PL201411B1 - Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL201411B1
PL201411B1 PL366102A PL36610201A PL201411B1 PL 201411 B1 PL201411 B1 PL 201411B1 PL 366102 A PL366102 A PL 366102A PL 36610201 A PL36610201 A PL 36610201A PL 201411 B1 PL201411 B1 PL 201411B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
entecavir
cellulose
mixtures
polyvinylpyrrolidone
tablet
Prior art date
Application number
PL366102A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366102A1 (pl
Inventor
Richard J. Colonno
Omar L. Sprockel
Abizer Harianawala
Diuyakant Desai
Michael G. Fakes
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201411(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL366102A1 publication Critical patent/PL366102A1/pl
Publication of PL201411B1 publication Critical patent/PL201411B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceu- tycznej w postaci tabletki lub kapsu lki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zaka- zenia wirusem zapalenia w atroby typu B u pacjenta, którym jest doros ly cz lowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegaj acego do farmaceutycznie dopuszczalnego pod lo- za, przy czym entekawir przylega do pod lo za za po srednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmuj acej poliwinylopirolidon, metyloceluloz e, hydroksymetyloceluloz e, hydroksypropylome- tyloceluloz e, hydroksypropyloceluloz e, hydroksyetyloceluloz e, zelatyn e, zywic e guar i zywic e ksanta- now a oraz ich mieszaniny. PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 366102 (11) 201411 (13) B1
(22) Data zgłoszenia: 26.01.2001 (51) Int.Cl. A61K 31/522 (2006.01)
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 26.01.2001, PCT/US01/02630 A61P 31/12 (2006.01)
Urząd Patentowy (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej 07.09.2001, WO01/64221 PCT Gazette nr 36/01
(54) Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo:
29.02.2000,US,60/185,672
28.07.2000,US,60/221,313 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
24.01.2005 BUP 02/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu:
BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, Princeton,US (72) Twórca(y) wynalazku:
Richard J. Colonno,Farmington,US Omar L. Sprockel,Bridgewater,US Abizer Harianawala,Lexington,US Diuyakant Desai,West Windsor,US Michael G. Fakes,Belle Mead,US (74) Pełnomocnik:
Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE,
Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
PL 201 411 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. Zastosowanie dotyczy wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o małych dawkach entekawiru.
Entekawir, [1 S-(1 a,3a,4e)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]-6H-puryn-6-on
jest środkiem przeciwwirusowym, poddawanym obecnie ocenie w badaniach klinicznych leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
Entekawir i jego zastosowanie w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B opisali Zahler i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5206244. W opisie tym ujawniono, że skuteczna dawka przeciwwirusowa do podawania doustnego lub pozajelitowego będzie prawdopodobnie pozostawać w zakresie od około 1,0 do 50 mg/kg masy ciała i że pożądaną dawkę można podawać kilka razy dziennie w odpowiednich odstępach czasu.
Ulepszony sposób wytwarzania entekawiru ujawnili Bisacchi i wsp. w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 98/09964.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę entekawiru do bezpiecznego i skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenie wątroby typu B.
Tak więc, wynalazek dotyczy zastosowania entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
W korzystnym zastosowaniu według wynalazku entekawir obecny jest w ilości 0,5 mg.
W innym korzystnym zastosowaniu według wynalazku entekawir obecny jest w ilości 1,0 mg.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku podłoże nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapniowy, dekstrynę, dekstrozę, dekstrany, mannit, sorbit i sacharozę oraz ich mieszaniny.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku kompozycja zawiera środek poślizgowy i rozsadzający, przy czym środek poślizgowy wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodową fumaranu stearylowego i sól sodową siarczanu laurylowego oraz ich mieszaniny, a środek rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowaną skrobię i skrobię kukurydzianą oraz ich mieszaniny.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o całkowitej masie 100 mg, przy czym tabletka ta zawiera:
0,5% entekawiru
60,00% jednowodzianu laktozy
32,50% celulozy mikrokrystalicznej
PL 201 411 B1
4,0% usieciowanego poliwinylopirolidonu
2,50% poliwinylopirolidonu i
0,50% stearynianu magnezowego, przy czym są to procenty wagowe; lub
1,0% entekawiru
90,0% mannitu
4,0% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej
2,50% metylocelulozy i
2,50% kwasu stearynowego, przy czym są to procenty wagowe.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej małe dawki substancji farmaceutycznie czynnej. Osiąga się to poprzez spowodowanie przylegania substancji farmaceutycznie czynnej do powierzchni podłoża nośnikowego. Proces rozmieszczania substancji czynnej na podłożu nośnikowym kontroluje się celem zminimalizowania aglomeracji cząstek substancji czynnej/podłoże nośnikowe.
