RS50804B - Derivati 2-(1h-indolilsulfanil)-arila za primenu u lečenju afektivnih poremećaja, bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (adhd) i stres urinarne inkontinencije - Google Patents

Derivati 2-(1h-indolilsulfanil)-arila za primenu u lečenju afektivnih poremećaja, bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (adhd) i stres urinarne inkontinencije

Info

Publication number
RS50804B
RS50804B RSP-2009/0070A RSP20090070A RS50804B RS 50804 B RS50804 B RS 50804B RS P20090070 A RSP20090070 A RS P20090070A RS 50804 B RS50804 B RS 50804B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alk
disorder
hydrogen
compound according
halo
Prior art date
Application number
RSP-2009/0070A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Kehler
Friedrich Kroll
Karsten Juhl
Original Assignee
H. Lundbeck A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S. filed Critical H. Lundbeck A/S.
Publication of RS50804B publication Critical patent/RS50804B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OBLASTPRONALASKA
[0001]Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i poželjno takođe inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina i/ili inhibitori ponovog preuzimanja dopamina i na medicinsku primenu takvih jedinjenja, npr., u lečenju afektivnih poremećaja, poremećaja bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) i stres urinarne inkontinencije.
OSNOVA PRONALASKA
[0002JSvi trenutno dostupni antidepresivi mogu biti klasifikovani u 3 klase:
1) inhibitori monoamino oksidaze (MAOIs),
2) blokatori ponovnog preuzimanja transportera biogenog amin neurotransmitera [serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) i dopamin (DA)], i
3) modulatori, naročito blokatori jednog ili više od 5-HT i/ili NE receptora.
[0003]S obzirom na to da je depresija povezana sa relativnim nedostatkom biogenih amina, primena blokatora 5-HT i/ili NE-receptora (tj., antagonisti 5-HT i/ili NE) nije se dokazala veoma uspešnom u lečenju depresije i anksioznosti i poželjni i trenutno najefikasniji tretmani su zasnovani na pojačanju 5-HT i/ili NE neurotransmisije blokiranjem njihovog ponovnog preuzimanja nazad iz sinaptičke pukotine (Slatterv, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacologv, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al., "New insights into the mechanism of antidepressant therapv", Pharmacologv and therapeutics, 2004, 102,47-60).
[0004]Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (u daljem tekstu označeni kao SSRI) postali su lekovi prvog izbora u lečenju depresije, određenih oblika anksioznosti i socijalnih fobija, zbog toga što su oni generalno efikasni, dobro se podnose i imaju povoljan profil bezbednosti u poređenju sa klasičnim tricikličnim antidepresivima. Lekovi za koje se tvrdi da su SSRI, su na primer flouksetin, sertralin i paroksetin.
[0005]Međutim, klinička ispitivanja depresije ukazuju na to da postoji znatan stepen ne-odgovora na poznate SSRI, do 30%. Drugi, često zapostavljen, faktor u lečenju depesije je činjenica da generalno postoji odlaganje terapeutskog efekta SSRI. Nekada se simptomi čak pogoršavaju u toku prvih nedelja tretmana. Pored toga, čest sporedni efekat SSRI je polna disfunkcija. Prema tome, postoji potreba za razvojem jedinjenja koja su sposobna da poboljšaju lečenje depresije i drugih bolesti povezanih sa serotoninom.
[0006]Novija strategija je razvoj dvostrukih inhibitora ponovnog preuzimanja, npr., kombinovani efekat inhibicije ponovnog preuzimanja 5-HT i inhibicije ponovnog preuzimanja NE (norepinefrin takođe označen i kao noradrenalin, NA) na depresiju, istražuje se u kliničkim ispitivanjima jedinjenja kao što je duloksetin (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) i venlafaksin (Khan-A et al., 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin. 1991, 27, 141-144). Jedinjenja koja imaju takav dvostruki efekat su takođe označena kao SNRI, "inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina", ili NSRI, "inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina i serotonina".
[0007]S obzirom na to da je pokazano da tretman selektivnim inhibitorom ponovnog preuzimanja NE reboksetinom stimuliše 5-HT neurone i posreduje u oslobađanju 5-HT u mozgu (Svensson, T. et al., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) može postojati sinergistička korist primene SNRI u lečenju depresije ili anksioznosti.
[0008]U kliničkim ispitivanjima je pokazano da primena SNRI ima koristan efekat na bol (npr., sindrom fibromijalgije, opšti bol, bol u leđima, bol u ramenu, glavobolja, bol za vreme buđenja i u toku dnevnih aktivnosti) i naročito bol povezan sa depresijom (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain. D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1: 310-316).
[0009]U kliničkim ispitivanjima je takođe pokazano da SNRI imaju kroistan efekat kod poremaćaja pažnje i hiperaktivnosti (ADHD) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
[0010]Pored toga, pokazano je da su SNRI efikasni za lečenje stres urinarne inkontinencije (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North
American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170: 4, 1259-1263.)
[0011]Naranjo, C. et al. " The role of the brain reward system in depression" Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2001, 25, 781-823 navode kliničke i prekliničke nalaze povezanosti između nedostatka vanćelijskog dopamina u mezokortikolimbičkom sistemu i anhedonije, koja je jedan od glavnih simptoma depresije.
[0012]Pored toga, Axford L. et al., opisuju razvoj trostrukih inhibitora ponovnog preuzimanja 5-HT, NE i DA za lečenje depresije. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Biciklo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Velbutrin (bupropion) koji ima aktivnost ponovnog preuzimanja DAin vitroiin vivo,pokazuje antidepresivnu efikasnost. Ispitivanja drugih kombinacija ukazuju na to da dodavanje izvesnog afiniteta na mesto ponovnog preuzimanja DA može imati izvesnu kliničku korist (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al., Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al., J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
[0013]Pokazano je da kombinacija SSRI i inhibitora ponovnog preuzimanja norepinefrina i dopamina ima bolju efikasnost kod pacijenata kod kojih se ne javlja odgovor na SSRI (Lam R. W. et al., "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 337-340).
[0014]Postoji klinički dokaz koji sugeriše da kombinacija SSRI i inhibitora ponovnog peuzimanja norepinefrina i dopamina indukuje manju polnu disfunkciju, od tretmana samo sa SSRI (Kennedy S. H. et al., " Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, anđ Sexual Dysfunction Effects" J Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186).
[0015]Difenil sulfidi formule II i njihove varijacije navedeni su kao inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i predloženi su za primenu u lečenju depresije, videti npr. WO03029232 (Al).
[0016]Prethodno navedena referenca ne navodi jedinjenja koja sadrže indol grupu kao što su indolilsulfanil arilamini predstavljenog pronalaska.
[0017]Difenil sulfidi formule (IIA) i njihove varijacije navdeni su kao inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i predloženi su za primenu u lečenju depresije, videti npr. US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al i WO 9312080. EP 402097 opisuje halogenom supstituisane difenilsulfide za koje se tvrdi da su selektivni inhibitori serotonina za lečenje depresije. Slično, WO 9717325 navodi derivate N,N-dimetil-2-(ariltio)benzilamina za koje se tvrdi da su selektivni inhibitori transporta serotonina i pedlaže njihovu primenu kao antidepresiva. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338 takođe navode različite derivate difenil sulfida, "fenil-tio-benzilamine" kao antidepresive. Pored toga, difenil sulfidi su takođe navedeni u US 3803143 i tvrdi se da su korisni kao antidepresivi.
[0018]K. Sindelar et al., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications.
(1991), 56 (2), 449-58, navode jedinjenja formule (IIB) u kojima je jedan od prstenova supstituisan sa prstenom tiofena sa testom za selektivnost kao inhibitorom ponovnog preuzimanja 5-HT i inhibitorom ponovnog preuzimanja NA, redom, za primenu kao antidepresiva.
[0019]Predstavljeni pronalazak obezbeđuje derivate 2-(lH-indolilsulfanil)-aril amina formule I koji su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina. Poseban aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenja koja poseduju kombinovani efekat inhibicije ponovnog preuzimanja serotonina i inhibicije ponovnog preuzimanja norepinefrina. Sledeći naročiti aspekt pronalaska obezbeđuje jedinjenja koja poseduju kombinovani efekat inhibicije ponovnog preuzimanja serotonina i inhibicije ponovnog preuzimanja dopamina. Pored toga, neka od jedinjenja su takođe trostruki inhibitori ponovnog preuzimanja 5-HT, NE i DA.
REZIME PRONALASKA
[0020]Jedan cilj pronalaska je obezbediti jedinjenja, koja su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina. Sledeći cilj pronalaska je obezbediti jedinjenja, koja su i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina. Sledeći cilj pronalaska je obezbediti jedinjenja, koja su i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina. Sledeći cilj pronalaska je obezbediti jedinjenja, koja su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina.
[0021]Jedinjenja prema pronalasku su supstituisani derivati indola opŠte formule I kao njegova slobodna baza ili soli
gde su Z, ispekidana linija i R'-R<10>kao što su definisani u daljem tekstu.
[0022]Pronalazak obezbeđuje jedinjenje pema prethodno navedenom, za primenu kao leka.
[0023]Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema prethodno navedenom i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0024]Pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja prema prethodno navedenom za pripremu leka za lečenje afektivnih poremećaja, poremećaja bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti i stres urinarne inkontinencije.
DEFINICIJA SUPSTITU EN AT A
[0025]Termin heteroatom se odnosi na atom azota, kiseonika ili sumpora.
[0026]Halo označava halogen. Halogen označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0027]Izraz "Ci.6-alk(en/in)il" označava Ci-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil grupu. Izraz "C|.6-alk(en)il" označava Ci_6-alk.il ili C2-6-alkenil grupu. Termin "C|_6-alkil" se odnosi na granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do šest atoma ugljenika uključujući jedan i šest, uključujući, ali bez ograničenja na, metil, etil. 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil- 1-propil.
Termin "C2-6-alkenil" označava takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu, uključujući, ali bez ograničenja na. etenil, propenil i butenil.
Takva C2-6-alkenil grupa može biti granata ili negranata.
Termin "C2-6-alkinil" označava takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu trogubu vezu, uključujući, ali bez ograničenja na etinil, propinil i butinil. Takva C2-6-alkinil grupa može biti granata ili negranata.
[0028]Izraz "C3-8-cikloalk(en)il" označava C3_g-cikloalkil ili C3-s-cikloalkenil grupu. Termin "C3_8-cikloalkil" označava monocikličan ili bicikličan karbocikličan prsten koji ima tri do osam C-atoma, uključujući, ali bez ograničenja na ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil. Termin "C3-8-cikloalkenil" označava monocikličan ili bicikličan karbocikličan prsten koji ima tri do osam C-atoma i jednu dvogubu vezu, uključujući, ali bez ograničenja na ciklopropenil, ciklopentenil i cikloheksenil.
[0029]U izrazu<M>C3-8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)ir', "C,.6-alk(en/in)ilamino", "di-(C|.6-alk(en/in)il)amino", "Ci-6-alk(en/in)ilkarbonil", "Cl.6-alk(en/in)ilaminokarbonil", "di-(C|.6-alk(en)il)aminokarbonil", "Ci.6-alk(en/in)iloksi", "C,_6-alk(en/in)ilsulfanil", "halo-CMr alk(en/in)il", "halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfonil", "halo-C,.6-alk(en/in)ilsulfariil", "C,.6-alk(en/in)il-0-CO-*' i "C|.6-alk(en/in)ilsulfonil", termini "C3-8-cikloalk(en)ir, "C,.6-alk(en/in)il", "Ci_6-alk(en)il" i "halo" su kao što su definisani u prethodnom tekstu.
