RS50778B - Ne steroidni modulatori receptora glukokortikoida - Google Patents

Description

NESTEROIDNI

MODULATORIRECEPTORA

GLUKOKORTIKOIDA

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju receptor glukokortikoida kao i na upotrebu ovih jedinjenja u terapiji.

[0002]Intracelulami receptori su klasa strukturno povezanih proteina uključenih u regulaciju proteina gena. Receptori steroida su podgrupa ovih receptora, uključujući receptor glukokortikoida (GR), receptor progesterona (PR), receptor androgena (AR), receptor estrogena (ER) i receptor mineralokortikoida (MR). Regulacija gena ovim receptoriraa ili faktorima zahteva intracelulami receptor i odgovarajući ligand koji ima sposobnost da se selektivno veže za receptor na način kojim ometa transkripciju gena.

[0003]Postojeći modulatori receptora steroidnog glukokortikoida (glukokortikoidi) kao stoje prednizolon, itd., su veoma efikasna anti-inflamatorna sredstva koja se danas koriste u preko 100 indikacija u oblasti reumatologije, hematologije, pulmologije, dermatologije, gastroenterologije, endokrinologije, neurologije i nefrologije. Indikacije koje se tretiraju uključuju reumatoidni artritis (RA), inflamatorno oboljenje creva (IBD), lupus, alergije, astmu, psorijaze i mnoge druge (J.D. Baxter, Advances u Internal Medicine 45; 317-349; 2000). Smatra se da se anti-inflamatorni efekti ovih jedinjenja ispoljavaju preko inhibicije povećanog pojavljivanja pro-inflamatornih medijatora, kao što su adhezione molekule, citokini, hemokini i enzimi, mehanizmom koji uključuje interakciju liganda vezanog za GR sa faktorima transkripcije. Ovaj mehanizam je označen kao transrepresija (M. Karin, Cell 93;487-490; 1998).

[0004]Upotreba postojećih steroidnih glukokortikoida je praćena metaboličkim i drugim neželjenim dejstvima (na primer dijabetes, hipertenzija, osteoporoza, gubljenje mišićne mase,,

itd.). Smatra se da do dela ovih neželjenih dejstava dolazi direktno interakcijom liganda vezanog za GR sa elementima koji odgovaraju glukokortikoidu (GRE's) na DNA ciljanog gena, a zatim se

indukuje pojavljivanje gena (J.D. Baxter, Advances u Internal Medicine 45; 317-349; 2000; M. Karin, Ceh 93;487-490; 1998). Drugi deo ovih neželjenih dejstava može da bude zbog ukrštene reaktivnosti sa drugim steroiđnim receptorima, kao što su receptor mineralokortikoida (MR) ili receptor progesterona (PR).

[OOOSJ Ne-steroidni glukokortikoidi nemaju sličnu molekulsku strukturu sa steroidima i stoga mogu takođe da se očekuju razlike u fizikohemijskim osobinama, farmakokinetičkim (PK) parametrima, distribuciji u tkivu( na primerCNS umesto perifernog), a još važniji ne-steroidni glukokortikoidi mogu da ne pokažu ili da pokažu manju ukrštenu reaktivnost sa drugim receptorima steroida ili mogu da ne pokažu ili pokažu manja metabolička ili druga neželjena dejstva.

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje ne-steroidna jedinjenja koja moduliraju aktivnost receptora glukokortikoida. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje ne-steroidna jedinjenja velikog afiniteta za GR vezivanja koja pokazuju anti-inflamatorne efektein vitroiin vivo.U skladu sa ovim pronalaskom, data su jedinjenja koja imaju opštu formulu I, njihov prolek ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje ne-steroidna jedinjenja koja moduliraju aktivnost receptora glukokortikoida. Još preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje ne-steroidna jedinjenja velikog afiniteta koja su agonisti, delimični agonisti ili antagonisti receptora glukokortikoida. U skladu sa ovim pronalaskom, data su jedinjenja koja imaju opštu formulu I,

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[000S]U ovoj Formuli R grupe ima sledeća značenja: Ri je H ili (l-4C)alkil grupa;

Rije -C(0)Ris ili -S(0)2Ri5grupa;

R3je H, (l-4C)alkil ili -ORi6grupa;

Rije H, (l-4C)alkil ili -ORi6grupa:

Rije H ili -C(H)NOR,6grupa; R7 je H, halogen, cijano grupa; (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa, koje su sve tri opciono supstituisane sa OH, halogenom ili NH2grupom; -C(H)NOR16, -ORl6, -C(0)R,6, ili -C(0)ORi6 grupa; Rg je H, cijano, halogen, nitro grupa; (1-6C) alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil ili -0(l-6C)aIkil grupa, sve opciono supstituisane sa amino, hidroksil grupom ili halogenom; (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa cijano, halogen, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil grupom; -C(H)NORi6, -C(0)NHRi7, -C(0)R18, -C(0)ORi9, -NHC(O)R20, -NHS(0>2R21grupa; ili-C(l-4C)aIkilNOR2, grupa;

R<> je H, halogen, cijano ili (l-4C)alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom;

Rioje H ili (l-4C)alkil grupa;

Rnje;

Ri2 je H, cijano ili (l-4C)alkil grupa;

R13 je H, (l-4C)alkil, halogen ili forrnil grupa;

R14 je H, halogen, cijano, (l-4C)alkil, (2-6C)alkenil, C(0)R2iili (hetero)aril grupa;

Ris je H;

(l-6C)alkil,(2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, 0(2-6C)alkil, 0(2-6C)alkenil ili -0(2-6C)alkinil grupa, sve opciono supstituisane sa jednom ili više OH, halogen, cijano ili (hetero)aril grupom, (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkil, halogen, cijano, nitro ili amino NH2grupom, (di)(l-4C)alkilamino, (l-4C)alkil(l-4C)alkoksiamin, (l-4C)alkilito(l-4C)alkil ili (1-4C)alkoksi(l-4C)alkil grupa;

R16 je H, (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)aIkinil grupa;

Rnje H,

(l-6C)alkil grupa, opciono supstituisana sa halogenom, (l-4C)alkoksi ili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa halogenom, (l-4C)aikil ili (l-4C)alkoksi grupom; (3-6C)cikloalkil ili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa halogenom, (l-4C)alkil ili (l-4C)alkoksi grupom; Ris je H, NH2, -C(0)R2Jili (l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana sa OH, halogen, cijano ili -S(l-4C)alkil grupom;

R19 je H ili (l-6C)alkil grupa, opciono supstituisana sa OH ili halogenom;

R20jeH.

(l-6C)aIkil ili (2-6C)alkenil grupa, obe opciono supstituisane sa halogenom, 0(l-6C)alkiI, (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkil grupom ili halogenom; (3-6C)cikloalkil; (l-6C)alkoksi; (l-6C)alkeniloksi grupa; ili

(hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkil, NH2, -NH(l-6C)alkil ih -NH(hetero)aril grupom;

i

R2i je H ili (l-6C)alkil grupa;

[0009] Prema tome, sada je otkriveno da prethodno data grupa jedinjenja u skladu sa Formulom I ili njihove farmeeutski prihvatljive soli imaju aktivnost modulatora receptora glukokortikoida.

[0010] Naziv (l-6C)alkil grupa, kako se koristi u definiciji pronalaska, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 1-6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, buni, sec-butil i terc-butil, pentil i heksil grupa. Preferirana je (l-4C)alkil grupa. Naziv (l-4C)alkil grupa, kako se koristi u definiciji pronalaska, označava račvastu ili ravnu alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i terc-butil grupa. Preferirane su metil i etil grupa. Najpoželjnija je metil grupa.

[0011] Naziv (3-6C)cikIoaIkiI grupa označava cikličnu alkil grupu koja ima 3- 6 atoma ugljenika.

[0012] Naziv halogen označava fluor, hlor, brom ili jod.

[0013] Naziv (2-6C)alkenil označava račvastu ili ravnu alkenil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su etenil, 2-butenil, pentenil i heksenil grupa. Preferirana je (2-4C)alkenil grupa.

[0014] Naziv (2-4C)alkenil označava račvastu ili ravnu alkenil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etenil i 2-butenil grupa.

[0015] Naziv (2-6C)alkinil označava račvastu ili ravnu alkinil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil grupa. Preferirana je (2-4C)alkinil grupa.

[0016] Naziv (2-4C)alkinil označava račvastu ili ravnu alkinil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etinil i propinil grupa.

[0017] Naziv -0(l-6C)alkiI označava (l-6C)alkiloksi grupu, pri čemu (l-6C)aIkil grupa ima prethodno definisano značenje.

[0018] Naziv -0(2-6C)alkenil označava (2-6C)alkeniloksi grupu, pri čemu (2-6C)alkenil grupa ima prethodno definisano značenje.

[0019] Naziv -0(2-6C)aUđnil označava (2-6C)alkiniloksi grupu, pri čemu (2-6C)alkiniI grupa

ima prethodno definisano značenje.

[0020JNaziv (l-4C)atkiloksi označava alkiloksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano. Preferirane su (l-2C)alkiloksi grupe.

[0021]Naziv (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil označava (l-4C)alkoksi grupu vezanu za (l-4C)alkil grupu, obe grupe imaju prethodno definisana značenja.

[0022]Naziv (di)(l-4C)alkilamino označava amino radikal, sa najmanje jednim, opciono dva atoma vodonika zamenjena sa (l-4C)alkil grupom koja je prethodno definisana.

[0023]Naziv -S(l-4C)alkil označava (l-4C)alkiltio grupu, (l-4C)alkil grupa ima prethodno definisano značenje.

[0024]Naziv (l-4C)alkiltio(l-4C)alkil označava (l-4C)alkiltio grupu vezanu za (l-4C)alkil grupu, obe imaju prethodno definisana značenja.

[0025]Naziv aril označava 6-člani aromatični prsten.

[0026]Naziv heteroaril označava 5- ili 6-člani aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S u 5-članom prstenu i od N u 6-članom prstenu kao što su piridil, pirirnidil, tetrazolil ili tiadiazolil.