Pojęcie „osoby dorosłej” definiuje się jako pacjenta w wieku około 16 lat lub więcej i o masie ciała co najmniej 50 kilogramów.
Kompozycje farmaceutyczne, zawierające małą dawkę entekawiru, dla których opisano powyżej codzienne podawanie, można również pewnym chorym podawać rzadziej. Na przykład, pacjentom leczonym uprzednio codziennym podawaniem kompozycji farmaceutycznych entekawiru w małych dawkach, u których opanowano zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, można zalecić leczenie podtrzymujące dla zabezpieczenia przed kolejnym zakażeniem. Takie leczenie podtrzymujące może polegać na podawaniu kompozycji małych dawek entekawiru rzadziej niż jeden raz dziennie. Na przykład jedna dawka co 3-4 dni lub co tydzień może okazać się wystarczająca.
Kompozycje farmaceutyczne o małych dawkach entekawiru można wytwarzać w postaci do dowolnego sposobu podawania. Na przykład, kompozycje do podawania doustnego, które są korzystne, można wytwarzać w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, eliksirów, roztworów lub zawiesin. Preparaty farmaceutyczne małych dawek entekawiru można również wytwarzać w postaci do podawania pozajelitowego, doodbytniczego, przezskórnego lub donosowego, sposobami znanymi ze stanu techniki. Preparaty takie mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, w tym środki zwiększające objętość, środki poślizgowe, rozsadzające, wiążące itd., powszechnie stosowane w takich kompozycjach. Zakres niniejszego wynalazku obejmuje również preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie jeden raz dziennie preparatów farmaceutycznych małych dawek entekawiru jest skuteczne w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, i nie powoduje niekorzystnych objawów niepożądanych, które mogą być skutkiem podawania dużych dawek, ujawnionego w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5206244.
Entekawir jest silną substancją czynną do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, który można stosować w połączeniu z jednym lub wieloma innymi farmaceutycznie czynnymi środkami. Do korzystnych środków farmaceutycznie czynnych, które można zastosować w tym celu, należą środki przeciwwirusowe (jeden lub wiele), takie jak na przykład, didanozyna, lamiwudyna, abakawir, adefowir, dipiwoksyl adefowiru, famcyklowir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purynylo-9)-2hydroksymetylo-1,3-dioksolan (DAPD), białka immunomodulujące wirusowe zapalenie wątroby typu B (EHT 899 firmy
Enzo Biochem), emtrycytabina, 1-(2-deoksy-2-fluoro-e-D-arabinofuranozylo)tymina (FMAU), GLQ-223 (Związek A, alfa-trichozantyna), epawudyna (L-dT), epcytabina (LdC), rybawiryna, tenofowir (PMPA), 2',3'-dideoksy-2',3'didehydro-beta-L(-)-5-fluorocytydyna[L(-)Fd4C], jak również inne nukleozydy fluorowe L- i D-. Do korzystnych farmaceutycznie czynnych środków, które można wykorzystać w tym celu, należą również immunomodulatory, na przykład interferon alfa, beta, pegylowany interferon, tymozyna alfa i szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, takie jak HBV/MF59, Hepagene i Theradigm-HBV.
Gdy inne farmaceutycznie czynne środki nadają się do podawania doustnego, można je łączyć z entekawirem w małej dawce w jedną tabletkę lub kapsułkę. Gdy inne farmaceutycznie czynne środki wykazują niezgodność z entekawirem i nie można ich podawać w jednej kompozycji, na przykład, jeżeli sposób podawania jest inny lub jeżeli częstość podawania jest inna, wówczas inny farmaceutycznie czynny środek lub środki będzie się podawać oddzielnie. Inny środek (lub środki) będzie się podawać w ilości rutynowo stosowanej w monoterapii lub w ilości mniejszej, określonej przez lekarza. Oddzielne postacie dawkowe można podawać jednocześnie z entekawirem lub po kolei, zgodnie z zaleconym schematem.