OPIS PRONALASKA
[0030] Predstavljeni pronalazak se odnosi na derivate 2-(lH-indolilsulfanil)-aril amina koji su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, neka od jedinjenja su takođe inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina. Poed toga, neka jedinjenja prema pronalasku su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina. Pored toga, neka jedinjenja prema pronalasku su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja noradrenalina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku se smatraju korisnim u lečenju afektivnih poremećaja kao što su, na primer, depresija i anksioznost.
[0031] Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno opštom formulom I kao njegova slobodna baza ili soli
gde
isprekidana linija predstavlja izbornu vezu;
i
svako od R'-R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano. nitro, C|.6-alk(en/in)il, C3_8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, amino, C|.6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci.6-alk(en/in)il)amino, C!_6-alk(en/yn)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci-6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C1.6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, C|.6-alk(en/in)iloksi, Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci_6-alk(en/in)il, halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-Ci-6-alk(en/in)ilsulfanil i C|.6-alk(en/in)ilsulfonil: i
R<s>je izabran iz grupe koju čine vodonik. halogen, cijano, C|_6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3_8-cikloalk(en)il-C]_6-alk(en/in)il, amino, Ci-6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci.h-alk(en/in)il)amino, Ci.6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci.6-alk(en/in)ilaminokarbonil. di-(Ci-6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Cu6-alk(en/in)iloksi, C].6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil i Ci_6-alk(en/in)ilsulfonil;
i
svaki od R6-R9 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik. halogen, cijano, nitro, Ci_6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-Ci-6-alk(en/in)il, amino, C|.6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci-6-alk(en/in)il)amino, C1 _6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci-6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(Ci_6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci-6-alk(en/in)iloksi,C\.6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alk(en/in)il, halo-Ci_6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfanil, Ci.(,-alk(en/in)ilsulfonil i Ci-6-alk(en/in)il-0-CO-;
i
R10 je izabran iz grupe koju čine vodonik, Ci-6-alk(en/in)il, C3.g-cikloalk(en)il i C3.8-cikloalk(en)ilC 1 -6-alk(en/in)il; i
Z je izabran iz grupe koju čine N, CH i C, uz uslov da isprekidana linija predstavlja vezu kada je Z jednako C i uz uslov da isprekidana linija ne predstavlja vezu kada je Z jednako N ili CH.
[0032] U jednoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija — predstavlja vezu. U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija — ne predstavlja vezu.
[0033] U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija — ne predstavlja vezu i Z predstavlja atom azota. U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija — - ne predstavlja vezu i Z predstavlja CH. U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija — predstavlja vezu i Z predstavlja atom ugljenika.
[0034] U sledećoj varijanti jedinjenja formule I svako R<1>"<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine nitro, amino, C|.6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci-6-alk(en/in)il)amino, Cl6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci.6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C|.6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, C|.6-alk(en/in)iloksi, C].6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci.6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil i C|.6-alk(en/in)ilsulfonil; u sledećoj varijanti svako od R1"4 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, Ci.6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il i C3.8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il. Tipično, svako od R1"4 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen i Ci_6-alk(en/in)il. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima je najmanje jedan od R<1>"<4>vodonik; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R1"4 je halogen kao sto je fluoro; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R'~ 4 je Ci-6-alk(en/in)il kao stoje metil.
[0035]U sledećoj varijanti formule I, R<1>je vodonik.
[0036]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik, Ci^-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i C3-8-cikloalk(en)il-C|_6-alk(en/in)il. Tipično, R<2>je izabran iz grupe koju čine vodonik i C|.6-alk(en/in)il. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta R je vodonik; sledeća varijanta R~ je Ci-6-alk(en/in)il tipično C|_6-alkil kao stoje metil.
[0037]U sledećoj varijanti jedinjenja formule 1, R3 je vodonik.
[0038]U sledećoj varijanti jedinjenja formule 1, R je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i cijano. Tipično, R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik i halogen. Da bi se pronalazak dodatno ilustrovao bez ograničenja, varijanta R<4>je vodonik; sledeća varijanta R<4>je halogen kao stoje fluoro.
[0039]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<5>je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, amino, Ci_6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci_6-alk(en/in)il)amino, Ci.6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C|.6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C|_6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci.6-alk(en/in)iloksi, Ci_6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-C|.6-alk(en/in)il, halo-C|.6-alk(en/in)ilsuIfonil, halo-Ci-6-alk(en/in)ilsulfanil i Ci-6-alk(en/in)ilsulfonil; u sledećoj varijanti, R<5>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C|.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il i C3.8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(cn/in)il. Tipično, R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci-6-aIk(en/in)il. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez ograničenja, varijanta R5 je vodonik; sledeća varijanta R5 je Ci_6-alk(en/in)il tipično C|.6-alkil kao što je metil.
[0040]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<5>je vezan za položaj 2 indol grupe. U sledećoj varijanti jedinjenja formule 1, R5 je vezan za položaj 3 indol grupe.
[0041]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, svako od R6"9 je nezavisno izabrano iz grupe koju čine amino, C^-alk^n/inJilamino, di-(C|.6-alk(en/in)il)amino, C].6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci_6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C|„6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alk(en/in)il. halo-CV6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-Ci.6-alk(eri/in)ilsulfanil i Ci.6-alk(en/in)ilsulfonil; u sledećoj varijanti, svako od R<6>"<9>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, C|.6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, C,.6-alk(en/in)iloksi i Ci.6-alk(en/in)il-0-CO-. Tipično, svako od R<6>"<9>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, nitro, C|.6-alk(en/in)il, C'i.6-alk(en/in)iloksi i CY6-alk(en/in)il-0-CO-. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta se odnosi na jedinjenja u kojima je najmanje jedan od R<6>"<9>vodonik; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R<6>"<9>je halogen kao što je hloro ili fluoro; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R6'9 je nitro; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R6"9 je Ci.6-alk(en/in)il tipično Ci-6-alkil kao što je metil ili etil; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R<6>"<9>je Ci_6-alk(en/in)iloksi tipično Ci-6-alkiloksi kao što je metoksi; u sledećoj varijanti najmanje jedan od R6"9 je C,.6-alk(en/in)il-0-CO- tipično d-6-alkil-O-CO- kao što je CH3-O-CO-.
[0042]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, Ci-6-alk(en/in)il, Ci-6-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il i C|.6-alk(en/in)iloksi. Tipično, R<6>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen. C].6-alk(en/in)il, C|.6-alk(en/in)iloksi. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta R6 je vodonik, sledeća varijanta R6 je halogen kao što je hloro ili fluoro; sledeća varijanta R6 je Ci_6-alk(en/in)il tipično Ci-6-alkil kao što je metil; sledeća varijanta R<6>je Ci-6-alk(en/in)iloksi tipično Ci-6-alkiloksi kao stoje metoksi.
[0043] U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, C]_6-alk(en/in)il, C3.g-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, Ci.6-alk(en/in)iloksi i C|.6-alk(en/in)il-0-CO-. Tipično, R<7>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, nitro, Ci_6-alk(en/in)il, Ci_6-alk(en/in)iloksi i Ci.6-alk(en/in)il-0-CO-. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničavanja, varijanta R<7>je vodonik, sledeća varijanta R<7>je halogen kao što je hloro ili fluoro; sledeća varijanta R<7>je nitro; sledeća varijanta R<7>je Ci-6-alk(en/in)il, tipično Ci.6-alkil kao što je metil, sledeća varijanta R7 je Ci-6-alk(en/in)iloksi, tipično Ci-6-alkiloksi kao što je metoksi; sledeća varijanta R7 je C,.6-alk(en/in)il-0-CO, tipično C,.6-alkiI-0-CO- kao što je Me-O-CO-.
[0044]U sledećoj varijanti jedinjenja formule 1, R<8>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, Ci.6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il i Ci.6-alk(en/in)iloksi. Tipično, R8 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, Ci-6-alk(en/in)il i Ci.6-alk(en/in)iloksi Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta R8 je vodonik; sledeća varijanta R8 je halogen kao što je hloro or fluoro; sledeća varijanta R8 je C|.6-alk(en/in)il, tipično C|.6-alkil kao što je metil; sledeća varijanta R<8>je Ci-6-alk(en/in)iloksi, tipično Ci-6-alkiloksi kao stoje metoksi.
J0045]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, Ci_6-alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3-rcikloalk(en)il-Ci.6-alk(en/in)il, Ci_<,-alk(en/in)iloksi i Ci.&-alk(en/in)il-0-CO-. Tipično, R<9>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C|_6-alk(en/in)il, Ci_6-alk(en/in)iloksi, C|-6-alk(en/in)il-0-CO-. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta R<9>je vodonik; sledeća varijanta R<9>je halogen kao što je hloro ili fluoro; sledeća varijanta R<9>je Cj.6-alk(en/in)il, tipično Ci-6-alkil kao što je metil ili etil; sledeća varijanta R<9>je C|.6-alk(en/in)iloksi, tipično Ci.6-alkiloksi kao što je metoksi; sledeća varijanta R<9>je C|_6-alk(en/in)il-0-CO-, tipično C,.6-alkil-0-CO- kao stoje Me-O-CO. (0046]U sledećoj varijanti jedinjenja formule 1, R<10>je izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci-6-alk(en/in)il. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, varijanta R10 je vodonik; sledeća varijanta R10 je Ci-6-alk(en/in)il, tipično C].6-alkil kao što je metil.
[0047]Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, nezavisne varijante se odnose na takva jedinjenja u kojima
• halogen je tipično fluoro ili hloro.
• C|_6-alk(en/in)il je tipično Ci-g-alkil, kao stoje metil.
• C3_8-cikloalk(en)il tipično je C3„8-cikloaikil.
• C3.8-cikloalk(en)il-C|_6-alk(en/in)il tipično je C3.8-cikloalkil-Ci-6-alkiI.
• C|.6-alk(en/in)ilamino tipično je Ci-6-alkilamino.
• di-(C|.6-alk(en/in)il)amino tipično je di-(Ci-6-alkil)amino.
• Ci.6-alk(en/in)ilkarbonil tipično je Ci_6-alkilkarbonil.
• Ci-6-alk(en/in)ilaminokarbonil tipično je Ci-o-alkilaminokarbonil.
• di-(C).6-alk(en)il)aminokarbonil tipično je di-(C|.6-alkil)aminokarbonil.
• Ci_6-alk(en/in)iloksi tipično je Ci.6-alkoksi, kao što je metoksi.
• C|.6-alk(en/in)ilsulfanil tipično je Ci-6-alkilsulfanil, kao što je metilsulfanil.
• halo-Ci-6-alk(en/in)il tipično je halo-Ci-6-alkil, kao stoje trifluorometil.
• halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfonil tipično je trifluorometilsulfonil.
• halo-C|-6-alk(en/in)i!sulfanil tipično je trifluorometilsulfanil
• Ci_6-alk(en/in)ilsulfonil tipično je Ci-6-alkilsulfonil.
