RU2409577C2 - Нестероидные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов - Google Patents
Нестероидные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2409577C2 RU2409577C2 RU2007134226/04A RU2007134226A RU2409577C2 RU 2409577 C2 RU2409577 C2 RU 2409577C2 RU 2007134226/04 A RU2007134226/04 A RU 2007134226/04A RU 2007134226 A RU2007134226 A RU 2007134226A RU 2409577 C2 RU2409577 C2 RU 2409577C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrido
- hexahydro
- mmol
- compounds
- Prior art date
Links
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 title claims description 24
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 title claims description 24
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- -1 cyano, pyrimidyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940117965 Glucocorticoid receptor modulator Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 11
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 11
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- JKKCXFOZKGZDRE-KSSFIOAISA-N cis-2,2,2-trifluoro-n-(8-formyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-10-methyldibenzo[b,f]pyrido[1,2-d][1,4]diazepin-2-yl)acetamide Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2[C@@H]2C[C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCN2C2=CC=C(C=O)C=C12 JKKCXFOZKGZDRE-KSSFIOAISA-N 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybuta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound COC=CC(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWSGYOCBFJBAX-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carboxamide Chemical compound CC=1N=NSC=1C(N)=O SJWSGYOCBFJBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001071608 Homo sapiens Glutathione reductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAAOFQRKIGCGHO-UHFFFAOYSA-N O=P.Cl.Cl.Cl Chemical compound O=P.Cl.Cl.Cl FAAOFQRKIGCGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C)C=C JOAPBVRQZQYKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DZGTVUCWZDPXEC-UGSOOPFHSA-N cis-2,2,2-trifluoro-n-(1,2,3,4,10,14b-hexahydro-10-methyldibenzo[b,f]pyrido[1,2-d][1,4]diazepin-2-yl)acetamide Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2[C@@H]2C[C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)CCN2C2=CC=CC=C12 DZGTVUCWZDPXEC-UGSOOPFHSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N furan-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=COC=1 GOLHZPOXCLTFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006077 hetero Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000046768 human CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical group C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMTXWMFGFKYIJE-UHFFFAOYSA-N trimethyl(penta-1,3-dien-2-yloxy)silane Chemical compound CC=CC(=C)O[Si](C)(C)C PMTXWMFGFKYIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4] диазепинила общей формулы I:
или их фармацевтически приемлемые соли (значения радикалов приведены в формуле изобретения), которые являются модуляторами рецепторов глюкокортикоидов и могут найти применение при лечении иммунологических и воспалительных заболеваний. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к соединениям, модулирующим рецепторы глюкокортикоидов, и к их применению в терапии.
Внутриклеточные рецепторы - это класс структурно родственных белков, вовлеченных в регуляцию генов белков. Стероидные рецепторы являются подклассом таких рецепторов, включающим рецептор глюкокортикоидов (GR), рецептор прогестерона (PR), рецептор андрогена (AR), рецептор эстрогена (ER) и рецептор минералокортикоида (MR). Для регуляции генов такими рецепторами или факторами требуются внутриклеточный рецептор и соответствующий лиганд, который способен селективно связываться с рецептором таким образом, чтобы это влияло на транскрипцию генов.
Существующие модуляторы глюкокортикоидных рецепторов (глюкокортикоиды), такие как преднизолон и другие, являются очень эффективными противовоспалительными агентами, используемыми при более чем 100 синдромах в области ревматологии, гематологии, пульмонологии, дерматологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, неврологии, нефрологии. Подвергающиеся лечению заболевания включают ревматоидный артрит (RA), воспалительные заболевания кишечника (IBD), волчанку, аллергию, астму, псориаз и множество других (J.D Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000). Предполагают, что противовоспалительные эффекты этих соединений опосредованы ингибированием экспрессии провоспалительных медиаторов, таких как молекулы адгезии, цитокины, хемокины и ферменты, согласно механизму, включающему взаимодействие лиганд-связанного GR с транскрипционными факторами. Этот механизм известен как трансрепрессия (M. Karin, Cell 93; 487-490; 1998).
Использование имеющихся стероидных глюкокортикоидов сопровождается метаболическими и прочими побочными эффектами (например, диабетом, повышенным кровяным давлением, остеопорозом, атрофией мышечной ткани и т.д.). Предполагается, что часть этих побочных эффектов опосредована прямым взаимодействием лиганд-связанного GR с глюкокортикоидзависимыми элементами (GRE) в ДНК таргетных генов и последующей индукцией экспрессии генов (J.D Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000; M. Karin, Cell 93; 487-490; 1998). Другая часть этих побочных эффектов может быть обусловлена кросс-реактивностью к другим стероидным рецепторам, таким как рецептор минералокортикоида (MR) или прогестерона (PR).
Нестероидные глюкокортикоиды не имеют сходства в молекулярной структуре со стероидами, и, таким образом, можно предположить также различия в физико-химических свойствах, параметрах фармакокинетики (PK), распределении в тканях (например, ЦНС по сравнению с периферической нервной системой) и, важнее, нестероидные глюкокортикоиды могут не иметь/иметь низкую кросс-реактивность с другими стероидными рецепторами или могут не иметь/иметь меньшие метаболические и другие побочные эффекты.
Настоящее изобретение представляет нестероидные соединения, модулирующие активность рецепторов глюкокортикоидов. Особенно, настоящее изобретение представляет высокоаффинные нестероидные соединения для взаимодействия с GR, демонстрирующие противовоспалительные эффекты in vitro и in vivo. В соответствии с настоящим изобретением предоставляются соединения, имеющие общую формулу I, или их пролекарственные формы, или их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение представляет нестероидные соединения, модулирующие активность рецепторов глюкокортикоидов. Особенно, настоящее изобретение представляет высокоаффинные соединения, которые являются агонистами, частичными агонистами или антагонистами рецепторов глюкокортикоидов. В соответствии с настоящим изобретением представляются соединения, имеющие общую формулу I
или их фармацевтически приемлемые соли.
В этой формуле R-группы имеют следующие значения:
R1 представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R2 представляет собой -С(О)R15 или -S(O)2R15;
R3 представляет собой H, (1-4C)алкил или -OR16;
R4 представляет собой H, (1-4C)алкил или -OR16;
R6 представляет собой H или -C(H)NOR16;
R7 представляет собой H или галоген, циано-;
(1-6С)алкил, (2-6С)алкенил или (2-6С)алкинил, причем все три указанные группы необязательно замещены OH, галогеном или NH2;
-С(Н)NOR16, -OR16, -C(O)R16 или -C(O)OR16;
R8 представляет собой H, циано-, галоген, нитро-;
(1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил или -О(1-6С)алкил, причем все указанные группы необязательно замещены амино, гидрокси или галогеном;
(гетеро)арил, необязательно замещенный циано-, галогеном, (1-4С)алкилом, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом;
-C(H)NOR16, -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20, -NHS(O)2R21 или -C(1-4C)алкилNOR21;
R9 представляет собой Н, галоген, циано- или (1-4С)алкил, необязательно замещенный галогеном;
R10 представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R11 представляет собой H;
R12 представляет собой Н, циано или (1-4С)алкил;
R13 представляет собой Н, (1-4С)алкил, галоген или формил;
R14 представляет собой Н, галоген, циано-, (1-4С)алкил, (2-6С)алкенил, C(O)R21 или (гетеро)арил;
R15 представляет собой H;
(1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, -O(2-6C)алкил, -О(2-6С)алкенил или О(2-6С)алкинил, причем все указанные группы необязательно замещены одним или более ОН, галогеном, циано- или (гетеро)арилом;
(гетеро)арил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, галогеном, циано-, нитро- или амино-; NH2, (ди)(1-4С)алкиламино, (1-4С)алкил(1-4С)алкоксиамин, (1-4С)алкилтио(1-4С)алкил или (1-4С)алкокси(1-4С)алкил;
R16 представляет собой Н, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил или (2-6С)алкинил;
R17 представляет собой H,
(1-6С)алкил, необязательно замещенный галогеном, (1-4С)алкокси или (гетеро)арилом, необязательно замещенным галогеном, (1-4С)алкилом или (1-4С)алкокси;
(3-6С)циклоалкил или
(гетеро)арил, необязательно замещенный галогеном, (1-4С)алкилом или (1-4С)алкокси;
R18 представляет собой H, NH2, -C(O)R21 или (1-4С)алкил, необязательно замещенный ОН, галогеном, циано- или -S(1-4C)алкилом;
R19 представляет собой Н или (1-6С)алкил, необязательно замещенный ОН или галогеном;
R20 представляет собой H,
(1-6С)алкил или (2-6С)алкенил, которые необязательно замещены галогеном, О(1-6С) алкилом, (гетеро)арилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном;
(3-6С)циклоалкил (1-6С)алкокси; (1-6С)алкенилокси; или (гетеро)арил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, NH2, -NH(1-6С)алкилом или -NH(гетеро)арилом;
и
R21 представляет собой Н или (1-6С)алкил.
Так, было обнаружено, что вышеупомянутый класс соединений, соответствующих формуле I, или их фармацевтически приемлемые соли имеют активность модуляторов рецепторов глюкокортикоидов.
Термин «(1-6С)алкил», как использовано в определении изобретения, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и гексил. Предпочтителен (1-4С)алкил.
Термин «(1-4С)алкил», как использовано в определении изобретения, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, состоящую из 1-4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительны метил и этил. Наиболее предпочтителен метил.
Термин «(3-6С)циклоалкил» означает циклическую алкильную группу, состоящую из 3-6 атомов углерода.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «(2-6С)алкенил» означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода, такую как этенил, 2-бутенил, пентенил и гексенил. Предпочтителен (2-4C)циклоалкенил.
Термин «(2-4C)алкенил» означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, состоящую из 2-4 атомов углерода, такую как этенил и 2-бутенил.
Термин «(2-6С)алкинил» означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода, такую как этинил, пропинил, бутилил, пентинил и гексинил. Предпочтителен (2-4С)алкинил.
Термин «(2-4С)алкинил» означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, состоящую из 2-4 атомов углерода, такую как этинил и пропинил.
Термин «-О(1-6С)алкил» означает (1-6С)алкокси, где (1-6С)алкил имеет вышеуказанное значение.
Термин «-О(2-6С)алкенил» означает (2-6С)алкенилокси, где (2-6С)алкенил имеет вышеуказанное значение.
Термин «-О(2-6С)алкинил» означает (2-6С)алкинилокси, где (2-6С)алкинил имеет вышеуказанное значение.
Термин «(1-4С)алкилокси» означает алкилоксигруппу, состоящую из 1-4 атомов углерода, в которой алкильная часть имеет вышеуказанное значение; (1-2С)алкилоксигруппы предпочтительны.
Термин «(1-4С)алкокси(1-4)алкил» означает (1-4С)алкокси, присоединенный к (1-4С)алкильной группе; обе группы имеют ранее определенные значения.
Термин «(ди)(1-4С)алкиламино» означает аминокомпонент с по меньшей мере одним, необязательно двумя, атомами водорода, замещенным на (1-4С)алкильную группу, как определено ранее.
Термин «-S(1-4C)алкил» означает (1-4С)алкилтиогруппу, где (1-4С)алкильная группа имеет ранее определенное значение.
Термин «(1-4С)алкилтио(1-4С)алкил» означает (1-4С)алкилтиогруппу, присоединенную к (1-4С)алкильной группе; обе группы имеют ранее определенные значения.
Термин «арил» означает 6-членную кольцевую ароматическую систему.
Термин «гетероарил» означает 5- или 6-членную кольцевую ароматическую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из N, O и S в 5-членном кольце и N - в 6-членном кольце, таком как пиридил, пиримидил, тетразол или тиадиазол.
Термин «(гетеро)арил» означает арил или гетероарил, как ранее обозначено.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» представляет те соли, которые являются, с точки зрения специалиста в области медицины, подходящими для использования в контакте с тканями человека или низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций и подобного, и соответствуют разумному отношению «польза/риск». Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в соответствующей области. Они могут быть получены в процессе окончательного выделения и очистки соединений изобретения, или отдельно в реакции свободной основной функции с подходящими неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или органическими кислотами, такими как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и им подобные. Кислотная функция может использоваться в реакции с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
Соединения настоящего изобретения обладают по меньшей мере двумя хиральными атомами и могут, таким образом, быть получены в виде чистых энантиомеров или смеси энантиомеров, или смеси диастереомеров. Методы получения чистых энантиомеров известны в данной области, например, кристаллизация солей, полученных из оптически активных кислот и рацемических смесей, или хроматография на хиральных колонках. Для разделения диастереомеров могут быть использованы обычные или обращеннофазные колонки.
Изобретение также касается соединений, соответствующих формуле I, где R7 представляет собой H, галоген или -OR16.
Изобретение также касается соединений, соответствующих формуле I, где R2 представляет собой С(O)R15.
В еще другом аспекте изобретение касается соединений, соответствующих формуле I, где R7 представляет собой H.
Изобретение далее касается тех соединений, где R10 в формуле I является метилом.
Изобретение также касается тех соединений, где R4 в формуле I представляет собой Н или (1-4С)алкил.
Другой аспект изобретения касается соединений, соответствующих формуле I, где R16 представляет собой Н или (1-6С)алкил.
В другом аспекте изобретение касается соединений, где R14 представляет собой (1-4С)алкил.
В еще другом аспекте изобретение касается соединений, где R15 представляет собой (1-4)алкил, необязательно замещенный галогеном, циано-, нитро- или амино.
В еще другом аспекте изобретение касается соединений, где R15 представляет собой (1-4)алкил, необязательно замещенный галогеном.
В еще другом аспекте изобретение касается соединений формулы I, где R15 представляет собой трифторметил или (гетеро)арил, необязательно замещенный (1-4)алкилом.
Изобретение также касается соединений формулы I, где R15 представляет собой (гетеро)арил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом.
В дальнейшем аспекте R21 в соединениях, соответствующих формуле I, представляет собой (1-4С)алкил.
Изобретение также касается соединений, соответствующих формуле I, где R8 представляет собой Н, галоген, циано-, нитро, -C(O)R18, -NHC(O)R20 или (гетеро)арил, необязательно замещенный циано-, (1-4С)алкилом, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом или (гетеро)арилом.
Изобретение также касается соединений, соответствующих формуле I, где R8 представляет собой H, галоген, циано-, нитро, -C(O)R18, -NHC(O)R20 или (гетеро)арил, необязательно замещенный циано-, (1-4С)алкилом, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом.
Изобретение, более того, касается тех соединений, где R8 представляет собой H, циано-, пиридил- или нитро.
В другом аспекте изобретение касается соединений, где R8 представляет собой циано-, пиридил- или нитро. Изобретение также касается соединений, где R8 представляет собой циано.
В еще одном аспекте изобретение касается соединений, соответствующих формуле I, где R1, R3, R4, R6, R7, R9, R11, R12, R13 и R14 представляют собой Н.
Еще один аспект изобретения касается соединений, где все специфические определения групп R1-R21, определенные здесь выше, объединены в соединении формулы I.
Изобретение также предоставляет соединения, соответствующие формуле I, высоко специфичные к рецепторам глюкокортикоидов. Специфичность может быть определена тестированием соединений, как описано далее для рецепторов глюкокортикоидов, для других хорошо известных рецепторов, таких как рецептор прогестерона, рецептор андрогена, рецептор минералкортикоидов или рецептор эстрогена.
Синтез
Последовательность стадий путем синтеза соединений данного изобретения описана на схеме 1.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены путем, во-первых, сочетания 2-галогеннитроарилов общей структуры 1, где Х имеет ранее определенное для галогенов значение, с производными (N-алкил)анилина.
Вышеупомянутую реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии карбоната калия и в присутствии или в отсутствие органического растворителя. 2-галогеннитроарилы общей структуры 1 либо являются коммерчески доступными или легко получаются синтетическим путем, хорошо известным из литературы. Эта реакция описана в литературе G.W. Rewcastle, et al. J. Med. Chem., 30, 1987, 843. Альтернативно эти реакции могут быть проведены в присутствии карбоната цезия, ацетата палладия и BINAP для получения аналогичных продуктов.
Схема 1
Соединения общей структуры 2 могут затем быть восстановлены для получения соединений общей структуры 3.
Вышеупомянутую реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии хлорида олова(II) в органических растворителях с последующей обработкой гидроксидом.
Соединения общей структуры 3 затем могут быть N-формилированы для получения соединений общей структуры 4.
Вышеупомянутую реакцию обычно проводят при кипячении в муравьиной кислоте с обратным холодильником без использования какого-либо органического растворителя.
Соединения общей формулы 4 могут затем подвергаться реакции замыкания цикла для образования кольца С и получения трициклических соединений общей структуры 5.
Вышеупомянутую реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии пентахлорида фосфора, с использованием органических растворителей. Альтернативно эти реакции могут быть проведены в присутствии полифосфорной кислоты и трихлорида оксида фосфора (V) без использования каких-либо органических растворителей для получения желаемого продукта.
Соединения общей структуры 5 могут затем подвергаться реакции типа гетеро-Дильса-Альдера для формирования пиперинового кольца и получения тетрациклических соединений. Эти соединения могут быть затем восстановлены in situ для получения тетрациклических спиртов общей структуры 6, получаемых в основном в транс-конфигурации.
Реакцию Дильса-Альдера обычно проводят при пониженной температуре в присутствии либо триметил[(1-метилен-2-пропенил)окси]силана, триметил[(1-метилен-2-бутенил)окси]силана, либо [(3-метокси-1-метилен-2-пропенил)окси]триметилсилана (диена Данишевского) и трифторметансульфоната иттербия при использовании органического растворителя. Эти сырые продукты могут затем быть восстановлены при температуре окружающей среды в присутствии борогидрида натрия с использованием органического растворителя.
Соединения общей структуры 6 могут затем подвергаться реакции при условиях Мицунобу для получения азидных соединений общей структуры 7.
Вышеупомянутую реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и дифенилфосфорилазида с использованием органического растворителя.
Соединения общей структуры 7 могут быть затем восстановлены для получения свободных аминосоединений общей структуры 8. Эту реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии трифенилфосфина и воды с использованием органического растворителя. Эти соединения могут быть затем конденсированы посредством обычных процедур с производными карбоновых кислот (кислотами, хлорангидридами или эфирами кислот) для получения амидных продуктов 9.
Соединения 6, 8 и 9 являются ключевыми промежуточными соединениями при образовании всех остальных описанных здесь соединений. Функционализация этих ключевых промежуточных соединений может быть осуществлена путем выбора подходящих исходных веществ или галогенированием, нитрованием, формилованием и т.д. и модифицирована далее при помощи описываемых методов (например, методов Бухвальда, Сузуки, Стилле, ароматического замещения и т.д.) для получения желаемого соединения 9 с желаемой цис-стехиометрией.
Соединения настоящего изобретения имеют по меньшей мере два стереогенных атомов углерода и могут, таким образом, быть получены как чистые энантиомеры, смесь энантиомеров или смесь диастереоизомеров. Как правило, их выделяют в виде смеси энантиомеров. Диастереоизомеры могут быть разделены при использовании обычной или обращеннофазовой хроматографии. Методы получения чистых энантиомеров хорошо известны в соответствующей области, например, в хроматографии с использованием хиральных колонок.
Биологическая активность
Методы определения связывания с рецепторами, так же как и исследования биологической активности соединений in vitro и in vivo, хорошо известны. В целом экспрессируемый рецептор обрабатывают тестируемым соединением, после чего измеряют связывание, стимулирование или ингибирование функционального ответа.
Для измерения связывания может быть использован изолированный цитозоль, содержащий экспрессированный GR. Также могут быть использованы радиоактивно или флуоресцентно меченные соединения. В качестве контрольного соединения может быть использован природный гормон или иные связывающиеся с рецептором соединения. В качестве альтернативы может также применяться метод конкурентного связывания. Эти подходы для определения связывания могут быть либо разработаны на месте, либо заказаны в виде коммерчески доступных исследований (китов). Экспериментальные методики определения способности к связыванию (аффинности) хорошо известны в области техники.
Для отбора модуляторов GR способность связывания соединений с рецептором должна быть ниже 10-5 М. Более предпочтительна аффинность <10-7 М и, наиболее предпочтительна, аффинность <10-8 М.
Для измерения функционального ответа изолированная ДНК, содержащая кодирующий рецептор глюкокортикоидов ген, предпочтительно рецептор человека, экспрессируется в подходящей линии клеток, например, линии клеток человеческой остеобластомы U2OS.
Методы получения клеточной линии, экспрессирующей рекомбинантный рецептор глюкокортикоидов, хорошо известны в области техники. Экспрессия рецептора осуществляется при экспрессии ДНК, кодирующей желаемый белок. На данный момент все методики сайт-направленного мутагенеза, лигирования дополнительных последовательностей, ПЦР и конструирования подходящей экспрессионной системы хорошо известны в области техники. Полноразмерная ДНК или ее фрагменты, кодирующие желаемый белок, могут быть сконструированы синтетически при использовании стандартных твердофазных методов, предпочтительно для включения рестрикционых сайтов для облегчения лигирования. Подходящие контрольные элементы для транскрипции и трансляции включенных кодирующих последовательностей могут быть вставлены в кодирующие последовательности ДНК. Как хорошо известно, на данный момент доступны экспрессионные системы, сочетающиеся с широким спектром организмов-хозяев: прокариотических систем, таких как бактерии, эукариотических систем, таких как дрожжи, растительные клетки, клетки насекомых, клетки млекопитающих, клетки птиц и им подобные.
In vitro, для линии человеческих клеток, стабильно трансфицированных ДНК GR человека, может быть моделировано воспаление, что стимулирует секрецию цитокинов, хемокинов и других воспалительных медиаторов. Противовоспалительный эффект соединений может быть оценен количественно при измерении воспалительного ответа в этих линиях клеток. EC50 может быть рассчитано и для тестируемого соединения, и для контрольного соединения, такого как преднизолон, при исследовании кривой зависимости ответа от полной дозы вещества. Значение EC50 можно сравнить со значением EC50 для преднизолона, полученным в том же клеточном анализе. Предпочтительно, соединения имеют значения EC50, сопоставимые со значением EC50, полученным для преднизолона. Более предпочтительно, значения EC50 ниже полученных для преднизолона.
Специалист в данной области поймет, что желаемое значение EC50 зависит от тестируемого соединения. Например, соединение со значением EC50, меньшим, чем 10-5 М, в целом, рассматривается в качестве кандидата для селекции лекарства. Предпочтительно, это значение меньше, чем 10-7 М. Однако соединение, которое имеет более высокое значение EC50, но селективно для определенного типа рецепторов, может быть даже лучшим кандидатом.
In vivo, противовоспалительный эффект соединений может быть исследован на мышах, которым вводили липополисахарид (LPS). Соединения могут быть введены системно во время или после введения LPS. Противовоспалительный эффект может быть количественно оценен как ингибирование в сыворотке крови мышей LPS-индуцированного TNFα или любого другого воспалительного цитокина или хемокина (S.R. Hyde & R.E. McCallum, Infection and Immunity, 60; 976-982 (1992)). Способность ингибировать развитие артрита может быть исследована на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном 2-го типа - (CIA) как способность ингибирования набухания конечностей (D.E. Trentham et al. J. exp. Med. 146; 857-868 (1997)) или на других моделях артрита.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения или их соли, имеющие общую формулу I. Так, соединения, соответствующие формуле I, могут быть использованы в терапии.
Подходящие пути введения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, также обозначенные здесь как активные компоненты, представляют собой внутримышечные инъекции, подкожные инъекции, внутривенные инъекции или внутрибрюшинные инъекции, пероральное или интраназальное введение. Предпочтительно, соединения могут быть введены перорально. Точная доза и режим применения активного компонента или фармацевтических композиций на его основе будут обязательно зависеть от желаемого эффекта, которого требуется достичь (например, лечение астмы, R.A, I.B.D), и могут варьировать для индивидуальных соединений, пути введения и возраста, и состояния индивидуального субъекта, которому должно быть введено лекарственное средство. В целом терапевтически эффективная ежедневная доза составляет от примерно 0,001 мг до примерно 15 мг/кг массы тела в день для каждого соединения изобретения; предпочтительно, от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг/кг массы тела в день; и, более предпочтительно, от примерно 0,1 до примерно 1,5 мг/кг массы тела в день. Определенная степень обычной оптимизации дозы может требоваться для определения оптимального уровня и режима дозирования.
Дальнейший аспект изобретения относится к применению соединений, соответствующих формуле I или их фармакологически приемлемых солей, или их сольватов для изготовления лекарственного средства для всех заболеваний, где требуется модуляция рецепторов глюкокортикоидов, то есть в области ревматологии, гематологии, пульмонологии, дерматологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, неврологии или нефрологии, которые на данный момент поддаются лечению стероидными глюкокортикоидами, такими как преднизолон. Наиболее предпочтительна область ревматологии, в особенности, например, ревматоидный артрит.
Так, соединения настоящего изобретения модулируют активность рецептора глюкокортикоидов, и они могут быть использованы при лечении иммунологических и воспалительных заболеваний. В особенности, соединения могут быть использованы для лечения ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, юношеский артрит и анкилозирующий спондилит, дерматологические заболевания, включая псориаз и пузырчатку, аллергические заболевания, включая аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, легочные состояния, включая астму и хроническое обструктивное заболевание легких, и другие иммунные и воспалительные заболевания, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунный хронический активный гепатит, остеоартрит, тендинит и бурсит. Кроме того, соединения могут быть использованы для предотвращения отторжения органов после трансплантации.
Более конкретно соединения могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита, псориаза, астмы и хронического обструктивного заболевания легких, болезни Крона или неспецифического язвенного колита, и соединения могут быть использованы для предотвращения отторжения органов послетрансплантации.
Так, соединения по изобретению могут быть использованы при лечении этих заболеваний, то есть всех заболеваний, где пациенту требуется модуляция рецептора глюкокортикоидов.
Примеры
Пример 1
NB: Нумерация в примерах относится к схеме 1, где R1, R3, R4, R6-R9=Н, R10=Me, R11-R14=H, если не обозначено иначе.
Пример 1
Цис-2,2,2-трифтор-N-(8-формил-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2-CF3-C(O)-; R8=CH(O)-)
Перемешиваемый раствор 2-бромнитробензола (1) (301 г, 1,5 моль) и N-метиланилина (176,5 г, 1,65 моль) в толуоле (2,5 л) дегазировали пропусканием N2 в течение 15 минут. Затем добавляли при перемешивании карбонат цезия (537 г, 1,65 моль), Pd(OAC)2 (973 мг, 4,3 ммоль) и рац-BINAP (15,1 г, 24,3 ммоль), реакционную смесь нагревали до 85°С и выдерживали в течение 20 часов. Реакцию останавливали H2O и промывали органический слой с 6М НСl, затем H2O и, наконец, насыщенным рассолом, после чего обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (2) (341 г, 99%). Данные (m/z)=229 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору соединения (2) (100 г, 0,5 моль) в этаноле (1 л) добавляли SnCl2·2H2O (451 г, 2,0 моль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Спиртовой раствор разделяли на 4 части и каждую выливали в 6М NaOH в H2O (1 л). Смесь перемешивали до обесцвечивания раствора, после чего продукт экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным рассолом, после чего обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (3) (78 г, 79%). Данные: (m/z)=199 (M+H)+.
Перемешиваемый раствор соединения (3) (78 г, 0,39 моль) в муравьиной кислоте (500 мл) кипятили с обратным холодильником и выдерживали в течение 20 часов. Муравьиную кислоту удаляли при пониженном давлении, полученное масло растворяли в EtOAC. Органический слой промывали раствором NаНСО3, затем Н2О и, наконец, насыщенным рассолом, после чего обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле для получения (4) (61 г, 69%). Данные: (m/z)=227 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору соединения (4) (61 г, 270 ммоль) в DCM (500 мл) частями добавляли PCl5 (56,3 г, 270 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, после чего выливали в раствор МаНСО3 в Н2О (1 л). рН реакционной смеси доводили твердым NaHСО3 до основных значений по лакмусовой бумаге. Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в Et2O. Затем добавляли 6М раствор НСl в H2O, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. Водную фазу отделяли, органическую фазу дважды промывали 6М раствором НСl в Н2О. Водные фракции объединяли, промывали Et2O, после чего нейтрализовали. Продукт экстрагировали EtOAc и промывали насыщенным рассолом, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (5) (30 г, 54%). Данные: (m/z)=209 (М+Н)+.
Перемешиваемый раствор вещества (5) (30 г, 144 ммоль) в толуоле (350 мл) охлаждали до 0°С, после чего добавляли диен Данишевского (28,4 г, 144 ммоль) и Yb(OTf)3 (4,47 г, 7,2 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию останавливали 0,1 М НСl в Н2О. Добавляли воду и экстрагировали продукт толуолом. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, обезвоживали (Na2SO4), затем концентрировали при пониженном давлении для получения 10,14b-дигидро-10-метил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2(1Н)она (47 г, сырой). Это соединение суспендировали в этаноле (1 л), затем добавляли NaBH4 (21,8 г, 576 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре окружающей среды. Органическую фазу частично выпаривали при пониженном давлении, полученную суспензию выливали в насыщенный раствор NH4Cl в Н2О, после чего экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным раствором, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (6) (23,4 г, 58%). Данные: (m/z)=281 (М+Н)+.
Перемешиваемый раствор вещества (6) (10,0 г, 35,7 ммоль) и трифенилфосфина (12,2 г, 46,4 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (9,2 мл, 46,4 ммоль). По каплям добавляли дифенилфосфорилазид (10,0 мл, 46,4 ммоль), после чего снимали охлаждение. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (7) (13,1 г, 100%). Данные: (m/z)=306 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору вещества (7) (10,9 г, 35,7 ммоль) и трифенилфосфина (13,4 г, 51,1 ммоль) в ТГФ (150 мл)добавляли Н2О (2 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды, после чего концентрировали при пониженном давлении для получения (8) (35 г, сырое). Данные: (m/z)=280 (M+H)+.
Неочищенное вещество (8) растворяли в МеОН (400 мл), перемешивали, затем добавляли триэтиламин (19,4 мл, 140 ммоль) и этилтрифторацетат (20,9 мл, 175 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=СF3-С(О)-) (5,7 г, 58% для двух стадий). Данные: (m/z)=376 (M+H)+.
Оксалил хлорид (436 мкл, 5 ммоль) осторожно добавляли по каплям, при перемешивании, к ДМФ (0,5 мл) при 0°С и выдерживали в течение 25 минут. Раствор цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=СF3-С(О)-) (400 мг, 1,07 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли по каплям к полученной суспензии, реакционную смесь нагревали до 80° и выдерживали в течение 1,5 часов. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и останавливали добавлением по каплям раствора NаНСО3 в H2O. Продукт экстрагировали EtOAc, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Затем сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(8-формил-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=СF3-С(O)-; R8=CHO) (130 мг, 30%). Данные: (m/z)=404 (М+Н)+. [При хроматографии также получается цис-2,2,2-трифтор-N-(6-формил-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b, f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=СF3-С(О)-; R6=CH(O)-) (45 мг, 10%). Данные: (m/z)=404 (М+Н)+.]
Пример 2
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил 8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=СF3-C(O)-; R8=NO2-)
Перемешиваемый раствор TFAA (188 мкл, 1,33 ммоль) и TBAN (406 мг, 1,33 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 20 минут, после чего по каплям добавляли к раствору вещества (9:R2=СF3-С(О)-) (250 мг, 0,67 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 0°С, затем останавливали (при 0°С) раствором NaHСО3 в H2O. Органическую фазу отделяли и промывали Н2О, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (РЕ-фильтр) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9: R2=CF3-C(О)-; R8=NO2-) (110 мг, 42%). Данные: (m/z)=421 (М+Н)+.
Пример 3
Цис-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=CN)
Перемешиваемый раствор (6) (12,7 г, 45,4 ммоль) в ацетоне (175 мл) охлаждали до 0°С и по частям добавляли N-бромсукцинимид (10,4 г, 58,4 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 часов. Затем реакцию останавливали раствором NaHCO3 в Н2О и экстрагировали продукт EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения вещества (6:R8=Br) (11,0 г, 67%). Данные: (m/z)=360 (M+H)+.
(7:R8=Br). Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 1 (см. ниже). Продукт не очищали и использовали на следующей стадии как таковой. Данные: (m/z)=385 (M+H)+.
(9:R2=CF3-C(О)-; R8=Br). Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 1 (35% для трех стадий). Данные: (m/z)=455 (M+H)+.
Раствор вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br) (2 г, 4,4 ммоль) и CuCN (1 г, 11 ммоль) был дегазован при пропускании азота в течение 0,5 часов. Реакционную смесь затем нагревали до 200°С и поддерживали при этой температуре в течение 4 часов при перемешивании. Реакцию останавливали раствором NH4OH в воде, затем фильтровали. Продукт экстрагировали EtOAc и органическую фазу промывали Н2O, затем обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (1,1 г, 62%). Данные: (m/z)=401 (M+H)+.
Пример 4
Цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-фенил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамид (9: R2=CF3-C(О)-; R8=Ph-NH-C(О)-)
К перемешиваемому раствору цис-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4] диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (900 мг, 2,25 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли 6N КОН (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали в течение 1,5 часов, используя микроволновую печь (120 Вт). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, нейтрализовали с 2М НСl в H2O и удаляли растворитель при сушке сублимацией. Сырой продукт растворяли в МеОН (50 мл), после чего добавляли триэтиламин (1,5 мл, 10,8 ммоль) и этилтрифторацетат (1,4 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и поддерживали при этой температуре в течение 3 часов, после чего охлаждали до температуры окружающей среды. Продукт выделяли кислотно-щелочной экстракцией и органическую фазу промывали Н2О, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CO2H) (737 мг, 78% для двух стадий). Данные: (m/z)=420 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору вещества (9: R2=CF3-С(О)-; R8=CO2H) (30 мг, 0,72 ммоль) в ДМФ (1 мл)добавляли TBTU (34,5 мг, 0,108 ммоль) и DIPEA (68,3 мкл, 0,360 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 минут. Затем добавляли анилин (7,2 мкл, 0,792 ммоль), перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 70 часов. Реакцию затем останавливали раствором Na2CO3 в H2O и экстрагировали продукт с DCM. Органическую фазу обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, после чего сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-фенил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Ph-NH-C(О)-) (25 мг, 70%). Данные: (m/z)=495 (M+H)+.
Пример 5
Цис-2,2,-дихлор-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2-CHCl2-C(O)-; R8=CN)
К перемешиваемому раствору цис-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (900 мг, 2,25 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли 2N NaOH (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, после чего продукт выделяли кислотно-щелочной экстракцией и органическую фазу, промывали Н2О, затем насыщенным рассолом, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого вещества (8:R8=CN) (687 мг, 100%). Данные: (m/z)=305 (M+H)+.
Перемешиваемый раствор вещества (8:R8=CN) (20 мг, 0,066 ммоль) и триэтиламина (5,75 мкл, 0,069 ммоль) в DCM (0,5 мл) охлаждали до 0°С, после чего по каплям добавляли раствор дихлорацетилхлорида (6 мкл, 0,069 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 2 часов, затем останавливали раствором Na2СО3 в Н2О и экстрагировали продукт DCM. Органическую фазу обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, затем сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2-дихлор-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CHCl2-C(O)-; R8=CN) (20 мг, 81%). Данные: (m/z)=415 (M+H)+.
Пример 6
Цис-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-ил]-2-метилпропанамид (9:R2=CF3-С(О)-;
R8=CH3 (CH3) CH-C(О)-NH-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br) (5,16 г, 11,36 ммоль), Pd2(dba)3 (0,1 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,2 г) и NaOBut (2,18 г, 22,7 ммоль) в DME (150 мл) добавляли бензиламин (2,48 мл, 22,7 ммоль), реакционную смесь нагревали до 75°С и поддерживали при этой температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и останавливали реакцию добавлением EtOAc и раствора NaHCO3 в H2O.
Органическую фазу отделяли и промывали H2O, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (9:R2=CF3-С(О)-, R8=Ph-CH2-NH-) (4,51 г, 83%). Данные: (m/z)=481 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Ph-CH2-NH-) (2,00 г, 4,16 ммоль) в EtOH (35 мл) добавляли 10% Pd/C (0,2 мл, 22,7 ммоль) и НСl в диоксане (1 мл) реакционную смесь очищали три раза с азотом. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов в атмосфере водорода (2 бар). Реакцию останавливали добавлением EtOAc и раствора NaHCO3 в H2O и затем фильтровали (целит). Органическую фазу отделяли и промывали H2O, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (9:R2=CF3-С(O)-; R8=NH2) (1,39 г, 86%). Данные: (m/z)=391 (M+H)+.
Перемешиваемый раствор вещества (9:R2=CF3-С(О)-, R8=NH2) (250 мг, 0,643 ммоль) и триэтиламина (95 мкл, 0,675 ммоль) в DCM (7,5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор изобутирилхлорида (70 мкл, 0,675 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем останавливали добавлением EtOAc и раствора NаНСО3 в H2O. Органическую фазу отделяли и промывали H2O, затем насыщенным рассолом, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-10-2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-ил]-2-метилпропанамида (9:R2=CF3-С(О)-;
R8=CH3 (СН3) СН-С(О)-NH-) (208 мг, 70%). Данные: (m/z)=461 (M+H)+.
Пример 7
Цис-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-фенил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-ил]-
4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=4-метил-1,2,3-тиадиазолил-С(O)-NH-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 6, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-, R8=NH2) для получения цис-N- [1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-фенил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-ил]-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=4-метил-1,2,3-тиадиазолил-С(О)-NH-) (43%). Данные: (m/z)=517 (М+Н)+.
Пример 8
Этил цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксилат (9:R2=CF3-С(О)-; R8=этил-O-С(О)-)
Перемешиваемый раствор вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br) (500 мг, 1,10 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) охлаждали до -75°С и по каплям добавляли н-BuLi (1,44 мл, 2,10 ммоль). Через 5 минут по каплям добавляли этилхлорформиат (525 мкл, 5,50 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -75°С в течение 1,5 часов. Реакцию останавливали добавлением по каплям H2O и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения этил цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксилат (9:R2=CF3-С(О)-; R8=этил-O-С(О)-) (75 мг, 15%). Данные: (m/z)=448 (M+H)+.
Пример 9
Цис-N-(7-хлор-8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R7=Cl; R8=CN)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 3, из вещества (8:R7=Cl; R8=Br) для получения цис-N-(7-хлор-8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R7=Cl; R8=CN) (40%). Данные: (m/z)=435 (M+H)+.
Пример 10
Цис-2,2,2-тpифтop-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=NO2; R14=СН3)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 2, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R14=СН3) для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-С(O)-; R8=NO2; R14=СН3) (59%). Данные: (m/z)=435 (М+Н)4.
Пример 11
Цис-N-(14-бром-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NO2; R14=Br)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 2, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R14=Br) для получения цис-N-(14-бром-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NO2; R14=Br) (45%). Данные: (m/z)=500 (M+H)+.
Пример 12
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-14-(пиридин-2-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-C(О)-; R8=NO2; R14=2-пиридил-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NO2; R14=Br) (40 мг, 0,080 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли РdСl2(PPh3)2 (3,5 мг, 0,005 ммоль), йодид меди (8,0 мг, 0,005 ммоль), фторид цезия (24 мг, 0,160 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридин (44 мг, 0,120 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали в течение 24 часов. Реакцию останавливали раствором NаНСО3 в H2O и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали Н2О, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-14-(пиридин-2-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NO2; R14=2-пиридил-) (8 мг, 20%). Данные: (m/z)=498 (М+Н)+.
Пример 13
Цис-N-(8,14-дициано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN; R14=CN)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 3, из вещества (9:R2=CF3-C(О)-; R8=Br; R14=Br) для получения цис-N-(8,14-дициано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN; R14=CN) (74%). Данные:
(m/z)=426 (M+H)+.
Пример 14
(2α,4α,14bα)-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R4=СН3; R8=4-пиридил-)
Перемешиваемый раствор вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R4=СН3; R8=Br) (405 мг, 0,865 ммоль), РdСl2(РРh3)2 (18,2 мг, 0,026 ммоль), К3РO4·7H2O (342,6 мг, 0,101 ммоль), АdРb3 (17,7 мг, 0,058 ммоль) и 2,2-диметилпропандиол циклический эфир пиридин-4-боровой кислоты (456 мг, 2,38 ммоль) в смеси вода:диоксан 1:6 (3,5 мл) нагревали при 30 ватт до 15°С в микроволновой печи в течение 15 минут. Реакцию останавливали раствором NaHСО3 в H2O и продукт экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (2α,4α,14bα)-2,2,2-трифтор-]-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R4=СН3; R8=4-пиридил-) (342 мг, 85%). Данные: (m/z)=467 (M+H)+.
Пример 15
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2-тиофенэтанамид (9:R2=тиофен-метилен-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 4, из вещества (8: R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2-тиофенэтанамид (9:R2=тиофен-метилен-С(О)-; R8=NO2) (75%). Данные: (m/z)=449 (M+H)+.
Пример 16
Цис-N-(7-хлор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2-дифторацетамид (9:R2=CHF2-C (O)-; R4=СН3; R7=Cl; R8=H)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 4, из вещества (8:R4=СН3; R7=Cl) для получения цис-N-(7-хлор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2-дифторацетамид (9:R2=CHF2-C(О)-; R4=СН3; R7=Cl; R8=H) (71%). Данные: (m/z)=406 (M+H)+.
Пример 17
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-N',N'-диметилмочевина (9:R2=диметиламино-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-N',N'-диметилмочевина (9:R2=диметиламино-С(О)-; R8=NO2) (54%). Данные: (m/z)=396 (M+H)+.
Пример 18
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-[1-(гидроксиимино)этил)-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4] диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=HO-N=C(СН3)-; R14=СН3)
Раствор вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CH3-C(О)-; R14=CH3, пример 21) (50 мг, 0,116 ммоль), гидроксиламина·НСl (12 мг, 0,174 ммоль) и триэтиламина (1 капля) в ТГФ (1 мл) нагревали до 50°С и выдерживали в течение 20 часов. Раствор NаНСО3 в H2O добавляли и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали Н2О, затем насыщенным раствором, затем обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-[1-(гидроксиимино)этил)-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CF3-С(O)-; R8=НО-N=С(СН3)-; R14=СН3) (49 мг, 94%). Данные: (m/z)=447 (М+Н)+.
Пример 19
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)фуран-3-карбоксамид (9:R2=фуранил-С(O)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)фуран-3-карбоксамида (9:R2=фуранил-С(O)-; R8=NO2) (45%). Данные: (m/z)=419 (M+H)+.
Пример 20
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил) ацетамид (9:R2=CF3-C(О)-; R8=4-пиридил-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=4-C5H4N) для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=4-пиридил-) (31%). Данные: (m/z)=481 (M+H)+.
Пример 21
Цис-N-(8-ацетил-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R8=CF3-C(O)-; R8=CH3-C(O)-; R14=СН3)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 12, из вещества (9:R2=CF3-C(О)-; R8=Br; R14=СН3) для получения цис-N-(8-ацетил-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-C(О)-; R8=СН3-С(O)-; R14=CH3) (22%). Данные: (m/z)=432 (M+H)+.
Пример 22
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2(метилтио)ацетамид (9:R2=CH3-S-CH2-C(O)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 4, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2-(метилтио) ацетамид (9:R2=СН3-3-СН2-С(О)-; R8=NO2) (25%). Данные: (m/z)=413 (M+H)+.
Пример 23
Цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-8-(пиримидин-2-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил] ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=2-пиримидинил-; R14=CH3)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 12, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br; R14=CH3) для получения цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-8-(пиримидин-2-ил]дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=2-пиримидинил-; R14=СН3) (14%). Данные: (m/z)=468 (M+H)+.
Пример 24
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гeкcaгидpo-10-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)пропионамид (9:R2=этил-С(O)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)пропионамида (9:R2=этил-С(О)-; R8=NO2) (55%). Данные: (m/z)=381 (M+H)+.
Пример 25
(2α,4α,14bα)-2,2,2-трифтор-N-(8-фтор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R4=CH3; R8=F)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 1, из вещества (8:R4=СН3; R8=F) для получения (2α,4α,14bα)-2,2,2-трифтор-N-[8-фтор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамида (9:R2=CF3-С(O)-; R4=СН3; R8=F) (62%). Данные: (m/z)=408 (M+H)+.
Пример 26
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)метоксиацетамид (9:R2=метоксиметил-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2) для получения (цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4] диазепин-2-ил)метоксиацетамида (9:R2=мeтoкcимeтил-C(О)-; R8=NO2) (46%). Данные: (m/z)=397 (M+H)+.
Пример 27
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-C(О)-; R8=2-метил-5-тетразолил-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-C(О)-; R8=CN, Пример 3) (100 мг, 0,250 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляли азид натрия (195 мг, 3,00 ммоль) и хлорид аммония (160 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 20 ватт до 150°С в микроволновой печи и выдерживали в течение 5 минут. Проводили кислотно-щелочную экстракцию и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, затем обезвоживали (Na2SO3) и концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (48 мг, 43%). Сырой продукт (39 мг, 0,088 ммоль) растворяли в смеси ДМФ:ацетон 1:1 (5 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (11,1 мг, 0,132 ммоль) и метилйодид (54,7 мг, 0,880 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем добавляли EtOAc и промывали реакционную смесь водой, обезвоживали (Na2SO4), затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CF3-C(О)-; R8=2-метил-5-тетразолил-) (7 мг, 17%). Данные: (m/z)=458 (M+H)+.
Пример 28
Цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-[(гидроксиимино)этил]-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=HO-N=C(СН3)-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 18, из вещества (9:R2=CF3-C(О)-; R8=СОСН3) для получения цис-2,2,2-трифтор-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-[(гидроксиимино)этил]-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)ацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=HO-N=C (СН3)-) (55%). Данные: (m/z)=433 (M+H)+.
Пример 29
(2α,4α,14bα)-N-(7-хлор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамид (9:R8=3,5-диметил-4-изоксазолил-C(O)-; R4=CH3; R7=Cl; R8=H)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R4=СН3; R7=Cl) для получения (2α,4α,14bα)-N-(7-хлор-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-4,10-диметил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамида (9:R2=3,5-диметил-4-изоксазолил-C(O)-; R4=СН3; R7=Cl) (15%). Данные: (m/z)=451 (M+H)+.
Пример 30
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид (9:R2=5-метил-4-изоксазолил-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 4, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f] пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида (9:R2=5-метил-4-изоксазолил-С(О)-; R8=NO2) (27%). Данные: (m/z)=434 (M+H)+.
Пример 31
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид (9:R2=4-метил-5-тиадиазолил-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2) для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамида (9:R2=4-метил-5-тиадиазолил-С(О)-; R8=NO2) (72%). Данные: (m/z)=451 (M+H)+.
Пример 32
Цис-N-(8-(6-цианопиридин-2-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9: R2=CF3-С(О)-; R8=CN-пиридинил-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 12, из вещества (9:R2=CF3-C(О)-; R8=Br) для получения цис-N-(8-(6-цианопиридин-2-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=N-пиридинил-) (58%). Данные: (m/z)=478 (M+H)+.
Пример 33
Цис-N-[8-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(O)-; R8=5-этил-(3-оксадиазолил)-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (391 мг, 0,980 ммоль) и триэтиламина (212 мкл, 1,51 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (102 мг, 1,47 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали в течение 24 часов. Реакционную смесь восстанавливали на роторном испарителе для получения масла, которое было растворено в DCM и промыто H2O. Органическую фазу обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения масла (420 мг, 100%). Сырой продукт (31 мг, 0,072 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл), затем добавляли пиридин (23 мкл, 0,280 ммоль) и пропионил хлорид (12,5 мкл, 0,140 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали водой, обезвоживали (Na2SO4), затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали обращеннофазной ВЭЖХ для получения цис-N-[8-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=5-этил-(3-оксадиазолил)-) (6 мг, 18%). Данные: (m/z)=472 (М+Н)+.
Пример 34
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2-гидроксипропанамид (9:R2=НО-этил-С(О)-; R8=NO2)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 5, из вещества (8:R8=NO2). Изолированное соединение затем растворяли в EtOH и добавляли 8% раствор NaOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Большую часть EtOH удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли H2O и экстрагировали продукт DCM. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитродибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2-гидроксипропанамида (9:R2=НО-этил-С(О)-; R8=NO2) (49%). Данные: (m/z)=397 (M+H)+.
Пример 35
Цис-N-(9-хлор-8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=CN; R9=Cl)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 3, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br; R9=Cl) для получения цис-N-(9-хлор-8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9: R2=CF3-С(О)-; R8=CN; R9=Cl) (60%). Данные: (m/z)=435 (M+H)+.
Пример 36
Цис-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4] диазепин-8-карбоксамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Ме-O-пиридин-NН-С(О)-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CHO2, пример 4) (20 мг, 0,048 ммоль) в DCM (0,5 мл) и ДМФ (2 капли) добавляли раствор оксалил хлорида (6,8 мкл, 0,078 ммоль) в DCM (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и полученное масло растворяли в ТГФ (0,5 мл). Затем добавляли триэтиламин (7,3 мкл, 0,052 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли раствор 5-амино-2-метоксипиридина (6,5 мг, 0,052 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакцию останавливали добавлением раствора NаНСО3 в H2O и продукт экстрагировали EtOAc, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамида (9:R2=CF3-C(О)-; R8=Ме-O-пиридин-NH-C(O)-) (39%). Данные: (m/z)=526 (M+H)+.
Пример 37
Цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NH2-C(О)-; R14=СН3)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 1, из вещества (9:R8=NH2-C(О) -; R14=СН3) для получения цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NH2-C(О)-; R14=СН3) (19%). Данные: (m/z)=433 (M+H)+.
Пример 38
Цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-(2-гидроксиацетил)-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=OH-CH2-C(О)-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:2-CF3; 8-С(O)СН3) (660 мг, 1,58 ммоль) в диоксане (20 мл) по каплям добавляли раствор брома (68,4 мкл, 1,58 ммоль) в Et2O (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 30 минут. Реакцию останавливали добавлением раствора NaHCO3 в Н2О и продукт экстрагировали EtOAc, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения (9:R2=CF3-С(О)-; R8=BrCH2-C(О)-) (350 мг, 45%). Продукт (9:R2=CF3-С(O)-; R8=BrCH2-C(О)-) (170 мг, 0,343 ммоль) растворяли в EtOH/H2O (85:15) (20 мл) и частями добавляли формиат натрия (140 мг, 2,058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакцию останавливали добавлением раствора NaHCO3 в H2O и продукт экстрагировали EtOAc, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали обращеннофазовой ВЭЖХ для получения цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-8-(2-гидроксиацетил)-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=OH-CH2-C(О)-) (46 мг, 31%). Данные: (m/z)=434 (M+H)+.
Пример 39
Цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-пропил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=пропил-NH-C(O)-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 36, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CHO2, пример 4) для получения цис-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-N-пропил-2-(2,2,2-трифторацетиламино)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-8-карбоксамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=пропил-NH-С(O)-) (27%). Данные: (m/z)=461 (M+H)+.
Пример 40
Цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-С(O)-; R8=5-(СН3-O-СН2)-(3-оксадиазолил)-)
К перемешиваемому раствору вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (391 мг, 0,980 ммоль) и триэтиламина (212 мкл, 1,51 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (102 мг, 1,47 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали в течение 24 часов. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе для получения масла, которое растворяли в DCM и промывали Н2О. Органическую фазу обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения масла (420 мг, 100%). Сырой продукт (60 мг, 0,140 ммоль) растворяли в пиридине (1 мл) и добавляли метоксиацетилхлорид (25,5 мкл, 0,280 ммоль), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь промывали водой, обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали обращеннофазной ВЭЖХ для получения цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=5-(СН3-O-СН2)-(3-оксадиазолил)-) (12 мг, 18%). Данные: (m/z)=488 (M+H)+.
Пример 41
Цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(3-метокси-пиридин-5-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=СН3-О-пиридинил-)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному для соединения 12, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br)для получения цис-2,2,2-трифтор-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(3-метокси-пиридин-5-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]ацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=СН3-O-пиридинил-) (54%). Данные: (m/z)=483 (M+H)+.
Пример 42
Цис-N-(12-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R8=CF3-C(О)-; R8=NO2; R12=CN)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 2, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R12=CN) для получения цис-N-(12-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-нитро-дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=NO2; R12=CN) (10%). Данные: (m/z)=446 (M+H)+.
Пример 43
Цис-N-[8,13-дибром-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-C(O)-; R8=Br; R13=Br; R14=CN)
Это соединение было получено аналогично способу, описанному в примере 3, из вещества (9:R2=CF3-С(О)-; R14=CN) для получения цис-N-[8,13-дибром-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10,14-диметилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]-2,2,2-трифторацетамид (9:R2=CF3-С(О)-; R8=Br; R13=Br; R14=CN) (33%). Данные: (m/z)=548 (M+H)+.
Пример 44
Цис-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил]метансульфонамид (9:R2=СН3-3(O)2-; R8=4-пиридил-)
К перемешиваемому раствору вещества (8:R8=4-C5H4N) (200 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (81 мкл) и метансульфонилхлорид (45 мкл), поддерживая во время введения температуру в 0°С.Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакцию останавливали водой, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и обезвоживали над сульфатом магния. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле для получения цис-N-[1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-(пиридин-4-ил)дибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил] метансульфонамида (9:R2=CH3-S(О)2-; R8=4-пиридил-) (160 мг, 66%). Данные: (m/z)=449 (M+H)+.
Пример 45
Цис-N-(1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метил-8-цианодибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-N'-метил-N'-метоксимочевина (9:R2=Me(MeO)N-C(О)-; R8=CN)
К перемешиваемому раствору вещества цис-N-(8-циано-1,2,3,4,10,14b-гексагидро-10-метилдибензо[b,f]пиридо[1,2-d][1,4]диазепин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (9:R2=CF3-С(О)-; R8=CN) (4,36 г, 10,9 ммоль) в EtOH (72 мл) добавляли 2N NaOH (19,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, затем насыщенным рассолом, затем обезвоживали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого (8:R8=CN) (3,04 г, 92%). Данные: (m/z)=305 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору вещества (8:R8=CN) (200 мг, 0,658 ммоль) в EtOAc (8 мл) добавляли каталитическое количество активированного древесного угля и трихлорметилхлорформиата (94,8 мкл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через дикалит и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта (8:изоцианат в положении 2 (NCO), R8=CN) (217 мг, 100%). Данные: (m/z)=331 (M+H)+.
К перемешиваемому раствору вещества (8:(NHR2=NCO; R8=CN) (54 мг, 0,164 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли раствор N,O-диметилгидроксиламингидрохлорида (80 мг, 0,197 ммоль) с триэтиламином (23,7 мкл, 0,197 ммоль) в EtOAc (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 дней, а затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали Н2О и насыщенным рассолом, затем высушивали (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении для получения после очистки (9:R2=Me(MeO)N-C(O)-, R8=CN) (5,9 мг, 9,2%). Данные: (m/z)=392 (M+H)+.
Пример 46
Активность связывания с рецептором глюкокортикоидов
Афинность соединений тестировали, используя Glucocorticoid. Receptor Competitor Assay kit (PanVera®). Компоненты набора размораживали с -80°С на льду (Fluormone GS1, рекомбинантный GR человека (GR)) или при комнатной температуре (GR буфер для скрининга, стабилизирующий пептид и DTT). 10 мМ тестируемого соединения вручную разводили в 20 мкл, затем ступенчато разводили до концентраций от 10 мкМ до 0,1 нМ, используя BioMek 2000 (Beckman-Coulter) в темно-стенных 384-луночных планшетах (Matrix technologies). В следующем порядке: fluormone GS1 (1 нМ итоговая концентрация) добавляли во все лунки, исключая лунку контроля буфера; GR (4 нМ итоговая концентрация) добавляли во все лунки, кроме лунок минимального контроля и контроля буфера, кортизол (10 мкМ итоговая концентрация) добавляли только в лунку контроля fluormone GS1, буфер добавляли во все лунки до итогового объема 40 мкл. Планшет закрывали и выдерживали при комнатной температуре при перемешивании в течение 90 минут. Считывание значений производили с помощью Analyst (LJL) во флуоресцентно-поляризационном режиме. MilliP соотношение рассчитывали из значений «счет в секунду», полученных в параллельном и перпендикулярном режимах. Процент эффективности связывания лиганда рассчитывали для каждой концентрации и строили кривые дозо-ответа для рассчета ECso. Ее сравнивали со значениями для известного стандарта (11β,17β)-11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-17-1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-она (CAS №189035-07-2, ЕС50=10-8 М). Все соединения, приведенные в примерах, имели активность связывания <2×10-8 М.
Пример 47
Функциональные ответы in vitro
Для количественной оценки способности соединения ингибировать экспрессию воспалительных генов in vitro оценивали действие соединений на линию человеческих клеток U20S, стабильно трансфецированную ДНК рекомбинантного GR человека. U20S клетки стимулировали с TNFα и IFNγ, что приводило к секреции МСР-1 в супернатант. Секрецию МСР-1 количественно оценивали, используя два антитела против МСР-1 человека: одно - меченное с флуоресцентным донором Европием, другое - с флуоресцентным акцептором Аллофикоцианином (АРС). Секреция МСР-1 в супернатанте количественно оценивается путем регистрации флуоресценции при длине волны эмиссии АРС (665 нм), тогда как возбуждение проводится при длине волны Европия (340 нм). Способность соединений (преднизолона или соединений, соответствующих формуле I) ингибировать экспрессию МСР-1 количественно оценивали и рассчитывали значение EC50. Соединения согласно примерам 1,2, 10, 11 и 14-21 имели EC50 в интервале 0,2-2 нМ, тогда как значение для преднизолона составляет 2 нМ.
Пример 48
Противовоспалительная активность in vivo
Способность соединений подавлять воспаление количественно оценивали на модели введения липополисахарида (LPS) мышам. Противовоспалительный эффект оценивали как подавление LPS, вызванного TNFα (S.R.Hyde & R.E.McCallum, Infection & Immunity, 60; 976-982 (1992)). Мышам внутрибрюшинно вводили 0,5 мг/кг LPS. Соединения (преднизолон или соединения, соответствующие формуле I) применяли системно посредством либо перорального, либо подкожного введения за 1 час до индукции LPS. Через 1,5 часа после LPS-индукции собирали сыворотку и мышей убивали. Уровень TNFα в сыворотке оценивали количественно, используя коммерчески доступный Elisa-kit, в соответствии с описанием производителя. Как преднизолон, так и соединения примеров 2-7, 9 и 31 дозозависимо ингибировали TNFα (ED50: 0,5-20 мг/кг по сравнению с 0,5 для преднизолона).
Пример 49
Антиартритная активность in vivo
Способность соединений подавлять развитие артрита тестировали на мышиной модели коллаген 2 типа индуцированного артрита (D.E.Trentham et al., J Exp.Med. 146; 8570868 (1997)). В этой модели Dba/1 мыши были иммунизированы и поддерживающе иммунизированы (через 3 недели) коллагеном. Артрит оценивали по распуханию конечностей. Мышам, у которых развивался артрит, в течение 3 недель вводили либо преднизолон, либо соединения, соответствующие формуле I, либо перорально, либо подкожно (терапевтическая модель). Альтернативно преднизолон или соединения формулы I вводили перорально или подкожно до начала развития артрита (полутерапевтическая модель). Как в терапевтической, так и в полутерапевтической моделях дальнейшее развитие артрита оценивали три раза в неделю. Через 3 недели мышей убивали. Способность соединений подавлять артрит оценивали как способность ингибировать набухание конечностей. Как преднизолон, так и тестированные соединения примеров (примеры 2-5) (в дозе 10 или 20 мг/кг) проявляли способность значительно подавлять развитие артрита.
Claims (11)
1. Соединение, соответствующее общей формуле I:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой -C(O)R15,
где R15 представляет собой (1-4С)алкил(1-4С)алкоксиамин или (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или более ОН галогеном или тиофенилом, или R15 представляет собой (ди)(1-4С)алкиламино, (1-4С)алкил(1-4С)алкоксиамин, (1-4С)алкилтио(1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил или гетероарил, выбранный из группы, содержащей фуранил, изоксазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, или тиадиазолил, необязательно замещенный(1-4С)алкилом; или
R2 представляет собой -S(O)2R15,
где R15 представляет собой (1-6С)алкил;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н или галоген;
R8 представляет собой Н, циано, галоген или нитро;
или R8 представляет собой пиридил, необязательно замещенный циано или (1-4С)алкокси, пиримидил, тетразолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, оксадиазолил, необязательно замещенный (1-4С) алкилом
или (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом;
или R8 представляет собой -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20- или -С(1-4С)алкилNOR21;
R9 представляет собой Н или галоген;
R10 представляет собой (1-4С)алкил;
R11 представляет собой Н;
R12 представляет собой Н или циано;
R13 представляет собой Н или галоген;
R14 представляет собой Н, галоген, циано, (1-4С)алкил или пиридил;
R17 представляет собой Н или (1-6С)алкил, фенил или пиридил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;
R18 представляет собой Н, NH2 или (1-4С)алкил, необязательно замещенный ОН;
R19 представляет собой (1-6С)алкил;
R20 представляет собой (1-6С)алкил или тиазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом;
каждый R21 независимо представляет собой Н.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Н;
R2 представляет собой -C(O)R15,
где R15 представляет собой (1-4С)алкил(1-4С)алкоксиамин или (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или более ОН галогеном или тиофенилом, или R15 представляет собой (ди)(1-4С)алкиламино, (1-4С)алкил(1-4С)алкоксиамин, (1-4С)алкилтио(1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил или гетероарил, выбранный из группы, содержащей фуранил, изоксазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, или тиадиазолил, необязательно замещенный(1-4С)алкилом; или
R2 представляет собой -S(O)2R15,
где R15 представляет собой (1-6С)алкил;
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой Н или (1-4С)алкил;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н или галоген;
R8 представляет собой Н, циано, галоген или нитро;
или R8 представляет собой пиридил, необязательно замещенный циано или (1-4С)алкокси, пиримидил, тетразолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, оксадиазолил, необязательно замещенный (1-4С) алкилом
или (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом;
или R8 представляет собой -C(O)NHR17, -C(O)R18, -C(O)OR19, -NHC(O)R20- или -С(1-4С)алкилNOR21;
R9 представляет собой Н или галоген;
R10 представляет собой (1-4С)алкил;
R11 представляет собой Н;
R12 представляет собой Н или циано;
R13 представляет собой Н или галоген;
R14 представляет собой Н, галоген, циано, (1-4С)алкил или пиридил;
R17 представляет собой Н или (1-6С)алкил, фенил или пиридил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;
R18 представляет собой Н, NH2 или (1-4С)алкил, необязательно замещенный ОН;
R19 представляет собой (1-6С)алкил;
R20 представляет собой (1-6С)алкил или тиазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом;
каждый R21 независимо представляет собой Н.
2. Соединение по п.1, где R7 представляет собой Н.
3. Соединение по п.1 или 2, где R10 представляет собой метил.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой C(O)R15.
5. Соединение по п.1, где R15 представляет собой (1-4С)алкил, необязательно замещенный галогеном.
6. Соединение по п.5, где R15 представляет собой трифторметил.
7. Соединение по п.1, где R8 представляет собой Н, галоген, циано, нитро, C(O)R18 или -NHC(O)R20:
или R8 представляет собой пиридил, необязательно замещенный циано, пиримидил, тетразолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, оксадиазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом или (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом.
или R8 представляет собой пиридил, необязательно замещенный циано, пиримидил, тетразолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом, оксадиазолил, необязательно замещенный (1-4С)алкилом или (1-4С)алкокси(1-4С)алкилом.
8. Соединение по п.7, где R8 представляет собой Н, циано, пиридил или нитро.
9. Применение соединения по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для пациентов, нуждающихся в модуляции рецептора глюкокортикоидов.
10. Применение соединения по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения иммунологических и воспалительных заболеваний.
11. Применение соединения по пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства в области ревматологии.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05101086.6 | 2005-02-14 | ||
| EP05101086 | 2005-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007134226A RU2007134226A (ru) | 2009-03-20 |
| RU2409577C2 true RU2409577C2 (ru) | 2011-01-20 |
Family
ID=34938730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007134226/04A RU2409577C2 (ru) | 2005-02-14 | 2006-02-14 | Нестероидные модуляторы глюкокортикоидных рецепторов |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8133885B2 (ru) |
| EP (1) | EP1853601B1 (ru) |
| JP (1) | JP4922950B2 (ru) |
| KR (1) | KR101285454B1 (ru) |
| CN (1) | CN101119995B (ru) |
| AR (1) | AR054329A1 (ru) |
| AT (1) | ATE422497T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006212192B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607341A2 (ru) |
| CA (1) | CA2597748C (ru) |
| CY (1) | CY1109038T1 (ru) |
| DE (1) | DE602006005138D1 (ru) |
| DK (1) | DK1853601T3 (ru) |
| ES (1) | ES2321227T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20090161T1 (ru) |
| IL (1) | IL184374A (ru) |
| MX (1) | MX2007008786A (ru) |
| MY (1) | MY147632A (ru) |
| NO (1) | NO20073702L (ru) |
| NZ (1) | NZ556469A (ru) |
| PE (1) | PE20061037A1 (ru) |
| PL (1) | PL1853601T3 (ru) |
| PT (1) | PT1853601E (ru) |
| RS (1) | RS50778B (ru) |
| RU (1) | RU2409577C2 (ru) |
| SI (1) | SI1853601T1 (ru) |
| TW (1) | TWI370129B (ru) |
| UA (1) | UA91352C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006084917A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200705899B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8901310B2 (en) | 2007-02-02 | 2014-12-02 | Pfizer Inc. | Tricyclic compounds, compositions, and methods |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI297685B (en) | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| TW200914029A (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-01 | Organon Nv | New progesterone receptor modulators |
| US8063037B2 (en) | 2007-05-07 | 2011-11-22 | N. V. Organon | Progesterone receptor modulators |
| GB2477256B (en) | 2008-11-07 | 2013-12-25 | Univ Sheffield | Determination of predisposition towards subclinical Cushing's syndrome or incidentaloma |
| KR20180050408A (ko) * | 2015-09-15 | 2018-05-14 | 레오 파마 에이/에스 | 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054572A (en) * | 1973-04-26 | 1977-10-18 | Akzona Incorporated | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI297685B (en) * | 2002-04-04 | 2008-06-11 | Organon Nv | Non-steroidal progesterone receptor modulators |
| US7074806B2 (en) * | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
-
2006
- 2006-02-08 TW TW095104232A patent/TWI370129B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-13 PE PE2006000165A patent/PE20061037A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-13 AR ARP060100496A patent/AR054329A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-14 AT AT06708243T patent/ATE422497T1/de active
- 2006-02-14 MY MYPI20060600A patent/MY147632A/en unknown
- 2006-02-14 CN CN2006800047247A patent/CN101119995B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 CA CA2597748A patent/CA2597748C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 PT PT06708243T patent/PT1853601E/pt unknown
- 2006-02-14 UA UAA200707948A patent/UA91352C2/ru unknown
- 2006-02-14 SI SI200630260T patent/SI1853601T1/sl unknown
- 2006-02-14 MX MXMX07008786A patent/MX2007008786A/es active IP Right Grant
- 2006-02-14 DE DE602006005138T patent/DE602006005138D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-14 EP EP06708243A patent/EP1853601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-14 ES ES06708243T patent/ES2321227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2006-02-14 KR KR1020077020365A patent/KR101285454B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 DK DK06708243T patent/DK1853601T3/da active
- 2006-02-14 US US11/816,113 patent/US8133885B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 BR BRPI0607341-7A patent/BRPI0607341A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 JP JP2007554580A patent/JP4922950B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 WO PCT/EP2006/050906 patent/WO2006084917A1/en not_active Ceased
- 2006-02-14 NZ NZ556469A patent/NZ556469A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 HR HR20090161T patent/HRP20090161T1/xx unknown
- 2006-02-14 PL PL06708243T patent/PL1853601T3/pl unknown
- 2006-02-14 AU AU2006212192A patent/AU2006212192B2/en not_active Ceased
- 2006-02-14 RS RSP-2009/0118A patent/RS50778B/sr unknown
- 2006-02-14 RU RU2007134226/04A patent/RU2409577C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-03 IL IL184374A patent/IL184374A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-18 NO NO20073702A patent/NO20073702L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-18 ZA ZA200705899A patent/ZA200705899B/en unknown
-
2009
- 2009-04-29 CY CY20091100472T patent/CY1109038T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054572A (en) * | 1973-04-26 | 1977-10-18 | Akzona Incorporated | Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8901310B2 (en) | 2007-02-02 | 2014-12-02 | Pfizer Inc. | Tricyclic compounds, compositions, and methods |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7357135B2 (ja) | ピリダジノン化合物およびその使用 | |
| JP6224832B2 (ja) | Ｒｏｒｃ２阻害薬およびその使用方法 | |
| JP5680146B2 (ja) | Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としての複素環化合物 | |
| US5773530A (en) | Pyrazolopyridine adenosine antagonists | |
| CN113272280A (zh) | 哒嗪酮化合物及其用途 | |
| JP2012502927A (ja) | Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体 | |
| CN101531638A (zh) | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 | |
| TWI683808B (zh) | 含有胺或(硫)醯胺之lxr調節劑 | |
| KR20240102934A (ko) | 피롤로[2,3-b]피리딘 PGDH 억제제 그리고 제조 및 사용 방법 | |
| ZA200705899B (en) | Non steroidal glucocorticoid receptor modulators | |
| CA2997364A1 (en) | Novel pyridinium compounds | |
| JP2019528267A (ja) | Ｇａｂａ（ａ）受容体モジュレーター、及び、喘息における気道過敏及び炎症を抑制するための方法 | |
| CN113200947A (zh) | 苯并呋喃类化合物及其应用 | |
| CN116396284B (zh) | 苯并七元氮氧杂环吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111635373A (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
| JP5191383B2 (ja) | グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用な非ステロイド性化合物 | |
| HK1219093B (en) | Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130917 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140215 |