PL 201 411 B1
Kompozycje farmaceutyczne zawierające małe dawki entekawiru mogą również służyć do leczenia chorych z dodatkowymi zakażeniami. Chory z dodatkowym zakażeniem jest to chory, który oprócz wirusowego zapalenia wątroby typu B cierpi na inną chorobę wirusową lub niewirusową. Leczenie takie jest w szczególności możliwe u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dodatkowo zakażonych wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub HIV. Takich chorych z dodatkowym zakażeniem korzystnie leczy się kompozycją małych dawek entekawiru, opisaną powyżej, w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie czynnych środków, jak to opisano powyżej. Na przykład, chorego zakażonego jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wirusowym zapaleniem wątroby typu C można leczyć kompozycją małych dawek entekawiru oprócz leczenia rybawiryną i interferonem.
Kompozycji farmaceutycznych, zwłaszcza tabletek i kapsułek, zawierających entekawir w ilości od 0,5 mg do 1,0 mg nie można wytworzyć z zachowaniem odpowiedniej jednorodności zawartości poprzez zwykłe zmieszanie substancji czynnej i zaróbki. Tradycyjne techniki granulacji również nie nadają się do produktów czynnych w tak małych dawkach.
Preparaty tabletek i kapsułek, zawierające od 0,5 mg do 1 mg entekawiru wytwarza się sposobem, który zapewnia dużą siłę działania i odpowiednią jednorodność produktu. Kompozycje wytwarza się, nakładając najpierw dokładnie entekawir na powierzchnię cząstek podłoża nośnikowego. Etap ten wykonuje się, wytwarzając roztwór entekawiru w rozpuszczalniku z substancją adhezyjną w temperaturze od około 25°C do około 80°C i nakładając roztwór natryskowo lub strumieniowo na pozostające w ruchu cząstki podłoża. Warunki utrzymuje się na takim poziomie, aby zminimalizować aglomerację cząstek. Następnie rozpuszczalnik usuwa się z powierzchni nośnika, pozostawiając cząstki entekawiru przylegające do powierzchni podłoża nośnikowego. Zapobiega to oddzieleniu się entekawiru od podłoża i zmniejsza do minimum utratę entekawiru w dalszej obróbce.
Po wysuszeniu, cząstki podłoża nośnikowego, powleczone entekawirem, miesza się z ewentualnymi innymi składnikami kompozycji, takimi jak środek rozsadzający i/lub środek poślizgowy. Powstały proszek prasuje się następnie w tabletki lub nakłada do kapsułek.
Cząstki podłoża nośnikowego utrzymuje się w ruchu w czasie etapu natryskiwania poprzez poruszanie mechaniczne lub strumieniem powietrza. W technice poruszania mechanicznego podłoże nośnikowe umieszcza się w mieszadle mechanicznym (o dużej sile ścinającej) i wstrząsa. Na cząstki podłoża nośnikowego natryskuje się roztwór zawierając entekawir i substancje adhezyjne, utrzymywane w temperaturze od około 25°C do około 80°C z kontrolowaną prędkością i ciśnieniem rozpylania (0-2x102 kPa). W celu zwiększenia do maksimum ilości entekawiru osadzonego na nośniku, zmienia się pozycję zestawu natryskowego, zwracając uwagę, aby natryskiwać tylko nośnik. Prędkość osadzania i sposób natryskiwania kontroluje się tak, aby zmniejszyć do minimum aglomerację cząstek. Po osadzeniu roztworu zawierającego entekawir wilgotne cząstki entekawiru/podłoża nośnikowego przenosi się do suszarki, talerzowej lub fluidyzacyjnej. Rozpuszczalnik usuwa się w podwyższonej temperaturze. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda lub woda z dodatkiem substancji zmieniających pH, korzystna jest temperatura od około 50° do około 80°C.
W przypadku zastosowania techniki wstrzą sania strumieniem powietrza, podł o ż e noś nikowe umieszcza się w misie z drobnym sitem na dnie. Wpływający strumień powietrza reguluje się tak, aby ruch cząstki podłoża był stały i płynny. Substancję nośnikową równoważy się do temperatury od około 25°C do około 80°C. Roztwór zawierający entekawir i substancje adhezyjne, utrzymywany w temperaturze od około 25°C do około 80°C, natryskuje się na cząstki podłoża nośnikowego z kontrolowaną prędkością i ciś nieniem rozpylania, jak to opisano powyż ej. Również w tym przypadku pozycję zestawu natryskującego ustawia się tak, aby mieć pewność, że natryskuje się tylko nośnik, a prędkość osadzania jest regulowana tak, aby zmniejszyć do minimum aglomerację cząstek. Po osadzeniu roztworu entekawiru temperaturę podnosi się celem usunięcia rozpuszczalnika. Gdy rozpuszczalnikiem jest woda lub woda z dodatkiem substancji zmieniają cych pH, korzystna jest temperatura od okoł o 50° do okoł o 80°C. W technice wstrząsania strumieniem powietrza zarówno osadzanie entekawiru na podłoż u nośnikowym, jak i usuwanie rozpuszczalnika prowadzi się w jednym urządzeniu, natomiast technika wstrząsania mechanicznego wymaga zastosowania dwóch urządzeń.
Powyższe techniki są dodatkowo korzystne ze względu na zmniejszenie ekspozycji personelu produkcyjnego na entekawir w atmosferze zakładu.
Powyższe techniki, opisane dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru, można również stosować w celu wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających małe dawki dowolnych rozpuszczalnych farmaceutycznych substancji czynnych.
PL 201 411 B1
Korzystnymi rozpuszczalnikami w powyższych sposobach są woda i woda z dodatkiem substancji zmieniających pH. Rozpuszczalność entekawiru w wodzie można zwiększać, zmniejszając pH wody poprzez dodanie kwasu, takiego jak kwas solny, lub zwiększając pH wody przez dodanie zasady, takiej jak wodorotlenek amonowy.
Substancja adhezyjna jest substancją polimerową o dużym stopniu kleistości. Korzystnymi substancjami są: poliwinylopirolidon, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, żelatyna, żywica guar i żywica ksantanowa, jak również ich mieszaniny, przy czym korzystny jest poliwinylopirolidon. Substancja adhezyjna jest, korzystnie, obecna w ostatecznej kompozycji w ilości od około 0,01% do około 10% wagowo całej kompozycji.
Podłoże nośnikowe jest farmaceutycznie dopuszczalną substancją, którą można łatwo natryskiwać, a nie ulega ona łatwo aglomeracji. Do korzystnych substancji należy laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia, dekstryna, dekstroza, dekstrany, mannit, sorbitol i sacharoza, oraz ich mieszaniny, przy czym korzystne są laktoza i celuloza mikrokrystaliczna oraz ich mieszaniny. Podłoże nośnikowe jest, korzystnie, obecne w końcowej kompozycji w ilości od około 80% do około 95% wagowo całej kompozycji.
Środek rozsadzający włącza się, korzystnie, do końcowej kompozycji w ilości od około 1% do około 7% wagowo całej kompozycji. Do korzystnych środków rozsadzających należą: usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza, sól sodowa glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowana skrobia i skrobia kukurydziana, oraz ich mieszaniny, przy czym korzystny jest usieciowany poliwinylopirolidon.
Środek poślizgowy włącza się, korzystnie, do ostatecznej kompozycji w ilości od około 0,1% do około 5% wagowo całej kompozycji. Do korzystnych środków poślizgowych należą: stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodowa fumaranu stearylowego i sól sodowa siarczanu laurylowego, przy czym korzystny jest stearynian magnezowy.
Wytworzoną tabletkę lub kapsułkę można powlekać dla ułatwienia przyjmowania leku. Korzystnymi substancjami do zastosowania w powlekaniu są polimerowe środki powlekające, pigmenty, środki poprawiające plastyczność, środki ułatwiające rozpuszczanie itd. Do korzystnych środków powlekających należą hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy itd. Do filmu powlekającego można włączać glikol polietylenowy jako środek poprawiający plastyczność. Do filmu powlekającego można włączać dodatkowe środki poprawiające plastyczność, takie jak dietylocytrynian i trietylocytrynian. Do korzystnych środków ułatwiających rozpuszczanie należą estry kwasów tłuszczowych sorbitanu polioksyetylenowego, zwłaszcza polisorbat 80. Do korzystnych pigmentów należą dwutlenek tytanu i różne tlenki żelaza.
Składniki kompozycji powlekających rozprasza się w korzystnym rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie. Kompozycje powlekają ce moż na nakł adać na tabletki lub kapsuł ki konwencjonalnymi technikami powlekania misowego lub natryskowego.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek obejmujący zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o niskich dawkach entekawiru.
P r z y k ł a d 1
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono tabletkę zawierają ca 0,5 miligrama entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na tabletkę
Entekawir 0,5 0,50 mg
Jednowodzian laktozy, NF 60,00 60,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna, NF 32,50 32,50 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF 4,00 4,00 mg
Poliwinylopirolidon, USP 2,50 2,50 mg
Stearynian magnezowy, NF 0,50 0,50 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
*usunięto przez suszenie
PL 201 411 B1
P r z y k ł a d 2
Z zastosowaniem powyż szych sposobów wytworzono tabletkę zawierają c ą 0,1 miligrama entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na kapsułkę
Entekawir 0,1 0,1 mg
Jednowodzian laktozy, NF 60,00 60,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna, NF 35,39 35,39 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF 4,0 4,00 mg
Poliwinylopirolidon, USP 0,01 0,01 mg
Stearynian magnezowy, NF 0,5 0,5 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
*usunięto przez suszenie P r z y k ł a d 3
Z zastosowaniem powyż szych sposobów wytworzono tabletkę zawierając ą 0,01 miligrama entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na tabletkę
Entekawir 0,01 0,01 mg
Celuloza mikrokrystaliczna, NF 93,24 93,24 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF 4,00 4,00 mg
Poliwinylopirolidon, USP 2,50 2,50 mg
Stearynian magnezowy, NF 0,25 0,25 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
*usunięto przez suszenie P r z y k ł a d 4
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono kapsułkę zawierającą 10 miligramów entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na kapsułkę
Entekawir 10,00 10,00 mg
Celuloza mikrokrystaliczna, NF 82,03 82,03 mg
Sieciowany poliwinylopirolidon, NF 4,00 4,00 mg
Poliwinylopirolidon, USP 2,50 2,50 mg
Stearynian magnezowy, NF 0,25 0,25 mg
Kwas solny 1,22 1,22 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
Osłonka kapsułki --*usunięto przez suszenie
PL 201 411 B1
P r z y k ł a d 5
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono kapsułk ę zawierają c ą 0,05 miligrama entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na kapsułkę
Entekawir 0,05 0,05 mg
Fosforan dwuwapniowy, NF 93,20 93,20 mg
Usieciowany poliwinylopirolidon, NF 4,00 4,00 mg
Hydroksypropyloceluloza, NF 2,50 2,50 mg
Stearynian magnezowy, NF 0,25 0,25 mg
Woda oczyszczona USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
Osłonka kapsułki --*usunięto przez suszenie
P r z y k ł a d 6
Z zastosowaniem powyższych sposobów wytworzono tabletkę zawierającą 1 miligram entekawiru.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na tabletkę
Entekawir 1,00 1,00 mg
Mannit, NF 90,00 90,00 mg
Kroskarmeloza sodowa, NF 4,00 4,00 mg
Metyloceluloza, NF 2,50 2,50 mg
Kwas stearynowy, NF 2,50 0,25 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
Razem 100,00 100,00 mg
*usunięto przez suszenie
P r z y k ł a d 7
Tabletkę 100 mg z przykładu 1, zawierającą 0,5 mg entekawiru, tabletkę 100 mg z przykładu 2, zawierającą 0,1 mg entekawiru, tabletkę 100 mg z przykładu 3, zawierającą 0,01 mg entekawiru i tabletkę 100 mg z przykładu 6, zawierającą 1,0 mg entekawiru można powlekać kompozycją opisaną uprzednio, techniką konwencjonalnego powlekania misowego lub natryskiwania.
Składnik Ilość (% wagowo) Ilość na tabletkę1
Opadry® 1-10 1-10 mg
Substancja zwiększająca plastyczność2 0-10 0-10 mg
Woda oczyszczona, USP* q.s. —
*usunięto przez suszenie
Opadry® jest dostępny w handlu i zawiera hydroksypropylometylocelulozę, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy, polisorbat 80, syntetyczny żółty tlenek żelaza i syntetyczny czerwony tlenek żelaza.
1Obliczenia wykonane przy założeniu masy tabletki równej 100 mg.
2Korzystnymi środkami poprawiającymi plastyczność są dietylocytrynian i trietylocytrynian.
P r z y k ł a d 8
Bezpieczeństwo i aktywność przeciwwirusową entekawiru, podawanego przez 28 dni osobom z przewlekł ym wirusowym zapaleniem wą troby typu B badano w randomizowanym, podwójnie ś lepym, kontrolowanym badaniu placebo ze zwiększaniem dawki. Entekawir wykazywał silną aktywność
PL 201 411 B1 przeciwwirusową we wszystkich badanych dawkach. Średnie logarytmiczne zmniejszenia poziomu
DNA wirusa we krwi w zapaleniu wątroby typu B w dniu 28 wynosiło 2,21, 2,25, 2,81 i 2,42, odpowiednio, dla podawanych jeden raz dziennie dawek 0,05, 0,1, 0,5 i 1,0 mg entekawiru. Entekawir był dobrze tolerowany.
P r z y k ł a d 9
Bezpieczeństwo i aktywność przeciwwirusową trzech dawek entekawiru (0,01 mg, 0,1 mg i 0,5 mg), podawanych jeden raz dziennie przez 24 tygodnie badano u osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w randomizowanym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym lamiwudyną (100 mg jeden raz dziennie). Wszystkie trzy dawki entekawiru wykazały silną aktywność przeciwwirusową. Dwie wyższe dawki entekawir spowodowały znamiennie większe obniżenie poziomu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B we krwi w porównaniu z lamiwudyną. Entekawir we wszystkich dawkach był dobrze tolerowany.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki lub kapsułki do doustnego podawania jeden raz dziennie do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjenta, którym jest dorosły człowiek, która to kompozycja zawiera od 0,5 mg do 1,0 mg entekawiru przylegającego do farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, przy czym entekawir przylega do podłoża za pośrednictwem substancji adhezyjnej wybranej z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, żelatynę, żywicę guar i żywicę ksantanową oraz ich mieszaniny.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że entekawir obecny jest w ilości 0,5 mg.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że entekawir obecny jest w ilości 1,0 mg.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podłoże nośnikowe jest wybrane z grupy obejmującej laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan wapniowy, dekstrynę, dekstrozę, dekstrany, mannit, sorbit i sacharozę oraz ich mieszaniny.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera środek poślizgowy i rozsadzający, przy czym środek poślizgowy wybrany jest z grupy obejmującej stearynian magnezowy, kwas stearynowy, sól sodową fumaranu stearylowego i sól sodową siarczanu laurylowego oraz ich mieszaniny, a środek rozsadzający wybrany z grupy obejmującej usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, sól sodową glikolanu skrobi, wstępnie żelatynizowaną skrobię i skrobię kukurydzianą oraz ich mieszaniny.
  6. 6. Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki o całkowitej masie 100 mg, przy czym tabletka ta zawiera:
    0,5% entekawiru
    60,00% jednowodzianu laktozy
    32,50% celulozy mikrokrystalicznej
    4,0% usieciowanego poliwinylopirolidonu
    2,50% poliwinylopirolidonu i
    0,50% stearynianu magnezowego, przy czym są to procenty wagowe; lub
    1,0% entekawiru
    90,0% mannitu
    4,0% usieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej
    2,50% metylocelulozy i
    2,50% kwasu stearynowego, przy czym są to procenty wagowe.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL366102A 2000-02-29 2001-01-26 Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej PL201411B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366102A1 PL366102A1 (pl) 2005-01-24
PL201411B1 true PL201411B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366102A PL201411B1 (pl) 2000-02-29 2001-01-26 Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (pl)
EP (2) EP1267880B2 (pl)
JP (3) JP5140222B2 (pl)
KR (1) KR100757155B1 (pl)
AR (1) AR027965A1 (pl)
AT (1) ATE312613T1 (pl)
AU (1) AU2001229775A1 (pl)
BG (1) BG65815B1 (pl)
BR (1) BRPI0108435B8 (pl)
CA (1) CA2401569C (pl)
CO (1) CO5261593A1 (pl)
CZ (1) CZ303395B6 (pl)
DE (1) DE60115870T3 (pl)
DK (1) DK1267880T4 (pl)
EA (1) EA006181B1 (pl)
EE (1) EE05442B1 (pl)
EG (1) EG24408A (pl)
ES (1) ES2253403T5 (pl)
GE (1) GEP20053504B (pl)
HK (1) HK1048771A1 (pl)
HR (1) HRP20020649A2 (pl)
HU (1) HU230698B1 (pl)
IL (1) IL150447A0 (pl)
MX (1) MXPA02008359A (pl)
MY (1) MY127422A (pl)
NO (1) NO324014B1 (pl)
NZ (1) NZ520024A (pl)
PE (1) PE20020770A1 (pl)
PL (1) PL201411B1 (pl)
RS (1) RS51561B (pl)
SI (1) SI1267880T2 (pl)
SK (1) SK288008B6 (pl)
TW (1) TWI287988B (pl)
UA (1) UA84534C2 (pl)
WO (1) WO2001064221A1 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH061291Y2 (ja) 1988-03-04 1994-01-12 株式会社日立工機原町 拘束状態解除装置付き丸鋸式切断機
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
JP4711600B2 (ja) 2001-01-26 2011-06-29 シェーリング コーポレイション シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用
SI1413331T1 (sl) 2001-01-26 2008-02-29 Schering Corp Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije
US7132415B2 (en) 2001-09-21 2006-11-07 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
SI1583542T1 (sl) 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CN1756755A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
PL1708690T3 (pl) 2003-11-17 2017-01-31 Biomarin Pharmaceutical Inc. Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4
EP1686965A2 (de) * 2003-11-18 2006-08-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Feste pharmazeutische zubereitungsform
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
AU2010315414B2 (en) * 2009-10-28 2015-07-09 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
EA201290556A1 (ru) * 2009-12-23 2013-01-30 Рациофарм Гмбх Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
EP2536411A4 (en) * 2010-02-18 2013-08-07 Univ Princeton HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM
AU2011235227B2 (en) 2010-03-31 2016-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EP2606895A4 (en) * 2010-10-12 2014-04-02 Univ Wuhan PLASTER FOR THE TRANSDERMAL ABSORPTION OF AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
KR101439635B1 (ko) 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
US20140315930A1 (en) * 2011-11-14 2014-10-23 Hetero Research Foundation Fast release solid oral compositions of entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
US10045993B2 (en) * 2014-06-20 2018-08-14 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical preparation containing entecavir as active ingredient, and preparation method therefor
JP6625878B2 (ja) * 2015-01-26 2019-12-25 沢井製薬株式会社 エンテカビル含有錠剤、その製造方法及びそれを用いた口腔内崩壊錠
EP3357515B1 (en) * 2015-09-30 2025-08-06 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
CA3155068A1 (en) * 2019-09-29 2021-04-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Drug combination containing tlr7 agonist

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
WO1997037638A2 (de) * 1996-04-04 1997-10-16 L A B Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ATE313550T1 (de) * 1998-08-10 2006-01-15 Idenix Cayman Ltd Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) † 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
US6627224B2 (en) 2003-09-30
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
IL150447A0 (en) 2002-12-01
NZ520024A (en) 2005-03-24
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
RS51561B (sr) 2011-08-31
NO324014B1 (no) 2007-07-30
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
MY127422A (en) 2006-11-30
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
GEP20053504B (en) 2005-05-10
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
EE05442B1 (et) 2011-08-15
AR027965A1 (es) 2003-04-16
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
DK1267880T4 (da) 2010-05-17
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
BG106905A (bg) 2003-04-30
EG24408A (en) 2009-05-20
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
BR0108435A (pt) 2004-06-15
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
CA2401569C (en) 2009-08-18
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
EE200200484A (et) 2004-04-15
PL366102A1 (pl) 2005-01-24
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
TWI287988B (en) 2007-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201411B1 (pl) Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
CA2874779C (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
EP0078079B1 (en) Nitrofurantoin dosage form
EP1802315A2 (en) Combination therapy for treating viral infections
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use
HK1178055A (en) Low dose entecavir formulation and use