RS50982B - 8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora - Google Patents

8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora

Info

Publication number
RS50982B
RS50982B RSP-2009/0303A RSP20090303A RS50982B RS 50982 B RS50982 B RS 50982B RS P20090303 A RSP20090303 A RS P20090303A RS 50982 B RS50982 B RS 50982B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
cyano
benzyl
xanthine
butyn
Prior art date
Application number
RSP-2009/0303A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Leo Thomas
Mohammad Tadayyon
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34922894&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50982(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102004008112A external-priority patent/DE102004008112A1/de
Priority claimed from DE102004012921A external-priority patent/DE102004012921A1/de
Priority claimed from DE102004032263A external-priority patent/DE102004032263A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh. filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh.
Publication of RS50982B publication Critical patent/RS50982B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

8 -[3 - AMINO - PIPERIDIN -1 - H] - KSANT1NI, NJIHOVO DOB1JANJEI NJfflOVA PRIMENA KAO DPP - IVINHEBITORA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove supstituisane ksantine opšte formule
kao i na njihove tautomere, enantiomere, dijastereomere, njihove smeše i njihove soli, a naročito na njihove farmaceutski prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, koji imaju vredna farmakološka svojstva, a naročito inhibirajuće dejstvo na aktivnost enzima dipepridilpeptidaze - IV (DPP - IV), zatim na njihovo dobijanje, na njihovu primenu za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja, odnosno stanja koja su povezana sa povećanom aktivnosti DPP - IV ili se mogu sprečiti ili ublažiti redukcijom DPP - IV aktivnosti, a posebno dijabetes melitus tip I ili tip II, na medikament koji sadrži jedinjenje opšte formule (1) ili njegovu fiziološki prihvatljivu so, kao i na postupak za njegovo dobijanje.
Derivati ksantina sa inhibirajućim dejstvom na DPP - IV su već poznati iz WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP 2003300977 i EP 1338 595.
U napred navedenoj formuli
R označava benzil -, 2 - fluorbenzil -, 3 - fluorbenzil -, 4 - fluorbenzil -,2,6- difluor - benzil -,3,4-difluor- benzil -, 2 - hlorbenzil -, 3 - hlorbenzil - ili 4 - hlorbenzil - grupu,
2 - trifluormetil - benzil -, 3 - trifiuormetil - benzil - ili 4 - trifluormetil - benzil - grupu,
3 - trifluormetoksi - benzil - ili 4 - trifluormetoksi - benzil - grupu,
2 - cijanobenzil -, 3 - cijanobenzil - ili 4 - cijanobenzil - grupu,
2,6 - dicijanobenzil -, 3,4 - dicijanobenzil -, 3,5 - dicijanobenzil -, 2 - trifluormetil - 4 - cijano -
benzil -, 3 - nitro - 4 - cijano - benzil - , 2- cijano - 3 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 4 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 5 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 4 - fluor - benzil -, 2 - cijano - 5 - fluor - benzil -, 2 - cijano - 6 - fluor - benzil -, 3 - cijano - 4 - fluor - benzil -, 4 - cijano - 3 - fluorbenzil - , 2- fluor - 4 - cijano - benzil -, 2 - cijano - 3 - hlorbenzil - , 2- hlor - 4 - cijano - benzil - ili 2 - cijano - 4 - brom - benzil - grupu, 2 - metoksi - benzil -, 3 - metoksi - benzil -, 4 - metoksi - benzil -, 2 - fluor - 3 - metoksi - benzil - , 2- fluor - 4 - metoksi - benzil -, 2 - fluor - 5 - metoksi - benzil -, 3 - fluor - 4 - metoksibenzil -, 3,4 - dimetoksi - benzil -,3,5- dimetoksibenzil - ili 3, 4 - dimetoksi - 6 - fluorbenzil - grupu,
(benzo[l, 3]dioksol - 5 - il)metil - grupu,
[(4 - cijano - benzo[l, 3]dioksol - 5 - il)metil - grupu,
2 - (3 - ciklopropiloksi - fenil) - 2 - okso - etil -, 2 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - 2 - okso - etil - ili
2 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - 2 - okso - etil - grupu,
2 - okso - 2 - [2 - (piridin - 3 - il) - fenil] - etil - ili 2 - okso - 2 - [2 - (piridin - 4 - il) - fenil] - etil - grupu, (3 - cijano - naftalin -1 - il)metil -,(1,4- dicijano - naftalin - 2 - il)metil - ili (2,4 - dimetoksi - naftalin -1 - il) metil - grupu,
(furan - 2 - il) metil -, (furan - 3 - il) metil -, (5 - brom - furan - 2 - il) metil -, (5 - metil - furan - 2 - il) metil -, (5 - cijano - furan - 2 - il) metil - ili (5 - metoksikarbonil - furan - 2 - il) metil - grupu, (piridin-2-il) metil-, (6-fluor-piridin-2-il) metil- ili (5 - metoksi - piridin - 2-il) metil-grupu, (3 - cijanopiridin - 2 - il) metil -, (6 - cijanopiridin - 2 - il) metil -, (5 - cijano - piridin - 2 - il) metil -, (4 - cijano - piridin - 2 - il)metil -, (4 - cijano - piridin - 3 - il)metil -, (3 - cijanopiridin - 4 - il)metil -, (2 - cijano - piridin - 3 - il)metil -, (2 - cijano - piridin - 4 - il)metil -, (5 - cijano - piridin - 3 - il)metil -, (6 - cijano - piridin - 3 - il) metil - ili (5 - cijano - 6 - metoksipiridin - 2 - il) metil - grupu,
(6 - fenil - piridin - 2 - il) metil - ili ([2,2']bipiridinil - 6 - il) metil - grupu,
(pirimidin - 2 - il) metil -, (4 - metil - pirimidin - 2 - il) metil - ili (4, 6 - dimeulpirimidin - 2 - il)metil - grupu,
(2 - fenil - pirimidin - 4 - il) metil - ili (4 - fenil - pirimidin - 2 - il) metil - grupu,
[ (1 - metil - IH - benzotriazol - 5 - il)metil] - grupu,
(6 - fluor - hinolin - 2 - il)metil -, (7 - fluor - hinolin - 2 - il)metil -, (2 - metil - hinolin - 4 - il)metil -, (3 - cijano - hinolin - 2 - il) metil -, (3 - cijano - 4 - metil - hinolin - 2 - il) metil -, (4 - cijano - hinolin - 2 - il) metil -, (5 - cijano - hinolin - 2 - il) metil -, (8 - cijano - hinolin - 2 - il) metil -, (6 - amino - hinolin - 2 - il)metil -, (8 - amino - hinolin - 2 - il)metil -, (4 - metoksi - hinolin - 2 - il)metil -, (6 - metoksi - hinolin - 2 - il) metil -, (6,7 - dimetoksi - hinolin - 2 - il) metil - ili (8 - cijano - hinolin - 7 - il)metil - grupu, (1 - cijano - izohinolin - 3 - il)metil -, (4 - cijano - izohinolin -1 - il)metil - (4 - cijanoizohinolin - 3 - il) metil - ili [(4 - (piridin - 2 - il) - izohinolin -1 - iljmetil - grupu,
(hinazolin - 6 - il) metil -, (hinazolin - 7 - il) metil -, (2 - metil - hinazolin - 4 - il) metil -, (4, 5 - dimetil - hinazolin - 2 - il) metil -, (4 - etil - hinazolin - 2 - il) metil -, (4 - ciklopropil - hinazolin - 2 - il) metil -, (2 - fenil - hinazolin - 4 - il) metil -, (4 - cijano - hinazolin - 2 - il) metil -, (4 - fenilamino - hinazolin - 2 - il) metil - ili (4 - benzilamino - hinazolin - 2 - il) metil - grupu,
(hinoksalin - 5 - il)metil - (hinoksalin - 6 - il)metil - ili (2,3 - dimetil - hinoksalin - 6 - il)metil - grupu, ili
([1, 5]naftiridin - 3 - il)metil - grupu,
njihove tautomere, enantiomere, dijastereomere, njihove smeše i njihove soli.
Poželjna su jedinjenja opšte formule
u kojoj je R definisano kao što je napred navedeno, kao i njihovi tautomeri ili soli.
Isto tako su poželjna jedinjenja opšte formule
u kojoj je R definisano kao što je napred navedeno, kao i njihovi tautomeri ili soli.
Prema pronalasku jedinjenja opšte formule I se dobijaju poznatim postupcima, na primer, sledećim postupcima:
a) reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
R je definisano kao što je napred navedeno, i
Z<1>predstavlja odvajajuću grupu, kao što je atom halogena, supstituisana hidroksi-, merkapto -, sulfinil -, sulfonil - ili sulfoniloksi - grupa, kao što je atom hlora ili broma, metansulfonil - ili metansulfoniloksi - grupa, sa 3 - aminopiperidinom, njegovim enantiomerima ili njegovim solima.
Svrsihshodno je da se reakcija izvodi u rastvaraču kao što je izopropanol, butanol, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etilenglikol monometiletar, etilenglikol dietiletar ili sulfolan, eventualno u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, kao što je npr. natrijum karbonat, kalijum karbonat ili kalijum hidroksid, tercijarne organske baze, kao što je npr. trietilamin, ili u prisustvu N - etil - diizopropilamina (Hinigove baze), pri čemu ove organske baze mogu istovremeno služiti i kao rastvarači, i eventualno u prisustvu ubrzivača reakcije, kao što je halogenid alkalnih metala, ili katalizatora na bazi paladijuma, na temperaturama između - 20 i 180°C, a prvenstveno na temperaturama između -10 i 120°C. Međutim, reakcija se može izvesti i bez rastvarača ili sa 3 - aminopiperidinom u višku,
b) deprotekcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj je R definisano kao što je napred navedeno,
Terc. butiloksikarbonil grupa se prvenstveno odvaja tretiranjem sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina ili tretiranjem sa bromotrimetilsilanom ili jodotrimetilsilanom, eventualno korišćenjem rastvarača kao što je metilen hlorid, etil acetat, dioksan, metanol, izopropanol ili dietil etar, na temperaturama između 0 i 80°C.
Kod napred navedenih reakcija bilo koja od napred navedenih reaktivnih grupa, kao što su amino -, alkilamino - ili imino - grupe, tokom reakcije može biti zaštićena sa uobičajenim zaštitnim grupama, koje se posle reakcije ponovo odvajaju.
Na primer, kao zaštitne grupe za amino -, alkilamino - ili imino - grupu u obzir dolaze formil -, acetil -, trifluoracetil -, etoksikarbonil -, terc. butoksikarbonil -, benziloksikarbonil -, benzil -, metoksibenzil - ili 2, 4 - dimetoksibenzil grupa, a za amino grupu dodatno dolazi u obzir i ftalil grupa.
Bilo koja eventualno upotrebljena zaštitna grupa se posle toga odvaja, na primer, hidrolitički u vodenom rastvaraču, kao što je npr. voda, izopropanol/voda, sirćetna kiselina/voda, tetrahidrofuran/voda ili dioksan/voda, u prisustvu kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina , sona kiselina ili sumporna kiselina, ili u prisustvu baze alkalnog metala kao što je npr. natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, ili aprotično, npr. u prisustvu jodtrimetilsilana, na temperaturama između 0 i 120°C, a prvenstveno na temperaturama između 10 i 100°C.
