BRPI0607341A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, uso de composto ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, USO DE COMPOSTO OU DE UM SOLVATO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se aos compostos possuindo Fórmula geral (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nesta Fómula R~ 1~ é H ou (1-4C)alquila; R~ 2~ é -C(O)R~ 15~ ou -S(O)~ 2~R~ 15~ é H, (1-4C)alquila ou -OR~ 16~;R~ 4~ é H, (1-4C)alquila ou -OR~ 16~;R~ 6~ é H ou C(H)NOR~ 16~; R~ 7~ é H ou Halogênio, ciano; (1-6C) Alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquinila, todas as três opcionalmente substituídas com OH, halogênio ou NH~ 2~;C(H)NOR~ 16~, -OR~ 16~, -(O)R~ 16~ ou -C(O)OR~ 16~; R~ 8~ é H, ciano, halogênio, nitro; (1-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquilina ou -O(1-6C)alquila, todas opcionalmente substituídas com amino, hidroxila ou halogênio; (hetero)arila, opcionalmente substituída com ciano, halogênio, (1-4C)alquila, (1-4C)alcoxila, (1-4C)alcóxi(1-4C)alquila;-C(O)R~ 18~ C(O)OR~ 19~, -C(O)NHR~ 17~, -NHC(O)R~ 20~, -C(1-4C)alquilNOR~ 21~; C(H)NOR~ 16~, ou -NHS(O)~ 2~R~ 21~; R~ 9~ é H, halogênio, ciano ou (1-4C)alquila opcionalmente substituída com halogênio; R~ 10~ é H ou (1-4C)alquila; R~ 11~ é H; R~ 12~ é H, ciano ou (1-4C)alquila, halogênio ou formila, R~ 14~ é H, halogênio, ciano, (1-4C)alquila, (2-6C)alquenila, C(O)R~ 21~ ou (hetero)arila; R~ 15~ é H; (1-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, -O(2-6C)alquila, -O(2-6C)alquenila ou -O(2-6C)Alquinila, todas opcionalmente substituídas com um ou mais OH, halogênio, ciano ou (hetero)arila, (hetero(arila), opcionalmente substituída com (1-4C)alquila, halogênio, ciano, nitro ou amino, NH~ 2~, (di)(1-4C)alquilamino, (1-4C)alquil(1-4C)alcóxi-amina, (1-4C)alquil-tio(1-4C)alcóxi(1-4C)alquila; R~ 16~ é H, (1-6C)alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquilina; R~ 17~ é H, (1-6C)alquila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alcoxila ou (hetero)arila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alquila ou (1-25 4C)alcoxila; (3-6C)ciclo-alquila ou (hetero)arila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alquila ou (1-4C)alcoxila; R~ 18~ é H, NH~ 2~ (C(O)R~ 21~ ou (1-4C)alquila, opcionalmente subistituída com OH, halogênio, ciano ou -S(1-4C)alquila; R~ 19~ é H ou (1-6)alquila, opcionalmente substituida com OH ou halogênio; R~ 20~ é H, (1-6C)alquila ou (2-6C)alquenila, ambas opcionalmente substituídas com halogênio, O(1-6C)alquila, (hetero)arila, opcionalmente substituida com (1-4C)alquila ou halogênio; (3-6C)ciclo-alquila; (1-6C)alcoxila; (1-6C)alquenil-oxila; ou (hetero)arila, opcionalmente substituida com (1-4C)alquila; NH~ 2~, -NH(1-6C)alquila ou -NH(hetero)arila e R~ 21~ é H ou (1-6C)alquila. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo os citados compostos e ao uso destes derivados para modular atividade de receptor de glicocorticóide.
Description
"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, E, USO DE COMPOSTO OU DE UM SOLVATO OU SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"
A presente invenção refere-se aos compostos moduladores dereceptor de glicocorticóide bem como ao uso destes compostos em terapia.
Receptores intracelulares são uma classe de proteínasestruturalmente relacionadas envolvidas na regulação de proteínas de gene.Receptores esteroidais são um subconjunto destes receptores, incluindo oreceptor de glicocorticóide (GR), receptor de progesterona (PR), receptor deandrogênio (AR), receptor de estrogênio (ER), e receptor demineralocorticóide (MR). Regulação de um gene por tais receptores oufatores requer que o receptor intracelular e um ligante correspondente quepossui a capacidade para seletivamente se ligar no receptor em um modo queafeta a transcrição de gene.
Os moduladores de receptor de glicocorticóide esteroidalcorrente (glicocorticóides) como prednisolona a.o. são agentesantiinflamatórios muito efetivos que são correntemente usados em maisde 100 indicações nos campos de Reumatologia, Hematologia,Pulmologia, Dermatologia, Gastroenterologia, Endocrinologia,Neurologia, e Nefrologia. Indicações tratadas incluem Artrite Reumatóide(RA), Doença Intestinal Inflamatória (IBD), Lúpus, alergias, asma,psoríase e muitas outras (J.D. Baxter, Advances in Internai Medicine 45;317-349; 2000). Efeitos antiinflamatórios destes compostos sãoconsiderados como sendo mediados através de uma inibição da expressãode mediadores pró-inflamatórios como moléculas de adesão, citocinas,quimiocinas e enzimas por um mecanismo que envolve a interação do GRligante-ligado com fatores de transcrição. Este mecanismo é referidocomo trans-repressão (M. Karin, Cell 93;487-490; 1998).
O uso de glicocorticóides esteroidais correntes éacompanhado por efeitos colaterais metabólicos e outros efeitos colaterais(e.g. diabetes, hipertensão, osteoporose, enfraquecimento muscular, a.o.). Éconsiderado que parte destes efeitos colaterais é mediada por meio deinteração direta de GR ligante-ligado com elementos responsivos aglicocorticóide (GRE's) sobre o DNA de genes alvo e a induçãosubseqüente de expressão de gene (J.D. Baxter, Advances in InternaiMedicine 45; 317-349; 2000; M. Karin, Cell 93;487-490; 1998). Outraparte destes efeitos colaterais pode ser devido à reatividade cruzada comoutros receptores esteroidais, como o receptor de mineralcorticóide (MR)ou o receptor de progesterona (PR).
Glicocorticóides não-esteroidais não possuem similaridadeestrutural molecular com esteróides e portanto também pode-se esperardiferenças nas propriedades físico-químicas, em parâmetros defarmacocinética (PK), distribuição em tecido (e.g., CNS versus periférico) emais importante glicocorticóides não-esteroidais podem mostrar nenhuma oumenos reatividade cruzada com outros receptores esteroidais ou podemmostrar nenhuns ou menos efeitos colaterais metabólicos ou outros efeitoscolaterais.
A presente invenção proporciona compostos não-esteroidaisque modulam atividade de receptor de glicocorticóide. Mais particularmente,a presente invenção proporciona compostos não-esteroidais de afinidade altapara ligação de GR que mostram efeitos antiinflamatórios in vitro e in vivo.De acordo com a presente invenção compostos são proporcionados possuindouma fórmula geral I, ou uma sua pró-droga, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
A presente invenção proporciona compostos não-esteroidaisque modulam atividade de receptor de glicocorticóide. Mais particularmente,a presente invenção proporciona compostos não-esteroidais de afinidade altaque são agonistas, agonistas parciais ou antagonistas do receptor deglicocorticóide. De acordo com a presente invenção compostos sãoproporcionados possuindo uma fórmula geral I,
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Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Nesta fórmula, os grupos R possuem os seguintes significados:
R, éHou(l-4C)alquila;
R2 é-C(0)Ris ou -S(0)2Ri5
R3 é H, (l-4C)alquila ou -OR16
R4 é H, (l-4C)alquila ou -OR16 Re é H ou -C(H)NOR16;
R7 é H ou halogênio, ciano;
(l-6C)alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquinila, todas as trêsopcionalmente estão substituídas com OH, halogênio ou NH2;
-C(H)NORi6i.ORi6, -C(0)R16, ou -C(0)ORi6;R8 é H, ciano, halogênio, nitro;
(l-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila ou -0(1-6C)alquila, todas opcionalmente substituídas com amino, hidroxila ouhalogênio;
(hetero)arila, opcionalmente substituída com ciano, halogênio,(l-4C)alquila, (l-4C)alcoxila, (l-4C)alcóxi(l-4C)alquila;
-C(H)NOR16) .C(0)NHR17, -C(0)R18, -C(0)OR19, -NHC(O)R20, -NHS(0)2R21; ou -C(l-4C)alquilNOR21;
R9 é H, halogênio, ciano ou (l-4C)alquila opcionalmentesubstituída com halogênio;Rio é H ou (l-4C)alquila;
R11éH;
R12 é H, ciano ou (l-4C)alquila;
R13 é H, (l-4C)alquila, halogênio ou formila;
R14 é H, halogênio, ciano, (l-4C)alquila, (2-6C)alquenila,C(0)R2i ou (hetero)arila;
R15 éH;
(l-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, -0(2-6C)alquila, -0(2-6C)alquenila ou -0(2-6C)alquinila, todas opcionalmentesubstituídas com um ou mais OH, halogênio, ciano ou (hetero)arila,
(hetero)arila, opcionalmente substituída com (l-4C)alquila,halogênio, ciano, nitro ou amino
NH2) (di)( 1 -4C)alquil-amino, (1 -4C)alquil( 1 -4C)alcóxi-amina,(1 -4C)alquil-tio( 1 -4C)alquila ou (1 -4C)alcóxi( 1 -4C)alquila;
Ri6 é H, (1 -6C)alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquinila;
R17 é H,
(l-6C)alquila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alcoxila ou (hetero)arila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alquila ou (l-4C)alcoxila; (3-6C)ciclo-alquila ou
(hetero)arila, opcionalmente substituída com halogênio, (1-4C)alquila ou (l-4C)alcoxila;
Ri8 é H, NH2, -C(0)R2i ou (l-4C)alquila, opcionalmentesubstituída com OH, halogênio, ciano ou -S(l-4C)alquila;
R19 é H ou (l-6C)alquila, opcionalmente substituída com OHou halogênio;
R2o é H,
(l-6C)alquila ou (2-6C)alquenila, ambas opcionalmentesubstituídas com halogênio, 0(l-6C)alquila, (hetero)arila, opcionalmentesubstituída com (l-4C)alquila ou halogênio;(3-6C)ciclo-alquila; (l-6C)alcoxila; (l-6C)alquenil-oxila; ou
(hetero)arila, opcionalmente substituída com (l-4C)alquila,NH2, -NH(l-6C)alquila ou -NH(hetero)arila; e
R.21 é H ou (l-6C)alquila.
