim vode-nim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na4S04) i koncentrovan da bi se dobilo 3,30 g monotosilata kao meduproizvoda.

Ovaj je monotosilat (4,40 g, 13,7 mmol) rastvoren u 20 ml DMSO i dodano je NaOAc.3 H2O (18,0 g, 10 ekv.). Reagujuća je smeša mešana 2 dana na 60°C. Potom je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski su slojevi isprani sa H2O, sušeni (Na2S04) i koncentrovani da bi se dobilo 2,60 g acetatnog derivata, l-vinil-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-4-ilmetil estra sirećetne kiseline.

Ovaj je acetat (2,60 g, 12,4 mmol) rastvoren u 40 ml MeOH pa mu je dodan K2CO3(8,5 g, 5 ekv.) kao rastvor u 50 ml H20. Reagujuća je smeša meša-na 3 h na sobnoj temperaturi. Potom je koncentrovana i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom (2:1 EtOAc/heksani) dalo je 1,20 g alkoholnog derivata, (l-vinil-2-oksa-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-metanol.

Ovaj je materijal (1,20 g, 7,14 mmol) rastvoren u 20 ml acetona i ohlađen na 10°C. Dodan je C1O3(2,1 g, 3 ekv.) kao rastvor u 10 ml vodenog 1,5 N H2S04. Reagujuća je smeša mešana 15 min na 10°C pa je zagrejana na sobnu tempera-turu i mešana 45 min. Potom je razređena sa H20 i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani su organski slojevi isprani sa H20 a potom ekstrahovani sa razređenim vodenim KOH. Vodeni je sloj okiseljen na pH 1 sa koncentrovanom HC1 i ekstrahovan sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncentrovan da bi se dobilo 920 mg derivata karbonske kiseline, l-vinil-2-oksa-biciklo [2,2,2]-oktan-4-karbonska kiselina.

Ovaj je materijal obrađivan sa 5,6-diamino-l,3-propil-lH-pirimidin-2,4-dionom na isti način kao i pre da bi se dobio odgovarajući ksantinski derivat, l,3-dipropil-8-(l-vinil-oksa-biciklo[2,2,2]okt-4-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

1,3-đipropil-8-(l -vinil-2-oksa-biciklo[2,2,2]okt-4-il)-3,7-dihidro-puirn-2,6-dion (400 mg, 1,08 mmol) suspendovan je u 8 ml dioksana pa je dodan 1 ml 2,5% ras-tvora OSO4u t-butOH, a zatim i 3 ml H20. Posle 10 min dodan je NaI04i reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Potom je razređena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncetrovan da

bi dao aldehidni meduproizvod, 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-2-oksa-biciklo-[2,2,2]oktan-1 -karbaldehid.

Ovaj je materijal rastvoren u 8 ml THF pa je dodan metil (trifenilfosfor-anilin)acetat (720 mg, 2 ekv.). Reagujuća je mešavina mešana 18 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodan LiOH (1,55 mg, 6 ekv.) u vidu rastvora u 8 ml H20 pa je dobijena reagujuća smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša potom ekstrahovana sa EtOAc. Organski je sloj sušen (Na2S04) i koncen-trovan da bi se dobilo 250 mg akrilatnog derivata, 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74e1rahidro-lH-purin-8-^

Ovaj je materijal rastvoren u 25 ml 95% THF i 5% H20. Dodan je 10% Pd/C (80 mg) pa je reagujuća smeša hidrogenovana pod H2na 3,5 bar a u trajanju od 3 h. Reagujuća je smeša fitrirana kroz sloj celita a filtrat je koncen-trovan. Prečišćavanje pripremnom HPLC, uz korišćenje vodenog CH3CN dalo je nazivno jedinjenje. MS (ES<+>) 419.

Primer 36

4-aminometil-benziIamid 3-(2,6-diokso-lr3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-adamantan-l-karbonske kiseline

Stepen 1: Wang-ovoj smoli (10 g, od Advanced ChemTech, supstitucija 0,7 mmoVg) u 100 ml bezvodnog THF dodan je CDI (10 g) i smola je vibrirana preko noći. Sledećeg je dana smola filtrirana i isprana sa THF (3X100 ml) i sušena.

Stepen 2: Smola (po 2,5 g, 1,75 mmol) iz stepena 1 obrađivana je sa osam različitih diamina (8,75 mmol, 5 ekv.) u THF (25 ml). Za ovaj je primer korišćen 4-aminometil-benzilamin. Posle vibriranja preko noči smola je isprana sa THF (3X25 ml), MeOH (3x25 ml), CH2CI2(3X25 ml), MeOH (3X25 ml) i sušena.

Stepen 3: Adamantan-l,3-bikarbonska kiselina (3,5 g) sipana je u DMF (20 ml) pa je dodan DIC (1,36 ml) i sve je mešano 1 h. Dobijeni je anhidrid dodan smoli it stepena 2. Smola je vibrirana preko noći. Sledećeg je dana smola filtrirana, isprana sa DMF (3x25 ml), CH2C12(3X25 ml), MeOH (3X25 ml) i sušena.

Stepen 4: 1,3 dipropil-5,6-diaminouracil.HCl spojen je sa smolom iz stepena 3 koisteći PyBOP, N-metil morfolin u DMF preko noći. Smola je isprana sa DMF (3x25 ml), CH2C12(3X25 ml), MeOH (3X25 ml) i sušena.

Stepen 5: Smoli iz stepena 4 dodano je 2 ml KOH rastvora (7,5 g KOH u 200 ml vode:MeOH:THF 10:90:100, 10 ekv.) i grejana je preko noći na 60°C. Sledećeg je dana posle hlađenja na sobnu temperaturu smola isprana sa MeOH (3x2 ml), THF (3X2 ml), CH2C12(3X2 ml) i sušena. Smola je cepana koristeći 1:1 THF: CH2C12(2 ml) tokom 1 h. Smola je filtrirana i isprana sa CH2C12. Kombinova rastvarač je uklonjen pomoću "Speed Vac". Ostatak je rastvoren u CH3CN:vodi 1:1 (2 ml) i liofilizovan Proizvodi su analizirani sa LCMS. Mass (ES<+>533).

Primer 37

3-aminometiI-benziIamid3-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-l-karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. 3-aminometil-benzilamin korišćen je u stepenu 2. Mass (ES<+>533).

Primer 38

(3-amino-propil)-amid 3-(2,6-diokso-l^-dipropiI-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-1-karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. 1,3-diaminopropan korišćen je u stepenu 2. Mass (ES+471).

Primer 39

{3-{4-(3-amino-propil)-piperazm-l-il]-propiI}-amid 3-(2,6-điokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-l-karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. 3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-l-il]-propilamin korišćen je u stepenu 2. Mass (ES<+>599).

Primer 40

[4-(4-amino-cikloheksilmetiI)-cikioheksil]-amid 3-(2,6-điokso-l,3-dipropiI-,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-l -karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. 4,4'-metilenbis(cikloheksilamin) korišćen je u stepenu 2. Mass (ES<+>607).

Primer 41

(4-amino-cikloheksil)-amid 3-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-l -karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. Cikloheksan-l,4-diamid korišćen je u stepenu 2. Mass (ES+511).

Primer 42

8-[3-(piperazin-l-karbonii)-adamantan-l-il]-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rađeno prema proceduri iz Primera 36. Piperazin je korišćen u stepenu 2. Mass (ES<+>483).

Primer 43

Amid S^e-diokso-l^-dipropil^^^J-tetrahidro-lH-purin-S-il^adamantan-l-karbonske kiseline

Rađeno prema proceduri iz Primera 36, Stepe 3. Korišcena Rink smola umesto Wang smole. Mass (ES<+>414).

Primer 44

3-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-adamantan-l-karbonska

kiselina

Simetričan anhiđrid pripremljen od adamantan 1,3-bikarbonske kiseline koristeći DIC u DMF spojen je sa 1,3 dipropil-5,6-diaminouracil.HCl. Proizvod je ciklizovan koristeći KOH u izopropanolu/vodi. Mass (ES<+>415).

Primer 45

8-(3-hidroksimetil-adamantan-l-il)-l^-dipropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rađeno prema proceduri iz Primera 46. Mass (ES<+>401).

Primer 46

5-(2,6-didkso-13-dipropiI-2,3A7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo[3^,l]nonan-l-karbonska kiselina

Monometil estar biciklo[3,3,l]nonan-l,5-bikarbonske kiseline (900 mg) sipan je u CH2C12(25 ml) pa je dodan oksalil hlorid (417 ul) i 2 kapi DMF pa je sve mešano 2 h na sobnoj temperaturi. Posle 2 h rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču. Ostatak je sipan u 20 ml CH2C12. Dodani su diamino uraciLHCl (1,25 g) i diizopropiletil amin (1,7 ml) pa je sve mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećg je dana reagujuća smeša razblažena vodom, ekstrahovana sa CH2CI2, isprana sa slanim rastvorom, sušena preko Na2S04, i koncentrovana. Sirov je proizvod sipan u izopropanohvodu (2:1, 100 ml) pa je dodan KOH (890 mg) i sve je preko noći grejano na temperaturi refluksovanja. Sledećeg je dana, posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač uklonjen na rotacionom isparivaču, smeša je razblažena vodom, okiseljena sa 1N HC1. Obrazovanje talog filtriran i sušen. Prinos 900 mg. Mass (ES<+>403).

Primer 47

8-(5-hidroksimetil-biciklo[3,3,l]non-l-iI)-l^-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,74etraWd^

karbonska kiselina (700 mg) sipana je u THF (25 ml). Dodan je BH3.THF (IM, 3,5 ml) pa je sve mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg je dana reakcija gašena sa MeOH. Rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom, isprana vodom, slanim rastvorom, sušena preko Na2S04i koncentrovana. Prinos 690 mg. Mass (ES<+>389).

Primer 48

8-{5-[(2-dimetiIamino-etilamino)-metil]-bicikIo[3^,l)non-l-il}-l,3-dipropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Stepen 1: 8-(5-hidroksimetil-biciklo[3,3,l]non-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihi-dro-purin-2,6-đion (690 mg) sipanje u 50 ml DMSO. Dodani su piridin.S03(844mg) i trietilamin (1,6 ml) i sve je mešano preko noći. Dodana je sledeća količina piridin.S03(844 mg) i sve je mešano preko noći. Reagujuća je smeša razblažena etilacetatom (100 ml) i isprana sa 1N HC1, vodom, slanim rastvorom i sušena preko Na2S04. Posle koncentrovanja sirov je proizvod preveden u sledeći stepen bez prečišćavanja.

Stepen 2: 5-(2,6-diokso-1,3 -dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,3,l]nonan-l-karbaldehid (40 mg) sipanje u 5 ml CH2CI2. Dodani su Nl,Nl-dimetil-etan-l,2-diamin (40 mg), Na(OAc)3BH (100 mg), 2 kapi sirćetne kiseline pa je sve mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg je dana reagujuća smeša razređena etilacetatom, isprana sa zasićenim NaHC03, slanim rastvorom i sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirov je proizvod prečišćen sa pripremnom HPLC. Mass (ES<+>459).

Primer 49

3-[5-{2,6-diokso-M-dipropil-23,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo-[3,3,l]non-l-il]-akrilna kiselina

5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-piuin-8-il)-biciklo[3,3,1 j-nonan-1 -

karbaldehid (355 mg) sipan je u THF (25 ml). Dodan je metilestar trifenil- -fosfaniliden)-sirćetne kiseline (614 mg) i sve je grejano preko noći na temperaturi refluksovanja. Sledeći dan je dodano još 460 mg metilestra trifenil- -fosfaniliden)-sirćetne kiseline pa je smeša grejana 24 h na temperaturi reflu-ksovanja. Ohlađena na sobnu temperaturu, dodani su LiOH (210 mg), voda (2 ml), MeOH (5 ml) pa je sve mešano preko noći). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je razblažena vodom (25 ml), ekstrahovana etilaceta-tom (3X25 ml). Vodeni je sloj okiseljen sa N HC1 i ekstrahovan sa etilacetatom (3X50 ml), sušen preko Na2S04i koncentrovan. Prinos 254 mg. Mass (ES<+>429).

Primer 50

S-^KZ^iokso-ljS-dipropU-Z^^J-tetrahidro-lH-purin-S-iO-biciklo-P^Jlnon-l-U]-propionska kiselina

3-[5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetarhidro-lH-purin-8-il)-biciklo-[3,3,l]non-l-il]-akrilna kiselina (150 mg) hidrogenovana je u prisustvu 10% Pd/C u THFrMeOH (2:1, 5 ml) i na 4,2 bar preko noći. Katalizator je isfiltriran kroz celit a rastvarač je koncentrovan. Čvrsta je materija prečišćena kristalisanjem iz etra. Prinos 105 mg. Mass (ES<+>431).

Primer 51

5-(2,6-diokso-l^-dipropiI-2^3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-9-oksa-biciklo[3,3,l]non-l-il]-propionska kiselina

Stepen 1: l,3-dipropil-7-pirolidin-l-ilmetil-3,7-diWdro-purin-2,6-dion (638 mg) sipan je u bezvodni THF (10 ml) na -78°C. Lagano je dodan nBuLi (0,88 ml, 2,5M u heksanu). Reagujuća je smeša dobila narandžastu boju i mešana je 30 min na -78°C. Ciklookt-4-enon (298 mg) rastvoren je u 3 ml bezvodnog THF i dodan reagujućoj smeši. Smeša je mešana 30 min na -78°C, lagano zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 2 h. Reagujuća je smeša gašena sa zasićenim NH4CI i ekstrahovana sa etilacetatom (3X50 ml). Kombinovan je organski sloj ispran sa 1N HC1, vodom i slanim rastvorom. Sušenje preko bezvodnog Na2S04i koncen-trovan. Sirov je proizvod prečišćen na stubu silicij um dioksida, ispran etilacetatom:heksanom (1:1). Mass (ES<+>361).

Stepen 2: 8-(l-hidroksi-ciklookt-4-enil)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion (180 mg, iz stepena 1) sipan je u bezvodni MeOH (15 ml) na sobnoj tempe-raturi. Rastvor je produvavan uljenmonoksidom. Dodani su PdCl2(9 mg) pa CuCl2(201 mg). CO je uduvavan 4 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća se smeša razbistrila posle 3 h. Posle 4 h MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etilacetatom. Etilacetatni je sloj ispran vodom, slanim rastvorom i sušen preko Na2S04. Posle koncentrovanja sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na silikagelu, ispran sa etilacetatom/ heksanom (1:1). Prinos 120 mg. Mass (ES<+>419).

Stepen 3: Metilestar 5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-9-oksa-biciklo[3,3,l]nonan-2-karbonske kiseline (50 mg, iz stepena 2) sipanje u MeOH (5 ml). Dodan je LiOH (15 ml) i sve je mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg je dana uklonjen MeOH pod sniženim pritiskom, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Vodeni je sloj okiseljen sa 1N HC1, ekstrahovan etilacetatom (3X25 ml). Kombinovani su slojevi isprani slanim rastvorom i sušeni preko Na2S04. Koncentrovanje rastvarača dalo je belu čvrstu materiju koja je prečišćena kristalisanjem iz etra. Mass (ES<+>405).

Primer 52

8-(5-hidroksi-9-oksa-biciklo[3^,l]non-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

l,3-dipropil-7-pirolidin-l-ilmetil-3,7-diWdro-purin-2,6-dion (638 mg) sipan je u bezvodni THF (10 ml) na -78°C. Lagano je dodan nBuLi (0,88 ml, 2,5M u heksanu). Reagujuća je smeša poprimila narandžastu boju i mešana je 30 min na -78°C. Reagujućoj je smeši dodan ciklooktan-l,5-dion (280 mg) rastvoren u 3 ml bezvodnog THF. Smeša je mešana 30 min na -78°C, lagano zagrevana na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reagujuća je smeša gašena sa zasićenim NH4CL i ekstrahovana etilacetatom (3x50 ml). Kombinovan je organski sloj ispran sa 1N HC1, vodom i slanim rastvorom. Sušen je preko bezvodnog Na2S04i koncentrovan. Sirov je proizvod prečišćen na stubu silicijomdioksida, ispran sa etilacetatom:heksanom (1:1). Mass (ES<+>377).

Primer 53

5-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-8-oksa-biciklo[3,2,l]oktan-2-karbonska kiselina

Stepen 1: Ista procedura iz Primera 51, stepen 1. Korišćen je ciklohept-4-enon umesto ciklookt-4-enona. Mass (ES<+>347).

Stepen 2: 8-(l-hidroksi-cikIohept-4-enil)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion (50 mg) sipanje u 10 ml MeOH na sobnoj temperaturi. Rastvor je produvavan uljenmonoksidom kroz MeOH tokom 10 min. Dodani su PdCh (25 mg) pa CuCL. (58 mg) a CO je uduvavan 3 h. Smeša je mešana preko noći. Razblažena je sa MeOH, vodom a obrazovanje talog filtriran kroz celit. MeOH je uklonjen rotacionim isparivačem, ostatak je ekstrahovan etilacetatom. Etilacetatni je sloj ispran vodom, slanim rastvorom i sušen preko Na2S04. Posle koncentrovanja sirov je proizvod sipan u MeOH (1 ml). Dodan je LiOH (25 mg) i sve je mešano preko noći na sobnoj temperaturi. Sledećeg je dana MeOH uklonjen na rotacionom isparivaču, ostatak je sipan u vodu (20 ml) i ekstrahovan etilacetatom (2X25 ml). Vodeni je sloj okiseljen sa 1N HC1, ekstrahovan etil-acetatom (2X50 ml). Etilacetatni sloj je ispran slanim rastvorom i sušen. Posle koncentrovanja proizvod je rastvoren u etru i filtriran kroz sloj silikagela. Koncentrovanje je dalo 30 mg proizvoda. Mass (ES<+>391).

Primer 54

Mono-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropiI-2,3,6J-tetrahidro-lH-purin-8-H)-biciklo[2,2,2]okt-l-iI] estar fosforne kiseline

8-(4-Mdroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3.7-dihidro-purin-2,6-dion (Primer 13a) (180 mg, 0,5 mmol) rastvoren je u mešavini lH-tetrazola (350 mg, 5 mmol) u 10 ml bezvodnog acetonitrila i 10 ml bezvodnog metilen hlorida. Na sobnoj je temperaturi dodan, pod azotom, dibenzil dietilfosforamidit (476 mg, 1,5 mmol) pa je smeša mešana 2 h. Dodan je rastvor 70% terc-butil hidro-peroksida (1 ml) i smeša je mešana 1 h. Na 0°C dodano je 15 ml 10% NaHSChpa je smeša mešana još 15 min. Smeša je ekstrahovana tri puta sa CH2CI2a organski je sloj ispran vodom. Isparavanje rastvarača dalo je dibenzil estar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il estar fosforne kiseline kao žuto ulje koje je prečišćeno teomatografijom na stubu. Frakcije koje su sadržale dibenzil estar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il . estar fosforne kiseline kombinovane su i koncen-trovane u vakuumu da bi se dobilo 280 mg proizvoda. MS (M+l) 621.

Dibenzil estar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il estar fosforne kiseline rastvoren je u mešavini 15 ml metanola i 10 ml THF, a smeši je dodan Pd/C (10%, 50 mg). Hidrogenacija je vršena 8 h na 3,5 bar. Pd/C je isfiltriran a rastvarač je isparen. ostatak je rekri-stalisan u mešavini metanola i etilacetata da bi se dobilo 190 mg nazivnog jedinjenja (prinos 86%). MS (M+l, 441).

Primer 55

3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetr^ propioniloksimetil estar 4-hlor-2-[(furan-2-ilmetil)-amino]-5-sulfamoil-

benzojeve kiseline

Mešavina 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline (208 mg, 0.5 mmol), natrijum bikarbo-nata (168 mg, 2 mmol) i tetra-n-butilamonijum bisulfata (17 mg, 0,05 mmol) u vodi (5 ml) i dihlormetana (5 ml) intenzivno je mešana na 0°C. Posle 10 min reagujućoj je smeši dodan rastvor hlormetil hlorsulfata u dihlormetanu (1 ml) i puštena je da dostigne sobnu temperaturu a nastavljeno je intenzivno mešanje. Posle 2 časa izdvojen je organski sloj i ispran slanim rastvorom Organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata. Pošto je rastvarač uklonjen u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu na Si02koristeći etil/heksan (1:5) za ispiranje da bi se dobilio (200 mg, 86%) hlorometil estra 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrariidro-lH-purm-8-il)-biciklc~[2,2,2]okt-l-il]-propionskekiselm MS (M+l, 465).

Rastvoru 4-rdoro-2-[(mran-2-ilmetil)-amino]-5-sulfamoil-benzojeve kise-line (142,5 mg, 0,43 mmol) u DMF (3 ml) dodan je trietil amin (10 mg, 0,95 mmol) pa je smeša mešana 1 h. Napred dobijen hlormetil estar (200 mg, 0,43 mmoll) i Nal (130 mg, 0,86 mmol) dodani su reagujućoj smeši. Smeša je puštena preko noći da dostigne sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razdeljen između etilacetata i vode. Organski je sloj koncentrovan i prečišćen hromatografijom na stubu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (190 mg, 58%) u vidu bele čvrste materije. MS (M+l, 759).

Primer 56

l-karboksi-3-{3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropiI-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propioniloksimetoksikarbonil}-propil-amonijum; trifluoro-acetat

Prema proceduri za izradu Primera 54, 1-terc-butilestar 5-{3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin~8-il)-bi^^ estar 2-terc-butoksikakarbornlamino-pentandioinske kiseline načinjen je korišćenjem 1-terc-butil estra 2-terc-butoksikarbonilamino-pentan-dionske kiseline, hlormetil estra 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline, trietilamina, i Nal u DMF.

Uklanjanje zaštite u CH2CI2/TFA (50/50) na sobnoj temperaturi tokom 8 h, prečišćeno u pripremnoj HPLC da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao TFA so (prinos 20%). MS (M+l, 576).

Primer 57

l-karboksi-3-(N*-{3-[4-(2,6-diokso-13-dipropU-23,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionil}-hidrazinokarbonil)-propil-amonijum; trifluoro-acetat

Mešavini 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline (208 mg, 0,5 mmol) u THF (15 ml) (Primer 18)

(208 mg, 0,5 mmol) dodan je N-metilmorfolin (56 mg, 0,55 mmol) i izobutilhlor-formijat (75 mg, 0,55 mmol), pa je smeša mešana 1 h. Reagujućoj je smeši dodan tercbutil estar hidrazinkarbonske kiseline (100 mg, 0,75 mmol). Reakcija je nastavljena još 2 časa. Reagujuća je smeša isprana sa NaHC03, NaHSC^i slanim rastvorom. THF je uklonjen u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na stubu, zatim je uklonjena zaštita na (CH2C12/TFA) da bi se dobio hidrazid 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline kao TFA so. MS (M+l, 431).

Napred dobijena TFA so olužena je trietilaminom koristeći istu proceduru mešanog anhidrida kao napred reagujući sa 1-terc-butil estrom 2-terc-butoksikarbonilamino-pentandionskom kiselinom, posle čega sledi hromato-grafija na stubu, uklanjanje zaštite u CH2CI2/TFA, pripremna HPLC da bi se dobilo nazivno jedinjenje kao TFA so. MS (M+l, 559).

Primer 58

[3-(2,6-diokso-l^-dipropiI-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-ilmetiI)-adamantan-l-il]-sirćetna kiselina

Koristeći istu proceduru iz Primera 45 i (3-metoksikarbonilmetil-adamantan-l-il)-sirćetnu kiselinu umesto monometil estar biciklo[3,3,l]nonan-bikarbonske kiseline. Mass (ES<+>443).

Primer 59

4- (2,6-diokso-l,3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-i!)-kuban-l-karbonska kiselina

Rastvora metil estra 4-(6-amino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirimidin-5- ilkarbamoil)-kuban-l-karbonske kiseline (400 mg, 0,966 mmol) u MeOH (20 ml) dodano je 4 ml 20% vodenog rastvora NaOH a dobijena zamućena smeša grejana je na temperaturi refluksovanja preko noći (12 časova). Ohlađena je reagujuća smeša koncentrovana u vakuumu, razblažena sa nekoliko komadića leda i okiseljena ukapavanjem koncentrovane HC1. Dobijen je beli talog sakupljen, sušen i ispran etrom da bi se dobila bela čvrsta materija (280 mg, 76%).<*>H NMR (400 MHz, Ć6-DMSO): 1,05 (koincidentno t, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 3H), 4,38 (m, 3H). MS: 383 (MH<4>).

Primer 60

8-(l-hidroksimetil-kuban-4-iI)-lr3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Mešanoj suspenziji 4-(2,6-diokso-l ,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-kuban-1-karbonske kiseline (100 mg, 0,261 mmol) i HATU (1,1-ekv., 0,288 mol, 110 mg) u 6 ml MeCN dodana je Hunig-ova baza (1,1 ekv., 0,288 mmol, 37 mg) posredstvom brizgalice. Dobijena je heterogena smeša mešana 3 h pa je odjednom dodan NaBH4(2 ekv., 0,522 mool, 20 mg). Smeša je mešana još 2 h, ohlađena u ledenom kupatilu i okiseljena ukapavanjem koncentrovane HC1. Dobijen bledo žut talog je prikupljen, sušen i ponovo suspendovan u MeCN. Posle mešanja preko noći, materijal je sakupljen i sušen da bi se dobio beličast prašak (50 mg, 52%). MS: 369 (MH<4>).

Primer 61

4-(7-benzil-2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo-[2,2,2] oktan-l-karbonska kiselina

Mešanom rastvora metilestar 4-[(6-amino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-benzil-karbamoil]-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karbonske kiseline (430 mg, 0,843 mmol) u i-PrOH (20 ml) dodano je 2N KOH (4,0 ekv., 3,37 mmol, 1,7 ml) pa je dobijena mešavina grejana na temperaturi refluksovanja 26 h. Hladna reagujuća smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio polučvrst ostatak koji je razređen vodom i ekstrahovan sa CHCI3. Vodena je faza okiseljena sa koncentrovanom HC1 da se dobije beo talog koji je sakupljen i sušen (381 mg, 91%). MS: 479 (MH<+>).

Primer 62

4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-puirn-8-il)-bicikIo-[2^,2]oktan-l-karbaldehid oksim

Mešanom rastvoru 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbaldehida (1,6 g, 4,3 mmol) u MeOH (30 ml) dodan je hidroksilamin hidrohlorid (1,2 ekv., 5,16 mmol. 356 mg) i rastvor NaOAc (trihidrat, 1,5 ekv., 6,45 mmol, 890 mg) u vodi (10 ml). Dobijena je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je kondenzovana u vakuumu a čvrst je ostatak suspendovan u vodi (15 mi), sakupljen, ispran vodom i sušen da bi se dobio beli prašak (1,4 g, 84%).

Ovaj je postupak takode korišćen za pripremanje:

Jedinjenja 62a: [4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo- [2,2,2]okt-1 -il]-acetaldehid oksima. MS: 404 (MH<4>).

Primer 63

3-[4-(2,6-diokso-ly3-dipropil-23,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo-[2^,2]okt-l-il]-akrilonitril

Mešanoj suspenziji 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro-lH-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]oktan-l-karbaldehida (535 mg, 1,44 mmol) i (cijanometil)- trifenilfosfonijum hlorida (1,2 ekv., 1,73 mmol, 582 mg) u THF (30 ml) na 0°C dodan je KHMDS (0,5 M u toluenu, 2,2 ekv., 3,16 mmol, 6,3 ml). Dobijena je mešavina mešana 1,5 h na ovoj temperaturi, pa je onda grejana 5 h na 55°C tokom 5 h. Hladna je reagujuća smeša razdeljena između EtOAc (10 ml) i zasićenog vodenog rastvora NH4CI (20 ml) pa je vodena faza ekstrahovana sa EeOAc (20 ml). Kobinovane su organske faze isprane zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 x 20 ml), sušene (MgS04) filtrirane i isparene da bi se dobio čvrst ostatak koji je prečišćen radijalnom hromatografijom (ploče od 2 mm) koristeći za ispiranje 5% MeOH u CH2CI2da bi se dobilo 425 mg (75%) krte pene (mešavina cis/trans izomera). MS: 396 (MH<4>).

Ovaj je postupak korišćen u sintezi:

Primer 63a:

Dietil estar {2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-vinil}-fosfonske kiseline. MS: 507 (MH<4>).

Primer 64

3- [4K2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il>biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionitril

Rastvor 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-141]-akrilonitrila (110 mg, 0,278 mmol) u MeOH (20 ml) i CH2C12(5 ml) hidrogenovan je koristeći Pd na ugljeniku (10 mol%) i jedan balon vodonika prićvršćen na jedan trograni zapušač/adpter od brušenog stakla. Posle mešanja preko noći, smeša je degazirana, filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila krta pena (100 mg, 90%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 0,93 (koincidentni triplet, 6H), 1,53 (m, 6H), 1,57 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 12,17 (s, IH).

Sledeća su jedinjenja pripremljena na analogan način:

Primer 64a:

Metil estar 4-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-butema kiselina, MS: 445 (MH<4>).

Primer 64b:

Dietil estar {2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-etil}-fosfonskakiselina, MS: 509 (MH<4>).

Primer 65

4- (2,6-diokso-M-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2^,2]oktan-l-karbonitril

Mešanoj suspenziji 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbaldehid oksima (400 mg, 1,03 mmol) u CH2C12(20 ml), ohlađene u ledenom kupatilu, dodan je POCI3(čist, 1,5 ekv., 237 mg) pa je dobijena smeša puštena da dostigne sobnu temperaturu preko noći (17 h). Reagujuća je smeša sipana u vodu, faze su razdvoijene a organska je faza isprana sa zasićenim vođenim rastvorom NaHC03, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi dala belu krtu penu (360 mg, 95%), MS: 370 (MIT<4>).

Primer 66

[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,9-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-acetaldehid

Mešanoj suspenziji metoksimetil trifenilfosfonijum hlorida (1,1 g, 3,2 mmol) u THF (60 ml) na -78°C dodn je rastvor KHMDS (0,5M u toluenu, 10 ml, 5 mmol). Dobijenna je žuta smeša mešana na ovoj temperaturi 1,5 h, pa je dodan rastvor 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetratadro-lH-puixn-8-il)-bicik^^ (372 mg, 1,0 mmol) u THF (12 ml) tokom 20 min. Smeša je držana na -78°C 6 h, pa je puštena da dostigne sobnu temperaturu preko noći (12 h). Reagujuća je smeša razdeljena izmeđ zasićenog vodenog NaCl (100 ml) i EtOAc (100 ml) a vodena je faza ekstrahovana sa EtOAc (50 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa zasićenim vodenim NaCl (100 ml), koncentrovani u vakuumu, ponovo rastvoreni u THF i koncentrovani na zapreminu od oko 20 Ml. Smeši je dodana jednaka zapremina 1N HC1 i smeša je mešana preko noći. Smeša je rastvorena sa EtOAc (20 ml), vodena je faza izdvojena i ekstrahovana sa EtOAc (10 ml). Kombinovane su organske faze isprane sa zasićenim vodenim NaCl (2 x 25 ml), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Dobijeno je narandžasto ulje prečišćeno po partijama radijalnom hromato-grafijom (ploče od 2 mm) koristeći 3% MeOH i 3% THF u CH2C12kao sredstvu za ispiranje. Frakcije koje sadrž proizvod kombinovane su i koncentrovane da bi se dobilo 290 mg (75%) bele čvrste materije. MS: 387 (MH<+>).

Primer 67

[4-(2,6-diokso-13-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2^,2]okt-l-il]-sirćetna kiselina

Rastvoru [4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-acetaldehida (170 mg, 0,440 mmol) u t-BuOH (10 ml) i 2-metil-2-buten (10 ekv., 4,4 mmol, 470 uL), ohlađenog u ledenom kupatilu, dodan je NaC102(1,5 ekv., 0,66 mmol). Dobijeni je žuti rastvor pušten 14 h da dostigne sobnu temperaturu pa je koncentrovan u vakuumu. Dobijen uljast ostatak podeljen je između vode (10 ml) i CH2C12(10 ml). Vodena je faza okiseljena dodavanjem ukapavanjem koncentrovane HC1 a dobijen je talog sakupljan ispiran vodom i sušen da bi se dobilo 105 mg (59%) u vidu belog praška.<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 0,91 (t, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H, delimično zaklonjen), 1,82 (m, 6H), 2,01 (m, 6H), 2,32 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 12,74 (s,

IH).

Primer 68

Monoetil estar {2-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-etil}-fosfonske kiseline

Rastvoren je dietil etar {2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-etil}-fosfonske kiseline (30 mg, 59 umol) u 1N NaOH (4 ml) pa je rastvor grejan 3 h na 80°C. Smeša je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu i lagano je okiseljena koncentrovanom HC1. Dobijeni je talog sakupljen i sušen (22 mg, 79%). 'HNMR (400 MHz, CDCI3): 5 0,93 (koincidentni tripleti, 6H), 1,31 (t, 3H), 1,48 (m, 8H), 1,70 (br m, 6H), 1,95 (m, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 12,2 (br s, IH).

Primer 69

8-[4-(3-hidroksi-propil)-bicikIo[2,2,2]okt-l-il]-13-dipropiI-3,7-dihidro-purin-2,6-dion

Rastvoru 3-[4-(2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline (417 mg, 1,0 mmol) u THF (25 ml), ohlađenom na 0°C u ledenom kupatilu, dodan je BH3(1,0 M u THF, 3,0 mmol). Dobijena je smeša puštena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je tokom 60 h. Posle dodavanja MeOH (10 ml), smeša j koncentrovana u vakuumu da bi se dobika bela čvrsta materija koja je rastvorena u MeOH (20 ml), mešana na sobnoj temperaturi i isparena do suvog u vakuumu. Dobijena je bela čvrsta materija rekristalisana iz EtOAc da bi se dobilo 345 mg (86%) belog praška. MS: 403 (MH<4>).

Ovaj je postupak takođe korišćen da se pripremi:

Primer 69a: 8-[4-(2-mdroksi-etil)-biciklo[2,2,2]okt4-il]-l,3-dipropil-3,9-diWdro MS: 389 (MH<4>).

Primer 70

3-[4-(2,6-diokso-M-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purm-8-U)-bicikIo[2,2,2]okt-l-iI]-propionamid

Rastvoru 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6J-tetralu^o4H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionske kiseline (510 mg, 1,22 mmol) i HATU (1,1 ekv., 1,34 mmol, 511 mg) u DMF (10 ml) dodana je Hunig-ova baza (1,3 ekv., 1,60 mmol, 205 mg). Pošto je dobijena suspenzija mešana 1 h, dodan je višak amonijaka (0,5 M u dioksanu, 4,0 ml) pa je smeša mešana preko noči (14 h). Rastvor je uklonjen u vakuumu a dobijeni je ostatak podeljen između CH2CI2(10 ml) i 1N HC1 (10 ml) uz pomoć 2 ml MeOH da se potpomogne transfer i poboljša rastvorljivost. Vodena je faza ekstrahovana sa CH2CI2(2 x 10 ml), kombinovane su organske faze isprane sa 1 N HC1 (2x10 ml), sušene (MgS04), filtrirane i isparene u vakuumu da bi se dobila beličasta čvrsta materija (455 mg, 90%). MS: 416 (MH4).

Ovaj je postupak primenjen za sintezu sledećih jedinjenja:

Primer 70a: 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74etrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l^ tetrazol-5-il)-propionamid, MS: 484 (MH<4>).

Primer 70b: N-(2-cijano-etil)-3-[4-(2,6Kiiokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionamid, MS: 469 (MH<4>).

Primer 70c:

Metil estar 2-{[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karboml]amino}-3-hidroksi-buteme kiseline, MS: 504

(MH<4>).

Primer 70d:

Metil estar 2- {[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonil]amino}-3-hidroksi-propionske kiseline, MS: 480

(MH<4>).

Primer 71

{2-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iIJ-etiI}-fosfonska kiselina

Rastvor dietil estra {2-[4-(2,6nliokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-etil}-fosfonske kiseline (30 mg, 59 umol) u CH2Cl2(8 ml) dodan je TMSBr (višak) pa je dobijena mešavina mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodano je još TMSBr pa je reagujuća smeša grejana 6 h na 55°C. Rastvarač je uklonjen u vakuumu da bi se dobila narandžasta čvrsta masa čija se boja izgubila posle triturisanja sa vodom. Materijal je sakupljen, ispran vodom i sušen (20 mg, 77%). MS: 453 (MH4).

Primer 72

3- (5-{2-[4-(2,6-diokso-M-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-bicikIo-[2,2^] okt-1-iI]etil}-tetrazol-l-il)-propionitriI

Rastvor N<2-cijano-etil)-3-[4-(2,6-diokso-l,3-di<p>ro<p>il-2,3)6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionamida (500 mg, l,o6 mmol, 1,0 ekv.), Ph3P (2,0 ekv., 2,13 mmol, 560 mg), TMSN3(2,0 ekv., 2,13 mmol, 245 mg), i DEAD (2,0 ekv., 2,13 mmol, 371 mg) u THF (10 ml) mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Reaktor je ponovo napunjen ovom mešavinom (2,0 ekv., 2,13 mmol) i mešanje je nastavljeno još 24 h. Reakcija je gašena dodavanjem 5% vodenog rastvora (NH4)2Ce(N03)6i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani su organski ekstrakti isprani slanim rastvorom, suđeni preko MgS04, filtrirani i ispareni u vakuumu da bi se dobilo viskozno narandžasto ulje. Deo tog materijala prečišćen je sa pripremnom LC da bi se dobilo 20 mg čistog materijala. MS: 494 (MH<*>).

Primer 73

l,3-dipropil-8-{4-[2-(lH-tetrazol-5-il)-eti^^^

Rastvoru 3-(5-{2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetraMdro4H-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2] okt-l-il]etil}-tetrazol-l-il)-propionitrila (159 mg, 0,30 mmol) u THF (20 ml) dodano je 3 ml 1N NaOH. Dobijena je smeša mešana 8 h na sob-noj temperaturi, koncentrovana je u vakuumu i ekstrahovana sa CH2CI2(2x10 ml). Vodena je faza okiseljena pažljivim dodavanjem koncentrovane HC1 a dobijeni je talog sakupljen, ispran vodom i sušen da bi se dobilo 55 mg (41%) belog praška. MS: 441 (MH*").

Ovaj je postupak takođe korišćen za sintezu:

Primera 73a: l,3-dipropil-8-[4-(lH4errazol-5-il)-biciklo[2,2,2]olđ-l-il}-3,7-dihidro-purin-2,6-dion. MS: 413 (MH4).

Primer 74

4- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74etrahiaVo4H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-butema kiselina

Rastvor metil estra 4-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74etrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-buterne kiseline (45 mg, 100 umol) u THF (4 ml) obrađivanje sa IM LiOH (2 ml) a dobijen mutan rastvor mešan je preko noći. Rastvor je koncentrovan u vakuumu, razblažen vodom (2 ml) i okiseljen dodavanjem ukapavanjem koncentrovane HC1. Dobijeni je talog sakuplje, ispran vodom i sušen da bi se dobio beli prašak (35 mg, 81%). MS:431 (MH4).

Ovaj je postupak korišćen za sintezu sledećih jedinjenja.

Primer 74a: 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-kuban-1 -il]-akrilna kiselina, MS: 409 (MH<4>);

Primer 74b: 3-[4-(2)6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetramdro4H-purin-8-il)-biciklo[2,2,^ dihidro-izoksazol-5-karbonska kiselina, MS: 458 (MH<4>);

Primer 74c: 3- [4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetratod^^ izoksazol-5-karbonska kiselina, MS: 456 (MPT4);

Primer 74d: 2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetraM^ 4- karbonska kiselina, MS: 472 (MH1);

Primer 74e: 2- {2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetramdro-lH-purm-8-il)-bici^^ etil}-tiazol-4-karbonska kiselina, MS: 500 (MH4);

Primer 74f: 4-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetra^^ tonska kiselina, MS: 429 (MH4);

Primer 74g: 3- [4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-l H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1 -ilmetil]-izoksazol-5-karbonska kiselina, MS: 470 (MH<4>).

Primer 75

8-[4-(5-hidroksimetil-izoIcsazoI-3-U)-bi^ purin-2,6-dion

Rastvor 4-(2,6-dioksc>-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbalđehid oksim (87 mg, 0,22 mmol) i N-hloro sukciriimid (1,2 ekv., 0,27 mmol, 35 mg) u DMF (6 ml) grejan je u uljnom kupati-lu 1,5 h na 60°C. Reakciona je boca uklonjena iz kupatila i puštena da se ohladi na sobnu temperaturu pa je dodan propargil alkohol (2,0 ekv., 0,44 mmol, 25 mg). Boca je vraćena u uljno kupatilo, Et3N (2,0 ekv., 0,44 mmol, 44 mg) dodavanje u toku 15 min a dobijena je smeša grejana na 60°C tokom 3,5 h. Ohlađena je reagujuća smeša isparena u vakuumu da bi se dobio čvrst ostatak koji je bio prečišćen radijalnom hromatografijom (ploče debljine 2mm) koristeći gradijent od 2-10% MeOH u CH2CI2kao sredstvo za ispiranje. Frakcije koje su sadržale proizvod bile su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo 31 mg (26%) bele čvrste materije. MS: 442 (MH<4>).

Sledeća su jedinjenja pripremljena na analogan način:

Primer 75 a:

Metil estar 3-[4-(2,6-diokso-1 ,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-4,5-dihidro-izoksazol-5-karbonske kiseline, MS: 472

(MH<4>);

Primer 75b:

Metil estar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-izoksazol-5-karbonske kiseline, MS: 470 (MH<4>);

Primer 75c: 8-{4-[5-(4-metoksi-feml)-izoksazol-3-il]-biciklo[2,2,2]okt-l-il}-l,3-mpropil-3,9-diMdro-purin-2,6-dion, MS: 518 (MH<4>);

Primer 75d:

Metil estar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-23,6,9-tetramdro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1 -ilmetil]-izoksazol-5-karbonske kiseline, MS: 484 (MH<4>).

Primer 76

3- [4-(2,6-diokso-M-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-tiopropionamid

Suspenzija P4S10(23 mg, 53 umol) i Na2C03(4 mg, 53 umol) u THF (4 ml) intenzivno je mešana 20 min pa je dodan 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionamid (20 mg, 45 umol). Dobijen bledo žut rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi, isparen do suvog i sušen preko noči u vakuumu. Sirov je materijal prečišćen radijalnom hromatografijom (ploče od 1 mm), koristeći 2-5% MeOH u CH2CI2kao sredsto za ispiranje da bi se dobila bela čvrsta materija (11 mg, 55%). MS: 432

(MH<*>).

Ovaj je postupak korišćen u sintezi sledećeg jedinjenja:

Primer 76a:

Amid 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-1 - karbotionske kiseline, MS: 404 (MH<*>).

Primer 77

l,3-dipropil-8-(4-vinU-biciklo[2,2^]okt-l-il)-3,9-dihidro-purin-2,6-dion

Mešanoj suspenziji metil trifenilfosfonijum hloida (1,07 g, 3,0 mmol) u THF (20 ml) na 0°C dodan je n-BuLi (1,4 M u heksanu, 2,14 ml, 3,0 mmol). Dobijena crvenkasto-mrka mešavina mešana je na toj temperaturi 30 min pa zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvor 4- (2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okttan-1 - karbaldehida (372 mg, 1,0 mmol) u THF (10 ml) davanje tokom 20 min a dobijena je smeša mešana preko noći (12 h). Reagujuća je smeša bila podeljena između zasićenog vodenog NH4CI (20 ml) i EtOAc (20 ml) a vodena je faza ekstrahovana sa EtOAc (20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani sa zasićenim vodenim NaCl (50 ml), sušeni (MgS04), filtrirani i ispareni u vakuumu da bi se dobilo jedno ulje koje je bilo prečišćeno radijalnom hromatografijom (ploča od 2 mm) koristeći gradijent 0-5% MeOH u CH2CI2kao sredstvo za ispiranje. Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane da bi dale 140 mg (38%) bele čvrste materije, MS: 371 (MH1).

Primer 78

Etilestar 2-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-l H-purin-8-iI)-bicikIo[2,2,2]okt-l-il]-tiazoI-4-karbonske kiseline

Suspenzija amida 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karbotionske kiseline (20 mg, 50 umol) i KHCO3(8,0 ekv., 400 umol) u THF (5 ml) mešana je intenzivno 5 min pa je kroz brizgalicu dodan šist etil bompiruvat (29 mg, 150 umol), Dobijen bledo žuti rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi, ohlađen na 0°C u ledenom kupatilu i obrađivan redom sa piridinom (8,0 ekv., 400 umol) i (F3CCO)20 (4,0 ekv., 42 mg, 200 umol). Dobijena tamno crvena smeša koncentrovana je u vakuumu i ekstrahova-na sa CH2CI2(2 x 10 ml). Kombinovane su organske faze isprane sa 2N HC1, sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Rastvor je prečišćen radijalnom hromatografijom (ploča od lmm) koristeći 2-5% MeOH u CH2C12kao sredstvo za ispiranje

Primer 79

Dimetil estar (II) cis/trans-l-(2-hloretil)-cikIoheksan-l,4-bikarbonske kiseline

Mešavina n-butillitijuma (1,6M u hekasanum 0,275 mol) dođavana je tokom 25 min smeši diizopropil amina (0,3 mol, 42 ml) u bezvodnom THF (200 ml) ohlađenom na -78°C po azotom. Dobijena je smeša mešana 30 min na -78°C. Smeši je dodsn TMU (1,675 mol, 200 ml) tokom 20 min. Ovoj je mešavini LDA i TMU tokom 10 min dođavan 1,4-dimetill-cikloheksandikarboksilat (I, 0,25 mol, 45 ml). Posle mešanja od još 40 min, dodan je bromhloretan (0,30 mol, 25 ml) tokom 10 min. Dobijena je smeša mešana na -78°C tokom 30 min, hladno je kupatilo uklonjeno i reagujuća je smeša mešena preko noći uz zagrevanje na 20-25°C. Potom je dodana hlorovodonična kiselina (3N, 200 ml) i sve je intenzivno mešano 10 min. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom a dobijeni je vodeni ostatak ekstrahovan heksanima (3 x 200 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani hlorovodoničnom kiselinom (3N, 2 x 200 ml), vodom (1 x 100 ml), zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 100 ml) i slanim rastvorom (1 x 100 ml) i sušeni preko magnezijum sulfata. Filtriranje sa usisavanjem i koncentrovanje pod sniženim pritiskom daje nazivno jedinjenje.

Primer 80

Dimetil estar (III) biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline

n-Butillitijum (2,5 M u heksanu, 313 mmol) lagano je dodavan mešanoj smeši diizopropilamina (50 ml, 357 mmol) u bezvodnom THF (450 ml) ohlađenom na -30° pod azotom. Smeša je mešana 30 min na -30°C pa je ohlađena na -78°C. U posebnoj je boci pripremana mešavina dimetil estra cis/trans-l-(2-hloretil)-cikloheksan-l,4-bikarbonske kiseline (U, Primer 79, 80 g, 303 mmol) u THF (1 100 ml) i HMPA (225 ml, 1280 mmol), u atmosferi azota, ohlađena na -78°C uz mešanje. Potom je rastvor LDA dodavan posebnom linijom prenošenja tokom 1 h. Dobijena je smeša mešana jošl čas na -78°C pa je tokom sledeća dva časa zagrevana na 20-25°C i mešana još 30 min. Potom zasićeno razblaživanje sa 500 ml vode i ekstrahovanje sa heksanom (3 x 350 ml) Kombinovani heksanski ekstrakti isprani su slanim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirov je proizvod kristalisan iz heksana da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 81

Monometil estar (IV) biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline

Mešavina dimetil estra biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (HI, Primer 80, 20,4 g, 89,5 mmol), barijum hidroksid oktahidrata (14 g, 44,7 mmol) u metanom (160 ml) i vode (40 ml) mešana je na 20-25°C tokom 18 h. Smeša je razređena vodom (600 ml) i ekstrahovana heksanom (150 ml x 2), Vodena je smeša okiseljena (6 N hlorovodonična kiselina) na pH= 1-2 - ekstrahovana hloroformom (150 ml x 2). Kombinovani su hloroformski ekstrakti koncentro-vani. Ostatak je rastvoren u toluenu, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo nazivno jedinjenje, t.t. = 169-173°C.

Primer 82

Metil estar (V) 4-hlorkarbonilbicikIo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline

Monometil estar biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (IV, Primer 81,1 masa) rastvoren je u dihlormetanu (6,25 zapr.) pa je dodan dimetilfor-mamid (0,025 zapr.). Istovremeno je oksal hlorid (0,5125 zapr.) rastvoren u dihlormtanu (0,625 zapr.) a rezultujuća mešavina je dodana smeši koja sadrži monometil estar (IV) biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline na 12 do 17°, vodeći računa o razvijanju gasa. Smeša se meša 2 do 4 časa na 15 do 25°, što se prati (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija Bromokrezol zeleno). Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom na 40 do 45°, dodaje se dihlormetan (5 zapr.), meša se 5 do 15 min i uklanja se pod sniženim pritiskom na 40-45°. Proces se ponavlja dodavanjem dihlormetana (5 zapr.), mešanjem tokom 5 do 15 min i uklanjanjem pod sniženim pritiskom na 40 do 45°. Potom se dodaje acetonitril (6,25 zapr.) da bi se dobilo nazivno jedinjenje u rastvoru.

Primer 83a

Metil estar 4-(6-amino-2,4-diokso-l ,3-dipropil-l ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (VII)

Diaminopropiluracil hidrohlorid (VI, 1,36 mas.) suspendovan je u aceto-nitrilu (12,5 zapr.), ohlađen na 0 do 5°C pa je dodan trietilamin (2,46 zapr.) između 0 do 10°C. Smeša je potom hlađena na 0 do 5°C. Smeša metil estra 4-hlorkarbonilbiciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (V, Primer 82) u acetonitrilu dodana je mešavini diaminodipropiluracila između 0 i 20°C. Reagujuća je smeša potom zagrejana na 15 do 25°C i mešana 15 do 20 h za koje je vreme celokupna količina metil estra (V) 4-hlorkarbonilbiciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline utrošena (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija Bromokrezol zeleno). Reagujuća je smeša razređena vodom (3,12 zapr.) i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C (18 do 20 zapr. rastvarača je uklonjeno. Koncentrat je ekstrahovan etil acetatom (3 x 6 zapr.) a kombinovani su organski ekstrakti isprani redom sa limunovom kiselinom (10%, 3 x 3,12 zapr.), hlorovodoničnom kiselinom (IM, 2,5 zapr.,), vodom (3,12 zapr.), zasićenim natrijum bikarbonatom (3,12 zapr.) i slanim rastvorom (3,12 zapr.). Smeša je sušena preko magnezijum sulfata (0,75 mas.) tokom 5 do 15 min, filtrirana, isprana sa etil acetatom (1 zapr.) a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 83b

Metil estar (VII, stepen E) 4-(6-amino-2,4-diokso-l^-dipropiI-l,2^,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline

Metil estar 4-hlorkarbonilbiciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (V, Primer 82, 0,562 kg) rastvoren je u dihlormetanu (3,55 1) pa je dodan dimetilformamid (0,014 1). Istovremeno je oksalil hlorid (0,291 1) rastvoren u dihlormetanu (0,355 1) pa je dobijena mešavina dodana smeši metil estra 4-hlorkarbonil-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (V, Primer 82) na između 12 i 17°C. Smeša je mešana na 15 do 25°C tokom 2 h, za koje je vreme cela količina metil estra 4-hlorkarbonil-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (V, Primer 82) utrošena (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija Bromokrezol zeleno), rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na 40 do 45°, dodan je dihlormetan (0,355 1), mešan 5 do 15 min i uklonjen pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C. Proces je ponovljen dodavanjem dihlormetana (2,83 1), mešanjem 5 do 15 min, i koncentrovanjem u vakuumu na 40 do 45°C. Potom je dodan acetonitril (3,54 1) (smeša A). U posebnoj je boci diaminodipropiluracil hidrohlorid (VI, 0,772 kg) suspendovan u acetonitrilu (7,09 1), ohlađen na 0 đo 5°C pa je dodan trietilamin (1,40 1) na između 0 i 10°C (smeša B). Smeša se potom hladi na 0 do 5°C. Smeša A se dodaje smeši B na oko 0 do 20°C. Reagujuća se smeša zagreva na 15 do 25°C i meša 16 h za koje se utroši cela količina hlorida kiseline (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija Bromokrezol zeleno). Reagujuća se smeša razblaži vodom (1,77 1) i koncenruje pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C. Koncentrat se ekstrahuje sa etilacetatom (3 x 3,41 1) pa se kombinovani organski ekstrakti ispiraju redom sa limunovom kiselinom (10%, 3 x 1,77 1), hlorovodoničnom kiselinom (1 M, 1,42 1), vodom (1,77 1), zasićenim natrijum bikarbonatom (1,77 1) i zasićenim slanim rastvorom (1,77 1). Smeša je sušena preko magnezijum sulata (0,426 kg) tokom 5 do 15 min, filtrira, ispira sa etilacetatom (0,568 1) a rastvarač se isparava pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 84a

Metil estar (VIII) 4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo [2,2,2] oktan-1 -karbonske kiseline

Metil estar 4-(6^arnmo-2,4-diokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (VII, Primer 83a, 1 masa) i izopropanol (4,76 zapr.) izmešani su i mešani pod azotom. Dodan je kalijum hidroksid (2M, 4,76 zapr.). Nazivno je jedinjenje obrazovano ali nije izdvojeno.

Primer 85a

4-(2,6-diokso-lr3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonska kiselina (IX)

Metil estar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (VUI, Primer 84a) grejan je u sredini kalijum hidroksiđa na temperaturi refluksovanja 2 do 3 h sve dok reakcija nije bila završena kako je mereno sa NMR. Smeša je potom ohlađena na 10 do 25°C. Dodana je voda (11,16 zapr.) pa zatim toluen (1,25 zapr.) i sadržaj je intenzivno mešan 5 do 15 min. Slojevi su razdvojeni. Toluen (1,25 zapr.) dodan je vođenom sloju i mešavina je intenzivno mešana 5 do 15 min. Slojevi su razdvojeni. Toluen (1,25 zapr.) dodan je vodenom sloju, intenzivno mešan 5 do 16 min. Potom je vodena faza ohlađena na između 0 i 10°C i okiseljena koncentrovanom hlorovo-doničnom kiselinom (0,74 zapr.), održavajući temperaturu ispod 10°C. Smeša je mešana na između 0 i 10°C tokom 60 do 90 minuta. Čvrsta je materija sakupljena filtriranjem sušena pod sniženim pritiskom da se dobije nazivno jedinjenje,

Primeri 84b i 85b

4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-bicikIo[2^,2]oktan-l-karbooska kiselina (VIII, IX, stepeni F i G)

Metil estar 4-(6-amino-2,4^iokso-l,3-dipropil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline (VII, Primer 83b, 0,760 kg) kombinovanje sa izopropanolom (3,62 1). Smeša je mešana pod azotom pa je dodan kalijum hidroksid (2M, 3,62 1). Sadržaj je grejan na temperaturi refluksovanja 3 h ( završetak reakcije se ispituje pomoću NMR), Smeša se pusti da se ohladi na 10 do 25°C. Doda se voda (8,48 1) pa se doda toluen (0,95 1) a sadržaj se intenzivno meša 5 do 15 min. Slojevi se razdvajaju. Ekstrahovanje sa toluenom (0,95 1) vrši se dva puta. Vodena se faza potom hladi na između 0 i 10°C i okiseljava se koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,562 1). Smeša se meša60 minuta na između 0 i 10°C. Čvrsti se proizvod izdvaja filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom na 50 do 60°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 86a

8-(4-hidroksimetilbiciklo[2,2,2]okt-l-il)-ly3-dipropiI-3,7-dib.idropurin-2,6 dion

(X, stepen H)

4-(2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahiđro-lH-puirn-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-l-karbonska kiselina (IX, Primer 85a, 1 masa) i tetramdrofuran (11 zapr.) pomešani su pod azotom. Boran.tetrataotofuran kompleks (IM) u THF (5,1 zapr.) dodaje se takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura na između 10 i 20°C. Smeša se meša 17 do 20 h na 10 do 20°C sve dok se celokupna kiselina (X) ne utroši (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija UV pa kalijum permanganat). Metanol (4,2 zapr.) dodaje se reakciji pre zagrevanja na temperaturu refluksovanja u trajanju od 45 do 75 min. Reagujuća se smeša hladi na između 15 i 40°C a rastvarač se uklanja na sniženom pritisku pri 40 do 45°C. Ostatak se deli između etilacetata (16,6 zapr.) i hlorovodonične kiseline (1 M, 2,5 zapr.) pa se vodeni sloj uklanja sa bilo kojim nerastvorenim čvrstim materija-lom. Ova se smeša bistri a zaostala se organska faza od filtriranja vodenog sloja/ čvrste mešavine kombinuje sa osnovnom organskom fazom. Dodaje se zasićen natrijum hidrokarbonat (2,5 zapr.) pa se slojevi razdvajaju da bi se zadržale čvrste materije pomešane sa vodenom fazom. Ova se mešavina vodene faze i čvrstih materija filtrira a preostala organska faza iz tih matičnih tečnosti se kombinuje sa osnovnom organskom fazom. Kombinovane se organske faze ispiraju slanim rastvorom (2,5 zapr), slojevi se razdvajaju da bi se zadržale čvrste materije pomešane sa vođenom fazom. Ova se mešavina vodene faze i čvrstih materija filtrira a svaka organska faza iz tih matičnih tečnosti se kombinuje sa osnovnom organskom fazom, suši magnezijum sulfatom (0,5 mas.) tokom 5 do 15 min, filtrira, ispira etil acetatom (1 zapr.) i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom pri 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 86b

8-(4-hidroksimetiIbiciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6 dion

(X, stepen H)

4-{2,6-diokso4,3-dipropil-2,3,6,74etramdro-lH-pu^

karbonska kiselina (IX, Primer 85b, 0,82 kg) i tetiuhidrofuran (9,02 1) pomešani su pod azotom. Boran.tetrahidrofuran kompleks (IM) u THF (4,18 1) dodaje se takvom brzinom da se održava unutrašnja temperatura na između 10 i 20°C. Reagujuća smeša se meša 17 časova na 10 do 20°C sve dok se sav polazni materijal ne utroši (TLC; dihlormetan/metanol: 9/1, vizualizacija UV pa kalijum permanganat). Metanol (3,44 1) dodaje se reagujućoj smeši, a smeša se zagreva na temperaturu refluksovanja u trajanju od 1 h. Reagujuća se smeša hladi na između 15 i 40°C a rastvarač se uklanja na sniženom pritisku pri 40 do 45°C. Ostatak se deli između etilacetata (13,61 1) i hlorovodonične kiseline (1 M, 2,23 1) pa se vodeni sloj uklanja sa bilo kojim nerastvorenim čvrstim materija-lom. Ova se smeša bistri a zaostala se organska faza od filtriranja vodenog sloja/ čvrste mešavine kombinuje sa osnovnom organskom fazom. Dodaje se zasićen natrijum hidrokarbonat (2,23 1) pa se slojevi razdvajaju da bi se zadržale čvrste materije pomešane sa vodenom fazom. Ova se mešavina vodene faze i čvrstih materija filtrira a preostala organska faza iz tih matičnih tečnosti se kombinuje sa osnovnom organskom fazom. Kombinovane se organske faze ispiraju slanim rastvorom (2,23 1), slojevi se razdvajaju da bi se zadržale čvrste materije sa vodenom fazom. Ova se mešavina vodene faze i čvrstih materija filtrira a svaka organska faza iz tih matičnih tečnosti se kombinuje sa osnovnom organskom fazom, suši magnezijum sulfatom (0,41 kg), filtrira, ispira etil acetatom (0,82 1) i rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom pri 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 87a

4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2^,2]oktan-l-karbaldehid (XI)

8-(4-hidroksimetilbicikIo[2,2,2]okt-l -il)-l ,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6 dion (X, Primer 86a, 1 masa) i dimetil sulfoksid (4 zapr.) pomešani su i mešani pod azotom; smeša je mešana 5 do 15 min pa je dodan trietiamin (2,42 zapr.). Dodana je mešavina sumpor trioksid piridinskog kompleksa (1,275 mas.) u dimetil sulfoksiđu (6 zapr.), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 30°. Temperatura je podešena na 14 do 20° pa se reagujuća smeša meša na 14 do 20° u toku 16 do 20 h dok reakcija nije gotova prema NMR. Ako ima zaostalog polaznog alkohola, dodaje se sumpor trioksid piridinski kompleks (0,15 mas.)pa se reagujuća smeša meša još 2 do 3 časa na na 14 do 20°. Dodaju se reagujućoj smeši etilacetat (20 zapr.) i hlorovodonična kiselina (IM, 10 zapr.) i sve se intenzivno meša 5 do 15 min. Faze su razdvojene a organska se faza ispira sa hlorovodoničnom kiselinom (IM, 10 zapr.). Faze se razdvajaju a organska se faza opet ispira sa hlorovodoničnom kiselinom (IM, 10 zapr.). Faze se razdvajaju a organska je faza isprana slanim rastvorom (5 zapr.), sušena preko magnezijum sulfata (0,5 mas.) tokom 5 do 10 min i filtrira, Filtarski se kolač ispira etilacetatom (1 zapr.). Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 87b

4-{2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbaldehid (XI, stepen I)

8-(4-hidroksimetilbiciklo[2,2,2]okt4-il)-l,3-dipropil-3,7-dirndropurin-2,6 dion (X, Primer 8, 0,440 kg) i dimetil sulfoksid (1,76 1.) pomešani su i mešani pod azotom; smeša je mešana 5 do 15 min pa je dodan trietilamin (1,065 1). Dodana je mešavina sumpor trioksid piridinskog kompleksa (0,561 kg) u dimetil sulfo-ksidu (2,64 1), održavajući unutrašnju temperaturu ispod 30°. Unutrašnja je temperatura podešena na 14 do 20°C pa se reagujuća smeša meša na 14 do 20°C u toku 20 h. Reagujućoj se smeši dodaju etilacetat (8,80 1) i hlorovodonična kiselina (IM, 4,40 1) i sve se intenzivno meša 15 min. Slojevi su razdvojeni a organski se sloj još dva puta ispira sa hlorovodoničnom kiselinom (IM, 4,40 1). Organski je sloj ispran slanim rastvorom (2,20 1), sušen preko magnezijum sulfata (0,223 kg.) tokom 10 min, filtriran, a filtarski je kolač ispran etilacetatom (0,440 1). Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 88

Metilestar cis/trans-S-t^jS-diokso-l^-dipropil^^^^-tetrahidro-lH-purin-S-U)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]akrilne kiseline (XII)

4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-puirn-8-il)-biciklo[2,2,2]-oktan-1 -

karbaldehid (XI, Primer 87a, 1 mas.) i tetramdrofuran (16,5 zapr.) mešani su pod azotom pa je dodan metil(trifenilfosforaniliden)acetat (1,85 mas.). Reagujuća je smeša grejana na 65 do 75°C pa je reagujuća smeša mešana na toj temperaturi sve dok nije utrošen polazni aldehid što se određuje pomoću NMR. Smeša se ohladi na 35 do 40°C pa se doda rastvor litijumhidroksida (0.45 mas.) u vodi (16,5 zapr.). Smeša se zagreva na temperaturu refluksovanja i meša se na temperaturi refluksovanja dok ne bude dovršena hidroliza estra (što se određuje pomoću NMR, tipično trajanje reakcije 3 do 6 časova). Reagujuća se smeša hladi na 35 do 40°C a organski se rastvarač uklanja u vakuumu na 40 do 45°. Vodenom se ostatku dodaju etilacetat (10 zapr.) i voda (6 zapr.) pa se smeša intenzivno meša 5 do 15 min. Faze su razdvojene i vodena je faza isprana etilacetatom (2 x 10 zapr.). Vodena je faza filtrirana. Filtrat je ohlađen na 0 do 5°C i okiseljen na pH=l sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,90 zapr.). Smeša je mešana 45 do 75 min na 0 do 5°C. Dobijena je suspenzija filtrirana a filtarski je kolač ispran vodom (1 zapr.). Čvrsta je materija sušena u vakuumu 16 do 24 časa na 45 do 55°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 89

3-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-23,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iljakrilna kiselina (XIII, stepeni J i K)

4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,74etrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,^

karbaldehid (XI, Primer 87b, 0,300 kg) i tetraMdrofuran (4,95 1) mešani su u atmosferi azota pa je dodan metil(tirfenilfosforaniliden)acetat (0,555 kg). Reagujuća je smeša grejana na 65 do 75°C pa je reagujuća smeša mešana na toj temperaturi sve dok nije utrošen polazni aldehid (17 časova). Smeša se ohladi na 35 do 40°C pa se doda mešavina natrijumhidroksida (0.132 kg) u vodi (4,95 1). Smeša se zagreva na temperaturu refluksovanja i meša se na temperature

refluksovanja dok ne bude dovršena hidroliza estra (3 časa). Reagujuća se smeša hladi na 35 do 40°C a organski se rastvarač uklanja u vakuumu na 40 do 45°. Vodenom se ostatku dodaju etilacetat (3,00 1) i voda (1,80 1) pa se smeša intenzivno meša 15 min. Slojevi su razdvojeni i vodeni je sloj ispran etilacetatom (2 x 3,001). Vodeni je sloj filtriran, filtrat je ohlađen na 0 do 5°C i okiseljen na pH=l sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (0,270 1). Smeša je mešana 1 čas na 0 do 5°C, Dobijena je suspenzija filtrirana a filtarski je kolač ispran vodom (0,300 1). Čvrsta je materija sušena u vakuumu 24 časa na 45 do 55°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 90

3-[4-(2,6-diokso-l^ipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purm-8-U)-biciklo[2,2,2]okt-l-il] propionska kiselina (XIV)

3- [4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-l H-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]okt-1 -

iljakrilna kiselina (XIII, Primer 89, 1,934 kg), tetrahidrofuran (11,875 1), voda (0,625 1) i aktiviran drveni ugalj (0,100 kg) zajedno su mešani 30 minuta na 16 do 25°C a zatim filtrirani. Filtarski je kolač ispran sa THF (0,500 1). Posebna je boca punjena sa paladijumom na ugljeniku (10%, 0,130 kg) i filtrira-nom mešavinom tetrahidrofurana i vode iz polaznog materijala. Boca je stavljena pod snižen pritisak i prečišćena azotom. Čišćenje azotom pod sniženim pritiskom ponovljeno je dva puta. Boca i sadržaj stavljeni su pod snižen pritisak i dva puta prečišćeni vođonikom. Smeša je intenzivno mešana u atmosferi vodonika na 20°C tokom 3 časa. Reakciona je boca evakuisana i isprana azotom tri puta. Sadržaj filtriran kroz celit (0,500 kg) a filtarski je kolač ispran sa tetrahidro-furanom (2 x 0,500 1). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na 40 do 45°C. Ostatku je dodan vodeni acetonitril (50%, 7,540 1) pa je suspenzija starena, uz mešanje, 3 časa na 15 do 25°C. Suspenzija je ohlađena na između 0 i 5°C i filtrirana. Filtarski je kolač ispran vodenim acetonitrilom (50%, 1,93 1), prenet na tacne za sušenje i sušen 24 časa pod sniženim pritiskom na 50 do 60°C da bi se dobilo nazivno jedinjenje

Primer 91

Metilestar 4-hidroksimetilbiciklo [2.2.2] oktan-1 -karbonske kiseline (XVI, stepen M)

4- metil morfolin (15 ml, 136 mmol) i izo-butil hlorformijat (15,0 ml, 123 mmol) postepeno su dodavani monometil estru biciklo[2,2,2]-oktan-l,4-bikar-bonske kiseline (IV) u DME (165 ml), ohlađenom na -7°C.

Posle oko 2 minuta, reagujuća je smeša filtrirana a čvrsti su sastojci isprani sa DME. Kombinovani su filtrati prebačeni u bocu sa okruglim dnom, zapremine 2 1, i ohlađeni na - 5°C. Vodeni rastvor natrijum borhidrida (7,02 g, 185 mmol) u 75 ml vode dodavanje tokom 1 minuta (PAŽNJA: veliko razvijanje gasa). Posle 10 minuta reagujuća je smeša razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 250 ml). Kombinovani su organski slojevi isprani slanim rastvorom (150 ml x 3), sušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 92

4-hidroksimetilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonska kiselina (XVII, stepen N)

Litijum hidroksid (2N, 250 ml) dodan je mešavini metilestra 4-hidroksimetilbiciklo[2,2,2]oktan-l-karboksilne kiseline (XVT, Primer 91) u mešavini THF (50 ml) i metanola (75 ml). Dobijena je reagujuća smeša mešana na 20-25°C tokom 16 h, pa je potom koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (30 ml) i ispran metilenhloridom (100 ml) i etilacetatom (100 ml). Vodeni je sloj okiseljen koncentrovanom hlorovodoničnom koselinom na pH oko 0 i ekstra-hovan etilacetatom (3 x 250 ml). Etilacetatski su slojevi kombinovani i isprani slanim rastvorom (3 x 50 ml), sušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3,09, 1,72 i 1,29.

Primer 93

Benzil estar 4-hidroksimetilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline (XVHI, stepen O)

4-hidroksimetilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonska kiselina (XVII, Primer 14, 24,8 g, 135 mmol) rastvorena je u DMF (950 ml). Bezvodni kalijumkarbonat (25 g, 181 mmol) lagano je dodan rastvoru. Potom je dodan benzilbromid (22 g, 12,94 mmol). Reagujuća je smeša grejana 16 h na 80°C. Reagujućoj je smeši dodana voda (150 ml) pa je koncentrovana da bi se dobilo ulje koje je rastvoreno u etilacetatu/heksanu (5/1, 500 ml). Smeša je isprana slanim rastvorom (2 x 200 ml), sušena preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentrovana da bi se dobilo nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,39,5,11, 3,28,1,84 i 1,41.

Primer 94

Benzil estar 4-formilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline (XLX, stepen P)

Oksalil hlorid (COCl)2(16,5, 188 mmol) u metilen hloridu (150 ml) ohla-đen je na - 63°C. Potom je ukapavanjem dodan DMSO (18 ml, 362 mmol). Dobijena je smeša mešana 30 minuta pa je tokom 15 minuta dodavana mešavina

benzil estra 4-hidroksimetilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline (XVIII, Primer 93, 34,5 g, 125 mmol) u metilenhloridu (100 ml). Posle sledećih 30 minuta, dodavanje trietilamin (70 ml, 502 mmol) u metilen hloridu (30 ml) u trajanju od 25 minuta. (Posebna pažnja: krajnje jaka egzotermna reakcija kada se doda prvi ekvivalent trietilamina). Potom se reagujuća smeša meša sledećih 45 minuta i uklanja se rashladno kupatilo i smeša pušta da se zagreje na 20-25°C. Dodaje se voda (50 ml) i izdvaja se organski sloj, suši preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentruje da bi se dobilo nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9,51,7,32, 5,11, 1,88 i 1,64.

Primer 95

Benzil estar cis/trans-4-(2-metoksikarbonilvinil)biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline

(XX, stepen Q)

Metil(trifenilfosforaniliden)acetat (60,2 g, 173 mmol) dodan je uz mešanje rastvoru benzil estra 4-formilbiciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline (XLX, Primer 94, 33,5 g, 123,2 mmol) u THF (550 ml). Ta je smeša lagano grejana 16 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na 20-25°C pa joj je dodan zasićen amomjumhlorid (75 ml) i mešana je 10 minuta. Potom su joj dodani etilacetat (250 ml) i izomerni heksani (300 ml) pa je mešana 10 minuta. Dobijena je smeša filtrirana kroz čep silikagela (850 g) sa tankim slojem celita na vrhu. Čvrsti su sastojci isprani etilacetatom/heksanom (1/1, 250 ml). Filtrati su kombinovani i koncentrovani da bi dali nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,24, 6,81,5,59,5,01,3,63, 1,81 i 1,48.

Primer 96

4-(2-metoksikarboniIetil)biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonska kiselina(XXI,stepenR)

Benzil estar 4-(2-metoksikarbonilvinil)biciklo[2.2.2]oktan-l -karbonske kiseline (XX, Primer 95, 35 g, 106,6 mmol) rastvoren je u etil alkoholu/vodi (9/1, 300 ml) i stavljen je u jednu Porter bocu pod pritiskom. Dodan je paladijum na ugljeniku (10%, 5 g) pa je smeša hidrogenovana 48 h (4,6 bar). Reagujuća je smeša filtrirana kroz blok celita a kombinovani su filtrati koncentrovani da bi dali nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) S 3,58, 2,18, 1,74, 1,44 i 1,38.

Primer 97

Metilestar 3-{4-hlorokarboniIbiciklo [2.2.2] okt-l-iI)propionske kiseline (XXII,stepen S)

Oksalil hlorid (794 mg, 6,25 mmol) u metilen hloridu (5 ml) plus jedna kap DMF lagano je dodan mešavini 4-(2-metoksikarboniletil)biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonske kiseline (XXI, Primer 96, 1,2 g, 5 mmol) u metilen hloridu (20 ml). Reagujuća je smeša mešana 2 h i koncentrovana da da nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDC13) 5 3,66, 2,29, 1,95, 1,54 i 1,46.

Primer 98

Metilestar3-[4-(6-amino-2,4-diokso-l^-dipropil-l,2^,4-tetrahidropirimidin-5-

ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]okt-l-iI]propionske kiseline (XXIII, stepenT)

Suspenziji 5,6-diamino-l,3-dipropil uracil hidrohlorida (1,45 g, 5,5 mmol) u metilenhloridu (15 ml) lagano je dodavan trietilamin (2,6 ml, 18,7 mmol) na -10°C u ledenom kupatilu pa je tome dodavana u trajanju od 10 minuta mešavina metilestra 3-(4-hlorokarbonilbiciklo[2.2.2]okt-l-il)propionke kiseline (XXII, Primer 97, 1,3 g, 5 mmol) takode u metilenhloridu (5 ml). Reagujuća je smeša potom zagrejana na 20-25°C i mešanje je nastavljeno još 16 h. Reagujućoj je smeši dodana voda (2 ml) pa je potom koncentrovana. Koncentrat je rastvoren u etilacetatu (20 ml) i ispran limunovom kiselinom (5% limunova kiselina, 2 x 10 ml), slanim rastvorom (10 ml), sušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo nazivno jedinjenje, NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,40, 5,56, 3,81, 3,59, 2,21,1,88, 1,67, 1,62, 1,52,1,46, 0,99 i 0,92.

Primer 99

Metilestar 3-[4-(2,6-diokso-lr3-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iI]propionske kiseline (XXIV, stepen U)

Videti Primer 100; metilestar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]propionske kiseline (XXIV) proizveden je na licu mesta i prevedena u slobodnu kiselinu u Primeru 100 kao deo postupka u jednom sudu.

Primer 100

3-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il] propionska kiselina (XIV, stepen V)

Metilestar 3-[4-(6-amino-2,4-diokso-1,3-dipropil-1,2,3,44etraMdropiirmidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]okt-l-il3propionske kiseline (XXm, Primer 98, 1,95 g, 4,35 mmol) rastvoren je u 2-propanolu (15 ml) i dodan je kalijiimhidro-ksid (2N, 15 ml). Dobijena je smeša blago grejana 1 sat na temperaturi refluksovanja pa je potom ohlađena na 20-25°C. Dodana je voda (15 ml) i smeša je isprana metilenhloridom (3x15 ml). Vodeni je sloj okiseljen na pH oko 2 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Talog je sakupljen filtriranjem i sušen u vakuumskoj peći 16 h da bi se dobilo nazivno jedinjenje, HPLC analiza je pokazala da je čistoća bila >96%.

Primer 101

Dimetilestar cis/trans-l-(2-jodetiI)-cikIoheksan-l,4-bikarbonske kiseline (XXV)

Mešavina dimetil estra cis/trans-l-(2-hloretil)-cikloheksan-l,4-bikar-bonske kiseline (II, Primer 79, 0.1 mmol, 2,12 g) natrijumjodida (8,88 mmol, 1,33 g) i THD (20 ml) mešana je 6 h na temperaturi refluksovanja. Smeša je ohlađena na 20-25°C, razblažena heksanima (50 ml) i isprana vođom (2 x 25 ml). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani heksanima (1 x 25 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (25 ml) kojoj je dodano nekoliko kapi zasićenog rastvora NaaSaCUi slanim rastvorom (1 x 25 ml) i sušeni preko magnezijum sulfata. Filtriranje usisavanjem i koncentrovanje pod sniženim pritiskom daje nazivno jedinjenje, CMR (CDCh) 5 1,99, 25,71, 25,80, 33,09, 42,00, 44,03, 46,09, 52,19, 52,7, 67,72, 175,25 i 175,64.

Primer 102

Dimetilestar biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (IH)

Mešavini dimetilestar cis/trans-l-(2-jodetil)-cikloheksan-l,4-bikarbonske kiseline (XXV, Primer 101, 2,14 g, 6,04 mmol) u THF (20 ml) i TMU (2,9 ml, 24,16 mmol) dodan je na -78°C rastvor LDA (od 1,02 ml diizopropilamina i 4,16 ml 1,6 M n-butillitijuma) u THF (9 ml). Reagujuća je smeša mešana uz postepeno zagrevanje na 20-25°C. Dodana je hlorovodonična kiselina (3N, 20 ml) pa je smeša intenzivno mešana 10 min. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom a dobijeni je vodeni ostatak ekstrahovan heksanima (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani hlorovodoničnom kiselinom (3N, 2 x 20 ml), vodom (1x10 ml), zasićenim natrijum bikarbonatom (2x10 ml) i slanim rastvorom (1x10 ml) i sušeni preko magnezijum sulfata. Filtriranje usisavanjem i koncentrovanje pod sniženim pritiskom daje nazivno jedinjenje. NMR (CDC13) 5 1,78, i 3,6; CMR (CDC13) 5 27,99, 39,98, 53,12 i 177,62.

Primer 103

4-(hidroksimetil-biciklo[2,2,2]okt-l-iI)-l,3-dipropiI-2,6-puri-dioo (XXVI, stepeni Y i Z)

Metil estar 4-(6-arnino-2,4-diokso-l,3-dipropil-l52,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilkarbamoil)biciklo[2,2,2]oktan4-karbonske kiseline (VII, Primer 83, 0,500 g) rastvoren je u THF (10 ml) i stavljen pod azot. Na 25°C dodan je litijum borhidrid (0,052 g) i smeša je grejana 2 časa na temperaturi refluksovanja. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovom je proizvodu dodan kahjumhidrokssid (1 M, 3,57 ml) i izopropanol (4 ml). Smeša je dovedena na temperaturu refluksovanja još 1 čas da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 104

3- [4-(2,6-diokso-l^-dipropiI-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo[2,2^]okt-l-il]akrilna kiselina (XII, stepeni AA i BB)

4-(2,6-aUokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetr^

karbaldehid (XI, Primer 9, 0,490 g, 1,32 mmol) dodan je mešavini malonske kiseline (0,275 g, 2,64 mmol), piridina (2 ml) i piperidina (1 kap). Smeša je grejana 16 časova na 100°C. Dodana su još četiri dopunska ekvivalenta malonske kiseline i zagrevanje je produženo još 16 časova sve dok nije prestala potrošnja aldehida, da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 105

Etilestar 3-[4-(2,6^diolcso-13-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo-[2,2,2]okt-l-il]akrilne kiseline (XXVIII, XII, stepeni CC i DD)

Etilestar cis/trans-3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]akrilne kiseline (XII) dobijen je jednom aldol reakcijom između aldehida (XI) (1 ekvivalent) i etilacetata (4,7 evivalenta) u prisustvu jedne jake baze kao što je natrijumetoksid (1,2 ekvivalenta).

Primer 106

4- (2,6-diokso-l^-dipropiI-2r3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicikIo-[2,2,2]okt-l-ilmetil estar metansulfonske kiseline (XL)

Mešavini 8-(4-hidroksimetilbiciklo[2,2,2]okt-l-il)4,3-dipropil-3,7-dim-dropurin-2,6 diona (X, Primer 86) u piridinu na 0°C dodan je metansulfonil hlorid (1,2 ekvivalenta) u piridinu. Smeša je mešana na 0°C sve dok nije ostvareno potpuno pretvaranje a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.

Primer 107

Dimetilestar 2-[4-(2,6-diokso-l^-dipropil-2^,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-iI)-biciklo[2,2,2]okt~l-ilmetil]~malonske kiseline (XLI)

4-(2,6-diokso-l,3niiporpil-2,3,6,7-tetraM^ ilmetil estar metansulfonske kiseline (XL, Primer 106) reagovan sa anjonom dimetil malonata (obrazovanim u reakciji 1 ekvivalenta dimetil malona-ta sa 1,25 ekvivalenta natrijurnhidrida ili slične baze u THF) na 20-25°C daje nazivno jedinjenje.

Primer 108

Metilestar 3-[4-(2,6-diokso-l^-dipropiI-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purm-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]propionske kiseline (XXXV)

Hidroiliza Dimetilestar 2-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetramdro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-ilmetil]-malonske kiseline (XLI, Primer 107) sa hidroksidom na povišenoj temperaturi daje nazivno jedinjenje.

Primer 109

Dimetilestar bicikIo[2,2,2)oktan-l,4-bikarbonske kiseline (III)

Mešavina dimetilestra cis/trans-l-(2-hloretil)-cikloheksan-l,4-bikarbon- ske kiseline (I, 7,63 mmol, 2,00 g), natrijumjodida (8,39 mmol, 1,26 g) i THF (20 ml) meša se i greje 6 h na temperaturi refluksovanja. Smeša se hladi na 20-25°C, dodaje se TMU (30,52 mmol, 3,65 ml) i smeša se hladi na -78°C. Hladnoj se smeši dodaje rastvor LDA (od 1,28 ml diizopropilamina i 5,25 ml 1,6 M n-butillitijuma) u THF (11 ml). Reagujuća je smeša mešana uz postepeno zagrevanje na 20-25°C. Dodana je hlorovodonična kiselina (3N, 20 ml) pa je smeša intenzivno mešana 10 min. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom a dobijeni je vodeni ostatak ekstrahovan heksanima (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani hlorovodoničnom kiselinom (3N, 2 x 20 ml), vodom (1 x 10 ml), zasićenim natrijum bikarbonatom (2x10 ml) i slanim rastvorom (1x10 ml) i sušeni preko magnezijum sulfata. Filtriranje sa usisavanjem i koncentrovanje pod sniženim pritiskom dalo je nazivno jedinjenje.

Primer 110

Dimetilestar biciklo[2,2,2]oktan-l,4-bikarbonske kiseline (III, stepen TT)

Mešanom rastvoru diizopropilamina (84,5 ml, 600 mmol) u THF (bezvo-dni, 700 ml) rashlađenom na -30°C pod azotom dodan je brizgalicom n-butil litijum (2,5 M u heksanu, 220 ml, 550 mmol). Smeša je mešana 30 min na -30°C pa je rashlađena na -78°C. Brizgalicom je postepeno dodavan HMPA (360 ml, 4 ekvivalenta, 2 mol), pa je postepeno dodavan brizgalicom rastvor dimetil ciklo-heksan-l,4-dikarboksilata (100 g, 500 mmol) u THF (bezvodni, 100 ml). Smeša je mešana još 40 min. Tada je dodan l-brom-2-hloretan (41,5 ml, 500 mmol) pa je smeša mešana na -78°C još 20 min. Hladno je kupatilo uklonjeno a mešanje je nastavljeno još jedan h. Reagujuća je smeša ponovo rashlađena na -78°C pa je dodana mešavina HMPA (360 ml, 4 ekv., 2 mol) u THF (600 ml). Sveže pripremljen LDA (200 ml n-butil litijuma, 2,5 M u heksanu, 500 mmol, dodano je diizopropilaminu (78 ml, 556 mmol) u THF (bezvodni, 700 ml)) prenet je kamilom u reagujuću smešu na -78°C. Reagujuća se smeša meša na -78°C tokom 1,33 h posle čega se uklanja hladno kupatilo i nastavlja se mešanje još 5-6 h. Smeša se gasi zasićenim vodenim amonijum hloridom (400 ml) i koncentruje pod sniženim pritiskom na 35°C da se ukloni THF. Ostatak se razblažuje vodom (800 ml) i ekstrahuje heksanom (3 x 600 ml). Kombinovani se ekstrakti ispiraju slanim rastvorom (700 ml) i suše preko natrijum sulfata. Koristeći kupatilo temperature 35°C rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio jedan ostatak. Ostatak je mešan sa heksanom (50 ml) 0,5 h na 20-25°C. Dobijena je suspenzija ohlađena tokom 2 h na 0°C i filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje.

Primer 111

Metodologija ispitivanja

Sto osamdeset četiri je derivata ksantina pripremljeno, a koji imaju strukture prikazane na slici 2. Za neka od tih jedinjenja određene su Kivrednosti za pacovske i humane adenozinske Ajreceptore i za humane adenozinske A2areceptore a prema sledećem protokolu ispitivanja vezivanja. Takođe je proračunat odnosA2a/Ai.

Materijali

Adenozin deaminaza i HEPES kupljeni su od firme Sigma (St. Louis, MO). Ham-ov F-12 medijum za kulture ćelija i serum goveđeg fetusa kupljeni su od GTBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD). Antibiotik G-418, Falcon 150-mM ploče za gajenje kultura i Costar ploče za kulture sa 12 čašica kupljene su od firme Fisher (Pittsburgh, PA). [<3>H]CPX kupljeno je od DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA). Penicilin/streptomicin meša-vina antibiotika kupljena je od Mediatech (Washington, DC). Sastav HEPES-puferisanog Hank-ovog rastvora bio je: 130 mM NaCl, 5,0 mM Cl, 1,5 mM CaCl2, 0,41 mM MgS04, 0,49 mM Na2HP04, 0,44 mM KH2P04, 5,6 mM dekstroza i 5 mM HEPES (pH 7,4).

Priprema membrana

Aireceptor pacova: Membrane su pripremane ođ cerebralnog korteksa pacova izdvojenog od sveže ubijenih pacova. Tkiva su homogenizovana u puferu A (10 mM EDTA, 10 mM Na-HEPES, pH 7,4) dopunjena inhibitorima proteaze (10 ug/ml benzamidina, 100 uM PMSF i po 2 ug/ml aprotinina, pepstatina i leupeptina) i centrifugirana na 20 000 x g u trajanju od 20 min. Zrnca su ponovo suspendovana i isprana dva puta puferom HE (10 mM Ne-HEPES, 1 mM EDTA. pH 7,4, plus inhibitori proteaze). Krajnja su zrnca ponovo suspendovana u puferu HE, dopunjena sa 10% (mas/zapr) saharoze i inhibitora proteaze i zamrznuta su u alikvotima na -80°C. Koncentracije proteina merene su koristeći BCA komplet za ispitivanje proteina (Pierce).

Humani Aireceptor: Humani Al adenozinski receptor cDNA dobijen je od RT-PCR i potkloniran je u pvDNA3.1(Invitrogen). Stabilna transfekcija CHO-K1 ćelija vršena je korišćenjem LIPOFECTAMINE-PLUS (GBCO-BRL) a kolonije su birane u 1 mg/ml G418 i sortirane koristeći ispitivanja vezivanja radioliganda. Za membranske preparate su CHO-K1 ćelije gajene kao monomolekularni slojevi u kompletnim medijumima (F12+10%FCS+1 mg/ml G418) bile prane u PBS i sakupljene u puferu A dopunjenom sa inhibitorima proteaze. Ćelije su homogenizovane, centrifugirane i dva puta isprane puferom HE kako je napred opisano. Gotova zrna su pohranjena u alikvotima na -80°C.

Ispitivanja vezivanja radioliganda

Membrane (50 ug membranskog proteina za AlARs pacova i 25 ug CHO-K1 membranskog proteina za humane AlARs), radioligandi i različite koncentracije proveravanih liganada bile su inkubirane u triplikatu u 0,1 ml pufera HE plus 2 jedinice/ml adenozinske deaminaze tokom 2,5 h na 21°C. Radioligand [<3>H]DPCPX (112 Ci/mmol od NEN, krajnja koncentracija: 1 nM) korišćen je za paralelna ispitivanja vezivanja na AiARs. Nespecifično vezivanje je mereno u prisustvu 10 uM BG9719. Ispitivanja vezivanja završena su filtriranjem preko Whatman GF/C filtara sa staklenim vlaknima koristeći jedan BRANDEL skupljač ćelija. Filtri su ispirani tri puta sa 3-4 ml ledeno hladnog 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 i sa 5 mM MgCl2na 4°C. Filtarski je papir prenet u jednu bočicu pa je dodano 3 ml ScintiVersell (Fisher) scintilacionog koktela. Radioaktivnost je brojana u jednom Wallac J3-brojaču.

Analiza podataka o vezivanju

Za određivanje Ki:Paralelni podaci o vezivanju prilagođeni su modelu vezivanja na jedno jedino mesto i naneti na dijagram koristeći Prizm GraphPad. Jednačina Cheng-Prusoff-a Ki=IC5o/(1+[I]/Kd) korišćena je za izračunavanjeK\vrednosi iz IC50vređnosti, gde je Kikonstanta afiniteta za uporedni Iigand, [I] je koncentracija slobodnih radioliganada a Kdje konstanta afiniteta za radioligand.

Za % vezivanje: Za ispitivanje vezivanja u jednoj tački, podaci su dati kao % ukupnog specifičnog vezivanja pri 1 uM uporednog jedinjenja: %od ukupnog = 100<*>

(specifično vezivanje sa 1 uM uporednog jeđinjenja/ukupno specifično vezivanje),

Rezultati

Sva od ispitivanih jedinjenja pokazala su AiKjvređnosti za pacova između 0,6 i 433,8 nM, humane A]Kj vređnosti između 1,6 i 1000 nM, i humane A^K; vređnosti između 132 i 49930 nM. Sva su jedinjenja imala odnos A2a/Aiveći od 10, najveći deo veći od 20, mnoga veći od 50, i neka veći od 100. Bar je jedno jedinjenje imalo odnos A2a/Aiveći od 1000.

Primer 112

Alternativna metodologija ispitivanja

Materijali

Videti primer 111.

Kultura ćelija

CHO ćelije koje su stabilno izražavale rekombinantne humane AiAdoR (CHO:A]AdoR ćelije) pripremane su prema opisu (Kollias-Barker et. al., J. Pharma. Exp. Ther. 281(2), 761, 1997) i gajene kao i CHO:prirodne ćelije. CHO ćelije su gajene kao monomolekularni slojevi na plastičnim tacnama u Ham-ovom F-12 medijumu dopunjenom sa 10% seruma goveđeg fetusa, 100 jedinica penicilina G i 100 ug streptomicina u ovlaženoj atmosferi od 5% C02/95% vazduha na 37°C. Gustina [<3>H]CPX mesta vezivanja kod CHO ćelija bila je 26±2 (n=4) frnol/mg proteina. Ćelije su podgajivane dva puta nedeljno posle izdvajanja koristeći 1 mM EDTA u HEPES-puferovanom Hank-ovom rastvoru bez Ca<2+->Mg<2+>. Korišćena su tri različita klona CHO:AiAdoR ćelija za eksperimente, a rezultati su potvrđeni sa ćelijama od dva ili tri klona. Gustina A^doRs u ovim ćelijama bila je 4000-8000 fmol/mg proteina, kako je utvrđeno ispitivanjem [<3>H]CPX specifičnog vezivanja.

Vezivanje radioliganda

CHO ćelije gajene na tacnama od 150 mm isprane su HPES-puferovanim Hank-ovim rastvorom, potom su uklonjene jednim strugačem ćelija i homogeni-zovane u ledeno hladnoj 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Čelijske membrane su pretvorene u zrna centrifugiranjem ćelijskog homogenata pri 48 000 x g tokom 15 min. Membranska zrna su isprana dva puta ponovnom suspenzijom u svežem puferu i centrimgiranjem. Gotova zrna su ponovo suspendovana u maloj zapremini 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, i pohranjena u alikvotima od 1 ml na -80°C dok ne budu korišćena za ispitivanja.

Da bi se odredila gustina AiAdoRs u membranama CHO ćelija, 100 ul alikvoti membrana (5 ug proteina) inkubirani su tokom 2 časa na 25°C sa 0,15-20 nM [3H]CPX i adenozinskom deaminazom (2U/ml) u 100 ul 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Inkubacije su prekinute razređivanjem sa ledeno hladnim 50 mM Tris-HCl puferom (4 ml) i neposrednim sakupljanjem membrana na filtrima sa staklenim vlaknima (Schleicher and Schuell, Keene, NH) vakuumskim filtriranjem (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtri su brzo isprani tri puta ledeno hladnim puferom da bi se uklonio nevezani radioligand. Filtarski diskovi koji su sadržali uhvaćene radioligande vezane za membrane stavljeni su u 4 ml Scintiverse BD (Fisher) a radioaktivnost je količinski određena koristeći jedan tečni scintilacioni brojač. Da bi se utvrdilo nespecifično vezivanje [<3>H]CPX, membrane su inkubi-rane kako je napred opisano a inkubacionom puferu dodano je 10 ul CPT. Nespecifično vezivanje je definisano kao [<3>H]CPX vezivanje u prisustvu 10 ul CPT. Specifično vezivanje radioliganda na AiAdoR određeno je oduzimanjem nespecifičnog vezivanja od ukupnog vezivanja. Utvrđeno je da se nespecifično vezivanje povećava linearno sa porastom koncentracije [<3>H]CPX. Vršena su po tri ispitivanja za svaku ispitivanu koncentraciju [<3>H]CPX.

Da bi se utvrdili afiniteti antagonista AiAdoRs za humani rekombinantni AiAdoR izražen u CHO ćelijama, mereno je vezivanje 2 nM [<3>H]CPX u prisustvu povećanih koncentracija antagonista. Alikvoti membrana CHO ćelija (100 ul: 5 ug proteina), [<3>H]CPX, antagonist (0,1 nM - 100 uM), adenozinska deaminaza (2 U/ml) inkubirani su tokom 3 časa na 25°C u 200 ul 50 mM Tris-HCl pufera (pH 7,4). Ispitivanja su završena kako je napred opisano.

Analiza podataka

Parametri vezivanja (tj., B^, K<j, IC50, Kii Hill-ovi koeficijenti) određeni su koristeći program za analizu vezivanja radioliganda LIGAND 4.0 (Elsevier-Biosoft).

Druga izvođenja

Podrazumeva se daje, mada je pronalazak opisan u vezi sa njegovim dealjnim opisom, prethodni opis namenjen da ilustruje a ne da ograničava opseg pronalaska koji je definisan opsegom priloženih zahteva. Drugi vidovi, prednosti i modifikacije spadaju u opseg sledećih zahteva.

Claims (38)

1. Jedinjenje koje ima formulu: gde R|i R2se nezavisno biraju iz grupe koju čine: (a) vodonik, (b) alkil, alkenil sa ne manje od 3 ugljenikova atoma, ili alkinil sa ne manje od 3 ugljenikova atoma; pri čemu je alkil, alkenil ili alkinil ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata birana iz grupe koju sačinjavaju hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, đialkilamino, heterociklil, acilamino, alkilsulfonil amino i heterociklilkarbonilamino, i (c) aril ili supstituisan aril. R3se bira iz grupe koju čine: gde je R3nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine hidroksi, -R5, ili R5-alkenil. i gde je R3nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine hidroksi, Rs-alkil, -R5, Rs-alkenil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil. alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido, alkoksialkil, R5-alkoksi, fosfat, R5-alkilkarbamoil i R5-alkil(alkil)karbamoil. i gde je R3ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine R5-alkil, -R5, R5-alkenil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido i hidroksi. i gde je R3ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine Rs-alkil, -R5, R5-alkenil, R5-alkoksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkenil, hidroksialkil, aldehido i hidroksi. i gde je R3ili nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata biranih iz grupe koju čine hidroksi, R5-alkoksi, R5-alkenil, alkoksikarbonil, i karbonil. R4se bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^aUcil, Ci_4alkil-C02H j fenj^ prj čemu mogu Ci^alkil, Ci-4alkil-C02H i fenil grupe biti nesupstituisane ili mogu biti supstituisane sa jednim do tri supstituenta birana od halogena, -OH, -OMe, -NH2, -N02„benzila, i benzila supstituisanog sa jednim, do tri supstituenta birana iz grupe koju čine halogen, -OH, -OMe, - NH2i -N02, R5može biti -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHS02CF3, -CONHOR4, - CONHSO2R4, -CONHS02NHR4, C(OH)R4P03H2, -NHCOCF3, -NHCONHS02R4, - NHP03H2, -NHS02R4, -NHS02NHC0R4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4, -P03H2, -S03H, -S02NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4, i sledećeg: X]i X2se nezavisno biraju od kiseonika (O) i sumpora (S). Z je odabran od grupe koju čine jedna jednostruka veza, -O-, -(CH2)i-3-, -0(CH2)i.2-, CH2OCH2-, -(CH2)].20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-, i -CH2CH=CH-. a R6 je odabran od grupe koju čine vodonik, alkil, acil, alkilsulfonil, aralkil, supstituisan aralkil, supstituisan alkil i heterociklil.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je jedinjenje u obliku biranom iz grupe koja se sastoji od jednog ahiralnog jedinjenja, jednog racemata, jednog optički aktivnog jedinjenja, jednog čistog diastereomera, mešavine diastereomera, i neke farmakološki prihvatljive aditivne soli.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rii R2su oba alkilne grupe,

4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rii R2su oba n-propil.

5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R\je n-propil a R3se bira iz grupe koju čine aralkil supstituisan sa -OH, -OMe, ili -halogen; -metil; i 3-hidroksipropil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, kod koga Z je jedna jednostruka veza.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,2,1 Joktan-1 -karbonska kiselina.

8. Jedinj enj e prema zahtevu 1, gde j e j edinj enj e 8-(4-hidroksi-biciklo[3,2,l]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

9. Jedinj enj e prema zahtevu 1, gde j e j edinj enj e 5-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[3,2,1 ]oktan-2-karbonska kiselina.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 8-(4-hidroksi-biciklo[2,2,2]okt-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-1 -karbonska kiselina.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbaldehid.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje Metilestar 4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]oktan-l-karbonske kiseline.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje Metilestar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-l-il]-akrilne kiseline.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje Metilestar 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-1 - il]-propionske kiseline.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-akrilna kiselina.

17. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-il]-propionska kiselina.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-bicik;lo[2,2,2]okt-l-il]-butema kiselina.

19. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje mono-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-l-il] estar fosforne kiseline.

20. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje {[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-1 - karbonil]-metil-amino} -sirćetna kiselina.

21. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje {[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]oktan-l-karbonil ]-amino} -sirćetna kiselina.

22. Jedinj enj e prema zahtevu 1, gde j e j edinj enj e 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-l-iloksi]-propionska kiselina.

23. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje metilestar 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-biciklo [2,2,2]okt-1 - iloksij-propionske kiseline.

24. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje t-butil estar 3-[4-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1-iloksij-propionske kiseline.

25. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 3-[4-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- !H-purin-8-il)-biciklo[2,2,2]okt-1 -il]-2-metil-propionska kiselina.

26. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 6-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-kuban-3-karbonska kiselina.

27. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 8-(6-hidroksimetil-kuban-3-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

28. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 3-[6-(2,6-diokso-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro- lH-purin-8-il)-kuban-3-il]-akrilna kiselina.

29. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje [5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]non-l-iloksi]-sirćetna kiselina.

30. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 8-(5-hidroksi-biciklo[3,2,2]non-l-il)-l,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

31. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 5-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-biciklo[3,2,2]nonan-l-karbonska kiselina.

32. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje 8-(4-hidroksi-7-metil-2,6-dioksa-biciklo[3,3,1 ]non-1 -il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion.

33. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje [l-(2,6-diokso-l,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-lH-purin-8-il)-7-metil-2,6-dioksa-biciklo[3,3,l]non-4-iloksi]-sirćetna kiselina.

34. Medicinska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 zajedno sa nekim pogodnim neutralnim dodatkom.

35. Upotreba količine jedinjenja prema zahtevu 1 efikasne kao adenozinski antagonist, za proizvodnju farmaceutske kompozicije za tretiranje subjekta koji pati od nekog stanja karakterističnog po povećanoj koncentraciji adenozina i/ili povećanoj osetljivosti na adenozin.

36 Upotreba prema zahtevu 35, pri čemu je stanje izabrano iz grupe koju čine poremećaji srca i krvnih sudova, degenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema, neki poremećaji disanja, neka oboljenja za koja je indicirano lečenje diureticima, Parkinsonova bolest, depresija, traumatsko oštećenje mozga, smanjenje neurološke aktivnosti posle moždanog udara, slabljenje disanja, povreda mozga novorođenčeta, teškoće pri čitanju, preterana aktivnost, cistička fibroza, cirozno sakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji, nemogućnost disanja novorođenčeta, otkaz bubrega, diabetes, astma i edematično stanje.

37. Upotreba prema zahtevu 35, pri čemu je stanje kongestivni srčani udar, ili otkaz bubrega.

38. Postupak izrade 8-supstituisanih ksantina koji obuhvata stepene: a) dobijanja jednog N7,C8-dihidroksantina, b) zaštite N7 položaja ksantina, c) deprotonacije C8 položaja jakom bazom da bi se generisao anjon, d) hvatanja anjona nekim karboksilnim, karbonilnim, aldehidnim ili ketonskim jedinjenjem; i e) uklanjanja zaštite sa zaštićenog N7 položaja da bi se dobio 8-supstituisan ksantin.