RS51002B - Novi derivati tiofenglikozida, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena - Google Patents

Description

Noviderivati tiofenglikozida, postupak za njihovu proizvodnju, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena

Pronalazak se odnosi na supstituisane derivate tiofenglikozida, na njihove

fiziološki prihvatljive soli, kao i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.

Poznato je sredstvo protiv reume tenidap (|3-D - glukopiranozid -uronska kiselina, 5-[(Z)-[l-(aminokarbonil)- 5- hlor-l,2-dihidro-2- okso-3H-indol-3-ilidenhidroksi-metil-3-tienil]) (H. G. Fouda et al., CA: 1997: 165448), isto tako jedinjenja 3-amino- 2 -benzoil- 5 -glukopiranozil - amino-tiofena (J. Fuentes al, Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 2517 - 2532).

Osnovni zadatak pronalaska je bio, da se stave na raspolaganje nova jedinjenja, pomoću kojih je moguća prevencija i lečenje diabetesa tip 1 i tip 2.

Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,

HO

/<H>P

oh R2 cy°2 ) R5 R4 /

u kojima znače

Rl, R2 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, CO(C,-C6)alkil,

COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (Cr

C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6>alkinil, (C,-C6)-alkoksi, HO-(C,-C8)-alkil, (CrC6)-alkoksi-(Ci-C6)-alkil, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarbonil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;

S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C,-C6)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2;

NH2, NH-(C,-C6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, 0-(CH2)o-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C,-C6)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2;

A (C0-C)5)-alkandiil, pri čemu jedan ili više C-atoma u alkandiil- ostatku mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH~,

-C^C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0>, -(S02)-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)- ili -NH-; n jedan broj od 0 do 4; Cycl jedan 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri tome 1 atom ugljenika može da bude zamenjen sa O ili S;

R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil,

CO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (C,-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrCI2)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;

S02-NH2, S02NH(C,-C6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(C,-C6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(C,-C6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, S02-(C,-C6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C,-C6)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2;

NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, NH(CrC7)-acil, fenil, (CH2)0-fenil, 0-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (CrCg)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;

ili

R3 i R4 zajedno sa atomima ugljenika, na kojima se oni nalaze, jedan 5- do 7-člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri tome 1 ili 2 C-atoma ovog prstena takođe mogu da budu zamenjeni sa N, 0 ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstituisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri tome svaki put jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili supstituisan sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(CrC4)-alkil, OCF3i

R5 vodonik;

isto tako i na njihove soli, koje su farmaceutski prihvatljive.

Prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima je A povezano sa tienilnim prstenom u poziciji 2.

Dalje prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl, R2 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, CO(CrC6)alkil,

COO(C,-C6)-alkil, CONH2, CONFI(CrC6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (Cr C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C,-C6)-alkoksi, HO-(CrC6)-alkil,

(C,-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (C,-C4)-alkilkarbonil, SO-(Cr C6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima mogu jedan, vise ili svi atomi vodonik da budu zamenjeni sa atomom fluora;

A (C0-Ci5)-alkandiil, pri čemu jedan ili više C-atoma u ostatku alkandiil mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -OC-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((CrC6)-alkil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)- ili -NH-;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl jedan 5- do 6- člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri

tome 1 C - atom može da bude zamenjen sa O ili S;

R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)-alkil,

CO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (Cr C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC12)-alkoksi, HO-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, (C,-C4)-alkil-fenil, (C,-C4)-alkoksi-fenil, S-(Ci-C6)-alkil, SO-(C!-C6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora;

ili

R3 i R4 zajedno sa atomima ugljenika, na koje su oni povezani, jedan 5 do 7

Člani, zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri tome 1 ili 2 C-atoma ovog prstena takođe mogu da budu zamenjeni sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstituisan sa (C!-C6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-Cs)-alkinil, pri tome svaki put jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili da bude supstituisan sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(C,-C4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3, i

R5 vodonik.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl, R2 vodonik, (C,-C6)-alkil, (C,-C4)-alkoksi, HO-(C,-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, F, Cl, CF3, OCF3, OCH2CF3(CrC4)-alkil-CF2-, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarbonil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, COO(C,-C4)-alkiI;

A -CH=CH-CH2- ili (Ci-C4)-alkandiil, pri čemu jedna ili više CH2- grupa mogu i da budu zamenjene sa -(C=0)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, -CHF-, -CF2-, -0-;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl nezasićeni prsten, pri tome 1 C - atom može da bude zamenjen sa O ili sa S;

R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, N02, OH, CN, (C,-C6)-alkil, (CrC8)-alkoksi, OCF3, OCH2CF3, S-(C,-C4)-alkil, COOH, HO-(CrC4)-alkil, (Cr C4)-alkoksi-(C,-C4)-alkil, (C,-C2)-alkil-fenil, (C,-C2)-alkoksi-feniI, ili

R3 i R4 zajedno -CH-CH-O, -CH=CH-S-, 0-(CH2)p-0, sa p = 1 ili 2, -O-CF2-0-, -CH=CH-CH=CH-, i

R5 vodonik.

Naročiti prioritet imaju dalje jedinjenja formule I, u kojima R2 označava vodonik.

Sasvim posebnu prednost imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

Rl vodonik, CF3, (CrC4)-alkil, fenil,

R2 vodonik,

A -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CH(OH)-, -(C=0)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH2- ili -CO-NH-CH2-;

n jedan broj 2 ili 3;

Cycl nezasićeni prsten, pri tome 1 C - atom može da bude zamenjen sa S;

R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, J, N02, OH, CN, (C,-C6)-alkil, (CrC8)-alkoksi,

0-CH2-fenil, OCF3, S-CH3, COOH

ili

R3 i R4 zajedno -CH=CH-0, 0-(CH2)p-0, sa p = 1 ili 2, -0-CF2-0-,

-CH=CH-CH=CH-, i

R5 vodonik.

Naročiti prioritet imaju nadalje jedinjenja formule I, u kojima

A označava -CH2- ili -CH2-CH2- ili

Cycl označava fenil ili

Cycl označava tienil.

Nadalje bi bila naročito prioritetna jedinjenja formule I, u kojima je

Cycl monosupstituisan, ili je

Cycl para-supstituisan, ili je

Cycl meta-supstituisan.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih racemata, racematskih smeša i čistih enantiomera, isto tako i na njihove diastereomere i na mešavine istih.

Alkilni ostaci, uključujući alkoksi, alkenil i alkinil ostatke, mogu u supstituentima Rl, R2, R3, R4 i R5 da budu kako linearni, tako isto i razgranati.

Ostaci čećera ujedinjenjima formule I stoje na mestu kako za L-, tako isto i za D-šećere u njihovom alfa(a)- i beta(P)- obliku, kao na primer što su aloza, altroza, glukoza, manoza, guloza, idoza, galaktoza, taloza. Prvenstveno bi bili navedeni: P-glukoza, P-galaktoza, p-altoza i a-manoza, naročito prioritetno P-glukoza, P-altoza i a-manoza, sasvim posebno prioritetno p-glukoza.

Farmaceutski pogodne soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito su pogodna za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Podesne farmaceutski prihvatljive kiselinske soli jedinjenja, koja su definisana prema ovom otkriću, su one soli koje su dobijene adicijom kiselene, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske i vinske kiseline. Pogodne alkalne soli, koje su farmaceutski prihvatljive, su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli), soli zemnoalkalnih metala (kao što su magnezijumove i kalcijumove soli) i soli trometamola (2-amino- 2- hidroksimetil-1,3- propandiol), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.

Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, kao što je na primer trifluor-acetat, spadaju isto tako u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili za prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ili za korišćenje u neterapeutskim, na primer, in vitro- primenama.

Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se dozira sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da pređe (direktno ili indirektno) u jedno jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako su na primer opisani u H. Okada et al, Chem. Pharm. Buli. !994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.

Jedinjenja koja su definisana prema ovom pronalasku mogu da se nalaze u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.

U daljem tekstu sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.

Količina nekog jedinjenja prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, od načina doziranja i od kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u opsegu od 0,3 mg do 100 mg (uobičajeno od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Jedna intravenozna doza može da se nalazi na primer u opsegu od 0,3 mg do 1 mg/kg, na najpodesniji način u obliku infuzuje može da se dozira od 10 ng do 100 ng po kilogramu po minutu. Pogodni infuzioni rastvori za te svrhe mogu da sadrže na primer od 0,1 ng do 10 mg, uobičajeno od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže na primer od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Na taj način mogu ampule za injekcije da sadrže primera radi od 1 mg do 100 mg, a pojedinačne doze formulacija za oralnu upotrebu, kao na primer tablete ili kapsule, mogu primera radi da sadrže od 1,0 do 1000 mg, uobičajeno od 10 do 600 mg. U cilju terapije gore navedenih stanja mogu jedinjenja prema formuli I da budu primenjena samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku jednog farmaceutskog preparata. Nosač mora, naravno, da bude prihvatljiv u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenata. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u obliku pojedinačne doze, primera radi u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da se nalaze u preparatu, uključujući i druga jedinjenja prema formuli I. Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, što se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i/ ili pomoćnim supstancama.

Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli 1.1 formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u okvire ovog pronalaska. Prioritet imaju formulacije koje su otporne na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači za dražeje, koji su rezistentni na želudačni sok, obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilester metakrilne kiseline.

Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno doziranje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i/ ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se koriste za peroralno doziranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir da se koriste za parenteralno doziranje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema formuli I, koje su prvenstveno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju u obliku injekcije na prvom mestu intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ove formulacije mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije definisane prema ovom pronalasku, koje mogu da se daju u obliku injekcija, sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas.% aktivnog jedinjenja.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se daju pacijentima preko rektuma, nalaze se prvenstveno u vidu pojedinačne doze, u obliku čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje prema formuli I meša sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ili kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 mas.% od preparata, primera radi od 0.5 do 2 mas. %.

Isto tako je moguće i transdermalno korišćenje preparata. Farmaceutski preparati koji su podesni za transdermalne primene mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta u toku dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri sadrže aktivnu supstancu u pogodnom obliku, u datom slučaju u pufernom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u nekom adhezionom sredstvu ili dispegovanu u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3% do 15%. Jedna specijalna mogućnost je da aktivna supstanca može, kako je primera radi opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.

Predmet ovog pronalaska je nadalje postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule I, koja mogu da se dobiju prema sledećim reakcionim šemama A, B, C, D i

E:

Postupak A:

Izvrši se deprotonizacija jedinjenja opšte formule A, pri čemu Rl i R2 imaju gore opisana značenja, u DMF pomoću CSCO3ili neke druge pogodne baze i potom izvrši reakcija sa benzilbromidom, pri čemu se dobij a jedinjenje opšte formule B.

Jedinjenje B se rastvara u jednoj smeši koja sadrži metanol, tetrahidrofuran i vodu i pri konverziji pomoću litijum-hidroksida prevodi se u jedinjenje opšte formule C.

Jedinjenje C se pomoću N,0-dimetilhidroksiamina uz primenu anhidrida propan-fosfonske kiseline ili nekog drugog podesnog aktivacionog reagensa za povezivanje amidnih veza prevodi ujedinjenje opšte formule D.

Jedinjenje D se sa jednim metaloorganskim jedinjenjem opšte formule E, u kojem je M = Li, MgCl, MgBr, i Cycl, Cyc2, n, R3, R4, R5 imaju značenja koja su gore opisana, rastvori u tetrahidrofuranu i uz hlađenje pomoću leda, i doda mu se neka lewis-ova kiselina (LA), prvenstveno kalaj-tetrahlorid ili aluminijum-trihlorid, i prevodi se ujedinjenje opšte formule F.

U cilju otcepljenja benziletra ili se jedinjenje F rastvara u metilen-hloridu i konvertuje sa kompleksom BBr3-đimetil-sulfid., ili se jedinjenje F rastvori u metanolu i potom se meša sa paladijumom na aktivnom uglju u atmosferi vodonika, i dobija se jedinjenje opšte formule G.

Jedinjenje G reaguje sa jedinjenjem sirćetna kiselina-4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil- 2-bromo-tetrahidro-piran-3-il-estar i kalijum-karbonatom u smeši koja sadrži metilen-hlorid i vodu, dajući jedinjenje opšte formule H.

Jedinjenje H ili najpre reaguje sa natrijumbor-hidridom u smeši koja sadrži metanol i tetrahidrofuran i potom se u etanolu u atmosferi vodonika u prisustvu paladijuma na aktivnom uglju prevodi u jedinjenje opšte formule J, ili se jedinjenje H rastvori u acetonitrilu i u jednoj smeši koja sadrži natrijumcijanobor-hidrid i hlortrimetilsilan direktno prevodi ujedinjenje opšte formule J.

Jedinjenje J se rastvori u metanolu i izvrši konverzija primenom natrijum-metanolata, pri čemu se dobija jedinjenje opšte formule K.

Primenom ovog postupka sintetizovana su jedinjenja iz primera 51 do 54.

Postupak B:

Jedinjenje opšte formule L, pri čemu Rl i R2 imaju gore opisano značenje, rastvori se u metilen-hloridu i uz hlađenje pomoću leda primenom jednog jedinjenja opšte formule M, pri čemu Cycl, Cyc2, n, R3, R4, R5 imaju gore opisana značenja, prevodi se u jedinjenje opšte formule N.

Jedinjenje N se rastvori u metilen-hloridu i izvrši reakcija sa kompleksom BBr2-dimetil-sulfida, i dobija se tako jedinjenje opšte formule G.

Jedinjenje G reaguje sa jedinjenjem sirćetna kiselina-4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-il-ester i kalijum-karbonatom u smeši koja sadrži metilen-hlorid i vodu, dajući jedinjenje opšte formule H.

Jedinjenje H ili najpre reaguje sa natrijumbor-hidridom u smeši koja sadrži metanol i tetrahidrofuran i potom se u etanolu u atmosferi vodonika u prisustvu paladijuma na aktivnom uglju prevodi ujedinjenje opšte formule J, ili se jedinjenje H rastvori u acetonitrilu i u jednoj smeši koja sadrži natrijumcianobor-hidrid i hlortrimetilsilan direktno prevodi u jedinjenje opšte formule J.

Jedinjenje J se rastvori u metanolu i konvertuje se primenom natrijum-metanolata, pri čemu se dobija jedinjenje opšte formule K.

Primenom ovog postupka sintetizovana su jedinjenja iz primera 7 do 34.

Postupak C:

Jedinjenje opšte formule L, u kojoj Rl i R2 imaju gore opisano značenje, rastvori se u DMF i rastvoru se doda fosforil-hlorid, pri tome se dobija jedinjenje opšte formule P.

Jedinjenje P se rastvori u metilen-hloridu i konvertuje se primenom kompleksa BBr3-dimetil-sulfida, i dobija se tako jedinjenje opšte formule Q.

Jedinjenje Q reaguje sa jedinjenjem sirćetna kiselina- 4,5- diacetoksi-6-acetoksimetil-2- bromo - tetrahidro- piran-3- il-estar i kalijum-karbonatom u jednoj smeši koja sadrži metilen-hlorid i vodu, dajući jedinjenje opšte formule R.

Jedinjenje R se rastvori u dioksanu i sa metiltrifenilfosfonijum-bromidom i kalijum-karbonatom prevodi se u jedinjenje opšte formule S.

Jedinjenje S se u prisustvu rutenijumovog katalizatora tricikloheksilfosfin-[l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)- 4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benziliden]rutenijum(IV)-dihlorid u dihlormetanu primenom jedinjenja opšte formule T, pri čemu A, Cycl, Cyc2, n, R3, R4, R5 imaju gore opisana značenja, prevodi ujedinjenje opšte formule U.

Jedinjenje U se rastvori u metanolu i pri reakciji sa natrijum-metanolatom prevodi se ujedinjenje opšte formule X.

Alternativno može jedinjenje U u metanolu pod dejstvom vodonične atmosfere uz prisustvo paladijuma na aktivmom uglju da se prevede u jedinjenje opšte formule

V.

Jedinjenje V se rastvori u metanolu i pri reakciji sa natrijum-metanolatom dobija se jedinjenje opšte formule W.

Alternativno može W da se dobije i primenom hidrogenolize jedinjenja X. U tu svrhu se X u metanolu i u prisustvu paladijuma na aktivnom uglju obrađuje pod dejstvom vodonične atmosfere .

Primenom ovog postupka sintetizovana su jedinjenja iz primera 36 do 50.

Postupak D:

Jedinjenje opšte formule A, pri čemu Rl i R2 imaju gore opisana značenja, se rastvori u smeši koja sadrži metanol, tetrahidrofuran i vodu, i reakcijom sa litijum-hidroksidom prevodi se ujedinjenje opšte formule Y.

Jedinjenje Y se sa jedinjenjem opšte formule Z, pri čemu A, Cycl, Cyc2, n, R3, R4, R5 imaju gore opisana značenja, rastvori u tetrahidrofuranu i uz hlađenje jedinjenja uz primenu anhidrida propan-fosfonske kiseline ili nekog drugog podesnog aktivacionog reagensa za povezivanje amidnih veza prevodi ujedinjenje opšte formule AA.

Jedinjenje AA se sa jedinjenjem sirćetna kiselina-4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2-bromo-tetrahidro-piran-3-il-ester i kalijum-karbonatom u smeši koja sadrži metilen-hlorid i vodu, prevodi ujedinjenje opšte formule BB.

Jedinjenje BB se rastvori u metanolu i primenom natrijum-metanolata prevodi u jedinjenje opšte formule K.

Primenom ovog postupka sintetizovana su jedinjenja iz primera 55 do 58.

Postupak E:

Jedinjenje DD se sa jedinjenjem sirćetna kiselina-4,5- diacetoksi- 6-acetoksimetil-2- bromo- tetrahidro-piran-3-il-estar i kalijum-karbonatom u smeši koja sadrži metilen-hlorid i vodu, prevodi ujedinjenje opšte formule EE.

Jedinjenje EE se rastvori u metanolu i doda mu se natrijum-metanolat u metanolu. Pridoda se i jedno jedinjenje opšte formule FF, pri tome A, Cycl, Cyc2, n, R3, R4, R5 imaju gore opisano značenje, i dobija se jedno jedinjenje opšte formule GG.

Jedinjenje GG se u metanolu pod dejstvom vodonične atmosfere uz prisustvo paladijuma na aktivnom uglju prevodi ujedinjenje opšte formule HH.

Primenom ovog postupka sintetizovana su jedinjenja iz primera 1 do 6.

Druga jedinjenja formule I mogu da budu proizvedena odgovarajuće ili prema poznatim postupcima.

Jedinjenje (jedinjenja) formule I mogu da se doziraju i u kombinaciji sa dtugim aktivnim supstancama.

U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate pogodni su:

svi antidiabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, defmisanim po ovom pronalasku, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi prisutno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u daljem tekstu, objavljene su u USP Dictionarv os USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabetici obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(videti www.lantus.com) ili HMR 1964, brzo delujuće insuline (videti US, 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u patentu WO 98/08871, isto tako i hipoglikemijske aktivne supstance za oralno delovanje. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju prvenstveno sulfonil-karbamide, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR - agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP - zavisan kalijumov kanal beta ćelija.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze kao što su simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što su na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što su na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao što je na primer GW 9578, GW 7647.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa/gama agonistima, kao što su na primer GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 ili kao oni opisani u WO 00/64888, WO 00/64876, DE 10142734.4.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP - inhibitorom, kao što su na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline(videti na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao stoje na primer HMR 1741.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP- inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što su na primer holestiramin, colesolvam.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL- receptorskim induktorom (videti US 6,342,512), kao na primer HMR1171, HMR1586.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim AC AT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska koriste se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziiraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat- liaze, kao na primer sa SB-204990.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer BMS-188494.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer što su CI-1027 ili nikotinska kiselina.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa insulinom.

U jednom obliku izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao što su na primer tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili glimepirid.

Pri jednom načinu izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao što je na primer metformin.

Pri još jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I ordiniraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.

U jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I se ordiniraju u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito 5-[[4-[(3,4- dihidro- 3- metil- 4- okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

U jednom obliku izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose.

Tokom jednog oblika izvođenja ordiniraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što su na primer tolbutamid, glibenclamid, glipizid, gliazid ili repaglinid. U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.

U jednom od ostalih oblika izvođenja primenjuju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (videti "Cocaine -amphetamine- regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A. Et al, M.: Hormone and Netabolic Research (2001), 33 (9), 554 - 558), NPY- agonistima na primer naftalin- 1-sulfonska kiselina {4-[(4- amino-hinazolin-2-ilamino)- metil]-cikloheksilmetil}-amid; hidro-hlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer 1-amino- 1,2,3,4-tetrahidro- naftalin-2- karboksilna kiselina[2-(3a- benzil-2- metil-3-okso -l,3,3a,4,6,7- heksahidro- pirazolo[4.3-c]piridin-5-il)-l-(4- hloro- fenil)-2-okso- etil]-amid; (WO 01/91752), oreksin-agonistima (na primer l-(2- metil- benzpksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-il-karbamid; hidro-hlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4-dimetil-1,4,6,7- tetrahidro- imidazo[4,5]piridin-5-il)- propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)), TNF - agonistima, CRF - agonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6- trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza- fluoren-4-il]- dipropil- amin (WO 00 / 66585)), CRF BP - antagonistima (n.pr. urokortin), urokortin- agonistima,pb-agonistima (na primer l-(4- hloro-3-metanesulfonilmetil- fenil)-2-[2-(2,3- dimetil-1H- indol-6-iloksi) -etilaminoj-etanol; hidro-hlorid (WO 01 / 83451)), MSH (melanocite- stimulizirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na prim.

{2-[4-(4-hloro-2,5- dimetoksi-fenil)-5-(2- cikloheksil-etiI)-triazol-2-ilkarbamoil]-5,7- dimetil- indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99 / 15525)), inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin- i noradrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00 / 71549), 5HT- agonistima na primer l-(3-etil- benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta (6-benziloksi-l-(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4- dihidro-lH-izohinolin-2-karboksilne kiseline- t-butil-estar (WO 01 / 85595), TRH - agonistima (videti na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju protein, leptin - agonistima (videti na primer Lee, Daniel W., Leininung, Matthew C, Rozhavskava-Arena, Marina, Grasso, Patricia: Leptin agonists a potential approach to the treatment of obesitv. Drugs oof the Future (2001), 26 (9), 873 - 881), DA - agonistima (bromokriptin, dopreksin), lipaze/amilaze - inhibitorima (na

primer W0 00 /40569 ), PPAR- modulatorima (na primer WO 00 / 78312), RXR-modulatorima ili TR-/?- agonistima.

U jednom izvođenju ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca; videti na primer "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomes-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Exert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2 (10), 1615 - 1622.

Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je deksamfetamin ili amfetamin. Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.

U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.

Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.

Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (videti na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J., et al. Carob pulp preparation for treatment of hvpercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sep-oct), 18 (5), 230 - 6) Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali može i odvojeno da se doziraju jedinjenja formule I i supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje u vidu prehranbenih namirnica, kao naprimer u pecivima ili u muslima.

Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska. Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali da se time pronalazak ne ograniči. Jedinjenja formule I se odlikuju povoljnim dejstvom na metabolizam šećera, ona snižavaju naročito nivo šećera u krvi i dolazi u obzir da se koriste za lečenje tipa 1 i tipa 2 diabetesa. Ova jedinjenja mogu da se koriste stoga samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za snižavanje nivoa šećera u krvi (antidiabetici).

Jedinjenja formule I dolaze u obzir nadalje da se koriste za lečenje diabetskih kasnijih komplikacija, kao na primer nefropatije, retinopatije, neuropatije, isto tako i za lečenje sindroma X, gojaznosti, srčanog infarkta, oboljenja začepljenja perifernih arterija, tromboze, arterioskleroze, zapaljenja, imunoloških bolesti, oboljenja autoimunog sistema, kao na primer AIDS, astme, osteoporoze, raka, psorijaze, alchajmerove bolesti, šizofrenije i infektivnih oboljenja, prednost ima lečenje tipa 1 i tipa 2 diabetesa, kao i za prevenciju i lečenje diabetskig kasnijih oštećenja, sindroma X i gojaznosti.

Delotvornost ovih jedinjenja ispitana je na sledeći način:

Preparacija vezikula četkastog ruba membrana iz tankog creva kunića, pacova i svinje

Preparacija vezikula četkastog ruba membrane crevnih ćelija iz tankog creva odvijala se primenom takozvane Mg 9-4- - preci•pitacione metode. Sluznica iz tankog creva je sastrugana i napravljena je suspenzija u 60 mL Tris/ HCl-pufer (pH 7,1) /300 mM manita, 5 mM EGTA, koji je ohlađen ledom. Posle razblaživanja na 300 mL primenom kao destilovane vode,koja je hladna kao led, izvršena je homogenizacija primenom jednog homogenizatora (18-Stab, IKA WERK Staufen, BRD) 2 x 1 minut pri 75 % od maksimalne snage uz hlađenje ledom. Posle dodavanja 3 mL rastvora 1 M MgCl2(krajnja koncentracija 10 mM) ostavi se da stoji tačno 15 minuta pri temperaturi 0 °C. Dodavanjem Mg<2+>dolazi do agregacije ćelijske membrane i precipitacije, izuzimajući četkaste rubove membrana. Posle centrifugiranjapri 3000 x g (5000 opm, SS-34-rotor), koje je trajalo 15 minuta, talog se odbaci i preostali deo, koji sadrži četkaste rubove membrana, se centrifugira u toku 30 min pri 26 700 x g (15 000 opm, SS-34-rotor). Preostali deo se odbaci, i talog se ponovo homogenizuje u 60 mL 12 mM Tris/ HCl-pufer (pH 7,1) /60 mM manita, 5 mM EGTA pomoću jednog Potter Elvejhem homogenizatora (Braun, Melsungen, 900 opm, 10 dizanja). Posle dodavanja od 0,1 mL rastvora 1 M MgCl2i inkubacije u trajanju od 15 minuta pri temperaturi 0 °C ponovo se centrifugira pri 3000 x g. Preostali deo se potom još jednom centrifugira u toku 30 minuta pri 46 000 x g (20 000 opm, SS-34-rotor). Talog se izmeša u 30 mL 20 mM Tris / HCl-pufera (pH 7,4) / 280 mM manita i ponovo homogeno suspendira primenom 20 dizanja u jednom Potter Elvejhem homogenizatoru pri 1 000 opm. Posle centrifugiranja koje je trajalo 30 minuta pri 48 000 x g (20 000 opm, SS-34-rotor) izmeša se talog u 0,5 do 2 mL Tris/ HCl-pufera (pH 7,4) / 280 mM manita (krajnja koncentracija 20 mg/mL) i ponovo se napravi suspenzija pomoću jedne tuberkulin štrcaljke sa 27-baždarnih- igala.

Vezikule se koriste ili neposredno posle preparacije za ispitivanja markiranja ili transporta ili se čuvaju u porcijama od po 4 mg pri temperaturi -196 °C u tečnom azotu.

U cilju preparacije vezikula od četkastog ruba membrana iz tankog creva pacova usmrćeno je 6 do 10 muških Wistar-pacova (Odgajalište Kastengrund, Aventis Pharma) primenom cervikalne dislokacije, uzeta su tanka creva i isprana su sa hladnim izotoničnim rastvorom kuhinjske soli. Creva su isečena i sluznica je sastrugana. Prerada u cilju izolovanja četkastih rubova membrana odvijala se kako je gore opisano. Da bi se odvojili delovi citoskeleta vezikuli četkastog ruba membrana iz tankog creva pacova obrađeni su sa KSCN kao haotropim ionom.

U cilju preparacije četkastih rubova membrana iz tankog creva kunića kunići su usmrćeni primenom intravenozne injekcije sa 0,5 mL vodenog rastvora koji sadrži 2,5 mg tetrakain-HCl, 100 mg m-butramida i 25 mg mebezonijum-hlorida. Tanka creva su uzeta, isprana su sa fiziološkim rastvorom kuhinjske soli, koji je bio ohlađen kao led, i zamrznuta su u plastičnim kesama u azotu pri temperaturi -80 °C i čuvana su 4 do 12 nedelja. U cilju preparacije vezikula membrana zamrznuta creva su otopljena pri temperaturi 30 °C u vodenom kupatilu i potom je sastrugana sluznica. Prerada u vezikule membrana odvijala se na način kako je gore opisano.

U cilju preparacije vezikula četkastih rubova membrana iz creva svinje isprani su sa ledeno hladnim izotoničnim rastvorom kuhinjske soli segmenti jejunuma jedne tek zaklane svinje i zamrznuti su u plastičnim kesama u azotu pri temperaturi -80 °C. Preparacija vezikula membrana odvijala se na način kako je gore opisano.

Preparacija vezikula iz četkastog ruba membrana iz bubrežne kore bubrega pacova Preparacija vezikula iz četkastog ruba membrana iz bubrežne kore bubrega pacova odvijala se po metodi Bibera et al. Bubrezi od 6 do 8 pacova (200 do 250 g) su izvađeni i od svakog bubrega uzeta je kora u obliku sloja debljine oko 1 mm. Bubrezi su izmešani u 30 mL ohlađenog kao led 12 mM Tris/ HCl-pufera (pH 7,4) / 3000 mM manita i uz hlađenje ledom homogenizirani su tokom 4x30 sekundi pomoću ultra-homogenizatora (stupanj 180 V). Posle dodavanja 42 mL kao led hladne vode dodato je 850 uL rastvora 1 M MgCl2. Posle inkubacije, koja je trajala 15 minuta pri temperaturi 0 °C, izvršeno je centrifugiranje tokom 15 min pri 4 500 opm (Sorvall SS-34-rotor). Talog je odbačen, preostali deo je centrifugiran u toku

30 min pri 16 000 opm. Posle ponovnog suspenziranja taloga u 60 mL 6 mM

Tris/ HCl-pufera (pH 7,4) / 150 mM manita / 2,5 mM EGTA primenom 10 dizanja u jednom Potter-Elvejhem homogenizatoru (900 opm) i posle dodavanja 720 uL rastvora 1 M MgCl2izvršena je inkubacije, koja je trajala 15 minuta pri temperaturi 0 °C. Posle centrifugiranja u trajanju od 15 min pri 4 500 rpm (SS-34-rotor) dobijeni preostali deo je centrifugiran u trajanju od 30 min pri 16000 rpm. Preostali deo je homogeniziran primenom 10 dizanja u 60 mL 20 nM Tris/ hepes - pufera (pH 7,4) / 280 mM manita i nastala suspenzija je potom centrifugirana u toku 30 min pri 20000 rpm. Ponovo je napravljena suspenzija ovog taloga pomoću jedne tuberkulin štrcaljke sa 27-baždarnih- igala u 20 mM Tris/ HCl-puferu (pH 7,4) / 280 nM manita i podešena je na koncentraciju proteina od 20 mg/mL. Merenja vezivanja glukoze primenom vezikula četkastog ruba membrana Vezivanje [<14>C]-markirane celuloze u vezikule četkastog ruba membrana mereno je pomoću metode membranske filtracije. 10 uL suspenzije vezikula četkastog ruba membrana u 10 mM Tris/ hepes-pufera (pH 7,4) / 300 mM manita pri temperaturi 30 °C doda se u 90 uL jednog rastvora koji sadrži 10 uM [<14>C]D- celuloze i odgovarajuću koncentraciju određenog inhibitora (5 - 20 uM) u 10 mM Tris/ hepes -pufera (pH 7,4) / 100 mM NaCl/100 mM. Posle inkubacije u trajanju od 15 sec zaustavljen je proces transportovanja dodatkom 1 mL kao led hladnog rastvora za zaustavljanje (10 mM Tris/ hepes-pufer (pH 7,4) / 150 mM KC1) i suspenzija vezikula je odmah usisanapri vakuumu od 25 do 35 mbar preko jednog membranskog filtra od celuloze-nitrata (0,45 u,m, 25 mm prečnik, Schleicher & Schell). Filter je još opran sa 5 mL ledenog rastvora za zaustavljanje. Svaka merna tačka je urađena u vidu duplog ili trostrukog određivanja. U cilju merenja vezivanja radioaktivno markiranog supstrata rastvoren je membranski filter u 4 mL odgovarajućeg scintilatora (Quickzint 361, Zinsser Analvtik GmbH, Frankfurt am Main) i radioaktivnost je određivana primenom scintionih merenja za tečnosti. Vrednosti merenja u obliku dpm (disintegrations per minute) dobijene su posle baždarenja uređaja pomoću standardnih uzoraka i posle korekcije eventualno postojeće hemiluminiscencije.

Poređenje aktivnosti aktivnih supstanci izvedeno je pomoću podataka za IC25, koji u istraživanjima transporta na vezikulima bubrežne kore i četkastog ruba membrana kunića su dobijeni za izabrane supstance. (Apsolutne vrednosti mogu da zavise od specija i opita)

Nadalje je detaljno opisan posrupak proizvodnje različitih primera, ostala jedinjenja formule I dobijena su na sličan način:

Eksperimentalni deo:

Primer 1 :

3-(4-metoksi- fenil)-1-[3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)- tiofen-2-il]-propan-1 -on

a) Sirćetna kiselina-4,5-diacetoksi-6- acetoksimetil-2-(2-acetil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidro- piran-3-il-estar

Rastvori se 2 g l-(3-hidroksi- tiofen-2-il)-etanona u 120 mL dihlormetana i sa 6,4 g sirćetne kiseline-4,5-diacetoksi-6-acetoksimetil-2- bromo-tetrahidro-piran-3-il-estra, 1,4 g benzil- tributilamonijum-hlorida, 6,4 g kalijum-karbonata i 1,2 mL vode mesa se u toku 20 sati pri temperaturi 22 °C. Nerastvorni sastojci se odstrane filtriranjem, filtrat se ugusti i prečisti se smeša sirovih produkata primenom hromatografije na koloni (Si02, etil-acetat / n-heptan =1:1. Dobija se produkt sa molarnom masom 472,5 (CaoH^OnS), MS (CI): 473 (M + H<+>).

b) 3-(4-metoksi- fenil)-1 -[3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)- tiofen-2-il]-propenon 472 mg jedinjenja sirćetna kiselina-4,5-diacetoksi-6- acetoksimetil-2-(2-acetil-tiofen-3- iloksi)-tetrahidro- piran-3-il-estar rastvori se u 20 mL metanola i izmeša se sa 5 mL rastvora 1 N NaOCH3u metanolu. U to se doda 410 mg 4-metoksi-benzaldehida i meša se u toku 20 sati pri temperaturi 22 °C. Reakciona smeša se neutrališe sa malo razblaženog rastvora sone kiseline u metanolu, ugusti se i ostatak se hromatografski prečisti preko kolone sa silika-gelom (dihlormetan/metanol = 6:1). Dobija se produkt sa molarnom masom 422,5 (C2oH2208S), MS (ESI): 423 (M + H<+>).

A.

c) 3-(4- metoksi- fenil)-1-[3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2- iloksi)- tiofen-2-il]-propan-l-on

100 mg [3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2- iloksi)- tiofen-2-il]-propenona se rastvori u 10 mL etanola sa oko 20 mg 5 % paladijuma na uglju u jednom vibrirajućem reaktoru i pri malom nadpritisku se hidrira (oko 4 sata, kontrola preko tankoslojne hromatografije). Katalizator se odstrani filtriranjem, filtrat se ugusti i ostatak se prečisti filtriranjem kroz kolonu (Si02, dihlormetan/metanol = 6 : 1). Dobija se produkt sa molarnom masom 424,5 (C20H24<O>8S), MS (ESI): 423 (M + H<+>).

U gore opisanoj sekvenci sinteze korišćena je a-D-acetobromglukoza u svojstvu sirćetne kiseline-4,5-diacetoksi-6- acetoksimetil-2-(2-acetil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidro- piran-3-il-estra . Tako se dobija glikozid primera 1 u (3-D-gluko- obliku. Ovo važi i za sve sledeće opisane primere. Ako se upotrebi naprotiv a-D-acetobromgalaktoza, tada se dobija glikozid u fi-D-galakto- obliku, ako se upotrebi ct-D-acetobromaloza, tada se dobija glikozid u p-D-alo- obliku iliako se upotrebi cc-D-acetobrommanoza, onda se dobija glikozid u ct-D-mano- obliku.

Primenom istog postupka sinteze kako je opisano u primeru 1 sintetizovani su sledeći primeri - supstance 2 do 6:

Primer 7:

2-hidroksimetil-6-[2-(4- metoksi- benzil)-tiofen-3-iloksi]-tetrahidro- pitan-3,4,5-triol

Primer 8:

(4-metoksi- fenil)- [3-(3,4,5-trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)-tiofen-2-il]- metanon

a) (4-metoksi -fenil)-(3- metoksi- tiofen-2-il)-metanon

Ujedan rastvor koji sadrži 2,3 g 3-metoksi-tiofena i 3,4 g 4-metoksibenzoil-hlorida u 50 mL dihlormetana doda se uz hlađenje ledom 2,7 mL kalaj-tetrahorida. Reakciona smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 75 mL 2N sone kiselime i promućka se tri puta sa dihlormetanom. Sjedinjene organske faze operu se po dva puta sa rastvorom 2N natrijum-karbonata i vodom, tada se odstrani rastvarač u vakuumu i sirovi produkt se prečisti filtriranjem kroz kolonu (Si02, etil-acetat/ n-heptan =1:2). Dobija se produkt sa molarnom masom 248,3 (C13H1203S), MS (CI): 249 (M + H<+>).

b) (3-hidroksi- tiofen- 2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanon

993 mg (4-metoksi -fenil)-(3- metoksi- tiofen-2-il)-metanona rastvori se u 20 mL

suvog dihlormetana i doda se u to 7 mL kompleksa bor-tribromid-dimetil-sulfida. Smeša se meša pri sobnoj temperaturi sve do potpune konverzije (kontrola pomoću tankoslojne hromatografije). Zatim se sipa na vodu i promućka više puta sa dihlormetanom. Organska faza se osuši, ugusti se i ostatak se prečisti hromatograski kroz kolonu (Si02, etil-acetat/ n-heptan =1:4). Dobija se produkt sa molarnom masom 234,3 (C12H10O3S), MS (CI): 235 (M + H<+>).

c) (4-metoksi- fenil)- [3-(3,4,5-trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)-tiofen-2-il]- metanon = primer 8 2,8 g (3-hidroksi- tiofen- 2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanona se rastvorit u 350 mL dihlormetana i doda se u to 12,64 g sirćetne kiseline-3,4,5-triacetoksi-6-brom-tetrahidro-piran-2-ilmetilestra, 15,4 g kalijum-karbonata, 3,6 g benzil-tributilamonijum-hlorida i na kraju 3 mL vode. Reakciona smeša se u toku 20 sati intenzivno meša pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije profiltrira se, ugusti se i ostatak proflltrira kroz Si02pomoću smeše etil-acetat/ n-heptan =1:2. Odstrani se rastvarač i ostatak izmeša u oko 300 mL metanola, doda se u tu smešu 35 mL rastvora 1 N NaOCH3u metanolu i meša u toku 1 sata pri sobnoj temperaturi. Potom se izvrši neutranizacija primenom 7 % metanolskg rastvora sone kiseline (oko 35 mL),doda se oko 100 mL smeše za eluiranje koja sadrži dihlormetan/ metanol/conc. amonijak = 30 : 5 : 0,1 i meša se tokom 5 min. Potom se ugusti, ostatak se izmeša sa istom smešom za eluiranje i razdvoji se rastvor od nerastvornih soli. Posle hromatografije na silika-gelu dobija se produkt sa molarnom masom 396,42 (Ci8H20O8S), MS (ESI): 397 (M + H<+>), 235 (M + H<+>- glukoza).

d) 2-hidroksimetil-6-[2-(4- metoksi- benzil)- tiofen-3-iloksi]- tetrahidro-pitan-3,4,5-triol = primer 7

4,1 g (4-metoksi- fenil)- [3-(3,4,5-trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)-tiofen-2-il]- metanona rastvori se u 200 mL tetrahidrofurana i 20 mL metanola i tome se doda 500 mg natrijumborhidrida. Posle postizanja potpune konverzije (kontrola pomoću tankoslojne hromatografije, dihlormetan/metanol/ conc. amonijak = 30:5:1; oko 30 - 60 min) doda se voda i tri puta ekstrahuje primenom etilestra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze osuše se pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se 2-{2-[hidroksi-(4- metoksi- fenil)-metil]-tiofen-3-iloksi}-6-hidroksimetil- tetrahidro-piran-3,4,5-triol kao sirovi produkt, koji se prečisti filtriranjem preko silika-gela.

Ukupna količina se rastvori u oko 800 mL suvog etanola i rastvor se zasiti sa argonom u jednom vibrirajućem reaktoru. Doda se u to osušeni paladijum na uglju kao katalizator i smeša se hidrira uz snažno treskanje u toku 6-7 sati pri temperaturi 22 °C i normalnom pritisku. Po završenoj konverziji rastvor se usisa preko sloja za bistrenje i otstrani se rastvarač u vakuumu. Ostatak se prečisti primenom hromatografije kroz kolonu (Si02, dihlormetan/ metanol = 9 : 1). ( Razvijanje ploča za tankoslojnu hromatografiju vrši se pomoću 10 % sumporne kiseline). Dobija se produkt sa molarnom masom 382,44 (C18H2207S), MS (ESI): 383 (M + H<+>), 221 (M + H<+>- glukoza).

Alternativno može ovo jedinjenje da se dobije i na sledeći način:

226 mg sirćetne kiseline-3,4,5-triacetoksi-6-[2-(4- metoksi- benzil)- tiofen-3-iloksi]-tetrahidro-piran-2-ilmetilestra se rastvori u 4 mL scetonitrila i ohladi se u ledenom kupatilu na temperaturu 0 °C. Doda se 0,3 mL trimetilhlorosilana i 151 mg natrijumcijanoborhidrida, ukloni se ledeno kupatilo i reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem 30 mL dihlormetana, filtrira se preko celita i organska faza se pere primenom 20 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i 20 mL rastvora natrijum-hlorida. Ostatak se prečisti

primenom hromatografije na koloni (Si02, etil-acetat / n-heptan =1:2). Ostatak se pomeša sa metanolom i doda se 1 mL rastvora natrijum-metanolata (10 mg / mL u metanolu). Rastvor se meša u toku 18 sati pri temperaturi 22 °C, doda se amberlist 15 (H<+>- oblik), razblaži se sa 10 mL metanola i filtrira se. Ostatak se pere sa 20 mL metanola, orgaska faza se ugusti i ostatak se hromatografira preko silika-gela. Dobija se 120 mg produkta sa molarnom masom 382,44 (C18H2207S), MS (ESI): 400 (M + NH4<+>).

Dobijanje jedinjenja (3-metoksi-tiofen-2-il)-(4-nitro- fenil)-metanon:

Rastvori se 0,5 mL 3-metoksitiofena u 50 mL dihlormetana. Doda se u to 968 mg 4-nitrobenzoil-hlorida i reakciona smeša se u ledenom kupatilu ohladi na temperaturu 0 °C. Na kraju se doda u tu smešu 696 mg aluminijum-trihlorida i reakciona smeša se meša u toku 4 sata pri temperaturi 0 °C. Reakciona smeša se doda u 100 mL ledene vode, meša se u toku 15 min i doda joj se 100 mL dihlormetana. Organska faza se odvoji, opere se primenom 50 mL 0,5 M rastvora natrijum-hidroksida i sa 50 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuši se pomoću natrijum-sulfata i ugusti se. Na kraju se dobijena smeša prečisti hromatografski na koloni (Si02, estar-sirćetne kiseline/n heptan). Dobija se produkt sa molarnom masom 263,27 (C12H9N04S), MS (CI): 264,25 (M + H<+>).

(3-metoksi-tiofen-2-il)-(4-nitro- fenil)-metanon se najzad, na način kako je primera radi opisano za primer 7, prevodi se u primer -supstancu 16.

Primenom istog načina sintetizovanja proizvedene su sledeće primer-supstance 9 do 34.

Podatak MS/LCMS OK ukazuje, daje dobijen molarni pik navedenog jedinjenja u obliku M +1 (MH<+>) i / ili kao M + 18 (MNH4<+>) i / ili u obliku M + 23 (MNa<+>).

Primer 35:

4-[3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2- iloksi)- tiofen-2-ilmetil]-benzoeva kiselina 46 mg 4-[3-(3,4,5- trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2- iloksi)- tiofen-2-ilmetil]-benzonitrila se rastvori u jednoj smeši koja sadrži 5 mL metanola i 2 mL rastvora 25 % kalijum-hidroksida i u toku 3 sata zagreva se pri temperaturi 70 °C. Rastvor se razblaži sa 10 mL vode i pomoću 2 N Hcl se neutrališe. Dobijeni rastvor se osuši postupkom liofilizacije. Na kraju se sirovi produkt prečisti primenom hromatografije na koloni (Si02, dihlormetan /metanol /sirćetna kiselina/ voda = 8:2:0,1:0,1). Dobija se 45 mg produkta sa molarnom masom 396,42 (C18H2207S), MS (ESI): 414,45 (M + NH4<+>).

Primer 36:

2-hidroksimetil-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-etil]- tiofen-3-iloksi}-tetrahidro-piran-3,4,5-triol

Primer 37:

HO^^—OH.H0—< 0HO O 2-hidroksimetil-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-vinil]- tiofen-3-iloksi}-tetrahidro-piran-3,4,5-triol

a) 3-metoksi- tiofen-2-karbaldehid

Rastvori se 1,03 mL 3-metoksitiofena u 2,3 mL dimetilformamida. Uz hlađenje ledom doda se 1,06 mL fosforil-hlorida. Posle 1 sata reakciona smeša se doda na led, i rastvor se neutrališe primenom 5 -molarnog rastvora natrijum-hidroksida. Vodena faza se tri puta ekstrahuje sa po 25 mL dietiletra, sjedinjene organske faze se potom operu primenom 50 mL zasićenog rastvora natrij um-hlorida, osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Dobija se 840 mg produkta sa molarnom masom 142,18 (C6H702S), MS (ESI): 143,0 (M + H<+>).

b) 3-hidroksi-tiofen-2-karbaldehid

200 mg 3-metoksi- tiofen-2-karbaldehida se rastvori u 5 mL dihlormetana. 880 mg

kompleksa bor-tribromid-dimetil-sulfida se rastvori u 5 mL dihlormetana i doda se u reakcioni rastvor. Rastvor se meša u toku 18 sati. Reakciona smeša se sipa u 30 mL vode i smeša se ekstrahuje 4 puta sa po 20 mL dihlormetana. Objedinjene organske faze se operu primenom 30 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Dobija se 140 mg 3-hidroksi-tiofen-2-karbaldehida sa molarnom masom 128,15 (C5H402S), MS (ESI): 129,0 (M +

H<+>).

c) sirćetne kiseline-4,5- diacetoksi-6- acetoksimetil-2-(2- formil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidropiran-3-il-estar 3,81 g 3-hidroksi-tiofen-2-karbaldehida, 30,5 g sirćetne kiseline-(4,5- diacetoksi-6-acetoksimetil-2-[5- izopropil-2-(metoksi- benzoil)-tiofen-3- iloksi]-tetrahidropiran-3-il)-estra, 37,0 g kalijum-karbonata i 9,2 g benziltributilamonijum-hlorida se rastvori u 850 mL dihlormetana. Doda se 7,5 mL vod3 i reakciona smeša se meša u toku 60 sati. Rastvor se ekstrahuje sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, organska faza se osuši pomoću natrijum-sulfata i ugusti na rotacionom otparivaču. U dobijenu braonkastu penu doda se 60 mL smeše etanol: voda (9 : 1) i stvoreni fini talog se odvoji filtriranjem u vakuumu. Dobija se produkt sa molarnom masom 458,44 (C19H22011S), MS (ESI): 476 (M + NH4<+>). d) sirćetna kiselina-3,4,5-triacetoksi-6-(2- vinil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidropiran-2-ilmetil-estar 3,30 g sirćetne kiseline-3,4,5-triacetoksi-6-(2- formil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidro-piran-2-ilmetil-estra se rastvori u 60 mL dioksana. Doda se 6,43 g metiltrifenilfosfonijum-bromida, 5,37 g kalijum-karbonata i 0,25 mL vode i rastvor se u toku 4 sata zagreva na temperaturi refluksa. Rastvor se ugusti i prečisti se primenom hromatografije na koloni. Dobija se 2,89 g produkta sa molarnom masom 456,47 (C2oH24010S), MS (ESI): 479,1(M + Na+); 474,10 (M + NH4<+>). e) sirćetna kiselina-3,4,5-triacetoksi-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-vinil]- tiofen-3-iloksi}-tetrahidropiran-2-ilmetil-estar 148 mg sirćetna kiselina-3,4,5-triacetoksi-6-(2- vinil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidro-piran-2-ilmetil-estra se u atmosferi argona rastvori u 2 mL dihlormetana. Doda se tricikloheksilfosfin-[l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-iliden][benziliden]rutenijum(IV)-dihlorid (23 mg, rastvoren u 2 mL dihlormetana) i rastvor se zagreva uz refluks u toku 8 sati. Reakcioni rastvor se onda ugusti i prečisti se pomoću hromatograsije sa kolonom (Si02, heptan/ etil-acetat 2:1). Dobija se 132 mg produkta sa molarnom masom 562,60 (C27H30O[ tS), MS (ESI): 575,20 (M + Na+).

f) 2-hidroksimetil-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-vinil]- tiofen-3-iloksi }-tetrahidro-piran- 3,4,5-triol = primer 37

Napravi se suspenzija od 150 mg sirćetne kiseline-3,4,5-triacetoksi-6-{2-[2-(4-metoksi- fenil)- vinil]- tiofen-3- iloksi}- tetrahidropiran-2-ilmetil-estra u 10 mL osušenog metanola. Doda se u nju 1,0 mL metanolskog rastvora NaOMe (10 mg/mL). Rastvor se meša u toku 18 sati pri temperaturi 22 °C. Doda se amberlist a5 (H<+>- oblik) i rastvor se razblaži dodavanjem 10 mL MeOH, profiltrira se i ostatak se opere sa 20 mL metanola. Organska faza se ugusti i ostatak se prečisti hromatografski na silika-gelu. Dobija se 100 mg produkta sa molarnom masom 394,45 (C19H2207S), MS (ESI) : 417 (M + Na<+>); 412 (M + NH4<+>).

g) 2-hidroksimetil-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-etil]- tiofen-3-iloksi }-tetrahidro-piran- 3,4,5-triol = primer 36

Rastvori se 50 mg jedinjenja 2-hidroksimetil-6-{2-[2-(4- metoksi- fenil)-vinil]-tiofen-3-iloksi}-tetrahidro-piran- 3,4,5-triol u 10 mL metanola. Rastvoru se doda 20 mg paladijuma na aktivnom uglju i rastvor se meša u toku 18 sati u vodoničnoj atmosferi. Katalizator se odstrani filtriranjem, opere se sa 60 mL metanola i organske faze se uguste. Ostatak se prečisti hromatografski na silika-gelu ( etilestar sirćetne kiseline). Dobija se 18 mg produkta sa molarnom masom 396,46 (CI9H2407S), MS (ESI): 419 (M + Na<+>); 414,10 (M + NH4<+>).

Primenom istog načina sintetizovanja proizvedeni su sledeći primeri - supstance 38 do 50. Podatak MS/LCMS OK ukazuje, daje dobijen molarni pik navedenog jedinjenja u obliku M +1 (MH<+>) i / ili kao M + 18 (MNH4<+>) i / ili u obliku M + 23 (MNa<+>).

Primer 51:

2- hidroksimetil-6-[5- izopropil-2-(4- metoksi- benzil)- tiofen-3- iloksij-tetrahidro-piran-3,4,5-triol a) 3-benziloksi-5-izopropil-tiofen-2-karbonske kiseline- metilestar 1,16 g 3-hidroksi-5-izopropil-tiofen-2-karbonske kiseline- metilestra, koji je sintetizovan po postupku poznatom u literaturi [H. Fiessekmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907], rastvori se u 25 mL dimetilfirmamida (DMF) i doda se tom rastvoru 2,83 g cezijum-karbonata i 1,72 mL benzil-bromida. Reakciona smeša se meša u toku 72 sata pri temperaturi 22 °C. Potom se doda 10 mL metanola i posle 30 min doda se 100 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i 50 mL vode. Smeša se ekstrahuje tri puta sa po 70 mL dietiletra. Sjedinjene organske faze osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Sirovi produkt se prečisti primenom hromatografije sa kolonom (Si02, etil-acetat / n-heptan = 1:4).

Dobija se produkt sa molarnom masom 290,4 (CgHuAS), MS (ESI): 291 (M + F<f>).

b) 3-benziloksi-5-izopropil- tiofen-2-karboksilna kiselina

1,16 g 3-benziloksi-5-izopropil-tiofen-2-karbonske kiseline- metilestra se rastvori u 10 mL tetrahidrofurana (THF) i 10 mL metanola i doda se tom rastvoru jedan rastvor koji sadrži 1,7 g litijum-hidroksida u 10 mL vode. Reakciona smeša se meša u toku 72 sata pri temperaturi 22 °C. Na rotacionom otparivaču odstrane se metanol i THF. Uz hlađenje ledom reakciona smeša se primenom 2-molarnog rastvora sone kiseline podesi na pH = 4 i 2 puta se ekstrahuje sa po 50 mL etilestra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze se osuše primenom natrijum-sulfata i uguste se.

Dobija se produkt sa molarnom masom 276,4 (C15H1803S), MS (ESI): 294 (M + Na<+>).

c) 3-benziloksi-5 -izopropil-tiofen-2- karboksilna kiselina-metoksi-metil-amid Rastvori se 860 mg 3-benziloksi-5 -izopropil-tiofen-2- karboksilne kiseline u 30

mL dihlormetana i doda se 560 mg N,0-dimetilhidroksiamina hidrohlorida i 2,3 mL trietilamina. Posle 15 minuta pri temperaturi 22 °C doda se u to 2,3 mL rastvora 50 % anhidrida 1-propanfosfonske kiseline u sirćetnoj kiselini i meša se još u toku 18 sati pri temperaturi 22 °C. Reakciona smeša se opere dva puta primenom po 70 mL vode i jedan put sa 70 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida. Organska faza se osuši pomoću natrijum-sulfata i ugusti se.

Dobija se produkt sa molarnom masom 319,4 (CI7H2iN03S), MS (ESI): 320

(M + H<+>).

d) (3-benziloksi-5- izopropil- tiofen-2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanon Rastvori se 860 mg 3-benziloksi-5 -izopropil- tiofen-2- karboksilna kiselina-metoksi-metil-amida u 50 mL tetrahidrofurana (THF), ohladi se u ledenom kupatilu na 0 °C i doda se u to 31,3 ml jednog 0,5 molarnog rastvora 4-metoksifenil-magnezijum-bromida u tetrahidrofuranu. Posle 30 minuta skloni se ledeno kupatilo i reakciona smeša se zagreje na temperaturu 22 °C. Posle jednog sata doda se u reakcionu smešu 70 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i ekstrahuje se 2 puta sapo 100 mL metilestra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze se operu sa 70 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Sirovi produkt se prečisti primenom hromatografije sa kolonom (Si02, etil-acetat / n-heptan = 1:3). Dobija se produkt sa molarnom masom 366,5 (C^^C^S), MS (ESI): 367 (M + H<+>).

e) (3-hidroksi-5- izopropil- tiofen-2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanon 1,00 g (3-benziloksi-5- izopropil- tiofen-2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanona rastvori

se u 20 mL dihlormetana. Doda se u reakcioni rastvor 2,73 mL jednog 1 molarnog rastvora koji sadrži kompleks bor-tribromid-dimetil-sulfida u dihlormetanu. Reakcioni rastvor se meša u toku 1,5 sati pri temperaturi 22 °C. Reakciona smeša se onda uspe u 50 mL vode i smeša se 2 puta ekstrahuje sa po 30 mL dihlormetana. Sjedinjene organske faze se ekstrahuju 2 puta sa po 30 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i jednom sa 50 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida,

osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Sirovi produkt se prečisti primenom hromatografije sa kolonom (Si02, etil-acetat / n-heptan = 1:4). Dobija se produkt sa molarnom masom 276,4 (Ci5H1603S), MS (ESI): 299 (M + Na<4>).

f) sirćetna kiselina-(4,5- diacetoksi-6- acetoksimetil-2-[5-izopropil-2-(4- metoksibenzoil)- tiofen-3- iloksi]-tetrahidro-piran-3-il)-estar

380 mg (3-hidroksi-5- izopropil- tiofen-2-il)-(4- metoksi- fenil)-metanona, 848 mg sirćetne kiseline-4,5-diacetoksi- 6- acetoksimetil-2-bromo- tetrahidro-piran- 3-il-estra, 1,43 g kalijum-karbonata i 71,1 mg benziltributilamonijum-hlorida se

rastvori u 20 mL dihlormetana i doda se 1,20 mL vode. Reakciona smeša se meša u toku 40 sati pri temperaturi 22 °C. U reakcionu smešu se tada doda 50 mL vode i 2 puta se ekstrahuje sa po 50 mL dihlormetana. Sjedinjene organske faze se operu sa 50 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Sirovi produkt se prečisti primenom hromatografije sa kolonom (Si02, etil-acetat / n-heptan = 1:1).

Dobija se produkt sa molarnom masom 606,7 (C29H34Oi2S), MS (ESI):

607 (M + H<+>).

g) sirćetna kiselina-(4,5- diacetoksi-6- acetoksimetil-2-[5-izopropil-2-(4- metoksi-benzil)- tiofen-3- iloksi]-tetrahidro-piran-3-il)-estar

630 mg sirćetna kiselina-(4,5- diacetoksi-6- acetoksimetil-2-[5-izopropil-2-(4-metoksi- benzoil)- tiofen-3- iloksi]-tetrahidro-piran-3-il)-estra se rastvori u 30 mL acetonitrila i ohladi se u ledenom kupatilu na temperaturu 0 °C. Doda se 1,31 mL trimetilhlorosilana i 652 mg natrijum-cijano-bor-hidrida, ledeno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se meša u toku 2 sata. Reakcionoj smeši se doda 100 mL vode i dva puta se ekstrahuje sa po 70 mL dihlormetana. Sjedinjene organske faze se operu primenom 50 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuše se pomoću natrijum-sulfata i uguste se. Sirovi produkt se prečisti primenom hromatografije sa kolonom (Si02, etil-acetat / n-heptan =1:1).

Dobija se produkt sa molarnom masom 592,7 (C29H360nS), MS (ESI):

593 (M + H<+>).

h) 2-hidroksimetil-6-[5-izopropil-2-(4- metoksi- benzil)- tiofen-3- iloksi]-tetrahidro-piran-3,4,5-triol

450 mg sirćetna kiselina-(4,5- diacetoksi-6- acetoksimetil-2-[5- izopropil-2-(4-metoksi- benzil)- tiofen-3- iloksi]-tetrahidro-piran-3-il)-estra se rastvori u 20 mL metanola i doda mu se 0,41 mL 30 % metanolskog rastvora natrijum-metanolata. Reakciona smeša se meša u toku 1 sata pri temperaturi 22 °C, onda se doda amberlist 15 (H<+>- oblik), profiltrira se i još se opere sa 30 mL metanola. Rastvor se ugusti. Dobija se produkt sa molarnom masom 424,5 (C2iH2g07S), MS (ESI): 447 (M + Na<+>).

Primenom istog načina sinteze polazeći od 3-hidroksi-tiofen-2-karboksilnih kiselina koje su poznate iz literature[H. Fiesselmann, F. Thoma, Chem. Ber. 1956, 89, 1907 - 1913; M.D. Mullican et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2186 - 2194; G. M. Karp et al., Svnthesis 2000, 1078 - 1080] proizvedeni su sledeći primeri 52 do 54.

primer 55 3-(3,4,5-trihidroksi-6- hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina-benzilamin

a) 3-hidroksi- tiofen-2-karboksilna kiselina

10,0 g 3-hidroksi- tiofen-2-karboksilne kiseline-metilestra rastvori se u jednoj

smeši koja sadrži 90 mL tetrahidrofurana (THF) i 90 mL metanola i tome se doda jedan rastvor koji sadrži 25,2 g litijum-hidroksida u 25 mL vode. Reakciona smeša se meša u toku 18 sati pri temperaturi 22 °C i na kraju se zagreva u toku 6 sati pri temperaturi 55 °C. Reakciona smeša se na rotacionom otparivaču upari na 50 mL, zakiseli se primenom 2 molarne sone kiseline na pH = 1 i 3 puta ekstrahuje primenom po 50 mL t.-butil-metil-etra. Sjedinjene organske faze se osuše pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se produkt sa molarnom masom 144,2 (C5H4O3S), MS (ESI): 145 (M + H<+>).

b) 3-hidroksi-tiofen-2-karboksilna kiselina-benzilamid

1,44 g 3-hidroksi-tiofen-2-karboksilne kiseline se rastvori u 100 mL dihlormetana,

doda se 2,18 mL benzilamina i 5,00 mL 50 % rastvora anhidrida 1-propanfosfonske kiseline u sirćetnoj kiselini. Reakciona smeša se meša u toku 2 sata pri temperaturi 22 °C i onda se doda 100 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i ekstrahuje se 2 puta sa po 100 mL dihlormetana. Sjedinjene organske

faze operu se sa 100 mL zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osuše se pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se produkt sa molarnom masom 233,3 (C,2HuN02S), MS (ESI): 234 (M + H<+>).

c) sirćetna kiselina-3,4,5- triacetoksi-6-(2- benzilkarbamoil- tiofen-3- iloksi)-tetrahidro - piran- 2 -ilmetilestar 1,12 g 3-hidroksi- tiofen- 2 -karboksilna kiselina-benzilamida, 3,16 g sirćetna kiselina- 4,5 -diacetoksi- 6 -acetoksimetil- 2 -bromo- tetrahidro- piran- 3 -il-estra, 3,30 g kalijum-karbonata i 235 mg benziltributilamonijum-hlorida se rastvori u 25 mL dihlormetana i doda se 2,00 mL vode. Reakciona smeša se meša u toku 40 sati pri pri temperaturi 22 °C . U reakcionu smešu se onda doda 50 mL zasićenog rastvora natrijumhidro-karbonata i ekstrahuje se 2 puta sa po 50 mL dihlormetana. Sjedinjene organske faze osuše se pomoću magnezijum-sulfata i uguste se. Dobija se produkt sa molarnom masom 563,6 (C26H29NOnS), MS (ESI): 564 (M + H<+>).

d) 3-(3,4,5- trihidroksi- 6 -hidroksimetil- tetrahidro- piran-2-iloksi)-tiofen-2-karboksilna kiselina-benzilamid

600 mg sirćetna kiselina-3,4,5- triacetoksi- 6 -(2- benzilkarbamoil- tiofen-3-iloksi)-tetrahidro - piran- 2 -ilmetilestra se rastvori u 40 mL metanola i u taj rastvor se doda 1,40 mL 30 % metanolnog rastvora natrijum-metanolata. Reakciona smeša se meša u toku 2 sata pri temperaturi 22 °C, onda se neutrališe dodavanjem 0,5 molarnog rastvora HC1, pa se ugusti. Sirovi produkt se prečisti pomoću hromatografije na koloni (Si02, etil-acetat / metanol = 10:1). Dobija se produkt sa molarnom masom 395,4 (C,8H21N07S), MS (ESI): 396 (M + H<+>).

Primenom istog postupka sinteze proizvedeni su sledeći primeri 56 do 58:

Claims (17)

1. Jedinj enj a formule I, naznačena time, što u njima znače Rl, R2 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, CO(C,-C6)alkil, COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (Cr C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C,-C6)-alkoksi, HO-(CrC8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarbonil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)0-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (CrC6)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(C,-C6)-aIkii, N((C,-C6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, 0-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (C,-C6)-alkoksi, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(C,-C6)-alkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2; A (C0-Ci5)-alkandiil, pri čemu jedan ili više C-atoma u alkandiil- ostatku mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -O-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(SO)-, -(S02)-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N((CrC6)-alkil-fenil)- ili -NH-; n neki broj od 0 do 4; Cycl jedan 3 do 7 člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri tome 1 atom ugljenika može da bude zamenjen sa O ili S; R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(CrC6)alkil, CO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(CrC6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (Cr C8)-alkil, (C2-C6)-aIkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrCI2)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(C,-C6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)0-fenil, SO-(C,-C6)-alkil, S0-(CH2)o-fenil, S02-(C,-C6)-aIkiI, S02-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6 i fenilni ostatak može da bude do dva puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (CrC6)-alkoksi, (CrC6)-alkil, NH2; NH2, NH-(CrC6)-alkil, N((CrC6)-alkil)2, NH(C,-C7)-acil, fenil, (CH2)Q-fenil, O-(CH2)0-fenil, pri tome može da bude o = 0 - 6, pri čemu fenilni prsten može da bude supstituisan jednom do tri puta sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, (Ci-Cg)-alkoksi, (C,-C6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-aIkil, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; ili R3 i R4 zajedno sa atomima ugljenika, na kojima se oni nalaze, jedan 5 do 7 člani zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri tome 1 ili 2 C-atoma ovog prstena takođe mogu da budu zamenjeni sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstituisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-alkinil, pri tome svaki put jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili supstituisan sa H, F, Cl, CF3, N02, CN, COO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C4)-alkil, OCF3i R5 vodonik; isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I definisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, stoje u njima A povezan sa prstenom tienila u 2 poližaju.

3. Jedinjenja formule I definisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima označavaju Rl, R2 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, CO(CrC6)alkil, COO(CrC6)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(CrC6)-alkil]2, (C,-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC6)-alkoksi, HO-(C,-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarbonil, SO-(Cr C6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima mogu jedan, više ili svi atomi vodonik da budu zamenjeni sa atomom fluora; A (C0-C]5)-alkandiil, pri čemu jedan ili više C-atoma u ostatku alkandiil mogu nezavisno jedan od drugog da budu zamenjeni sa -0-, -(C=0)-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=0)-, -(S02)-, -N((C,-C6)-alkil)-, -N((CrC6)-alkiI-fenil)- ili -NH-; n jedan broj 2 ili 3; Cycl jedan 5- do 6- člani zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni prsten, pri tome 1 atom ugljenika može da bude zamenjen sa 0 ili S; R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, OH, N02, CN, COOH, COO(C,-C6)-alkil, CO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(C,-C6)-alkil, CON[(C,-C6)-alkil]2, (Cr C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (CrC12)-alkoksi, HO-(CrC6)-alkil, (Ci-C6)-alkoksi-(CrC6)-alkil, (C,-C4)-alkiI-fenil, (CrC4)-alkoksi-fenil, S-(CrC6)-alkil, SO-(Ci-C6)-alkil, pri tome u alkilnim i alkoksilnim ostacima jedan, više ili svi atomi vodonika mogu da budu zamenjeni atomom fluora; ili R3 i R4 zajedno sa atomima ugljenika, na koje su oni povezani, jedan 5- do 7- člani, zasićeni, delimično ili potpuno nezasićeni prsten Cyc2, pri tome 1 ili 2 C-atoma ovog prstena takođe mogu da budu zamenjeni sa N, O ili S i Cyc2 u datom slučaju može da bude supstituisan sa (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C2-C5)-aIkinil, pri tome svaki put jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, ili supstituisan sa H, F, Cl, OH, CF3, N02, CN, COO(CrC4)-alkil, CONH2, CONH(CrC4)-alkil, OCF3i R5 vodonik.

4. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačena time, Što u njima označavaju Rl, R2 vodonik, (C!-C6)-alkil, (CrC4)-alkoksi, HO-(C,-C4)-alkil, (CrC4)- alkoksi-(C,-C4)-alkil, F, CI, CF3, OCF3, OCH2CF3(C,-C4)-alkil-CF2-, fenil, benzil, (CrC4)-alkilkarbonil, (C2-C4)-alkenil, (C2-C4)-alkinil, COO(C,-C4)-alkil; A -CH=CH-CH2- ili (CrC4)-alkandiil, pri čemu jedna ili više CH2- grupa mogu i da budu zamenjene sa -(C=0)-, -CH=CH-, -CH(OH)-, -NH-, - CHF-, -CF2-, -O-; n jedan broj 2 ili 3; Cycl nezasićeni prsten, pri tome 1 C - atom može da bude zamenjen sa O ili S; R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, Br, J, N02, OH, CN, (C,-C6)-alkil, (CrC8)- alkoksi, OCF3, OCH2CF3, S-(C,-C4)-alkil, COOH, HO-(C,-C4)-alkil, (C,-C4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, (CrC2)-alkil-fenil, (C,-C2)-alkoksi-fenil, ili R3 i R4 zajedno -CH=CH-0, -CH=CH-S-, 0-(CH2)p-0, sa p = 1 ili 2, -0- CF2-0-, -CH=CH-CH=CH- i R5 vodonik.

5. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 4, naznačena time, što u njima R2 označava vodonik.

6. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 5, naznačena time, što u njima označava Rl vodonik, CF3, (CrC4)-alkil, fenil, R2 vodonik, A -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -CH(OH)-, -(C=0)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH2- ili -CO-NH-CH2-; n jedan broj 2 ili 3; Cycl nezasićeni prsten, pri tome 1 C - atom može da bude zamenjen sa S; R3, R4, R5 vodonik, F, Cl, J, N02, OH, CN, (C,-C6)-alkil, (C,-C8)-alkoksi, 0-CH2-fenil, OCF3, S-CH3, COOH ili R3 i R4 zajedno -CH=CH-0, 0-(CH2)p-0, sa p = 1 ili 2, -0-CF2-0-, -CH=CH-CH=CH-, i R5 vodonik.

7. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 6, naznačena time, što u njima A označava -CH2- ili -CH2-CH2-.

8. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 7, naznačena time, što u njima Cycl označava fenil.

9. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 7, naznačena time, što u njima Cycl označava tienil.

10. Jedinjenja formule I definisana prema patentnim zahtevima 1 do 8, naznačena time, što je u njima Cycl monosupstituisan.

11. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10.

12. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10 i jedno ili više aktivnih supstanci za smanjivanje nivoa šećera u krvi.

13. Primena jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10 za proizvodnju jednog leka za lečenje tip 1 i tip 2 diabetesa.

14. Primena jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10 za proizvodnju jednog leka za smanjenje nivoa šećera u krvi.

15.Primena jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10 u kombinaciji sa najmanje još jednom aktivnom supstancom koja smanjuje šećer u krvi za proizvodnju jednog leka za lečenje tip 1 i tip2 diabetesa.

16. Primena jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10 u kombinaciji sa najmanje još jednom aktivnom supstancom koja smanjuje šećer u krvi za proizvodnju jednog leka za smanjenje nivoa šećera u krvi.

17. Postupak za proizvodnju jednog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja defmisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time, što se meša aktivna supstanca sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova smeša oblikuje u formu koja je podesna za doziranje leka.