Assim, tem sido agora verificado, que a classe de compostosacima de acordo com a Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,possuem atividade modulatória de receptor de glicocorticóide.
O termo (l-6C)alquila como usado na definição da invençãosignifica um grupo alquila ramificada ou não ramificada possuindo 1-6átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila, pentila e hexila. São preferidas (l-4C)alquila.
O termo (l-4C)alquila como usado na definição da invençãosignifica um grupo alquila ramificada ou não-ramificada possuindo 1-4átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila. São preferidas metila e etila. E mais preferida metila.
O termo (3-6C)ciclo-alquila significa um grupo alquila cíclicapossuindo 3-6 átomos de carbono. O termo halogênio significa flúor, cloro,bromo ou iodo.
O termo (2-6C)alquenila significa um grupo alquenilaramificada ou não-ramificada possuindo 2-6 átomos de carbono, tais comoetenila, 2-butenila, pentenila e hexenila. São preferidas (2-4C)alquenila.
O termo (2-4C)alquenila significa um grupo alquenilaramificada ou não-ramificada possuindo 2-4 átomos de carbono, tais comoetenila e 2-butenila.
O termo (2-6C)alquinila significa um grupo alquinilaramificada ou não-ramificada possuindo 2-6 átomos de carbono, tais comoetinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila. São preferidas (2-4C)alquinila.
O termo (2-4C)alquinila significa um grupo alquinilaramificada ou não-ramificada possuindo 2-4 átomos de carbono, tais comoetinila e propinila.
O termo -0(l-6C)alquila significa (l-6C)alquil-oxila na qual(l-6C)alquila possui a definição previamente definida.
O termo -0(2-6C)alquenila significa (2-6C)alquenil-oxila naqual (2-6C)alquenila possui a definição previamente definida.
O termo -0(2-6C)alquinila significa (2-6C)alquinil-oxila naqual (2-6C)alquinila possui a definição previamente definida.
O termo (l-4C)alquil-oxila significa um grupo alquil-oxilapossuindo 1-4 átomos de carbono, o grupo alquila possuindo o mesmosignificado como previamente definido. Grupos (l-2C)alquil-oxila sãopreferidos.
O termo (l-4C)alcóxi(l-4C)alquila significa uma (1-4C)alcoxila ligada em um grupo (l-4C)alquila, ambos os grupos possuindo ossignificados previamente definidos.
O termo (di)(l-4C)alquil-amino significa um grupo amino,com pelo menos um, opcionalmente dois hidrogênios substituídos por umgrupo (1-4C) alquila como previamente definido.
O termo -S(l-4C)alquila significa um grupo (l-4C)alquil-tio, ogrupo (l-4C)alquila possuindo o significado previamente identificado.
O termo (l-4C)alquil-tio(l-4C)alquila significa um grupo (1-4C)alquil-tio ligado em um grupo (l-4C)alquila, ambos possuindo ossignificados previamente definidos.
O termo arila significa sistema de anel aromático de 6membros.
O termo heteroarila significa um sistema de anel aromático de5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupode N, O e S em um anel de 5 membros e N em um anel de 6 membros, talcomo piridila, pirimidila, tetrazolila ou tiadiazolila.
O termo (hetero)arila significa uma arila ou heteroarila comodefinida acima.
O termo sal farmaceuticamente aceitável representa aquelessais que são, dentro do julgamento médico, adequados para uso em contatocom os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação,resposta alérgica indevidas e semelhantes, e são comensuraveis com umarelação de custo/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis sãobem conhecidos na arte. Podem ser obtidos durante o isolamento e apurificação finais dos compostos da invenção, ou separadamente por reaçãoda função base livre com um ácido mineral adequado tal como ácidoclorídrico, ácido fosfórico, ou ácido sulfurico, ou com um ácido orgânico talcomo por exemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático,ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácidosuccínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metano-sulfônico, esemelhantes. A função ácido pode ser reagida com uma base mineral ouorgânica, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido delítio.
Os compostos da presente invenção possuem pelo menos doisátomos de carbono quirais e podem ser portanto obtidos como enantiômerospuros, ou como uma mistura de enantiômeros, ou como uma mistura dediastereômeros. Métodos para obter os enantiômeros puros são conhecidos naarte, e.g. cristalização de sais que são obtidos de ácidos opticamente ativos e amistura racêmica, ou cromatografia usando colunas quirais. Para separação dediastereômeros, colunas de fase normal ou de fase reversa podem ser usadas.
A invenção também se refere aos compostos de Fórmula I naqual R7 is H, halogênio ou -ORi6.
A invenção também se refere aos compostos de Fórmula I naqual R2 é C(0)R15.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostos deacordo com a Fórmula I na qual R7 é H.A invenção adicionalmente se refere àqueles compostos nosquais Rio na Fórmula I é metila.
A invenção também se refere àqueles compostos nos quais R4na Fórmula I é H ou (14C)alquila.
Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordocom a Fórmula I na qual Ri6 é H ou (l-6C)alquila.
Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos nosquais R14 é (l-4C)alquila.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostosnos quais Rj5 é (l-4C)alquila opcionalmente substituída com halogênio,ciano, nitro ou amino.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostosnos quais R15 é (l-4C)alquila opcionalmente substituída com halogênio.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostos defórmula I na qual RX5 é trifluorometila ou (hetero)arila opcionalmentesubstituída com (l-4C)alquila.
A invenção também se refere aos compostos de Fórmula I naqual R15 é (hetero)arila, opcionalmente substituída com (l-4C)alquila.
Em um outro aspecto R2i nos compostos de acordo com aFórmula I é (1 -4C)alquila.
A invenção também se refere aos compostos de Fórmula I naqual R8 é H, halogênio, ciano, nitro, -C(0)Ri8, -NHC(0)R2o ou (hetero)arila,opcionalmente substituída com ciano, (l-4C)alquila, (l-4C)alcoxila, (1-4C)alcóxi(l-4C)alquila ou (hetero)arila).
A invenção também se refere aos compostos de Fórmula I naqual R8 é H, halogênio, ciano, nitro, -C(0)R18, -NHC(0)R2o ou (hetero)arila,opcionalmente substituída com ciano, (l-4C)alquila, (l-4C)alcoxila ou (1-4C)alcóxi(l -4C)alquila.
A invenção adicionalmente se refere àqueles compostos nosquais R8 é H, ciano, piridila ou nitro.
Em outro aspecto a invenção refere-se aos compostos nosquais Rg é ciano, piridila ou nitro. A invenção também se refere aoscompostos nos quais R8 é ciano.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostos deacordo com a Fórmula I na qual Ri, R3, R4, R^, R7, R9, Rn, Ri2, R13 e R14 sãoH.
Em ainda outro aspecto a invenção refere-se aos compostosnos quais todas as definições específicas dos grupos Ri a R2i como definidosaqui acima são combinadas no composto de fórmula I.
A invenção também se refere aos compostos de acordo com aFórmula I que são elevadamente específicos para o receptor deglicocorticóide. Especificidade pode ser determinada pelo teste do compostocomo descrito adiante sobre o receptor de glicocorticóide, com outrosreceptores bem conhecidos tais como receptor de progesterona, receptor deandrogênio, receptor de mineralocorticóide ou receptor de estrogênio.
Síntese:
A seqüência de etapas para sintetizar os compostos da presenteinvenção é descrita no Esquema 1.
Os compostos da presente invenção podem ser preparadosprimeiro por copulação de 2-halo-nitro-arilas de estrutura geral 1, na qual Xpossui o significado previamente definido para halogênios, com derivados de(N-alquil)anilina.
A reação mencionada acima é tipicamente conduzida emtemperatura elevada na presença de carbonato de potássio e com, ou sem, ouso de um solvente orgânico. 2-Halo-nitro-arilas de estrutura geral 1 querestão comercialmente disponíveis quer são facilmente acessíveis via rotas desíntese, que estão bem documentadas na literatura. Esta reação é relatada naliteratura por G.W. Rewcastle, et al. J. Med. Chem., 30, 1987, 843.Alternativamente, estas reações podem ser realizadas na presença decarbonato de césio, acetato de paládio e BINAP para dar um produto análogo.
Esquema 1
Compostos de estrutura geral 2 podem ser então reduzidospara dar compostos de estrutura geral 3.
A reação mencionada acima é tipicamente conduzida emtemperatura ambiente na presença de cloreto de estanho (II) com um solventeorgânico então tratada com hidróxido.
Compostos de estrutura geral 3 podem ser N-formilados paradar compostos de estrutura geral 4.
A reação mencionada acima é tipicamente conduzida em ácidofórmico sob refluxo, sem o uso de qualquer solvente orgânico.
Compostos de estrutura geral 4 podem ser de anel fechadopara formar anel C e dar compostos tricíclicos de estrutura geral 5.
A reação acima mencionada é tipicamente conduzida natemperatura ambiente na presença de pentacloreto de fósforo, com o uso deum solvente orgânico. Alternativamente, estas reações podem ser realizadasna presença de ácido polifosfórico e óxido-tricloreto de fósforo (V), sem ouso de qualquer solvente orgânico, para dar o produto desejado.