[0048JU sledećoj varijanti, pronalazak se odnosi na takva jedinjenja u kojima se 0, 1, 2 ili 3 od R<1>"<10>ra<z>likuju od vodonika, tipično 1 ili 2 od R<M0>se razlikuju od vodonika. U sledećoj varijanti 0 ili 1 od R<1>"<4>se razlikuje od vodonika i 0, 1 ili 2 od R<6>"<9>se razlikuju od vodonika. U sledećoj varijanti, nijedan od RM0 se ne razlikuje od vodonika. U sledećoj varijanti, jedan od R<1>"<10>se razlikuje od vodonika. Sledeća varijanta se bavi takvim jedinjenjima u kojima se jedan od R<1>"<4>razlikuje od vodonika i nijedan od R6"10 je vodonik; u
sledećoj varijanti jedan od R<6>"<10>se razlikuje od vodonika i nijedan od R je vodonik. U sledećoj varijanti dva od R<1>"<10>se razlikuju od vodonika. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničavanja, jedna varijanta se odnosi na jedinjenja u kojima se nula od R<14>razlikuje od vodonika i dva od R<6>"<9>se razlikuje od vodonika; u sledećoj varijanti jedan od R<1>"<4>se razlikuje od vodonika i jedan od R<6>"<9>se razlikuje od vodonika. U sledećoj varijanti tri od R<M0>se razlikuju od vodonika. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, jedna varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se jedan od R<1>"<4>razlikuje od vodonika i dva od R6 9 se razlikuju od vodonika. U svakoj varijanti, kao što je navedeno preostali supstituenti su vodonik.
[0049] Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, jedna varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<1>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<2>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<3>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<4>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<3>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<6>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<7>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R Q razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<9>razlikuje od vodonika; sledeća varijanta se odnosi na takva jedinjenja u kojima se R<10>razlikuje od vodonika.
[0050J U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<5>je vezan za položaj 2 indola. Takva jedinjenja su obuhvaćena donjom formulom IA:
gde su Z, isprekidana linija i R<l->R<10>kao što su definisani pod formulom I. Bilo koja od varijanti vezanih za formulu I je takođe varijanta formule IA.
[0051]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, R<5>je vezan za položaj 3 indola. Takva jedinjenja su obuhvaćena donjom formulom IB:
gde su Z, isprekidana linija i R'-R<10>kao što su definisani pod formulom I. Bilo koja od varijanti vezanih za formulu I je takođe varijanta formule IB.
[0052]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IB, svaki od R1"4 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci^-alk(en/in)il.
U sledećoj varijanti jedinjenja formule IB, R3 je Ci.6-alk(en/in)il.
J0053]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IB, svaki od R<6>"<9>su vodonik.
[0054]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IB, R10 je vodonik.
[0055]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija ne predstavlja liniju i Z je N. Takva jedinjenja su obuhvaćena donjom formulom IC:
gde su R'-R<10>kao što su definisani pod formulom I. Svaka od varijanti vezanih za formulu 1 je takođe varijanta formule IC.
[0056] U sledećoj varijanti jedinjenja formule IC, svaki od RM je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i Ci-6-alk(en/in)il. Tipično, R<1>je vodonik; R2 je vodonik ili C|.6-alk(en/in)il; R3 je vodonik i R4 je vodonik ili halogen.
[0057]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IC, R5 je vodonik ili Ci-6-alk(en/in)il.
[0058]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IC, svaki od R6"9 je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, Ci_6-alk(en/in)il, Ci-6-alk(en/in)iloksi, Ci_6-alk(en/in)il-0-CO- i N02. Tipično, R<6>je vodonik, halogen, Ci.6-alk(en/in)il ili Ci.6-alk(en/in)iloksi; R<7>je vodonik, halogen, Ci_6-alk(en/in)il, Ci_6-alk(en/in)iloksi ili NO2: R je vodonik, halogen, C|„6-alk(en/in)il ili Ci-6-alk(en/in)iloksi; i R<9>je vodonik, halogen, Ci_6-alk(en/in)il, C,.6-alk(en/in)iloksi ili C,.6-alk(en/in)il-0-CO-.
[0059]U sledećoj varijanti jedinjenja formule IC, R10 je vodonik ili C|_6-alk(en/in)il.
[0060]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija predstavlja liniju i Z je C. Takva jedinjenja su obuhvaćena donjom formulom ID:
gde su Rl-R10 kao što su definisani pod fromulom I. Svaka od varijanti vezanih za formulu I je takođe varijanta formule ID.
[0061]U sledećoj varijanti jedinjenja formule ID, svaki od R<M0>su atomi vodonika.
[0062]U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, isprekidana linija ne predstavlja liniju iZje CH.
Takva jedinjenja su obuhvaćena donjom formulom IE:
gde su R'-R<10>kao što su definisani pod formulom I. Bilo koja od varijanti vezanih za formulu I je takođe varijanta formule IE.
[0063] U sledećoj varijanti jedinjenja formule IE, svaki od RM su vodonik.
[0064] U sledećoj varijanti jedinjenja formule IE, R5 je vodonik ili C|.6-alk(en/in)il.
]0065] U sledećoj varijanti jedinjenja formule IE, svaki od R<6>"<9>je vodonik, halogen, C|.6-alk(en/in)il ili Ci-6-alk(en/in)iloksi. Tipično, R<6>je vodonik. halogen ili d.6-alk(en/in)il; R 7 je vodonik, halogen, Ci.6-alk(en/in)il ili Cj_6-alk(en/in)iloksi; R 8 je vodonik ili halogen; R<9>je vodonik, halogen, Ci-6-aIk(en/in)il ili Ci-6-alk(en/in)iloksi.
[0066] U sledećoj varijanti jedinjenja formule IE, R10 je vodonik ili C|.6-alk(en/in)il.
[0067] U sledećoj varijanti jedinjenja formule I, navedeno jedinjenje je izabrano iz sledećeg spiska jedinjenja kao njegova slobodna baza ili so. Svako od ovih jedinjenja se smatra specifičnom varijantom i može biti predmet pojedinačnih patentnih zahteva.
[0068]Predstavljeni pronalazak sadrži slobodnu bazu i soli jedinjenja prema pronalasku, tipično, farmaceutski prihvatljive soli. Soli prema pronalasku obuhvataju kisele adicione soli, soli metala, amonijum soli i alkilovane amonijum soli.
[0069]Soli prema pronalasku su poželjno kisele adicione soli. Kisele adicione soli prema pronalasku su poželjno farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku formirane sa netoksičnim kiselinama. Kisele adicione soli obuhvataju soli neorganskih kiselina kao i organskih kiselina. Primeri pogodnih neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, fosfornu, sumpornu, sulfamidnu, azotnu kiselinu i slično. Primeri pogodnih organskih kiselina obuhvataju mravlju, sirćetnu, trihlorsirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, benzoevu, cimetnu, limunsku, fumarnu, glikolnu, itakonsku, mlečnu, metansulfonsku, maleinsku, jabučnu, malonsku, bademovu, oksalnu, pikrinsku, piruvinsku, salicilnu, ćilibarnu, metansulfonsku, etansulfonsku, vinsku, askorbinsku, pamoevu, bismetilen salicilnu, etandisulfonsku, glukonsku, citrakonsku, asparaginsku, stearinsku, palmitinsku, EDTA, glikolnu, p-aminobenzoevu, glutaminsku, benzolsulfonsku, p-toluensulfonsku kiselinu, teofilin sirćetnu kiselinu, kao i 8-haloteofilin, na primer 8-bromoteofilin i slično. Dodatni primeri farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselih adicionih soli obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli navedene u J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, čija je referenca ovde obuhvaćena. {0070]Takođe namenjene kao kisele adicione soli su hidrati, koja, predstavljena jedinjenja mogu da formiraju. [0071JPrimeri soli metala obuhvataju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma i slično.
[0072] Primeri amonijum soli i alkilovanih amonijum soli obuhvataju amonijum, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroksietil-, dietil-, n-butil-, sek-butil-, terc-butil-, tetrametilamonijum soli i slično. ]0073] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u nesolvatiranim kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. Uopšteno, solvatirani oblici se smatraju ekvivalentnim nesolvatiranim oblicima u svrhe ovog pronalaska.
[0074] Jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara i određeno je da su svi optički izomeri (tj., enantiomeri ili diastereomeri), kao odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni optički izomeri i sve njihove smeše uključujući racemske smeše, tj., smeša stereoizomera, obuhvaćeni obimom pronalaska.
[0075] Racemski oblici mogu biti razdvojeni u optičke izomere pomoću poznatih postupaka, na primer, razdvajanjem njihovih diastereomernih soli sa optički aktivnom kiselinom, i oslobođanjem optički aktivnog jedinjenja amina tretmanom sa bazom. Sledeći postupak za razdvajanje racemata u optičke izomere zasnovan je na hromatografiji na optički aktivnom matriksu. Racemska jedinjenja prema predstavljenom pronalasku takođe mogu biti razdvojena u svoje optičke izomere, npr., frakcionom kristalizacijom. Jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu se takođe razdvojiti formiranjem diastereomernih derivata. Mogu se koristiti dodatni postupci za razdvajanje optičkih izomera, koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Takvi postupci obuhvataju one razmatrane od strane J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nevv York (1981). Optički aktivna jedinjenja takođe se mogu pripremiti od optički aktivnih početnih materijala, ili stereoselektivnom sintezom. [0076J Pored toga, kada je dvoguba veza ili potpuno ili delimično zasićeni sistem prstena prisutna u molekulu, mogu se formirati geometrijski izomeri. Određeno je da su svi geometrijski izomeri, kao razdvojeni, čisti ili delimično prečišćeni geometrijski izomeri ili njihove smeše uključeni u obim pronalaska. Slično, molekuli koji imaju vezu sa ograničenom rotacijom mogu formirati geometrijske izomere. Oni su takođe određeni tako da su uključeni u obim predstavljenog pronalaska.
[0077] Pored toga, neka od jedinjenja predstavljenog pronalaska mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima i određeno je da svi tautomerni oblici koja jedinjenja mogu da formiraju budu uključeni u obim predstavljenog pronalaska. (0078]Neka jedinjenja prema pronalasku inhibiraju transporter serotonina i prema tome su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina. Tipično, jedinjenja imajuin vitroinhibiciju ponovnog preuzimanja (IC50) od 5 uM ili manje, tipično od 1 uM ili manje, poželjno manje od 500 nM ili manje od 100 nM ili manje od 50 nM, poželjno kako je mereno pomoću postupka koji je opisan u Primeru 3 - "Merenje unosa [<J>H]-5-HT u kortikalne sinaptozome pacova". (0079]Neka jedinjenja prema pronalasku inhibiraju transporter norepinefrina i prema tome su inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina. Jedinjenja tipično imajuin vitroinhibiciju ponovnog preuzimanja (IC50) od 5 uM ili manje, tipično od 1 uM ili manje, poželjno manje od 500 nM, manje od 100 nM ili manje od 50 nM, kao stoje mereno pomoću postupka koji je opisan u Primeru 3 "Merenja unosa ['HJnoradrenalina u kortikalne sinaptozome pacova".
[0080]Neka jedinjenja prema pronalasku inhibiraju transporter dopamina i prema tome su inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina. Tipično, takva jedinjenja imajuin vitroinhibiciju ponovnog preuzimanja (IC50) od 5 uM ili manje, tipično od 1 uM ili manje, poželjno manje od 500 nM, manje od 100 nM ili manje od 50 nM, poželjno kao sto je mereno pomoću postupka koji je opisan u Primeru 3 - "Merenja unosa [<3>H]dopamina u kortikalnim sinaptozomima pacova".
[0081]Kao stoje već navedeno, jedinjenja prema pronalasku su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i ona se prema tome smatraju primenljivim u lečenju jednog ili više sledećih poremećaja: afektivni poremaćaji, poremećaji bola, ADHD i stres urinarna inkontinencija.
[0082]Jedna varijanta se odnosi na jedinjenja pronalaska koja imaju dvostruko delovanje - koja su istovremeno inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina. Tipično, jedinjenja prema pronalasku koja imaju dvostruko delovanje imajuin vitroinhibiciju unosa za transporter serotonina koja je najmanje 5. poželjno najmanje 10 ili čak poželjnije najmanje 20 ili 30 puta viša odin vitroinhibicije unosa za transporter dopamina kao što je mereno pomoću postupaka opisanih u Primeru 3 - "Merenja unosa [<3>H]-5-HT u kortikalne sinaptozome pacova" i "Merenja unosa [<3>H]dopamina u kortikalne sinaptozome pacova".J0083]Jedna varijanta se odnosi na jedinjenja prema pronalasku koja imaju dvostruko delovanje - koja su istovremeno inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina. Tipično, jedinjenja prema pronalasku koja imaju dvostruko delovanje imajuin vitroinhibiciju unosa za transporter serotonina koja je najmanje 5, poželjno najmanje 10 ili čak poželjnije najmanje 20 ili 30 puta viša odin vitroinhibicije unosa za transporter norepinefrina kao što je mereno pomoću postupaka opisanih u primeru 3 - "Merenja unosa [<3>H]-5-HT u kortikalne sinaptozome pacova" i "Merenja unosa [<3>H]noradrenalina u kortikalne sinaptozome pacova".
[0084] Sledeća varijanta se odnosi na jedinjenja prema pronalasku koja imaju trostruko delovanje i prema tome su inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina i inhibitori ponovnog preuzimanja dopamina.
[0085] U sledećem aspektu pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegovu slobodnu bazu ili so za upotrebu kao leka.
[0086] Varijanta pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegovu slobodnu bazu ili so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Kompozicija može da sadrži bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID ili IE opisane u prethodnom tekstu.
J0087] Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu je inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina koristan. Takva farmaceutska kompozicija može da sadrži bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID ili IE opisane u prethodnom tekstu.
[0088] Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA. IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu je korisna kombinacija inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina. Takva farmaceutska kompozicija može da sadrži bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID ili IE opisanu u prethodnom tekstu.
[0089] Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I. IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremaćaja, pri čemu je korisna kombinacija inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i dopamina. Takva farmaceutska kompozicija može da sadrži bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID ili IE opisanu u prethodnom tekstu. [0090} Sledeća varijanta predstavljenog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, pri čemu je korisna kombinacija inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, norepinefrina i dopamina. Takva farmaceutska kompozicija može da sadrži bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID ili IE opisane u prethodnom tekstu.
[0091]Sledeća varijanta pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule I, JA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje afektivnih poremećaja, poremećaja bola, ADHD i stres urinarne inkontinencije.
[0092] U sledećoj varijanti predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje afektivnih poremećaja. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez ograničenja pronalaska, afektivni poremećaj koji će se lečiti je izabran iz grupe koju čine depresivni poremećaji i poremećaji anksioznosti.
[0093] Sledeća varijanta se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje depresivnih poremećaja. Tipično, depresivni poremaćaj koji će se lečiti je izabran iz grupe koju čine glavni depresivni poremaćaj, postnatalna depresija, distimija i depresija povezana sa bipolarnim poremećajem, Alzheimer-ova bolest, psihoza ili parkinsonizam. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao, bez ograničenja, jedna varijanta pronalaska se odnosi na lečenje glavnog depresivnog poremećaja; sledeća varijanta se odnosi na lečenje postnatalne depresije; sledeća varijanta se odnosi na lečenje distimije; sledeća varijanta se odnosi na lečenje depresije povezane sa bipolarnim poremećajem, Alzheimer-ove bolesti, psihoze ili parkinsonizma. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, jedna varijanta pronalaska se odnosi na lečenje depresije povezane sa bipolarnim poremećajem; sledeća varijanta se odnosi na lečenje depresije povezane sa Alzheimer-ovom bolešću; sledeća varijanta se odnosi na lečenje depresije povezane sa psihozom; sledeća varijanta se odnosi na lečenje depresije povezane sa parkinsonizmom.
[0094] Sledeća varijanta se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja anksioznosti. Tipično, poremećaji anksioznosti koji će se lečiti izabrani su iz grupe koju čine poremećaj opšte anksioznosti, poemećaj socijalne anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, napadi panike, specifične fobije, socijalna fobija i agorafobija. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ogramničenja, jedna varijanta pronalaska se odnosi na lečenje poremećaja opšte anksioznosti; sledeća varijanta se odnosi na lečenje poremećaja socijalne anksioznosti; sledeća varijanta se odnosi na lečenje post-traumatskog stresnog poremećaja; sledeća varijanta se odnosi na lečenje opsesivno kompulzivnog poremećaja; sledeća varijanta se odnosi na lečenje paničnog poremaćaja; sledeća varijanta se odnosi na lečenje napada panike; sledeća varijanta se odnosi na lečenje specifičnih fobija; sledeća varijanta se odnosi na lečenje socijalne fobije; sledeća varijanta se odnosi na lečenje agorafobije.
[0095] U sledećoj varijanti predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja bola. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, poremećaj bola koji će se lečiti je izabran iz grupe koju čine sindrom fibromijalgije (FMS), opšti bol, bol u leđima, bol u ramenu, glavobolja kao i bol prilikom buđenja i u toku dnevnih aktivnosti. Da bi se pronalazak dalje ilustrovao bez njegovog ograničenja, jedna varijanta pronalaska se odnosi na lečenje sindroma fibromijalgije; sledeća varijanta se odnosi na lečenje opšteg bola; sledeća varijanta se odnosi na lečenje bola u leđima; sledeća varijanta se odnosi na lečenje bola u ramenu; sledeća varijanta se odnosi na lečenje glavobolje; sledeća varijanta se odnosi na lečenje bola prilikom buđenja i u toku dnevnih aktivnosti.
[0096] U sledećoj varijanti predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje poremaćaja pažnje i hiperaktivnosti. (0097] U sledećoj varijanti predstavljeni pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja formule I, IA, IB, IC, ID ili IE kao njegove slobodne baze ili soli za pripremu farmaceutske kompozicije za lečenje stres urinarne inkontinencije.
[0098] Termin "lečenje" kao što je ovde korišćen u vezi sa bolesti ili poremećajima obuhvata takođe prevenciju u zavisnosti prema slučaju.
[0099] U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja formule I, koji sadrži đeprotekciju ili cepanje sa polimeme podloge jedinjenja formule VA ili VB
gde su Z, isprekidana linija i R'-R<10>kao što je prethodno opisano, i R' je karbamat ili benzil-izvedena zaštitna grupa.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0100]Predstavljeni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja prema pronalasku kao njegova slobodna baza ili so mogu se primenjivati pojedinačno ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima, bilo u jednoj ili višestrukim dozama. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti formulisane sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima kao i svim drugim poznatim adjuvantima i inertnim puniocima u skladu sa uobičajenim tehnikama kao što su one navedene u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 19 Edition, Gennaro, Eđ., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[0101]Farmaceutske kompozicije mogu biti specifično formulisane za primenu na bilo koji pogodan način kao što su oralno, rektalno, nazalno, pulmonarno, topikalno (uključujući bikalno i sublingvalno), transdermalno, intracisternalno, intraperitonealno, vaginalno i parenteralno (uključujući subkutano, intramuskulaino, intratekalno, intravenozno i intradermalno), pri čemu je oralni način poželjan. Biće jasno da će poželjan način zavisiti od opšteg stanja i starosti subjekta koji se leči, prirode stanja koje se leči i izabranog aktivnog sastojka.
[0102]Farmaceutske kompozicije formirane kombinovanjem jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivih nosača se zatim jednostavno primenjuju u različitim oblicima doze pogodnim za navedene načine primene. Formulacije mogu prikladno biti predstavljene u jediničnom obliku doze pomoću postupaka poznatih u tehnici farmacije. ]0103]Jedinjenja ovog pronalaska se generalno koriste kao slobodna supstanca (baza) ili kao njena farmaceutski prihvatljiva so. Jedan primer je kisela adiciona so jedinjenja koje ima korist slobodne baze. Kada jedinjenje prema pronalasku sadrži slobodnu bazu, takve soli su pripremljene na uobičajeni način tretmanom rastvora ili suspenzije slobodne baze prema pronalasku sa hemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline. Reprezentativni primeri su navedeni u prethodnom tekstu.
[0104]Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu biti čvrste ili tečne. Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju npr. kapsule, tablete, dražeje, pilule, lozenge, praškove, granule i tablete npr., postavljene u tvrdi želatinoznu kapsulu u obliku praška ili pelete ili npr. u obliku troheje ili lozenge. Gde je pogodno, farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu biti pripremljene sa omotačima kao što su gastrorezistentni omotači ili one mogu biti formulisane tako da se obezbedi kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka kao što je stalno ili produženo oslobađanje prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici. Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju npr. rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe i eliksire.
[0105]Formulacije prema predstavljenom pronalasku koje su pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule ili tablete, gde svaka od njih sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka, i koja može da obuhvata pogodan inertan punilac. Pored toga, oralno dostupne formulacije mogu biti u obliku praška ili granula, rastvora ili suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili tečne emulzije ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0106]Pogodni farmaceutski nosači obuhvataju inertne čvrste razblaživače ili punioce, sterilni vodeni rastvor i različite organske rastvarače. Primeri čvrstih nosača su laktoza, visokovredni gips, saharoza, ciklodekstrin, talk, želatin, agar, pektin. akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina, niži alkil etri celuloze, kukuruzni škrob, krompirov škrob, smole i slično. Primeri tečnih nosača su sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje. fosfolipidi, masne kiseline, amini masnih kiselina, polioksietilen i voda.
[0107] Nosač ili razblaživač mogu da obuhvataju bilo koji materijal za odloženo oslobađanje poznat u tehnici, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili pomešan sa voskom.
[0108] Svi adjuvanti ili aditivi koji se obično koriste za takve namene kao što su boje, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervansi itd. mogu se koristiti uz uslov da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
[0109] Količina čvrstog nosača može da varira, ali će obično biti od oko 25 mg do oko 1 g. Ako je korišćen tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, mekane želatinozne kapsule ili sterilne injektabilne tečnosti kao što su vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
[0110] Tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvantima i/ili razblaživačima i zatim presovanjem smeše u uobičajenoj mašini za
tabletiranje.
[0111] Farmaceutske kompozicije za parenteralnu primenu obuhvataju sterilne vodene i ne-vodene injektabilne rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove koji će se rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije pre primene. Depo injektabilne formulacije se takođe smatraju da su u okviru obima predstavljenog pronalaska.
[0112] Za parenteralnu primenu, mogu se koristiti rastvori jedinjenja prema pronalasku u sterilnom vodenom rastvoru, vodenom propilen glikolu, vodenom vitaminu E ili sezamovom ulju ili ulju od kikirikija. Takvi vodeni rastvori bi trebalo da su pogodno puferisani ako je neophodno i tečni razblaživač je prvo napravljen izotoničnim sa dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili glukoze. Vodeni rastvori su naročito pogodni za intravenoznu, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primenu. Korišćene sterilne vodene podloge su sve lako dostupne standardnim tehnikama poznatim stručnjacima iz date oblasti.
[0113]Rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u delu rastvarača za injekciju, poželjno sterilnoj vodi, podešavanjem rastvora do željene zapremine, sterilizacijom rastvora i njenim punjenjem u pogodne ampule ili epruvete: može se dodati bilo koji pogodan aditiv koji se uobičajeno koristi u tehnici, kao što su sredstva za uređenje osmotskog pritiska, konzervansi, antioksidansi, itd. [0114[Drugi pogodni oblici za primenu obuhvataju supozitorije, sprejeve, masti, kreme, gelove, inhalatore, dermalne flastere, implante, itd.
[0115]Tipična oralna doza je u opsegu od oko 0.001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, poželjno 0.01 do oko 50 mg/kg telesne težine na dan, i poželjnije od oko 0.05 do oko 10 mg/kg telesne težine na dan primenjeno u jednoj ili više doza kao što su 1 do 3 doze. Tačna doza će zavisiti od učestalosti i načina primene, pola, starosti, telesne težine i opšteg stanja lečenog subjekta, prirode i težine stanja koje se leči i svih pratećih bolesti koje se leče i drugih faktora koji su očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0116]Formulacije mogu biti pogodno prisutne u jediničnom obliku doze pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Tipičan jedinični oblik doze za oralnu primenu jednom ili više puta na dan kao što je 1 do 3 puta na dan može da sadrži od 0.01 do oko 1000 mg, kao što je oko 0.01 do 100 mg, poželjno od oko 0.05 do oko 500 mg. i poželjnije od oko 0.5 mg do oko 200 mg.
[0117]Za parenteralne načine primene kao što su intravenozna, intratekalna, intramuskularna i slična primena, tipično su doze reda veličine od oko polovine doze korišćene za oralnu primenu.
[0118]Tipični primeri recepata za formulaciju prema pronalasku su kao što sledi: 1) Tablete koje sadrže 5.0 mg jedinjenja prema pronalasku izračunato kao slobodna baza: 2) Tablete koje sadrže 0.5 mg jedinjenja prema pronalasku izračunato kao slobodna baza: 3) Sirup koji po mililitru sadrži: 4) Rastvor za injekciju koji po mililitru sadrži:
[0119]Izraz - jedinjenje prema pronalasku- označava bilo koju od varijanti formule I, IA, IB, IC, ID i IE kao što je ovde opisano.
[0120]U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja prema pronalasku kao što je opisano u daljem tekstu.
POSTUPCI ZA PRIPREMU JEDINJENJA PREMA PRONALASKU
[0121]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena na sledeći način:
Deprotekcija ili cepanje sa polimerne podloge jedinjenja formule VA ili VB
gde su Z, isprekidana linija i R'-R<10>kao što su prethodno opisani, i R' je karbamat (kao što je metil-, etil-, terebutil-, alil- ili benzil-karbamat) ili benzil-izvedena zaštitna grupa, pri čemu zaštitne grupe mogu biti vezane za čvrstu podlogu, kao što je karbamatni linker zasnovan na Wang smoli, usled čega je jedinjenje formule I izolovano kao slobodna baza ili njena kisela adiciona so.
[0122]Deprotekcija prema "Postupcima za pripremu jedinjenja prema pronalasku" izvedena je pomoću standardnih tehnika, koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike i kao što je detaljno opisano u udžbeniku Protective Groups in Organic Svnthesis, Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016. Cepanje sa polimerne podloge, kao što je sa karbamatnim linkerom zasnovanom na Wang smoli, prema postupku A) je izvedeno prema postupcima poznatim u literaturi (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 and Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).
[0123]Intermedijeri formule VA i VB mogu biti pripremljeni pomoću sledećih postupaka:PostupakA - Hemijska transformacija supstituisanog jedinjenja tiofenola formule VIA ili supstituisanog jedinjenja difenil disulfida formule VIB do odgovarajućeg jedinjenja benzolsulfenil hlorida i zatim reakcija sa indolom formule VIII ili IX daje zaštićene intermedijere VA ili VB, redom. gde je Z jednako CH ili N, i R'-R<10>su kao što su prethodno opisani i R' je zaštitna grupa azota kao što je grupa karbamata (kao što je metil-, etil-, terc-butil-, alil- ili benzil-karbamat) ili benzil-izvedena zaštitna grupa, pri čemu zaštitne grupe mogu biti vezane za čvrstu podlogu, kao što je karbamatni linker zasnovan na Wang smoli. Jedinjenja fomule VIA (gde je Z jednako CH) mogu biti pripremljena demetilacijom odgovarajućeg 4-(2-Metoksi-fenil)-piperidina, zaštitom azota piperidinskog prstena (pri čemu je R' kao što je opisan u prethodnom tekstu), aktivacijom fenol funkcionalne grupe (sa npr. triflil ili nonaflil grupom) i paladijumom katalizovanom izmenom sa trialkil silantiolom (npr. tri-izo-propil silantiol) primenom katalizatora kao što je npr. tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum u kombinaciji sa bis(2-difenilfofmofenil)etrom. Uklanjanje silan-zaštitne grupe zatim daje jedinjenja formule VIA. Jedinjenja formule VIB (pri čemu je Z jednako N) mogu biti pripremljena reakcijom mono-zaštićenog piperazina (pri čemu je R' kao stoje opisan u prethodnom tekstu) i 2-fluro-1 -nitrobenzola, redukcijom nitro funkcionalne grupe, formiranjem diazonijum soli, nakon čega sledi reakcija sa ksantatnom soli (npr. kalijum etilksantat). Hiroliza novo formirane ksantatne grupe nakon čega sledi oksidacija daje disulfide formule VIB. Indoli formule VIII i IX su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima opisanim u standardnim radovima kao što su Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistrv), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, odnosno pod reakcionim uslovima kao što su oni koji su poznati i pogodni za takve reakcije.
[0124] Postupak B- Hemijska transformacija jedinjenja tiofenola sa formulom X do odgovarajućeg jedinjenja benzolsulfenil hlorida i zatim reakcija sa indolom formule VIII ili IX daje intermedijer XIIA ili XIIB, koji može biti spojen sa pogodnim zaštićenim aminom formule XIII pod katalizom primenom paladijuma. kao što je npr. bis-(dibenzilidenaceton)paladijum) u kombinaciji sa 2-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilom, da bi se dobila jedinjenja VA ili VB.
<g>de je Z jednako azot, R'-R<10>su kao što su prethodno opisani i R' je karbamat (kaoštojemetil-, etil-, terc-butil-, alil- ili benzil-karbamat) ili benzil-izvedena zaštitna grupa, pri čemu
zaštitne grupe mogu biti vezane za čvrstu podlogu, kao što je karbamatni linker zasnovan na VVang smoli.
[0125] PostupakC - Hemijska transformacija jedinjenja tiofenola sa formulom X u odgovarajuće jedinjenje benzolsulfenil hlorida i zatim reakcija sa indolom formule VIII ili IX daje intermedijer XIIA ili XIIB, koji može biti spojen sa odgovarajućim zaštićenim amin estrom borne kiseline formule XIV uz katalizu paladijumom da bi se dobila jedinjenja VA ili VB primenom katalizatora kao što je npr. l,r-bis(difenilfosfino)ferocendihloropaladijum (II).
gde je Z jednako C, isprekidana linija predstavlja vezu, R'-R<10>su kao što su prethodno opisani i R je karbamat (kao stoje metil-, etil-, terc-butil-, alil- ili benzil-karbamat) ili benzil-izvedena zaštitna grupa, pri čemu zaštitne grupe mogu biti vezane za čvrstu podlogu, kao što je karbamatni linker zasnovan na Wang smoli.
[0126] Postupak D- Redukcija jedinjenja tetrahidropiridina formule VA (u kome je Z jednako C i isprekidana linija predstavlja vezu) do odgovarajućeg jedinjenja piperidina formule VA (u kome je Z jednako CH), i redukcija jedinjenja tetrahidropiridina formule VB (u kome je Z jednako C i isprekidana linija predstavlja vezu) do odgovarajućeg jedinjenja piperidina formule VB (u kome je Z jednako CH). Zatim, jedinjenje formule I je izolovano kao slobodna baza ili njegova kisela adiciona so.
[0127]Pronalazak koji je ovde opisan je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.
PRIMERI
Opšti postupci
[0128]Analitički LC-MS podaci su dobijeni na PE Sciex API 150EX instrumentu opremljenom sa fotojonizacionim (APPI) jonskim izvorom i Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC sistemom. LC uslovi (Symmetry Cl8 kolona 4.6 x 30 mm sa veličinom čestica od 3.5 um) su bili linerano gradijent eluiranje sa eluentima A (voda koja sadrži 0.05% TFA) i B (acetonitril koji sadrži 5% vodu i 0.035% TFA). Gradijent (vreme [min]/%B): (0.00/10.0); (4.00/100.0); (4.10/10.0); (5.00/10.0) sa 2 mL/min. Čistoća je određivana integrativnim UV praćenjem (254 nm) i ELS (SEDERE SEDEX 55 sa Heto CBN 8-30 kupatilom za hlađenje). Vremena zadržavanja, Rt, su izražena u minutima. ]0129]Maseni spektri su dobijeni pomoću naizmeničnog skenirajućeg postupka da bi se dobili podaci o molekularnoj težini. Molekularni jon, MH<+>, je dobijen na niskoj voltaži (5V) i fragmentacija na visokoj voltaži (100V).
[0130]Preparativno LC-MS-odvajanje je izvedeno na istom instrumentu. LC uslovi (Symmetry Cl8 kolona 10 x 50 mm) su bili linemo gradijent eluiranje sa eluentima A (voda koja sadrži 0.05% TFA) i B (acetonitril koji sadrži 5% vodu i 0.035% TFA): (vreme[min]/%B): (0.00/20.0); (7.00/100.0); (7.10/20.0); (8.00/20.0) sa 5.7 mL/min.
Sakupljanje frakcije je izvedeno MS detekcijom sa razdvojenim tokom.
[0131]Za hromatografiju na koloni silika gela tipa Kieselgel 60, korišćena je 230-400 mreža ASTM. Za jono-izmenjivačku hromatografiju korišćena je (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat.
[0132]br. 220776). Pre upotrebe SCX-kolona, ona je pre-kondicionirana sa 10% rastvorom sirćetne kiseline u metanolu (3 mL).
Priprema intermedijera
4-( 2- Metoksi- fenil)- piperidin ( Postupak A)
Kupljen iz Mavbridge (Broj proizvoda BTB 13447)
terc- butil estar 4-( 2- hidroksi- fenil)- piperidin- 1- karbonske kiseline ( Postupak A)
[0133]BBr3(7.0 mL; 74 mmol) je lagano dodavan u 4-(2-metoksi-fenil)-piperidin (6.25 g; 32.7 mmol) u 100 dilorometan na 0°C pod argonom. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ugašena pažljivim dodavanjem 100 mL vode na 0°C. Dodato je još 300 mL vode, a zatim je dodato 50 mL 28% vodenog rastvora NaOH. Organska faza je odbačena. Di-terc-butil dikarbonat (9.0 g; 41 mmol) je dodat u vodenu fazu. Reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi, neutralizovana sa 1 N HC1, ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena sa MgS04i koncentrovanain vacuoda bi se dobio terc-butil estar 4-(2-hidroksi-fenil)-piperidin-1-karbonske kiseline.
terc- butil estar 4-[ 2-( nonafluorobutan- l- sulfoniloksi)- fenil]- piperidin- 1- karbonske
kiseline ( Postupak A)
[0134]Nonafluoro-butan-l-sulfonil fluorid (2.71 mL; 15.1 mmol) je dodat u smešu etil-diizopropil-amina (2.87 mL; 16.5 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (25 mg) i terc-butil estra 4-(2-hidroksi-fenil)-piperidin-1-karbonske kiseline (3.81 g; 13.7 mmol) u 50 ml 1,2-dihloro-etana na 0°C pod argonom. Reakciona smeša je ostavljena da se zagrcva do sobne temperature i mešana 16 časova. Reakciona smeša je ekstrahovana sa vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (100 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), sušene sa MgSO.4 i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (silika gel; etil acetat/heptan) da bi se dobilo 4.34 g terc-butil estra 4-[2-(nonafluorobutan-l-sulfoniloksi)-fenilj-piperidin-1-karbonske kiseline (7.76 mmol; 57%).
terc- Butil estar 4-( 2- triizopropilsilanilsulfanil- fenil)- piperidin- 1- karbonske kiseline
( Postupak A)
[0135] Bis[(2-difeniIfosfino)fenil]etar (0.43 g; 0.80 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)-đipaladijum (0.37 mg; 0.40 mmol) su rastvoreni u 40 mL toluena. terc-Butil estar 4-[2-(nonafluorobutan-l-sulfoniloksi)-fenil]-piperidin-1-karbonske kiseline (4.34 g; 7.76 mmol), triizopropil-silantiol (1.83 mL; 8.53 mmol) i natrijum terc-butoksid (0.90 g; 9.3 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana pod argonom 3 časa na 100°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz čep od solicijum dioksida i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (silika gel; etil acetat/heptan) da bi se dobilo 1.58 g terc-butil estra 4-(2-triizopropilsilanilsulfanil-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline (3.51 mmol; 45%).
Benzil estar 4-( 5- metil- 2- nitro- fenil)- piperazin- 1- karbonske kiseline ( Postupak A)
(0136] Benzil estar piperazin-1-karbonske kiseline (8.00 g; 36.3 mmol), 2-fluoro-4-metil-l-nitrobenzol (4.70 g; 30.3 mmol) i kalijum karbonat (8.5 g; 61.5 mmol) su mešani 3 časa u 50 mL DMSO na 80°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i dodato je 250 mL vode. Smeša je esktrahovana sa dietil etrom (2 x 250 mL). Organska faza je isprana vodom (100 mL), 1 N HC1 (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušena sa MgS04i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 10.5 g (29.5 mmol; 97.6%) benzil estra 4-(5-metil-2-nitro-fenil)-piperazin-1-karbonske kiseline.
Benzil estar 4-( 2- amino- 5- metil- fenii)- piperazin- 1- karbonske kiseline ( Postupak A)
[0137] Benzil estar 4-(5-metil-2-nitro-fenil)-piperazin-l-karbonskc kiseline (5.60 g; 15.7 mmol) i SnCfrL^O (17.5 g; 77.6 mmol) su refluksovani u 100 mL etanola 2.5 časa. Etanol je uklonjenin vacuo.Ostatak je sipan u 300 mL zasićenog NaHC03. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 250 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušena sa MgS04, filtrirana kroz čep od silicijum dioksida i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo 4.71 g (14.5 mmol; 91.6%) benzil estra 4-(2-amino-5-metil-fenil)-piperazin-1-karbonske kiseline.
2-( 4-( Benziloksi- karbonil)- piperazin- 1- il)- 4- metil- benzoldisulfid ( Postupak A)
[0138] Sumporna kiselina (2.37 g; 24.2 mmol) u 20 ml. vode je dodata u benzil estar 4-(2-amino-5-metilfenil)-piperazin-1-karbonske kiseline u 20 mL THF. THF je uklonjenin vacuo.Smeša je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavan NaNC»2 (0.611 g; 8.86 mmol) u 10 mL vode. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi i dodavana ukapavanjem u kalijum etilksantat (3.87 g; 24.2 mmol) u 30 mL vode na 70°C (OPREZ!: oslobađanje gasa). Reakciona smeša je mešana 2 časa na 70°C. Dodato je 10 mL 28% NaOH i 30 mL etanola i reakciona smeša je mešana 16 časova na 60°C u otvorenoj posudi. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 250 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušena sa MgS04i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom (silika gel; etil acetat/heptan) da bi se dobilo 1.19 g 2-(4-(benziloksi-karbonil)-piperazin-l-il)-4-metil-benzoldisulfida (1.74 mmol: 43%).
2- (4-(Benziloksi-karbonil)-piperazin-l-il)-benzoldisulfid (Postupak A) je pripremljen na sličan način.
3- ( 2- Bromo- fenilsulfanil)- IH- indol ( Postupak B, C)
[0139] 69.9 mmol N-hlorosukcinimida je suspendovano u 200 mL suvog CH2CI2i hlađeno u ledenom kupatilu do 0°C. On je lagano tretiran sa 66.6 mmol 2-bromotiofenola. Pošto je dodavanje završeno, rastvor se izbistrio i dobio narandžastu boju. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 1 čas.
[0140] Prethodno navedeni rastvor je dodavan lagano u rastvor 66.6 mmol indola u 180 mL suvog DMF na 0°C pod argonom. Postoje dodavanje završeno, rastvor je mešan 2.5 časa na 0°C.
[0141] Reakcija je ugašena sa 200 mL vode, i dodato je 150 mL zasićenog NaHCO> Dodato je 250 mL etil acetata i faze su se razdvojile. Vodena faza je nazad ekstrahovana sa etil acetatom. Spojene organske faze su zatim isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgS04i isparavane pod vakuumom. Jedinjenje iz naslova je rekstalizovano iz acetonitrila.
terc- Butil- estar 3-( 2- bromo- fenilsulfanil)- indol- 1- karbonske kiseline ( Postupak B, C)
[0142]U rastvor 26.3 mmol 3-(2-bromo-fenilsulfanil)-lH-indola u suvom CH2CI2(120 mL) dodato je 1.3 mmol 4-dimetil aminopiridina i 28.9 mmol trietilamina. Dodato je 28.9 mmol di-terc-butil-dikarbonata i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći pod argonom. Rastvor je ispran sa 0.5 M vodenim HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovana organska faza je sušena preko K2CO3i isparavana pod vakuumom. Jedinjenje je naneto na kolonu silicijum dioksida u 1 / 4 etil acetata / heptana i filtrirano primenom 1 / 4 etil acetata / heptana. Eluent je isparavan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
terc- Butil estar 3-[ 2-( 4- terc- Butoksikarbonil- piperazin- l- il)- fenilsulfanilj- indol- l-karbonske kiseline ( Postupak B)
[0143]0.0086 mmol Pd(dba)?(bis-(dibenzilidenaceton)pladijuma) i 0.0172 mmol 2-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila dodato je u suvu posudu i čuvano pod argonom.
[0144]0.043 mmol terc-butil estra 3'-(2-bromo-fenilsulfanil)-indol-1-karbonske kiseline i 0.052 mmol N-terc-butoksikarbonil-piperazina je rastvoreno u 2.5 mL suvog toluena i dodato je 0.061 mmol natrijum-terc-butoksida u toluenu. Rastvor je degaziran i dodat u posudu sa bis(dibenzilidenaceton)-paladijumom i 2-fosfino-2'-(N,N-dimetilaminojbifenilom. Reakcija je mešana 18 časova na 100°C. Dodat je etil acetat (3 mL) i organska faza je isprana vodenim NH4CI i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS()4i isparavana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
terc- Butil estar 4-( 4, 4, 5, 5~ Tetrametil-[ l, 3, 2] dioksaborolan- 2- il)- 3, 6- dihidro- 2H- piridin-1- karbonske kiseline ( Postupak C)
[0145]Jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u Tetrahedron Letters 41
(2000) 3705-3708.
Primer1 -Jedinjenja prema pronalasku formule IA
Sinteza 3-(2-piperazin- 1-il- fenilsulfanil)-IH-indola
[0146]3 M HCl-gas u suvom etil acetatu (3 mL) je dodat u terc-butil estar 3-[2-(4-terc-butoksikarbonilpiperazin-l-il)-fenilsulfanil]-indol-1-karbonske kiseline. Rastvor je mešan 1 čas na 0°C i isparavan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne LC-MS. Izolovani proizvod je podvrgnut testiranju kao DMSO rastvor.
[0147]Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način i analitički podaci su prikazani u tabeli 1:
1. 3-(2-Piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
2. 4-Metoksi-3-(2-piperazin-l-iI-fenilsulfanil)-lH-indol
3. metil estar 3-(2-Piperazin-l-il-fenilsulfanil)-lH-indol-7-karbonske kiseline
4. 5-Nitro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-l H-indol
5. 6-Hloro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
6. 6-Metoksi-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
7. 6-Fluoro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
8. 7-Metil-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
9. 3-[2-(l,2,3,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-fenilsulfanil]-lH-indol
11. 4-Fluoro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
12. 5-Fluoro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
Primer2 -Jedinjenja formule IA ili IB
Sinteza 3-(2-Piperidin- 4-il- fenilsulfanil)- IH- indol
[0148]1.58 g terc-butil estra 4-(2-triizopropilsilanilsulfanil-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline (3.51 mmol) u 10 mL THF je dodato u 1.21 g tetrabutilamonijum fluorid dihidrata (3.85 mmol) u 5 mL THF na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 čas na 0°C. filtrirana kroz čep od silicijum dioksida (eluirana sa EtOAc/heptanom 1:1) i koncentrovanain vacuo.Ostatak je ponovo rastvoren u 14 mL THF. 2 mL ovog rastvora (~0.5 mmol) je dodato u 67 mg N-hlorosukcinimida (0.50 mmol) u 2 mL 1,2-dihloro-etana na 0°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je dodat u 90 mg indola (0.75 mmol) u 2 mL THF na 0°C. Reakciona smeša je mešana 2 časa na 0°C, sipana u 20 mL zasićenog NaHC03i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 mL). Spojene organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene sa MgS04i koncentrovanein vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatogarfijom (silika gel; etil acetat/heptan) da bi se dobilo 89 mg terc-butil estra 4-[2-(lH-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-piperidin- 1-karbonske kiseline (0.22 mmol,~44%). 2 mL dietil etar zasićen sa HC1 je dodat u terc-butil estar 4-[2-(lH-indol-3-ilsulfanil)-fenilj-piperidin-1-karbonske kiseline i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa etil acetatom (2x50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene sa MgSC>4 i koncentrovanein vacuo.3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol je izolovan posle preparativne HPLC.
[0149] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način i analitički podaci su
prikazani u Tabeli1:
44. 3-(2-Piperidin-4-il-fenilsulfanil)-lH-indol
45. 2-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
46. l-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
47. 5-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
48. 7-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
49. 6-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
50. 5-Metoksi-4-metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfaniI)-lH-indol
51. 4-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
52. 7-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
53. 4-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
54. 4-Hloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
55. 6-Hloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-lH-indol
56. 5-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
57. 5-Metoksi-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
58. 5-Hloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsuIfanil)-l H-indol
59. 7-Metoksi-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
60. 7-Hloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
61. 7-Etil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-lH-indol
62. 3-Metil-2-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-l H-indol
Sinteza3-( 4- Metil- 2- piperazin- fenilsulfanil)- IH indola
[0150]SO2CI2(120 uL; 1.50 mmol) je dodat u 2-(4-(benziloksi-karboniI)-piperazin-l-il)-4-metil-benzoldisulfid (0.956 g; 1.40 mmol) u 28 mL 1,2-dihloroetana i mešan je 15 minuta na sobnoj temperaturi. 1 mL ove smeše je dodato u indol (23 mg; 0.20 mmol) u 1 mL THF na 0°C pod argonom. Reakciona smeša je mešana 2 časa na 0°C. Dodato je 2 mL zasićenog NaHCO^i 2 mL etil acetata. Organska faza je odvojena i koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u 1 mL DMSO. Dodato je 0.5 mL 20% vodenog rastvora KOH. Reakciona smeša je mešana 4 minuta na 150°C uz mikrotalasno zračenje. Dodato je 3 mL zasićenog vodenog rastvora NH4CI. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x5 mL). Organska faza je koncentrovanain vacuo.3-(4-Metil-2-piperazin-l-ilfenilsulfanil)-lH-indol je izolovan posle preparativne HPLC.
[0151] Sledeća jedinjenja su pripremljena na sličan način i analitički podaci su
prikazani u Tabeli 1:
10. 6-Metil-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
13. 4-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
14. 6-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
15. 4-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-1 -il-fenilsulfani 1)-1 H-indo 1
16. 7-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
17. 5-Metoksi-4-metil-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
18. 5-Metoksi-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
19. 7-Metoksi-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-lH-indol
20. 4-Metoksi-3-(4-metil-2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
21. 4-Hloro-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-l H-indol
22. 7-Hloro-3-(4-metil-2-piperazin-l -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
23. l-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
24. 3-Metil-2-(4-metil-2-piperazin-l -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
25. 2-Metil-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
26. 5-Metil-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
27. 4-Metil-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
28. 7-FIuoro-3-(2-piperazin-1 -il-fenlilsulfani 1)-1 H-indol
29. 7-Etil-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
30. 5-Metoksi-4-metiI-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-lH-indol
31. 5-Metoksi-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfaninil)-1 H-indol
32. 7-Metoksi-3-(2-piperazin-l -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
33. 5-Fluoro-2-metil-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
34. 5-Hloro-3-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
35. 4-Hloro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
36. 7-Hloro-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
37. 1 -Metil-3-(2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol
38. 3-Metil-2-(2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-1 H-indol
39. 6-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-l -il-fenilsulfanil)-1 H-indol 40. 2-Mctil-3-(4-mctil-2-piperazin-l -il-fenilsulfanil)-1 H-indol 41. 5-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1 -il-fenilsulfanil)-1 H-indol 42. 7-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-l-il-fenilsulfanil)-lH-indol
Primer3 -Test inhibicije transportera
Merenja unosa [<3>H]-5-HT u kortikalne sinaptozome pacova
[0152]Celi mozgovi od mužjaka Vvistar pacova (125-225 g), isključujući mali mozak, su homogenizovani u 0.32 M saharozi dopunjenoj sa 1 mM nialamidom sa staklenim/teflonskim homogenizatorom. Homogenat je centrifugiran na 600 x g 10 min na 4°C. Talog je odbačen i supernatant je centrifugiran na 20.000 x g u trajanju od 55 min. Krajnji talog je homogenizovan (20 sek.) u ovom test puferu (0.5 mg originalnog tkiva /komorici). Test jedinjenja (ili pufer) i 10 nM [<3>H]-5-HT su dodati u 96 komorne ploče i kratko mućkani. Sastav test pufera: 123 mM NaCl, 4.82 mM KC1, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgS04, 12.66 mM Na2HP04, 2.97 mM NaH2P04, 0.162 mM EDTA, 10 mM glukoza i 1 mM askorbinska kiselina. Pufer je oksidovan sa 95% 0?/5% C0210 min na 37°C i pH vrednost je podešena na 7.4. Inkubacija je započeta dodvanjem tkiva do krajnje test zapremine od 0.2 mL. Posle 15 min inkubacije sa radioaktivno obeleženim Ugandom na 37°C, uzorci su filtrirani direktno na Unifilter GF/C filtrima od staklenog vlakna (natopljen 1 čas u 0.1% polietileniminu) pod vakuumom i odmah ispran sa 3 x 0.2 ml test pufera. Ne-specifičan unos je određen primenom citaloprama (10 uM krajnja koncentracija). Citalopram je uključen kao referentna vrednost u svim eksperimentima kao kriva doze-odgovora.
Merenja unosa [<3>H]noradrenalina u kortikalne sinaptozome pacova
[0153]Sveži korteksi od mužjaka Wistar pacova (125-225 g) su homogenizovani u 0.4M saharozi sa staklenim /teflonskim homogenizatorom. Homogenat je centrifugiran na 600 x g 10 min na 4°C. Talog je odbačen i supernatant je centrifugiran na 20.000 x g 55 min. Krajnji talog je homogenizovan (20 sek.) u ovom test puferu (6 mg originalnog tkiva /mL = 4 mg/komori ci).
[0154]Test jedinjenja (ili pufer) i 10 nM [<3>H]-noradrenalina su dodati u duboke 96 komorne ploče i kratko mućkana. Sastav test pufera: 123 mM NaCl, 4.82 mM KC1, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgS04, 12.66 mM Na2HP04, 2.97 mM NaH2P04, 0.162 mM EDTA, 10 mM glukoza i 1 mM askorbinska kiselina. Pufer je oksidovan sa 95% 02/5% C02u trajanju od 10 min na 37°C i pH vrednost je podešena na 7.4. Inkubacija je započeta dodavanjem tkiva do krajnje test zapremine od 1 ml. Posle 15 min inkubacije sa radioaktivno obeleženim Ugandom na 37°C, uzorci su filtrirani direktno na Unifilter GF/C filterima od staklenih vlakana (natopljeni 1 čas u 0.1% polietilniminu) pod vakuumom i odmah isprani sa 3 x 1 mL test pufera. Nespecifičan unos je određivan primenom talsuprama (10 pM krajnja koncentracija). Duloksetin je uključen kao referentna vrednost u svim eksperimentima kao kriva doze-odgovora.
Merenja unosa [<3>H]dopamina u kortikalne sinaptozome pacova
[0155]Tkivni preparat: mužjaci Wistar pacova (125-250 g) su žrtvovani dekapitacijom i striatum je brzo disekovan i postavljen u 40 zapr. (tež./zapr.) ledeno hladne 0,40 M saharoze. Tkivo je pažljivo homogenizovano (stakleno teflonski homogenizator) i P2 frakcija je dobijena centrifugiranjem (1000 g, 10 minuta i 40000 g, 20 minuta, 4°C) i suspendovana u 560 zapremina modifikovanog Krebs-Ringer-fosfatnog pufera, pH 7.4. Tkivo 0,25 mg/komorici (140 ui) (originalno tkivo) je mešano sa test suspenzijom. Posle 5 minuta pre-inkubacije 12.5 nM 3H-dopamina je dodato i smeša je inkubirana 5 minuta na sobnoj temperaturi.
[0156]Inkubacija je završena filtriranjem uzoraka pod vakuumom kroz Whatman GF/C filtere sa ispiranjem od 1 ml pufera. Filteri su sušeni i dodata je odgovarajuća scintilaciona tečnost (Optiphase Supermix). Posle čuvanja od 2 časa u mraku, sadržaj radioaktivnosti je određivan tečnim scintilacionim brojanjem. Unos je dobijen oduzimanjem ne-specifičnog vezivanja i pasivnog transporta merenog u prisustvu 100 uM benztropina. Za određivanje inhibicije unosa korišćeno je deset koncentracija lekova koji pokrivaju 6 dekada. 3 H-DA = 3,4-(prsten-2,5,6- 3H)dopamin hidrohloridni oblik New England Nuclear, specifična aktivnost 30-50 Ci/mmol.
Hvttel, Biochcm. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hvttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psvchiat, 1982, 6, 277-295; Hvttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.

Claims (25)

1.Jedinjenje naznačeno time što ima opštu formulu I kao njegova slobodna baza ili soli gde isprekidana linija predstavlja izbornu vezu; i svako od R'-R<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, C|-6alk(en/in)il, C3-8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, amino, C|.f>-alk(en/in)ilamino, di-(C|-6-alk(en/in)il)amino, Ci-6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C].6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(Ci-6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci-6-alk(en/in)iloksi, Ci-6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-C|.6-alk(en/in)il, halo-C].6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfanil i Ci_6-alk(en/in)ilsulfonil; i R<5>je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, Ci_6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3-8-cikloalk(en)il-C|.6-alk(en/in)il, amino, Ci.6-alk(en/in)ilamino, di-(Ci_6-alk(en/in)il)amino, Ci_6alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, Ci_6-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(C|_6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci_6-alk(en/in)iloksi, Ci.6-alk(en/in)ilsulfanil, halo-Ci.6-alk(en/in)il, halo-Ci-6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C|.6-alk(en/in)ilsulfanil i C|.ft-alk(en/in)ilsulfonil; i svako od R<6->R<9>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano. nitro, C|-6-alk(en/in)il, C3.8-cikloalk(en)il, C3.8-cikloalk(en)il-Ci_6-alk(en/in)il, amino, C|_6-alk(cn/in)ilamino, di-(C].6-alk(en/in)il)amino, Ci-6-alk(en/in)ilkarbonil, aminokarbonil, C|.a-alk(en/in)ilaminokarbonil, di-(Ci.6-alk(en)il)aminokarbonil, hidroksi, Ci.6-alk(en/in)iloksi, Ci. 6-alk(en/in)ilsuIfanil, halo-Ci.6-alk(en/in)il, halo-Ci.6-alk(en/in)ilsulfonil, halo-C|_6-alk(en/in)ilsulfanil. Ci.6-alk(en/in)ilsulfonil i Ci.6-ak(en/in)il-0-C0-; i R10 je izabran iz grupe koju čine vodonik, Ci.6-alk(en/in)il, C3-g-cikloalk(en)il i C3_8-cikloalk(en)il-C 1 _6-alk(en/in)il; i Z je izabran iz grupe koju čine N, CH i C, uz uslov da isprekidana linija predstavlja vezu kada je Z jednako C i isprekidana linija ne predstavlja vezu kada je Z jednako CH ili N.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je svako R'-R<4>nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen i C|.6-alk(en/in)il.
3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što je R5 izabrano iz grupe koju čine vodonik i Ci_6-alk(en/in)il.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -3, naznačeno time što je svako od R<6->R<9>nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik, halogen, nitro, C|-6-alk(en/in)il, Cu,-alk(en/in)iloksi i C|.6-alk(en/in)il-0-CO-.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time što je R<10>izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci.6-alk(en/in)il.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što isprekidana linija predstavlja vezu i Z je atom ugljenika.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je Z atom azota i isprekidana linija ne predstavlja liniju.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što Z predstavlja CH i isprekidana linija ne predstavlja liniju.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što su navedena jedinjenja izabrana iz sledećeg spiska jedinjenja kao njegova slobodna baza ili so.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačeno time što je za primenu kao lek.
11. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
12. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time stoje za proizvodnju farmaceutske kompozicije za inhibiciju transportera serotonina.
13. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja kod koga je koristan inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina.
14. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za inhibiciju transportera serotonina i noradrenalina.
15.Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time stoje za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, gde je koristan kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina.
16. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -9, naznačena time stoje za proizvodnju farmaceutske kompozicije za inhibiciju transportera serotonina, noradrenalina i dopamina.
17. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, gde je koristan kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, norepinefrina i dopamina.
18. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9. naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za inhibiciju transportera serotonina i dopamina.
19. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti ili poremećaja, gde je koristan kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina i dopamina.
20. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 13, 15, 17 i 19, naznačena time što je navedeni poremećaj ili bolest afektivni poremećaj.
21. Primena prema patentnom zahtevu 20. naznačena time što je afektivni poremećaj depresivni poremećaj kao što je glavni depresivni poremećaj, postnatalna depresija, distimija ili depresija povezana sa bipolarnim poremećajem, Alzheimer-ova bolest, psihoza ili parkinsonizam.
22. Primena prema patentnom zahtevu 20, naznačena time što je afektivni poremećaj poremećaj anksioznosti kao što su poremećaj opšte anksioznosti, poremećaj socijalne anksioznosti, post-traumatski stresni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, napadi panike, specifične fobije, socijalna fobija i agorafobija.
23. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 15 i 17, naznačena time što je navedeni poremećaj ili bolest poremećaj bola kao stoje sindrom fibromijalgije, opšti bol. bol u leđima, bol u ramenu, glavobolja kao i bol prilikom buđenja i u toku dnevnih aktivnosti.
24. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 15 i 17, naznačena time što je navedeni poremaćaj ili bolest - poremećaj pažnje i hiperaktivnosti.
25. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 15 i 17. naznačena time što je navedeni poremećaj ili bolest - stres urinarna inkontinencija.
RSP-2009/0070A 2004-07-16 2005-07-13 Derivati 2-(1h-indolilsulfanil)-arila za primenu u lečenju afektivnih poremećaja, bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (adhd) i stres urinarne inkontinencije RS50804B (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58855504P 2004-07-16 2004-07-16
DKPA200401121 2004-07-16
US69173605P 2005-06-17 2005-06-17
DKPA200500893 2005-06-17
PCT/DK2005/000491 WO2006007843A1 (en) 2004-07-16 2005-07-13 2-(1h-indolylsulfanyl) -aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50804B true RS50804B (sr) 2010-08-31

Family

ID=39243745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0070A RS50804B (sr) 2004-07-16 2005-07-13 Derivati 2-(1h-indolilsulfanil)-arila za primenu u lečenju afektivnih poremećaja, bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (adhd) i stres urinarne inkontinencije

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7678800B2 (sr)
EP (1) EP1771415B1 (sr)
JP (1) JP4865710B2 (sr)
KR (1) KR20070036061A (sr)
CN (1) CN1972911A (sr)
AR (1) AR052308A1 (sr)
AT (1) ATE420071T1 (sr)
AU (1) AU2005263324A1 (sr)
BR (1) BRPI0512073A (sr)
CA (1) CA2570805C (sr)
CY (1) CY1108942T1 (sr)
DE (1) DE602005012272D1 (sr)
DK (1) DK1771415T3 (sr)
EA (1) EA011418B1 (sr)
ES (1) ES2317266T3 (sr)
HR (1) HRP20090112T3 (sr)
IL (1) IL179924A0 (sr)
MX (1) MXPA06015201A (sr)
NO (1) NO20066010L (sr)
PL (1) PL1771415T3 (sr)
PT (1) PT1771415E (sr)
RS (1) RS50804B (sr)
SI (1) SI1771415T1 (sr)
UA (1) UA82610C2 (sr)
WO (1) WO2006007843A1 (sr)
ZA (1) ZA200610162B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054394A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina
AU2007260356B2 (en) 2006-06-16 2013-01-24 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
EP2297070A2 (en) * 2008-07-03 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and processes for production of radiopharmaceuticals
CA2910038A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 California Institute Of Technology Accommodating intraocular lens
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
EP3166924B1 (en) 2014-07-08 2019-02-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN105446939B (zh) * 2015-12-04 2019-02-26 上海兆芯集成电路有限公司 由装置端推核心入队列的装置

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803143A (en) 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
US4018830A (en) 1969-09-22 1977-04-19 Merck & Co., Inc. Phenylthioaralkylamines
US4055665A (en) 1974-11-25 1977-10-25 Merck & Co., Inc. Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
US4056632A (en) 1975-07-21 1977-11-01 Burroughs Wellcome Co. 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
US4241071A (en) 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4198417A (en) 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0396827A1 (en) 1989-05-09 1990-11-14 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof
GB8912971D0 (en) 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Halogen substituted diphenylsulfides
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
BR9206810A (pt) * 1991-11-25 1995-10-31 Pfizer Derivados de indol
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
GB9226532D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
JP3897360B2 (ja) 1995-01-23 2007-03-22 第一アスビオファーマ株式会社 虚血性疾患に基づく症状の改善又は治療薬及びそれに有用な化合物
ATE195125T1 (de) 1995-11-06 2000-08-15 Dsm Nv Verfahren zur de-esterifikation
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
US5912256A (en) 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
JP2000516936A (ja) 1996-08-27 2000-12-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミンｄ２作動薬としておよび５―ｈｔ１ａリガンドとしての４―アミノエトキシインドール
GB9725953D0 (en) 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DE19756036A1 (de) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck Patent Gmbh Amid- und Harnstoffderivate
US6333146B1 (en) * 1999-03-10 2001-12-25 Fuji Photo Film Co., Ltd. Methine compound and silver halide photographic material containing the same
AU774054B2 (en) 1999-04-02 2004-06-17 Icos Corporation Inhibitors of LFA-1 binding to ICAMs and uses thereof
JP2002543173A (ja) 1999-04-30 2002-12-17 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルベニア セロトニン輸送体のためのｓｐｅｃｔ画像化剤
MXPA02001160A (es) 1999-08-04 2002-07-02 Millennium Pharm Inc Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos.
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
AP2002002481A0 (en) 1999-10-13 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors.
DE60009154D1 (de) 1999-12-30 2004-04-22 Lundbeck & Co As H Phenylpiperazinyl-derivate
IL150366A0 (en) 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H 4-phenyl-1-piperazinyl,-piperidinyl and tetrahydropyridyl derivatives
EA006071B1 (ru) 1999-12-30 2005-08-25 Х.Лундбекк А/С Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение
US20020044914A1 (en) * 2000-02-29 2002-04-18 Dooley Thomas P. Inhibitors of melanocyte tyrosinase as topical skin lighteners
CN1251671C (zh) * 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
US6455738B1 (en) * 2000-07-13 2002-09-24 Rhodia Chimie Process for the sulfonation of an aromatic compound
WO2002006234A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
AU2001279955A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Sterix Limited 2-substituted estradiol derivative for inhibiting superoxid dismutase
HUP0500470A3 (en) * 2000-09-01 2005-11-28 Fmc Corp 1,4-disubstituted benzenes as insecticides and use thereof
AU2001288623A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-22 Tularik, Inc. Fxr modulators
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
US6852816B2 (en) * 2000-10-06 2005-02-08 Biocompatibles Uk Limited Zwitterionic polymers
EP1578341A2 (en) * 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
EP1333832B1 (en) 2000-11-14 2007-11-28 MERCK PATENT GmbH Novel uses of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US6436938B1 (en) 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
EP1401813B1 (en) 2001-06-07 2007-02-07 F. Hoffman-la Roche AG New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
JPWO2002100833A1 (ja) * 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
US7064139B2 (en) * 2001-10-29 2006-06-20 Uniroyal Chemical Company, Inc. Method for treating retroviral infections
RU2004117907A (ru) * 2001-11-14 2006-01-10 Шеринг Корпорейшн (US) Лиганды каннабиноидных рецепторов
EP1458704A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
ATE371680T1 (de) * 2002-01-16 2007-09-15 Biocompatibles Uk Ltd Polymerkonjugate
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
WO2003074538A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-12 Japan Science And Technology Agency Novel phosphonamides, process for producing the same, and use thereof
CN1656856B (zh) * 2002-03-29 2013-07-17 麻省理工学院 包含半导体纳米晶体的发光器件
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
MXPA04012704A (es) * 2002-06-19 2005-03-23 Schering Corp Agonistas de los receptores canabinoides.
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MXPA05002696A (es) * 2002-09-17 2005-05-05 Hoffmann La Roche Indoles 2,7-sustituidos y su uso como moduladores de 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6).
ES2311721T3 (es) * 2002-09-17 2009-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles sustituidos en posicion 2,4 y su empleo como moduladores de 5-ht6.
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
US20040266732A1 (en) * 2002-09-20 2004-12-30 Jorge Galvez Therapeutic agents, methods, and treatments
PL376479A1 (en) * 2002-10-18 2005-12-27 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-ht6 receptor affinity
US20040137389A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-15 Kouta Fukui Heat-developable light-sensitive material
ZA200505523B (en) * 2002-12-20 2006-09-27 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
CN1512264B (zh) * 2002-12-27 2010-05-26 富士胶片株式会社 卤化银彩色照相感光材料
DE10300098A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung
EP1590388A2 (en) * 2003-02-05 2005-11-02 Biocompatibles UK Limited Block copolymers
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US7244763B2 (en) * 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
JPWO2005035516A1 (ja) * 2003-10-10 2006-12-21 小野薬品工業株式会社 新規縮合複素環化合物およびその用途
US7229751B2 (en) * 2003-11-20 2007-06-12 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Silver salt photothermographic dry imaging material and image forming method using the same
US20050250794A1 (en) * 2003-12-19 2005-11-10 Andrew Napper Methods of treating a disorder
RS50589B (sr) * 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
SE528250C2 (sv) * 2004-02-27 2006-10-03 Calignum Technologies Ab Komposition innefattande en initiator och ett förfarande för att behandla trä med kompositionen
JP4569142B2 (ja) * 2004-03-22 2010-10-27 コニカミノルタホールディングス株式会社 表示素子
JP4448730B2 (ja) * 2004-04-20 2010-04-14 富士フイルム株式会社 感光性組成物、該感光性組成物に用いられる化合物及び該感光性組成物を用いたパターン形成方法
WO2006006172A2 (en) 2004-07-15 2006-01-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
DE602006016928D1 (de) 2005-03-15 2010-10-28 Fujifilm Corp Oberflächenbehandlungsverfahren unter verwendung einer scheibenartigen verbindung, (schmier)zusammensetzung zur oberflächenbehandlung und oberflächenbehandelter gegenstand

Also Published As

Publication number Publication date
EA011418B1 (ru) 2009-02-27
CN1972911A (zh) 2007-05-30
CY1108942T1 (el) 2014-07-02
UA82610C2 (uk) 2008-04-25
JP2008506640A (ja) 2008-03-06
KR20070036061A (ko) 2007-04-02
AU2005263324A1 (en) 2006-01-26
JP4865710B2 (ja) 2012-02-01
EA200602180A1 (ru) 2007-04-27
PT1771415E (pt) 2009-03-16
MXPA06015201A (es) 2007-03-15
SI1771415T1 (sl) 2009-04-30
CA2570805A1 (en) 2006-01-26
PL1771415T3 (pl) 2009-06-30
ES2317266T3 (es) 2009-04-16
AR052308A1 (es) 2007-03-14
DE602005012272D1 (de) 2009-02-26
NO20066010L (no) 2006-12-27
US20080027074A1 (en) 2008-01-31
CA2570805C (en) 2010-08-24
BRPI0512073A (pt) 2008-02-06
HRP20090112T3 (hr) 2009-03-31
ATE420071T1 (de) 2009-01-15
IL179924A0 (en) 2007-05-15
EP1771415A1 (en) 2007-04-11
WO2006007843A1 (en) 2006-01-26
ZA200610162B (en) 2008-06-25
US7678800B2 (en) 2010-03-16
EP1771415B1 (en) 2009-01-07
DK1771415T3 (da) 2009-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7737171B2 (en) Uses of 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRIS
RS50804B (sr) Derivati 2-(1h-indolilsulfanil)-arila za primenu u lečenju afektivnih poremećaja, bola, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti (adhd) i stres urinarne inkontinencije
EP1893575B1 (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
TW200819426A (en) Novel indane compounds
CA2551168C (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri
KR100872023B1 (ko) Ｓｓｒｉ로서 2-(1ｈ-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체
MX2007015401A (es) Derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno.
US20060287382A1 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
HK1104536A (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence
HK1120496A (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives