RS51047B - Derivati 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina za lečenje bola - Google Patents

Derivati 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina za lečenje bola

Info

Publication number
RS51047B
RS51047B YUP-2005/0375A YUP20050375A RS51047B RS 51047 B RS51047 B RS 51047B YU P20050375 A YUP20050375 A YU P20050375A RS 51047 B RS51047 B RS 51047B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tetrazolyl
formula
alkyl
those
phenylpiperidine compounds
Prior art date
Application number
YUP-2005/0375A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhengming Chen
Original Assignee
Euroceltique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euroceltique S.A. filed Critical Euroceltique S.A.
Publication of RS20050375A publication Critical patent/RS20050375A/sr
Publication of RS51047B publication Critical patent/RS51047B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jedinjenje forumle (Ia) ili (lb):ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:Ar je -C3-C8 cicloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2 grupa;Ar2 je fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani)heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2 grupa;G je -H, -L- (CH2)nCO2R4, -L-(CH2)nR5, (C1-C5 alkilen) CO2R4, ili (C1-C5 alkilen)R5;L = -C(O)- , -SO2- ili -SO- ;R1= H, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -CO2R4, -CHO, -CN, -(C1-C4 alkil), -C(O)NH (C1-C4 alkil), -C(O)N(C1-C4 alkil)2,R2 i R3 su svaki nezavisno -halogen, -C1-C3 alkil, -O(C1-C3 alkil), -NH(C1-C3 alkil) ili -N(C1-C3alkil)2;R4 = -H, -C1-C10 alkil, -CH2O(C1-C4 alkil), -CH2N(C1-C4 alkil)2, ili -CH2NH(C1-C4 alkil);R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(O)NH2, -C(O)NHOH, -SO2NH2, -C (O) NH (C1-C4 alkil), -C(O)N(C1-C4 alkil)2, -SO2NH(C1-C4 alkil), -SO2N(C1-C4 alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8 cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5-do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2 grupa;m = celi broj od 0 do 4;n = celi broj od 1 do 4;p = 0 ili 1;q = celi broj od 0 do 3; ir = celi broj od 1 do 6;Prijava sadrži još 27 patentnih zahteva.

Description

1.Oblast tehnike
Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina, kompozicije koji se sastoje od efikasne količine jedinjenja 4-tetrazolil-4fenilpiperidina i postupke za sprečavanje ili lečenje bola ili dijareje kod životinja koji se sastoje od davanja životinji kojoj je lečenje potrebno efikasne količine jedinjenja 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina.
2.Stanje tehike
Bol je najčešći simptom usled koga pacijenti traže medicinski savet i lečenje. Bol može biti akutan ili hroničan. Dok je akutan bol uglavnom samo-ograničavajući, hronični bol može trajati i 3 i više meseci i dovesti do značajnih promena kod ličnosti pacijenta, životnom stilu, sposobnosti ili kvaliteta života (K.M. Foley,Pain, in Cecil Textbook of Medicine100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996).
Tradicionalno, bol se lečio davanjem ne-opiodnih analgetika, poput acetilsalicilne kiseline, holin magnezijum trisalicilata, acetaminofena, ibuprofena, fenoprofena, diflusinala i naproksena; ili opioidnih analgetika, poput morfina, hidromorfona, metadona, levorfanola, fentanila, oksikodona i oksimorfona. Id.
Patent SAD Br. 6,576,650 BI, Patent SAD Br. 6,166,039, i
Patent SAD Br. 5,849,761, Yaksh i Patent SAD Br. 6,573,282, Yaksh etal.opisuje substituisane derivate 1,4 piperidina koji su potvrđeni korisni kao periferno aktivni anti hiperalgetički opiati.
Patent SAD Br. 6,362,203 BI to Mogi etal.opisuje derivate 4 hidroksi-4-fenilpiperidina za koje se smatra da pokazuju periferna analgetička svojstva.
Kanadska publikacija patenta Br. 949560 Carronet al.opisuje piperidin derivate koji imaju substituente na položaju 1 i 4 i korisni su kao analgetici.
Međunarodna publikacija Br. WO 02/38185 A2 Dunn etal.opisuje 1,4-substituisana pipiridin jedinjenja koja su korisna kao antihiperanalgetički opiat.
Abstrakt međunarodne publikacije Br. WO 01/70689 Al takođe opisuje piperidin derivate koji imaju substituente na položajima 1 i 4 i koji se koriste kao opioidni agonisti 5 receptora.
Tradicionalni analgetici za umirenje ispoljavaju svoje farmakološko dejstvo onda kada prođu kroz barijeru krvi u mozgu. Ali ovaj prolaz kroz barijeru krvi u mozgu može dovesti do neželjenih efekata povezanih sa centralnim nervnim sistemom, kao što su respiratorna depresija, povećane otpornosti na lek, zatvora i neželjene euforie.
Ostaje čista potreba za novim lekovima koji su korisni za lečenje ili sprečavanje bola ili dijareje i za smanjenje ili izbegavanje jednog ili više sporednih efekata povezanih sa tradicionalnom terapijom za lečenje bola ili dijareje.
3.Kratak prikaz pronalaska
Dosadašnji pronalasci obuhvataju jedinjenja koja imaju formulu (Ia):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima:
Arije -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril ili -(5-do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa;
Ar2je fenil, naftil, antril, fenantril ili -(5-7 člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2 grupa;
G je -H, -L- (CH2) nC02 R4, -L-(CH2)nRs, - (C1-C5 alkilen) C02 R4, ili - (Ci-C5alkilen) R5;
L = -C (O)- , -S02 - ili -S0- ;
Ri = -H, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, - (C1-C4 alkil), -C (0) NH (C1-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2,
R2i R3su svaki nezavisno -halogen, -C1-C3alkil, -0(Ci-C3alkil), -NH(C!-C3alkil) ili -N(Ci-C3alkil)2;
R4= -H, -C1-C10alkil, -CH20(Ci-C4alkil), -CH2N(Ci-C4alkil) 2, ili -CH2NH(d-C4 alkil);
R5= -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -S02NH2, C (0) NH (Ci-C4 alkil), -C(0)N(d-C4 alkil)2, -S02NH(Ci-C4alkil), -S02N(Ci-C4alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- to 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa;
m = ceo broj od 0 do 4;
n = ceo broj od 1 do 4;
p = 0 ili 1;
q = ceo broj od 0 do 3; i
r = ceo broj od 1 do 6;
Dosadašnji pronalasci takodje obuhvataju jedinjenja koja imaju formulu (lb):
i farmaceutski prihvatljive soli ovog sadržaja, u kojima: Arije -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- to 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa; Ar2je fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2 grupa; G = H, -L (CH2) nC (0) 0R4, -L(CH2)nR5, - (Ci-C5 al kilen) C00R4, ili -(C1-C5alkilen)R5; L = -C(0)- , -S02 - , ili -S0- ; Ri = H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CH0, -CN, - (C1-C4 alkil), -C (0) NH (C1-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2,
R2i R3su svaki nezavisno halogen, -C1-C3alkil, -0(Ci-C3 alkil), -NH(Ci-C3alkil), ili -N(Ci-C3alkil) 2 ;
R2= -H, -C1-C10alkil, -CH20(Ci-C4alkil), -CH2N (Ci-C4 alkil) 2 ili -CH2 NH (C1-C4 alkil);
R5= -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -S02NH2, - C(0)NH (C1-C4
alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2, -S02NH(Ci-C4alkil), -S02N(Ci-C4alkil)2, -H, -0H, -CN, -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- to 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2 grupa;
m = ceo broj od 0 do 4;
n = ceo broj od 1 do4;
p=0 ili 1;
q = ceo broj od 0 do 3; i
r = ceo broj od 1 do 6;
Dosadašnji pronalasci takodje obuhvataju jedinjenja koja imaju formulu (Ic):
i farmaceutski prihvatljive soli ovog sadržaja, u kojima: Ar3is fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa;
G = H, -L(CH2)nC(0)OR4, -L(CH2)nR5, -(C1-C5alkilen) COOR«, ili -(Ci-C5alkilen) R5 ;
L = -C(0)- , -S02- , ili -S0- ;
Ri = -H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4alkil), -C (0) NH (Ci-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C«alkil)2
R2i R3su svaki nezavisno halogen, -C1-C3alkil, -0(Ci-C3alkil), -NH(Ci-C3alkil), ili -N(d~d alkil) 2 ;
R4= -H, -Ci-do alkil, -CH20(Ci-C4alkil), -CH2N(d-C4 alkil)2, ili -CH2NH(d-C4 alkil);
R5= -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -S02NH2, C(0)NH(d-C4 alkil), -C(0)N(Cx-C4alkil)2,-S02NH(Ci-C4alkil), -S02N(d-d alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril ili -(5- to 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa;
m = ceo broj od 0 do 4;
n = ceo broj od 1 do 4;
p = 0 ili 1;
q = ceo broj od 0 do 3; i
r = ceo broj od 1 do 6;
Dosadašnji pronalasci takodje obuhvataju jedinjenja koja imaju formulu (Id):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima: Ar3je fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa; G = H, -L(CH2) nC (0) 0R4, -L(CH2)nR5, - (C1-C5 alkilen) C00R4, ili -(Ci-C5alkilen) R5 ; L = -C(0)- , -SO2- , ili -S0- ; Ri= -H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4alkil), -C(0)NH(d-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)z,
R2i R3su svaki nezavisno halogen, -C1-C3alkil, -0(Ci~C3alkil), -NH(Ci-C3alkil), ili -N(Ci-C3alkil) 2 •
R4= -H, -C1-C10alkil, -CH20(Ci-C4alkil), -CH2N(Ci-C4alkil)2, ili -CH2NH(Ci-C4 alkil);
R5= -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -S02NH2, C(0)NH(Ci-C4alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2, -S02NH(Ci-C4alkil), -S02N(Ci-C4alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8, cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesubstituisan ili substituisan sa jednom ili više R2grupa;
m = ceo broj od 0 do4;
n = ceo broj od 1 do 4;
p = 0 ili 1;
q = ceo broj od 0 do 3; i
r = ceo broj od 1 do 6;
Jedinjenje formule (Ia), (lb), (Ic), (Id) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (a svako od njih je 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje) je korisno za lečenje ili sprečavanje bola ili dijareje kod životinje.
Pronalazak se takodje dovodi u vezu sa kompozicijom koja sadrži delotvornu količinu 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent. Dosadašnji sastavi su korisni za lečenje ili sprečavanje bola ili dijareje kod životinje.
Pronalazak se takodje dovodi u vezu sa kitom koja se sastoji od posude koja sadrži delotvornu količinu 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i uputstva za njeno korišćenje radi lečenja ili sprečavanja bola ili dijareje.
Pronalazak se dalje dovodi u vezu sa postupcima za sprečavanje bola ili dijareje kod životinje kojoj se daje delotvorna količina 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja.
Pronalazak se dalje dovodi u vezu sa postupcima za lečenje bola ili dijareje kod životinje kojoj se daje delotvorna količina 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja.
Pronalazak se još dalje povezuje sa postupcima za stimulaciju opioidno receptorne funkcije u ćeliji, koja se sastoji od kontaktiranja ćelije sposobne da izrazi opioidi receptor sa delotvornom količinom 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja.
Pronalazak se još dalje povezuje sa postupcima za pripremu farmaceutske kompozicije, koja sadrži stupanj mešanja 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
Dosadašnji pronalasci se mogu bolje shvatiti pozivanjem na sledeći detaljni opis i ilustrativne primere, koji su namenjeni da uproste neograničavajuća izvođenja pronalaska.
4.Detaljan opis pronalaska
4.1Definicije
Kako se ovde koriste, termini korišćeni iznad imaju sledeće značenj e: "-C1-C3alkil" označava normalni ili razgranat necikličan ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 3 ugljenikova atoma. Reprezentativni normalni lanac i razgranati lanac - C1-C3alkila uključuju -metil, -etil, -n-propil i izopropil.
"-C1-C4alkil" označava normalni ili razgranat necikličan ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 4 ugljenikova atoma. Reprezentativni normalni lanac -C1-C4alkila uključuje metil, -etil, -n-propil, i -n-butil. Reprezentativni razgranati lanac -C-1-C4 alkila uključuje izopropil, -sec-butil, izobutil, i -tert-butil.
"-C1-C6alkil" označava normalni ili razgranat necikličan ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 6 ugljenikova atoma. Reprezentativni normalni lanac -Ci-C6alkila uključuje metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil i - n-heksil. Reprezentativni razgranati lanac -Ci-C6alkila uključuje izopropil, -sec-butil, izobutil, -tert-butil, - izopentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilproril, 1, 2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1, 1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil i 3,3-dimetilbutil.
(C1-C10)alkil" označava normalni ili razgranat necikličan ugljovodonični lanac koji sadrži od 1 do 6 ugljenikova atoma. Reprezentativni normalni lanac - (C1-C10) alkila uključuje metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil,- n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, -n-nonil, i -n-decil. Reprezentativni razgranati -(C1-C10) alkili uključuju izopropil, sec-butil, izobutil, -tert-butil, izopentil, neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,2-dimetilheksil, 1, 3-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 1,2-dimetilheptil, 1, 3-dimetilheptil, i 3,3-dimetilheptil.
"-C1-C5alkiliden" označava normalni lanac ili razgranat necikličan, dvovalentan ugljovodonični koji sadrži od 1 do 5 ugljenikova atoma. Reprezentativne normalne lančane -Ci~Csalkiliden grupe su -CH2-,~(CH2)2-,~(CH2)3-, -(CH2)4-, i
-(CH2)5-. Reprezentativne razgranate -C2-C5alkiliden grupe uključuju -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, - CH2C(CH3)2-, C(CH3)2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3)-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -
(CH2)2C(CH3)2-, -(CH3)2(CH2)2C- i -CH (CH3) CH2CH (CH3) - .
"-C3-C8cikloalkil" označava zasićen cikličan ugljovodonik koji sadrži od 3 do 8 ugljenikovih atoma. Reprezentativni - C3-C8cikloalkili su -ciklopropil, -ciklobutil, ciklopentil, -cikloheksil, -cikloheptil i -ciklooktil.
"- ( 5- to 7- člani) heteroaril" označava aromatičan heterociklični prsten sa od 5 do 7 članova, kod kojeg je najmanje jedan ugljenikov atom iz prstena supstituisan sa heteroatomom nezavisno izabranim od azota , kiseonika, i sumpora. -(5- to 7-člani) heteroarilni prsten sadrži
najmanje jedan ugljenikov atom. Reprezentativni -(5- to 7-člani) heteroarili uključuju piridil, furil, tiofenil, pirolil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil,pirazinil, tiadiazolil i triazinil.
"-Halogen" označava -F, -Cl, -Br, ili -I.
Izraz "životinja" uključuje ali nije ograničen na kravu, majmuna, šimpanzu, babuna, konja, ovcu, svinju, pile, ćurku, prepelicu, mačku, psa, miša, pacova, zeca, morsko prase i čoveka.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva so" kao što je ovde navedeno je so formirana od kiseline i bazne grupe azota 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. Ilustrativne soli uključuju ali nisu ograničene na sulfat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzilsulfonat, p-toluensulfonat i pamoate ( tj.1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se takodje odnosi na so 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja ima kiselinsku funkcionalnu grupu kao što je karboksilna kiselinska funkcionalna grupa i farmaceutski prihvatljivu neorgansku ili organsku bazu. Ilustrativne baze uključuju ali nisu ograničene na hidrokside alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum i litijum; hidroksidi zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidrokside drugih metala, kao što su aluminijum i cink; amonijak; organske amine kao što su nesubstituisani ili hidroksi substituisani -mono, -di, ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributilamin; piridin; N-metil-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-niži alkil amini), kao što su mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-tert-butilamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di niži alkil-N-(2-hidroksietil)-amini kao što su N,N-dimetil-N-(2-hidroheksietil)amin, ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin i slične.
Izrazi "tretman" i " lečenje" bola ili dijareje uključuje umanjenje oštrine ili prestanak bola ili dijareje. U jednom izođenju "lečenje" ili "tretman" uključuje negaciju, na primer smanjenje, ukupne frekvencije epizoda bola ili dij arej e.
Izrazi "prevencija" i "sprečavanje" bola ili dijareje uključuju izbegavanje napada bola ili dijareje.
Fraza "opioidni receptor" označava 5-opioidni receptor,k-opioidni receptor, u-opioidni receptor ili ORL-1 receptor.
Fraza "delotvorna količina" kada se koristi vezana za 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje označava količinu 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja je dovoljna za lečenje ili sprečavanje bola ili dijareje kod životinja ili stimulisanja opioidno-receptorske funkcije u ćeliji.
Fraza "delotvorna količina" kada se koristi vezana za drugo terapeutsko sredstvo označava količinu za obezbeđivanje terapeutskog efekta tog terapeutskog sredstva.
Kada je prva grupa "subs tituisana sa jednom ili više" drugih grupa, jedan ili nekoliko atoma vodonika iz prve grupe zamenjuje se drugom grupom.
U jednom izvođenju, prva grupa je supstituisana sa do tri druge grupe.
U drugom izvođenju, prva grupa je supstituisana sa jednom ili dve druge grupe.
U još jednom izvođenju, prva grupa je supstituisana sa samo jednom drugom grupom.
4.2Jedinjenja 4- tetrazolil- 4- fenilpiperidin
Kako je gore navedeno, dosadašnje otkriće obuhvata 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja imaju formulu (Ia) :
i njihovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj je Ari, Ar2, R1-R3, G, m, p i q su definisani gore.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -H.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nC02R4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L- (CH2) nC02R4 i L = -C (0) -
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nC02R4 i L = -SO2- ili -S0-.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nCC>2R4 i R4= H.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nC02R4 i R4= -C1-C10alkil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nC02R4 i R4= -CH20(C!-C4alkil).
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L- (CH2) nC02R4 i R4= -CH2NH(d-C4alkil) ili -CH2N (Ca-C4 alkil) 2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(C1-C5alkilen)COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -CH2-COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)2-COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)3-COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)4-COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)s-COOR4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i R5= -NHSO2R4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L~ (CH2) nRs i Rs= -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili - C(0)N(Ci-C4alkil)2-
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i R5 = -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4alkil), ili -S02N(Ci-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i R5= -NHSO2H.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i L = -C(0)-.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i L = -SO2- ili -S0-.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = - (C1-C5 alkiline) R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -CH2-Rs-
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)2-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)3-R5-
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)4-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)5-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = - (C1-C5 alkilen)R5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili -C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -CH2-R5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili -C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = - CH2C(0)N(CH3)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)2-R5i Rs= -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili - C(0)N(Cx-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)3-R5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili - C(0)N(C!-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)4-R5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C (0) NH (Ci-C4 alkil), ili - C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = -(CH2)s_R5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (Ci-C4 alkil), ili - C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i atom ugljenika na koji je prikačen R3je u (R)-konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - Ci-C3 alkil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - CH3.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - C1-C3alkil, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (R)-konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je -
CH3, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (R) - konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - C1-C3alkil, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - CH3, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 1.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 0, i p = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 1, i p = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 0, i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 1, i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 0, p = 0 i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je m = 1, p=0 i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R2-Br, -Cl, - I, ili -F.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R2-0 (C1-C3 alkil).
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R2-C1-C3alkil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R2-NH(Ci-C3alkil) ili -N(Ci-C3alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R3-Br, -Cl, - I, ili -F.
Udrugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R3-0(Ci-C3alkil).
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R3-Ci-C3alkil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R3-NH (C1-C3 alkil), ili -N(Ci-C3alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R;H.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri-C(0)NH2, - C(0)NHOH, -C(0)NH(Ci-C4alkil) ili -C(0)N(C1-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri-C(0)N(CH3)2 •
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je RiC (0) N(CH2CH3)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Rx-C(0)NHCH3.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je RiC (0) NH (CH2CH3) .
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri-C00R4.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri-CHO.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je R2-CN.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri- (Ci~C4 alkil).
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ri
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ari-C3-C8cikloalkil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Arxfenil, naftil, antril, ili fenantril.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ari-(5- do 7-člani) heteroaril.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Arisupstituisan sa jednom ili više R2grupa.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ar2fenil, naftil, antril, ili fenantril.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ar2-(5- do 7-člani) heteroaril.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Ar2supstituisan sa jednom ili više R2grupa.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih su Arxi Ar2fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Arxcikloheksil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je Aricikloheksil a Ar2fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, i p = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, i m = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, i m = 1.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, i Arii Ar2su fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, i q = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, i m = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, i m = 1.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, a Arxi Ar2su fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, q = 0, i m = 0.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, q
- 0, i m = 1.
□ drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, q = 0, a Arii Ar2su fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, q = 0, m = 0, a Arii Ar2su fenil.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) su ona kod kojih je G = H, p = 0, q = 0, m = 1, a Arii Ar2su fenil.
Illustrativna 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ia) imaju sledeću strukturu:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
Gde su G i Ri kako što sledi:
Ovaj pronalazak dalje obuhvata jedinjenja formule (lb)
i njegove farmaceutski prihvatljive, gde su Ar1(R1-R3, G, m, p i q kako je gore definisano.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G H.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G L(CH2)nC(0)OR4
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = L(CH2)nC(0)OR4 i L = -C(0)-
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = - L(CH2)nC(0)0R4 i L=-S02- ili -SO-
LI jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = - L (CH2) nC (0) OR4 i R4<=>H.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = - L(CH2)nC(0)OR4i R4= -C1-C10alkil.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = L(CH2)nC(0)OR4i R4= -CH20(C1-C4alkil).
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G L(CH2)nC (0)0R4 i R4= -CH2NH(Ci-C4alkil) ili -CH2N(C!-C4alkil)2.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = - (C1-C5 alkilene)R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -CH2-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)2-R5-
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)3-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)4-R5.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)s-R5.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(C1-C5alkilene)COOR4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -CH2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)3-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)4-COOR4 -
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G = -(CH2)s~COOR4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nRs i R5=-NHSO2R4.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i R5= -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili - C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nR5i R5= -S02NH2, -S02NH(Ci-C4alkil), ili -S02N(C:-C4alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nRsi R5= -NHSO2H.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2) nR5 i L = -C (0) - .
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je G -L-(CH2)nRsi L = -S02- ili -S0-.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1 i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguraciji..
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1 i R3i - C1-C3alkil.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1 i R3je - CH3.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1, R3je - C-1-C3 alkil, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (R)-konfiguracij i.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1, R3je - CH3, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (R) - konfiguracij i.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1, R3je - C1-C3alkil, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguracij i.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je p = 1, R3je - CH3, i atom ugljenika za koji je vezan R3je u (S)-konfiguracij i.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je q = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 1.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 0, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 1, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 0, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m=1, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 0, i p = 0 i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 1, i p = 0 i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je R2-Br, -Cl, - I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je R2-0(C!-C3alkil).
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je R2-C1-C3alkil.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je R2-NH (C1-C3 alkil) ili -N(Ci-C3alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je R3-Br, -Cl, - I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je R3-0(Ci-C3alkil)
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb)
su ona u kojima je R3 C1-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule(lb) su ona u kojima je R3-NH(C1-C3alkil) ili -N(Q-C3alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je R3 H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C(0)NH2, C(0)NHOH, -C(0)NH(CrC4alkil), ili -C (0) N (Ci-C4 alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH3) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH2CH3) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C(0)NHCH3.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C (0) NH (CH2CH3) .
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-C00R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri -CHO.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri -CN.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri-(C1-C4) alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Arx-C3-C8cikloalkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Arifenil, naftil, antril ili fenantril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ari-(5- do 7-člani) heteroaril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Arisupstituisan sa jednom ili više R2 grupa.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ar2fenil, naftil, antril ili fenantril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je -(5- do 7-člani) heteroaril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ar2supstituisan sa jednom ili više R2grupa.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima su Ari i Ar2 fenili.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ari cikloheksil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Arxcikloheksil, a Ar2fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i m = 1. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i Arii Ar2su fenili.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p=0, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p=0, im=0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p=0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i Arii Ar2su fenili.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p = 0, q=0, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p = 0, q=0, i Arxi Ar2su fenili.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, m = 0, i Arii Ar2su fenili.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, p = 0,q = 0, m=l i Arii Ar2su fenili.
Ilustraciona 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) imaju sledeću strukturu:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su G i Ri kako je prikazano:
Ovaj pronalazak dalje obuhvata jedinjenja koja imaju formulu
(Ic) :
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su Ar3, R1-R3, G, m, p i q kako je navedeno iznad.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G je H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4 i L = -C(0)-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4 i L=-S02- ili -SO-.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(C1-C5 alkilen)R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -CH2-R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)2-Rs-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)3-R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)4-R5-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)5-R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4i R4<=>H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2) nC (0) 0R4 i R4<=>-C1-C10alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4i R4=-C4-C10alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)OR4i R4= -CH2NH(Ci-C4alkil) ili -CH2N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin j edinj enj a
formule (Ic) su ona u kojima je G = -(C1-C5alkilen)COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -CH2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = - (CH2) 2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)3-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH)-COOR.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -(CH2)5-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nRsi R5= -NHSO2R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G= -L-(CH2)nRsi R5= -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili -C(0)N(Ci~C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nRs i R5= -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4 alkil) , ili -S02N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nRsi R5= -NHSO2H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nR5 i L = -C(0)-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nR5i L = -S02-ili -S0-.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = (C1-C5alkilen) R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 0.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1, a atom ugljenika za koji je R3vezan u (R)-konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1 a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (S)-konf iguraciji.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1 i R3je - C1-C3alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1 i R3je - CH3.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1, R3je -C:-C3alkil, a atom ugljenika za koji je R3povezan je u (R) konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1, R3je -CH3, a atom ugljenika za koji je R3povezan je u (R) konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1, R3je -Q-C3alkil, a atom ugljenika za koji je R3povezan je u (S) konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je p = 1, R3je - CH3, a atom ugljenika za koji je R3povezan je u (S) konfiguracij i.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima jem=0ip=0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je m = 1, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je m = 0, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je m = 1, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je ra = 0, p=0iq = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je m = 1, p=0iq = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R2-Br, -Cl, -I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R2-0(Ci-C3alkil).
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R2 -C1-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R3-NH(Ci-C3alkil) ili -N(Ci-C3alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R3-Br, -Cl, -I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R3 -C1-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R3 -C1-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je R3-NH(Ci~C3alkil) ili -N(Ci-C3alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri-C(0)NH2, - C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili -C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH3) 2 •
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH2CH3) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri-C(0)NHCH3.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri-C (0) NHCH2CH3.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Rx -COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri -CHO.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri -CN.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Rx-(C1-C4) alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ri
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ar3fenil, naftil, antril ili fenantril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ar3-(5- do 7-člani) heteroaril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je Ar3supstituisan sa jednom ili više R2 grupa.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima jeG=H, p=0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0 i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0 i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) su ona u kojima jeG=H, p = 0, q = 0, m=0i Ar3je fenil.
Ilustraciona 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Ic) imaju sledeću strukturu:
gde su G i Ri kao što sledi: Ovaj pronalazak dalje obuhvata jedinjenja koja imaju formulu
i njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su Ar3, R1-R3G, m, p, i q, kako je prikazano iznad
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G je H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2) nC (0) 0R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC(0)0R4 i L=-C(0)-.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = ~L-(CH2) nC (0) OR4 i L = - S02- ili -S0-.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2) nC (0) 0R4 i R4=
H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2)nC (0) 0R4 i R4= - C1-C10 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2) nC (0) 0R4 i R4= - CH20(Ci-C4alkil) .
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -L-(CH2) nC (0) 0R4 i R4= - CH2NH(Ci-C4alkil) ili -CH2N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(C1-C5alkilen)C00R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -CH2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G =~(CH2)2-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)3~C00R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)4-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)5-COOR4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G -L-(CH2)nR5i R5= -NHSO2R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G is -L-(CH2)nR5i R5= -C(0)NH2f-C(0)NHOH, -C (0) NH (C1-C4 alkil), ili - C(0)N(Ci-C4alkil)2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G -L-(CH2)nR5i R5= -S02NH2, -S02NH(Ci-C4alkil), ili -S02N(Ci-C-4 alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G -L-(CH2)nR5i R5= -NHS02H.
U jednom izvođenju, 4~tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G -L-(CH2)nRsi L = -C(0)-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G -L-(CH2)nR5i L=-SO2- ili -S0-.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = (C1-C5alkilen) R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -CH3-R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)2-R5-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)3-R5.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)4-Rs.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = -(CH2)5-R5-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1 a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (R)-konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1 a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (S)-konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1 i R3je - Ci-C3alkil.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1 i R3je - CH3.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1, R3je -Ci-
C3alkil, a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (R) konfiguracij i.
Udrugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1, R3je -CH3, a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (R) konfiguraciji.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1, R3je - Ci~C3alkil, a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (S) konfiguracij i.
U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je p = 1, R3je -CH3, a atom ugljenika za koji je R3vezan je u (S) konfiguraciji.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 0, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 1, ip=0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 0 i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 1, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je m = 0, p = 0 i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima jem=l, p=0iq=0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R2-Br, -Cl, -I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R2-0(Ci-C3alkil).
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R2 -Q-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je R2-NH(Ci-C3alkil) ili -N(d-C3 alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R3 -Br, -Cl, -I, ili -F.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R3 -0(Ci-C3 alkil) .
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R3 -Ci-C3 alkil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R3-NH(Ci-C3alkil) ili -N(Ci-C3alkil) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri H.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C(0)NH2, - C(0)NHOH, -C(0)NH(Ci-C4alkil), ili -C(0)N(d-C4 alkil)2-
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH3) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C(0)NHCH3.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C (0) NHCH2CH3.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C (0) N (CH2CH3) 2.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri-C00R4.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je Ri -CHO.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri -CN.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je R±- (Ci-C3 alkil).
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ri
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ar3fenil, naftil, antril ili fenantril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je Ar3-(5- do 7-člani) heteroaril.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su one u kojima je Ar3supstituisan sa jednom ili više R2grupa
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima jeG=H, i p = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (lb) su ona u kojima je G = H, i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, i q = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, i m = 0.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima jeG=H, p=0 i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, i m = 0
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0, i m = 1.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0 i Ar3je fenil.
U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) su ona u kojima je G = H, p = 0, q = 0 i Ar3je fenil.
Ilustraciona 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formule (Id) imaju sledeću strukturu:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su G i Ri kako je prikazano:
4.3Postupci pripremanja 4- tefcrazolil 4 fenilpiperidin
jedinjenja
4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti korišćenjem konvencionalnih organskih sinteza kao i sledećim ilustacionim postupcima:
Šema 1 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidina jedinjenja kod kojih je Ri-C(0)NZ2, gde je svaka Z -(C1-C4alkil) grupa ili obe Z grupe i atom azota za koji su povezane uzeti zajedno da bi formirali N- (4-R4) -N'-1-Bromo-kiseline 1 se pretvaraju u bromokiselinske hloride 2 korišćenjem tionilhlorida (J.S. Pizey,Synthetic Reactions2: 65 (1974)). Bromo-kiselinski hloridi 2 reaguju sa Z2NH, opciono u prisustvu baze poput Na2C03, da bi obezbedili reakcione intermedijere 3, koji bivaju tretirani sa 4-cijano-4-fenilpiperidinima 4 (šema 10) da bi obezbedili cijanofenil jedinjenja 5. Cijanofenil jedinjenja 5 se tretiraju sa Me3SnN3ili Me3SiN3i kalaj oksidom (S. J. Wittenberg etal., J. Org. Chem.58:4134-4141 (1993)) da bi obezbedili 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 6, gde je Ri-C(0)NZ2i G je -H. Jedinjenja 6 reaguju sa Gx-X, gde je Gasav G, definisan iznad, osim vodonika i X je odlazeća grupa poput halogena, trifluorometan sulfonata, metansulfonata ili tolunsulfonata, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 7 i 8. Jedinjenja 7 i 8 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka, poput hromatografije na silika gelu, visoko efikasne tečne hromatografije ili rekristalizacijom. Jedinjenja formule Gi~X mogu se dobiti komercijalno ili ih je moguće komercijalno napraviti korišćenjem postupaka organske sinteze.
m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(An) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)~.
Šema 2 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Rx-C02R4. Bromo-kiselinski hloridi 2 reaguju sa Z2NH (šema 1) R4OH, opciono u prisustvu baze poput piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina ili Hunigove baze, da bi se dobili bromoesteri 9. Wittenberget ah, J. Org. Chem.58:4139-4141 (1993)) da bi se dobio 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 11, gde je RiR4OC(0)- i G je -H. Jedinjenja 11 reaguju sa GiX, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila
smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 12 i 13. Jedinjenja 12 i 13 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad.
m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(Ari) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-.
Šema 3 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-f enilpiperidin jedinjenja gde je Ri-C (0) NH (Ci-C4 alkil). Jedinjenja 11 (Šema 2) zaštićena su baznom zaštitnom grupom poput mezitilenesulfonamida; cikloheksilkarbamata; 1,1-dimetil-2,2, 2-trihloroetilkarbamata; N-(1-etoksi)etil grupa; ili slične zaštitne grupe (Vidi T.W. Greeneet al., Protective Groups in Organic Synthesis615-631 (1999) ) za obezbeđivanje zaštitćenih jedinjenja 14. Jedinjenja 14 se hidrolizuju korišćenjem hidroksidne baze, opciono u prisustvu metanola, da bi se obezbedile radne kiseline 15, koje se amidiraju korišćenjem (Ci-C4)NH2da bi se obezbedila
zaštićena jedinjenja 16. Jedinjenjima 16 se skida zaštita korišćenjem jake kiseline( Greeneu 615-631) da se obezbedila 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 17 gde je Rx-C(0)NH(Ci-C4alkil) i G je -H. Jedinjenja 17 reaguju sa Gi-X, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 18 i 19. Jedinjenja 18 i 19 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad.
m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad -W- je - C(An)(Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 4 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Ri-C(0)NHOH. Kiseline 15 (Šema 3) tretiraju se sa NH2OH da bi se obezbedila zaštićena jedinjenja 20, sa kojih se skida zaštita korišćenjem jake kiseline( Greenena 615-631) da bi se dobila 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja 21 gde je Ri-C(0)SHOH i G je -H. Jedinjenja 21 reaguju sa G:-X, gde su Gii X kako je definisano iznad to da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 22 i 23. Jedinjenja 22 i 23 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad. m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(Ari) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 5 okazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-f enilpiperidin jedinjenja gde je Ri-H. Bromidi 24 se tretiraju 4-ciano-4-fenilpiperidinima 4 da bi obezbedili cijanofenil intermedijere 25, koji reaguju sa Me3SnN3ili Me3SiN3i kalaj oksidom (S. J. Wittenberg etal, J. Org. Chem.58:4139-4141(1993)) da bi se dobila 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 26 gde su Rii -G -H. Jedinjenja 26 reaguju sa Gi~X, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 27 i 28. Jedinjenja 27 i 28 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad. m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(An) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 6 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Ri-CHO. 4-tetrazolil- 4-fenilpiperidin jedinjenja 27 (šema 5) se tretiraju jakim bazama kao što je NaNH2i gase sa dimetilf ormamidom (vidi U.T. Mueller-Westerhoff e£al., Synlett975 (1994)) da bi se obezbedile posle obrade zaštićeni aldehidi 28. Sa zaštićenih aldehida 28 se skida zaštita( Greenena 615-631) da bi se dobila 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 29 gde je Ri-CHO i -G -H. Jedinjenja 29 reaguju sa Gi-X, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 30 i 31, koja se mogu odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad. m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(Ari) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 7 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Rx-(C1-C4alkil). Jedinjenja 27 (šema 5) tretiraju se jakom bazom poput NaNH2i gase uz pomoć (C1-C4alkil)-X, gde je X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila zaštićena jedinjenja 32. Sa jedinjenja 32 skida se zaštita( Greenena 615-631) da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 33 gde su Rx- (C1-C4 alkil) i G je H. Jedinjenja 33 reaguju sa Gx-X, gde su Gxi X kako je definisano iznad, da se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 34 i 35, koja se mogu odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad.
m, p, q, R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(Arx) (Ar2)~ili -C(H) (Ar3)~.
Šema 8 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Ri-C(0)NH2. Zaštićeni estri 14 (šema 3) tretiraju se sa NH3(Vidi M.B. Smith et
ah, March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure510-511 (2001)) da bi se obezbedili zaštićeni amidi 36, sa kojih se skida zaštita( Greenena 615-631) da bi se dobila 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 37 gde je Ri-C(0)NH2i -G je -H. Jedinjenja 37 reaguju sa Gi-X, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 38 i 39. Jedinjenja 38 i 39 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad.
m, p, q, i R2i R3kako je definisano iznad i -W- je - C(An)(Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 9 pokazuje postupke pripremanja 4-tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja gde je Ri-CN. 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 37 (šema 8) tretiraju se uz pomoć Ph3P i CCI4(WJ. Rogers,Synthesis41 (1997)) da bi se dobila 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 40 gde su Ri i -G je -H. Jedinjenja 40 reaguju sa Gi~X, gde su Gii X kako je definisano iznad, da bi se obezbedila smeša 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja 41 i 42. Jedinjenja 41 i 42 mogu se odvojiti korišćenjem konvencionalnih postupaka kako je opisano iznad. m, p, q, i R2i R3su kako je definisano iznad i -W- je - C(Ari) (Ar2)- ili -C(H) (Ar3)-. Šema 10 pokazuje postupke pripremanja 4-cijano-4-fenilpiperidina 4. (R3)p-supstituisani aminodioli 43 su N-alkilirani korišćenjem benzil hlorida 44 u NaHC03/H20 da bi se dobili N-benzil dioli 45, koji se hloruju korišćenjem SOCI2da bi se obezbedili dihloridi 46. Dihloridi 46 se kondenziraju bez protona (NaNH2u toluenu) benzil cijanidima 47 da bi se dobila benzil jedinjenja 48, iz kojih se uklanja benzil korišćenjem H2i Pd/C (95% EtoH) da bi se dobili 4-cijano-4-fenilpiperidini 4.
Određena 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu da imaju asimetrične centre i da stoga postoje u različitim enantiomernim i diastereoizomernim oblicima. 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje može biti u obliku optičkog izomera ili diastereomera. U skladu sa tim, pronalazak obuhvata 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i njihove upotrebe kako je opisano ovde u obliku njihovih individualnih optičkih izomera, diasteriomera i njihovih smeša, uključujući racemske smeše.
Osim toga, određena 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu postojati u obliku tautomera. Na primer, kada je G = H, neka 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja Formule I (a) i Formule I (b)( npr.struktureAATi BAT), i određena 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja Formule I (c) i Formule I d)( npr.struktureCATi DAT), su tautomeri jedno drugog. Svaka od opisanih ovde struktura treba da obuhvati sve tautomere, za svaki od kojih se podrazumeva da je obuhvaćen datim pronalaskomom, bilo da je specifično pomenut ili ne, bez obzira da li tautomer prikazan ovde predstavlja više tautomera ili ne u odnosu na bilo koji drugi uključeni tautomer. Dakle, pronalazak takođe obuhvata 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i njihove upotrebe opisane u ovom dokumentu u obliku njihovih pojedinačnih tautomera.
Osim toga, jedan ili više atoma vodonika, ugljenika ili drugih atoma 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja može se zameniti izotopom vodonika, ugljenika ili drugih atoma. Takva jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskomom, korisna su kao istraživačko i dijagnostičko oruđe u farmakokinetičkim studijama metabolizma i obaveznim analizama.
4.4Terapeutske upotrebe 4- Tetrazolil- 4- fenilpiperidin
jedinjenja
U skladu sa pronalaskomom, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja daju se životinjama, u jednom izođenju sisarima a u drugom čoveku, u cilju lečenja ili prevencije bolova. 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji akutnih i hroničnih bolova. Na primer, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se upotrebiti za, ali nisu ograničena na, lečenje ili prevenciju bolova kod kanceroznih oboljenja, centralnog bola, porođajnih bolova, bolova izazvanih infarktom miokarda, bolova pankreasa, količnih bolova, post operativnih bolova, glavobolja, bolova u mišićima, i bolova povezanih sa intenzivnom negom.
4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja takođe se mogu koristiti za inhibiciju, prevenciju ili lečenje bolova povezanih sa zapaljenjem ili zapaljenskim bolestima kod životinja. Bol koji treba inhibirati, lečiti ili sprečiti može biti povezan sa zapaljenjem u vezi sa inflamacionom bolešću, koja se može javiti na mestu gde je došlo do upale telesnog tkiva, a koja može da predstavlja lokalnu upalnu reakciju i/ili sistemsku upalu. Na primer, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se koristiti za inhibiciju, lečenje ili prevenciju bola u vezi sa inflamacionim bolestima, uključujući, ali ne i ograničeno na: odbacivanje transplanovanog organa; reoksenacionu povredu izazvanu transplantacijom organa (videti Grupp etal. J. Mol. Cell Cardiol.31:297 303 (1999)) uključujući i, ali ne i ograničeno na, transplantaciju srca, pluća, jetre ili bubrega; hronične bolesti upale zglobova, uključujući artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis i bolesti kostiju povezane sa povećanom resorpcijom kosti; bolesti upale creva kao što su ileitis, ulcerativni kolitis, Baretov sindrom i Kronova bolest; inflamatorne bolesti
pluća, kao što je astma, sindrom otežanog disanja kod odraslih osoba i hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva; inflamatorne očne bolesti, uključujući kornealnu distrofiju, trahom, onhocercijazu, uveitis, simpatični oftanitis i endoftanitis; hronične inflamatorne bolesti desni, uključujući gingivitis i periodontitis; tuberkulozu; lepru; inflamatorne bolesti bubrega, uključujući uremijske komplikacije, glomerulonefritis i nefrozu; inflamatorne bolesti kože, uključujući sklerodermatitis, psorijazu i ekcem; inflamatorne bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući hronične demijelinirajuće bolesti nervnog sistema, polisklerozu, neurodegeneraciju koju izaziva SIDA i Alchajmerovu bolest, infektivni meningitis, encefalomielitis, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, amiotrofsku lateralnu sklerozu, i virusni ili autoimuni encefalitis; autoimune bolesti, uključujući šećerni bolest Tipa I i Tipa II ; komplikacije šećerne bolesti, uključujući, ali ne i ograničeno na, dijabetsku kataraktu, glaukom, retinopatiju, nefropatiju (kao što su mikroaluminurija i progresivna dijabetska nefropatija), polineuropatija, mononeuropatije, autonomska neuropatija, gangrena stopala, aterosclerotične bolesti koronarnih arterija, bolesti perifernih arterija, neketotička hiperglikemijska hiperosmolarna koma, čirevi na stopalima, problemi sa zglobovima, i komplikacije kože ili sluzokože (kao što su infekcija, pega na golenjači, gljivična infekcija ili necrobiosis lipoidica diabeticorum); imuno-kompleksni vaskulitis, sistemski lupus ervthematosus (SLE); inflamatorne bolesti srca, kao što su kardiomiopatija, ishemska srčana bolest hiperholesterolemija i ateroskleroza; kao i razna druga oboljena koja mogu imati važne inflamatorne komponente, uključujući preeklampsiju, hronično otkazivanje jetre, traume mozga i kičmene moždine i rak. 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja takođe se mogu koristiti za inibiranje, lečenje ili prevenciju bolova povezanih sa inflamatornim oboljenjima koja mogu, na primer, predstavljati sistemsku upalu organizma koja se manifestuje gram-pozitivnim ili gram negativnim šokom, hemoragijskim ili anafilaktičkim šokom, ili šokom izazvanim hemoterapijom kancera kao reakcija na pro-inflamatorne citokine,npr.šok povezan sa pro-inflamatornim citokinima. Takav šok može izazvati,npr.hemoterapijsko sredstvo koji se daje u svrhe lečenja kancera.
U drugom obliku, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja daju se životinjama, u jednom obliku sisarima a u drugom čoveku, u cilju lečenja ili sprečavanja dijareje. 4-Tetrazolil-4-fenilpipedrin jedinjenja mogu se koristiti u lečenju ili sprečavanju akutnih i hroničnih dijareja. Na primer, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se koristiti za, ali nisu ograničena na, lečenje ili prevenciju akutne dijareje izazvane virusom, kao što je između ostalog Norvok-virus, Norwok-like virus, Rotavirus, i Citomegalovirus: protozoa kao što su, između ostalih,Girardia lamlia, CrpytosporidiumiEntamoeba histolytica;i bakterija uključujući ali ne i ograničen naStapylococcus
aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens,
enterotoksigenuE. coli, Vibrio cholera,enterohemoragijskuE. coli0157:H5,Vibrio parahaemolyticus, Clostridium
difficile, Campylobacter jejuni, Salmonella,
enteroinvazivnaE. coli, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia
enterocolitica, Chlamydia, Nisseria gonorrhoeae,iListeria
monocytogenes.Na primer, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju hroničnih dijareja klasifikovanih kao, ali ne i ograničenih na, osmotsku dijareju, izlučnu dijareju ili koja proizilazi iz inflamatornog stanja, sindroma malapsorpcije, poremećaja pokretljivosti i hronične infekcije.
Prijavioci veruju da, za razliku od tradicionalnih opioidnih agonista i nesteroidnih anti-inflamatornih agenasa, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja značajno ne prelaze krvno-moždanu barijeru. U skladu sa tim, Prijavioci veruju da davanje efikasne količine 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja životinji rezultuje smanjenim brojem neželjenih dejstava, uključujući respiratornu depresiju, neželjenu euforiju, umirenje, zatvor, povećanu toleranciju lekova i povećanu zavisnost od lekova, koje bi mogle da rezultuju iz upotrebe tradicionalnih opioidnih agonista ili nesteroidnih anti-inflamatornih agenasa. U jednom obliku, davanje efikasne količine 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja životinja nije rezultovalo ni jednim gore pomenutim neželjenim dejstvom. Stoga, u određenim oblicima date metode obuhvataju lečenje ili sprečavanje bolova, i u isto vreme smanjuju ili eliminišu jedno ili više od gore navedenih neželjenih dejstava.
Bez želje za vezivanjem za teoriju, veruje se da su 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja agonisti za i, samim tim, sposobni da stimulišu opioidni receptor.
Pronalazak se takođe odnosi na postupke za stimulisanje funkcije opioidnog receptora u ćeliji uključujući kontaktiranje ćelije sposobne da izrazi opioidni receptor sa efikasnom količinom 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. Ovaj postupak je takođe koristan za stimulaciju funkcije opioidnog receptora u ćelijiin vivo,kod životinje, u jednom izođenju čoveka, kontaktirajući ćeliju sposobnu da izrazi opioidni receptor, kod životinje, sa efikasnom količinom 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. U jednom obliku, ovaj metod je koristan u lečenju ili sprečavanju bolova ili dijareje kod životinja. Moždano tkivo, tkivo kičmene moždine, imune ćelije, ćelije gastrointestinalnog trakta i primarne dovodne nervne ćelije primer su tkiva i/ili ćelija koje su sposobne da izraze opioidni receptor. Ovaj postupak može se koristitiin vitro,na primer, u vidu analize za biranje ćelija koje izražavaju opioidni receptor.
4.4.1Terapeutsko/ profilaJctičko davanje i kompozicije prema
pronalasku
Zbog njihove aktivnosti, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja su od izuzetne koristi u veterinarskoj i humanoj medicini. Kao što je opisano iznad. 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja korisna su u lečenju ili prevenciji bolova ili dijareja kod životinja kojima su prevencija i lečenje potrebni.
Kada se daju životinjama, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se davati kao deo farmaceutske kompozicije koja uključuje farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijent. Predstavljene kompozicije, koje uključuju 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja, u jednom svom obliku se uzimaju oralno. Kompozicije prema pronalasku se takođe mogu primenjivati bilo kojim drugim pogodnim putem, na primer, infuzijom ili bolus injekcijom, apsorbovanjem kroz epitelne ili mukokutane obloge( npr.oralna mukoza, rektalna i intestinalna mukoza,itd.)i može se davati istovremeno sa nekim drugim terapeutskim sredstvom. Primena može biti sistemska ili lokalna. Poznati su različiti sistemi davanja,npr.,inkapsulacija u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, kapsule,itd.,i mogu se koristiti za davanje 4-Tetrazolil-4 fenilpiperidin jedinjenja.
Postupci davanja uključuju, ali nisu ograničeni na, intradermalni, intramuskularni, intraperitonealni, intravenozni, subkutani, intranazalni, epiduralni, oralni, sublingvalni, intracerebralni, intravaginalni, transdermalni, rektalni, inhalacijom ili tropski, naročito preko ušiju, nosa, očiju ili kože. Način primene ostavlja se na volju lekaru. U većini slučajeva, davanje će rezultovati oslobađanjem 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja u krvotok.
U specifičnim oblicima, može biti poželjna lokalna primena 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. To se može postići, na primer, ali bez ograničenja na , lokalnom infuzijom u toku operacije, lokalnim nanošenjem,npr.u vezi sa previjanjem rane nakon operacije, injekcijom, putem katetera, putem supozitorija ili implanta, s tim da je navedeni implant načinjen od poroznog, neporoznog ili želatinastog materijala, uključujući i membrane kao što su sijalastične membrane ili vlakna.
Takođe se može koristiti pulmonarni metod davanja,npr.putem inhalatora ili nebulizatora i formulisanja sa aerosolnim sredstvom ili preko perfuzije u fluorougljenik ili sintetičko pulmonarno površinski aktivno sredstvo. U određenim oblicima, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se formulisati u obliku supozitorija, sa tradicionalnim sredstvima za vezivanje i ekscipijentima kao što su trigliceridi.
U drugom obliku, 4-Tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se davati u vezikuli, naročito lipozomu (videti Langer,Science24_9:1527-1533 (1990) i Treat etah, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease i Cancer317-327 i 353-365
(1989).
U još jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se davati u okviru sistema kontrolisanog oslobađanja{ videti npr.Goodson, uMedical Applications of Controlled Release, supra,vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Ostali sistemi kontrolisanog oslobađanja razmatrani u pregledu Langera,Science249:1527-1533 (1990) takođe se mogu koristiti. U jednom izvođenju, moguća je upotreba pumpe (Langer,Science249:1527-1533 (1990); Sefton,CRC
Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchwaldet al, Surgery88:507 (1980); i Saudek etal, N. Engl. J. Med.321:574 (1989)). U još jednom izovđenju, mogu se koristiti polimerni materijali( videti Medical Applications of Controlled Release(Langer i Wise eds., 1974);Controlled Drug Bioavailability/Drug Product Design andPerformance (Smolen i Bali eds., 1984); Ranger i Peppas, J.Macromol Sci. Rev. Macromol. Chem.23:61 (1983); Levy etal, Science228:190 (1985); Duringet al, Ann. Neurol25:351 (1989); i Howardet al, J. Neurosurg.71:105 (1989)). U još jednom izvođenju, sistem kontrolisanog oslobađanja može se postaviti u blizinu mete 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja čime postaje potreban samo delić sistematske doze.
Predstavljene kompozicije mogu da uključu i odgovarajuću količinu farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta u cilju postizanja odgovarajućeg oblika za davanje životinjama.
Takvi farmaceutski ekscipijenti mogu biti tečnosti, kao što su voda i ulja, uključujući ulja naftnog, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, kao što je ulje kikirikija, ulje soje, mineralno ulje, ulje sušama i slična. Farmaceutski ekscipijenti mogu biti rastvor soli, gumakacija, želatin, škrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum-dioksid, karbamid urea, i slično. Osim toga, mogu se koristiti pomoćna sredstva za stabilizovanje, zgušnjavanje, podmazivanje i bojenje. Kada se daje životinji, farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti sterilni. Voda je naročito koristan ekscipijent kada se 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje daje intravenski. Rastvori soli i vodena dekstroza i rastvori glicerola mogu se takođe koristiti kao tečni ekscipijenti, naročito za rastvore koji mogu da se ubrizgavaju. Odgovarajući farmaceutski ekscipijenti takođe uključuju škrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum-stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum-hlorid, obrano mleko u prahu, glicerol, propilen, glicol, vodu, etanol, i slično. Predstavljene kompozicije, ukoliko je potrebno, takođe mogu da sadrže manje količine sredstava za kvašenje ili emulgovanje, ili pH pufere.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti za intravenozno davanje 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, normalni (oko 0.9%) rastvor soli, oko 25 do oko 30% polietilen glikola ("PEG") razblažen rastvorom soli ili vodom, i oko 2 do oko 30% hidroksipropil /3-ciklodekstrina razblaženog vodom.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti za intraperitonealno davanje 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, normalni (oko 0.9%) rastvor soli, oko 25 do oko 30% PEG razblaženog rastvorom soli ili vodom, oko 25 do oko 30% propilen glikola (PG) razblaženog rastvorom soli ili vodom, i oko 2 do oko 30% hidroksipropil /3-ciklodekstrina razblaženog vodom.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti za subkutano davanje 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, normalni (oko 0.9%) rastvor soli, oko 25 do oko 30% PEG razblaženog rastvorom soli ili vodom, i oko 25 do oko 30% PG razblaženog vodom.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti za oralno davanje 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, normalni (oko 0.9%) rastvor soli, oko 25 do oko 30% polietilen glikola25 PEG razblaženog rastvorom soli ili vodom, oko 2 do oko 30% hidroksipropil /8-ciklodekstrina razblaženog vodom oko 2 do oko 30% PG razblaženog rastvorom soli ili vodom i oko 5% metilceluloze razblažene vodom. Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti za intracerebroventrikularno i intratekalno davanje 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, normalni (oko 0.9%) rastvor soli.
Predstavljeni sastavi mogu biti u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kuglica, kapsula, kapsula koje sadrže tečnosti, prašaka, formulacije sa zadržanim oslobađanjem, supozitorije, aerosoli, sprejevi, suspenzije ili bilo kog drugom oblika koji odgovara primeni. U jednom izođenju, sastav ima oblik kapsule{ videti npr.U.S. Patent No. 5,698,155). Ostali primeri odgovarajućih farmaceutskih ekscipijenata opisani su uRemington' s Pharmaceutical Sciences1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), uključenom u ovaj tekst kao referenca.
U jednom obliku, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja formulisana su u skladu sa rutinskim procedurama kao kompozicija prilagođena za oralnu primenu kod životinja, naročito kod ljudskih bića. Kompozicije za oralnu primenu mogu na primer biti u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, granula, prašaka, emulzija, kapsula, sirupa ili eliksira. Kompozicije za oralno davanje mogu da sadrže konzervanse, sredstva za bojenje i jedan ili više sredstava, na primer, sredstva za zaslađivanje kao što su fruktoza, aspartam ili saharin i koregensa ukusa kao pepermint, ulje zimzelena ili trešnje, kako bi se dobio farmaceutski ukusan preparat. Osim toga, kada su u obliku tablete ili pilule, kompozicije se mogu glazirati kako bi se odgodilo raspadanje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu što omogućava odloženo dejstvo za duži vremenski period. Selektivno propustljive membrane koje okružuju osmotički aktivno pokretačko jedinjenje takođe odgovaraju oralno primenjenim kompozicijama. Kod ovih kasnijih platformi, pokretačko jedinjenje upija tečnost iz okoline koja okružuje kapsulu, i jedinjenje se uvećava kako bi istisnulo sredstvo ili kompoziciju sredstva kroz otvor. Ove dostavne platforme obezbeđuju suštinski dostavni profil nultog reda, za razliku od zupčastih profila formulacija sa trenutnim otpuštanjem. Može se takođe koristiti materijal sa vremenskim kašnjenjem kao što je glicerol monostearat ili glicerol stearat. Oralne kompozicije mogu da uključuju standardne ekscipijente kao što su manitol, laktoza, škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza i magnezijum karbonat, u jednom obliku, takvi ekscipijenti su farmaceutskog stepena čistoće.
U drugom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se formulisati za intravenoznu primenu. U jednom obliku, kompozicije za intravensku primenu sadrže jedinjenje rastvorno u sterilnom izotonskom vodenom puferu. Tamo gde je to potrebno, kompozicije mogu da uključe i sredstvo za rastvaranje. Kompozicije za intravensku primenu mogu po izboru da uključe i lokalni anestetik kao što je lignokain kako bi se umanjio bol na mestu ubrizgavanja. Obično se sastojci isporučuju ili odvojeno ili pomešani u jediničnom obliku doziranja, na primer, kao suvi liofilizovani prašak ili bezvodni koncentrat u hermetički zatvorenom sudu kao što je ampula ili kesica sa oznakom količine aktivnog agensa. Tamo gde 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja treba primeniti kroz infuziju, mogu se izdavati, na primer, iz boce infuzije koja sadrži sterilnu vodu farmaceutske čistoće ili rastvora soli. Kada se 4-Tetrazoril-4-fenilpiperidin jedinjenja primenjuju putem injekcija, može se uzeti ampula sterilne vode za injekcije ili rastvor soli, tako da se sastojci pomešaju pre davanja leka.
4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu se davati putem kontrolisanog oslobađanja ili dostavnih uređaja dobro poznatih ljudima iz struke. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u SAD patentnim brojevima: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543;
5,639,476; 5,354,556; i 5,733,566, od kojih je svaki uključen u ovaj tekst kao referenca. Takvi oblici doziranja mogu se koristiti da obezbede usporeno ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sredstava koristeći, na primer, hidropropilmetil celulozu, druge polimerne matrice, gelove, propustljive membrane, osmotske sisteme, višeslojne glazure, mikročestice, lipozome, mikrosfere ili njihovu kombinaciju, u cilju postizanja željenog profila oslobađanja u različitim razmerama. Odgovarajuće formulacije kontrolisanog oslobađanja poznate svim ljudina iz struke, uključujući i one opisane u ovom tekstu, mogu se lako izabrati za upotrebu uz 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. Pronalazak stoga obuhvata oblike jedne jedinice doziranja koje odgovaraju oralnoj primeni kao što su, ali ne i ograničeno na, tablete, kapsule, gelkapsule, i kaplete koje se prilagođavaju kontrolisanom oslobađanju.
Farmaceutske kompozicije kontrolisanog oslobađanja mogu da imaju za opšti cilj poboljšavanje terapije lekovima u odnosu na svoje nekontrolisane kopije. U jednom obliku, kompozicija kontrolisanog oslobađanja uključuje minimalnu količinu 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja za lečenje ili kontrolu oboljenja u minimalnom vremenskom roku. Prednosti kompozicija kontrolisanog oslobađanja uključuju produženo dejstvo leka, smanjenu učestalost doziranja i povećanje saglasnosti pacijenta. Osim toga, kompozicije kontrolisanog oslobađanja mogu povoljno da utiču na početak delovanja ili druge karakteristike, kao što su krvni nivoi 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i tako mogu da smanje javljanje neželjenih( npr.negativnih) dej stava.
U jednom obliku, kompozicije kontrolisanog oslobađanja mogu na početku da oslobode količinu 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja brzo leči ili sprečava bolove ili dijareju, a zatim postepeno i neprekidno oslobađa druge količine 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja u cilju održavanja nivoa therapeutskog ili profilaktičkog dejstva u dužem vremenskom periodu. Za održavanje ovog konstantnog nivoa 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja u organizmu, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje može da se oslobađa iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja se metaboliše i izbacuje iz organizma. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može se stimulisati različitim stanjima uključujući, ali ne i ograničeno na, promene u pH vrednosti, promene u temperaturi, koncentraciji ili raspoloživost enzima, koncentraciji ili raspoloživosti vode ili drugih fizioloških stanja ili jedinjenja.
Količina 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja je uspešna u lečenju ili prevenciji bolova ili dijareje može da zavisi od prirode ili ozbiljnosti poremećaja ili oboljenja koje izaziva bol i može se odrediti standardnim kliničkim tehnikama. Osim toga, analize in vitro ili in vivo testova mogu se upotrebiti po izboru da bi pomogle u otkrivanju optimalnih efikasnih količina doziranja. Precizne doze koje se mogu upotrebiti takođe mogu da zavise od nameravanog načina primene i stepena ili ozbiljnosti bolova ili dijareje, i o njima treba odlučiti u skladu sa procenom lekara stanja svakog od pacijenata u skladu sa objavljenim kliničkim studijama. Odgovarajuće efikasne količine doziranja, međutim, kreću se o rasponu od oko 10 mikrograma do oko 2500 miligrama na oko svaka 4 sata, iako tipično oko 100 mg ili manje, u jednom obliku, efikasna količina doziranja kreće se u rasponu od oko 0.01 miligrama do oko 100 miligrama 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja na oko 4 sata, u drugom obliku oko 0.020 miligrama do oko 50 miligrama na 4 sata, a u drugom obliku oko 0.025 miligrama do oko 20 miligrama svaka 4 sata. Količine doziranja opisane u ovom tekstu odnose se na ukupne primenjene količine; to jest, ukoliko se primenjuje više od jednom 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja, efikasne količine doziranja odgovaraju ukupnim primenjenim količinama.
Kada ćelija sposobna da izrazi opioidni receptor dođe u kontakt 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenjein vitro,tipično se kreće efikasna količina u opsegu od oko 0,01 mg do oko 100 mg/L, u jednom obliku od oko 0,1 mg do oko 50 mg/L, i u drugom obliku od oko 1 mg do oko 20 mg/L rastvora ili suspenzije farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
Kada ćeliju sposobnu da izrazi opioidni receptor kontaktira 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenjein vivo,efikasna količina tipično se kreće u opsegu od oko 0,01 mg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, u jednom obliku od oko 0,1 mg do oko 50 mg/kg telesne težine dnevno, a u drugom obliku od oko 1 mg do oko 20 mg/kg telesne težine dnevno.
4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja mogu da se testirajuin vitroiliin vivou cilju otkrivanja sposobnosti da leče ili spreče bolove ili dijareju pre upotrebe na ljudima.
Sistemi životinjskih modela se koristite za dokazivanje bezbednosti ili efikasnosti 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin j edinj enj a.
Predstavljeni postupci lečenja i prevencije bolova ili dijareje kod životinja mogu dalje da uključuju davanje efikasne količine nekog drugog terapeutskog sredstva životinj i.
Predstavljeni postupci za stimulisanje funkcije opioidnih receptora u ćeliji mogu dalje da uključuju kontaktiranje ćelije sa efikasnom količinom nekog drugog terapeutskog sredstva.
Primeri drugih terapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na, opioidni agonist, neopioidni analgetik, nesteroidno antiinflamatorno sredstvo, antimigrenozno sredstvo, inhibitor Cox-II, antiemetik, fi-adrenergijski blokator, antikonvulzant, antidepresant, blokator Ca2+ kanala, antikancerozno sredstvo, sredstvo protiv uznemirenosti, sredstvo za lečenje ili prevenciju poremećaja zavisnosti i kombinacije navedenih.
Efikasne količine drugih terapeutskih sredstava dobro su poznate ljudima iz struke. Međutim, delokrug lekara obuhvata i utvrđivanje optimalnog opsega efikasne količine drugih terapeutskih sredstava. U jednom od oblika pronalaska, gde se životinji daje neko drugo terapeutsko sredstvo, efikasna količina 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja manja je nego što bi bila da nije primenjeno drugo terapeutsko sredstvo. U ovom slučaju, bez vezivanja za teoriju, veruje se da 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje i drugo terapeutsko sredstvo deluju sinergistično u lečenju ili prevenciji bolova ili dijareje.
Primeri korisnih opioidnih agonista uključuju, ali i nisu ograničeni na, alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, ethilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opium, oksikodone, oksimorfone, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, farmaceutski prihvatljive soli istih i njihove mešavine.
US2003/036742U određenim oblicima, opioidni agonist bira se između kodeina, hidromorfona, hidrokodona, oksikodona, dihidrokodeina, dihidromorfina, morfina, tramadola, oksimorfona, farmaceutski prihvatljivih soli istih i njihovih mešavina.
Primeri korisnih neopioidnih analgetika uključuju nesteroidna anti-inflamatorna sredstva, kao što su aspirin, ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, buklokska kiselina, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, okspinak, mefenamska kiselina, meklofenamska kiselina, flufenamska kiselina, niflumska kiselina, tolfenamska kiselina, diflurisal, flufenisal, piroksikam, sudoksikam, izoksikam, pharmaceutski prihvatljive soli istih i njihove mešavine. Primeri ostalih odgovarajućih neopioidnih analgetika uključuju sledeće, pored ostalih, hemijske klase analgetika, antipiretika, nesteroidnih antiinflamatornih lekova: derivati salicilne kiseline, uključujući aspirin, natrijum salicilat, holin magnezijum trisalicilat, salsalat, diflunisal, salicilsalicilna kiselina, sulfasalazin i olsalazin; para aminofenol derivati uključujući acetaminofen i fenacetin; indol i inden sirćetne kiseline, uključujući indometacin, sulindak i etodolak; heteroaril sirćetne kiseline, uključujući tolmetin, diklofenak i ketorolak; antranilske kiseline (fenamati), uključujući mefenamsku kiselinu i meklofenamsku kiselinu; enolske kiseline, uključujući oksikame (piroksikam, tenoksikam) i pirazolidindione (fenilbutazon, oksifentartazon); i alkanone, uključujući nabumeton. 2a detaljnije opise NSAIDa, videti Paul A. Insel,Analgetic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Goutru Goodman &
Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics617-57
(Perry B. Molinhoff i Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)
kao i Glen R. Hanson,Analgetic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugsin Remington:The Science and Practice of PharmacyVol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) koje su u celini uključene u ovaj dokument kao reference.. Odgovarajući inhbitori Cox-II i inhibitori 5-lipoksigenaza, kao i njihove kombinacije, opisani su SAD patentnom broju 6,136,839. inhibitori Cox II uključuju, ali nisu i ograničeni na, rofekoksib i celekoksib.
Primeri korisnih antimigrenskih sredstava uključuju, ali nisu i ograničeni na, alpiroprid, dihidroergotamin, dolasetron, ergokornin, ergokorninin, ergokriptin, ergot, ergotamin, flumedrokson acetat, fonazin, lisurid, lomerizin, metisergid oksetoron, pizotilin, i njihove mešavine.
Drugi terapeutsko sredstvo može da bude i antiemetičko sredstvo. Korisna antiemetička sredstva uključuju, ali nisu i ograničeni na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazine, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove mešavine.
Primeri korisnih li-adregenskih blokatora uključuju, ali nisu i ograničeni na, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaksolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bukumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrin hidrohloridi, butofilolol, karazolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, cetamolol, kloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoksolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfmalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, i ksibenolol.
Primeri korisnih antikonvulziva uključuju, ali nisu i ograničeni na, acetilfeneturid, albutoin, aloksidon, aminoglutetimid, 4-amino-3-hidroksibuterna kiselina, atrolaktamid, beklamid, buramat, kalcijum bromide, karbamazepin, cinromid, klometiazol, klonazepam, decimemid, dietadion, dimetadion, doksenitroin, eterobarb, etadion, etosuksimid, etotoin, felbamat, fluorezon, gabapentin, 5-hidroksitriptofan, lamotrigin, magnezijum bromid, magnezijum sulfat, mefenitoin, mefobarbital, metarbital, metetoin, metsuksimid, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoin, 3-metil-5-fenilhidantoin, narkobarbital, nimetazepam, nitrazepam, okskarbazepin, parametadion, fenacemid, fenetarbital, feneturid, fenobarbital, fenzuksimid, fenilmetilbarbiturna kiselina, fenitoin, fetenilat natrijum, kalijum bromid, pregabalin, primidon, progabid, matrijum bromid, solanum, stroncijum bromid, suklofenid, sultijam, tetrantoin, tiagabin, topiramat, trimetadion, valproična kiselina, valpromid, vigabatrin i zonisamid.
Primeri korisnih antidepresiva uključuju, ali nisu i ograničeni na, binedalin, karoksazon, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fenkamin, indalpin, indeloksazin hidroholorid, nefopam, nomifenzin, oksitriptan, oksipertin, paroksetin, sertralin, tiazesim, trazodon, benmoksin, iproklozid, iproniazid, izokarboksazid, nialamid, oktamoksin, fenelzin, kotinin, roliciprin, roiipram, maprotilin, metralindol, mianserin, mirtazepin, adinazolam, amitriptilin, amitriptilinoksid, amoksapin, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, desipramin, dibenzepin, dimetakrin, dotiepin, doksepin, fluacizin, imipramin, imipramin N-oksid, iprindol, lofepramin, melitracen, metapramin, nortriptilin, noksiptilin, opipramol, pizotilin, propizepin, protriptilin, kvinupramin, tianeptin, trimipramin, adrailnil, benaktizin, bupropion, butacetin, dioksadrol, duloksetin, etoperidon, febarbamat, femoksetin, fenpentadiol, fluoksetine, fluvoksamin, hematoporfirin, hipericin, levofacetoperan, medifoksamine, milnacipran, minaprin, moklobemid, nefazodon, oksaflozan, piberalin, prolintan, pirisucideanol, ritanserin, roksindole, rubidijum hlorid, sulfid, tandospiron, tozalinon, tofenacin, toloksaton, tranilcipromine, L-triptofan, venlafaksin, viloksazin i zimeldin.
Primeri korisnih blokatora Ca2+-kanala uključuju, ali nisu i ograničeni na, bepridil, klentiazem, diltiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, prenilamin, semotiadil, terodilin, verapamil, amlodipin, aranidipin, barnidipin, benidipin, cihdipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, izradipin, lacidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, cinarizin, flunarizin, lidoflazin, lomerizin, benciklan, etafenon, fantofaron i perheksilin.
Primeri korisnih antikancerogenih sredstava uključuju, ali nisu i ograničeni na, acivicin, aklarubicin, akodazol hidrohlorid, akronin, adozelesin, aldesleukin, altretamin, ambomicin, ametantron acetat, aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, antramicin, asparaginas, asperlin, azacitidin, azetepa, azotomicin, batimastat, benzodepa, bikalutamid, bizantren hidrohlorid, biznafid dimesilat, bizelezin, bleomicin sulfat, brekvinar natrijum, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin hidrohlorid, karzelesin, cedefingol, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribine, krisnatol mesilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, dactinomicin, daunorubicin hidrohlorid, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikvon, docetaksel, doksorubicin, doksorubicin hidrohlorid, droloksifen, droloksifene citrat, dromostanolon propionat, duazomicin, edatreksat, eflornitin hidrohlorid, elzamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin hidrohlorid, erbulozol, ezorubicin hidrohlorid, estramustin, natrijum estramustin fosfat, etanidazol, etoposid, etoposid fosfat, etoprin, fadrozol hidrohlorid, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin fosfat, fluorouracil, flurocitabin, foskvidon, fostriecin natrijum, gemcitabin, gemcitabin hidrohlorid, hidroksiurea, idarubicin hidrohlorid, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (uključujući ponovo spojivi interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, interferon gama-Ib, iproplatin, irinotekan hidrohlorid, lanreotid acetat, letrozol, leuprolid acetat, liarozol hidrohlorid, lometreksol natrijum, lomustin, lozoksantron hidrohlorid, mazoprokol, majtanzin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol acetat, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksate, metotreksate natrijum, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitokromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron hidrohlorid, mikofenolska kiselina, nokodazol, nogalamicin, ormaplatin, oksisuran, paclitaksel, pegaspargas, peliomicin, pentamustin, peplomicin sulfat, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, natrijum porfimer, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin hidrohlorid, puromicin, puromicin hidrohlorid, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, safingol hidrohlorid!, semustin, simtrazen, natrijum sparfosat, sparzomicin, spirogermanijum hidrohlorid, spiromustine, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, natrijum tekogalan, tegafur, teloksantron hidrohlorid, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, toremifen citrat, trestolon acetat, triciribin fosfat, trimetreksat, trimetreksat glukuronat, triptorelin, tubulozol hidrohlorid, uracil mustard, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindesin, vindesin sulfat, vinepidin sulfat, vinglicinat sulfat, vinleurozin sulfat, vinorelbin tartrat, vinrosidin sulfat, vinzolidin sulfat, vorozol, zeniplatin, zinostatin, zorubicin hidrohlorid.
Primeri osltalih antikancerogenih lekova uključuju, ali nisu i ograničeni na, 20-epi-l,25 dihidroksi vitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselina; amrubicin; amzakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitori angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti dorzalizujući morfogenetički protein-1; antiandrogen, karcioma prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisence oligonukleotidi; afidikolin glicinat; modulatori apoptoze gena; regulatori apoptoze; apurinska kiselini; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminaza; azulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bacatin III derivati; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonisti; benzohlorini; benzolstaurosporin; beta laktam derivati; beta aletin; betaklamicin B; betulinska kiselina; bFGF inhibitor; bikalutamid; bizantren; bizaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelezin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; kamptotecin derivati; kanaripoks IL-2; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor izveden iz hrskavice; karzelezin; inhibitori kazen kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorini; hlorokvinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis porfirin; kladribin; klomifen analogni; klotrimazol; kolizmicin A; kolizmicin B; kombretastatin A4; kombretastatin analogni; conagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivati kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrakvinoni; cicloplatam; cipemicin; citarabin okfosfate; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazone; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol; 9-dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokosanol; dolazetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; estramustin analogni; estrogen agonisti; estrogen antagonisti; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinium teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitori želatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronska kiselina; idarubicin; idoksifen; idramanton; ihnofozin; ilomastat; imidazoakridoni; imikvimod; imunostimulirajući peptidi; inhibitor receptora faktora-1 rasta sličanog insulinu; interferon agonisti; interferoni; interleukini; iobenguan; jododoksorubicin; 4-ipomeanol; iroplakt; irzogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itazetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor sprečavanja leukemije; leukocit alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni poliamin analogni; lipofilni disaharid peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricine; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litički peptidi; maitanzin; manostatin A; marimastat; mazoprokol; maspin; matrilizin inhibitori; inhibitori metaloproteinaze matrice; menogaril; merbaron; meterelin; metioninas; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; rasparna dvonizna RNA; mitoguazon; mitolaktol; analogni mitomicin; mitonafid; mitotoksin fibroblasta faktora rasta saporina; mitoksantron; mofaroten; molgramostira; monoklono antitelo, humani horionski gonadotrofin; monofosforil lipid A+miobacterijski ćelijski zid sk; mopidamol; višestruki inhibitor gena otporan na lekove; terapija zasnovana na višestrukom supresoru-1 tumora; antikancerogeno sredstvo iz senfa; mikaperoksid B; mikobakterijski ekstrakt ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supsituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; naloksone+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronska kiselina; neutralna endopeptidaza; nilutamid; nizamicin; azot oksidni modulatori; nitroksidni antioksidant; nitrulin; 06-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokin induktor; ormaplatin; ozateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; paklitaksel analogni; paklitaksel derivati; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronskla kiselina; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargas; peldezin; pentosan natrijum polisulfat; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitori fosfataze ; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; kompleks platine; jedinjenja platine; platinum- triaminski kompleks; natrijum porfimer; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitori proteazoma; imuni modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; protein kinaza C inhibitori, mikroalgal; inhibitori protein tirozin fosfataze; inhibitori purin nucleozidne fosforilaze; purpurini; pirazoloakridin; piridoksilisan hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagonisti; raltitreksed; ramosetron; inhibitori ras farnezil proteinske transferaze; ras inhibitori; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilovan; renijum Re 186 etidronat; rhizoksin; ribozimi; RII retinamid; rogletimid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon BI; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetika; semustin; starosni inhibitor 1; sense oligonukleotidi; inhibitori transdukcije signala; modulatori transdukcije signala; jednolančani antigen vezujući protein ; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezivni protein; sonermin; sparfozna kiselina; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; inhibitor stem ćelije; inhibitori deobe stem ćelija; stipiamid; stromelizin inhibitori; sulfinozin; superaktivni vazoaktivni intestinalni peptidni antagonist; suradista; suramin; svensonin; sintetički glikozaminoglikani; talimustin; tamoksifen metijodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilium; inhibitori telomeraze; temoporfin; temozolomid; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; mimetički trombopoietin; timalfazin; agonist timopoietin receptora; timotrinan; hormon za stimulaciju štitnjače; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; totipotentni faktor stem ćelija; inhibitori translacije; trecinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitori tirozin kinaza; tirfostini; UBC inhibitori; ubenimeks; faktor inhibicije rasta koji potičeiz urogenitalnog sinusa; antagonisti receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; vektorski sistem, eritrocitna genska terapija; velaresol; veramin; verdini; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.
Terapeutska sredstva korisna u lečenju ili prevenciji poremećaja zavisnosti uključuju, ali nisu ograničena na, metadon, dezipramin, amantadin, fluoksetin, buprenorfin, natagonist opijata, 3-fenoksipiridin, ili serotoninski antagonist.
Primeri korisnih sredstava protiv uznemirenosti uključuju, ali nisu i ograničeni na. benzodiazepine, kao što su alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, klorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam; nebenzodiazepinska sredstva, kao što je buspiron; i sredstva za smirenje, kao što su barbiturati.
Primeri korisnih sredstava protiv dijareje uključuju, ali nisu i ograničeni na, loperamid, difenoksilat sa atropinom, klonidin, oktreotid i holestiramin.
4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i druga terapeutska sredstva mogu da deluju dodatno ili, u jednom obliku, sinergijski. U jednom izvođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje daje se istovremeno sa drugim terapeutskim sredstvom; na primer, kompozicija koji se sastoji od efikasne količine 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja, može se primeniti efikasna količina drugog terapeutskog sredstva. U drugom izvođenju, kompozicija koji uključuje efikasnu količinu 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i neka druga kompozicija koja uključuje efikasnu količinu nekog drugog terapeutskog sredstva mogu se davati istovremeno. U drugom izvođenju, efikasna količina 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja daje se pre ili posle davanja efikasne količine nekog drugog terapeutskog sredstva. U ovom izođenju, 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje se daje dok drugo terapeutsko sredstvo vrši svoje terapeutsko dejstvo, ili se drugo terapeutsko sredstvo daje dok 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja vrše svoje preventivno ili terapeutsko dejstvo u lečenju ili prevenciji bolova ili dijareje. Kompozicija pronalaska priprema se postupkom koji se sastoji od mešanja 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. Mešanje se može izvršiti uz korišćenje poznatih postupaka za mešanje jedinjenja (ili soli) i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
U jednom obliku kompozicija se sprema tako da 4-Tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenje bude prisutno u kompoziciji u količini koja nije delotvorna.
4.4.2Kitovi
Pronalazak obuhvata kitove koji mogu da pojednostave primenjivanje 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja kod životinja.
Tipični kitovi pronalaska imaju oblik jedinične doze 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja. U jednom izvođenju, oblik jedinične doze je kontejner, u jednom izvođenju sterilni kontejner, koji sadrži efikasnu količinu 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja i farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijente. Kit dalje može da sadrži etiketu ili štampana uputstva za korišćenje 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja za lečenje ili sprečavanje pola ili dijareje. Kit može takođe da sadrži oblik jedinične doze drugog terapeutskog agenta, na primer, kontejnera koji sadrži efikasnu količinu drugog terapeutskog sredstva. U jednom izvođenju, kit sadrži kontejner koji sadrži efikasnu količinu 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina i efikasnu količinu drugog terapeutskog sredstva. Primeri drugih terapeutskih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na one navedene iznad.
Kitovi prea pronalasku mogu dalje da sadrže uređaj koji je koristan za primenu oblika jediničnih doza. Primeri takvih uređaja uključuju, ali nisu ograničeni na špriceve, infuziju, flastere, kese za klistir i inhalatore.
Sledeći primeri su izneti da bi pomogli u razumevanju pronalaska i ne treba, naravno, da budu smatrani kao posebno ograničavajući za pronalazak koji je ovde opisan. Takve varijacije pronalaska, uključujući zamenu svih ekvivalenata za koje se sada zna ili koji se kasnije razviju, a koje mogu predvideti oni koji se razumeju o datu oblast, kao i promene u formulaciji ili manje promene u eksperimentalnom dizajnu za koje treba smatrati da pripadaju okviru pronalaska koji je ovde inkorporiran.
5.Primeri
Primeri 1-7 su vezani za sintezu ilustacionog 4-tetrazolil-4-
fenilpiperidin jedinjenja ovog pronalaska.
5.1Primer 1; Sinteza jedinjenja AAA
U rastvor (A) (3.0 mmol) i (B) (3.0 mmol) u 10 ml DMF dodato je 1.2 ekvivalenata DIEA. Smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena, razređena etil acetatom i isprana vodom (20 ml x2). Vodeni sloj je ekstrahovan jednom uz pomoć etil acetata (25 ml) . Spojene organske faze su osušene (Na2S04) i rastvor je uklonjen na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen hromatografijom (5% NEt3/25% EtO Ac/70% heksan) da bi se dobio željeni proizvod (C) kao neobojena čvrsta supstanca. Jedinjenje (C) : Prinos: 85%, čistoća (HPLC) >97% ; MS: m/z 381.3;<X>HNMR (CDC13) : 6 2.05-2.15 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 2H) , 4.0 (t, IH), 7.1-7.4 (m, 11H) , 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.55 (m, 2H).
U rastvor (C) (0.5 mmol) u 10 ml toluena dodato je 2 ekvivalenta Me3SiN3i 0.1 ekv dibutil kalajoksida. Smeša je mešana pod refluksom u atmosferi argona 24 sata. LC/MS su pokazali završenu reakciju. Rastvarao je ispario. Sirovi materijal je rastvoren u CHCI3i smešten na kolonu koja je napunjena sa 5g silika gela. Fleš hromatografija je izvedena eluiranjem sa 5% Et3N, 25% etil acetata i 70% Heksana, potom 10% Et3N, 40% EtO Ac, 50% Heksana. Najzad, izvršeno je eluiranje sa 2% NH3/H20,15% metanola i 83% CH2CI2. Dobijeno je jedinjenje (AAA) u čvrstom stanju. Jedinjenje (AAA) : Prinos 30%; čistoća (HPLC) >97%; MS: m/z 424, 2;<X>H NMR (MeOD): 5 2.3-2.5 (m, 4H), 2.8-3.1 (m, 6H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.9 (t, IH), 7.1-7.3 (m, 15H)
5.2Primer 2: Sinteza jedinjenja ACY
U rastvor (D) (3.0 mmol) i (B) (3.0 mmol) u 10 ml DMF dodato je 1.2 ekvivalenata DIEA. Smeša je mešana tokom noći na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena, razređena etil acetatom i isprana vodom (20 ml x2). Vodeni sloj je ekstrahovan jednom uz pomoć etil acetata (25 ml) . Spojenee organske faze su osušene (Na2S04) i rastvor je uklonjen na rotacionom isparivaču. Ostatak je prečišćen hromatografijom (5% NEt3/25% EtOAc/70% heksan) da bi se dobio željeni proizvod (E) kao bezbojna čvrsta supstanca. Jedinjenje (E): Prinos: 80%, čistoća (HPLC) >97% ; MS: m/z 406,2;<X>H NMR (CDCI3) : 5 2.0-2.1 (m, 4H) , 2.5-2.7 (m, 6H) , 2.9-3.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 15H).
U Rastvor (E) (4.0 mmol) u 15 ml p-ksilena dodato je 1.1 ekvivalenata Me3SnN3. Smeša je mešana pod refluksom u atmsferi argona 36 sata. Reakciona smeša je ohlađena i sipana u 150 ml IM NaOH. Dietil eter (150ml) je dodat i ovaj rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj ekstrakovan uz pomoć dietil etera (150 ml xl) . Vodeni sloj je zakišeljen do pH 6.3 uz pomoć sirćetna kiselina/amonijum acetata. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana vodom (lOOml) i triturisana hladnim metanolom da bi se dobio proizvod kao belo čvrsta supstanca. Izvedena je fleš hromatografija eluiranjem sa etil acetatom, potom etil acetat:metanolom (70:30), i dobijeno je jedinjenje (ACY) kao bela čvrsta supstanca. Jedinjenje (ACY) (5.0g, 11.14 mmol) suspendovano je u metanolu koji ključa (200 mL) uz mešanje. Sulfamska kiselina (1.08 g 11.14 mmol) u toploj vodi (5 mL) je dodata da bi se napravio bistar rastvor. Ostavljen je da se lagano ohladi tokom nekoliko sati, a potom proceđen da bi se dobila sulfamatska so jedinjenja (ACY) (4.46 g, 73%) poput belih iglica. Jedinjenje (ACY) (sulfamatska so) : čistoća >97% (HPLC); MS: m/z 449.2;<1>HNMR(DMSO-d6): 5 2.25-2.4 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.7-2.85 (m, 4H), 3.1-3.25 (m, 2H) , 3.3-3.4 (bs, 2H) , 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 4H) , 7.4-7.5 (m, 8H).
5.3Primer 3: Sinteza jedinjenja ADI i BDI
U rastvor jedinjenja (ACY) (0.45 mmol) u suvom DMF dodat je trietilamin (0.54 mmol), posle alkilaciono sredstvo Br (CH2) 2C (0) 0 (CH2CH3) (0.54 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Posle završetka reakcije, ohlađena smeša je podeljena između etra i rastvora soli, i organska faza je odvojena, osušena (MgS04) , i rastvor uklonjen sa rotacionim uparivačem da bi se dobila bezbojna ili bledo žuta guma. Trituracija sa eter/heksanom ili etar/etilacetatom (1:1,10 mL) staloženo je jedinjenje(ADI)kao bela čvrsta supstanca iz matične tečnosti: Prinos: 24%, čistoća (HPLC) >97% ; MS: m/z 549.3 (M+l);1tiNMR (DMSO d6): 5 2.2-2.6 20 (m, 6H), 2.7-2.9 (m, 4H), 3.05 (t, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.95 (q, 2H) , 4.9 (t, 2H) , 7.1-8.1 (m, 17H) .
Matična tečnost obuhvata jedinjenje(ADI)i jedinjenje
(BDI), koja se odvajaju korišćenjem konvencionalnih metoda
za odvajanje.
5.4Primer 4: Sinteza jedinjenja ADI i BDQ
Rastvoru jedinjenja (ACY) (0.45 mmol) u suvom DMF dodat je trietilamin (0.54 mmol), a posle alkilaciono sredstvo (Br (CH2) 2NHSO2CH3) (0.54 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Posle okončanja reakcije, ohlađena smeša je podeljena između etra i rastvora soli, i organska faza je odvojena, osušena (MgS04) , i rastvor uklonjen sa rotacionim uparivačem da bi se dobila bezbojna ili bledo žuta guma. Trituracijom sa etar/heksanom ili etar/etilacetatom (1:1, 10 mL) staloženo je jedinjenje(ADQ)kao bela čvrsta supstanca iz matične tečnosti: Prinos: 59%, čistoća (HPLC)
>97% ; MS: m/z 570.2 (M+l);<l>HNMR (CD3OD):82.1-2.3 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) 2.85 (d, 4H) , 3.25-3.35 (m, IH), 3.6 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.15-7.2 (m, IH), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.38-7.45 (m, 8H).
Matična tečnost obuhvata jedinjenje(ADQ)i jedinjenje
(BDQ), koja se odvajaju korišćenjem konvencionalnih metoda
za odvajanje.
5.5Primer 5: Sinteza jedinjenja ACZ i BCZ
Rastvoru jedinjenja (ACY) (0.78 mmol) u suvom DMF (5 mL) dodat je trietilamin (0.94 mmol), a zatim 2-bromoacetamid (0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom noći na 80 °C. Posle okončanja reakcije, ohlađena smeša je podeljena između etra i rastvora soli, i organska faza je odvojena, osušena (MgS04), i rastvor uklonjen sa rotacionim isparivačem da bi se dobila bledo žuta guma. Fleš hromatografijom (Si02, eter : metanol: amonijum hidroksid (1000:4:1)) daje jedinjenje (ACZ) kao belu čvrstu supstancu. (48% prinos) . Jedinjenje (ACZ) : čistoća >97%
(HPLC); MS: m/z 506.2 (M + 1);<X>H NMR (DMSO d6):81.8 (m, 2H) , 2.2 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 6H) , 5.35 (s, 2H) , 7.0-7.5 (m, 16H), 7.7 (m, IH).
Dalja hromatografija daje jedinjenje(BCZ).
5.6Primar 6: Sinteza jedinjenja AFP
4-Bromo-2,2-difenilbuterna kiselina (jedinjenje (F), 23 g, 72 mmol) se suspenduje u 150 mL hloroforma, i dodato je 20 mL tionil hlorida (270 mmol) u kapima. Posle dodavanja tionil hlorida, 0.2 mL dimetilformamida je dodato, i dobijeni rastvor zagrevan pod refluksom tokom 4 sata. Reakciona smeša je potom koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-bromo-2,2-difenilbuterni kiselinski hlorid (jedinjenje (G) kao bledo žuto ulje koje se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Količini od lOOmL vode zasićene Na2C02dodato je 50 mL 2M rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu. Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C i rastvor jedinjenja (G) , pripremljen kako je gore opisano, rastvoren u lOOmL toluena je dodat u kapima. Dobijenoj smeši omogućeno je da se meša 12 sati. Organski i vodeni slojevi reakcione smeše odvojeni su i vodeni sloj je ekstrakovan sa 30mL toluena i potom ekstrakovan 3 puta sa lOOmL hloroforma i organski delovi su spojeni. Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom (30 mL), osušeni (K2CO3) i rasvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio ostatak koji je kristalisao iz metil izobutil ketona da bi se dobilo 12g (53% prinosa) dimetil(tetrafidro-3,3-difenil-2-furiliden)amonijum bromida (jedinjenje (H)). Rastvoru jedinjenja (I) (0.5 mraol) u 10 ml toluena dodato je 2 ekvivalenta of Me3SiN3i 0.1 ekv dibutil kalajoksida. Smeša je mešana pod refluksom u atmosferi argona tokom 24 časa. LC/MS je pokazao da je reakcija završena. Rastvor je ispario pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u CHCI3i nanesen na kolonu koja sadrži 5g silika gela. Fleš hromatografija je izvedena eluiranjem sa 5% Et3N, 25% etil acetata i 70% heksana, potom 10% Et3N, 40% EtOAc, 50% heksana, i najzad isprana sa 2% NH3/H20,15% metanola i 83% CH2CI2. jedinjenja(AFD)je dobijeno u čvrstom stanju (prinos: 35%); čistoća >97% (HPLC); MS: m/z 20 495.2;<X>H NMR (DMSO66) : 8 2.2(bs, 3H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.5 (m, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H), 2.9 (bs, 3H), 3.3-3.4 (bs, 3H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 8H).
5.7Primer 7: Sinteza jedinjenja AFE i BFE
Rastvoru jedinjenja (AFD) (0.40 mmol) u suvom DMF dodat je trietilamin (0.45), a posle njega alkilaciono sredstvo Br (CH2)C(0)NH2(0.45 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C preko noći. Posle završetka reakcije, ohlađena smeša je sipana u IM NaOH (150 mL) i ekstrahovana je uz pomoć etil acetata (2 x 100 mL). Organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i rastvarač je uparen na rotacionom uparivaču da bi zaostala guma. Fleš hromatografijom ostatka ((Si02, eter: metanol: amonijum hdroksid (200:10:1)) dobijeno je jedinjenje (AFE) kao bezbojna guma: (prinos 69%); čistoća >97% (HPLC); MS: m/z 552.3 (M + 1);<1>KNMR (DMSO d6) :8 2. 2- 2. 3 ( br s, 3H) ,
2. 35- 3. 0 ( m, HE), 3. 3- 3. 4 ( m, 4H) , 5. 35 ( s, 2H) , 1. 15- 1. 5
( m, 16H) , 7. 8 ( br s, IH) .
Dalja hromatografija daje jedinjenje(BFE).
5.8Primer 8; Sinteza jedinjenja AFV i BFV
Rastvoru jedinjenja(AFD)(0.40 mmol) u suvom DMF dodat je trietilamin (0.45), i posle njega alkilaciono sredstvo Br (CH2)2NHS02CH3(0.45 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80 °C preko noći. Posle završetka reakcije, ohlađena smeša je sipana u IM NaOH (150 mL) i ekstrahovana je uz pomoć etil acetata (2 x 100 mL). Organski ekstrakti su osušeni (MgS04) i rastvor je ispario na rotacionom uparivaču da bi ostala guma. Fleš hromatografijom ostatka ( (Si02, eter: metanol: amonium hidroksid (200:10:1)) dobijeno je jedinjenje (AFE) kao bezbojna guma: (prinos: 6%); čistoća >97%(HPLC); MS: m/z 616.3 (M+l); XHNMR (DMSOd6) : 6 2.1-2.2 (br s, 3H), 2.3-2.4 (m, 5H), 2.75 (s, 3H) 2.9-2.10 (br s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 6H), 3.5 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 7.15-7.5 (m, 16H) .
Dalja hromatografija daje jedinjenje(BFV).
5.9Primer 22:u -i ORL- l- Receptor- Povezujući afinitet -
testovi
Sledeći primer će pokazati da se 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja vezuju za u- ili ORL-l-receptore i, u skladu sa tim, korisni su za lečenje ili sprečavanje bolova ili dijareje.
5.9.1Materijali i metode
10 Pripremanje ORL- 1 membranskog receptora
Svi reagensi su dobijeni iz Sigme (St. Louis, MO) osim ukoliko je drugačije naznačeno. Membrane rekombinacionih HEK-293 ćelija koje vrše ekspresiju humanog receptora (ORL-1) kao opioidnog receptora (Perkin Elmer, Boston, MA) spremaju se liziranjem ćelija sa ledeno hladnim hipotoničkom puferom (2.5 mM MgCl2, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 mL/10 cm šolja), posle čega sledi homogenizacija sa mlinom za tkivo/teflon tučkom. Membrane su prikupljene centrifugiranjem na 30,000 x g u trajanju od 15 min na 4 °C Proteinske koncentracije se određuju korišćenjem BioRad (Hercules, CA) proteinskog testa sa goveđim serumom albumina kao standardom. Pojedinačne doze ORL-1 receptor membrana su skladištene na -80 °C.
Postupci za test vezivanjen ~i ORL- 1- receptora
Test vezivanja za ORL-1 i p. receptore sa radioaktivno obeleženim doznom zamenom koristi 0.1 nM [<3>H]-nociceptin ili 0.2 nM [<3>H]-diprenorfin (NEN, Boston, MA), jedan za drugim, sa 5-20 mg membrana proteina/bunarčić u krajnjoj zapremini od 500 ml vezujućeg pufera (10 mM MgC12,l mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES, pH 7.4). Reakcije su izvedene u odsustvu ili prisustvu povećane koncentracije neoznačenog nikoceptina (American Peptide Companv, Sunnvvale, CA) ili naloksona za ORL-1 i u, jedan za drugim. Sve reakcije se obavljaju u pločama od polipropilena sa 96-dubokim bunarčićima u periodu od 1-2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcije vezivanja se završavaju brzim ceđenjem u Unifllter GF/C filter pločama sa 96 dubokih bunarčića (Packard, Meriden, CT) prethodno potopljenim u 0.5% polietilenamin korišćenjem sakupljača tkiva za 96 bunarčića (Brandel, Gaithersbourg, MD) a zatim izvođenjem tri filtraciona ispiranja 500 /u.L ledeno hladnog vezujućeg pufera. Filter ploče se naknadno hlade na 50 °C tokom 2-3 h. BetaScint scintilacioni koktel (Wallac, Turku, Finska) se dodaje (50 ul/bunarčić), i ploče se broje korišćenjem Packard Top-brojača za 1 min/bunarčić. Podaci se analiziraju korišćenjem konkurentne krive na jednom mestu koje se uklapaju u funkciju u GraphPad PRISM, v. 3.0 (San Diego, CA).
5.9.2u-Receptor-Povezujući podaci
Generalno, što je manja Ki vrednost, to su efikasnija 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja u lečenju ili sprečavanju bola ili dijareje. Tipično, 4-tetrazolil-4-feniilpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 300 ili manje za vezivanje za u-opioid receptore. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenirpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 100 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja ovog pronalaska imaće Ki (nM) od oko 10 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenirpiperidin jedinjenja ce imati Ki (nM) od oko 1 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenirpiperidin jedinjenja ce imati Ki (nM) od oko 0.1 ili manje. JedinjenjeAFD,ilustraciono 4-i -4-fenilpiperidin jedinjenje, ima Ki (nM) od 3.2 za vezivanje na u-opioid receptore.
5.9.3ORI;-1-Receptor-Podaci za povezivanje
Generalno, što je manja Ki vrednost, to su efikasnija 4-tetrazolil-4- fenilpiperidin jedinjenja kod lečenja ili sprečavanja bolova ili dijareje. Tipično, 4-tetrazolil-4-f enirpiperidin jedinjenja ce imati Ki (nM) od oko 10 000 ili manje za ORL-1 receptore. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 2 000 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 1000 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 100 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati Ki (nM) od oko 10 ili manje.
5.10Primer 23:ySFunkcinalna aktivnostui ORL- 1-Opioidnih receptora
Sledeći primer će pokazati da 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja stimulišu funkcije u ili ORL-1- receptora i, u skladu sa tim, korisni su za lečenje ili sprečavanje bolova ili dijareje.
5.10.1Materijali i metode
[ SjGTPrS funkcionalni testovi se izvode korišćenjem sveže odmrznutih ORL-1 ili u-receptorskih membrana, kako je potrebno. Reakcije testa se pripremaju naknadnim dodavanjem sledećih reagenasa za vezujući pufer (100 mM NaCl, 10 mM
MgCl2, 20 mM HEPES, pH 7.4) na ledu (krajnja koncentracija je pokazana): membranski protein (0.066 mg/mL za ORL-1 receptora i 0.026 mg/mL za u-receptora), saponin (10 mg/ml), GDP (3 mM) i [<35>S]GTPtS (0.20 nM; NEN) . Pripremljeni membranski rastvor (190 /uL/epruveti) se prenosi u 96 plitkih bunarčića polipropilenskih ploča koje sadrže 10 uL 20x koncentrovani štok rastvora agonista nociceptina pripremljenog u dimethl sulfoksidu ("DMSO"). Ploče se inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi uz mućkanje. Reakcije se okončavaju brzim ceđenjem na Unifilter GF/B za ploče sa 96-bunarčića (Packard, Meriden, CT) korišćenjem sakupljača tkiva za 96 bunarčića (Brandel, Gaithersburg, MD) posle čega slede tri pranja filtriranjem sa 200 /uL ledeno hladnog vezujućeg pufera (10 mM NaH2PO4,10 mM Na2HP04, pH 7.4). Posude za filtriranje se potom suše na 50 °C otprilike 2-3 h. BetaScint scintilatinski koktel (Wallac, Turku, Finska) se dodaje (50 uL/bunarčić) i posude se broje korišćenjem Packard Top-brojača za 1 min/bunarčić. Podaci se analiziraju korišćenjem sigmoidalnih kriva koje su zavisne od dozai koje se uklapaju u funkciju GraphPad PRISM, v. 3.0.
5.10.2Podaci o funkciji u- receptora
uGTP EC50 je koncentracija jedinjenja koje daje 50%
maksimalnog odgovora za jedinjenje na u receptom. 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja tipično imaju u GTP EC50(nM) od oko 5000 ili manje stimulišu u opioidnu receptorsku funkciju. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP EC50(nM) od oko 1000 ili manje. U još jednom izvođenju, 4- tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće uGTP EC50 (nM) od oko 100 ili manje. U još jednom jedinjenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP EC50(nM) od oko 10 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP EC50(nM) od oko 1 ili
manje. U još jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenlpiperidin jedinjenja imaće u GTP EC50(nM) od oko 0.1 ili manje.
u GTP Emax % je maksimalni efekat koji je izazvan jedinjenjima prema efekatu izazvanom sa [D-Ala2, N-metil-Fe4, Gli-ol5]-enkefalinom ("DAMGO"), standardnim u agonist. Generalno, GTP Emax (%) vrednost meri efikasnost jedinjenja u lečenje ili sprečavanju bola ili dijareje. Tipično 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP Emax (%) veću od 50%. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP Emax (%) veću od 75%. U još jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenlpiperidin jedinjenja imaće u GTP Emax (%) veću od 88%. U još jednom izvođenju 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće u GTP Emax (%) veću od 100%.
5.10.3Podaci o funkciji ORL-1-Receptora
ORL-1 GTP EC50je koncentracija jedinjenja koja daje 50% maksimalnog odgovora za jedinjenje na ORL-1 receptoru. 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja koja imaju ORL-1 GTP EC50(nM) od oko 10,000 ili manje stimulišu funkciju ORL-1 5 opioidnog receptora. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati od oko 1000 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja će imati ORL-1 GTP EC50(nM) od oko 100 ili manje. U drugom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće ORL-1 GTP EC5o(nM) od oko 50 ili manje. U jednom izvođenju, 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja ce imati ORL-1 GTP EC50(nM) od oko 10 ili manje.
ORL-1 GTP Emax % je maksimalni efekat koji je izazvan sa jedinjenjem prema efektu izazvanom od strane nikoceptina, standardnog ORL-1 agoniste. Generalno, ORL-1 GTP Emax (%) vrednost meri efikasnost jedinjenja za lečenje ili sprečavanje bola ili dijareje. Tipično 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće ORL-1 GTP Emax (%) veću od 50%. U jednom izvođenju 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće ORL-1 GTP Emax (%) veću od 75%. U drugom izvođenju 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće ORL-1 GTP Emax (%) veću od 88%. U drugom izvođenju 4-tetrazolil-4-fenilpiperidin jedinjenja imaće ORL-1 GTP Emax (%) veću od 100%.

Claims (28)

1. Jedinjenje forumle (Ia) ili (lb): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Ar je -C3-C8cicloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do "7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2grupa; Ar2je fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani)heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2grupa; G je -H, -L- (CH2)nC02R4, -L-(CH2)nR5, -(C1-C5alkilen) C02R4, ili (C1-C5alkilen) R5; L = -C(0)- , -SO2- ili -SO- ; Ri= H, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4alkil), -C(0)NH(Ci-C4alkil), -C(0)N(d-C4 alkil) R2i R3su svaki nezavisno -halogen, -C1-C3alkil, -0(Ci-C3alkil), -NH(Ci-C3alkil) ili -N(d-C3 alkil) 2; R4= -H, -C1-C10alkil, -CH20(C1-C4alkil), -CH2N(Ci-C4alkil) 2, ili -CH2NH(Ci-C4alkil); R5= -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -S02NH2, -C (O) NH (C1-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2, -S02NH(d-C4 alkil), -S02N(Ci-C4alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5-do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2grupa; m = celi broj od 0 do 4; n = celi broj od 1 do 4; p=0 ili 1; q = celi broj od 0 do 3; i r = celi broj od 1 do 6; / "7^" ???J 2. Jedinjenje forumle (Ic) ili (Id) : ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je: Ar3fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5- do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2grupa; G=H, -L(CH2)nC(0)OR4, -L(CH2)nR5, -(C1-C5alkilen) COOR4, ili '-(C1-C5 alkilen) R5 ; L= -C(0)-, -S02-,ili -S0-; Ri= H, -C(0)NH2, -C(0)NHOH, -C02R4, -CHO, -CN, -(C1-C4alkil), -C(0)NH(Cx-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)
2, R2iR3su svaki nezavisno halogen, -Ci~C3alkil, -0(Ci-C3alkil), -NH(Ci-C3alkil), ili -N(Ci-C3alkil)2 ; R4= -H, -C1-C10alkil, -CH20(Ci-C4alkil), -CH2N(C1-C4alkil) 2, ili -CH2NH(Ci-C4alkil); R5= -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(O)NH0H, -S02NH2, -C (0) NH (C:-C4 alkil), -C(0)N(Ci-C4alkil)2, -S02NH(C!-C4alkil), -S02N(Ci-C4alkil)2, -H, -OH, -CN, -C3-C8cikloalkil, fenil, naftil, antril, fenantril, ili -(5-do 7-člani) heteroaril, od kojih je svaki supstituisan ili nesupstituisan sa jednom ili više R2grupa; m = celi broj od 0 do 4; n = celi broj od 1 do 4; p = 0 ili 1; q = celi broj od 0 do 3; i r = celi broj od 1 do 6;
3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1, gde su Arii Ar2fenil.
4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 2, gde je Ar3fenil.
5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde jem=liG=H.
6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde je Ri-C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C4alkil), -C(0)N(d-C4 alkil) (Ci~C4 alkil) ili -CN.
7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde jep=0iq=0.
8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde3e G = - (CH2) 2NHS02H, -CH2C(0)NH2, -CH2C (0) NH (Ci-C4 alkil), -CH2C (0)N(C1-C4 alkil) (C1-C4 alkil), - (CH2) 2C (0) OCH2CH3 ili - (CH2) 4C (O) OCH2CH3.
9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, gde je p = 1.
10. Kompozicija, naznačena time, što se sastoji od efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipienta.
11. Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što dalje sadrži opioidni analgetik, ne opioidni analgetik ili anti-emetičko sredstvo.
12. Kompozicija prema zahtevu 10, naznačena time, što dalje obuhvata sredstvo protiv dijareje.
13. Kit, naznačen time, što se sastoji od kontejnera koji sadrži kompoziciju prema zahtevu 10.
14. Jedinjenje forumle ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje forumle ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema zahtevima 1, 2 ili 16-20 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za lečenje bolova.
22. Upotreba prema zahtevu 21, što dalje obuhvata delotvoronu količinu opioidnog analgetika, ne opioidnog analgetika ili anti-emetičkog sredstva.
23. Upotreba efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevu 1, 2 ili 16-20 za pripremanje leka koji se sastoji od kontaktiranja ćelije koja vrši ekpresiju opioidnog receptora.
24. Upotreba prema zahtevu 23, što je receptorK-opioidni receptor, u-opioidni receptor, 6-opioidni receptor ili ORL-1 receptor.
25. Postupak za pripremanje kompozicije, naznačen time, što se sastoji od mešanja jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevu 1, 2, 16-20 i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 16 do 20 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu kao lek.
27. Upotreba efikasne količine jedinjenja prema zahtevima 1, 2 ili 16-20 ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u postupku pripremanja leka protiv dijareje.
28. Upotreba prema zahtevu 27, što dalje obuhvata efikasnu količinu opioidnog analgetika, ne opioidnog analgetika ili anti emetičkog sredstva.
YUP-2005/0375A 2002-11-18 2003-11-17 Derivati 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina za lečenje bola RS51047B (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42738102P 2002-11-18 2002-11-18
US46027803P 2003-04-03 2003-04-03
US48848803P 2003-07-17 2003-07-17
US10/714,066 US7202259B2 (en) 2002-11-18 2003-11-13 Therapeutic agents useful for treating pain
PCT/US2003/036742 WO2004046132A1 (en) 2002-11-18 2003-11-17 4-tetrazolyl-4phenylpiperidine derivatives for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050375A RS20050375A (sr) 2007-11-15
RS51047B true RS51047B (sr) 2010-10-31

Family

ID=32777221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0375A RS51047B (sr) 2002-11-18 2003-11-17 Derivati 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina za lečenje bola

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7202259B2 (sr)
EP (2) EP1562932B9 (sr)
JP (2) JP4601429B2 (sr)
KR (1) KR20050115221A (sr)
CN (2) CN100567288C (sr)
AP (1) AP2210A (sr)
AR (1) AR047008A1 (sr)
AT (2) ATE358674T1 (sr)
AU (2) AU2003294313B2 (sr)
BR (1) BR0316305A (sr)
CA (1) CA2506242C (sr)
CO (1) CO5690588A2 (sr)
CR (2) CR7877A (sr)
CY (2) CY1107682T1 (sr)
DE (2) DE60313021T2 (sr)
DK (2) DK1803718T3 (sr)
EA (1) EA008621B1 (sr)
EC (1) ECSP055840A (sr)
ES (2) ES2285235T3 (sr)
GE (1) GEP20084539B (sr)
IL (1) IL209352A0 (sr)
IS (2) IS2720B (sr)
MA (1) MA27565A1 (sr)
ME (1) MEP48108A (sr)
MX (1) MXPA05004669A (sr)
MY (1) MY135647A (sr)
NI (1) NI200500087A (sr)
NO (1) NO20052894L (sr)
NZ (2) NZ572685A (sr)
OA (1) OA13010A (sr)
PT (2) PT1803718E (sr)
RS (1) RS51047B (sr)
SG (1) SG165998A1 (sr)
SI (2) SI1562932T1 (sr)
TW (2) TWI343917B (sr)
WO (1) WO2004046132A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
RS20050812A (sr) 2003-04-30 2007-12-31 Purdue Pharma L.P., Transdermalni dozni oblik otporan na promene
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
KR100886002B1 (ko) 2004-01-30 2009-03-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1951718E (pt) * 2005-11-21 2012-05-21 Purdue Pharma Lp Compostos de 4-oxadiazolil-piperidina e as suas utilizações
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
WO2011056561A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
ES2566828T3 (es) 2010-09-21 2016-04-15 Purdue Pharma L.P. Análogos de buprenorfina como agonistas y/o antagonistas del receptor opioide
CN102648915B (zh) * 2011-02-28 2015-04-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗或预防神经病理性疼痛的药物组合物
US10487114B2 (en) 2011-04-27 2019-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for administering peptides for the generation of effective c/s conformation-specific antibodies to a human subject in need thereof
EP2917182B1 (en) 2012-11-09 2018-01-03 Purdue Pharma LP Benzomorphan analogs and the use thereof
WO2014087226A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs as opiod receptor modulators
WO2014091297A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Purdue Pharma L.P. Spirocyclic morphinans and their use
EP2931724B1 (en) 2012-12-14 2017-01-25 Purdue Pharma LP Pyridonemorphinan analogs and biological activity on opioid receptors
JP6182620B2 (ja) 2013-01-31 2017-08-16 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ベンゾモルファン類似体およびその使用
US8969358B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
WO2015097545A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans
WO2015097546A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Propellane-based compounds and their use as opioid receptor modulators
WO2015097547A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 10-substituted morphinan hydantoins
WO2015097548A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 7-beta-alkyl analogs of orvinols
EP3087057A4 (en) 2013-12-26 2017-06-28 Purdue Pharma LP Ring-contracted morphinans and the use thereof
WO2015099863A1 (en) 2013-12-27 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. 6-substituted and 7-substituted morphinan analogs and the use thereof
CA2950567A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Purdue Pharma L.P. Spirocyclic morphinans and use thereof
MA40171A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés d'azamophinan et leur utilisation
MA41125A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Purdue Pharma Lp Dérivés de 6.7-cyclomorphinane et leur utilisation
US11529340B2 (en) 2016-03-22 2022-12-20 Regents Of The University Of Minnesota Combination for treating pain
UA124972C2 (uk) 2016-07-29 2021-12-22 Янссен Фармацевтика Нв Способи лікування раку передміхурової залози
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
MX2023013514A (es) * 2021-05-21 2024-04-02 Purdue Pharma Lp Metodos para tratar la cistitis intersticial/sindrome de dolor en la vejiga.
KR20250026332A (ko) * 2022-06-24 2025-02-25 퍼듀 퍼머 엘피 과민성 방광 증후군의 치료 또는 예방 방법

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) * 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
BE775611A (fr) 1970-11-24 1972-03-16 Synthelabo Derives de la (diphenyl-3,3 propyl-1)-1 piperidine, leur preparation etles medicaments qui en contiennent
US4076717A (en) * 1971-12-15 1978-02-28 G. D. Searle & Co. Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DK162087D0 (da) * 1987-03-31 1987-03-31 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US4831192A (en) * 1987-12-31 1989-05-16 Boc, Inc. Methods of preparing 4-heteropentacyclic-4-(N-phenyl)amido) piperidine derivatives and intermediate compounds
US5073543A (en) * 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) * 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) * 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5449989A (en) 1992-07-31 1995-09-12 Correa; Paulo N. Energy conversion system
US5606037A (en) 1992-11-09 1997-02-25 Biochem Pharma Inc. Processes antineoplastic heteronaphthoquinones
US5736523A (en) 1992-11-09 1998-04-07 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronapthoquinones
US5591767A (en) * 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) * 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5849737A (en) 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US6166085A (en) 1995-04-14 2000-12-26 The Regents Of The University Of California Method of producing analgesia
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
SK283394B6 (sk) * 1997-06-10 2003-07-01 Synthon B. V. Zlúčeniny 4-fenylpiperidínu a jej farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy, liečivo s ich obsahom a ich použitie
EP1058684A1 (en) 1998-03-06 2000-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US7217714B1 (en) 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
ATE278674T1 (de) 1999-03-12 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
WO2001021169A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mch antagonists
CA2324330A1 (en) 1999-11-08 2001-05-08 Ssp Co., Ltd. 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
AU1816901A (en) 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
US6486142B2 (en) 1999-12-22 2002-11-26 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B)
US6703525B2 (en) 2000-02-16 2004-03-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide intermediates and methods of producing same
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2404280A1 (en) 2000-03-24 2002-09-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists
US6544981B2 (en) 2000-06-09 2003-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of factor Xa and method
JPWO2002030896A1 (ja) 2000-10-12 2004-02-19 エスエス製薬株式会社 ２，２−ジフェニルブタンアミド誘導体及びこれを含有する医薬
WO2002038185A2 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Atrix Laboratories, Inc. Injectable sustained release delivery system with loperamide
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
KR100886002B1 (ko) * 2004-01-30 2009-03-03 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 4-테트라졸릴-4-페닐피페리딘 화합물의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
NZ572685A (en) 2010-06-25
US7687518B2 (en) 2010-03-30
NO20052894D0 (no) 2005-06-14
CR11037A (es) 2009-10-29
RS20050375A (sr) 2007-11-15
CN1711256A (zh) 2005-12-21
AU2003294313B2 (en) 2010-08-26
DK1803718T3 (da) 2008-10-27
JP2010163452A (ja) 2010-07-29
ATE402167T1 (de) 2008-08-15
CY1107682T1 (el) 2013-04-18
DE60313021T2 (de) 2007-12-13
KR20050115221A (ko) 2005-12-07
JP4601429B2 (ja) 2010-12-22
PT1803718E (pt) 2008-09-26
TW200819436A (en) 2008-05-01
US20040152689A1 (en) 2004-08-05
EA200500726A1 (ru) 2005-10-27
CA2506242C (en) 2011-07-05
PT1562932E (pt) 2007-07-02
AR047008A1 (es) 2006-01-04
US7202259B2 (en) 2007-04-10
DE60322451D1 (de) 2008-09-04
OA13010A (en) 2006-11-10
GEP20084539B (en) 2008-11-25
CY1108422T1 (el) 2014-04-09
DE60313021D1 (de) 2007-05-16
TW200418828A (en) 2004-10-01
IL209352A0 (en) 2011-01-31
CO5690588A2 (es) 2006-10-31
MY135647A (en) 2008-06-30
IS8913A (is) 2010-07-21
CR7877A (es) 2005-11-30
IS2720B (is) 2011-02-15
CA2506242A1 (en) 2004-06-03
NO20052894L (no) 2005-06-14
SG165998A1 (en) 2010-11-29
MXPA05004669A (es) 2005-06-08
EP1562932A1 (en) 2005-08-17
ES2285235T3 (es) 2007-11-16
CN100567288C (zh) 2009-12-09
ES2312150T3 (es) 2009-02-16
EA008621B1 (ru) 2007-06-29
AU2003294313A1 (en) 2004-06-15
SI1803718T1 (sl) 2008-12-31
ECSP055840A (es) 2005-08-11
NZ540068A (en) 2007-07-27
JP2006525944A (ja) 2006-11-16
US20100069437A1 (en) 2010-03-18
EP1803718A1 (en) 2007-07-04
HK1086829A1 (zh) 2006-09-29
IS7812A (is) 2005-04-19
DK1562932T3 (da) 2007-08-13
US8026254B2 (en) 2011-09-27
AP2210A (en) 2011-02-25
MEP48108A (en) 2011-02-10
NI200500087A (es) 2007-07-24
WO2004046132A1 (en) 2004-06-03
AU2010246411A1 (en) 2010-12-16
MA27565A1 (fr) 2005-10-03
BR0316305A (pt) 2005-09-27
EP1803718B1 (en) 2008-07-23
EP1562932B1 (en) 2007-04-04
ATE358674T1 (de) 2007-04-15
SI1562932T1 (sl) 2007-08-31
EP1562932B9 (en) 2007-09-12
US20070179141A1 (en) 2007-08-02
TWI343917B (en) 2011-06-21
CN101648941A (zh) 2010-02-17
AP2005003297A0 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2506242C (en) 4-tetrazolyl-4phenylpiperidine derivatives for treating pain
US6995168B2 (en) Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
CA2628750C (en) 4-oxadiazolyl-piperidine compounds and use thereof