Compostos de estrutura geral 5 podem ser então reagidos emum modo Hetero-Diels-Alder para formar o anel piperina e dar os compostotetracíclicos. Estes compostos podem ser então reduzidos in-situ para dar osálcoois tetracíclicos de estrutura geral 6, que são obtidos principalmente naconfiguração trans.
A reação de Diels-Alder é tipicamente conduzida emtemperatura reduzida na presença de qualquer um de trimetil-[(l-metileno-2-propenil)-óxi]silano, trimetil-[(l-metileno-2-butenil)-óxi]-silano, ou [(3-metóxi-l-metileno-2-propenil)-óxi]-trimetil-silano (dieno de Danishefsky) etrifluorometano-sulfonato de itérbio, com o uso de um solvente orgânico.Estes produtos brutos podem ser então reduzidos na temperatura ambiente napresença de boro-hidreto de sódio, com o uso de um solvente orgânico.
Compostos de estrutura geral 6 podem ser então reagidos sobcondições de Mitsunobu para dar compostos de azida de estrutura geral 7.
A reação mencionada acima é tipicamente na temperaturaambiente na presença de trifenil-fosfina, diisopropil-azo-dicarboxilato edifenil-fosforil-azida, com o uso de um solvente orgânico.
Compostos de estrutura geral 7 podem ser então reduzidospara dar os compostos de amina livre de estrutura geral 8. Esta reação étipicamente conduzida na temperatura ambiente na presença de trifenil-fosfinae água, com o uso de um solvente orgânico. Estes compostos podem ser entãocopulados por procedimentos gerais com derivados de ácido carboxílico(ácidos, cloretos de ácido ou ésteres) para dar os produtos de amida 9.
Compostos 6, 8, e 9 são os compostos intermediários chave naformação de todos os outros compostos aqui descritos. Funcionalidade destesintermediários chave pode ser alcançada por seleção dos materiais iniciaisapropriados, ou por halogenação, nitração, formilação, etc, e entãoadicionalmente modificados pelos métodos aqui descritos (e.g. Buchwald,Suzuki, Stille, substituição aromática, etc.) para dar as entidades 9 desejadascom a estereoquímica eis desejada.
Os compostos da presente invenção possuem pelo menos doisátomos de carbono estereogênicos e portanto podem ser obtidos comoenantiômeros puros, como uma mistura de enantiômeros, ou como umamistura de diastereômeros. Geralmente estes são isolados como uma misturade enantiômeros. Diastereoisômeros podem ser separados usandocromatografia em fase normal ou fase reversa. Métodos para obter osenantiômeros puros são bem conhecidos na arte, e.g. cromatografia usandocolunas quirais.Atividade biológica:
Métodos para determinar a ligação de receptor bem comoensaios in vitro e in vivo para determinar a atividade biológica dos compostossão bem conhecidos. Em geral, o receptor expressado é tratado com ocomposto a ser testado e ligação, estimulação ou inibição de uma respostafuncional é medida.
Para medir ligação, citosol isolado contendo o GR expressadopode ser usado. Compostos marcados radioativos ou fluorescentes tambémpodem ser usados. Como composto de referência, hormônio nativo ou outroscompostos ligando no receptor podem ser usados. Como uma alternativa,também ensaios de ligação de competição podem ser realizados. Estes ensaiosde ligação podem ser quer desenvolvidos no local ou podem ser adquiridoscomo ensaios de ligação comercialmente disponíveis (kits). Métodosexperimentais para determinar afinidades de ligação são bem conhecidos naarte.
Para seleção de moduladores de GR, compostos devem se ligarno receptor com uma afinidade de < 10"5 M. Com maior preferência, aafinidade de ligação é < IO"7 M e mais preferivelmente, a afinidade de ligaçãoé < IO"8 M.
Para medir uma resposta funcional, DNA isolado codificadordo gene de receptor de glicocorticóide, preferivelmente do receptor dehumano, é expressado em células hospedeiras adequadas, por exemplo emcélulas U20S osteoblásticas de humano.
Métodos para construir linhagens celulares recombinantesexpressando receptor de glicocorticóide são bem conhecidos na arte.Expressão de receptor é alcançada pela expressão do DNA codificador daproteína desejada. Técnicas para a mutagênese sítio-direcionada, ligação deseqüências adicionais, PCR e construção de sistemas de expressão adequadossão todas, agora, bem conhecidas na arte. Porções de ou DNA inteirocodificador da proteína desejada podem ser construídas sinteticamente usandotécnicas em fase sólida padrão, preferivelmente incluem sítios de restriçãopara facilidade de ligação. Elementos de controle adequados para transcriçãoe tradução da seqüência codificadora incluída podem ser proporcionados àsseqüências codificadoras de DNA. Como é bem sabido, sistemas de expressãoestão agora disponíveis os quais são compatíveis com uma ampla variedadede hospedeiros, incluindo hospedeiros procarióticos, tais como bactérias, ehospedeiros eucarióticos, tais como leveduras, células de planta, células deinseto, células de mamífero, células de ave e semelhante.
In vitro, inflamação pode ser imitada em uma linhagem decélula de humano, estavelmente transfectada com GR DNA de humano que éestimulado para secretar citocinas, quimiocinas e outros mediadoresinflamatórios. Efeitos antiinflamatórios de compostos podem serquantificados por medição de inibição da resposta inflamatória naquelalinhagem celular. Pelo teste de curvas de resposta de dose total, valores deEC50 podem ser calculados para ambos os compostos e um composto dereferência como prednisolona. Valores de EC50 podem ser comparados comvalores de EC50 obtidos para prednisolona. Mais preferivelmente, valores deEC50 são menores do que aquele obtido para prednisolona.
O técnico experiente reconhecerá que valores de EC50desejáveis são dependentes do composto testado. Por exemplo, um compostocom um valor de EC50, que é menor do que IO"5 M é, geralmente, consideradoum candidato para seleção de droga. Preferivelmente este valor é menor doque IO"7 M. Contudo, um composto que possui uma EC50 menor, mas éseletivo para o receptor particular, pode ser até mesmo um candidato melhor.
In vivo, o efeito antiinflamatório de compostos pode sertestado em camundongos que são tratados com lipossacarídeo (LPS).Compostos podem ser administrados sistemicamente em ou antes domomento do tratamento com LPS. Efeitos antiinflamatórios podem serquantificados como uma inibição de TNFa induzido por LPS em soro decamundongos ou qualquer outra citocina ou quimiocina inflamatória (S.R.Hyde & R.E. McCallum, Infection and Immunity, 60; 976-982 (1992)). Apotência para inibir artrite poderia ser testada no modelo de artrite induzidapor colágeno de tipo II de camundongo (CIA) como a capacidade para inibirinchamento de pata (D.E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868 (1977)),ou outro modelo de artrite.
A invenção portanto também reside em uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto ou um seu sal possuindo afórmula geral I. Assim, os compostos de acordo com a fórmula I podem servirem terapia.
Rotas de administração adequadas para os compostos defórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também aqui referidoscomo o ingrediente ativo são injeções intramusculares, injeções subcutâneas,injeções intravenosas ou injeções intraperitoneais, administração oral eintranasal. Preferivelmente, os compostos podem ser administradosoralmente. A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativo, oude um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, necessariamentedependente do efeito terapêutico a ser alcançado (e.g. tratamento de asma,R.A, I.B.D.) e pode variar com o composto particular, a rota deadministração, e a idade e a condição do sujeito individual ao qual omedicamento é administrado. Geralmente, uma dose diária terapeuticamenteefetiva é de cerca de 0,001 mg a cerca de 15 mg/kg de peso corporal por diapor composto da invenção; preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 10mg/kg de peso corporal por dia; e mais preferivelmente, de cerca de 0,1mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal por dia. Algum grau deotimização de dose rotineira pode ser requerido para determinar um padrão eum nível de dose ótima.
Um outro aspecto da invenção reside no uso dos compostos deacordo com a Fórmula I ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo para a preparação de um medicamento para todas as indicações nasquais o receptor de glicocorticóide necessário para ser modulado i.e. dentrodos campos de Reumatologia, Hematologia, Pulmologia, Dermatologia,Gastroenterologia, Endocrinologia, Neurologia ou Nefrologia que sãocorrentemente tratados com glicocorticóides esteroidais como prednisolona.Mais preferido é o campo de Reumatologia, em particular e.g. artritereumatóide.
Os compostos da presente invenção portanto modulamatividade de receptor de glicocorticóide e podem ser usados no tratamento dedoenças imunológicas e inflamatórias. Em particular os compostos podem serusados para tratar doenças reumáticas tais como artrite reumatóide, artritejuvenil, e espondilite anquilosante, doenças dermatológicas incluindo psoríasee pênfigo, distúrbios alérgicos incluindo rinite alérgica, dermatite atópica, edermatite de contato, condições pulmonares incluindo asma e doençaspulmonar obstrutiva crônica, e outras doenças inflamatórias e imunesincluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico,hepatite ativa crônica autoimune, osteoartrite, tendinite, e bursite. Em adição,os compostos podem ser usados para ajudar a prevenir rejeição de órgãos apóstransplante de órgãos.
Mais em particular os compostos podem ser usados para tratarartrite reumatóide, psoríase, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica,doença de Crohn ou colite ulcerativa e os compostos podem ser usados paraajudar a prevenir rejeição de órgãos após transplante de órgãos.
Os compostos de acordo com a invenção portanto podem serusados no tratamento destas doenças, i.e. todas as doenças nas quais opaciente está em necessidade de modulação de receptor de glicocorticóide.
Exemplos
Exemplo 1
NB: A numeração nos Exemplos refere-se ao Esquema 1, ondeRi,R3,R4,R6-R9 = H, Rio = Me, Rn-Ri4 = H, a não ser que seja enunciadode outro modo.
Exemplo 1, cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formil-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò,/|pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 =C(0)CF3; R8 = CHO)
Uma solução agitada de 2-bromo-nitro-benzeno (1) (301 g, 1,5mol) e N-metil-anilina (176,5 g, 1,65 mol) em tolueno (2,5 L) foidesgaseificada por borbulhamento através da mesma com N2 por 15 minutos.Carbonato de césio (537 g, 1,65 mol), Pd(OAc)2 (973 mg, 4,3 mmol) eracBINAP (15,1 g, 24,3 mmol) foram então adicionados, com agitação, e areação foi aquecida para 85°C e mantida por 20 horas. Reação foiinterrompida com H20 e as camadas orgânicas foram lavadas com HC1 6 M,então H20 e finalmente salmoura saturada então foram secas (Na2S04). Acamada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica para dar (2) (341 g, 99%). Dados: (m/z) = 229 (M+H)+.Em uma solução agitada de (2) (100 g, 0,5 mol) em etanol (1L) foi adicionado SnCl2.2H20 (451 g, 2,0 mol) e a mistura foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. A solução etanólica foi dividida em 4porções e cada uma foi derramada em solução de NaOH 6 M em H20 (1 L).Esta foi agitada até que a solução descolorasse então o produto foi extraídoem EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmourasaturada então foram secas (Na2S04). A camada orgânica foi concentrada sobpressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna sobre sílica para dar (3) (78 g, 79 %). Dados: (m/z) = 199 (M+H)+.
Uma solução agitada de (3) (78 g, 0,39 mol) em ácido fórmico(500 ml) foi aquecida para refluxar e mantida por 20 horas. O ácido fórmicofoi removido sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi dissolvido emEtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de NaHC03 emH20 então H20 e finalmente salmoura saturada então foram secas (Na2S04).As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida e o produtobruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para dar (4) (61g, 69 %). Dados: (m/z) = 227 (M+H)+.
Em uma solução agitada de (4) (61 g, 270 mmol) em DCM(500 ml) PC15 (56,3 g, 270 mmol) foi adicionado em porções. A misturareacional foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente então derramada emsolução de NaHC03 em H20 (1 L). O pH da mistura reacional foi ajustadousando NaHC03 sólido até que ficasse básico ao papel de tornassol. A camadaorgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultantefoi dissolvido em Et20. Uma solução de HC1 6 M em H20 foi entãoadicionada e o sistema foi agitado por 30 minutes. A camada aquosa foiseparada, as camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com Solução deHC1 6 M em H20. As frações aquosas foram combinadas e lavadas com Et20então neutralizadas. O produto foi extraído em EtOAc e lavado com salmourasaturada, seco (Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para dar (5) (30 g, 54%). Dados: (m/z) = 209 (M+H)+.
Uma solução agitada de (5) (30 g, 144 mmol) em tolueno(350 ml) foi esfriada para 0°C então Dieno de Danishefsky (24,8 g, 144mmol) e Yb(OTf)3 (4,47 g, 7,2 mmol) foram adicionados. A solução foipermitida aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada 2 horas. Areação foi interrompida com HC1 0,1 M em H20. Água foi adicionada e oproduto foi extraído em tolueno. As camadas orgânicas foram lavadascom salmoura saturada, secas (Na2S04) então concentradas sob pressãoreduzida para dar 10,14b-diidro-10-metildibenzo[ò,y]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2(lH)ona, (47 g, bruta). Este composto foi suspenso emetanol (1 L) então NaBH4 (21,8 g, 576 mmol) foi adicionado e a misturareacional foi agitada por 8 horas na temperatura ambiente. As camadasorgânicas foram parcialmente evaporadas sob pressão reduzida e a lamaresultante foi derramada em solução saturada de NH4C1 em H20 e oproduto foi extraído em EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas comsalmoura saturada, secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica paradar (6) (23,4 g, 58 %). Dados: (m/z) = 281 (M+H)+.
Uma solução agitada de (6) (10,0 g, 35,7 mmol) e trifenil-fosfina (12,2 g, 46,4 mmol) em THF seco (150 ml) foi esfriada para 0°C eazo-dicarboxilato de diisopropila (9,2 ml, 46,4 mmol) foi adicionado emgotas. Difenil-fosforil-azida (10,0 ml, 46,4 mmol) foi adicionada em gotas,então o esfriamento foi removido. A reação foi permitida aquecer para atemperatura ambiente e agitada para 2 horas. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica para dar (7) (13,1 g, 100 %). Dados:(m/z) = 306 (M+H)+.
Em uma solução agitada de (7) (10,9 g, 35,7 mmol) e trifenil-fosfína (13,4 g, 51,1 mmol) em THF (150 ml) foi adicionada H20 (2 ml). Amistura reacional foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente entãoconcentrada sob pressão reduzida para dar (8) (35 g, bruta). Dados: (m/z) =280 (M+H)+.
O material bruto de (8) foi recolhido em MeOH (400 mL),com agitação, então trietil-amina (19,4 ml, 140 mmol) e trifluoroacetato deetila (20,9 ml, 175 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foiaquecida para 50°C e mantida por 3 horas. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida então purificada por cromatografia emcoluna sobre sílica para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò/Ipirido[l,2-tíri[l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 =COCF3) (5,7 g, 58 % para duas etapas). Dados: (m/z) = 376 (M+H)+.
Cloreto de oxalila (436 uL, 5 mmol) foi cuidadosamenteadicionado em gotas, com agitação, em DMF (0,5 mL) a 0°C então mantido por 25 minutos. Uma solução de cis-2,2,2-trifluoro-N( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[6,/]pirido[ 1,2-tf][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3) (400 mg, 1,07 mmol) emDMF (2 mL) foi adicionada em gotas na suspensão resultante e a misturareacional foi aquecida para 80°C e mantida por 1,5 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e interrompida por adição em gotas desolução de NaHC03 em H20. O produto foi extraído em EtOAc, seco(Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida. Então o produto bruto foipurificado por cromatografia em coluna sobre sílica para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-(8-formil-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[è,/|pirido[l,2-(i][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R8= CHO) (130 mg, 30 %). Dados: (m/z) = 404 (M+H)+. [Cromatografia emcoluna também deu cis-2,2,2-trifluoro-N-(6-formil-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo [Z?,/]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il)acetamida (9:R2 = COCF3; R6 = CHO) (45 mg, 10 %). Dados: (m/z) = 404 (M+H)+.]Exemplo 2, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/]pirido[l,2-J][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R8 =N02)
Uma solução agitada de TFAA (188 uL, 1,33 mmol) e TB AN(406 mg, 1,33 mmol) em DCM (5mL) foi esfriada para 0°C e agitada para 20minutos então adicionada em gotas em uma solução de (9: R2 = COCF3) (250mg, 0,67 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada por 1,5horas a 0°C então interrompida (a 0°C) com solução de NaHC03 em H20. Ascamadas orgânicas foram separadas e lavadas com H20 então salmoura saturada, então foram secas (Filtro-PE) e concentradas sob pressão reduzida.O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica paradar cis-2,2,2-trifluoro-N( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò,/lpirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R8 =N02) (110 mg, 42 %). Dados: (m/z) = 421 (M+H)+.
Exemplo 3, cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-dibenzo[ò/|pirido[l,2-<i][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-lTÍfluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = CN)
Uma solução agitada de (6) (12,7 g, 45,4 mmol) em acetona(175 mL) foi esfriada para 0°C e N-bromo-succinimida (10,4 g, 58,4 mmol)foi adicionado em porções. A solução foi permitida aquecer para atemperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. A reação foi entãointerrompida com solução de NaHC03 em H20 e o produto foi extraído emEtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura saturada, secas(Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica para dar (6: R8 = Br) (11,0 g, 67 %).Dados: (m/z) = 360 (M+H)+.
(7: R8 = Br): Este composto foi preparado, em uma maneiraanáloga como descrita em Exemplo 1 (vide infra). Produto não foi purificadoe portanto foi usado na etapa seguinte bruto. Dados: (m/z) = 385 (M+H)+.(9: R2 = COCF3; R8 = Br) Este composto foi preparado, emuma maneira análoga como descrita em Exemplo 1 (35 % para três etapas).Dados: (m/z) = 455 (M+H)+.
Uma solução de (9: R2 = COCF3; R8 = Br) (2 g, 4,4 mmol) eCuCN (1 g, 11 mmol) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênioatravés da mesma por 0,5 hora. A mistura reacional foi então foi aquecidapara 200°C e mantida por 4 horas, com agitação. A reação foi entãointerrompida com solução de NH4OH em H20 então filtrada. O produto foiextraído em EtOAc e as camadas orgânicas foram lavadas com H20 entãoforam secas (Na2S04). As camadas orgânicas foram concentradas sob pressãoreduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna sobresílica para dar cis-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-dibenzo[ò/|pirido[l,2-J][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = CN) (1,1 g, 62 %). Dados: (m/z) - 401 (M+H)+.
Exemplo 4, cis-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-lTÍfluoroacetil-amino)dibenzo[ò/|pirido[l,2-J][l,4]diazepina-8-carboxamida(9: R2 = COCF3; Rg = C7N6NO)
Em uma solução agitada de cis-N-(8-ciano-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[è,/lpirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 =-CN) (900 mg, 2,25 mmol) em EtOH(50 mL) foi adicionado KOH 6 N (20 mL). A mistura reacional foi aquecidapara 120°C e mantida por 1,5 horas usando um forno de microondas (120W).A mistura reacional foi esfriada para temperatura ambiente e neutralizada comHC1 2 M em H20 e os solventes foram removidos por secagem porcongelamento. O produto bruto foi recolhido em MeOH (50mL) então trietil-amina (l,5ml, 10,8 mmol) e trifluoroacetato de etila (1,4 ml, 11,7 mmol)foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 50°C e mantida por3 horas então esfriada para a temperatura ambiente. O produto foi isolado porextração em ácido-base e a camada orgânica foi lavada com H20, entãosalmoura saturada, então foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressãoreduzida para dar produto bruto (9: R2 = COCF3; R8 = C02H) (737 mg, 78 %para 2 etapas). Dados: (m/z) = 420 (M+H)+.
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = C02H) (30 mg, 0,72 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados TBTU (34,5 mg, 0,108mmol) e DIPEA (68,3 uL, 0,360 mmol) e a mistura foi agitada for 10minutos. Anilina (7,2 fjL, 0,792 mmol) foi então adicionada e a misturareacional foi agitada na temperatura ambiente por 70 horas. A reação foiinterrompida com solução de Na2C03 em H20 e o produto foi extraído em DCM. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressãoreduzida então o produto bruto foi purificado por cromatografia em colunapara dar eis-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[&,/ ]pirido[l,2-í/][l,4]diazepma-8-carboxamida(9: R2 = COCF3; R8 = C7H6NO) (25 mg, 70 %). Dados: (m/z) = 495 (M+H)+.
Exemplo 5, cis-2,2-dicloro-N-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l0-metil-dibenzo[òí/]pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCC12; R8 =CN)
Em uma solução agitada de cis-N-(8-ciano-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo-[ò,/|pirido[l,2-íí|[l54]diazepin-2-il)-2,2,2- trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (900 mg, 2,25 mmol) em EtOH(50 mL) foi adicionado NaOH 2N (12 mL). A mistura reacional foi agitada natemperatura ambiente por 3 horas então o produto foi isolado por extração emácido-base e a camada orgânica foi lavada com H20 então salmoura saturada,então foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para dar produtobruto (8: R8 = CN) (687 mg, 100 %). Dados: (m/z) = 305 (M+H)+.
Uma solução agitada de (8: R8 = CN) (20 mg, 0,066 mmol) etrietil-amina (5,754, 0,069 mmol) em DCM (0,5mL) foi esfriada para 0°Centão uma solução de cloreto de dicloroacetila (64, 0,069 mmol) foiadicionada em gotas. A reação foi agitada por 2 horas então foi interrompidacom solução de Na2C03 em H20 e o produto foi extraído em DCM. A camadaorgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida então oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar cis-2,2-dicloroN-(8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[6,/]pirido[ 1,2-d|[l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCC12; R8 = CN) (20 mg, 81 %).Dados: (m/z) = 415 (M+H)+.
Exemplo 6, cis-N- [1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-N-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[ò,y]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-8-il]-2-metil-propanamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = Br) (5,16 g,11,36 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 g), 2-(di-t-butil-fosfmo)bifenil (0,2 g) e NaOBu1(2,18 g, 22,7 mmol) em DME (150 mL) foi adicionada benzil-amina (2,48 ml,22,7 mmol) e a mistura reacional foi aquecida para 75°C e mantida por 20horas. A mistura reacional foi esfriada para temperatura ambiente e foiinterrompida pela adição de EtOAc e solução de NaHC03 em H20.
As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com H20então salmoura saturada, então foram secas (Na2S04) e concentradas sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunapara dar (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N) (4,51 g, 83 %). Dados: (m/z) = 481(M+H)+.
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = C7H8N)(2,00 g, 4,16 mmol) em EtOH (35 mL) foi adicionado 10% Pd/C (0,2 ml, 22,7mmol) e HC1 em dioxano (1 mL) e a mistura reacional foi purgada três vezescom nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 20 horas sob Hidrogênio(200 kPa). A reação foi interrompida pela adição de EtOAc e solução deNaHC03 em H20 e foi filtrada (celite). As camadas orgânicas foramseparadas e lavadas com H20 então salmoura saturada, então foram secas(Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica para dar (9: R2 = COCF3; R8 = NH2)(1,39 g, 86 %). Dados: (m/z) = 391 (M+H)+.
Uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = NH2) (250 mg,0,643 mmol) e trietil-amina (95 uL, 0,675 mmol) em DCM (7,5 mL) foiesfriada para 0°C e uma solução de cloreto de isobutirila (70 uL, 0,675 mmol)foi adicionada em gotas. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora entãointerrompida pela adição de EtOAc e solução de NaHC03 em H20. Ascamadas orgânicas foram separadas e lavadas com H20 então salmourasaturada, então foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para darcis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[ò/]pirido]pirido[l,2-<f][l,4]diazepin-8-il]-2-metil-propanamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO) (208 mg, 70 %). Dados: (m/z) =461 (M+H)+.
Exemplo 7, cis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-1xifluoro-acetil-arnino)dibenzo[ò,/|pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-8-il]-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H4N3OS)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 6, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = NH2), para dar, cis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-fenil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[èJ,/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-8-il]-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 - C4H4N3OS) (43 %). Dados: (m/z) = 517(M+H)+.
Exemplo 8, eis-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo [6/|pirido[l,2-^[l,4]diazepina-8-carboxilato de etila (9: R2 =COCF3; R8 = C3H502)
Uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = Br) (500 mg,1,10 mmol) em THF seco (10 mL) foi esfriada para-75°C e n-BuLi (1,44 ml2,10 mmol) foi adicionado em gotas. Após 5 minutos cloroformiato de etila(525 uL, 5,50 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada a-75°Cpor 1,5 horas. A reação foi interrompida por adição em gotas de H20 e oproduto foi extraído em EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2S04)e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica para dar eis-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l0-metil-2-(2,2,2-1xifluoroacetil-amino)dibenzo[ò/|pirido[l,2-d][l,4]diazepina-8-carboxilato de etila (9: R2 = COCF3; R8 = C3H502) (75mg, 15 %). Dados: (m/z) = 448 (M+H)+.
Exemplo 9, cis-N-(7-cloro-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò/lpirido[l,2-<i][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetarnida (9: R2 =COCF3; R7 = Cl; R8 = CN)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 3, a partir de (8: R7 = Cl; Rg = Br) para dar cis-N-(7-cloro-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò,/]pirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R7 = Cl; R8 =CN) (40 %). Dados: (m/z) = 435 (M+H)+.
Exemplo 10, cis-2,2,2-trifluoro-N-( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-8-nitro-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-acetamida (9: R2 =COCF3; R8 = N02, R14 = CH3)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 2, a partir de (9: R2 = COCF3; R!4 = CH3), para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-8-nitro-dibenzo[è/lpirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-acetarnida (9: R2 = COCF3; R8 =N02; R14 = CH3) (59 %). Dados: (m/z) = 435 (M+H)+.
Exemplo 11, cis-N-( 14-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[è/|pirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetarnida (9: R2 =COCF3; R8 = N02; R14 = Br)
Este composto foi preparado, na maneira análoga comodescrita em Exemplo 2, a partir de (9: R2 = COCF3; Ri4 = Br), para dar cis-N-(14-bromo-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò,/]pirido[l52-^[l54]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8= N02; Ru = Br) (45 %). Dados: (m/z) = 500 (M+H)+.
Exemplo 12, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l, 2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-14-(piridina-2-il)-dibenzo[6,/]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il]acetamida(9: R2 = COCF3; R8 = N02; Ru = 2-C5H4N)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = N02; R14 =Br) (40 mg, 0,080 mmol) em tolueno (3 mL) foram carregados PdCl2(PPH3)2(3,5 mg, 0,005 mmol), iodeto de cobre (8,0 mg, 0,005 mmol), fluoreto decésio (24 mg, 0,160 mmol) e 2-(tributil-estanil)piridina (44 mg, 0,120 mmol).
A mistura reacional foi aquecida para 120°C e mantida por 24 horas. A reaçãofoi interrompida com solução de NaHC03 em H20 e o produto foi extraídoem EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com H20 então salmourasaturada, então foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para darcis-2,2,2-trifluoro-N[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-14-(piridina-241)-dibenzo[ò,/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3;R8 = N02; RM = 2-C5H4N) (8 mg, 20 %). Dados: (m/z) = 498 (M+H)+.
Exemplo 13, cis-N-(8,14-diciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò/lpirido[l,2-J][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-1xifluoroacetamida(9, R2 =COCF3; R8 = CN; R14 = CN)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 3, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R14 = Br), paradar cis-N-(8,14-diciano-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-J][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetarnida (9: R2 = COCF3; R8= CN; R14 = CN) (74 %). Dados: (m/z) = 426 (M+H)+.
Exemplo 14, (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[è,/|pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N)
Uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R4 = CH3; R8 = Br)(405 mg, 0,865 mmol), PdCl2(PPH3)2 (18,2 mg, 0,026 mmol), K3P04,7H20(342,6 mg, 0,101 mmol), AsPh3 (17,7 mg, 0,058 mmol) e 2,2-í/imetil-propanediol-éster cíclico de ácido piridina-4-borônico (456 mg, 2,38 mmol)em mistura 1:6 de água:dioxano (3,5mL) foi aquecida a 30 Watt para 150°Cem forno de microondas por 15 minutos. A reação foi interrompida comsolução de NaHC03 em H20 e o produto foi extraído em DCM. As camadasorgânicas foram lavadas com água e concentradas sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para dar(2a,4oc, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4-il)dibenzo[ò,/ ]pirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 =COCF3; R4 = CH3; R8 = 4-C5H4N)
(9: R2 = COCF3; Pm = CH3; R8 = 4-C5H4N) (342 mg, 85 %). Dados: (m/z) =467 (M+H)+.
Exemplo 15, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/lpirido-[l,2-Éri[l,4]diazepin-2-il)-2-tiofenotanamida (9: R2 =COC5H5S; R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 4, a partir de (8: R8 = N02), para dar cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/]pirido [ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2-tiofenotanamida (9: R2 = COC5H5S; Rg = N02) (75%). Dados: (m/z) = 449 (M+H)+.
Exemplo 16, cis-N-(7-cloro-l,2, 3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-dibenzo[ò/|pirido[l,2-J][l,4]diazepin-2-il)-2,2-Jifluoroacetamida (9:R2 = COCHF2; R4 = CH3; R7 = Cl)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como descrita emExemplo 4, a partir de (8, R4 = CH3 R7 = Cl), para dar cis-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-dibenzo[Z>/|pirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2-difluoroacetamida (9: R2 = COCHF2; R4 = CH3; R7= Cl) (71 %). Dados: (m/z) = 406 (M+H)+.Exemplo 17, cis-N-( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[b,f/|pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-N,,N-dimetil-uréia (9: R2 =COC2H6N;R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como descrita em Exemplo 5, a partir de (8, R8 = N02), para dar cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[è,/lpirido[l ,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-N',N-dimetil-uréia (9: R2 = COC2H6N; R8 = N02) (54%). Dados: (m/z) = 396 (M+H)+.
Exemplo 18, cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8-[(1 -(hidróxi- imino)etil]-10,14-dimetil-dibenzo[b,J/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = 2-C2H4NO; R14 = CH3)
Uma solução de (9: R2 = COCF3; R8 = C2H30; Ru = CH3,Exemplo 21) (50 mg, 0,116 mmol), hidroxil-amina.HCl (12 mg, 0,174 mmol)e trietil-amina (1 gota) em THF (1 mL) foi aquecida para 50°C e mantida por 20 horas. Solução de NaHC03 em H20 foi adicionada e o produto foi extraídoem EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com H20, então salmourasaturada, então foram secas (Na2S04). As camadas orgânicas foramconcentradas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna sobre sílica para dar cis-2,2,2-trifluoro-N- [1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8- [ 1 -(hidroxil-imino)etil] 10,14-dimetil-dibenzo[b,f|pirido[l,2-ífl[l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 =2-C2H4NO; R14 = CH3) (49 mg, 94 %). Dados: (m/z) = 447 (M+H)+.
Exemplo 19, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[l,2-^[l,4]diazepm-2-il)-furan-3-carboxamida (9: R2 =COC4H30;R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R8 = N02), para dar cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f|pirido[ 1,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-furan-3-carboxamida (9: R2 = COC4H30; R8 = N02) (45%). Dados: (m/z) = 419 (M+H)+.
Exemplo 20, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(piridin-4il)dibenzo[ò/Ipirido[l,2-J][l54]diazepm-2-il]acetamida (9: R2 =COCF3;R8 = 4C5H4N)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R8 = 4-C5H4N), para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(piridin-4-il)dibenzo[ò,/|pirido[l,2-cr|[l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 =4-C5H4N) (31 %). Dados: (m/z) = 481 (M+H)+.
Exemplo 21, cis-N-(8-acetil-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-dibenzo[ò/lpirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = C2H30; R14 = CH3)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 12, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; RH = CH3),para dar cis-N-(8-acetil-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-dibenzo[ò/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetarnida (9: R2 =COCF3; R8 = C2H30; R14 = CH3) (22 %). Dados: (m/z) = 432 (M+H)+.
Exemplo 22, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[òi/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-2-(metil-tio)acetamida (9: R2 =COC2H5S;R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 4, a partir de (8: R8 = N02), para dar cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[Z?,/]pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2-(metil-tio)acetamida (9: R2 = COC2H5S; R8 = N02)(25 %). Dados: (m/z) = 413 (M+H)+.
Exemplo 23, cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-8-(piramidin-2-il)dibenzo[ò,/|pirido[l,2-d][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2= COCF3; R8 = C4H3N2; R14 = CH3)
Este composto foi preparado, em uma maneira análogacomo descrita em Exemplo 12, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; Ru =CH3), para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-8-(pirimidin-2-il)dibenzo[Z),/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-iljacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H3N2; R14 = CH3) (14 %). Dados:(m/z) = 468 (M+H)+.
Exemplo 24, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[Z)/]pirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)propionamida (9, R2 = COC2H5;R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R8 = N02), para dar cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo-[ò/|pirido[l ,2-í/][l,4]diazepin-2-il)propionamida (9, R2 = COC2H5; R8 = N02) (55 %).Dados: (m/z) = 381 (M+H)+.
Exemplo 25, (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10dimetil-dibenzo[Z>/lpirido[l ,2-í/][1 ,4]diazepin-2-il)acetamida (9:R2 = COCF3;r4 = CH3;R8 = F)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 1, a partir de (8: R4 = CH3; R8 = F), para dar(2a,4oc, 14ba)-2,2,2-trifluoro-N-(8-fluoro-1,2,3,4, -10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 =COCF3; R4 = CH3; R8 = F) (62 %). Dados: (m/z) = 408 (M+H)+.
Exemplo 26, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il)-2-metóxi-acetamida (9: R2 =COC2H50;R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R8 = N02), para dar, cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/|pirido[ 1,2-<|[l,4]diazepin-2-il)-2-metóxi-acetamida (9: R2 = COC2H50; R8 = N02) (46%). Dados: (m/z) = 397 (M+H)+.Exemplo 27, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l ,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(2-metil-2H-tetrazol-5 -il)dibenzo [b,f\pináo [ 1,2-d] [ 1,4] diazepin-2-il)acetamida(9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CN,Exemplo 3) (100 mg, 0,250 mmol) em DMF (2,5 mL) foram carregadosazida de sódio (195 mg, 3,00 mmol) e cloreto de amônio (160 mg 3,00mmol). A mistura reacional foi aquecida a 20 Watt para 150°C em fornode microondas e mantida por 5 minutos. Uma extração em ácido-base foirealizada e o produto foi extraído em EtOAc. A camada orgânica foilavada com água, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida paradar um sólido (48 mg, 43 %). O produto bruto (39 mg, 0,088 mmol) foidissolvido em mistura 1:1 de DMF: acetona (5 mL) então bicarbonato desódio (11,1 mg, 0,132 mmol) e iodeto de metila (54,7 mg, 0,880 mmol)foram adicionados e a mistura reacional foi agitada na temperaturaambiente for 24 horas. EtOAc foi então adicionado e a mistura reacionalfoi lavada com água, seca (Na2S04) então concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)dibenzo[6,/]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C2H3N4) (7 mg, 17 %). Dados: (m/z)= 458 (M+H)+.
Exemplo 28, cis-2,2,2-trifluoro-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8-[(hidróxi-imino)etil]-10-metil-dibenzo[ô/|pirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)acetamida (9:R2 = COCF3; R8 = C2H4NO)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 18, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = COCH3), para darcis-2,2,2-trifluoro-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8-[(hidróxi-imino)etil]-10-metil-dibenzo[Zj/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)acetamida (9: R2 = COCF3;
R8 = C2H4NO) (55 %). Dados: (m/z) = 433 (M+H)+.Exemplo 29, (2a,4a, 14bcc)-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-dibenzo [ò/Jpirido [ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxamida (9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R4 = CH3; R7 = Cl), para dar(2a,4a, 14bct)-N-(7-cloro-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-4,10-dimetil-dibenzo[6í/]pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxamida (9: R2 = COC5H6NO; R4 = CH3; R7 = Cl) (15 %). Dados: (m/z)= 451 (M+H)+.
Exemplo 30, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/|pirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida(9: R2 = COC4H4NO; R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 4, a partir de (8, R8 = N02), para dar cis-N-(1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[ò,/|pirido[l ,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida (9: R2 = COC4H4NO;
Rs = N02) (27 %). Dados: (m/z) = 434 (M+H)+.
Exemplo 31, cis-N-( 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[6/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (9: R2 = COC3H3N2S; R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, (8: R8 = N02), para dar cis-N-(-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ô/|pirido[l ,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il)-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-carboxamida (9: R2 = COC3H3N2S; R8 = N02) (72 %).Dados: (m/z) = 451 (M+H)+.
Exemplo 32, cis-N-(8-(6-ciano-piridin-2-il)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9:R2 = COCF3; R8 = C6H3N2)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 12, (9, R2 = COCF3 R8 = Br), para dar cis-N-(8-(6-ciano-piridin-2-il)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C6H3N2)(58 %). Dados: (m/z) = 478 (M+H)+.
Exemplo 33, cis-N-[8-(5-etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo [Z>,/]pirido[l ,2-í/][1 ,4]diazepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida(9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N20)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (391mg, 0,980 mmol) e trietil-amina (212 uL, 1,51 mmol) em etanol (5 mL)foi carregado cloridrato de hidroxil-amina (102 mg, 1,47 mmol) e amistura reacional foi aquecida para 80°C e mantida por 24 horas. Amistura reacional foi reduzida por evaporação rotativa para dar um óleoque foi dissolvido em DCM e lavado com H20. As camadas orgânicasforam então secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para darum óleo (420 mg, 100%). O produto bruto (31 mg, 0,072 mmol) foidissolvido em tolueno (1 mL) então piridina (23 \iL, 0,280 mmol) ecloreto de propionila (12,5 uL, 0,140 mmol) foram adicionados e amistura reacional foi aquecida a 120°C for 2 horas. A mistura reacionalfoi lavada com água, seca (Na2SC>4) então concentrada sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa paradar cis-N- [8-(5 -etil-1,2,4oxadiazol-3 -il)-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[òJl/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il]-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N20) (6 mg, 18 %). Dados:(m/z) = 472 (M+H)+.
Exemplo 34, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f|pirido[l,2-t/][l,4]diazepin-2-il)-2-hidróxi-propanamida (9: R2 =COC2H50; R8 = N02)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 5, a partir de (8: R8 = N02). O composto isolado foientão recolhido em EtOH e uma solução 8% de NaOH foi adicionada. Amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A maiorparte de EtOH foi removida sob pressão reduzida. H20 foi então adicionada eo produto foi extraído em DCM. As camadas orgânicas foram então lavadascom salmoura saturada e secas (Na2S04). As camadas orgânicas foramconcentradas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado porcromatografía em coluna sobre sílica para dar cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[ò/|pirido[l,2d][l,4]diazepin-2-il)-2-hidróxi-propanamida (9: R2 = COC2H50; R8 = N02) (49 %). Dados: (m/z) = 397(M+H)+.
Exemplo 35, cis-N-(9-cloro-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo[ò/)pirido[l,2-íf][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9, R2 =COCF3; R8 = CN; R9 = Cl)
Este composto foi preparado, em uma maneira análogacomo descrita em Exemplo 3, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = Br; R9 =Cl), para dar cis-N-(9-cloro-8-ciano-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-dibenzo [bj] pirido]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9, R2 = COCF3 R8 = CN, R9 = Cl) (60 %). Dados:(m/z) = 435 (M+H)+.
Exemplo 36, cis-N-(5-metóxi-piridin-3-il)-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-aniino)dibenzo[è/lpirido[l,2-í/][l,4]diazepina-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N202)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CH02,Exemplo 4) (20 mg, 0,048 mmol) em DCM (0,5 mL) e DMF (2 gotas) foiadicionada uma solução de cloreto de oxalila (6,8 uL, 0,078 mmol) em DCM(0,5 mL). A mistura reacional foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente.O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foidissolvido em THF (0,5 mL). Trietil-amina (7,3 uL, 0,052 mmol) foi entãoadicionada e a mistura reacional foi esfriada para 0°C. Uma solução de 5-amino-2-metóxi-piridina (6,5 mg, 0,052 mmol) em THF (0,5 mL) foi entãoadicionada e a mistura reacional foi permitida agitar na temperatura ambientefor 20 horas. A reação foi interrompida pela adição de solução de NaHC03em H20 e o produto foi extraído em EtOAc, seco (Na2S04) e concentrado sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica para dar cis-N-(5-metóxi-piridin-3-il)-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[6t/]pirido-[ 1,2-í/][l,4]diazepina-8-carboxamida (9: R2 = COCF3; R8 = C7N7N202) (39 %).Dados: (m/z) = 526 (M+H)+.
Exemplo 37, cis-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[6,/|pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepina-8-carboxamida(9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 1, a partir de (8: R8 = CH2NO; RJ4 = CH3), para dar cis-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[Z?/|pirido[l,2-í/][l,4]diazepina-8-carboxamida(9: R2 = COCF3; R8 = CH2NO; R14 = CH3) (19 %). Dados: (m/z) = 433(M+H)+.
Exemplo 38, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8-(2-hidróxi-acetil)-10,14-dimetil-dibenzo [b,f\pindo [ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il]acetamida(9:R2 = COCF3; R8 = C2H302)
Em uma solução agitada de (9: 2-CF3; 8-C2H30} (660 mg, 1,58mmol) em dioxano (20 mL) foi carregada uma solução de bromo (68,4 uL,1,58 mmol) em Et20 (5 mL) adicionada em gotas. A mistura reacional foiaquecida para 40°C por 30 horas. A reação foi interrompida pela adição desolução de NaHC03 em H20 e o produto foi extraído em EtOAc, seco(Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em coluna sobre sílica para dar (9: R2 = COCF3; R8 =C2H2BrO) (350 mg, 45 %). O produto (9: R2 = COCF3; R8 = C2H2BrO) (170mg, 0,343 mmol) foi então dissolvido em EtOH/H20 (85:15) (20 mL) eformiato de sódio (140 mg, 2,058 mmol) foi adicionado em porções. Amistura reacional foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A reaçãofoi interrompida pela adição de solução de NaHC03 em H20 e o produto foiextraído em EtOAc, seco (Na2S04) e concentrado sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa para dar cis-2,2,2-trifluoro-N- [1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-8-(2-hidróxi-acetil) 10,14-dimetil-dibenzo[Z)t/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8 =C2H302) (46 mg, 31 %). Dados: (m/z) = 434 (M+H)+.
Exemplo 39, cis-l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-N-propil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)dibenzo[ò/]pirido[l,2-<i][l,4]diazepina-8-carboxamida(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 36, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = CH02, Exemplo 4),para dar eis-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-N-propil-2-(2,2,2-trifluoroacetil-aniino)dibenzo[ò/|pirido[l,2-<i][l,4]diazepina-8-carboxarnida(9: R2 = COCF3; R8 = C4H8NO) (27 %). Dados: (m/z) = 461 (M+H)+.
Exemplo 40, cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(5-metóxi-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)dibenzo[ò,/]pirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-iljacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = C4H5N202)
Em uma solução agitada de (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (391mg, 0,980 mmol) e trietil-amina (212 uL, 1,51 mmol) em etanol (5 mL) foicarregado cloridrato de hidroxil-amina (102 mg, 1,47 mmol) e a misturareacional foi aquecida para 80°C e mantida por 24 horas. A mistura reacional foi reduzida por evaporação rotativa para dar um óleo que foi dissolvido emDCM e lavado com H20. As camadas orgânicas foram então secas (Na2S04) econcentradas sob pressão reduzida para dar um óleo (420 mg, 100%). Oproduto bruto (60 mg, 0,140 mmol) foi dissolvido em piridina (1 mL) ecloreto de metóxi-acetila (25,5 uL, 0,280 mmol) foi adicionado então amistura reacional foi aquecida para refluxar por 3 horas. A mistura reacionalfoi lavada com água, seca (Na2S04) então concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa para dar cis-2,2,2-trifluoro-N-[l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(5-metóxi-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)dibenzo[ò/]pirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 =COCF3; R8 = C4H5N202) (12 mg, 18%). Dados: (m/z) = 488 (M+H)+.
Exemplo 41, cis-2,2,2-trifluoro-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(3-metóxi-piridin-5-il)dibenzo[Z),/]pirido[l ,2-íf)[l ,4]diazepin-2-il]acetamida (9:R2 = COCF3; R8 = C6H6NO)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita para 12, a partir de (9: R2 = COCF3; R8 = Br), para dar cis-2,2,2-trifluoro-N- [1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(3 -metóxi-piridina-5 -il)dibenzo [ò,/lpirido[l,2-í/][l,4]diazepin-2-il]acetamida (9: R2 = COCF3; R8= C6H6NO) (54 %). Dados: (m/z) = 483 (M+H)+.
Exemplo 42, cis-N-(12-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-l 0-metil-8-nitro-dibenzo[ò/lpirido[l,2-<l[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetarnida (9: R2 =COCF3; R8 = N02; R12 = CN)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 2, a partir de (9: R2 = COCF3; RI2 = CN), para dar cis-N-( 12-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-nitro-dibenzo[6/|pirido[l,2-<][l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-triiluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = N02; R12 = CN) (10 %). Dados: (m/z) = 446 (M+H)+.
Exemplo 43, cis-N-(8,13-dibromo-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10,14-dimetil-dibenzo[ò/]pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = Br; R13 = Br; R14 = CN)
Este composto foi preparado, em uma maneira análoga comodescrita em Exemplo 3, a partir de (9: R2 = COCF3; Ru = CN) para dar cis-N-(8,13 -dibromo-1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro 10,14-dimetil-dibenzo[ò,/Ipirido[l,2-^[l,4]diazepin-2-il)-2,2,2-tTÍiluoroacetamida (9: R2 =COCF3; R8 = Br; RI3 = Br; R14 = CN) (33 %). Dados: (m/z) = 548 (M+H)+.Exemplo 44, cis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[b,f|pirido[l,2-d[l,4]diazepm-2-il)-metano-sulfonamida (9: R2 =S(0)2CH3; R8 = 4C5H4N)
Em uma solução agitada de (8: R8 = 4-C5H4N) (200 mg, 0,54mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados trietil-amina (81 uL) ecloreto de metano-sulfonila (45 uL), mantendo a temperatura a 0°C durante ocurso da adição. A mistura reacional foi então agitada 2 horas na temperaturaambiente.
A reação foi interrompida com água e lavada com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e seca sobre sulfato demagnésio. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e oproduto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para darcis-N-[ 1,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-(piridin-4-il)-dibenzo[b,f]pirido[l,2-íf|[l,4]diazepin-2-il)-metano-sulfonamida (9: R2 =S(0)2CH3; R8 = 4-C5H4N) (160 mg, 66 %). Dados: (m/z) = 449 (M+H)+.
Exemplo 45, cis-N-(l,2,3,4,10,14b-hexa-hidro-10-metil-8-ciano-dibenzo[ò,/]pirido[l,2-ífl[l,4]-diazepin-2-il)-N-metil-N-metóxi-uréia (9:R2 =CON(Me)OMe, R8 = CN)
Em uma solução agitada de cis-N-(8-ciano-l,2,3,4,10,14b- hexa-hidro-10-metil-dibenzo-[6,_/]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]diazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (9: R2 = COCF3; R8 = CN) (4,36 g, 10,9 mmol) em EtOH(72 mL) foi adicionado NaOH 2 N (19,2 mL). A mistura reacional foi agitadadurante a noite na temperatura ambiente, então a mistura reacional foiderramada em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com H20, então salmoura saturada, então foi seca(Na2S04) e concentrada sobpressão reduzida para dar produto bruto (8: R8 = CN) (3,04 g, 92 %). Dados:(m/z) = 305 (M+H)+.
Em uma solução agitada de (8: R8 = CN) (200 mg, 0,658mmol) em EtOAc (8 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de carvãoativado e cloroformiato de triclorometila (94,8 u.1, 0,197 mmol). A misturareacional foi agitada sob refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi filtradasobre dicalite e concentrada sob pressão reduzida para dar bruta (8: isocianatona posição 2 (NCO), R8 = CN) (217 mg, 100 %). Dados: (m/z) = 331 (M+H)+.
Em uma solução agitada de (8: (NHR2 = NCO, R8 = CN) (54mg, 0,164 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionada uma solução decloridrato de N,0-dimetil-hidroxil-amina (80 mg, 0,197 mmol) com trietil-amina (23,7 ul, 0,197 mmol) em EtOAc (5 mL). A mistura reacional foiagitada a 50°C por 2 dias e então derramada em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura saturada, então foi seca(Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para dar após purificação (9: R2= CON(Me)OMe, R8 = CN) (5,9 mg, 9,2 %). Dados: (m/z) = 392 (M+H)+.
Exemplo 46 Atividade de ligação de receptor de glicocorticóide
A afinidade de compostos foi testada usando um kit de Ensaiode Competidor de Receptor de glicocorticóide (PanVera®). Componentes dokit foram descongelados de -80°C sobre gelo (Fluormone GS1, GRrecombinante de humano (GR)) ou na temperatura ambiente (tampão detriagem de GR, peptídeo estabilizador e DTT). Compostos de teste a 10 mMforam manualmente diluídos para 20 uM então serialmente diluídos para umafaixa de concentração final de 10 uM a 0,1 nM usando BioMek 2000(Beckman-Coulter) para dentro de um placa de parede preta de 384 cavidades(Matrix Technologies). Na seguinte ordem: fluormone GS1 (concentraçãofinal de 1 nM ) é adicionado em todas as cavidades excluindo as cavidades decontrole de tampão, GR (concentração final de 4 nM) é adicionado em todasas cavidades exceto nas cavidades de controle de tampão e mínimo, cortisol(concentração final de 10 uM) é adicionado em apenas cavidades de controlede fluormone GS1, tampão é adicionado em todas as cavidades para umvolume final de 40 uL. A placa é coberta e incubada na temperatura ambientecom agitação por 90 minutos. Leituras foram realizadas usando Analyst (LJL)no modo de leitura de polarização fluorescente. O efeito percentual do liganteligado é calculado em cada concentração e as curvas de resposta de dose sãoplotadas permitindo que a EC50 seja calculada. Esta é comparada com a depadrão conhecido (11/3,17/3)1 l-(l,3-benzodioxol-5-il)-17-hidróxi-17-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-ona (CAS No. 189035-07-2), EC50 = 10"8 M ). Todosos compostos exemplificados possuem afinidades de ligação < 2 x 10"8M.
Exemplo 47 Respostas funcionais in vitro
Para quantificar a capacidade de compostos para inibir aexpressão de gene inflamatório in vitro, respostas de compostos foramavaliadas na linhagem de célula U20S de humano que foi estavelmentetransfectada com GR DNA recombinante de humano. As células U20S foramestimuladas com TNFa e IFNy que acarreta secreção de MCP-1 nosobrenadante. Secreção de MCP-1 foi quantificada indiretamente pelo uso dedois anticorpos anti-MCP-l-de-humano, um marcado com o doadorfluorescente Európio, o segundo marcado com o receptor fluorescenteAloficocianina (APC). Secreção de MCP-1 em sobrenadante é quantificadapela medição do comprimento de onda de emissão de APC (665 nm) quandoEurópio é excitado a 340 nm. A capacidade de compostos (prednisolona oucompostos de acordo com a fórmula I) para inibir a expressão de MCP-1 foiquantificada e os valores de EC50 foram calculados. Exemplos 1, 2, 10, 11 e14-24 mostraram uma EC50 de 0,2-2 nM enquanto que o valor verificado paraprednisolona foi 2 nM.
Exemplo 48 Atividade antiinflamatória in vivo
A potência de compostos para inibir inflamação foi quantificadaem um modelo no qual camundongos foram tratados com lipopolissacarídeo(LPS). Efeitos antiinflamatórios foram quantificados como inibição de TNFainduzido por LPS (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection & Immunity, 60;976-982 (1992)). Camundongos foram tratados i.p. com 0,5 mg/kg de LPS.Compostos (prednisolona ou compostos de acordo com a fórmula I) foramdosados sistemicamente por administração quer oral quer subcutânea a 1 horaantes da indução com LPS. 11/2 horas após indução com LPS, soro foi coletadoe camundongos foram mortos. Níveis de TNFa em soro foram quantificadosusando um kit de ELISA comercialmente disponíveis de acordo com asdescrições do fornecedor. Tanto prednisolona quanto os compostos de acordocom os Exemplos 2-7, 9 e 31, TNFa inibiu dependentemente de dose. (ED50:0,5-20 mg/kg em comparação com 0,5 para prednisolona).Exemplo 49 Atividade anti-arrítmica in vivo
A capacidade dos compostos para inibir artrite foi testada emum modelo de Artrite Induzida por Colágeno de Tipo II em camundongos(D.E. Trentham et al. J Exp Med 146; 857-868 (1977)). Neste modelocamundongos machos Dba/1 foram imunizados e reforçados (após 3 semanas)com Colágeno. Artrite é avaliada como inchamento de patas. Camundongosque desenvolveram artrite são tratados por 3 semanas quer com prednisolonaquer com compostos de acordo com a fórmula I, quer oralmente quersubcutaneamente (o modelo terapêutico). Alternativamente, tratamento comprednisolona ou compostos de acordo com a fórmula I, quer oralmente quersubcutaneamente começa antes do início de artrite (o modelo semi-terapêutico). Em ambos os modelos terapêutico e semi-terapêutico,desenvolvimento adicional de artrite é avaliado como inchamento de pata 3vezes por semana. Após 3 semanas, camundongos são mortos. Potência decompostos para inibir artrite é quantificada como a capacidade para inibirinchamento de pata. Tanto prednisolona quanto os Exemplos (Exemplos 2-5)testados (em uma dose de 10 ou 20 mg/kg) são capazes de inibirsignificativamente artrite.
Claims (15)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado por ser de acordo com a fórmula geral I: <formula>formula see original document page 43</formula> Fórmula Ina qualRi éHou(l-4C)alquila;R2 é-C(0)Ri5 ou -S(0)2Ri5R3 é H, (l-4C)alquila ou -OR16R4 é H, (l-4C)alquila ou -OR16R6 é H ou -C(H)NOR16;R7 é H ou halogênio, ciano;ou R7 é (l-6C)alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquinila,todas as três opcionalmente estão substituídas com OH, halogênio ou NH2;ou R7 é -C(H)NORi6,.ORi6, -C(0)R16, ou -C(0)ORi6;R8 é H, ciano, halogênio, nitro;ou R8 é (l-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila ou -(l-6C)alquila, todas opcionalmente substituídas com amino, hidroxila ouhalogênio;ou R8 é (hetero)arila, opcionalmente substituída com ciano,halogênio, (l-4C)alquila, (l-4C)alcoxila, (l-4C)alcóxi(l-4C)alquila;ou R8 é -C(H)NOR16, .C(0)NHR17, -C(0)R18, -C(0)OR,9, -NHC(O)R20, -NHS(0)2R21; ou -C(l-4C)alquilNOR2i;R9 é H, halogênio, ciano ou (l-4C)alquila opcionalmentesubstituída com halogênio;Rio é H ou (l-4C)alquila;R11éH;R12 é H, ciano ou (l-4C)alquila;R13 é H, (l-4C)alquila, halogênio ou formila;R14 é H, halogênio, ciano, (l-4C)alquila, (2-6C)alquenila,C(0)R2i ou (hetero)arila;R15 é H;ou R15 é (l-6C)alquila, (2-6C)alquenila, (2-6C)alquinila, -0(2-6C)alquila, -0(2-6C)alquenila ou -0(2-6C)alquinila, todas opcionalmentesubstituídas com um ou mais OH, halogênio, ciano ou (hetero)arila,(hetero)arila, opcionalmente substituída com (l-4C)alquila,halogênio, ciano, nitro ou aminoou R15 é NH2, (di)(l-4C)alquil-amino, (l-4C)alquil(l-4C)alcóxi-amina, (l-4C)alquil-tio(l-4C)alquila ou (l-4C)alcóxi(l-4C)alquila;cada Ri6 é independentemente H, (l-6C)alquila, (2-6C)alquenila ou (2-6C)alquinila;R]7 é H, (l-4C)alcoxila ou (3-6C)ciclo-alquila;ou Rn é (l-6C)alquila, opcionalmente substituída comhalogênio;ou R]7 é (hetero)arila, opcionalmente substituída comhalogênio, (l-4C)alquila ou (l-4C)alcoxila;R18 é H, NH2, -C(0)R21 ou -S(l-4C)alquila;ou Ris é (l-4C)alquila, opcionalmente substituída com OH,halogênio, ciano;R19 é H ou (l-6C)alquila, opcionalmente substituída com OHou halogênio; eR20 é H, (l-6C)alquila ou (2-6C)alquenila, ambasopcionalmente substituídas com halogênio, 0(l-6C)alquila, (hetero)arila,opcionalmente substituída com (l-4C)alquila ou halogênio;ou R2o é (3-6C)ciclo-alquila (l-6C)alcoxila; (l-6C)alquenil-oxila; ou (hetero)arila, opcionalmente substituída com (l-4C)alquila, NH2, -NH( 1 -6C)alquila ou -NH(hetero)arila; cada R2i é independentemente H ou (l-6C)alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é H ou halogênio ou ORi6.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R7 é H.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rio é metila.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ri6 é independentemente H ou (l-6C)alquila.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é C(0)Ri5.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R]5 é (l-4C)alquila, opcionalmente substituída com halogênio.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que RJ5 é trifluorometila.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R21 é independentemente (l-4C)alquila.
10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R8 é H, halogênio, ciano, nitro, C(0)Ri8, ou - NHC(O)R20;ou R8 é (hetero)arila, opcionalmente substituída com ciano, halogênio, (l-4C)alquila, (l-4C)alcoxila, (l-4C)alcóxi(l-4C)alquila ou (hetero)arila).
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que Rg é H, ciano, piridila ou nitro.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
13. Uso de composto como definido nas reivindicações 1 a 10 ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para pacientes em necessidade de modulação de receptor de glicocorticóide.
14. Uso de composto como definido nas reivindicações 1 a 10 ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratamento de doenças imunológicas e inflamatórias.
15. Uso de composto como definido nas reivindicações 1 a 10 ou de um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento no campo de reumatologia, hematologia, pulmologia, dermatologia, gastroenterologia, endocrinologia, neurologia ou nefrologia.
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