Međutim, odvajanje benzil -, metoksibenzil - ili benziloksikarbonil grupe se vrši, na primer, hidrogenolitički, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/ugalj, u podesnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol, etil estar sirćetne kiseline ili ledena sirćetna kiselina, uz dodavanje kiseline, kao što je sona kiselina, na temperaturama između 0 i 100°C, ali prvenstveno na sobnoj temperaturi između 20 i 60°C, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bar, ali prvenstveno od 3 do 5 bar. Međutim, odvajanje 2, 4 - dimetoksibenzil grupe se prvenstveno vrši u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Odvajanje terc. butiloksikarbonil grupe se prvenstveno vrši tretiranjem sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili sona kiselina, ili tretiranjem sa jodtrimetilsilanom, eventualno uz primenu rastvarača, kao što je metilen hlorid, dioksan, metanol ili dietiletar.
Odvajanje trifluoracetil grupe se prvenstveno vrši tretiranjem sa kiselinom, kao što je sona kiselina, u prisustvu rastvarača, kao što je sirćetna kiselina, na temperaturama između 50 i 120°C ili tretiranjem sa rastvorom natrijum hidroksida, eventualno u prisustvu rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturama između 0 i 50°C.
Odvajanje ftalil grupe se prvenstveno vrši tretiranjem u prisustvu hidrazina ili primarnog amina, kao što je metilamin, etilamin, etanolamin ili n - butilamin, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50°C.
Pored toga, kao što je već napred navedeno, dobijena jedinjenja opšte formule 1 mogu da se razdvoje na svoje enantiomere i/ili dijastereomere. Tako, na primer, cis - /trans - smeše mogu da se razdvoje na svoje cis - i trans - izomere, a jedinjenja sa najmanje jednim optički aktivnim atomom ugljenika se mogu razdvojiti na svoje enantiomere.
Tako se, na primer, dobijene cis - /trans - smeše hromatografijom mogu razdvojiti na svoje cis - i trans - izomere, dok se dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se pojavljuju kao racemati, mogu razdvojiti poznatim postupcima (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistrv", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I sa najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika mogu se razdvojiti na svoje dijastereomere na osnovu fizičko - hemijskih razlika primenom poznatih postupaka, npr. hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a ako se ova jedinjenja dobiju u obliku racemata, onda se ona posle toga mogu razdvojiti na enantiomere kao što je napred navedeno.
Razdvajanje enantiomera se prvenstveno vrši stubnim odvajanjem na hiralne faze ili rekristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja sa racemskim jedinjenjem obrazuje soli ili derivate, kao što su npr. estri ili amidi, a posebno sa kiselinama i njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima, i razdvajanjem dijastereomerne smeše soli ili derivata dobijenih na ovaj način, npr. na osnovu njihovih različitih rastvorljivosti, dok se slobodni antipodi mogu osloboditi iz čistih dijastereomernih soli ili derivata dejstvom podesnih agenasa. Optički aktivne kiseline koje se obično koriste su npr. D - i L - oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di - 0 - toluoil - vinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, asparaginske kiseline ili hinske kiseline. Kao optički aktivni alkohol u obzir dolaze, na primer, (+) - ili (-) - mentol, a kao optički aktivna acil grupa u amidima u obzir dolaze, na primer, (+) - ili (-) - mentiloksikarbonil.
Dalje, dobijena jedinjenja formule I se mogu prevesti u svoje soli, a posebno za farmaceutsku primenu u fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za ovu svrhu obuhvataju, na primer, sonu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, fumarnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Jedinjenja opšte formule II i III koja se koriste kao polazna jedinjenja su poznata iz literature ili se mogu dobiti postupcima koji su poznati iz literature (vidi Primere I do XXV).
Kao što je već napred navedeno, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vredna farmakološka svojstva, a posebno inhibitomo dejstvo na enzim DPP-IV.
Biološka svojstva novih jedinjenja su ispitana kao što sledi:
Svojstvo supstanci i njihovih odgovarajućih soli da inhibiraju DPP - IV aktivnost može se demonstrirati u eksperimentu u kome se kao izvor DPP - IV koristi ćelijska linija Caco - 2 humanog karcinoma debelog creva. Diferencijacija ćelija sa ciljem da se indukuje DPP - IV ekspresija je izvedena u skladu sa opisom koji su dali Reiher et al. u članku pod naslovom "Increased expression of intestinal cell line Caco - 2", koji je objavljen u Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, strane 5757 - 5761 (1993). Ćelijski ekstrakt je dobijen od ćelija solubiliziranih u puferu (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.041. i. u. aprotinin, 0.5% Nonidet - P40, pH 8.0) centrifugiranjem pri 35,000 g tokom 30 minuta na 4°C (radi odstranjivanja ćelijskih ostataka).
DPP - IV test je izveden kao što sledi:
50 ?I supstratnog rastvora (AFC; AFC je amido - 4 - trifluormetilkumarin) sa krajnjom koncentracijom od 100 uM, stavljeno je u crne mikrotitarske ploče. Upipetirano je 20 p.1 test pufera (sa krajnjom koncentracijom 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO). Reakcija je započela dodavanjem 30 ul solubiliziranog Caco - 2 proteina (sa krajnjom koncentracijom od 0.14 pg proteina po udubljenju). Supstance koje su ispitivane u testu su bile pripremljene na uobičajen način prethodnim razređivanjem u 20 jil, pri čemu je volumen test pufera onda smanjivan na odgovarajući način. Reakcija je izvršena na sobnoj temperaturi, a trajanje inkubacije je iznosilo 60 minuta. Posle toga je izmerena fluorescencija u Victor 1420 Multilabel brojaču, pri čemu je talasna dužina pobude bila na 405 nm, a talasna dužina emisije na 535 nm. Fiktivne vrednosti (odgovaraju 0 % aktivnosti) su dobijene u smešama bez Caco - 2 proteina, a kontrolne vrednosti (odgovaraju 100 % aktivnosti) su dobijene bez dodatka bilo koje supstance. Aktivnost svake testirane supstance, izražena kao njena IC50vrednost, bila je izračunata na osnovu krivih doza/aktivnost koje su se sastojale od po 11 tačaka u svakom slučaju. Dobijeni su sledeći rezultati: Jedinjenje DPP IV - inhibicija
( Primer br.) IC50[ nM]
1 6 1( 3) 6
1( 4) 9
1( 6) 2
1( 7) 5
1 ( 12) 2 1 ( 21) 2 1 ( 26) 2 1 ( 30) 2 1 ( 31) 3 1 ( 38) 1 1 (39) 2
Jedinjenja dobijena prema pronalasku se dobro podnose, pošto nisu detektovana neželjena dejstva, na primer, kod pacova posle oralnog davanja 10 mg/kg jedinjenja iz Primera 1 (30).
U pogledu njihovog svojstva da bhibiraju DPP - IV, jedinjenja opšte formule I prema pronalasku i njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli su podesna za tretiranje poremećaja ili bolesti na koje se može uticati inhibicijom DPP - IV aktivnosti. Zbog toga se može očekivati da će jedinjenja prema pronalasku biti podesna za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja, kao što su dijabetes melitus tip I i tip II, pre - dijabetes, smanjena tolerancija na glukozu ili promene u bazalnom nivou šećera u krvi, dijabeticarske komplikacije (kao npr. retinopatija, nefropatija ili neuropatije), metabolička acidoza ili ketoza, reaktivna hipoglikemija, insulinska rezistencija, metabolički sindrom, dislipidemije različite geneze, artritis, ateroskleroza i srodne bolesti, gojaznost, transplantacija alografta i kalcitoninom izazvana osteoporoza. Pored toga, ove supstance su podesne za sprečavanje degeneracije B - ćelija kao npr. kod apoptoze ili nekroze B - ćelija pankreasa. Ove supstance su takođe podesne za poboljšanje ili obnavljanje funkcije ćelija pankreasa i za dodatno povećanje veličine i broja B - ćelija pankreasa. Pored toga, na osnovu uloge peptdda sličnih glukagonu, kao što su npr. GLP -1 i GLP - 2 i njihove veze sa inhibicijom DPP - IV, očekuje se da će jedinjenja prema pronalasku, između ostalog, biti podesna za ostvarivanje sedativnog ili umirujućeg dejstva, kao i da će imati povoljan efekat na katabolička stanja posle operacija ili hormonskih reakcija na stres ili eventualno smanjenje mortaliteta i morbiditeta posle infarkta miokarda. Pored toga, one su podesne za tretiranje poremećaja koji su povezana sa napred navedenim efektima, u kojima posreduju GLP -1 ili GLP - 2. Jedinjenja prema pronalasku su isto tako primenljiva i kao diuretici ili antihipertenzivi, kao i za prevenciju i lečenje akutnog otkaza bubrega. Dalje, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebiti za lečenje zapaljenskih bolesti respiratornog trakta. Isto tako, ona su podesna za prevenciju i lečenje hroničnih zapaljenskih bolesti creva, kao što su npr. sindrom iritabilnih creva (IBS), Kronova bolest ili ulcerativni kolitis, kao i pankreatitis. Takođe se očekuje da ona mogu biti primenjena za sve vrste povreda ili oštećenja gastrointestinalnog trakta koji se mogu pojaviti, na primer, kod kolitisa ili enteritisa. Pored toga, očekuje se da DPP - IV inhibitori, a time i jedinjenja prema pronalasku mogu da se primene za lečenje steriliteta ili poboljšanje plodnosti kod ljudi i sisara, a naročito neplodnosti vezane za rezistenciju na insulin ili sindrom policističnih jajnika. Sa druge strane, ove supstance imaju uticaj na pokretljivost sperme i stoga su podesna za primenu kao kontraceptivi za muškarce. Pored toga, ove supstance su podesne za lečenje nedostatka hormona rasta koji je povezan sa ograničenim rastom i može se očekivati njihova primena za sve indikacije za koje se može koristiti hormon rasta. Jedinjenja prema pronalasku su takođe podesna, zbog svog inhibirajućeg dejstva na DPP - IV, za lečenje različitih autoimunih bolesti, kao što su npr. reumatoidni artritis, multipla skleroza, tiroiditis, Bazedovljeva bolest itd. Ona se takođe mogu primeniti za lečenje virusnih bolesti, a takođe, na primer, i kod HIV infekcija, za stimulisanje proizvodnje krvi, kod benigne hiperplazije prostate, gingivitisa, kao i za lečenje nervnih defekata i neurodegenerativnih bolesti, kao što je na primer Alchajmerova bolest. Jedinjenja koja su ovde opisana takođe se mogu primeniti za lečenje tumora, a posebno za modifikaciju invazije tumora, kao i metastaziranja; primeri za njihovu primenu ovde su kod lečenja limfomaT- ćelija, akutne limfoblastične leukemije, ćelijski baziranih karcinoma pankreasa, karcinoma bazalnih ćelija ili karcinoma dojke. Druge indikacije su moždani udar, ishemija različitog porekla, Parkinsonova bolest i migrena. Pored toga, naredne indikacije obuhvataju folikularne i epidermalne hiperkeratoze, povećanu proliferaciju kerafinocita, psorijazu, encefalomijelitis, glomerulonefritis, lipodistrofije, kao i psihosomatske, depresivne i neuropsihijatrijske bolesti svih vrsta.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se takođe primeniti u kombinaciji sa drugim aktivnim materijama. Podesni terapeutski agensi za takve kombinacije uključuju, na primer, antidijabetike kao što su metformin, sulfoniluree (npr. glibenclamid, tolbutamid, glimepirid), nateglinid, repaglinid, tiazolidindion (npr. rosiglitazon, pioglitazon), PPAR- gama - agoniste (npr. GI262570) i - antagoniste, PPAR - gama/alfa modulatore (npr. KRP 297), PPAR - gama/alfa/delta modulatore, AMPK - aktivatore, ACC1 i ACC2 inhibitore, DGAT - inhibitore, SMT3 - receptorske agoniste, lip - HSD - inhibitore, FGF19 - agoniste ili - mimetike, inhibitore alfa - glukozidaze (npr. akarboza, vogliboza), druge DPPIV inhibitore, alfa2 - antagoniste, insulin i analoge insulina,
GLP -1 i analoge GLP -1 (npr. eksendin - 4) ili amilin. Takođe su moguće kombinacije SGLT2 - inhibitora, kao što su T-1095 ili KGT-1251 (869682), inhibitora proteina tirozinfosfataze 1, supstanci koje utiču na đeregulisanu produkciju glukoze u jetri, kao što su npr. inhibitori glukoze - 6 - fosfataze, ili fruktoze -1,6- bisfosfataze, glikogenfosforilaze, antagonisti receptora glukagona i inhibitori fosfoenolpiruvatliarboksikinaze, glikogen - sintazekinaze ili piruvatdehidrokinaze, agensi za sniženje nivoa lipida, kao što su inhibitori HMG - CoA - reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin), fibrati (npr. bezafibrat, fenofibrat), nikotinska kiselina i njeni derivati, PPAR - alfa agonisti, PPAR - delta agonisti, ACAT inhibitori (npr. avasimib) ili inhibitori apsorpcije holesterola, kao što je na primer ezetimib, supstance za vezivanje žučne kiseline, kao što je na primer, holestiramin, inhibitori ilijačnog transporta žučne kiseline, jedinjenja za podizanje nivoa HDL, kao što su, na primer, inhibitori CETP ili regulatori ABC1 ili LXRalfa antagonisti, LXRbeta agonisti ili LXRalfa/beta regulatori ili aktivne supstance za lečenje gojaznosti, kao što su sibutramin ili tetrahidrolipstatin, deksfenfluramin, aksokin, antagonisti kanabinoidl receptora, antagonisti MCH -1 receptora, agonisti MC4 receptora, NPY5 ili NPY2 antagonisti ili P3- agonisti, kao što su SB - 418790 ili AD - 9677, kao i agonisti 5HT2c receptora.