[0027]Naziv (hetero)aril označava aril ili heteroaril grupu kako je prethodno definisano.

[0028]Naziv farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, po medicinskoj proceni, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivom ljudi i nižih životinja, bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili slično, i koje imaju srazmerno prihvatljiv odnos prednost/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Mogu da se dobiju u toku finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska ili odvojeno, reakcijom slobodne bazne funkcije sa odgovarajućom mineralnom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom, kao što su na primer, askorbinska kiselina, citratna kiselina, tartaratna kiselina, laktatna kiselina, maleatna kiselina, malonatna kiselina, fumaratna kiselina, glikolatna kiselina, sukcinatna kiselina, propionatna kiselina, acetatna kiselina, metansulfonatna kiselina i slično. Kisela funkcionalna grupa može da reaguje sa organskom ili mineralnom bazom, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid.

[0029]Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju najmanje dva asimetrična atoma ugljenika i stoga mogu da se dobiju kao čisti enantiomeri ili kao mešavina enantiomera ili kao mešavina diastereomera. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su poznati u tehnici, na primer, kristalizacijom soli koje su dobijene od optički aktivnih kiselina i racematnih mešavina, ili hromatografijom, koristeći asimetrične kolone. Za razdvajanje diastereomera, mogu da se koriste kolone sa ravnom fazom ili reverznom fazom.

[0030] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde je R7= H, halogen ili -ORis grupa.

[0031] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde je R2= C(0)RiSgrupa.

[0032] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde je R7 = H.

[0033] Pronalazak se dalje odnosi na ona jedinjenja gde je Rio u Formuli I metil grupa.

[0034] Pronalazak se takođe odnosi na ona jedinjenja gde je R4u Formuli I = H ili (l-4C)alkil grupa.

[0035] Naredni aspekt pronalaska obuhvata jedinjenja u skladu sa Formulom I gde je Rić= H ili (l-6C)alkil grupa.

[0036] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je R14= (l-4C)alkil grupa.

[0037] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja gde je R15= (l-4C)alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom, cijano, nitro ili amino grupom.

[0038] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je R15= (l-4C)alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom.

[0039] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I u kojima je Ris = trifluorometil ili (hetero) aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)a!kiI grupom.

[0040] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja Formule I gde je R15(hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkil grupom.

[0041] U još jednom aspektu, R21ujedinjenjima u skladu sa Formulom I, je (l-4C)alkil grupa.

[0042] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde je R$= H, halogen, cijano, nitro, -C(0)Rig, -NHC(O)R20ili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil ili (hetero)aril) grupom.

[0043] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, gde je Rg = H, halogen, cijano, nitro, -C(0)Rl8, -NHC(0)R2oili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi ili (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil grupom.

[0044] Pronalazak se dalje odnosi na ona jedinjenja u kojima je Rg = H, cijano, piridil ili nitro grupa.

[0045] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je Rg = cijano, piridil ili nitro grupa. Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u kojima je Rg = cijano grupa.

[0046] U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I gde su Ri, R3, R4, R& R7, R9, Rn, R13i Ri*= H.

[0047]Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u kojima se sve specifične definicije za grupe Rii Rj, kako su ovde prethodno definisane, kombinuju u jedinjenju Formule I.

[0048]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I koja su visoko specifična za receptor glukokortikoida. Specifičnost može da se odredi testiranjem jedinjenja, kako je dalje opisano, za receptor glukokortikoida, sa drugim dobro poznatim receptorima kao što su receptor progesterona, receptor androgena, receptor mineralokortikoida ili receptor estrogena.

Sinteze:

[0049]Delovi faza za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska su opisani u Semi 1.

[0050]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade prvo udvajanjem 2-halonitroariIa opšte strukture 1, u kojoj X ima prethodno definisano značenje za halogene, sa derivatima (N-allđl)anilina.

[0051]Prethodno data reakcija se obično izvodi na povišenoj temperaturi, u prisustvu kalijum karbonata i sa ih bez upotrebe organskog rastvarača. 2-halonitroarili opšte strukture 1 su ili raspoloživi na tržištu ili se lako izrađuju sintetičkim putem koji su dobro dokumentovani u literaturi. Ova reakcija je objavljena u literaturi od strane G.W. Rewcastle i saradnika, J. Med. Chem., 30,1987, 843. Alternativno, ove reakcije mogu da se izvedu u prisustvu cezijum karbonata, paladijum acetata i BINAP, da se dobiju analogni produkti.

[0052]Jedinjenja opšte strukture 2 mogu nakon toga da se redukuju da se dobiju jedinjenja opšte strukture 3.

[0053]Prethodno navedena reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u prisustvu kalaj(U)hlorida, s organskim rastvaračom, a nakon toga tretira sa hidroksiđom.

[0054]Na jedinjenjima opšte strukture 3 može nakon toga da se izvrši N-formilacija da se dobiju jedinjenja opšte strukture 4.

[0055]Prethodno navedena reakcija se obično izvodi u refluksujućoj formijatnoj kiselini, bez upotrebe bilo kog organskog rastvarača.

[0056]Jedinjenja opšte strukture 4 mogu nakon toga da se ciklizuju da se formira prsten C i da se dobiju triciklična jedinjenja opšte strukture 5.

[0057]Prethodno pomenuta reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u prisustvu fosfor pentahlorida, bez upotrebe organskog rastvarača. Alternativno, ove reakcije mogu da se izvedu u prisustvu polifosforne kiseline i fosfor(V) trihlorid oksida, bez upotrebe bilo kog organskog rastvarača, da se dobije željeni produkt.

[0058]Jedinjenja opšte strukture 5 mogu nakon toga da reaguju na Hetero-Diels-Alder način d se formira piperin prsten i dobiju tetraciklična jedinjenja. Ova jedinjenja mogu nakon toga da se redukuju in-situ da se dobiju tetraciklični alkoholi opšte strukture 6, koji su najvećim delom u

trans konfiguraciji.

[0059]Diels-Alder-ova reakcija se obično izvodi na sniženoj temperaturi, u prisustvu ili trimetilKl-metilen^-propenilJoksilsilana, trimetil[(l-metilen-2-butenil)oksi]silana ili [(3-metoksi-l-metilen-2-propenil) oksi]trimetilsilana (Danishefskv's dien) i vterbijum trifluorometansulfonata, uz upotrebu organskog rastvarača. Ovi sirovi produkti mogu nakon toga da se redukuju na sobnoj temperaturi u prisustvu natrijum borohidrida, uz upotrebu organskog rastvarača.

[0060]Jedinjenja opšte strukture 6 mogu nakon toga da reaguju pod Mitsunobu uslovima da se dobiju azid jedinjenja opšte strukture 7.

[0061]Prethodno navedena reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u prisustvu trifenilfosfina, diizopropilazodikarboksilata i difenilfosforil azida, uz upotrebu organskog rastvarača.

[0062]Jedinjenja opšte strukture 7 mogu nakon toga da se redukuju da se dobiju jedinjenja slobodnih amina opšte strukture 8. Ova reakcija se obično izvodi na sobnoj temperaturi u prisustvu trifemlfosfina i vode, uz upotrebu organskog rastvarača. Ova jedinjenja mogu nakon toga da se udvoje opštim procedurama sa derivatima karboksilatne kiseline (kiseline, kiseli hloridi ili estri) da se dobiju amidi produkta 9.

[0063]Jedinjenja 6, 8 i 9 su osnovni međuproizvodi u izradi svih ostalih ovde otkrivenih jedinjenja. Funkcionalnost ovih osnovih međuproizvoda može da se postigne izborom odgovarajućih pc^tnih materijala, ili halogenizacijom, nitracijom, formilacijom itd, a nakon toga daljom modifikacijom postupcima koji su opisani od strane, (na primer

[0064]Buchvrald, Suzuki, Stille, aromatična supstitucija, itd.) da se dobiju željeni entiteti 9 sa željenom cis stereohemijom.

[0065]Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju najmanje dva stereogenična atoma ugljenika i stoga mogu da se dobiju kao čisti enantiomeri, kao mešavina enantiomera ili kao mešavina diastereoizomera. Generalno se izoluju kao mešavina enantiomera. Diastereoizomeri mogu da se razdvoje hromatografijom sa ravnom fazom ili reverznom fazom. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznati u tehnici, na primer, hromatografija uz upotrebu asimetričnih kolona.

Biološka aktivnost

[0066]Postupci za određivanje vezivanja receptora kao iin vitroiin vivoispitivanja za određivanje biološke aktivnosti jedinjenja su dobro poznati. Generalno, pojavljeni receptor se tretira sa jedinjenjem koje se ispituje i meri se vezivanje, stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora

[0067]Za merenje vezivanja može da se koristi izolovani citozol koji sadrži izražene GR. Takođe mogu da se koriste radioaktivno ili fluorescentno obeležena jedinjenja. Kao referentno jedinjenje, mogu da se koriste prirodni hormon ili druga jedinjenja koja se vezuju za receptor. Kao alternativa, takođe mogu da se ispitaju uporedna vezivanja. Ovi testovi vezivanja mogu lokalno da se razviju ili mogu da se nabave kao komercijalno raspoloživi testovi za vezivanje (kitovi). Eksperimentalni postupci za određivanje afiniteta ka vezivanju su dobro poznati u tehnici.

[0068]Za selekciju modulatora GR, jedinjenja treba da se vezuju u afinitetu od < 10"<S>M za receptor. Još poželjnije, afinitet za vezivanje je < IO"<7>M, a najpoželjnije, afinitet za vezivanje je < 10'<8>M.

[0069]Za merenje funkcionalnog odgovora, izolovana DNA koja enkodira isolated DNA koja enkodira gen receptora glukokortikoida, preferirano humanog receptora, se pojavljuje u pogodnim ćelijama domaćinima, na primer u humanim osteoblasnim U20S ćelijama

[0070]Postupci za konstrukciju rekombinantnog glukokortikoidnog receptora u kome se pojavljuju ćelijske linije su dobro poznati u tehnici. Pojava receptora se postiže pojavom DNA koja enkodira željeni protein. Tehnike za mutageneze usmerene na određeno mesto, ligaciju dodatnih sekvenci, PCR i konstrukcija pogodnih sistema pojavljivanja su svi do sada dobro poznati u tehnici. Delovi ili celokupna DNA koja enkodira željeni protein mogu da se konstruišu sintetički koristeći standardne tehnike čvrste faze, preferirano za ubacivanje ograničenih mesta za laku ligaciju. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju uključenih sekvenci za kodiranje mogu da se obezbede za DNA koja kodira sekvence. Kako je dobro poznato, sada su raspoloživi sistemi pojavljivanja koji su kompatibilni sa velikim brojem različitih domaćina, uključujući prokariotične domaćine, kao što su bakterije i eukariotične domaćine, kao što su kvasac, biljne ćelije, ćelije insekata, ćelije sisara, ćelije ptica i slično.

[0071]In vitro, inflamacija može da se oponaša u humanoj ćelijskoj liniji, stabilno transfektuje sa humanom GR DNA koja se stimuliše da luči citokine, hemokine i druge prenosioce inflamacije. Anti-inflamatomi efekti jedinjenja mogu da se kvantifikuju merenjem inhibicije inflamatornog odgovora u ćelijskoj liniji. Ispitivanje krive odgovora na ukupnu dozu, ECsovrednosti mogu da se izračunaju za oba jedinjenja i referentno jedinjenje kao što je prednizolon. EC50vrednosti mogu da se uporede sa ECsovrednostima dobij enim za pre<lnizolon u istoj celularnoj analizi. Preferirana jedinjenja imaju EC50vrednosti koje su u rasponu vrednosti EC50dobijene za prednizolon. Još poželjnije, EC50vrednosti su manje od vrednosti dobijenih za prednizolon.

[0072]Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da poželjne EC50vrednosti zavise od jedinjenja koje se ispituje. Na primer Jedinjenje sa EC50koja je manja od IO'<5>M se generalno smatra kandidatom za izbor leka. Preferirano, ova vrednost je manja od IO"7 M. Međutim, jedinjenje koje ima veću EC50, ali je selektivno za određeni receptor, može da bude Čak i bolji kandidat.

[0073]In vivo, anti-inflamatorni efekat jedinjenja može da se testira na miševima koji se tretiraju sa lipopolisaharidom (LPS). Jedinjenja mogu da se primene sistematično za vreme ili pre tretmana sa LPS. Anti-inflamatorni efekti mogu da se kvantifikuju kao inhibicija TNFa u serumu miša ili bilo kog drugog inflamatornog citokina ili hemokina koje indukuje LPS (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection i Immunitv, 60; 976-982 (1992)). Sposobnost za inhibiciju artritisa može da se ispita na modelu artritisa indukovanog kolagenom tip II (C1A) kod miša, kao sposobnost inhibicije oticanja šape (D.E. Trentham i saradnici J Exp Med 146; 857-868 (1977)), ili na drugom modelu artritisa.

[0074]Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje ili njegovu so, koje ima opštu formulu I. Prema tome, jedinjenja u skladu sa formulom I mogu da se koriste u terapiji.

[0075]Pogodni načini primene jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji su ovde označeni kao aktivni sastojak, su intramuskularne injekcije, subkutane injekcije,

intravenozne injekcije ili intrapeirtonealne injekcije, oralna ili intranazalna primena. Preferirano, jedinjenja mogu da se primenjuju oralno. Tačno određena doza i način primene aktivnog sastojka ili njegove farmaceutske kompozicije, će bezuslovno zavisiti od terapeutskog efekta koji treba da se postigne (na primer tretman astme, RA, I.B.D) i može da varira u zavisnosti od određenog

subjekta na kome se primenjuje medikament. Generalno, terapeutski efektivna dnevna doza je od približno 0.001 mg do približno 15 mg/kg telesne težine dnevno za jedinjenje iz pronalaska; preferirano, od približno 0.1 mg do približno 10 mg/kg telesne težine dnevno; a najpoželjnije, od približno 0.1 mg/kg do približno 1.5 mg/kg telesne težine dnevno. Određeni stepen rutine u određivanju optimalne doze je potreban za određivanje vrednosti i modela optimalnog doziranja.

[0076]Naredni aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa Formulom I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ih solvata, za izradu medikamenta za sve indikacije u kojima je potrebna modulacija receptora glukokortikoida, to jest, u oblasti reumatologije, hematologije, pulmologije, dermatologije, gastroenterologije, endokrinologije, neurologije ili nefrologije, koje se trenutno tretiraju sa steroidnim glukokortikoidima kao što je prednizolon. Najpoželjnija je oblast reumatologije, a posebno, na primer reumatoidni artritis.

[0077]Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska moduliraju aktivnost receptora glukokortikoida i mogu da se koriste u tretmanu imunoloških i inflamatornih bolesti. Posebno, jedinjeaja mogu da se koriste za tretman reumatski bolesti kao Sto su reumatoidni artritis, juvenilni artritis i ankilozni spondilitis, dermatoloških bolesti kao što su psorijaza i pemfigus, alergijskih oboljenja uključujući alergijski rinitis, atopični dermatitis i kontaktni dermatitis, pulmonarna stanja uključujući astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća i u lečenju drugih imunih i inflamatornih bolesti, uključujući Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, sistemski eritematozni Iupus, autoimuni hronični aktivni hepatitis, osteoartritis, tendonitis i burzitis. Dodatno, jedinjenja mogu da se koriste kao pomoć u prevenciji odbacivanja organa nakon transplantacije organa. [0078JJoš preciznije, jedinjenja mogu da se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaze, astme i hronične opstruktivne bolesti pluća, Kronove bolesti ili ulcerativnog kolitisa i jedinjenja mogu da se koriste za pomoć prevenciji odbacivanja organa nakon transplantacije organa.

[0079]Prema tome, jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu da se koriste u tretmanu ovih bolesti, to jest svih bolesti kod kojih je potrebna modulacija receptora glukokortikoida kod pacijenta.

Primeri

Primer 1

(0080] NB:Numerisanje u primerima se odnosi na Šemu 1, gde su Ri,R3,R4,R6-R9 = H, Rio = Me, Rn-Ru = H, ukoliko nije drugačije navedeno.

Primer 1,cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formil-l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibem!:orb,fJpirido[l12-d][lJ4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= C(0)CF3; Rg = CHO)

[0081]Izmešani rastvor 2-bromonitrobenzena (1) (301 g, 1.5mol) i N-metilanilina(176.5g, 1.65 mol) u toluenu (2.5 L) se degasira propuštanjem N2u obliku mehurića u toku 15 minuta. Nakon toga se uz mešanje dodaju cezijum karbonat (537 g, 1.65 mol), Pđ(OAc)2(973 mg, 4.3 mmol) i rac-BINAP (15.1 g, 24.3 mmol), reakcija se zagreva na 85°C i ostavi da stoji 20 sati. Reakcija se neutrališe sa H20 i organski delovi isperu sa 6M rastvorom HC1, nakon toga sa H20 i konačno sa zasićenim slanim rastvorom, a nakon toga suši (Na2SC>4). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (2) (341 g, 99 %). Vrednosti: (m/z) = 229 (M+H)<+.>

[0082]U izmešani rastvor (2) (100 g, 0.5 mol) u etanolu (1L) se doda SnCl2.2H20 (451 g, 2.0 mol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Etanolni rastvor se podeli u 4 porcije i svaka se sipa u 6M rastvor NaOH u H20 (1 L). Ovi rastvori se mešaju sve dok ne izgube boju, a nakon toga produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju i isperu sa zasićenim slanim rastvorom, a nakon toga suše (Na2S04). Organski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (3) (78 g, 79 %). Vrednosti: (m/z) = 199 (M+H)+.

[0083]Izmešani rastvoT(3) (78 g, 0.39 mol) u formijatnoj kiselini (500 ml) se zagreva pod refluksom i ostavi da stoji 20 sati. Formijatna kiselina se ukloni pod sniženim pritiskom, a dobij eno ulje se rastvori u EtOAc. Organski delovi se isperu sa rastvorom NaHC03u H20, nakon toga sa H20 i konačno sa zasićenim slanim rastvorom, a nakon toga suše (Na2S04). Organski delovi se koncentruju pod sruženim pritiskom, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (4) (61 g, 69 %). Vrednosti: (m/z) - 227

(M+H)+.

[0084]U izmešani rastvor (4) (61 g, 270 mmol) u DCM (500 ml) se u porcijama doda PC1S(56.3 g, 270 mmol). Reaktivna mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a nakon toga sipa u rastvor NaHC03u H20 (1 L). pH reaktivne mešavine se podesi pomoću čvrstog NaHCOssve dok lakmus papir pokazuje baznu reakciju. Organski sloj se izdvoji i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u Et20. Nakon toga se doda 6M rastvor HC1 u H20 i sistem meša 30 minuta. Vodeni sloj se izdvoji, a organski delovi isperu dva puta sa 6M rastvorom HC1 u H20. Vođene frakcije se kombimiju i isperu sa Et20, nakon toga neutrališu. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc i ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (5) (30 g, 54 %). Vrednosti: (m/z) = 209 (M+H)+.

[0085]Izmešani rastvor (5) (30 g, 144 mmol) u toluenu (350 ml) se ohladi na 0°C, nakon toga se dodaju Danishefskv's dien (24.8 g, 144 mmol) i Yb(OTf)3(4.47 g, 7.2 mmol). Rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Reakcija se neutrališe sa 0.1 M rastvorom HCI u H20. Doda se voda i produkt ekstrahuje sa toluenom. Organski delovi se isperu sa zasifenim slanim rastvorom, suše (Na2S04), a nakon toga koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 10,14b-diMdro-10-meu1-dibenzo[>,f]pm^ (47 g, sirovi produkt). Ovo jedinjenje se suspenduje u etanolu (1 L), nakon toga se dodaNaBH*(21.8 g, 576 mmol) i reaktivna mešavina se meša 8 sati na sobnoj temperaturi. Organski delovi delimično ispare pod sniženim pritiskom, a dobijena žitka masa se sipa u zasićeni rastvor NH4CI u H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika geta da se dobije (6) (23.4 g, 58 %). Vrednosti: (m/z) = 281 (M+H)+.

[0086]Izmešani rastvor (6) (10.0 g, 35.7 mmol) i trifenilfosfin (12.2 g, 46.4 mmol) u bezvodnom THF (150 ml) se ohladi na0°Ci u kapima se doda diizopropilazođikarboksilat (9.2 ml, 46.4 mmol). U kapima se doda difenilfosforilazid (10.0 ml, 46.4 mmol), nakon toga se prestane sa hlađenjem. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 sata. Reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (7) (13.1 g, 100 %). Vrednosti: (m/z) = 306

(M+H)<+.>

[00871U izmešani rastvor (7) (10.9 g, 35.7 mmol) i trifenilfosfina (13.4 g, 51.1 mmol) u THF (150 ml) se doda H2O (2 ml). Reaktivna mešavina se meša 24 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (8) (35 g, sirovi). Vrednosti: (m/z) = 280 (M+H)+.

[0088]Sirovi materijal (8) se uz mešanje prenese u MeOH (400 ml), nakon toga se dodaju trietilamin (19.4 ml, 140 mmol) i etiltrifluoroacetat (20.9 ml, 175 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva na 50°C i ostavi da stoji 3 sata. Reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga prečisti riromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-memmbenzo|Tj,f]pirido[ 1,2-d] [1,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCF3) (5.7 g, 58 % u dve faze). Vrednosti: (m/z) = 376 (M+H)+.

[0089]Oksalil hlorid (436 uL, 5 mmol) se na 0°C, uz mešanje, pažljivo u kapima doda u DMF (0.5 ml), a nakon toga ostavi da stoji 25 minuta. U dobijenu suspenziju se u kapima doda rastvor cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-l0-metildibenzo[b,f]pirido[l,2-d] [1,4] diazepin-2-il)acetamida (9: R2= COCF3) (400 mg, 1.07 mmol) u DMF (2 ml) i reaktivna mešavina zagreje na 80°C i ostavi da stoji 1.5 sat. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe dodavanjem rastvora NaHCCbu H20 u kapima. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Nakon toga sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2^-tirfluoro-N-(8-formil-l,2,3,4,10,14b-heksaWdro-10-metildiberLzo[b,fJpirido[l,2-d][l,4]diazepm-2-il)acetan^ (9 : R2 = COCF3; Rs = CHO) (130 mg, 30 %). Vrednosti: (m/z) = 404 (M+H)<+>. [Hromatografijom na koloni se takođe dobij a cis-2,2,2-trifluoro-N~(6-formil-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo[b,fjpirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCF3; R«= CHO) (45 mg, 10 %). Vrednosti: (m/z) = 404 (M+H)<+>.]

Primer 2, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metil-8-mtrodibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-iI)acetamid (9: R2= COCF3; Rg = N02)

[0090] Izmešani rastvor TFAA (188 uL, 1.33 mmol) i TBAN (406 mg, 1.33 mmol) u DCM (5ml) se ohladi na 0°C i meša 20 minuta, a nakon toga u kapima doda u rastvor (9 : R2= COCF3)

(250 mg, 0.67 mmol) u DCM (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 1.5 sat na 0<Q>C, nakon toga

neutrališe (na 0°C) sa rastvorom NaHC03u H20. Organski delovi se izdvoje i isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, nakon toga se suše (PE-filter) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-( 1,2,3,4,10,14b-heksabidro-10-metil-8-nitrodibenzo [b,f]pirido [ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCF3; Rg =N02) (110 mg, 42 %). Vrednosti: (m/z) = 421 (M+H)+.

Primer 3, cis-N-(8-cijano-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-l0-metildibenzo[b,f]piriđo[l,2-

d][l ,4]diazepm-2-M)-2,2,2-trifiuoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = CN)

[0091] Izmešani rastvor (6) (12.7 g, 45.4 mmol) u acetonu (175 ml) se ohladi na 0°C i u porcijama se doda N-bromosukcinimid (10.4 g, 58.4 mmol). Rastvor se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 sata. Reakcija se nakon toga neutrališe sa rastvorom NaHC03u H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom, suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (6 : Rg = Br) (11.0 g, 67 %). Vrednosti: (m/z) = 360 (M+H)+.

[0092] (7 : Rg = Br). Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 1 (vidi niže dato). Produkt nije prečišćen i tako se kao sirov prenosi u sleđeću fazu. Vrednosti:

(m/z) = 385 (M+H)<+>.

[0093] (9 : R2= COCF3; Rg = Br) Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 1 (35 % u tri faze). Vrednosti: (m/z) = 455 (M+H)+.

[0094] Rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = Br) (2 g, 4.4 mmol) i CuCN (1 g, 11 mmol) se degasira 0.5 sati propuštanjem azota u mehurićima. Reaktivna mešavina se nakon toga zagreje na 200°C i ostavi da stoji 4 sati, uz mešanje. Reakcija se nakon toga neutrališe sa rastvorom NH4OH u H20, nakon toga filtrira. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc i organski delovi se isperu sa H20, a nakon toga suše (Na2S04). Organski delovi se koncentruju pod sniženim pritiskom i sirovi produkt prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-N-(8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo[>,fJpirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifl (9 : R2= COCF3; Rg = CN) (1.1 g, 62 %). Vrednosti: (m/z) = 401 (M+H)+.

Primer 4, cis-l,2,3,4,10,l4b-heksahidro-10-metil-N-fenil-2-(2r2,2-trifluoroacetilammo)aUbenzo[>,f]piriđo[l,2-d] [l,4]diazepin-8-karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = C7N6NO)

[0095] U izmešani rastvor cis-N-(8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo-

[b,qpiriđo[l52-d][l,4]fl (9 : R2= COCF3; Rg = - CN) (900 mg, 2.25 mmol) u EtOH (50 ml) se doda 6N rastvor KOH (20 ml). Reaktivna mešavina se zagreje na 120°C i ostavi da stoji 1.5 sat u mikrotalasnoj sušnici (120W). Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe sa 2M rastvorom HC1 u H20, a rastvarač se ukloni sušenjem zamrzavanjem. Sirovi produkt se prenese u MeOH (50ml), a nakon toga se dodaju trietilarnin (1.5ml, 10.8 mmol) i etil trifluoroacetat (1.4 ml, 11.7 mmol). Reaktivna mešavina se zagreje na 50°C i ostavi da stoji 3 sata, nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Produkt se izoluje kiselo-baznom ekstrakcijom, a organski sloj se ispere sa H2O, zatim sa zasićenim slanim rastvorom, nakon toga suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (9 : R2= COCF3; Rg = C02H) (737 mg, 78 % u 2 faze). Vrednosti: (m/z) = 420 (M+H)<+>.

[0096] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = C02H) (30 mg, 0.72 mmol) u DMF (1 ml) se dodaju TBTU (34.5 mg, 0.108 mmol) i DIPEA (68.3 uL, 0.360 mmol) i mešavina se meša 10 minuta. Nakon toga se doda anilin (7.2 uL, 0.792 mmol) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 70 sati. Reakcija se neutrališe sa rastvorom Na2CC>3 u FI20 i produkt se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije cis-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-N-feml-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,43diazepin-8-karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = C7H6N0) (25 mg, 70 %). Vrednosti: (m/z) = 495 (M+H)<+>.

Primer 5, cis-2,2-dihloro-N-(8-cijano-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo-[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCCl2; Rg = CN)

[0097] U izmešani rastvor cis-N-(8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo-[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-tirfluoroacetamida (9 : R2= COCF3; Rg = CN) (900 mg, 2.25 mmol) u EtOH (50 ml) se doda 2N rastvor NaOH (12 ml). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 sata, nakon toga produkt se izoluje kiselo-baznom ekstrakcijom i organski sloj se ispere sa H20, zatim sa zasićenim slanim rastvorom, nakon toga suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (8 : Rg = CN) (687 mg, 100 %). Vrednosti: (m/z) = 305 (M+H)+.

0098] Izmešani rastvor (8 : Rg = CN) (20 mg, 0.066 mmol) i trietilarnin (5.75uL, 0.069 mmol) u DCM (0.5ml) se ohladi na 0°C, nakon toga se u kapima doda rastvor dihloroacetil hlorida (6uL, 0.069 mmol). Reakcija se meša 2 sata, nakon toga neutrališe sa rastvorom Na2C03u H2Oi produkt se ekstrahuje sa DCM. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom, nakon toga sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije cis-2,2-dihloro-N-(8-cij ano-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo|>,f]pirido[l ,2-d] [1,4]diazepin-2-

il)acetamid (9: R2= COCCl2; Rg = CN) (20 mg, 81 %). Vrednosti: (m/z) = 415 (M+H)+.

Primer 6, cis-N-[l,2,3,4,lO,14b-heksahidro-10-rnetiI-N-(2,2,2-trifluoroacemammo)dibenzoj>^ (9 : R2=COCF3;Rg = C4H8NO)

[0099] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = Br) (5.16 g, 11.36 mmol), Pd2(dba)3(0.1 g), 2-(di-t-butilfosfino) bifenila (0.2 g) i NaOBut (2.18 g, 22.7 mmol) u DME (150 ml) se doda benzilamin (2.48 ml, 22.7 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva na 75°C i ostavi da stoji 20 sati. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe dodavanjem EtOAc i rastvorom NaHC03u H20.

[0100] Organski delovi se izdvoje i isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, zatim suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije (9: R<2>= COCF3; Rg = C7HgN) (4.51 g, 83 %). Vrednosti:

(m/z) = 481 (M+H)+.

[0101] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = C7H8N) (2.00 g, 4.16 mmol) u EtOH (35 ml) se dodaju 10 % Pd/C (0.2 ml, 22.7 mmol) i HCl u dioksanu (1 ml) i reaktivna mešavina se prečisti tri puta sa azotom. Reaktivna mešavina se meša 20 sati u atmosferi vodonika (2 bara). Reakcija se neutrališe dodavanjem EtOAc i rastvora NaHC03 u H20 i filtrira (celtte). Organski delovi se izdvoje i isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, zatim suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti bjomatografijom na koloni silika gela da se dobije (9 : R2= COCF3; Rg = NH2) (1.39 g, 86 %). Vrednosti: (m/z) = 391 (M+H)+.

[0102] Izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = NH2) (250 mg, 0.643 mmol) i trietilamina (95 uL, 0.675 mmol) u DCM (7.5 ml) se ohladi na 0°C i u kapima se doda rastvor izobutirilhlorida (70uE, 0.675 mmol). Reakcija se meša 1 sat na 0 °C, nakon toga neutrališe dodavanjem EtOAc i rastvora NaHC03u H20. Organski delovi se izdvoje i isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, zatim suše (Na2SO+) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-N-(2,2,2-trifluoroacetilanuno)dibenzo[b,fjpiirdo[ 1,2-d] [ 1,4]diazepm-8-il]-2-metilpropanamid (9: R2= COCF3; Rg - C4H8NO) (208 mg, 70 %). Vrednosti:(m/z)= 461

(M+H)<+>.

Primer 7, cis-N-[l ,2,3,4,10,14b-heksahiđro-l 0-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetilammo)diberco|>,f3pirido[ 1,2-d][ 1,4]diazepm-8-iIj-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H4N3OS)

[0103] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 6, od (9: R2- COCF3; Rg=NHa), da se dobije cis-N-[l,2,3A10,14b-helcsaWdro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacen1amino)diben^^ karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H4N3OS) (43 %). Vrednosti: (m/z) = 517(M+H)<+>.

Primer 8, etil cis-l,2J3,4J0a4b-heksahidro-l0-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo(>5f]pirido[l,2-d][l,4j diazepin-8-karboksilat (9 : R2= COCF3; Rg= C3H502)

[0104] Izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = Br) (500 mg, 1.10 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) se ohladi na -75°C i u kapima se doda n-BuLi (1.44 ml 2.10 mmol). Nakon 5 minuta, u kapima se doda etil hloroformat (525 pX, 5.50 mmol) i reakcija se meša 1.5 sat na -75°C. Reakcija se neutrališe dodavanjem H20 u kapima i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije etil cis-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metil-2-(2,2,2-trilfuoroacetilaiiuno)dibenzo[b,^ (9 : R2= COCF3; Rg = C3H502) (75 mg, 15 %). Vrednosti: (m/z) = 448 (M+H)<+>.

Primer 9, cis-N-(7-hloro-8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksamdro^ d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trtfluoroacetamid (9 : R2= COCF3; R7= Cl; Rg = CN)

[0105] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 3, od (8 : R7= Cl; Rg = Br) da se dobije cis-N-(7-hloro-8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pMdo[l,2-d][l,4]diazepin-2-U)-2,2,2-rrifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; R7= Cl; R«= CN) (40 %). Vrednosti: (m/z) = 435 (M+H)<+>

Primer 10, cis-2^,2-tirfluoro-N<l,2,3,4,10,14b-heksaWdro-10,14-dimetil-8-rn'tro-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-acetarnid (9 : R2= COCF3; Rg = N02; RM = CH3)

[0106] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 2, od (9 : R2= COCF3; Ru= CH3), da se dobije cis-2,2,2-rrifluoro-N-(l,2,3,4,10,14b^ 8-nitro-diDerrzofb,fjpirido[l,2-^^^ (9 : R2= COCF3; Rg =N02; Ri4= CH3) (59 %). Vrednosti: (m/z) = 435 (M+H)+.

Primer ll,cis-N-(14-bromo-l,2,3,4,10,14b-helcsamc^

[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazep^ (9: R3 = COCF3; Rg =N02; R,4= Br)

[0107]Ovo jedinjenje se izrađuje analaogno načinu koji je opisan u Primeru 2, od (9 : R2= COCF3; Ru = Br), da se dobije cis-N-(14-bromo-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-nitro-dibenzx)[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2>Mfluoroacetarmd (9 : R2= COCF3; Rg = N02; Ru = Br) (45 %). Vrednosti: (m/z) = 500 (M+H)+.

Primer 12, cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridin-2-il> dibenzo[b,fJpirido[l,2-dj[l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= COCF3; Rg = N02; Rl4= 2-C5H4N)

[0108] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = N02; R14= Br) (40 mg, 0.080 mmol) u toluenu (3 ml) se sipa PdCl2(PPh3)2(3.5 mg, 0.005 mmol), bakar jodid (8.0 mg, 0.005 mmol), cezijum fluorid (24 mg, 0.160 mmol) i 2-(tributiIstannil)piridin (44 mg, 0.120 mmol). Reaktivna mešavina se zagreje na 120°C i ostavi da stoji 24 sata. Reakcija se neutrališe sa rastvorom NaHC03u H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, zatim suše (Na2S04) i koncentruju pod smženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-[l ,2,3,4,10,14b-heksacfdro-10-meitl-8-mtto-^ d][l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= COCF3; Rg « N02; R14= 2-C5H4N) (8 mg, 20 %). Vrednosti: (m/z) = 498 (M+H)+.

Primer 13, cis-N-(8,14-dicijano-l ,2,3,4,10,14b-heksaMdro-10-metildibenzofb,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepm-2-iI)-2,2,2-trifluoroacetamid (9, R2= COCF3; Rg = CN; R14=CN)

[0109] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 3, od (9 : R2= COCF3; Rg = Br; Ru = Br), da se dobije cis-N-(8,14-dicijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo[h,rlpkido[l,2-d][l,4]diazepin-2-iI)-2,2,2-riifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = CN; Rw = CN) (74 %). Vrednosti: (m/z) = 426 (M+H)+.

Primer 14, (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzorb,fJpirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= CO-CF3; R4= CH3; Rg = 4-C5H4N)

[0110] Izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; R, = CH3; Rg = Br) (405 mg, 0.865 mraol), PdCl2(PPh3)2(18.2 mg, 0.026 mmol), K3P04.7H20 (342.6 mg, 0.101 mmol), AsPh3(17.7 mg, 0.058 mmol) i 2,2-dimetilpropandiol ciklični estar piridin-4-boronatne kiseline (456 mg, 2.38 mmol) u mešavini voda:dioksan 1:6 (3.5ml) se zagreva 15 minuta na 150°C, u mikrotalasnoj sušnici snage 30 vati. Reakcija se neutrališe sa rastvorom NaHC03u H20 i produkt se ekstrahuje sa DCM. Organski delovi se isperu sa vodom i koncentruju pod smženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluoro-N-[l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-4,10Hlimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b,fIpirido[l ,2-d][l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= COCF3; R4= CH3; R8= 4-C5H4N) (9 : R2= COCF3; R» = CH3; R<g>=4-C5H4N) (342 mg, 85 %). Vrednosti: (m/z) = 467 (M+H)<4>.

Primer 15, cis-N-(l,2,3,4,10,l4b-heksahidro-10-medl-8-nitrodibenzo|h,f]pirido-[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2-tiofentanamid (9 : R2= COC5H5S; Rg = N02)

[0111J Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 4, od (8 : Rg = N02) da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-mtrodibenzo|>,q-pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il>2-tiofentanamid (9 : R2= COC5H5S; Rg = N02(75 %). Vrednosti: (m/z) = 449 (M+H)<+.>

Primer 16, cis-N-(7-hloro-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-4,10-dimetildibenzo[b,fj-pirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2-difluoroacetamid (9 : R2= COCHF2; R4= CH3; R7= Cl)

[0112] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 4, od (8, R4= CH3R7= Cl), da se dobije cis-N-(7-hloro-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-4,10-dimetiIdibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2-difluoroacetamid (9 : R2= COCHF2; R4= CH3; R7= Cl) (71 %). Vrednosti: (m/z) = 406 (M+H)<+.>

Primer 17, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-meti^ d][l,4]diazepin-2-il)-N',N,-dimetiIurea (9 : R2= COC2H6N^g = N02)

[0113] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8, Rg = N02), da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-mtro-dibenzo-[b,f]pirido[l,2-d][l ,4]diazepin-2-il)-N*,N'-dimetilurea (9 : R2= COC2HsN; Rg = N02) (54 %). Vrednosti: (m/z) = 396 (M+H)+. Primer 18, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-8-[(l -(mđroksiimino)-etil]-l0,14-dimetilmbenzo|>,f]piriđo[l,2-d][l,4]diazepm-2-il]acetarnid (9 : R2= COCF3; Rg = 2-C2H)NO; Rm = CH3)

[0114] Rastvor (9 : R2= COCF3; R^= C2H30; R]4= CH3, Primer 21) (50 mg, 0.116mmol), mdroksilarnin, HCl (12 mg, 0.174 mmol) i trietilamina (1 kap) u THF (1 ml) se zagreva na 50 °C i ostavi da stoji 20 sati. Doda se rastvor NaHC03u H20 i produkt ekstrahuje sa EtOAc. Organski delovi se isperu sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, a zatim suše

(Na2S04). Organski delovi se koncentruju pod sniženim pritiskom i sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-8-[l -(hidroksilimino)etil]-l 0,14-dmietildirjenzorb,fJpirido[l ,2-d][ 1,4]diazepin-2-Ujacetamid (9: R2= CO-CF3; Rg = 2-C2H4NO; R!4= CH3) (49 mg, 94 %). Vrednosti: (m/z) = 447 (M+H)+.

Primer 19,cis-N<l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[b,fJpirido[l 2-d][l,4]diazepin-2-il)-furan-3-karboksarmd (9 : R2= C0C4H30; R<g>= N02)

[0115] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8 : Rg = N02), da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksaMdro-10-metil-8-mtro-dibenzo[b,fjpirido[l,2-d][l,4]diazepm-2-il)-furan-3-karboksamid (9 : R2= COC4H30; Rg =N02) (45 %). Vrednosti: (m/z) = 4I9(M+H)+.

