RS50667B

RS50667B - Alfa-aminoamidni derivati delotvorni u tretmanu sindroma nemirnih nogu

Info

Publication number: RS50667B
Application number: RSP-2008/0531A
Authority: RS
Inventors: Claudia Besana; Elena Barbanti; Emanuela Izzo; Florian Thaler; Ruggero Fariello; Patricia Salvati; Luca Benatti
Original assignee: Newron Pharmaceuticals S.P.A.
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-19
Publication date: 2010-06-30
Also published as: CA2563674A1; ME02324B; JP2007533691A; CN1942179A; EP1900362A2; CN1942179B; CA2563674C; JP5020069B2; HK1099216A1; PT1900362E; NO337900B1; CY1108494T1; SI1900362T1; SI1737438T1; RU2403030C2; DK1737438T3; HRP20110230T1; AU2005235428B2; HRP20080593T3; NO20064732L

Description

ALFA-AMINOAMIDNI

DERIVATI DELOTVORNIU

TRETMANU SINDROMA NEMIRNIH

NOGU

[0001}Pronalazak se ođnsi na a-aminamiđne derivate, kao što je navedeno u patentnom zahtevu 1, hemijaka klasa inhibitora monoamin oksidaze B (MAB), blkatora natrijumovih kanala, inhibitore reapsorpcije dopamina i modulatore nivoa glutamina za primenu u tretmanu Sindroma nemirnih nogu (Restless Legs Svndrme- RLS).

Osnova pronalaska

[0002]Sindrom nemirnih nogu (RLS) je dbro definisana, prepznatljiva klinička slika koju karakterišu neprijatne senzacije jeze, žarenja ili stezanja dubko u nogama, između kolena i gležnjeva ili manje često u rukama. Simptomi su izraženi kada se udovi odmaraju, naročito uveče i noću, a obično nestaju sa pokretom. Posledica je pojava ometanja spavanja, produženo kašnjenje sna, smanjeno ukupno vreme spavanja sa skraćenim ili izostalim snom sa usporenim talasima i smanjen učinak spavanja.

[0003]Epidemiološke studije su utvrdile da je RLS obično zastupljen među odraslima od 9% do 15% ukupne populacije (Phillips B Epidemiologv of restless legs svndrome in adults Archives of Internal Medicine 160 (14) 2137-2141 2000). Prema kriterijumu međunarodne grupe istraživača RLS-a (1995) RLS pacijenti su definisani kao oni kod kojih su prisutni sledeći simptomi (VValters AS Tovvard a better definition of the Restless Legs Svndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995):

1. Potreba za pomeranjem udova udruženo sa parestezijom ili diastezijom.

2. Motorni nemir (u budnom staju pacijenti pomeraju udove da bi uklonili nelagodnost) 3. Simptomi se pogoršavaju ili se pojavljuju samo prilikom odmora a aktivnost ih smanjuje i privremeno uklanja.

4. Simptomi se pogoršavaju uveče ili noću.

[0004]Druge uobičajene karakteristike su poremećaji spavanja, periodično pomeranje udova u snu (PLMS) i isti nevoljni pokreti u budnom stanju (VValters AS Tovvard a better definition of the Restless Legs Svndrome Movement Disorders 10 (5) 634-642 1995).

[0005]Broj PLM i parametara povezanih sa tim, smatraju se pokazateljima težine RLS pošto su PLM često udruženi sa buđenjem tokom noći ili buđenjem.

[0006]Zbog problema tokom spavanja i nesanice, ljudi sa RLS mogu imati problema sa svojim poslom, društvenim životom i rekreativnim aktivnostima.