Takođe je moguće kombinovati ova jedinjenja sa lekovima za lečenje visokog krvnog pritiska, kao što su npr. svi antagonisti ili ACE inhibitori, diuretici, p - blokatori, Ca - antagonisti itd. ili njihove kombinacije.
Odgovarajuće doziranje koje je potrebno da bi se ostvarilo takvo dejstvo intravenskim putem je 1 do 100 mg, a prvenstveno 1 do 30 mg, i kod oralnog davanja je 1 do 1000 mg, a prvenstveno 1 do 100 mg, u svakom slučaju 1 do 4 x dnevno. Za ove svrhe se jedinjenja formule I dobijena prema pronalasku, koja se eventualno mešaju sa drugim aktivnim supstancama, mogu zajedno inkorporirati u jednom ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glukozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinil pirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerinom, vodom/sorbitolom, vođom/polietilenglikolom, propilenglikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimetil celulozom ili masnim supstancama, kao što je čvrsta mast ili njihove podesne smeše u uobičajene galenske preparate, kao što su obične ili film tablete, kapsule, praškovi, suspenzije ili supozitorije.
Pronalazak će biti detaljnije objašnjen na osnovu narednih primera:
Dobijanje polaznih jedinjenja
Primer
1 - \( 4 - fenilamino - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 -( 2- burin - 1 - il) - 8 - [ 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - f - il] - ksantin
Smeša 416 mg 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina i 456 mg cezijum karbonata u 4 ml N, N - dimetilformamida je mešana 10 minuta na 80°C, pa joj je onda dodato 324 mg 2 - hlormetil - 4 - fenil - amino - hinazolina, te je reakciona smeša mešana dva sata na 80°C. Onda joj je ponovo dodato 50 mg cezijum karbonata i 50 mg hlormetil - 4 - fenilamino - hinazolina, pa je smeša mešana još 1.5 satna 80°C. Posle toga je izdestilovan rastvarač, pa je ostatak podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je isprana sa razblaženom limunskom kiselinom, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušena preko magnezijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografski preko stuba sa silika gelom sa etil acetatom/petrol etrom (8 : 2 do 10 :0) kao eluentom.
Prinos: 425 mg (65 % teorijskog)
Rf- vrednost: 0.33 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 650 [M+H]<+>
Analogno Primeru I dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 1 - [(4 - benzilamino - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 664 [M+H]<+>
(2) 1 - [ (2 - metil - hinolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 572 [M+H]<+>
(3) 1 - [ (3 - cijano - naftalin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.67 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 582 [M+H]<+>
(4) 1 - [ (2 - fenil - hinazolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 635 [M+H]<+>
(5) 1 - [ (4 - cijano - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z - 583 [M+H]<+>(6) 1 - [(4 - cijano - hinolin - 2 - ihmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 583 [M+H]<+>
(7) 1 - [2 - (3 - ciklopropiloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(8) 1 - [2 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R) -
3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.65 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 605 [M+H]<+>
(9) 1 - [2 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 605 [M+H]<+>
(10) 1 - [(1 - cijano - izohinolin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -f ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 583 [M+H]<+>
(11) 1 - [(2, 4 - metoksi - naftalin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 617 [M+H]<+>
(12) 1 - [ (2, 3 - dimetil - hinoksalin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 587 [M+H]<+>
(13) 1 - [ (6 - nitro - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 603 [M+H]<+>
(14) 1 - [ (hinoksalin - 5 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ { R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(15) 1 - [(6 - metoksi - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R>- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.65 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 588 [M+H]<+>
(16) 1 - [(6 - fenil - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 96:4)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 584 [M+H]<+>
(17) 1 - {[(4 - (piridin - 2 - il) - izohinolin -1 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R) -3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(18)1 - [ (7 - fluor - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - meitl - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.24 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 576 [M+H]<+>
(19) 1 - [ (8 - nitro - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.63 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 : 5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 603 [M+H]<+>
(20) l-[(6-fluor-hinolin-2-il)metil]-3-metil-7- (2-butin -1 - il) - 8-[(i? -3- (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rj- vrednost: 0.47 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 :5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 576 [M+H]<+>
(21) 1 - [2 - okso - 2 - (2 - brom - fenil) - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 613, 615 [M+H]<+>
(22) 1 - cijanometil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 456 [M+H]<+>
(23) 1 - [(4 - metoksi - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -{( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 588 [M+H]<+>
(24) 1 - [(2 - fenil - pirimidin - 4 - il) - metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)-3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.39 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 96:4)
Maseni spektar (ESP): m/z = 585 [M+H]<+>
(25) 1 - [([1,5] naftiridin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.28 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 559 [M+H]<+>
(26) 1 - [(3 - cijano - 4 - metil - hinolin - 2 - il)metil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R) -3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat= 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 597 [M+H]<+>
(27) 1 - [ (4, 5 - dimetil - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 587 [M+H]<+>
(28) 1 - [ (5 - cijano - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - burin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.42 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 1:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 583 [M+H]<+>
(29) l-[(3-cijano-hinolin-2-il)metil]-3-metil-7- (2 - butin -1 -il)- 8-[( R)-3- (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.80 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat= 1:1)
(30) 1 - [ (4 - fenil - pirimidin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.46 (silika gel, etil acetat)
(31) 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 580 [M+H]<+>
(32) 1 - [ (1,4 - dicijano - naftalin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.54 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 : 5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 607 [M+H]<+>
(33) 1 - [(6, 7 - dimetoksi - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.36 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 618 [M+H]<+>
(34) 1 - [ (hinazolin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(35) 1 - [(4 - cijano - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 584 [M+H]<+>
(36) 1 - [(hinazolin - 7 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.20 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 559 [M+H]<+>
(37) 1 - (2 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 7:3)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 532 [M+H]<+>
(38) 1 - (3 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( ti)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.58 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 532 [M+H]<+>
(39) 1 - (4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.61 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 532 [M+H]<+>
(40) 1 - [(piridin - 2 - ihmetil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)-3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 508 [M+H]<+>
(41) 1 - benzil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)-3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ES1<+>): m/z = 507 [M+H]<+>
(42) 1 - (4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(43) 1 - (2 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[(/&- 3 - (terc. butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 541, 543 [M+H]<+>
(44) 1 - (2,6 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(45) 1 - (2 - cijano - 4 - brom - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 610, 612 [M+H]<+>
(46) 1- (3-fluor-benzil) -3-metil-7- (2 - butin -1 -il)- 8-[( R)-3- (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 525 [M+H]<+>
(47) 1 - (3,5 - dimetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R) -3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
R{- vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>
(48) 1 - (2 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 525 [M+H]<+>
(49) 1 - [ (6 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3■ - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat= 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533 [M+H]<+>
(50) 1 - [ (3 - cijano - piridin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533 [M+H]<+>
(51) 1 - (2 - cijano - 3 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 566, 568 [M+H]<+>
(52) 1 - (4 - fluor- benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 525 [M+H]<+>
(53) 1 - (4 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 541, 543 [M+H]<+>
(54) 1 - (2 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 550 [M+H]<+>
(55) 1 - (3 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 550 [M+H]<+>
(56)1 - (2 - hlor - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 566, 568 [M+H]<+>
(57) 1 - [(5 - metoksikarbonil - furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)-3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 555 [M+H]<+>
(58) 1 - (2 - trifluormetil - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 600 [M+H]<+>
(59) 1 - (3,5 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(60) 1 - (3 - nitro - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 577 [M+H]<+>
(61) 1 - [(2 - cijano - piridin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R) -3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 533 [M+H]<+>
(62) 1 - (2 - cijano - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z » 562 [M+H]<+>
(63) 1 - (2 - cijano - 5 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z - 562 [M+H]<+>
(64) 1 - (3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf-vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 537 [M+H]<+>
(65) 1 - (3 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( Ri-3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 575 [M+H]<+>
(66) 1 - (3,4 - dimetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.65 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 567 [M+H]<+>
(67) 1 - (3 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)-3 - (terc. butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI+) : m/z = 541, 543 [M+H]<+>
(68) 1 - (4 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 575 [M+H]<+>
(69) 1 - [([2,2']bipiridinil - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.53 (aluminijum oksid, metilen hlorid/metanol - 98 :2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 585 [M+H]<+>
(70) 1 - (3,4 - dimetoksi - 6 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf-vrednost: 0.65 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 585 [M+H]<+>
(71) 1 - [ (6 - fluor - piridin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 526 [M+H]<+>
(72) 1 - [ (5 - cijano - 6 - metoksi - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 563 [M+H]<+>
(73) 1 - (2, 6 - difluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 543 [M+H]<+>
(74) 1 - (3 - trifluormetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.67 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(75) 1 - (4 - trifluormetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.62 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 591 [M+H]<+>
(76) 1 - [(2 - cijano - piridin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf-vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533 [M+H]<+>
(77) 1 - [ (5 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533 [M+H]<+>9
(78) 1 - [ (pirimidin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 509 [M+H]<+>
(79) 1 - [(4 - metil - pirimidin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf-vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 523 [M+H]<+>
(80) 1 - [ (4, 6 - dimetil - pirimidin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 537 [M+H]<+>
(81) 1 - [ (hinoksalin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - brom - ksantin Rf - vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 439,441 [M+H]<+>
(82) 1 - (3 - fluor - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R>-3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 555 [M+H]<+>
(83) 1 - (3,4 - difluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(# - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 543 [M+H]<+>
(84) 1 - (2 - fluor - 5 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 3:2)
Maseni spektar (ESP): m/z = 555 [M+H]<+>
(85) 1 - (2 - fluor - 3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 3:2)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 555 [M+H]<+>
(86) 1 - [ (4 - cijano - izohinolin - 3 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol= 95 : 5)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 583 [M+H]<+>
(87) 1 - (2 - fluor - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.48 (silika gel, etil acetat/petrol etar =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 555 [M+H]<+>
(88) 1 - [(furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 497 [M+H]<+>
(89) 1 - (3,4 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 557 [M+H]<+>
(90)1 - (4 - cijano - 2 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 550 [M+H]<+>
(91) (1 - (2 - cijano - 5 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 550 [M+H]<+>
(92) 1 - [(5 - formil - furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 525 [M+H]+
(93)1 - (2 - cijano - 6 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(94) 1 - (4 - cijano - 3 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -1( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 550 [M+H]<+>
(95) 1 - (2 - cijano - 3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - brom - ksantin Rf - vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 442,444 [M+H]+
(96) 1 - [(8 - cijano - hinolin - 7 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 583 [M+H]<+>
(97) 1 - [ (4 - cijano - piridin - 3 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat/cikloheksan = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 533 [M+H]<+>
(98) 1 - [(8 - cijano - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( Rj -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat/petrol etar = 4:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 583 [M+H]<+>
(99) 1 - [ (1 - metil - IH - benzotriazol - 5 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat = 1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 562 [M+H]<+>
(100) 1 - [ (3 - cijano - piridin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.30 (silika gel, metilen hlorid/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 533 [M+H]<+>
(101) 1 - [(3 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - brom - ksantin Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 413,415 [M+H]<+>
(102) 1 - [(4 - cijano - benzofl, 3]dioksol - 5 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(# - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.80 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z - 576 [M+H]<+>
Primer II
3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 -\( R )- 3 - ( terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin
U 15.00 g 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - brom - ksantina i 16.00 g kalijum karbonata u 100 ml dimetilsulfoksida je dodato 11.00 g( R)- 3 - terc. butiloksikarbonilamino - piperidina, pa je gusta svetio bež suspenzija mešana mehaničkom mešalicom četiri sata na ca. 114°C. Onda je reakcionoj smeši dodato još 900 mg( R)- 3 - terc. butiloksikarbonilamino - piperidina rastvorenog
u 10 ml dimetilsulfoksida, pa je mešana još dva sata na 114°C.
Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je obilato razblažena sa vodom. Nastali talog je pažljivo rastrljavan sve dok nisu nestale grudvice, pa je onda isisan. Svetla čvrsta materija je ponovo suspendovana sa vodom, pa je zatim isisana, te je isprana sa vodom i dietiletrom, posle čega je osušena u komori sa cirkulacijom vazduha na 60°C.
Prinos: 19.73 g (94 % teorijskog)
Rf- vrednost: 0.64 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z - 417 [M+H]+
Analogno Primeru II dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin Tačka topljenja: 235 - 237°C
Maseni spektar (ESP): m/z = 417 [M+H]<+>
(2)1 - [ (hinoksalin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [ ( R) - 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 559 [M+H]<+>
(3) 1 - [(5 - metil - furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 511 [M+H]+
(4) 1 - (2 - cijano - 3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 562 [M+H]<+>
(5) 1 - [(3 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [(5) - 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 533 [M+H]<+>
Primer III
3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - brom - ksantin
U 30.17 g 3 - metil - 8 - brom - ksantina i 27.00 ml Hinigove baze u 370 ml N, N - dimetilformamida je dodato 17.06 g 1 - brom - 2 - butina. Reakciona smeša je mešana dva sata na sobnoj temperaturi, pa joj je onda dodato još 1 ml 1 - brom - 2 - butina, te je mešana još jedan sat na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je razblažena sa ca. 300 ml vode. Nastali svetli talog je isisan, pa je ispran sa vodom. Filtarski kolač je ispran sa malo etanola i dietiletra, pa je onda osušen u komori sa cirkulacijom vazduha na 60°C.
Prinos: 30.50 g (84 % teorijskog)
Rf-vrednost: 0.24 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 : 5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 297, 299 [M+H]<+>
Primer IV
2 - hlormetil - 4 - fenilamino - hinazolin
Dobija se reakcijom 500 mg 4 - hlor - 2 - hlorometil - hinazolina sa 438 mg anilina u 12 ml metilen hlorida na sobnoj temperaturi.
Prinos: 518 mg (82 % teorijskog)
Rf-vrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat= 1:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 270,272 [M+H]<+>
Analogno Primeru IV dobijeno je sledeće jedinjenje:
(1) 2 - hlormetil - 4 - benzilamino - hinazolin Rf - vrednost: 0.60 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 284,286 [M+H]<+>
Primer V
1 - brommetil - 4 - cijano - izohinolin
Dobija se bromovanjem 1 - metil - 4 - cijano - izohinolina sa N - bromsukcinimida u prisustvu azobisizobutironitrila u ugljenik tetrahloridu na 80°C.
Rf - vrednost: 0.51 (silika gel, metilen hlorid)
Maseni spektar (EI): m/z = 246, 248 [M]<+>
Analogno Primeru V dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 2 - brommetil - 4 - cijano - hinolin Maseni spektar (ESP): m/z = 247,249 [M+H]+ (2) 3 - brommetil -1 - cijano - izohinolin Maseni spektar (ESP): m/z - 247,249 [M+H]<+>(3) 1 - brommetil - 4 - (piridin - 2 - il) - izohinolin Rf - vrednost: 0.47 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1) (4) 2 - brommetil - 4 - metoksi - hinolin Maseni spektar (ESP): m/z = 252,254 [M+H]<+>
(5) 3 - brommetil -[1,5] naftiridin
Maseni spektar (ESP): m/z = 223,225 [M+H]<+>
(6) 2 - brommetil - 5 - cijano - hinolin Rf- vrednost: 0.28 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 5:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 247,249 [M+H]<+>(7) 2 - brommetil - 3 - cijano - hinolin Rf - vrednost: 0.65 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1) (8) 2 - brommetil - 4 - fenil - pirimidin Rf- vrednost: 0.88 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 249, 251 [M+H]<+>
(9) 2 - brommetil -1,4- dicijano - naftalin Rf- vrednost: 0.48 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 9:1) Maseni spektar (EI<+>); m/z = 270, 272 [M]<+>(10) 2 - brommetil - 6,7 - dimetoksi - hinolin Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95:5) Maseni spektar (ESP): m/z = 282, 284 [M+H]<+>(11) 2 - brommetil - 4 - cijano - hinazolin Rf - vrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99 :1) Maseni spektar (EP): m/z = 247, 249 [M]<+>
(12) 7 - brommetil - hinazolin
Rf- vrednost: 0.15 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 223, 225 [M+H]<+>
(13) 2 - trifluormetil - 4 - cijano - benzilbromid
(14) 2 - brommetil - 5 - cijano - 6 - metoksi - piridin Maseni spektar (ESP): m/z - 227,229 [M+H]<+>(15) 3 - brommetil - 4 - cijano - izohinolin Rf- vrednost 0.43 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 7:3) (16) 7 - brommetil - 8 - cijano - hinolin Rf - vrednost: 0.25 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 7:3) Maseni spektar (ESP): m/z = 247, 249 [M+H]<+>(17) 2 - brommetil - 8 - cijano - hinolin Rf- vrednost: 0.75 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 99 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 247,249 [M+H]<+>
Primer VI
2 - brom - 1 - ( 3 - ciklopropiloksi - fenil) - etanon
Dobija se bromovanjem 1 - (3 - ciklopropiloksi - fenil) - etanona sa feniltrimetilamonijumtri-bromidom u metilen hloridu uz refluks.
Rf - vrednost: 0.75 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1) Maseni spektar (ESP) : m/z = 255,257 [M+H]<+>
Analogno Primeru VI dobijaju se sledeća jedinjenja: (1) 2 - brom -1 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - etanon Rf - vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
(2) 2 - brom -1 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - etanon
Rf - vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Primer VII
1 - ( 3 - ciklopropiloksi - fenil) - etanon
Dobija se reakcijom 3 - hidroksiacetofenona sa bromociklopropanom u prisustvu kalijum jodida i kalijum terc. butilata u N, N - dimetilformamida u mikrotalasnoj na 220°C.
Rf - vrednost: 0.65 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z - 177 [M+H]<+>
Analogno Primeru VII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 1 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - etanon
Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 191 [M+H]<+>
(2) 1 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - etanon
Rf- vrednost: 0.65 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 3:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 191 [M+H]<+>
Primer VIII
1 - hlormetil - 2. 4 - dimetoksi - naftalin
Dobija se hlorovanjem 1 - hidroksimetil - 2,4 - dimetoksi - naftalina sa tionilhloridom u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Rf - vrednost: 0.78 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Maseni spektar (EI): m/z = 236, 238 [M]<+>
Primer IX
1 - hidroksimetil - 2. 4 - dimetoksi - naftalin
Dobija se redukcijom 2,4 - dimetoksi - naftalin -1 - karboksaldehida sa natrijum borhidridom u smeši dioksana i vode (3 :1) na sobnoj temperaturi.
Rf - vrednost: 0.48 (silika gel, cikloheksan/etil acetat =1:1)
Primer X
1 - j (" 6 - amino - hinolin - 2 - il) metil - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 -[ Y Rt- 3 - ( terc. butiloksi -
karbonilamino) - piperidin - 1 - il] - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [ (6 - nitro - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina sa natrijum ditionitom u smeši etanola/vode (5 : 2) na 55 - 69°C.
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 : 5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 573 [M+H]<+>
Primer XI
1 - metil - 4 - ( piridin - 2 - il) - izohinolin
Dobija se reakcijom 4 - brom -1 - metil - izohinolina sa litijum - triiizopropoksi - 2 - piridinil - boronatom u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, trifenilfosfina, natrijum karbonata i bakar (I) jodida u 1,4 - dioksana uz refluks.
Rf - vrednost: 0.22 (silika gel, metilen hlorid/metanol - 95 : 5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 221 [M+H]<+>
Primer XII
1 - f ( 8 - amino - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 -f ( R )- 3 - fterc. butiloksi -
karbonilamino) - piperidin - 1 - il - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - [ (8 - nitro - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina sa prahom gvozda u smeši ledene sirćetne kiseline, etanola i vode (2 :20 :5) uz refluks.