Primer 20, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-heksaWdro-10-metil-8-(piridin-4-iOdibeiizorb.flpmdofl^-dlfl^ldiazepin^-ilJacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = 4-C5H4N)

[0116] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8 : Rs= 4-C5H4N), da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[b,fJpmdo[l,2-d][l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= COCF3; Rg = 4-CsH4N) (31 %). Vrednosti: (m/z) =481 (M+H)+.

Primer 21, cis-N-(8-acetil-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetildibenzo[b,f}pirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = C2H30. R14<=>CH3)

[0117] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 12, od (9 : R2 = COCF3; Rg =Br; R14= CH3), da se dobije cis-N-(8-acetil-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[l,2-đ][l,4] diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2 = COCF3; Rg

- C2H30; RL4= CH3) (22 %). Vrednosti: (m/z) = 432 (M+H)<+>.

Primer 22, cis-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-nitrooHbenzoI>,i]pirido-[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2-(metiltio)acetamid (9 : R2= COC2H5S; Rg = N02)

[0118] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 4, od (8, Rg = N02), da se dobije cis-N<l,2,3,4,10,14b4ieksatadro-10-met^ d][l,4]diazepin-2-il)-2-(metiltio) acetamid (9 : R2= COC2H5S; Rg = NO2) (25 %). Vrednosti: (m/z) = 413(M+H)+ Primer 23, cis-2,2,2-trilfuoro-N-[l,2,3,4,10,l^ il)đir^nzorb,f]pMdo[l,2-d][l,4]mazepm-2-U]ace (9 : R2= COCF3; Rg = C4H3N2i Rt4=CH3)

[0119] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 12, od (9 : R2= COCF3; Rg = Br; RM = CH3), da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetil-8-(pirmiidm-2-il)dibenzo[>,% (9 : R2 = COCF3; Rg = C4H3N2; R,4= CH3) (14 %). Vrednosti: (m/z) = 468 (M+H)+.

Primer 24, cis-N-{l,2,3,4,10,14b-heksaMdro-10-meti d][l,4]diazepin-2-il)propionamid (9, R2= COC2H5; Rg = N02)

[0120] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8 : Rg = N02), da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksaWdrcHlO-metil-8-mto d][l ,4]diazepin-2-il)propionamid (9, R2= COC2H5; Rg = N02) (55 %). Vrednosti: (m/z) = 381

(M+H)+.

Primer 25, (2a,4a, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro-l,2,3,4,10,14b-heksaWdro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[l,2-d] [l,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCF3; R,f = CH3; Rg = F)

[0121] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 1, od (8 : R4= CH3; Rg = F), da se dobije (2a,4a, 14ba)-2,2)2-trifluoro-N-(8-fluoro-l,2,3,4,-10,14b-heks^dro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[l,2-d] [l,4]diazepin-2-il)acetamid (9 : R2= COCF3; R4= CH3; Rg = F) (62 %). Vrednosti: (m/z) = 408 (M+H)<+>.

Primer 26, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksaotdro-10-met^

[l,4]diazepin-2-il)-2-metoksiacetamid (9 : R2= COC2H50; Rg = N02)

[0122] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8 : Rg = NO2), da se dobije cis-N-(l^,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-nitrodir^nzorb,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2-metoksiacetamid (9 : R2= COC2HsO; Rg = N02) (46 %). Vrednosti:

(m/z) = 397 (M+H)<+>.

Primer 27, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)dibenzo[>,qpirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid (9; R2= COCF3; Rg = C2H3N4)

[0123] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = CN, Primer 3) (100 mg, 0.250 mmol) u DMF (2.5 ml) se sipaju natrijum azid (195 mg, 3.00 mmol) i amonijum hlorid (160 mg 3.00 mmol). Reaktivna mešavina se zagreva na 150° C u mikrotalasnoj sušnici snage 20 Wati i ostavi da stoji 5 minuta. Izvrši se kiselo-bazna ekstrakcija i dobijeni produkt ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsti produkt (48 mg, 43 %). Sirovi produkt (39 mg, 0.088 mmol) se rastvori u mešavini 1:1 DMF : aceton (5 ml), nakon toga se dodaju natrijum bikarbonat (11.1 mg, 0.132 mmol) i metil jodid

(54.7 mg, 0.880 mmol) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 24 sata. Nakon toga se doda EtOAc i reaktivna mešavina se ispere sa vodom, suši (Na2S04), a zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-2,2^-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metil-8-(2-metil-2H-tetrazoI-5-il)dibenzorb,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid (9: R2= COCF3; R«= C2H3N4) (7 mg, 17 %). Vrednosti: (m/z) 458 (M+H)+.

Primer 28, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-8-[(rudroksiimino)-etil]-10-metildibenzo|>,f]pirido[lr2-d][l,4]diazepin-2-il)acetamid(9 : R2= COCF3; R8= C4H4NO)

[0124] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 18, od (9 : R2= COCF3; R8= COCH3), da se dobije cis-2,2,2-tirfluoro-NK1^3,4,10,14b-heksahiđro-8-[(hidroksiirnino)en1]-10-metiloUbenzo[o,f]pirido[l,2-d] [l,4]diazepin-2-il)acetamid(9: R2 = COCF3; Rg = C2H4NO) (55 %). Vrednosti: (m/z) = 433 (M+H)<+>.

Primer 29, (2a,4a, 14ba)-N-(7-hloro-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-4,10-dimetil-dibenzorb,f]pmdo[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-3,5-dimetilizoksazol-4-karboksamid (9 : R2= COC5H6NO; Rt = CH3; R7= Cl)

[0125] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8: R4= CH3; R7= Cl), da se dobije (2<x,4a, 14ba)-N-(7-Woro-l,2,3,4,10,14r>heksarndro-4,10-dimetil-dibenzo[b,f]pWdo[l,2-d][l,4]diazepm-2-il)-3,5- (9 : R2= COCjH6NO; R4= CH3; R7= Cl) (15 %). Vrednosti: (m/z) = 451 (M+H)<+>.

Primer 30, cis-N-(l ,2,3,4,10,14b-heksahidro- 10-metil-8-mtrodibenzorb,f]pirido-[ 1,2-d][l ,4]dia2«pm-2-il)-5-metil-izoksazol-4-karrx>lfsamid (9 : R2= COC4H4NO; Rg = N02)

[0126] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 4, od (8, Rg = N02), da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksa!ndro-10-meul-8-m^ d][l,4]diazepin-2-il)-5-metilizoksazol-4-karboksamid (9 : R2= CO-C4H4NO; R8= N02) (27 %). Vrednosti: (m/z) = 434 (M+H)<+>.

Primer 31, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-m^ d][l,4]diazepin-2-U)-4-meti (9 . R2= COC3H3N2S; Rg = N02)

[0127] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, (8 : Rg = N02), da se dobije cis-N-(-l,2,3,4,10,14b-heksanidro40-mett^-8-m d][l ,4]diazepin-2-il)-4-metil-l ,253-tiadiazol-5-karboksamid (9 : R2= COC3H3N2S; Rg = N02)

(72 %). Vrednosti: (m/z) = 451 (M+H)+.

Primer 32, cis-N-(8-(6-cij anopiridin-2-il)-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-diberao[b,qpirido[l,2-d][l,4]diazepm-2-iI)-2,^^ (9 : R2= COCF3; Rg = C6H3N2)

[0128] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 12, (9, R2= COCF3Rg = Br), da se dobije cis-N-(8-(6-cijanopiridm-2-il)-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-diber^[D,f]pmdo[l,2-đ][l,4]diazep^ (9 : R2= COCF3;Rg = C6H3N2) (58 %). Vrednosti: (m/z) = 478 (M+H)+.

Primer 33 cis-N-[8-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metildibenzorb,f]pirido[l,2-d][l,4] diazepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H5N20)

[0129] U izmešani rastvor (9 :R2= COCF3; Rg = CN)(391 mg, 0.980 mmol) i trietilamina (212 uL, 1.51 mmol) u etanolu (5 ml) se sipa hidroksilamin hidrohlorid (102 mg, 1.47 mmol) i reaktivna mešavina se zagreje na 80 °C i ostavi da stoji 24 sata. Reaktivna mešavina se redukuje rotacionom evaporacijom da se dobije ulje koje se rastvori u DCM i ispere sa H20. Organski delovi se nakon toga suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ulje (420 mg, 100%). Sirovi produkt (31 mg, 0.072 mmol) se rastvori u toluenu (1 ml), nakon toga se dodaju piridin (23 uL, 0.280 mmol) i propionil hlorid (12.5 uL, 0.140 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva 2 sata na 120°C. Reaktivna mešavina se ispere sa vodom, suši (Na2S04), a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije cis-N-[8-(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-l,2,3,4,10,I4b-heksahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H5N20) (6 mg, 18 %). Vrednosti: (m/z) = 472 (M+H)<+>.

Primer 34, cis-N<l,23,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-m^ d][l,4]diazepin-2-il)-2-hidroksipropanamid (9 : R2 = C0C2H50; Rg = N02)

[0130] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 5, od (8 : Rg = NO2). Izdvojeno jedinjenje se nakon toga prenese u EtOH i doda se 8% rastvor NaOH. Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Najveći deo EtOH se ukloni pod sniženim pritiskom. Nakon toga se doda H20 i produkt se ekstrahuje sa DCM. Organski delovi se nakon toga isperu sa zasićenim slanim rastvorom i suše (NazSO^. Organski delovi se koncentruju pod sniženim pritiskom, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksamdro-10-m^ 2-il)-2-hidroksipropanamid (9 : R2= COC2HjO; Rg = N02) (49 %). Vrednosti: (m/z) = 397

(M+H)<+>.

Primer 35, cis-N-(9-hloro-8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildiberizo-[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-iI)-2,2,2-trifluoroacetarmd (9, R2= COCF3; Rg = CN; Rg = Cl)

[0131] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 3, od (9 : R2= COCF3; Rg = Br; Rg = Cl), da se dobije cis-N-(9-hloro-8-cijano-l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo[b,fJpirido[l,2-d] [l,4]diazepin-2-iI)-2,2,2-trifluoroacetamid (9, R2= COCF3Rg = CN R9= Cl) (60 %). Vrednosti: (m/z) =435 (M+H)<+>.

Primer 36, cis-N-(5-metoksipiirdin-3-il)-l ,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroaceitlanrino)dibenzolTD,f]piirdo[l,2-d][l^ (9 : R2= COCF3; Rg<=>C7N7N202)

[0132] U izmešani rastvor (9 : R2= COCF3; Rg = CH02) Primer 4) (20 mg, 0.048 mmol) u DCM (0.5 ml) i DMF (2 kapi) se doda rastvor oksalil hlorida (6.8 jiL, 0.078 mmol) u DCM (0.5 ml). Reaktivna mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač se nakon toga ukloni pod sniženim pritiskom, a dobijeno ulje se rastvori u THF (0.5 ml). Nakon toga se doda trietilamin (7.3 uL, 0.052 mmol) i reaktivna mešavina se ohladi na 0°C. Nakon toga se doda rastvor 5-arnino-2-metoksipiridina (6.5 mg, 0.052 mmol) u THF (0.5 ml) i reaktivna mešavina se ostavi 20 sati uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem rastvora NaHCOsu H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-N-(5-metoksipiridin-3 -il)-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-l 0-metil-2-(2,2,2-trifluoroaceuiamino)dibenzo[b,qpmd (9 : R2= COCF3; Rg<=>C7N7N202) (39 %). Vrednosti: (m/z) = 526 (M+H)+.

Primer 37, cis-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetilammo^ diazepin-8-karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = CH2NO;Rl4= CH3)

[0133] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 1, od (8 : Rg = CH2NO; Ru = CH3), da se dobije cis-l)2,3(4)10)14b-heksahidro-10,14-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]diazepm-8-karboksam^ (9 : R2= COCF3; Rg = CH2NO; RM = CH3) (19 %). Vrednosti: (m/z) = 433 (M+H)+.

Primer 38, ds-2^,2-trilfuoro-N-[l,23,4,10)14b-heksahidro-8-(2-hidroksiacetil)-10,14-dimetildibenzorb,i]pirido[l)2-d][l,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= CO-CF3; Rg = C2H302)

[0134] U izmešani rastvor (9 : 2-CF3; 8-C2H30) (660 mg, 1.58 mmol) u dioksanu (20 ml) se u kapima doda rastvor broma (68.4 uL, 1.58 mmol) u Et20 (5 ml). Reaktivna mešavina se zagreva 30 sati na 40°C. Reakcija se neutrališe dodavanjem rastvora NaHC03u H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije (9 : R2= COCF3; Rg = C2H2BrO)

(350 mg, 45 %). Produkt (9 : R2= COCF3; Rg = C2H2BrO) (170 mg, 0.343 mmol) se nakon toga rastvori u mešavini EtOH/H20 (85:15) (20 ml) i u porcijama se doda natrijum format (140 mg, 2.058 mmol). Reaktivna mešavina se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe dodavanjem rastvora NaHC03u H20 i produkt se ekstrahuje sa EtOAc, suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobij e cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-8-(2-hidroksiacetil)-10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l)4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= CO-CF3; Rg = C2H302) (46 mg, 31 %). Vrednosti: (m/z) = 434 (M+H)<+>.

Primer 39, cis-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-N-propil-2-(2,2,2-trifluoroacetilarmno)dibenzo[b,f]pirido[l,2-d] [l,4]diazepin-8-karboksamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H8NO)

[0135] Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 36, od (9 : R2= COCF3; Rg = CH02, Primer 4), da se dobije cis-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-l O-metil-N-propil-2-(2,2,2-trilfuoroacetilaimno)mbeiizo[b,f]pm : R2= COCF3; Rg = C4HgNO) (27 %). Vrednosti: (m/z) = 461 (M+H)<+>.

Primer 40, cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-heksaMdro-l 0-meh^-8-(5-metoksimetil-1,2,4-oksadiazol-3-il) dibenzo[b,f]pirido[l ,2-d][ 1,4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2 = COCF3; R«= C4H5N202)

[0136]U izmešani rastvor (9 :R2= COCF3; Rs= CNX391 mg, 0.980 mmol) i trietilamina (212 uL, 1.51 mmol) u etanolu (5 ml) se sipa hidroksilamin hidrohlorid (102 mg, 1.47 mmol) i reaktivna mešavina se zagreje na 80 °C i ostavi da stoji 24 sata. Reaktivna mešavina se ređukuje rotacionom evaporacijom da se dobije ulje koje se rastvori u DCM i ispere sa H20. Organski delovi se nakon toga suše (Na2S04) i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije ulje (420 mg, 100%). Sirovi produkt (60 mg, 0.140 mmol) se rastvori u piridinu (1 ml), a nakon toga se doda metoksiacetil hlorid (25.5 u,L, 0.280 mmol) i reaktivna mešavina se zagreva pod refluksom 3 sata. Reaktivna mešavina se ispere sa vodom, suši (Na2S04), a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije cis-2,2,2-trifluoro-N- [1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-(5 -metoksimestil-1,2,4-oksadiazol-3 - il)dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l>4]diazepin-2-il]acetamid (9 : R2= COCF3; Rg = C4H5N202) (12 mg, 18%). Vrednosti: (m/z) = 488 (M+H)+.

Primer 41, cis-2,2,2-txilfuoro-N-[l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-(3-metoksi-piridm-5

il)dibenzo[>,flpirido[l,2-d][l,4]diazepm-2-iI]acetarnid (9 : R2= COCF3; Rg^eHeNO)

[0137]Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan za 12, od (9 : R2 = COCF3; Rg = Br), da se dobije cis-2,2,2-tirfluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-heksa^ 5-il)dibenzo[b,fJpirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-iI3acetamid (9 : R2= COCF3; R«= C6H6NO) (54 %). Vrednosti: (m/z) = 483 (M+H)+.

Primer 42,cis-N-(l 2-cijano-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-nitro-dibenzo-[b,flpirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = N02; Rn = CN)

[0138]Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 2, od (9 : R2= COCF3; Ri2= CN), da se dobije cis-N-(12-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-i0-metil-8-nitrodibenzorb,f]piirdo[l,2-d][l,4]diazep (9 : R2= COCF3; Rg =NCh;Rl2= CN) (10 %). Vrednosti: (m/z) = 446 (M+H)<+>.

Primer43,cis-N-(8,13-dibromo-1,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetildibenzo-rb,f]pmdo[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (9 : R2= COCF3; Rg = Br; Rt3= Br; Ri4 = CN)

[0139]Ovo jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je opisan u Primeru 3, od (9 : R2= COCF3; R}4= CN) da se dobije cis-N-(8,13-dibromQ-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10,14-dimetildibenzo[b,qpirido[l,2-d][l^^ (9 : R2= COCF3; Rg = Br; R13= Br; R]4= CN) (33 %). Vrednosti: (m/z) = 548 (M+H)<+>.

Primer 44,cis-N-[l,2,3,4,l0,14b-heksaMdro-10-mem-8-(pm^^

d][l,4]diazepin-2-il)-metansulfonarnid (9 : R2= S(0)2CH3; Rg = 4-C5H4N)

[0140]U izmešani rastvor (8 ; Rg = 4-C5H4N) (200 mg, 0.54 mmol) u dihlorometanu (10 ml) se doda trietil-amin (81 p.L) i metansulfonilhlorid (45 uL), održavajući temperaturu na 0°C tokom postupka dodavanja. Reaktivna mešavina se nakon toga meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se neutrališe sa vodom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, slanim rastvorom i suši preko magnezijum sulfata. Reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom, a sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni silika gela da se dobije cis-N-[l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metil-8-(piirdin-4-il)-dibenzojDjfjpirido-[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-metansulfonarnid (9 : R2= SfO^CHs; Rg = 4-C5H4N) (160 mg, 66 %). Vrednosti: (m/z) = 449 (M+H)+.

Primer 45, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-heksaMdrc-10-met^

diazepin-2-U)-N'metil-N'metoksiurea (9:R2= CO N(Me)OMe, Rg = CN)

[0141]U izmešani rastvor cis-N-(8-cijano-l,2,3,4,10,14b-heksahidro-10-metildibenzo-[b,f]pirido[l,2Kl][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-tirfluoroa<xtamida (9 : R2= COCF3; Rg = CN) (4.36 g, 10.9 mmol) u EtOH (72 ml) se doda 2N rastvor NaOH (19.2 ml). Reaktivna mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, nakon toga se reaktivna mešavina sipa u voda i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H20, nakon toga sa zasićenim slanim rastvorom, zatim suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (8: Rg = CN) (3.04 g, 92 %). Vrednosti: (m/z) = 305 (M+H)+.

[0142]U izmešani rastvor (8: Rg = CN) (200 mg, 0.658 mmol) u EtOAc (8 ml) se doda katalitička količina aktivnog uglja i trihlorometilhloroformata (94.8 uL, 0.197 mmol). Reaktivna mešavina se meša pod refmksom 2 sata. Reaktivna mešavina se fitlrira preko dikalite i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi produkt (8; izocijanat na položaju 2 (NCO), R8= CN) (217 mg, 100 %). Vrednosti: (m/z) = 331 (M+H)+.

[0143]U izmešani rastvor (8: (NHR2= NCO, Rg = CN) (54 mg, 0.164 mmol) u EtOAc (10 ml) se doda rastvor N,0-dimetilmdroksilamin hidrohlorida (80 mg, 0.197 mmol) sa trietilaminom (23.7 ul, 0.197 mmol) u EtOAc (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 2 dana na 50 °C, a nakon toga sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa H20 i zasićenim slanim rastvorom, nakon toga suši (Na2S04) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se nakon prečišćavanja dobije (9: R2= CON(Me)OMe, Rg = CN) (5.9 mg, 9.2 %). Vrednosti: (m/z) = 392

(M+H)+.

Primer 46 Aktivnost vezivanja receptora glukokortikoida

[0144] Afinitet jedinjenja se ispituje koristeći kit za uporedno ispitivanje receptora glukokortikoida (PanVera®). Komponente kita se otope sa - 80 °C na ledu (Fluormon GS1, recombinantni humaniGR (GR)) ili na sobnoj temperaturi (GR pufer za snimanje, stabilizirajući peptid i DTT). lOmM test jedinjenja se ručno razblaži na 20uM, a nakon toga serijski razblaži do finalne koncentracije u rasponu od lOuM do 0.1 nM koristeći BioMek2000 (Beckman-Coulter) ploču sa 384 otvora sa crnim zidovima (Matrix technologies). Po sledećem redosledu se dodaju: fluormon GS1 (1 nM finalna koncentracija) se doda u sve otvore izuzev u kontrolne otvore u kojima se nalazi pufer, GR (4nM finalna koncentracija) se doda u sve otvore izuzev u otvore sa minimumom i sa kontrolnim puferom, kortizol (lOuM finalna koncentracija) se doda samo u otvore u kojima se nalazi fluormon GS1 kontrola, pufer se doda u sve otvore do finalne 2arjrernine od 40ul. Ploča se pokrije i inkubira na sobnoj temperaturi uz mešanje u toku 90 minuta. Čitanje se vrši pomoću analajzera (LJL) u modalitetu čitanja fluorescentne polariziacije. MilliP odnos se izračunava iz cps očitavanja dobijenih paralelnim i perpendikularnim modalitetom. Procenat efekta vezanog liganda se izračunava za svaku koncentraciju, a krive dobijene nanošenjem odgovora na dozu omogućavaju da se izračuna ECso. Ovo se uporedi sa poznatim standardom (1 lp,17 P)-l l-(l,3-benzodioksol-5-il)-17-Mdroksi-17-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-onom (CAS No. 189035-07-2), EC50= 10"<8>M). Sva uzorkovana jedinjenja imaju aktivnost vezivanja manju od < 2 x IO"<8>M.

Primer 47 Funkcionalni odgovori in vitro

[0145] Za kvantifikaciju sposobnosti jedinjenja da inhibiraju pojavu inflamatornog gena in vitro, odgovori jedinjenja se procenjuju u humanoj ćelijskoj liniji U20S koja se stabilno transfektuje sa humanim rekombinantnim GR DNA. U20S ćelije se stimulišu sa TNFa i IFNy što dovodi do sekrecije MCP-1 u supernatantu. Sekrecija MCP-1 se kvantifikuje indirektno upotrebom dva anti-humana-MCP-1 antitela, jedno obeleženo sa fluorescentnim donorom Europium, a drugo obeleženo sa fluorescentnim akceptorom Allophycocyanin-om (APC). Sekrecija MCP-1 u supernatantu se kvantifikuje merenjem talasne dužine emisije APC (665 nm) kada Europium ima ekscitaciju na 340 nm. Sposobnost jedinjenja (prednizolon ili jedinjenje u skladu sa formulom I) da inhibiraju pojavu MCP-1 se kvantifikuje, a vrednosti EC50se izračunavaju. Primeri 1,2, 10, 11 i 14-24 pokazuju ECsood 0.2-2 nM dok je vrednost nađena za prednizolon 2 nM.

Primer 48 Anti-inlfamatorna aktivnost in vivo

[0146] Sposobnost jedinjenja da inhibira inftamaciju se kvantifikuje na modelu u kome se miševi tretiraju sa lipopolisaharidom (LPS). Anti-inlfamatorni efekti se toantifikuju kao inhibicija TNFa inđukovanih sa LPS (S.R. Hyđe & R.E. McCallum, Infection & Immunitv, 60; 976-982

(1992)). Miševi se tretiraju i.p. sa 0.5 mg/kg LPS. Jedinjenja (prednizolon ili jedinjenja u skladu sa formulom I) se doziraju sistematski ili oralnom ili subkutanom priraenom 1 sat pre indukcije sa LPS. 1.5 sat nakon LPS indukcije, serum se sakupi, a miševi se žrtvuju. Vrednosti TNFa u serumu se kvantifikuju koristeći komercijalno raspoloživ Eliza-kit u skladu sa uputstvom koje je dao dobavljač. I prednizolon kao i jedinjenja u skladu sa primerima 2-7,9 i 31, inhibiraju TNFa u zavisnosti od doze (ED50 : 0.5-20 mg/kg u poređenju sa 0.5 za prednizolon).

Primer 49 Anti-artristična aktivnost in vivo

[0147] Sposobnost jedinjenja da inhibiraju artritis je testirana na modelu miševa sa artritisom indukovanim kolagenom tip II (D.E. Trentham i saradnici J Exp Med 146; 857-868 (1977)). U ovom modelu, mužjaci Dba/1 miševa se imuniziraju i ubrizga im se kolagen (nakon 3 nedelje). Artritis se manifestuje kao oticanje šapa Miševi kod kojih se tako razvija artritis se tretiraju 3 nedelje ili sa prednizolonom ili sa jedinjenjima u skladu sa formulom I, ili oralno ili subkutano (terapeutski model). Alternativno, tretman sa prednizolonom ili jedinjenjima u skladu sa formulom I, ili oralno ili subkutano, počinje pre početka artritisa (poli-terapeutski model). I u terapeutskom kao i u polu-terapeutskom modelu dalji razvoj artritisa je praćen kao oticanje šape 3 puta nedeljno. Nakon 3 nedelje, miševi su žrtvovani. Sposobnost jedinjenja da inhibira artritis je kvantifikovana kao sposobnost da inhibira oticanje šape. I prednizolon kao i testirani primeri (primeri 2-5; u dozi od 10 ili 20 mg/kg) su sposobni da značajno inhibiraju artritis.

Claims (15)

1. Jedinjenje u skladu sa opštom formulom I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Rije H ili (1 -4C)alkil grupa; R2 je -C(0)Ris ili -SCCTfeRisgrupa; R3 je H, (l-4C)alkil ili -ORi6grupa; R4je H, (l-4C)alkil ili-ORi6grupa; Rsje H, -C(H)NOR,6grupa; R7 je H, halogen ili cijano grupa; ili R7 je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa, sve tri opciono supstituisane saOH, halogenom ili NH2grupom; ili R7 je -C(H)NORie, -ORi6, -C(0)ORi6ili -C(0)Ri6grupa; Rg je H, cijano, halogen ili nitro grupa; ili Rg je (I-6C) alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil ili -0(l-6C)alkil grupa, sve opciono supstituisane sa amino, hidroksilnom grupom ili halogenom; ili Rg je (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa cijano grupa, halogenom, (l-4C)alkil, (1-4C)aIkoksi ili (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil grupom; ili Rg je -C(H)NORI6-C(0)NHR17, -C(0)Rlg, -C(0)ORj9, -NHC(O)R20, -NHS(0)2R2iili -C(l-4C)alkilNOR2i grupa; R9 je H, halogen, cijano ili (l-4C)alkil grupa opciono supstituisana sa halogenom Rio je H ili (l-4C)alkil grupa; RnjeH; Rn je H, cijano ili (1 -4C)alkil grupa; R13 je H, (l-4C)alkil, halogen ili formil grupa; RMje H, halogen, cijano, (l-4C)alkil, (2-6C)aIkenil, C(0)R2iili (hetero)aril grupa; R15 je H; Oi R,s je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, -0(2-6C)alkil, -0(2-6C)alkeniI ili -0(2-6C)alkinil grupa, sve opciono supstituisane sa jednom ili više OH, halogen, cijano ili (hetero)aril grupom; ili Risje (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (1 -4C)alkil, halogen, cijano, nitro ili amino grupom; ili Ris je NH2, (di)(l-4C)alkilammo, (l-4C)alkU(l-4C)alkolcsiamin, (l-4C)alldltio(l-4C)alkil ili (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil grupa; svaka Ri$ grupa je nezavisno H, (l-6C)a!kiI, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa; Rl7je H, (l-4C)alkoksi ili (3-6C)cikloalkil grupa; ili Rn je (l-6C)alkil grupa, opciono supstituisana sa halogenom; ili Rn je (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa halogenom, (l-4C)alkil ili (l-4C)alkoksi grupom. Ris je H, NH2, -C(0)R2i ili-S(l-4C)alkil grupa; ili Rig je (l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana sa OH, halogenom ili cijano grupom; R!9je H ili (l-6C)alkil grupa, opciono supstituisana sa OH ili halogenom, i R20 je H, (l-6C)alkil ili (2-6C)aIkenil grupa, obe opciono supstituisane sa halogenom, -0(l-6C)alkil, ili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkiI ili halogenom; ili R2o je (3-6C)cikloalkiI; (I-6C)alkoksi; (I-6C)alkeniloksi ili (hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa (l-4C)alkil), NH2, -NH(l-6C)alkil ili-NH(hetero)aril grupom; svaki R2ije nezavisno H ili (l-6C)alkil grupa.

2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R7= H, halogen ili ORisgrupa.

3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1 -2, naznačeno time Što je R7 = H.

4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-3, naznačeno time što je Ri0metil grupa.

5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-4, naznačena time što je svaki R« nezavisno H ili (l-6C)alkil grupa.

6. Jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevima 1-5, naznačena time što je Ra= C(0)Risgrupa.

7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-6, naznačeno time što je R15= (l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana sa halogenom.

8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je R15trifluorometil grupa.

9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-8, naznačeno time što je svaki R21nezavisno (l-4C)alkil grupa.

10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-8, naznačeno time što je RsH, halogen, cijano, nitro, C(0)Rig ili -NHC(0)R2ogrupa; ili je Rs(hetero)aril grupa, opciono supstituisana sa cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, (1-4C)alkoksi(l-4C)alkil ih (hetero)aril) grupom.

11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je Rs = H, cijano, piridil ili nitro grupa.

12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-11, za upotrebu u terapiji.

13. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevima 1-11 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za pacijente kod kojih je potrebno moduliranje receptora glukokortikoida.

14. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevima 1-11 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta za lečenje imunoloških ili inflamatornih bolesti.

15. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevima 1 -11 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju medikamenta u oblasti reumatologije, hematologije, pulmologije, dermatologije, gastroenterologije, endokrinologije, neurologije ili nefrologije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5