RS51449B - Kombinacija aktivatora peroksizom proliferator-aktiviranog receptora (ppar) i inhibitora apsorpcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija - Google Patents

Abstract

Kompozicija, naznačena time, što sadrži:a) 10 tež.% aktivnog jedinjenja I;b) 55 tež. % laktoze monohidrata;c) 20 tež.% mikrokristalne celuloze NF;d) 4 tež.% povidona (K29-32)USP;e) 8 tež.% natrijum kroskarmeloze NF;f) 2 tež.% natrijum lauril sulfata; ig) 1 tež.% magnezijum stearata;gde izraz aktivno jedinjenje I označavaPrijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže aktivator(e) peroksizom proliferator-aktivacionih receptora (PPAR) i određenih inhibitora apsorpcije sterola za lečenje vaskularnih i lipidemskih stanja kao što su ona stanja povezana sa arteriosklerozom, hiperholesterolemijom i drugih vaskularnih stanja kod sisara.

STANJE TEHNIKE

Aterosklerotična koronarna srčana obolenja (CHD) predstavljaju glavni uzrok smrti i vaskularnog morbiditeta u zapadnom svetu. Faktori rizika za aterosklerotična koronarna srčana obolenja uključuju hipertenziju, dijabetes melitus, porodičnu istoriju, muški rod , pušenje cigareta i serumski holesterol. Nivo ukupnog holesterola viši od 225-250 mg/dl je povezan sa značajnim povećanjem rizika od CHD.

Holesteril estri su glavne komponente aterosklerotičnih ozleda i glavni oblik skladištenja holesterola u ćelijama aterskih zidova. Stvaranje estra holesterila je takođe faza u crevnoj apsorpciji dijetetskog holesterola. Stoga inhibicija stvaranja holesteril estara i redukcija serumskog holesterola može da spreči progresiju stvaranja aterosklerotičnih ozleda, smanji akumulaciju holesteril estara u ateriskim zidovima, i blokira crevnu apsorpciju dijetetskog holesterola.

Regulacija homeostaze holesterola u ćelom telu sisara i životinja uključuje regulaciju dijetetskog holesterola i modulaciju biosinteze holesterola, biosintezu žučne kiseline i katabolizam lipoproteina plazme koji sadrže holesterol. Jetra je glavni organ odgovoran za biosintezu holesterola i katabolizam, i iz tih razloga primami odlučujući faktor nivoa holesterola u plazmi. Jetra je mesto sinteze i sekrecije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) koji se zatim metabolizuju u lipoproteine male gustine (LDL) u cirkulaciji. LDL su odlučujući lipoproteini koji nose holesterol u plazmi i povećanje njihove koncetracije je povezano sa povećanjem ateroskleroze. Kad se crevna apsorpcija holesterola smanji, na bilo koji način, manje holesterola se izručuje do jetre. Posledica ove rakcije je smanjena produkcija lipoproteina(VLDL) u jetri i povećanje u detoksikaciji jetre od holesterola plazme, većinom kao LDL. Stoga, čisti efekat inhibicije crevne apsorpcije holesterola je sniženje nivoa holestrola u plazmi.

Derivati fibrične kiseline, ( fibrati), kao što su fenolfibrati, gemfibrozil i klofibrat, korišćeni su da snize trigliceride, umereno snize nivo LDL -a i povećaju nivo HDL-a.

Derivati fibrične kiseline su takođe poznati kao aktivatori peroksizom proliferator-aktivacionoih receptora alfa.

U.S Patenti Br. 5,767,115; 5,624,920; 5,668,990; 5,656,624 i 5,688,787, opisuju hidroksi-supstituisana azetidinon jedinjenja i supstitusana P -laktam jedinjenja korisna za sniženje holesterola i/ili inhibiciju stvaranja ozleda koje sadrže holesterol u zidovima arterija kod sisara. U.S patenti br 5,846,966 i 5,661,145, opisuju hidroksi-supstituisana azetidinon jedinjenja, odnosno supstituisana [3-laktam jedinjenja u kombinaciji sa inhibitorom HMG CoA reduktaze za prevenciju ili lečenje ateroskleroze i za sniženje nivoa holesterola u plazmi.

PCT prijava patenta br. WO 00/38725 opisuje kardiovaskularnu terapeutsku kombinaciju koja sadrži inhibitor transporta ileične žučne kiseline ili inhibitor holesteril estar transportnog proteina u kombinaciji sa derivatima fibrične kiseline, derivatima nikotinske kiseline, inhibitor mikrozomalnog triglicerid transfernog proteina, antagoniste apsorpcije holesterola, fitosterola, stanola, antihipertenzivne agense i sekvestrante žučne kiseline.

U. S patent No. 5,698,527 opisuje derivate ergostanona supstituisane disaharidima kao inhibitore apsorpcije holesterola, korišćene same ili u kombinaciji sa nekim drugim agensima za sniženje holesterola, koji su korisni u lečenju heperholesterolemije i srodnih obolenja.

WO 95-35277 opisuje kompozicije koje sadrže azetidinone i inhibitore sinteze holesterola. Kosoglou T et al. U raspravama na trećem International Congress on Coronarv Arterv disease (200) izneto je da ko-administracija simvastatina i ezetembina dovodi do značajnog sniženja nivoa LDL-a.

Uprkos skorašnjim poboljšanjima u lečenju vaskularnih obolenja ostaje

potreba za. poboljšanjem preparata i postupaka za lečenje hiperlipidemije, ateroskleroze i drugih vaskularnih stanja.

OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži: a) 10 tež.% aktivnog jedinjenja I; b) 55 tež. % laktoze monohidrata; c) 20 tež.% mikrokristalne celuloze NF; d) 4tež.%povidona(K29-32)USP; e) 8 tež% natrijum kroskarmeloze NF;

f) 2 tež.% natrijum lauril sulfata; i

g) 1 tež.% magnezijum stearata;

gde izraz aktivno jedinjenje I označava

Farmaceutski preparati za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, dijabetesa, gojaznosti ili za smanjenja koncetracije sterola u plazmi sisara, naznačene time što sadrže terpeutski efikasnu količinu gore pomenutih kompozicija i farmaceutski prihvatljivih nosača su takođe dati.

Osim u radnim primerima ili gde je drugačije naznačeno, svi brojevi koji označavaju količine sastojaka, uslove reakcija itd korišćeni u specifikaciji.

DETALJAN OPIS

Kompozicije predmetnog pronalaska su naznačene u zahtevima u daljem tekstu.

Izraz "terapeutski efikasana količina" znači da će količina terapeutskog agensa preparata, kao što je aktivator(i) peroksizom proliferator-aktivacionoih receptora, inhibitor(i) apsorpcije sterola i drugi farmakološki ili terapeutski agensi niže opisani, izazavati biološku ili ili medicincku reakciju tkiva, sistema , životinje ili sisara koju je tražio administator (kao što je istraživač, lekar ili veterinar) koja uključuje ublažavanje simptoma stanja ili bolesti koja je lečena i prevenciju, usporavajući ili zaustavljajući progresiju jednog ili više stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija (na primer ateroskleroza, hiperholesterolemija ili sitosterolemija), vaskularne inflamacije, šlog, dijabetes, gojaznost i/ili da sniženje nivoa sterola (kao što je holesterol) u plazmi.

Kao što je korišćeno ovde "kombinaciona terapija" ili "terapeutska kombinacija" odnosi se na adminsitraciju dva ili više terapeutskih agenasa, kao što su aktiivator(i) receptora aktiviranih periksizom proliferatorom, inhibitor(i) apsorpcije sterola, za prevenciju ili lečenje stanja, na primer vaskularnih stanja na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija ( na primer ateroskleroza, hiperholesterolemija ili sitosterolemija), vaskularne inflamacije, šlog, dijabetes, gojaznost i/ili da snize nivo sterola (kao što je holesterol) u plazmi. Kao što je korišćen ovde "vaskularni"označava kardiovaskularna cerebrovaskularna i njihovu kombinaciju. Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se administrirati na bilo koji pogodan način koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom akcije u telu, na primer u plazmi, jetri ili tankom crevu sisara ili ljudi. Ovakve administracije uključuju koadministraciju ovih terapeuskih agenasa suštinski istovremeno , u jednoj tableti ili kapsuli koja ima fiksirani odnos aktivnih sastojaka ili u više odvojenih kapsula za svaki terapeutski agens. Takođe, ova administracija uključuje uzastopno korišćenje svakog tipa terapeutskog agensa.. U jednom ili drugom slučaju, lečenje koje koristi kombinacionu terapiju će obezbediti delotvorne efekte u lečenju stanja. Potencijalna prednost kombinacione terapije opisane ovde može biti sniženje potrebne količine pojedinačnog terapeutskog jedinjenja ili ukupne količine terapeutskih jedinjenja koja su efikasna u lečenju stanja. Korišćenjem kombinacije terapeutskih agenasa nepoželjna dejstva pojedinačnih jedinjenja mogu biti smanjena u poređenju sa monoterapijom, što može da učini da pacijent lakše prihvati terapiju. Takođe terapeutski agensi mogu biti izabrani tako da obezbede širi opseg dopunskog efekta ili dodatnog načina dejstva.

Inhibitor sterola u kompoziciji predmetnog pronalaska je predstavljen je sledećom Formulom (II) (ezitimib):

ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja Formule (II).

Jedinjenja Formule (II) mogu se dobiti na više različitih načina dobro poznatih stručnjacima, na primer kao sto su oni opisani u U.S. patentima br. 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, U.S. Povizionoj patentnoj prijavi br. 60/279,288 podnetoj 28 marta 2001, i PCT prijavi patenta WO 93/02048, i u primerima datim u daljem tekstu.

Dnevna doza inhibitora apsorpcije sterola može da bude u opsegu od 0.1 do lOOOmg na dan, poželjno 0.25 do 50 mg na dan, i još bolje 10 mg na dan, dato u pojedinačnoj dozi ili 2 -4 podeljene doze. Pravu dozu, međutim određuje lekar i zavisi od efikasnosti primenjenog leka, starosti, težine stanja i reakcije pacijenta.

Za administraciju farmaceutski prihvatljivih soli gore opisanih jedinjenja, težina gore naznačena odnosi se na ekvivalent kiseline ili ekvivalent baze teraputskog jedinjenja izvedenog iz soli.

Kompozicije predmetnog pronalaska mogu se adminsitrirati sisatima kojima je takvo lečenje potrebno u terapeutski efikasnim količinama da lece jedno ili više stanja, na primer vaskularna stanja kao što je ateroskleroza, hiperlipidemija ( uključujući,ali se ne ograničavajući na hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, sitosterolemiju), vaskularne inflamacije, šlog, dijabetes, gojaznost i/ili da snize nivo sterola u plazmi Kompozicije mogu se adminsitrirati bilo kojim pogodnim načinom koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom dejstva u telu, na primer u plazmi, jetri ili crevima sisara ili ljudi.

Dnevna doza za različite prethodno opisane kompozicije može biti administrirana pacijentu u jednoj ili više subdoza, po želji. Subdoze se mogu administrirati 2-6 puta na dan, na primer. Mogu sa koristiti doze produženim dejstvom. Kada se aktivator receptora peroksizom proliferator-aktivacionoih receptora i inhibitor(i) apsorpcije sterola administriraju u odvojenim dozama, broj doza na dan svake od komponenata ne mora biti isti, t.j., jedna komponenta može imati dužu aktivnost i stoga se može rede administrirati

Farmaceutske kompozicije za lečenje opisane u predmetnom pronalasku mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, jedan ili više ekscipijenata i/ili jedan ili više aditiva. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju čvrste materije i/ili tečnosti kao stoje etanol, glicerol, voda. Količina nosača u preparatu za lečenje može da bude u opsegu od oko 5 do oko 99 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije. Primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i aditiva uključuju netoksične kompatibilne punioce, veziva kao što je škrob, dezintegranti, buferi preservativi, anti-oksidanti, lubrikanti, začini, zgušnjivači, boje emulgatori. Količina ekscipijenta ili aditiva može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije.Prosečan stručnjak će razumeti da količina nosača, ekscipijenata i aditiva (ukoliko su prisutni) može da varira.

Kompozicije za lečenje opisane u predmetnom pronalasku mogu se administrirati na bilo koji konvecionalan način, prvenstveno kao oralni oblik doze, kao što je kapsula,

tableta, prah, suspenzija ili rastvor. Formulacije i farmaceutske kompozicije mogu se dobiti prema konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim i konvencionalnim tehnikama. Više primera pravljenja doznih formulacija su prikazane u daljem tekstu.

Sledeće formulacije su primer nekih oblika doziranja ovog pronalaska. U svakoj formulaciji izraz "aktivno jedinjenje I" označava jedinjenje formule II, koje su ovde prethodno opisano, ili izomere jedinjenja formule II, ili farmaceutski prihvatljive soli ili sol vate jedinjenja formule II ili izomere jedinjenja formule II.

PRIMER

U predmetnom pronalasku, gore opisana tableta može da se ko-administrira zajedno sa tabletom, kapsulom, itd. koja sadrži dozu aktivatora PPAR, na primer kapsule TRICOR ©.

Način proizvodnje

Pomešati sastojak br 4 sa prečišćenom vodom u pogodnom mešaču pri čemu se dobija vezivni rastvor. Rasprskati vezivni rastvor, pa zatim i vodu preko sastojaka 1, 2, 6 i dela sastojka 5 u procesoru u fluidnom sloju pri čemu se sastojci granuliraju. Nastaviti fluidizaciju kako bi se osušile vlažne granule. Prosejati suve granule i pomešati sa sastojkom 3 i ostatkom sastojka 5. Dodati sastojak 7 i promešati. Komprimovati smešu do odgovarajuće veličine i težine u pogodnoj mašini za tabletiranje.

Za istovremenu administraciju (ko-administraciju) u odvojenim tabletama ili kapsulama, reprezentativne formulacije koje sadrže inhibitor apsorpcije holesterola kao što je gore razmatrano su dobro poznate u struci i reprezentativne formulacije koje sadrže aktivator peroksizom proliferator-aktivacionoih receptora kao što je prethodno razmatrano su dobro poznate u struci. Smatra se da u slučaju kada se dva aktivna sastojka administriraju kao jedna kompozicija, dozirni oblici ranije opisani za jedinjenje formule II, mogu lako biti modifikovani prema iskustvu/znanju stručnjaka.

Pošto se predmetni pronalazak odnosi na lečenje stanja koja su ranije razmatrana, takvih kao što je sniženje koncentracije ili nivoa sterola u plazmi (naročito holesterola) lečenjem kombinacijom aktivnih sastojaka gde aktivni sastojci mogu se administrirati odvojeno, pronalazak se takođe odnosi na kombinovanje pojedinih farmaceutskih preparata u obliku kompleta. Kompletom se smatra metod gde su dve odvojene jedinice kombinovane: farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan a aktivator peroksizom proliferator-aktivacionoih receptora i odvojenih parmaceutskih preparata koji sadrže najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterol, kao što je ranije opisano. Komplet treba da sadrži i uputstva za administraciju pojedinih komponenata. Oblik kompleta je naročito pogodan kada dve odvojene komponente moraju da se administriraju u različitim dozirnim oblicima (tj., oralno i parenteralno) ili se administriraju u različitim doznim intervalima.

Kombinacije za lečenje date ovim pronalaskom mogu da inhibiraju crevnu apsorpciju holesterola kod sisara, kao stoje pokazano kasnije u primerima, i mogu biti korisne u lečenju i/ili prevenciji stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što su ateroskleroza, hiperholestrolemija i sitosterolemija, šlog, gojaznost i sniženje nivoa holesterola kod sisara, a posebno kod sisara.

U drugom pristupu ovog pronalaska, kompozicije ovog pronalaska mogu da inhibiraju apsorpciju sterola ili snize koncentraciju u plazmi bar jednog sterola iz grupe koja se sastoji od fitosterola (kao što su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol), 5a -stanola (kao što su holestanol, 5a -kampestanol, 5a-sitostanol), holesterol i njihove smeše. Koncentracija u plazmi može se sniziti administracijom kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno efikasne količine bar jedne kompozicije za lečenje koja sadrži bar jedan aktivator PPAR i najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola formule II, opisan ranije. Sniženje koncetracije sterola u plazmi može da bude u opsegu od oko 1 do oko 70 procenata, uglavnom oko 10 do oko 50 procenata. Metode za merenje ukupne koncetrancije holesterola u krvnom serumu i ukupnog LDL holesterola su su dobro poznate stručnjacima i na primer uključuju one koji su opisani u PCT WO 99/38498 na strani 11, koji je ovde uključen kao referenca. Metode za određivanje nivoa ostalih sterola u serumu su opisane u H. Gvlling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildlv Hvpercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593-600

(1999).

Sledeći primeri ne čine deo pronalaska ari su korisna za razumevanje pronalaska.. Ukoliko nije drugačije naglašeno, svi delovi i procenti u sledećim primerima, kao i kroz specifikaciju, su dati kao težinski.

KOMPARATIVNI PRIMERI

PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE ( II)

Faza 1): Rastvoru (S)-4-fenol-2-oksazolidiona (41 g, 0.25 mola)u CH2C12(200 ml) dodan je 4-dimetilaminopiridin (2.5g, 0.02 mola) i trietilamin (84.7 ml, 0.61 mola) i reakciona smeša ohlađena na 0°C. Metil-4-(hloroformil)butirat je dodan kao rastvor u CH2CI2(375 ml) u kapima tokom 1 h, i ostavljeno da se reakcija zagreje do 22°C. Posle 17 h, dodani su voda i H2SO4(2N, 100 ml), slojevi razdvojeni i organski sloj ispran naizmenično sa NaOH (10%), NaCl (zasićenim) i vodom. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrisan da se dobije semikristalni proizvod.

Faza 2): Rastvoru TiCl4(18.2 ml, 0.165 mola) u CH2C12(600 ml) na 0°C, dodan je titanijum izopropoksid (16.5 ml, 0.055 mola). Posle 15 min, proizvod Faze 1 (49.0 g, 0.17 mola) je dodan kao rastvor u CH2C12(100 ml). Posle 5 min., diizopropiletilamin (DIPEA) (65.2 ml, 0.37 mola) je dodan i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom lh, reakciona smeša ohlađena na -20°C i 4-benziloksibenzilidin(4-fluoro)anilin (114.3 g, 0.37 mola) dodan u čvrstom stanju. Reakciona smeša je snažno mešana tokom 4 h na -20°C, onda dodana sirćetna kiselina kao rastvor u CH2CI2u kapima tokom 15 min, reakciona smeša ostavljena da se zagreje do 0°C, i dodana H2SO4(2N). Reakciona smeša je mešana još jedan sat, slojevi razdvojeni, isprani vodom, razdvojeni i organski sloj osušen. Sirov proizvod je kristalisan iz etanola/vode da se dobije čisti intermedijer.

Faza 3): Rastvoru proizvoda Faze 2 (8.9 g, 14.9mmola) u toluenu (100 ml) na 50°C, dodan je N,0-bis(trimetilsilil)acetamid (BSA) (7.50 mol, 30.3 mmola). Posle lh, dodan je čvrsti TBAF (0.39g, 1.5 mmola) i rekciona smeša mešana dodatna 3h, na 50°C. Rekciona smeša je ohlađena na 22°C, i dodan CH3OH (10 ml). Reakciona smeša je isprana sa HC1 (1N), NaHC03(lN) i NaCl(zasićeni) i organski sloj osušen preko MgS04.

Faza 4): Rastvoru proizvoda Faze 3 (0.92 g, 2.2 mmola) u CH3OH (3ml), dodana je voda (1 ml) i LiOH. H2O (102 mg, 2.4 mmola). Reakciona smeša je mešana na 22°C jedan sat i onda dodano još LiOH- H2O (54 mg, 1.3 mmola). Posie ukupno 2 sata, dodani su HCl(lN) i EtOAc, slojevi razdvojeni, organski sloj osušen i koncentrisan u vakuumu. Rastvoru dobivenog produkta (0.91 g, 2.2 mmola) u CH2C12na 22°Cdodan je C1COCOC1 (0.29 ml, 3.3 mmola) i smeša mešana tokom 16 sati. Rastvarač je odstranjen u vakumu.

Faza 5): Dobro izmešanoj suspenziji 4-fluorofenilcink hlorida (4.4 ml, 4.4 mmola), dobivenog iz 4- fluorofenilmagnezijum bromida (IM uTHF, 4.4 ml, 4.4 mmola) i ZnCl2na4°C, dodan je tatrakis(trifenil-fosfin)paladijum (0.25 g, 0.21 mmola), a zatim proizvod Faze 4 (0.94 g, 2.2 mmola) kao rastvor u THF (2ml). Reakcija je mešana 1 sat na 0°C i zatim još pola sata na 22°C. Dodana je HC1 i smeša ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan u ulje i prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio l-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroksifenil)-3(R)-3-okso-3-fenilpropil)-2-azetidinon.:

HRMS izračunat za C24H19F2NO3= 408.1429, nađeno 408.1411.

Faza 6): Proizvodu Faze 5 (0.95 g, 1.91 mmol) in THF (3ml), dodan je (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirolo-[l,2-c] [ 1,3,2] oksazaborol (120 mg, 0.43 mmola) i smeša ohlađena na -20°C. Posle 5 min, je u kapima dodan borohidrid dimetisulfid kompleks (2M u THF, 0.85 ml, 1.7 mmola) tokom pola sata. Posle ukupno 1.5 sata dodan je CH3OH praćen sa HC1 (IN) i reakciona smeša ekstrahovana sa EtOAc da se dobije l-(4-fluorofenil)-3(R)- [3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil)] -4(S)- [-4(fenilmetoksi)fenil] -2-azetidinon (jedinjenje 6A-1) kao ulje. 'H u CDC13d H3 = 4.68. J = 2.3 Hz. Cl (M<+>H) 500.

Upotreba (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirolo- [1,2-c]

[l,3,2]okszaborola daje odgovarajući 3(R)-hidroksipropil azetidinon (jedinjenje 6B-1).

'H u CDCI3d H3 -.4.69. J = 2.3 Hz. Cl (M<+>H) 500.

Rastvoru jedinjenja 6A-1 (0.4 g, 0.8 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C (0.03 g) i reakciona smeša mešana pod pritiskom (60 psi) H2gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač koncentrisan da se dobije jedinjenje 6A. Mp 164-166°C; C1(M<+>H) 410. [a]D<25>..=-28.1° (c 3, CH3OH). Elementarna analiza računata za C24H21F2NO3: C 70.41; H 5.17; N 3.42; nađeno C 70.25; H 5.19, N 3.54.

Na sličan način terba tretirati jedinjenje 6B-1 da se dobije jedinjenje 6B.

Mp 129.5-132.5°C; Cl (M<+>H) 410. Elementarna anliza računato za C74H21F2NO3:

C 70.41 H 5.17 N 3.42; nađeno C 70.30; H 5.14; N 3.52.

Faza 6' ( alternativa): Rastvoru proizvoda Faze 5 (0.14 g, 0.3 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C i reakcija mešana pod trgovačkim nazivom pritiskom (60 psi) H2gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač koncentrivan da se postigne 1:1 smeša jedinjenja 6A i 6B.

Evaluacija InVivo

U ispitivanju na principu slučajnog uzorka, evaluator- šlepa , placebo - kontrolisanih, paralelno postavljenih grupa, 32 zdravih hiperholesterolemičnih ljudi ( LDL-C > 130 mg/dL) stabilisanih i održavanih na NCEP faza I dijeti, su nasumice podvrgnuti sledećim tretmanima:

Tretman A-placebo dat oralno kao 1 doza na dan,

Tretman B-davano 10 mg Jedinjenja II oralno kao 1 doza na dan,

Tretman C-davan 200 mg LIPANTHYL® mikronizovan Fenofibrat (nabavljen od Labortorie Fournier, Francuska), oralno kao 1 doza na dan,

Tretman D-davano 200 mg L1PRANTHVL® mikornizovan Fenofibrat zajedno sa sa 10 mg Jedinjenja FORMULE II, oralno kao 1 doza dnevno, ujutro u trajanju od 14 dana.

Pre-doza serum lipida je procenjena (posle najmanjene 10-sati od uzimanja hrane) na Dan 1 (Osnovna linija), Dan 7 i Dan 14.

Rezultati:U Tabeli 1 prikazana je Srednja vrednost (S.E.) na Dan 14 u procentima (%) promena Osnovne linije Serum lipida (rr=8),

Ko-administracija 10 mg jedinjenja formule II i 200mg Fenofibrata (Tretman D) je dobro podneto i značajno je smanjilo (p<<>0.03) LDL-C u poređenju sa drugim lekovima i placebom. U ovom ispitivanju na pacijentima čija je fizička aktivnost ograničena, generalno koncentracija HDL-C pokazuje tendenciju smanjivanja , a koncentracija triglicerida, povećavanja. Grupa koja je podrvgnuta Tretmanu C je pokazala najmanje smanjenje nivoa HDL-c i najveće sniženje nivoa triglicerida.

Claims (4)

1. Kompozicija, naznačena time, što sadrži: a) 10 tež.% aktivnog jedinjenja I; b) 55 tež. % laktoze monohidrata; c) 20 tež.% mikrokristalne celuloze NF; d) 4 tež.% povidona (K29-32)USP; e) 8 tež% natrijum kroskarmeloze NF; f) 2 tež.%o natrijum lauril sulfata; i g) 1 tež.% magnezijum stearata; gde izraz aktivno jedinjenje I označava

2. Oralni dozni oblik koji sadrži kompoziciju prema zahtevu 1.

3. Oralni dozni oblik prema zahtevu 2, naznačen time, što je u obliku kapsule, tablete, praha, vrećice, suspenzije ili rastvora.

4. Upotreba kompozicije prema zahtevu 1 za proizvodnju leka za ko-adminsitraciju sa aktivatorom PPAR za lečenje i/ili prevenciju vaskularnih stanja ateroskleroze, hiperholesterolemije, sitosterolemiije, sloga, dijabetesa, gojaznosti i sniženja nivoa holesterola i/ili sterola u plazmi sisara.