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 95 : 5)
Maseni spektar (ESP): m/z = 573 [M+H]<+>
Primer XIII1 - 12 - okso - 2 - [ 2 - ( oiridin - 3 - il) - fenil] - etil) - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 -[( Rt - 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [2 - okso - 2 - (2 - brom - fenil) - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina sa piridin - 3 - bornom kiselinom u prisustvu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, tetra - n - butil - amonijumbromida i natrijum karbonata u smeši toluola/etanola (1:1) na 105°C.
Rf- vrednost: 0.55 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 612 [M+H]<+>
Analogno Primeru XII dobija se sledeće jedinjenje:(1) 1 - {2 - okso - 2 - [2 - (piridin - 4 - il) - fenil] - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - [( R) - 3 -
(terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
(Reakcija se izvodi sa 4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - [1, 3, 2] dioksaborolan - 2 - il) - piridinom)
Rf- vrednost: 0.40 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 612 [M+H]<+>
Primer XIV
1 - j( 4 - etil - hinazolin - 2 - iDmetil - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 -f ( Rl - 3- ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il - ksantin
Dobija se tretiranjem 1 - cijanometil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantina sa kalijum - terc. butilatom u metanolu i posle toga reakcijom nastalih iminoestara sa 2 - amino - propiofenonom u prisustvu ledene sirćetne kiseline.
Rf - vrednost: 0.60 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 587 [M+H]<+>
Analogno Primeru XIV dobija se sledeće jedinjenje:
(1) 1 - [ (4 - ciklopropil - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin -1 - il] - ksantin
Rf- vrednost: 0.70 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 599 [M+H]<+>
Primer XV
2 - hlormetil - 3 - cijano - 4 - metil - hinolin
Dobija se reakcijom 3 - cijano - 2,4 - dimetil -1 - oksi - hinolina sa hloridom benzosulfonske kiseline u toluolu na 80°C.
Rf - vrednost: 0.55 (silika gel, cikloheksan/etil acetat = 2:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 217,219 [M+H]<+>
Primer XVI
3 - cijano - 2. 4 - dimetil - 1 - oksi - hinolin
Dobija se tretiranjem 3 - cijano - 2,4 - dimetil - hinolina sa vodenim rastvorom vodonik peroksida (35 %) u ledenoj sirćetnoj kiselini na 60°C.
Rf- vrednost: 0.35 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 199 [M+H]<+>
Primer XVII
2 - hlormetil - 4. 5 - dimetil - hinazolin
Dobija se reakcijom 1 - (2 - amino - 6 - metil - fenil) - etanona sa hlor - acetonitrilom u dioksanu uz uvođenje hlorovodonika na 30 - 38°C.
Maseni spektar (ESP): m/z = 207,209 [M+H]<+>
Primer XVIII
1 - [( 2 - metil - hinazolin - 4 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1- il)- 8- 1( 7?)- 3- ( terc.
butoksikarbonilamino) - piperidin - 1 - il - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [2 - (2 - acetilamino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin - 1 - il) - 8 -[{ Rj -3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa etanolskim rastvorom amonijaka (6 M) i amonijum hlorida u autoklavu na 150°C.
Rf- vrednost: 0.35 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP):m/z= 573 [M+H]<+>
Primer XIX
1 -\ 2-( 2- acetilamino - fenil) -2- okso - etil] - 3 - metil - 7 -( 2- butin - 1 - il) - 8 -f ( R>- 3 - ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [2 - (2 - amino - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa acetil - hloridom u prisustvu piridina u metilen hloridu na sobnoj temperaturi.
Rf - vrednost: 0.79 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z = 592 [M+H]<+>
Primer XXl- f2- ( 2- amino- fenil) - 2- okso- etill - 3- metil- 7- ( 2- butin- 1- il) - 8-[( j?) - 3- ( terc.
butiloksikarbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se redukcijom 1 - [2 - (2 - nitro - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1-il) - 8-[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa kalaj (II) - hlorid - dihidratom u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi.
Rf - vrednost: 0.85 (silika gel, etil acetat)
Maseni spektar (ESP): m/z - 550 [M+H]<+>
Primer XXI
1 - [( furan - 3 - iDmetil - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8-\( Rl - 3 - ( terc.butiloksikarbonilamino) -
piperidin - 1- il - ksantin
Smeša 300 mg 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonil - amino) - piperidin -1-il] - ksantina, 95 ul furan - 3 - il - metanola, 302 mg trifenilfosfma i 226 pl dizopropilazodikarboksilata u 4 ml tetrahidrofurana je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Radi prerade reakciona smeša je pomešana sa zasićenim rastvorom kalijum karbonata, pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, te su uparene. Ostatak iz balona je prečišćen hromatografski preko stuba sa silika gelom sa cikloheksanom/etil acetatom (1:1 do 3 :7).
Prinos: 330 mg (92 % teorijskog)
Maseni spektar (ESP): m/z - 497 [M+H]<+>
Analogno Primeru XXI dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 1 - [(5 - metil - furan - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - brom - ksantin Maseni spektar (ESP): m/z - 391, 393 [M+H]<+>(2) 1 - [(5 - brom - furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -[ ( R)- 3 - (terc. butiloksi - karbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z - 575, 577 [M+H]<+>
Primer XXII
1 - [( 5- ciiano - furan - 2 - iDmetil - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8-\( R>- 3 - ( terc. butiloksi -
karbonilamino) - piperidin - 1- il] - ksantin
Dobija se reakcijom 1 - [ (5 - formil - furan - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1-il) - 8 -
[( R)- 3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina sa hidroksilamin - 0 - sulfonskom kiselinom i piridinom u toluolu uz refluks.
Primer XXIII
5 - ( metansulfoniloksimetil) - 2 - furan - karboksaldehid
Dobija se reakcijom 5 - (hidroksimetil) - 2 - furan - karboksaldehida sa hloridom metansulfonske kiseline u prisustvu trietilamina u metilen hloridu na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je dalje reagovao bez daljeg prečišćavanja.
Primer XXIV
2 - hlormetil - 3 - cijano - piridin
Dobija se od 2 - (hidroksimetil) - nikotinamida reakcijom sa tionilhloridom u acetonitrilu i posle toga dehidratacijom tako dobijenog 2 - (hlormetil) - nikotinamida sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u prisustvu trietilamina u metilen hloridu.
Alternativno tome se ovo jedinjenje dobija i korakom zagrevanja 2 - (hidroksi - metil) - nikotinamida sa fosforoksihloridom uz refluks.
Rf- vrednost: 0.85 (silika gel, metilen hlorid/metanol = 9:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 153,155 [M+H]<+>
Primer XXV
8 - ciiano - 7 - metil - hinolin
Dobija se reakcijom 8 - brom - 7 - metil - hinolina sa cink cijanidom u prisustvu tetrakis -
(trifenilfosfin)paladijuma u N - metilpirolidinonu pod atmosferom zaštitnog gasa na 100- 105°C.
Rf- vrednost: 0.35 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 7:3)
Maseni spektar (ESP): m/z = 169 [M+H]<+>
Primer XXVI
2 - metil - 8 - ciiano - hinolin
Dobija se reakcijom 2 - metil - 8 - brom - hinolina sa bakar(T) cijanidom u N - metilpirolidinonu pod atmosferom zaštitnog gasa na 180°C.
Rf- vrednost: 0.40 (silika gel, petrol etar/etil acetat = 7:3)
Maseni spektar (ESP): m/z = 169 [M+H]<+>
Dobijanje krajnjih jedinjenja
P rimer 1
1 - [( 4 - fenilamino - hinazolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - ( 2 - butin - 1 - il) - 8 - ( 3 - amino - piperidin -
1- il) - ksantin
Smeša 400 mg 1 - [ (4 - fenilamino - hinazolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) -
8 - [3 - (terc. butiloksikarbonilamino) - piperidin -1-il] - ksantina u 10 ml metilen hlorida je sjedinjena sa 2 ml izopropanolskog rastvora sone kiseline (5 - 6 M), pa je mešana tri sata na sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša razblažena sa metilen hlorid om, te je sjedinjena sa ledenom vodom i učinjena je alkalnom sa 3 M rastvorom kalijum karbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa metilen hloridom. Sjedinjeni ekstrakti su isprani sa vodom, pa su osušeni preko magnezijum sulfata i upareni. Ostatak na dnu balona je pomešan sa dietiletrom, te je isisan, a onda je ispran sa dietiletrom i osušen je u vakuumu.