[0007]Patogeneza RLS-a ostaje nepoznata, ali opšte prihvaćeni dokazi idu u korist disinhibicije pejsmejkera normalnog nervnog sistema, verovatno kontrolisane višestrukim uticajima. Ispitivanja RLS pozitron emisionom tomografijom (PET) podkrepljuju ulo<g>u dopaminergićnog sistema u patogenezi ovog poremećaja. Turjanski i ostali otkrivaju da je F-dopa preuzimanje blago smanjeno kako u Nucleus caudatus tako i u Nucleus lentiformis kod pacijenata sa RLS-om u poređenju sa kontrolnim subjektima, što je u Nucleus lentiformis dostiglo značajnost (p=0.04). Isto ispitivanje je pokazalo da je kod ovih pacijenata značajno smanjeno vezivanje za D2 dopaminske receptore u Nucleus lentiformis (Turjanski N Neurologv 52 932-937 1999). Isto tako, Ruottinen et al. ispitivali su grupu of drug-naive RLS pacijenata i pokazali 11 % smanjenja apsorpcije 18F-dopa u Nucleus lentiformis i 12% u Nucleus caudatus (Ruottinen HM Neurologv 54 502-504 2000). Ovi podaci ukazuju na blag poremećaj presinaptičkog dopaminergićnog protoka.

[0008]Do sada nisu prijavljeni agensi za tretiranje RLS-a u U.S., iako je nedavno Restex<®>u Nernačkoj stavio u promet L-dopa preparat. Drugi proizvodi korišćeni za tretiranje RLS simptoma uključuju opijate, benzodiazepine i neke antikonvulzivne preparate. Agonistj dopamina, kao što je kabergolin, pramipeksol i ropinirol, su takođe predlagani za tretiranje RLS-a. Svi ovi tetmani imaju mane kao što su sporedni efekti, interakcije, kratko dejstvo i mogućnost zloupotrebe. Dostupne činjenice ukazuju da deficit u dopaminergičnom sistemu igra značajnu ulogu u RLS. Pošto inhibitori MAOB utiču na metabolizam dopamina tako što produžavajju vreme vezivanja dopamina za receptor, mi predlažemo upotrebu ce-amino derivata u tretiranju RLS-a.

[0009]VVO90/14334, VVO94/22808, VVO97/05102, WO 97/05111 i WO 99/35215 obuhvataju supstituisana benzilaminopropionamidna jedinjenja koja deluju na centralni nerni sistem i korisna su kao antiepileptici, antiparkinsonici, neuroprotektivi, antidepresivi i antispastički hipnotički agensi (vidi takođe Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistrv, 41:579-590). VV099/35125 i VV099/35123 obuhvataju supstituisana benzilaminopropanamidna jedinjenja koja deluju na centralni nervni sistem i korisna su kao analgestička sredstva.

OPIS PRONALASKA

[0010]Predočeni pronalazak obezbeđuje brze i veoma efikasne metode za tretiranje RLS primenom, invivo,određenih a-aminoamidnih jedinjenja u terapiji koja je superiorna alternativa postojećim tretmanima.

[0011]U svoj sadržaj, pronalazak uključuje primenu najmanje jednog leka koji je a-aminoamidno jedinjenje odabrano između : 2-(4-Benziloksibenzilamino)propanamid;

2-[4-(2-Metoksibenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(2-Fluorobenzi!oksi)-benzilarnino]proponainid;

(S)-(+)-2-[4-(2-F!uorobenziloksi)-benzilaminojpropanarnid

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-matil-propanamid;

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-N-metil-propanamid;

N-f2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]}propionil-pirolidin;

2-[4-(3-Metoksibenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(3-Cijanobenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid;

(S)-(+)-2-{4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-metil-propanamid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino}-N-metil-propanamid;

N-{2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]}propionil-pirolidin;

2-[4-(4-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-metil-propanamid;

2-{4-{2-Hlorobenziloksi)-benzilamino]propanarnid;

2-[4-(3-Hlorobenziloksi)-benzilamino]propanamid;

2-(4-Benziloksibenzilamino)-3-hidroksi-propanamid;

2-f4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilaminol-3-hidroksi-propanamid;

2^4-(3-Fluorobenziloksi)-ben2ilamino)-3-hidroksi-pro<p>anarnid;

2-(4—Benziloksibenzilamino)-3-hidroksi-N-metil-propanamid;

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-N-metil-propanarnid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-N-metil-propanamid;

2-[4^2-Hlorobenzilokst)-benzilamino]-3-hidroksi-N-metil-propanamid;

2-t4-(3-Cijanobenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-N-metil-propanamid;

2-t4-(3-Cijanobenziloksi)-benzilaminoJ-2-metil-3-hidroksi-N-metil-propanamid;

2-{4-{3-Hlorobenziloksi)-feniletilamino3propanamid;

2-{4-t2-(3-Fluorofenil)-etiloksi]benzilamino}propanamid;

2-{4-[2-{3-Fluorofenil)-etil]benzilamino}propanamid;

2-[N-{4-Benziloksibenzil)-N-metilaminojpropanamid;

2-{4-[(3-Hiorobenziloksi)-feniletil]-amino}propanamid;

2-[4-Benziltiobenzilamino]propanamid;

2-[4-(2-Fluorobenziltio)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(3-Fluoorbenziltio)-benzilamino]propanamid;

2-[4-{3-Fenilpropiloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(4-Fenilbutiloksi)-benzilamino]propanamid;

2-[4-(5-Fenilpentiloksi)-benzilomino)propanamid;

2-(4-Benziloksibenzifamino)-3-fenil-N-metil-propanamid;

2-(4-Benziloksifenilamino)-3-metil-N-metil-butanarriid;

2-(4-Benziloksibenzilamino)-2-fenil-acetamid;

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-fenil-acetamid;

2-[4-(3-FJuorobenziloksi)-benzilamino]-2-fenil-acetamid;

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamid;

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzil-N-metilarnino]-2-fenil-acetamid;

2-[4-{3-HIorobenziloksi)-benzilamino]-2-fenil-acetamid;

2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino3-2-(2-fluorofenil)-acetamid;

2^4-(2-FluorobenziIokst)-benzilamino]-2-<3-fIuorofenil)-a«Detamid,'

2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benziIarnino]-2-(2-fluorofenil)-acetamid;

2-{4-(3- Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamid;

2-[4-(3-Hlorobenziloksi)-benzilamino]-2-(3-fluorofeniI)-acetamid;

2-(4-(2-Tieniloksi>benzilamino)propanamid;

ili njihove izomere, smese, i farmaceutski prihvatljive soli. za pripremu leka za tretiranje simptoma Sindroma nemirnih nogu (RLS).

[0012]Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju, na primar, adicione soli neorganskih kiselina, npr. azotne, hlorovodonične, bromovodonične, sumporne i fosforne kiseline ili organskih kiselina, npr. sirćetne, propionske, glikolne, mlečne, oksalne, malonske, malinske, vinske, limunske, ćilibarne, benzojeve, cinaminske, mandelične, metansulfonske, p-toluensulfonske i salicilne kiseline.

[0013]Neka jedinjenja iz ovog pronalaska mogu Imati asimetrične ugljenikove atome, i zato mgu postojati u obliku racemične smese ili kao pojedinačni optički izomeri (enantiomeri). U skladu sa tim se takođe smatra da se terminom "farmaceutski prihvatljive soli" a-aminoamida iz ovog pronalaska obuhvataju i uključuju svi mogući izomeri i njihove smese.

[0014]Jedinjenja koja imaju prednost, mogu biti upotrebljena sama, ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, u količini delotvornoj u tretiranju jednog ili više RLS simptoma kod pacijenata, su (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid ili (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilaminojpropanamid.

[0015]Prema jednom stanovištu, tretirani pacijent je sisar, uključujući ljude, kome je potrebno olakšavanje ili inhibicija simptoma RLS.

[0016]Određenije, sisarima kojima je potreban gornji nadzirani tretman treba dati dnevnu dozu a-aminoamida iz ovog pronalaska u opsegu od 0.3 do 100 mg/kg telesne mase, kao što je gore definisano. 'Tretman", kako je ovde upotrebljen obuhvata svako zbrinjavanje procedurom ili primenom na sisarima, a naročito ljudima sa namerom da a) spreči pojavu bolesti ili poremećaja kod jedinki koje imaju predispoziciju za bolest/poremećaj, ali nije dijagnostikovano da ih već imaju; b) inhibira bolest/poremećaj, ili stanje,npr.zaustavljanjem njihovog razvoja: ili c) oslobodi od bolesti/poremećaja , ili stanja,npr.prouzrokovanjem povlačennja bolesti/poremećaja, ili stanja.

[0017]RLS kod sisara, uključujući ljude, može tako biti inhibiran ili ublažen.

[0018]Primeri simptoma RLS-a su motorni nemir, žmarci, žarenje ili osećaj stezanja duboko u nogama, između kolena i gležnjeva. Nesanica ili ometanje spavanja su direktne posledice predhodno opisanih simptoma.

[0019]Drugi aspekt pronalaska obuhvata upotrebu jednog od gore pobrojanih a-aminoamida primenjenog kao aktivni agens farmaceutski prihvatljivog preparata u treiranju RLS-a, koji može biti dobijen uobičajenim procedurama, na primer mešanjem aktivnog agensa sa farmaceutski prihvatljivim, terapijski inertnim organskim i/ili neorganskim materijalima, nosačima ili podlogama.

[0020]Jedinjenja koja imaju prednost, upotrebljena kod pacijenata u delotvornim količinama za tretiranje RLS-a su (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid ili (SM+)-2-[4-(3fluorobenziloksi)benzilamino]propanamid. Jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se dobiti dobro poznatim procesima kao što je opisano u gore navedenim patentnim prijavama.

[0021]Kombinovana terapija" (ili ko-terapija") uključuje primenu alfa-aminoamidnog jedinjenja iz ovog pronalaska i najmanje drugog agensa, na primer: antagonista dopamina kao što je bromokriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol,

apomorfin, sumanirol, rotigotin, talipeksol, dihidroergokriptin i pramipeksol. levodopa, ievodopa plus karbidopa (SINEMET®), ievodopa plus karbidopa sa kontrolisanim osloba-đanjem (SINEMET-CR®), levodopa plus benserazid (MADOPAR®), levodopa plus benserazid sa kontrolisanim oslobađanjem (MADOPAR-HBS),

COMT inhibitori kao što su tolkapon i entakapon,

STALEVO®, Amantadin

i antiholinergični agensi,

kao deo protokola specifičnog tretmana sa namerom da obezbedi poboljšanje učinka sadejstva ovih terapijskih agensa. Korist od takvih kombinacija obuhvata smanjenje doze konvencionalnih agensa (npr. agensi koji nisu u okviru ovog pronalaska) sa konsekventnim smanjenjem sporednih dejstava takvih konvencionalnih agensa. Efekti poboljšanja kod kombinacija obuhvataju farmakokinetičko ili farmakodinamsko sadejstvo koje je rezultat kombinovanja terapijskih agensa. Primana ovih terapijskih agensa u kombinaciji uobičajeno se izvodi tokom definisanog vremenskog perioda (obično minuta, sati, dana ili nedelja zavisno od izabrane kombinacije). "Kombinovana terapija" ima za cilj da objedini primenu ovih terapijskih agensa pojedinačno, kako kada se svaki terapijski agens uzima u različito vreme, tako i kada se ovi terapijski agensi primenjuju u osnovi istovremeno. U osnovi istovremana primena može biti obavljena, na primer, davanjem subjektu pojedinačne kapsule koja sadrži fiksni odnos svakog terapijskog agensa ili u više, pojedinačnih kapsula za svaki terapijski agens. Pojedinačna ili u osnovi, simultana primena svakog terapijskog agensa može biti sprovedena na bilo koji odgovarajući način uključujući oralni put, intramuskulami put, i direktnom apsorpcijom kroz tkiva mukoznih membrana. Terapijski agensi mogu biti primenjeni istim ili različitim putevima. Na primer, prvi odabrani terapijski agens iz kombinacije može biti primenjen intravenskom injekcijom dok drugi terapijski agens iz kombinacije može biti primenjen oralno.

[0022]Alternativno, na primer, svi terapijski agensi mogu biti primenjeni oralno ili svi terapijski agensi mogu biti primenjeni intravenskom injekcijom. Redosled kojim su terapijski agensi primenjivani nije naročito kritičan. "Kombinovana terapija" može takođe uključivati primenu terapijskih agensa kako je gore opisano i u drugim kombinacijama sa drugim biološki aktivnim sastojcima i sa ne-medikamentoznom terapijom (npr. hiruškim ili radiacionim tretmanom). Kada kombinovana terapija podrazumeva ne-medikamentozni tretman, ne-medikamentozni tretman može se izvesti u bilo koje pogodno vreme sve dok god se postiže korisni efekat sadejstva kombinacije terapijskih agensa i ne-medikamentoznog tretmana. Na primer, u odgovarajućim slučajevima povoljni efekat u primeni terapijskih agensa se još uvek ispoljava kada se se privremeno obustavi ne-medikamentozni tretman, možda danima ili čak nedeljama.

[0023]a-aminoamidna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati u raznovrsnim oblicima doziranja, npr. oralno, u obliku tableta, kapi, kapsula, tableta obloženih šećerom ili filmom, tečnih rastvora, emulzija Ili suspenzija; rektalno, u obliku supozitorija; parenteralno, npr. intramuskularnom ili intravenskom injekcijom ili infuzijom; i transdermalno u obliku flastera, masti, emulzije, losina, rastvora, gela, krema ili nazalnog spreja.

[0024]Prikladni farmceutski prihvatljivi, terapijski inertni organski i/ili nearganski materijali korisni kao nosači ili podloge u pripremanju takvih preparata uključuju, na primer, vodu, želatin, arapsku gumu, laktozu, škrob, celulozu, magnezijum stearat, talk, biljna ulja, ciklodekstrin, i polialkilenglikol. Preparati a-aminoamida mogu biti sterilisani i mogu sadržavati sledeće komponente, dobro poznate upućenima u ovu oblast, kao što su, na primer konzervansi, stabilizatori, sredstva za kvašenje i emulgatori, npr. parafinsko ulje, manid monooleat, soli za doterivanje osmotskog pritiska i puferi.

[0025]Pored toga, čvrsti oralni oblici mogu sadržavati, zajedno sa aktivnim agensom, sredstva za razblaživanje, npr. laktozu, dekstrrozu, saharozu, celulozu, kukuruzni škrob ili krompirov škrob; lubrifikante, npr. siliku, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; sredstva za vezivanje, npr. škrobove, arapsku gumu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilceluiozu ili polivinil pirolidon; sredstva za raspadanje, npr. škrob, algininsku kiselinu, alginate ili natrijum glikolat škrob; šumeće smese; sredstva za bojenje; zaslađivače; sredstva za kvašenje kao što je lecitin, polisorbati, laurilsulfati; i uopšte, ne-toksicne i farmakološki inaktivne supstance upotrebljene za farmaceutske formulacije. Farmaceutski preparati mogu biti proizvedeni na bilo koji poznat' način, na primer, procesima mešanja, granuliranja, tabletiranja, oblaganja šećerom, ili oblaganja filmom.

[0026]Oralne formulacije obuhvataju i formulacije sa dugotrajnim otpuštanjem koje se mogu dobiti na uobičajeni način, na primer primenom enterosolventne obloge na tablete ili granule.

[0027]Tečna disperzija za oralnu primenu mogu biti npr., supe, emulzije i suspenzija. Supe mogu još sadržavati kao nosač, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitol i/ili sorbitol.

[0028]Suspenzije i emulzije mogu sadržavati kao nosač, na primer, prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, ili polivinil alkkohol. Suspenzije ili suspenzije za intramuskularne injekcije mogu sadržavati, zajedno sa aktivnim sastojkom, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr., sterilna voda, maslinovo ulje, etil oleat, glikoli, npr., propiien giikol, i, ako je potrebno, odgovarajuću količinu lidokain hidrohlorida. Rastvori za intravenske injekcije ili infuzije kao nosač mogu sadržavati, na primer, sterilnu vodu ili poželjnije oni mogu biti u obliku sterilnog, vodenog, ili izotonih slanih rastvora.

[0029]Suspenzije mogu sadržavati, zajedno sa aktivnim agensom, farmaceutski prihvatljive nosače, npr., kakao buter, propiien giikol, estar polioksietilen sorbitana i masne kiseline kao surfaktant ili lecitin.

[0030]Preparati koji sadrže a-aminoamid iz ovog pronalaska obično sadrže pojedinačne doze, na primer, 20 do 7000 mg aktivnog sastojka u obliku pojedinačne doze. U prikladnom tretmanu daje se 1 ili 2 ili 3 puta dnevno, zavisno od stepena klirensa Prema tome potrebna doza može biti primenjena kao pojedinačna doza ili se može podeliti u odgovarajuće doze koje se primenjuju u odgovarajućim intervalima, na primer, dva do četiri ili više sub-doza dnevno.

[0031]Farmaceutski preparati koji sadrže a-aminoamid iz ovog pronalaska mogu sadržavati, u pojedinačnoj dozi, npr., kapsule, tablete, injekcije u prahu, kafena kašičica, supozitorija mogu sadržavati od 20 do 7000 mg aktivnog sastojka.

[0032]Za optimalni terapijski učinak, doze koje treba primeniti treba odmah da odrede upućeni u ovu oblast i one će varirati, u osnovi, zavisno od jačine preparata, načina primene i razvoja inflamatornih simptoma ili od poremećaja koji se tretira. Pored toga, faktori udruženi sa određenim subjektom koji se tretira, uključujući starost subjekta, težinu, ishranu i vreme uzimanja, rezultiraće potrebom za prilagođavanje doze nivou odgovarajućeg terapijskog učinka.

[0033]Prednosti proizašle iz primene pronalaska kao što je gore definisano uključuju u osnovi mogućnost tretiranja svih tipova RLS-a.

PRIMER 1

RLS studiia otvorenog tipa

[0034]U studiji otvorenog tipa sprovedenoj na 10 pacijenata sa idiopatskim RLS-om, 2-o nedeljnom primenom (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-propanamida 100 mg/die rezultirala je efikasnošću u poboljšanju simptoma RLS-a. Pacijenti su uključeni u studiju ako su ispunjavali minimalni diajgnostički kriterijum u skladu sa internacionalnom RLS Study Group. Simptomi pacijenata morali su da utiču na spavanje ili da se održavaju najmanje 6 meseci i najmanje 15 noći tokom poslednjih 12 nedelja, i trebalo je da imaju IRLS 10 (International Restless Legs Svndrome) skore jednak ili veći od 15 u početnoj tačci. Pregled tela, biohemijski i hematološki laboratorijski testovi i elektrokardiogram su urađeni da bi se utvrdilo da su ispunjeni kriterijumi odabira. Polisomnografija je urađena tokom 2-e noći kao početna tačka i 2-e noći na kraju tretmana, da bi se verifikovali efekti (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi) benzilaminojpropanamida na san. Efikasnost je merena preko sledeće evaluacione skale: internacionalni sindrom nemirnih nogu 10 - International Restless Legs Svndrome 10 (IRLS 10), kvalitet života sa sindromom nemirnih nogu - Restless Legs Svndrome Quality of Life (RLS QoL), produktivnost na radu - Work Productivity i upitnik o oslabljenim sposobnostima Activifv Impairment Ouestionnaire (VVPAI RLS) i opšta klinička slika - Clinical Global Impression (CGl part I and CGl part II).

[0035]Kod Pacijenata tretiranih sa (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-propanamidom uočeno je značajno ublaženje RLS simptoma.

[0036]Upoređivanjem skora posle 2-o nedeljnog tretmana sa početnim, pokazala se opadajuća tendencija u svim psmatranim evaluacionim skalama.

[0037]U ovoj grupi pacijenata (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid je dobro podnošen i nisu registrovane nepoželjne pojave.

Rezultati

[0038]Kod 10 pacijenata uključenih u studiju pokazalo se značajno smanjenje u upotrebljenim evaluacionim skalama.

[0039]Deset od 10 uključenih pacijenata su smatrani kao odgovarajući za analizu efikasnosti; svi su ispunili planiran period treatiranja od 14 + 3 dana. Početne vrednosti za demograiju pokazale su učešće 70% žena i prosečnu starost od 61.30 godine, sa veoma malo pratećih bolesti na početku, i bez abnormalnosti u telesnom pregledu. U pogledu osnovne bolesti, kod 70% pacijenata ustanovljen je težak stepen prema CGl kriterijumu i potvrđen sa IRLS-10 skorom, sa uticajem na dnevne aktivnosti, što se može kvantifikovati (u skladu sa VVPAI-RLS, i RLS-QoLQ rezultatima) u oko 1/3 uobičajenih izvođenja. PSG registracija ukazuje na uticaj bolesti na san, o čemu svedoče početne vrednosti PLM Indeksa Buđenja od 8.90, Efikasnosti Spavanja 72.62, i broja buđenja tokom sna.

[0040]I deo CGl je imao impresivno poboljšanje stanja bolesti u 60% kod pacijenata sa stablnom bolesti u drugih 40% (si. 1). Ove razlike su dostigle ststističku značajnost (P=0,031).

[0041]II deo CGl je imao poboljšanje u bilo kom stepenu kod 90% pacijenata, i samo za jednog 1 pacijenta (10%) je ustanovljeno da nema promena (vidi tabeluI).

[0042]IRLS-10 skala je imala statistički značajno poboljšanje totalnog skora (p=0.002) zajedno sa skorom redukcije kod svih pacijenata; ovo poboljšanje je potvrđeno u analizi pod-stavki unapređenjem "dijagnosčklh osobenosti" (p=0.002) i " uticaja bolesti " (p=0.003) koji dostižu statističku značajnost, i zajedno sa "udruženim osobenostima", i "težinom" blizu

značajnosti (tab II)

[0043]RLS-QoLQ imao je značajan pad u totalnom skoru (p=0.002) kao Što pokazuje slika 2.

[0044]VVPAI-RLS imao je poboljšanje u stavki 6 koje upućuje na poboljšanje uočeno u sposobnosti pacijenata da sprovode svoje dnevne aktivnosti; u stvari postojalo je statistički značajno smanjenje (p=0.005) pogoršanja od 34% do 22% kao što prikazuje slika 3.

[0045]Polisomnografsko registrovanje (PSG) je imalo statistički značajno poboljšanje u odnosu na početni PLM (Wake+ Sleep) Indeks, PLM Indeks budnog stsnja, PLM Indeks u snu i pomoću trenda u drugim PSG parametrima, bez sveobuhvatne modifikacije arhitekture spavanja kao što pokazuju slika 4, slika 5, slika 6.

[0046]U zaključku, ovo ispitivanje obelodanilo je da (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilaminojpropanamid ima dobar sigurnosni profil i obezbedilo je dokaze za poboljšanje uočeno kod bolesti i njenih kliničkih manifestacija. Ovaj

dokaz je utvrđen objektivnim instrumentalnim merenjem korelacije bolesti (i.e. PSG).

Claims

1.Primena jedinjenja odabranih od: 2-(4-Benziloksibenzilamino)propanamid; 2-[4-(2-Metoksibenziloksi)-benzilamlno]propanamid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]pxopanamid; (S)-(+)-2-f4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)~benzilamino]-2-metil-propanamid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilaminoj-N-metil-propanamid; N-(2^4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]}propionil-pirolidin; 2-[4-(3-Metoksibenziloksi)-benzilamino]propanamid; 2-[4-(3-Cijanobenziloksi)4>enzi!amino]propanamid; 2-i4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid; 2-[4-{3-Fluorobenziioksi)-benzitaminoj-2-metil-propanamid; 2-[4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilaxnino]-N-meitl-propanamid; N- {2-{4-(3-Ruorobenziloksi)-benzilamino]}propionil-pirolidin; 2-[4-{4-Fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid; 2-(4-<3-Fluorobenzifoksi)-benzilamino]-2-metil-propananriid; 2-[4-{2-Hlorobenziloksi)-benzilamino]propanamid; 2-[4-{3-Hlorabenziloksi)-benzilamino]propanarnid; 2-(4-Benziloksibenzilamino)-3-hidroksi-propanamid; 2-{4-(2-FIuorabenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-propanamid; 2- [4-{3 -Fluorobenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-propanamid; 2-(4-Benziloksibenzilamino)-3-hidroksi-N-metil-propanarriid; 2-HK2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-3-hidrok5i-N-metJI-propanamid; 2-(4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-3-hydroksi-N-metil-propanamid; 244-(2-Hlorobenziloksi)-benzilamino]-3-hidroksi-N-metil-propanamid; 2^4-{3-Cijanobenziloksi)-l»nzilamlno]-3-hidroksi-N-m9ti!-propanamid; 2-[4-{3-Cijanobenziloksi)-benzilaminoj-2-metil-3-hidro^ 2-{4-(3-HIorobenziloksi)-feniletilarnino]propariarnid; 2-{4-[2-(3-Fluorofenil)-etiloksi]benzilamino}propanamid; 2-{442-(3-Fluorofenil)-etil]benzilamino}pro<p>anarnid; 2-[N-(4-Benziloksibenzil)-N-metilamlno]propanamid; 2^4-[(3-Hlorobenziloksi>-feniletil]-arnino}propanarnid; 2-[4-BenziltiobenzilaminoLpropanamid; 2-[4-(2-Fluorobenziltio)-benzilarnino]propanamid; 2-[4-(3-Fluorobenzi!tio)-benzilamino]propanamid; 2-[4-(3-Fenilpropiloksi)-benzilamino]propanamid; 2-{4-(4-Fenilbutiloksi)-benzilamino]propanamid; 2-[4-(5-Fenilpenti(oksi)-benzilamino]propanamid; 2-(4-Benziloksibenzilamino)-3-fenil-N-meti!-propanamid; 2-(4-Benziloksibenzilamiiio)-3-rnetbil-N-inetil-butanamid; 2-(4-Ben2iloksibenzilamino)-2-fenil-acetamid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilamino]-2-fenil-acetamid; 2-(4-(3-Fluorobenziloksi)-bertzilamino]-2-fenil-acetamid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzil-N-metitamino]-2-fenil-acetamid; 2-{4-(3-Fluorobenziloksi)-benzil-N-metiIamino]-2-fenil-acetarnid; 2-[4-(3-Hlorobenziloksi)-benzilamino]-2-fenil-acetarnid; 2-[4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilarnino]-2-(2-fluorofenil)-acelamid; 2-i4-(2-Fluorobenziloksi)-benzilaminoj-2-(3-fIuorofenil)-acetamid; 2-{4-(3-Fluorobenziloksi)-benzilaminoJ-2-{2-fluorofenil)-aeetarnid; 2-{4-(3-Floorobenziloksi)-benzilamino]-2-(3-fluoorfenil)-ac«tamid; 2-i4-(3-HlorDbenziloksi)-benzilarnino]-2-(3-fluorofenil)-acetamid; 2-(4-(2-Tieniloksi)-benzilamino)propanamid; Ili njihovih izomera, smesa, i farmaceutski prihvatljivih soli, za dobijanje medikamenta za treatiranje Sindroma nemirnih nogu (RLS).

2. Primena jedinjenja koje je (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

3. Primena jedinjenja koje je (S)-(+)-2-{4-(3-fluorobenziloksi)-benzilamino]propanamid kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

4. Primena jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3 u kombinaciji sa dopamin agonistima i/ili sa levodopom, carbidopom, benserazidom i njihovom kombinacijom.

5. Primena jesinjenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1-3, gde je navedeni medikament propisan u dozi koja se kreće od 0.3 do 100 mg/kg telesne težine na dan.