Prinos: 274 mg (81 % teorijskog)
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z - 550 [M+H]<+>
Analogno Primeru 1 dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 1 - [(4 - benzilamino - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 564 [M+H]<+>
(2) l-[(2-metil-hinolin-4-il)metil]-3-metil-7- (2 - butin -1 - il) -8-(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 472 [M+H]<+>
(3) 1 - [ (3 - cijano - naftalin -1-il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf- vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 482 [M+H]<+>(4) 1 - [ (2 - fenil - hinazolin - 4 - il)metil] - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
Rf-vrednost: 0.45 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 535 [M+H]<+>
(5) 1 - [(4 - cijano - izohinolin -1 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - i!) - 8 -{{ R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin Rf - vrednost: 0.15 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 483 [M+H]<+>(6) 1 - [(4 - cijano - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 483 [M+H]<+>
(7) 1 - [2 - (3 - ciklopropiloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.45 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP) : m/z = 491 [M+H]<+>
(8) 1 - [2 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.35 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 505 [M+H]<+>
(9) 1 - [2 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - 2 - okso - etil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf- vrednost: 0.40 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP) m/z = 505 [M+HJ<+>
(10) 1- [(1- cijano-izohinolin-3-il)metil] - 3-metil-7 - (2-butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3- aminopiperidin-1 - il) - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 483 [M+H]<+>
(11) 1 - [(2,4 - metoksi - naftalin -1 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - aminopiperidin -1 - il) - ksantin
Rr vrednost: 0.55 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 517 [M+H]<+>
(12) 1 - [ (2,3 - dimetil - hinoksalin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf- vrednost: 0.48 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 487 [M+H]<+>(13) 1 - [ (6 - amino - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -((#- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin Rf-vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1) Maseni spektar (ESP): m/z = 473 [M+H]<+>(14) 1 - [Oiinoksalin - 5 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -((/?>- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin - hidrohlorid
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(15) 1 - [(6 - metoksi - hinolin - 2 - iljmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin Rf- vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1) Maseni spektar (ESP): m/z = 488 [M+H]<+>(16) 1 - [(6 - fenil - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin Rf - vrednost: 0.37 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 484 [M+H]<+>(17) 1 - {[ (4 - (piridin - 2 - il) - izohinolin -1 - il]metil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.37 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 80 : 20:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 535 [M+H]<+>(18)1 - [ (7 - fluor - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - {( R) - 3 - aminopiperidin -1 - il) -
ksantin
Rf- vrednost: 0.58 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 1) Maseni spektar (ESP): m/z = 476 [M+H]+
(19) 1 - [(8 - amino - hinolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 473 [M+H]<+>(20)1 - [(6 - fluor - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino -
piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 476 [M+H]<+>(21) 1 - {2 - okso - 2 -[ 2- (piridin - 3 - il) - fenil] - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - buhi -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.55 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 512 [M+H]<+>
(22) 1 - [(4 - etil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -({ R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf-vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 487 [M+H]<+>
(23) 1 - [(4 - ciklopropil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom )
Rf- vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 499 [M+H]<+>
(24)1 - [ (4 - metoksi - hinolin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino -
piperidin -1-il) - ksantin
Maseni spektar (ESP): m/z = 488 [M+H]<+>
(25) 1 - [(2 - fenil - pirimidin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 485 [M+H]<+>
(26) 1 - [([1,5]naftiridin - 3 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>(27)1 - [(3 - cijano - 4 - meitl - hinolin - 2 - il)meitl] - 3 - metil - 7 - (2 - buitn -1 - il) - 8 - (( R) - 3 -
amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.50 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP):m/ z= 497 [M+H]<+>
(28) 1 - [(4, 5 - dimetil - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 487 [M+H]<+>
(29) 1 - [(5 - cijano - hinolin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf- vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 483 [M+H]<+>(30) 1 - [ (3 - cijano - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.50 Opripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 483 [M+H]<+>
(31) 1 - [ (4 - fenil - pirimidin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 485 [M+H]<+>(32) 1 - [(2 - metil - hinazolin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC- odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 473 [M+H]<+>(33) 1 - [(1,4 - dicijano - naftalin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin - hidrohlorid
Rf- vrednost: 0.86 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z=507 [M+Hf
(34)1 - {2 - okso - 2 - [2 - (piridin - 4 - il) - fenil] - etil} - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 -
amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.55 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50:50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z - 512 [M+H]<+>
(35) 1 - [(6, 7 - dimetoksi - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP):m/z= 518 [M+H]<+>(36) 1 - [ (hinazolin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin - hidrohlorid
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 459 [M+H]<+>
(37) 1 - [(4 - cijano - hinazolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 484 [M+H]<+>(38) 1 - [ (hinazolin - 7 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.43 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 459 [M+H]<+>
(39) 1 - (2 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Rf- vrednost: 0.35 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432 [M+H]<+>(40) 1 - (3 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Rf- vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432 [M+H]<+>(41)1- (4 - cijano - benzil) -3-metil-7- (2 - butin -1 - il) -8- (( R) - 3 - amino - pipeirdm -1 - il) -
ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.31 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 432 [M+H]<+>
(42) 1 - [ (piridin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin Rf - vrednost: 0.52 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 :1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 408 [M+H]<+>(43) 1 - benzil - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Tačka topljenja: 207 - 209°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 407 [M+H]<+>
(44) 1 - (4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin - hidrohlorid
Rf- vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 437 [M+H]<+>
(45) 1 - (2 - hloro - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin
Rf- vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 441, 443 [M+H]<+>
(46) 1 - (2,6 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 457 [M+H]<+>(47) 1 - (2 - cijano - 4 - brom - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 510, 512 [M+H]<+>
(48) 1 - (3 - fluor- benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 425 [M+H]<+>
(49) 1 - (3,5 - dimetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8- (( R) -3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf- vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 467 [M+H]<+>
(50) 1 - (2 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 -(2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) -ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z - 425 [M+H]<+>
(51) 1 - [(6 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 433 [M+H]<+>
(52) 1 - [(3 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(53) 1 - (2 - cijano - 3 - hlorbenzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 466, 468 [M+H]<+>(54)1 - (4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino - piperidin - 1 - il) -
ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 425 [M+H]<+>
(55) 1 - (4 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 441, 443 [M+H]<+>
(56) 1 - (2 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 450 [M+H]<+>
(57) 1 - (3 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8- (( R) -3 - amino - piperidin - 1 - il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 450 [M+H]<+>
(58) 1 - (2 - hlor - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 466, 468 [M+H]<+>
(59) 1 - [(5 - metoksikarbonil - furan - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-(( R)-3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 455 [M+H]<+>
(60) 1 - (2 - trifluormetil - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 500 [M+H]<+>
(61) 1 - (3, 5 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 -
il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z - 457 [M+H]<+>
(62) 1 - (3 - nitro - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 477 [M+H]<+>
(63) 1 - [ (2 - cijano - piridin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.50 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z - 433 [M+H]<+>
(64) 1 - (2 - cijano - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.50 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 462 [M+H]<+>
(65) 1 - (2 - cijano - 5 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf- vrednost: 0.45 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 462 [M+H]<+>
(66) 1 - (3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf- vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 437 [M+H]<+>
(67) 1 - (3 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 475 [M+H]<+>
(68) 1 - (3, 4 - dimetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Rf- vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1) Maseni spektar (ESP): m/z = 467 [M+H]<+>(69) 1 - (3 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) -
ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 441, 443 [M+H]<+>
(70) 1 - (4 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 475 [M+H]<+>
(71) 1 - [([2,2']bipiridinil - 6 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 485 [M+H]<+>(72)1 - (3,4 - dimetoksi - 6 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino -
piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 485 [M+H]<+>
(73) 1 - [ (6 - fluor - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf- vrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 426 [M+H]<+>(74) 1 - [ (5 - cijano - 6 - metoksi - piridin - 2 - il) - metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 463 [M+H]<+>(75)1 - (2, 6 - difluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) -
ksantin
Rf - vrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 443 [M+H]<+>
(76) 1 - (3 - trifluormetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin Rf- vrednost: 0.36 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10 :1) Maseni spektar (ESP): m/z = 491 [M+H]<+>(77) 1 - (4 - trifluormetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin Rf- vrednost: 0.38 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 491 [M+H]<+>(78) 1 - [(2 - cijano - piridin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitril/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50 : 50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(79) 1 - [ (5 - cijano - piirdin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R) - 3 - amino -piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 Opripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(80) 1 - [ (pirimidin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 409 [M+H]<+>
(81) 1 - [(4 - metil - pirimidin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -({ R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.65 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP):m/z= 423 IM+H)<+>
(82) 1 - [ (4, 6 - dimetil - pirimidin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Tačka topljenja: 202 - 204°C
Maseni spektar (ESP): m/z = 437 [M+H]<+>
(83) 1 - [ (hinoksalin - 6 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - i!) - ksantin
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 459 [M+H]<+>
(84) 1 - (3 - fluor - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R) - 3 - amino -piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf-vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10 : 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 455 [M+H]<+>
(85) 1- (3,4-difluor-benzil) -3-metil-7- (2 - butin -1 - il) -8-(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 443 [M+H]<+>
(86) 1 - (2 - fluor - 5 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf-vrednost: 0.39 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 455 [M+H]<+>(87) 1 - (2 - fluor - 3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf - vrednost: 0.41 (silika gel, metilen hlorid/ metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 4551M+H]<+>(88) 1 - [(4 - cijano - izohinolin - 3 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.40 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP):m/z= 483 [M+H]<+>
(89) 1 - (2 - fluor - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin Rf-vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10:1) Maseni spektar (ESP): m/z = 455 [M+H]<+>(90) 1 - [(furan - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z - 397 [M+H]<+>
(91) 1 - (3,4 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1 -
il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom) Maseni spektar (ESP): m/z - 457 [M+H]<+>(92) 1 - [(furan - 3 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -{( R)- 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 397 [M+H]<+>
(93) 1 - [(5 - metil - furan - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 411 [M+H]<+>
(94) 1 - [ (5 - brom - furan - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 475, 477 [M+H]<+>
(95) 1 - (4 - cijano - 2 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 450 [M+H]<+>
(96) 1 - (2 - cijano - 5 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESP): m/z = 450 [M+H]<+>
(97) l-[(5-cijano-mran-2-il)metil]-3-metil-7- (2-b^ -1 - il) - 8 -((79- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 422 [M+H]+
(98) 1- (2- cijano - 6-fluor-benzil) - 3-metil-7 - (2-butin -1 - il) -8 -(( R)- 3 - amino - piperidin-1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 450 [M+H]<+>
(99) 1 - (4 - cijano - 3 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -
1 - il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 450 [M+H]<+>
(100) 1 - (2 - cijano - 3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin.
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 462 [M+H]<+>
(101) 1 - [ (8 - cijano - hinolin - 7 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 483 [M+H]<+>
(102) 1 - [ (4 - cijano - piridin - 3 -il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Tačka topljenja: 166°C
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 433 [M+H]<+>
(103) 1 - [ (8 - cijano - hinolin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.50 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90 :10: 0.1)
Maseni spektar (ESI<+>): m/z = 483 [M+H]<+>
(104) 1 - [ (1 - metil - IH - benzotriazol - 5 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50:1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 462 [M+H]<+>
(105) 1 - [ (3 - cijano - piridin - 4 -il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin x trifluorosirćetna kiselina (BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.65 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(106) 1 - [ (3 - cijano - piridin - 2 -il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((5) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(BOC - odvajanje se vrši sa trifluorosirćetnom kiselinom)
Rf - vrednost: 0.60 (pripremljena ploča za Reversed Phase TSH (E. Merck), acetonitirl/voda/ trifluorosirćetna kiselina = 50: 50 :1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 433 [M+H]<+>
(107) 1 - [(4 - cijano - benzo[l, 3]dioksol - 5 - iDmetil] - 3 - metil- 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -(( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
Rf - vrednost: 0.45 (silika gel, metilen hlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 90:10: 0.1)
Maseni spektar (ESP): m/z = 476 [M+H]<+>
Analogno napred navedenim primerima i drugim postupcima poznatim iz literature mogu se takođe dobiti sleđeća jedinjenja: (1) 1 - (2 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin (2) 1 - (2 - cijano - 5 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin - 1-il) - ksantin (3) 1- (2 -cijano-6- fluor -benzil) - 3- metil- 7- (2 -butin- 1-il) -8 - ((R) - 3 -amino -piperidin -1 -il) - ksantin (4) 1 - (3 - cijano - 4 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (5) 1 - (3,5 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (6) 1 - (3,4 - dicijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (7) 1 - nitro - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (8) 1 - (2 - hlor - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (9) 1 - (2 - fluor - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (10) 1 - (2 - trifluormetil - 4 - cijano - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - aminopiperidin -1 - il) - ksantin (11) 1 - [(5 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - II) - ksantin (12) 1 - [(4 - cijano - piridin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (13) 1 - [(4 - cijano - piridin - 3 - iljmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (14) 1 - [(3 - cijano - piridin - 4 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (15) 1 - [(2 - cijano - piridin - 3 - iljmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - burin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (16) 1 - [(2 - cijano - piridin - 4 - iljmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (17) 1 -1 (5 - cijano - piridin - 3 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (18) . 1 - [ (6 - cijano - piridin - 3 - il) - metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - aminopiperidin -1 - il) - ksantin (19) 1 - (2 - cijano - 4 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (20) 1 - (2 - cijano - 5 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (21) 1 - [([2,2']bipiridinil - 6 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - aminopiperidin -1 - il) - ksantin (22) 1 - [(5 - metoksi - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (23) 1 - [ (6 - fluor - piridin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (24) 1 - [(5 - cijano - 6 - metoksi - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (25) 1 - (2 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin (26) 1 - (3 - metoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(27) 1 - (3 - hlor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - burin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin
(28) 1 - (4 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperid in -1 - il) - ksantin (29) 1 - (3 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - ksantin (30) 1 - (2 - trifluormetil - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (31) 1 - (3, 4 - dimetoksi - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - amino - piperidin -1 - il) - ksantin (32) 1 - (3,4 - dimetoksi - 6 - fluor - benzil) - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - aminopiperidin -1-il) - ksantin (33) 1 - [ (benzo[l, 3]dioksol - 5 - il)metjl] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((R) - 3 - aminopiperidin -1-il) - ksantin
Primer 2
Tablete sa 75 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Aktivna supstanca se pomeša sa kalcijum fosfatom, kukuruznim škrobom, polivinil pirolidonom, hidroksipropilmetil celulozom i polovinom zadate količine magnezijum stearata. Na mašini za tabeltiranje se prave otpresci sa prečnikom od ca. 13 mm, koji se rastrljavaju kroz sito sa veličinom otvora od 1,5 mm na podesnoj mašini, pa se zatim pomešaju sa preostalom količinom magnezijum stearata. Ovaj granulat se presuje na mašini za tabletiranje u tablete željenog oblika.
Ovako napravljena jezgra tableta se prevlače sa filmom koji se u suštini sastoji od hidroksipropilmetil celuloze. Gotove film tablete se poliraju sa pčelinjim voskom,
težina dražeje : 245 mg.
Primer 3
Tablete sa 100 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Postupak dobiiania:
Pomešaju se aktivna supstanca, laktoza i škrob i istovremeno se ravnomerno ovlaže sa vodenim rastvorom polivinil pirolidona. Posle prosejavanja vlažne mase (veličina otvora sita 2,0 mm) i sušenja u komori za sušenje sa pregradama na 50°C, ponovo se vrši prosejavanje (veličina otvora sita 1,5 mm) i dodaje se lubrikans. Gotova smeša se presuje u tablete.
težina tableta: 220 mg
prečnik : 10 mm, biplanarna sa fasetom na obe strane i urezom na jednoj strani
Primer 4
Pobijanje:
Aktivna supstanca koja je pomešana sa laktozom, kukuruznim škrobom i silicijumskom kiselinom se ovlaži sa 20% - tnim vodenim rastvorom polivinil pirolidona, pa se protisne kroz sito sa veličinom otvora od 1,5 mm.
Granulat koji je osušen na 45°C se još jednom protisne kroz isto sito, pa se pomeša sa zadatom količinom magnezijum stearata. Od smeše se presuju tablete.
težina tablete: 300 mg
kalup: 10 mm, ravan
Primer 5
Kapsule o d čvrstog želatina - ka psule sa 150 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Aktivna materija se pomeša sa pomoćnim materijama (ekscipijensima), pa se protisne kroz sito sa otvorima veličine od 0,75 mm i homogenizuje se u podesnom aparatu. Gotovom smešom se pune kapsule od čvrstog želatina-veličina kapsule 1.
Punjenje kapsule: ca. 320 mg
Omotač kapsule: kapsula od čvrstog želatina - veličina kapsule 1.
Primer 6
Supozitorije sa 150 mg aktivne materije
Pobijanje:
Posle topljenja mase za supozitorije, u njoj se homogeno raspodeli aktivna supstanca, pa se istopljena masa onda sipa u ohlađene kalupe.
Primer 7
Suspenzi ja sa 50 mg aktivne supstance
Pobijanje:
Destilovana voda se zagreje na 70°C. Metil i propil estri p - hidroksibenzojeve kiseline zajedno sa glicerolom i natrijumovom soli karboksimetil celuloze se rastvore u njoj uz mešanje. Rastvor se zatim ohladi na sobnu temperaturu, pa mu se doda aktivna supstanca i homogeno disperguje u njemu uz mešanje. Posle dodavanja i rastvaranja šećera, rastvora sorbitola i arome, suspenzija se evakuira uz mešanje da bi se odstranio vazduh.
5 ml suspenzije sadrži 50 mg aktivne materije.
Primer 8
Ampule sa 10 mg aktivne materije
Kompozicija:
Pobijanje:
Aktivna supstanca se rastvori u zadatoj količini 0,01 n HCI, izotoničnost se podesi sa kuhinjskom soli, sterilno se filtrira, pa se zatim pune ampule od 2 ml.
Primer 9
Ampule sa 50 mg aktivne su pstance
Kompozicija:
Pobijanje:
Aktivna supstanca se rastvori u zadatoj količini 0,01 n HCI, izotoničnost se podesi sa kuhinjskom soli, sterilno se filtrira, pa se zatim pune ampule od 10 ml.

Claims (16)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj R označava benzil -, 2 - fluorbenzil -, 3 - fluorbenzil -, 4 -fluorbenzil - , 2, 6-difluor - benzil -, 3, 4 - difluor - benzil -, 2 - hlorbenzil -, 3 - hlorbenzil - ili 4 - hlorbenzil - grupu, 2 - trifluormetil - benzil -, 3 - trifluormetil - benzil - ili 4 - trifluormetil - benzil grupu, 3 - trifluormetoksi - benzil - ili 4 - trifluormetoksi - benzil - grupu, 2 - cijanobenzil -, 3 - cijanobenzil - ili 4 - cijanobenzil - grupu, 2, 6 - dicijanobenzil -, 3,4 - dicijanobenzil -, 3,5- dicijanobenzil -, 2 - trifluormetil - 4 - cijano - benzil -, 3 - nitro - 4 - cijano - benzil -, 2 - cijano - 3 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 4 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 5 - metoksi - benzil -, 2 - cijano - 4 - fluor - benzil -, 2 - cijano - 5 - fluor - benzil -, 2 - cijano - 6 - fluor - benzil -, 3 - cijano - 4 - fluor - benzil -, 4 - cijano - 3 - fluor - benzil -, 2 - fluor - 4 - cijano - benzil -, 2 - cijano - 3 - hlorbenzil -, 2 - hlor - 4 - cijano - benzil - ili 2 - cijano - 4 - brombenzil - grupu, 2 - metoksi - benzil -, 3 - metoksi - benzil -, 4 - metoksi - benzil -, 2 - fluor - 3 - metoksi - benzil -, 2 - fluor - 4 - metoksi - benzil -, 2 - fluor - 5 - metoksi - benzil -, 3 - fluor - 4 - metoksibenzil -, 3,4- dimetoksi - benzil -, 3, 5 - dimetoksibenzil - ili 3,4 - dimetoksi - 6 - fluorbenzil - grupu, (benzo[l, 3]dioksol - 5 - il) metil - grupu, [ (4 - cijano - benzo[l, 3]dioksol - 5 - iDmetil - grupu, 2 - (3 - ciklopropiloksi - fenil) - 2 - okso - etil -, 2 - (3 - ciklopropilmetoksi - fenil) - 2 - okso - etil - ili 2 - (3 - ciklobutiloksi - fenil) - 2 - okso - etil - grupu, 2 - okso - 2 -[ 2- (piridin - 3 - il) - fenil] - etil - ili 2 - okso - 2 - [2 - (piridin - 4 - il) - fenil] - etil - grupu, (3 - cijano - naftalin -1 - iDmetil -, (1, 4 - dicijano - naftalin - 2 - iDmetil - ili (2,4 - dimetoksi naftalin -1 - il) metil - grupu, (furan - 2 - il)metil -, (furan - 3 - il) metil -, (5 - brom - furan - 2 - il)metil -, (5 - metil - furan - 2 - il)metil -, (5 - cijano - furan - 2 - il)metil - ili (5 - metoksikarbonil - furan - 2 - il) metil- grupu, (piridin - 2 - il)metil -, (6 - fluor - piridin - 2 - il)metil - ili (5 - metoksi - piridin - 2 - il) metil - grupu, (3 - cijanopiridin - 2 - il) metil -, (6 - cijanopiridin - 2 - il) metil -, (5 - cijano - piridin - 2 - il)metil -, (4 - cijano - piridin - 2 - il)metil -, (4 - cijano - piridin - 3 - il)metil -, (3 - cijano - piridin - 4 - il) - metil -, (2 - cijano - piridin - 3 - il) metil -, (2 - cijano - piridin - 4 - il) metil -, (5 - cijano - piridin - 3 - il)metil -, (6- cijano - piridin - 3 - il)metil - ili (5 - cijano - 6 - metoksi - piridin - 2 - il) metil - grupu, (6 - fenil - piridin - 2 - il)metil - ili ([2,2']bipiridinil - 6 - il)metil - grupu, (pirimidin - 2 - il)metil -, (4 - metil - pirimidin - 2 - il)metil - ili (4, 6 - dimetil - pirimidin - 2 - il)metil - grupu, (2 - fenil - pirimidin - 4 - il)metil - ili (4 -fenil - pirimidin - 2 - il)metil - grupu, [ (1 - metil -IH- benzotriazol - 5 - il) metil] - grupu, (6 - fluor - hinolin - 2 - il) metil -, (7 - fluor - hinolin - 2 - il)metil -, (2 - metil - hinolin - 4 - il)metil -, (3 - cijano - hinolin - 2 - il)metil -, (3 - cijano - 4 - metil - hinolin - 2 - il)metil -, (4 - cijano - hinolin - 2 - iDmetil -, (5 - cijano - hinolin - 2 - il) metil -, (8 - cijano - hinolin - 2 - il)metil -, (6 - amino - hinolin - 2 - il)metil -, (8 - amino - hinolin - 2 - il)metil -, (4 - metoksi - hinolin - 2 - il)metil -, (6 - metoksi - hinolin - 2 - il)metil -,( 6, 7 -dimetoksi - hinolin - 2 - il)metil - ili (8 - cijano - hinolin - 7 - il)metil - grupu, (1 - cijano - izohinolin - 3 - il)metil -, (4 - cijano - izohinolin -1 - il)metil -, (4 - cijanoizohinolin - 3 - iDmetil - ili [ (4 - (piridin - 2 - il) - izohinolin -1-il] metil - grupu, (hinazolin - 6 - il)metil -, (hinazolin - 7 - il) metil -, (2 - metil - hinazolin - 4 - il) metil -, (4,5 - dimetil - hinazolin - 2 - il) metil -, (4 - etil - hinazolin - 2 - il) metil -, (4 - ciklopropil - hinazolin - 2 - il) metil -, (2 - fenil - hinazolin - 4 - il) metil -, (4 - cijano - hinazolin - 2 - il) - metil -, (4 - fenilamino - hinazolin - 2 - il) metil - ili (4 - benzilamino - hinazolin - 2 - il) metil - grupu, (hinoksalin - 5 - il) metil -, (hinoksalin - 6 - il) metil - ili (2, 3 - dimetil - hinoksalin - 6 - il) metil- grupu, ili ([1,5]naftiridin - 3 - il) metil - grupu njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri, njihove smeše i njihove soli.
2. Jedinjenja opšte formule u kojoj je R izabrano kao što je definisano u zahtevu 1, kao i njihovi tautomeri i soli.
3. Jedinjenja opšte formule u kojoj je R izabrano kao što je definisano u zahtevu 1, kao i njihovi tautomeri i soli.
4. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3 sa neorganskim ili organskim kiselinama.
5. Medikament koji sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3 ili fiziološki prihvatljivu so prema zahtevu 4 eventualno zajedno sa jednim ili više nosača i/ili razređivača.
6. Primena jedinjenja prema najmanje jednom od zahteva 1 do 4 za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje dijabetes melitusa tip I i tip II, artritisa, gojaznosti, transplantacije alografta i kalcitoninom izazvane osteoporoze.
7. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 5, naznačen time, što se nehemijskim putem jedinjenje prema najmanje jednom od zahteva 1 do 4 inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
8. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule 1 prema zahtevima 1 do 4, naznačen time što a) jedinjenje opšte formule u kojoj R je izabrano kao što je definisano u zahtevu 1 i Z<1>predstavlja odvojivu grupu, kao što je atom halogena, supstituisana hidroksi -, merkapto -, sulfinil -, sulfonil - ili sulfoniloksi - grupa, reaguje sa 3 - aminopiperidinom, njegovim enantiomerima ili njegovim solima, ili b) jedinjenje opšte formule u kojoj je R izabrano kao što je definisano u zahtevu 1, se deprotektuje i/ili eventualno prisutne zaštitne grupe koje se koriste tokom reakcije se odvajaju i/ili ovako dobijena jedinjenja opšte formule 1 se razdvajaju na svoje enantiomere i/ili dijastereomere i/ili dobijena jedinjenja formule 1 se prevode u svoje soli, a naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki prihvatljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama.
9. Jedinjenje opšte formule u kojoj R označava (3 - cijanopiridin - 2 -iDmetil grupu ili njegova fiziološki prihvatljiva so sa neorganskom ili organskom kiselinom.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule u kojoj R označava (3 - cijanopiridin - 2 - il) metil grupu ili njegova fiziološki prihvatljiva so sa neorganskom ili organskom kiselinom, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
11. Primena jedinjenja opšte formule u kojoj R označava (3 - cijanopiridin - 2 - il)metil grupu ili njegovu fiziološki prihvatljivu so sa neorganskom ili organskom kiselinom, za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje dijabetes melitusa tipa II ili gojaznosti.
12. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 10, naznačen time, što se jedinjenje opšte formule u kojoj R označava (3 - cijanopiridin - 2 - il) metil grupu ili njegova fiziološki prihvatljiva so sa neorganskom ili organskom kiselinom, inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehemijskim postupkom.
13. Jedinjenje 1 - [(3 - cijano - piridin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8-((R)-3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin u obliku fiziološki prihvatljive soli sa neorganskom ili organskom kiselinom.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 1 - [ (3 - cijano - piridin - 2 - iDmetil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - ((i?) - 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin u obliku fiziološki prihvatljive soli sa neorganskom ili organskom kiselinom, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
15. Primena jedinjenja 1 - [ (3 - cijano - piridin - 2 - il) metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 - (( R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin u obliku fiziološki prihvatljive soli sa neorganskom ili organskom kiselinom za dobijanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za lečenje dijabetes melitusa tipa II ili gojaznosti.
16. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 14, naznačen time, što se 1 - [(3 - cijano - piridin - 2 - il)metil] - 3 - metil - 7 - (2 - butin -1 - il) - 8 -({ R)- 3 - amino - piperidin -1-il) - ksantin u obliku fiziološki prihvatljive soli sa neorganskom ili organskom kiselinom inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehemijskim postupkom.
RSP-2009/0303A 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora RS50982B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004008112A DE102004008112A1 (de) 2004-02-18 2004-02-18 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004012921A DE102004012921A1 (de) 2004-03-17 2004-03-17 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004032263A DE102004032263A1 (de) 2004-07-03 2004-07-03 8-[3-Amino-piperidin-1yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2005/001427 WO2005085246A1 (de) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50982B true RS50982B (sr) 2010-10-31

Family

ID=34922894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0303A RS50982B (sr) 2004-02-18 2005-02-12 8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora

Country Status (29)

Country Link
EP (2) EP2119717B1 (sr)
JP (2) JP4733058B2 (sr)
KR (1) KR101207224B1 (sr)
CN (1) CN102199151A (sr)
AR (1) AR047614A1 (sr)
AT (1) ATE430150T1 (sr)
AU (1) AU2005219508B2 (sr)
BR (1) BRPI0507873B8 (sr)
CA (1) CA2555050C (sr)
CY (1) CY1109284T1 (sr)
DE (1) DE502005007196D1 (sr)
DK (1) DK1758905T3 (sr)
EA (2) EA010854B1 (sr)
EC (1) ECSP066775A (sr)
ES (1) ES2326666T3 (sr)
HR (1) HRP20090346T1 (sr)
IL (2) IL176920A (sr)
ME (1) ME01108B (sr)
MY (1) MY144322A (sr)
NO (1) NO20062688L (sr)
NZ (1) NZ548901A (sr)
PE (1) PE20060210A1 (sr)
PL (1) PL1758905T3 (sr)
PT (1) PT1758905E (sr)
RS (1) RS50982B (sr)
SI (1) SI1758905T1 (sr)
TW (1) TWI350756B (sr)
UY (1) UY28749A1 (sr)
WO (1) WO2005085246A1 (sr)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JP4733058B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007235876A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
BRPI0701664A2 (pt) * 2007-05-28 2009-01-13 Fundacao Universidade Fed De Sco Carlos 4-quinolinonas e quinolinas, processo de preparaÇço, formulaÇÕes farmacÊuticas e uso das mesmas
CN101357922B (zh) * 2007-08-02 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 新的dpp-iv抑制剂
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31291A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
BRPI0815405A2 (pt) * 2007-08-17 2015-02-03 Boehringer Ingelheim Int Compostos derivados de purina, processo para a preparação de uma composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN101952252A (zh) 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 哌啶-3-基氨基甲酸烷基酯的光学拆分方法及其中间体
JP2009256298A (ja) 2008-03-26 2009-11-05 Sumitomo Chemical Co Ltd ピペリジン−３−イルカーバメート化合物の光学分割方法およびその中間体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UA119131C2 (uk) * 2008-08-15 2019-05-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Похідні пурину для застосування при лікуванні пов'язаних із fab захворювань
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
BRPI0920699A2 (pt) * 2008-10-16 2020-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de um inibidor de dpp-4 no tratamento de diabetes em pacientes com controle insuficiente da glicemia apesar de terapia com um fármaco antidiabético oral ou não-oral
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
BRPI1008560B1 (pt) 2009-02-13 2021-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dpp-iv e opcionalmente um outro agente antidiabético e usos dos mesmos
AP2011005795A0 (en) 2009-02-13 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia.
EP2395988A2 (en) 2009-02-13 2011-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP5662453B2 (ja) 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EA201201509A1 (ru) 2010-05-05 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические составы, содержащие пиоглитазон и линаглиптин
CA3070513C (en) 2010-05-05 2023-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh A dpp-4 inhibitor for use in treatment of skin-alterations or necrosis
KR20130093012A (ko) 2010-06-24 2013-08-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
IT1403282B1 (it) * 2010-12-23 2013-10-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di linagliptin
CN102617566B (zh) * 2011-01-30 2015-03-04 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶并咪唑烷衍生物
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
AR089645A1 (es) 2011-08-12 2014-09-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Particula multicapas de sabor enmascarado, metodo, uso, composicion farmaceutica
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6374862B2 (ja) * 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015518843A (ja) 2012-05-25 2015-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、ｄｐｐ−４阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014152232A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Dyax Corp. Anti-plasma kallikrein antibodies
EP2968344A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
FI4000608T3 (fi) 2013-04-18 2026-01-21 Boehringer Ingelheim Int Farmaseuttinen koostumus, menetelmä hoitamiseksi ja sen käyttöjä
US20160052903A1 (en) * 2013-04-29 2016-02-25 Archer Daniels Midland Company 5-(hydroxymethyl) furan-2-carbaldehyde (hmf) sulfonates and process for synthesis thereof
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
TWI682931B (zh) 2015-05-29 2020-01-21 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
KR20250097990A (ko) 2016-11-10 2025-06-30 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
US11285180B2 (en) 2016-12-06 2022-03-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2019191776A1 (en) 2018-03-31 2019-10-03 Hall John L Selective anti-cancer agent effective for prevention and treatment
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
JP2004043429A (ja) * 2002-02-25 2004-02-12 Eisai Co Ltd 新規キサンチン誘導体およびｄｐｐｉｖ阻害剤
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
MXPA04012226A (es) * 2002-06-06 2005-04-08 Eisai Co Ltd Nuevos derivados de imidazola.
EP1532149B9 (de) * 2002-08-21 2011-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl] -xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU2003280680A1 (en) 2002-11-01 2004-06-18 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Xanthine compound
JP4733058B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用

Also Published As

Publication number Publication date
IL176920A (en) 2012-03-29
KR20070006780A (ko) 2007-01-11
HRP20090346T1 (hr) 2009-08-31
SI1758905T1 (sl) 2009-10-31
DE502005007196D1 (de) 2009-06-10
ES2326666T3 (es) 2009-10-16
CA2555050A1 (en) 2005-09-15
ATE430150T1 (de) 2009-05-15
NO20062688L (no) 2006-09-14
BRPI0507873B8 (pt) 2021-05-25
JP2011006437A (ja) 2011-01-13
HK1103402A1 (en) 2007-12-21
UY28749A1 (es) 2005-09-30
PL1758905T3 (pl) 2009-10-30
JP2007522251A (ja) 2007-08-09
IL217268A0 (en) 2012-02-29
KR101207224B1 (ko) 2012-12-03
PE20060210A1 (es) 2006-04-10
TWI350756B (en) 2011-10-21
AR047614A1 (es) 2006-01-25
EA200601496A1 (ru) 2007-02-27
EP2119717A1 (de) 2009-11-18
EA010854B1 (ru) 2008-12-30
AU2005219508B2 (en) 2012-02-16
PT1758905E (pt) 2009-07-16
EP2119717B1 (de) 2018-01-17
EP1758905B1 (de) 2009-04-29
CN102199151A (zh) 2011-09-28
EA200801601A1 (ru) 2009-08-28
WO2005085246A1 (de) 2005-09-15
JP4733058B2 (ja) 2011-07-27
NZ548901A (en) 2010-08-27
EP1758905A1 (de) 2007-03-07
TW200538131A (en) 2005-12-01
DK1758905T3 (da) 2009-08-24
ECSP066775A (es) 2006-11-16
BRPI0507873B1 (pt) 2018-09-25
CA2555050C (en) 2017-11-28
ME01108B (me) 2013-03-20
BRPI0507873A (pt) 2007-07-24
CY1109284T1 (el) 2014-07-02
AU2005219508A1 (en) 2005-09-15
MY144322A (en) 2011-08-29
IL176920A0 (en) 2006-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50982B (sr) 8-[3-amino piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao dpp-iv inhibitora
US7501426B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7645763B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical composition
US7183280B2 (en) Bicyclic imidazole derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2007522251A6 (ja) ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造及びそのｄｐｐ−ｉｖインヒビターの形態での使用
JP2007523114A6 (ja) ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、それらの製造及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP2007512280A (ja) 新規な８−（ピペラジン−１−イル）−キサンチン及び８−（［１，４］ジアゼパン−１−イル）−キサンチン、その製造方法ならびに薬剤の形態でのその使用
JP2008512412A (ja) 新規８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−（ブタ−２−イニル）−キサンチン類、それらの製造方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
CN1980930B (zh) 8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤,其制备及dpp-ⅳ抑制剂形式的用途
AU2012202850B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
MXPA06009289A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a dpp inhibitor
HK1162480A (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production and use thereof
DE102004032263A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
HK1103402B (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a dpp inhibitor
DE102004012921A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel