RS51542B - N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze - Google Patents

N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze

Info

Publication number
RS51542B
RS51542B YUP-356/04A YUP35604A RS51542B RS 51542 B RS51542 B RS 51542B YU P35604 A YUP35604 A YU P35604A RS 51542 B RS51542 B RS 51542B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
methyl
alkyl
hydroxy
carboxamide
Prior art date
Application number
YUP-356/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Benedetta Crescenzi
Cristina Gardelli
Ester Muraglia
Emanuela Nizi
Federica Orvieto
Paola Pace
Giovanna Pescatore
Alessia Petrocchi
Marco Poma
Michael Rowley
Rita Scarpelli
Vincenzo Summa
Original Assignee
Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti Spa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51542(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti Spa. filed Critical Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti Spa.
Publication of YU35604A publication Critical patent/YU35604A/sh
Publication of RS51542B publication Critical patent/RS51542B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak je usmeren na N-supstituisane 5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamide i njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovu sintezu i njihovu upotrebu kao inhibitora enzima HIV integraze. Jedinjenja ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni u prevenciji ili lečenju infekcije HlV-om i u lečenju ili odlaganju otpočinjanja AIDS-a.
STANJE TEHNIKE
Retrovirus, označen kao virus humane imunodeficijencije (HIV)
je etiološki uzročnik kompleksne bolesti, koja uključuje progresivnu destrukciju imunog sistema (stečeni sindrom imuno deficijencije; AIDS) i degeneraciju centralnog i perifernog nervnog sistema. Ovaj virus je prethodno bio poznat kao LAV, HTLV-III ili ARV. Uobičajena odlika replikacije retrovirusa jeste umetanje provirusne DNK virusno-kodiranom integrazom u ćelijski genom domaćina, neophodan korak u replikaciji HlV-a u humanim T-limfoidnim i monocitoidnim ćelijama. Veruje se da je integracija posredovana integrazom u tri koraka: sastavljanje stabilnog nukleoproteinskog kompleksa sa virusnim DNK sekvencama; otcepljivanje dva nukleotida od 3' kraja linearne provirusne DNK; kovalentno spajanje udubljenog 3' OH kraja provirusne DNK na cikcak rezu, napravljenom na
domaćinovom ciljnom položaju. Čevtrti korak u procesu, obnavljanje sinteze nastale pukotine, može se postići ćelijskim enzimima.
Nukleotidno sekvencioniranje HlV-a pokazuje prisustvo pol gena u dužini translacione sekvence (ORF) [Ratner.L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Homologija amino kiselinske sekvence obezbeđuje dokaz da pol sekvnca kodira reverznu transkriptazu, integrazu i HIV proteazu [Toh.H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl.LH. et al., Nature, 329,351 (1987)]. Pokazalo se da su sva tri enzima ključna za replikaciju HlV-a.
Poznato je da su neka antivirusna jedinjenja, koja deluju kao inhibitori HIV replikacije delotvorna sredstva u lečenju AIDS-a i sličnih bolesti, uključujući inhibitore reverzne transkriptaze, kao što su azidotimidin (AZT) i efavirenc i inhibitore proteaze, kao što su indinavir i nelfinavir. Jedinjenja ovog pronalaska su inhibitori HIV integraze i inhibitori replikacije HlV-a. Inhibicija integraze in vitro i replikacije HlV-a u ćelijama je direktna posledica inhibisanja reakcije prenosa vlakna katalizovane rekombinantnom integrazom in vitro u ćelijama inficiranim HlV-om. Posebna prednost ovog pronalaska je visoko specifična inhibicija HIV integraze i replikacije HlV-a.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak je usmeren na nove hidroksipirimidinon karboksamide. Ova jedinjenja su korisna u inhibiciji HIV integraze, prevenciji infekcije HlV-om, lečenju infekcije HlV-om i prevenciji, lečenju i odlaganju otpočinjanja AIDS-a i/ili ARC, bilo kao jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrati (kada odgovara), ili kao sastojci farmaceutske smeše, bilo u kombinaciji sa ili bez drugih HIV/AIDS antivirusnih lekova, anti-infektivnih lekova, imunomodulatora, antibiotika ili vakcina. Određenije, ovaj pronalazak uključuje jedinjenje Formule (I):
u kojoj
R1 je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-CMalkil-N(RaRb), N(Ra)-C(=O)-C0^alkil-N(RbRc), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)-C(=0)R<b>,
ili -N(R<2>)C(=0)C(=0)N(R<a>R<b>),
(3) -R<k>,
(4) -C^alkil-R<k>, gde:
(i) alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=0)-CtH5alkil-N(R<b>R<c>) ili -N(R<a>)-C2^alkil-OH, uz uslov da -OH nije vezana za alfa ugljenik prema N(R<a>); i (ii) alkil je opciono mono-supstituisan sa: -R<s>, -C^alkil-R<8>, -N(R<a>)-C(=0)-C^alkil-R<s>, -N(Ra)-C0_6alkil-Rs, -0-C^alkil-R<s>ili -N(R<a>)-C(=0)-C^alkil-R<5>;ukojima je R<s>: (a) aril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -C^alkil, -C^alkil-OR<9>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, metilendioksi vezan za dva susedna atoma ugljenika ili aril; (b) zasićeni heterociklični prsten sa 4- do 8-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<3>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=0)-C(>6alkil-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, okso, aril ili -C^alkil-aril; ili (c) heteroaromatični prsten sa 5- do 7-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S; gde je heteroaromatični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<8>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso ili aril;
(5) -C^alkil-O-C^alkil-R<*>,
(6) -C^alkil-S(0)n-CMalkil-R<k>,
(7) -O-C^alkil-OR",
(8) -O-C^alkil-O-C^alkil-R<1>',
(9) -0-C^alkil-S(0)nR\
(10) -Co^alkil-N(R<a>)-R<k>,
(11) -CMalkil-N(R<a>)-C^alkil-R<k>,
(12) -C^alkil-N(R<a>)-C^alkil-OR<k>,
(13) -C^alkil-C(=0)-R<k>,
(14) -C^alkil-C(=0)N(R<a>)-C^alkil-R<k>,
(15) -C^alkil-N(R<a>)C(=0)-CMalkil-R<k>,
(16) -C^alkil-N(R<a>)C(=0)-0-C^alkil-R<k>ili
(17) -C^alkil-N(R<a>)C(=0)C(=0)R<k>;
R<2>je -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan), od koji je svaki, nezavisno:
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) -CN,
(4) -O-C^alkil,
(5) -O-C^haloalkil,
(6) -C(=0)R<a>,
(7) -C02R<a>,
(8) -SRa,
(9) -S(=0)R<a>,
(10) -N(R<a>R<b>),
(11) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(12) -N(R<a>)-C(=0)-C1.6alkil-N(R<b>R<c>),
(13) -S02R<a>,
(14) -N(R<a>)S02R<b>,
(15) -S02N(R<a>R<b>),
(16) -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(17) -C^cikloalkil,
(18) aril, u kome je aril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan), od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(Walkil-N(R<a>R<b>) ili -C^alkil supstituisan sa zasićenim heterocikiičnim prstenom sa 5- ili 6-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S;
u kome je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata od kojih je svaki nezavisno: -C^alkil, okso ili heteroaromatični prsten sa 5- ili 6-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S;
ili
(19) monociklični heterocikl sa 5- do 8-članova, koji je zasićen ili nezasićen i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; u kome je heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -O-C^alkil, okso, fenil ili naftil;
Fr^je -H ili -C^alkil;
R4 je:
(1) K
(2) C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan), od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -N02, -N(R<a>R<b>),
-C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>ili -N(R<a>)C02R<b>,
(3) C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan), od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH ili O-C^alkil i, koji je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
(i) C3^cikloalkil,
(ii) aril,
(iii) spojeni biciklični karbocikl, koji se sastoji od benzenskog prstena, spojenog za C^TCikloalkil, (iv) zasićeni heterociklični prsten sa 5- ili 6-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, (v) heteroaromatični prsten sa 5- ili 6-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, ili (vi) spojeni biciklični heterocikl sa 9- ili 10-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabranih od: N, O i S, u kome je najmanje jedan od prstenova aromatičan,
(4) C2.5alkinil, opciono supstituisan sa arilom,
(5) C^cikloalkil, opciono supstituisan sa arilom,
(6) aril,
(7) spojeni biciklični karbocikl, koji se sastoji od benzenskog prstena, spojenog za C^cikloalkil, (8) zasićeni heterociklični prsten sa 5- ili 6-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, (9) heteroaromatični prsten sa 5- iii 6-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, (10) spojeni biciklični heterocikl sa 9- ili 10-članova, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, u kome je najmanje jedan od prstenova aromatičan;
u kome
svaki aril u (3)(ii) ili aril u (4), (5) ili (6) ili svaki spojeni karbocikl u (3)(iii) ili spojeni karbocikl u (7) je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki
nezavisno: halogen, -OH, -C^alkil, -ClJ6alkil-OR<a>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -CN, -N02, -N(R<a>R<b>), -C^alkil-N(R<a>Rb), -C^JN^R<1*>), -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C1.6alkil-C02R<a>, -0C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C(=0)R<b>, -N(R<a>)C02R<b>, -C^alkil-N(R<a>)C02R<b>, aril, -C^alkil-aril, -O-aril ili -C^alkil-het u kome je het 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji se sastoji od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S i, het je opciono spojen sa benzenskim prstenom i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki nezavisno: -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso ili -C02R<a>; svaki zasićeni heterociklični prsten u (3)(iv) ili zasićeni heterociklični prsten u (8) je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso, aril ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; i svaki heteroaromatični prsten u (3)(v) ili heteroaromatični prsten u (9) ili svaki spojeni biciklični heterocikl u (3)(vi) ili spojeni biciklični heterocikl u (10) je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso, aril ili -C^alkil-aril;
ili alternativno, R<3>i R<4>zajedno sa N za koji su oba vezana obrazuju C3.7azacikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više
supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, iii 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki nezavisno -C^alkil ili okso;
svaki:Ra, R<b>,R<c>i<Rd>je, nezavisno -H ili -C^alkil;
Rk je karbocikl ili heterocikl, u kome je karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 7, ili 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno:
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) -CN,
(4) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0_2<N>(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0_2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (5) -O-C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -0-Clj6alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -COzR<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0.2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=0)-(CH2){V2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (6) -N02,
(7) okso,
(8) -C(=0)R<a>,
(9) -C02R<a>,
(10) -SR<a>,
(11) -S(=0)R<a>,
(12) -N(R<a>R<b>),
(13) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(14) -C(=0)-C1^alkil-N(RaRb),
(15) -N(R<a>)C(=0)R<b>,
(16) -S02R<a>,
(17) -S02N(R<a>R<b>),
(18) -N(R<a>)S02R<b>,
(19) -R<m>,
(20) -C^alkil-R"<1>u kome je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>),
-N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(RaRb) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(21) -C(«alkil-N(Ra)-C0^alkil-Rm,
(22) -C^alkil-O-C^alkil-R™
(23) -CCW5alkil-S-CCWialkil-Rrn,
(24) -Cc^alkil-C(=O)-C0^alkil-Rm,
(25) -C(=O)-O-C0^alkil-R<m>,
(26) -C(=0)N(Ra)-Cc«alkil-Rrn,
(27) -N(R<a>)C(=0)-R<m>,
(28) -N(R<a>)C(=0)-C1.6alkil-R<m>, u kome je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>),
-N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(29) -N(R<a>)-C(=0)-N(R<b>)-Ca6alkil-R<m>,
(30) -N(R<a>)-C(=0)-0-C(W5alkil-R<m>,
(31) -N(R<a>)-C(=0)-N(R<b>)-S02-C^alkil-R<m>,
(32) -C(=0)-C(=0)-N(R<a>R<b>),
(33) -C(=0)-C^alkil-S02R<a>, ili
(34) -C(=0)-C(=0)R<m>;
karbocikl u R<k>je: (i) C3do C8zasićeni iii nezasićeni monociklični prsten, (ii) C7do C12biciklični prstenasti sistem ili (iii) C? do C16triciklični prstenasti sistem, gde je svaki prsten iz (ii) ili (iii) nezavisan ili spojen sa drugim prstenom ili prstenovima i svaki prsten je zasićen ili nezasićen;
heterocikl u R<k>je: (i) 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, (ii) 7- do 12-člani biciklični prstenasti sistem ili (iii) 11- do 16-člani triciklični prstenasti sistem; gde svaki od prstenova iz (ii) ili (iii) je nezavisan ili spojen za drugi prsten ili prstenove i svaki prsten je zasićen ili nezasićen; monociklični prsten, biciklični prstenasti sistem ili triciklični prstenasti sistem sadrži od 1 do 6 heteroatoma, odabranih od: N, O i S i ravnotežu ugljenikovih atoma; i gde, u kojima je bilo koji ili više heteroatoma azota i sumpora opciono oksidovano i gde je bilo koji ili više heteroatoma azota opciono kvaternizovano;
svaki Rm je nezavisno: C3^cikloalkil; aril; 5- do 8-člani monociklični heterocikl, koji je zasićen ili nezasićen i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; ili 9- do 10-člani biciklični heterocikl, koji je zasićen ili nezasićen i sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; u kojima je bilo koji ili više heteroatoma azota i sumpora u heterociklu ili bicikličnom heterociklu opciono oksidovano i gde
je bilo koji ili više heteroatoma azota opciono kvaternizovano; i u kome je
cikloalkil ili aril, koji su definisani za F<T>, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, opciono supstituisan sa -O-C^alkilom, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -N(R<a>R<b>), aril ili
-C^alkil-aril; i
monociklični ili biciklični heterocikl, koji su definisani za Rm, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta; ili je opciono mono-supstituisan) od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso, aril, -C^alkil-aril, -C(=0)-aril, -C02-aril, -COg-C^alkil-aril, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; i
svako n je nezavisno ceo broj jednak nuli, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak, takođe, obuhvata farmaceutske smeše, koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska, kao i postupke izrade takvih farmaceutskih smeša. Ovaj pronalazak, dalje uključuje postupke za lečenje AIDS-a, postupke odlaganja otpočinjanja AIDS-a, postupke prevencije AIDS-a, postupke prevencije infekcije HlV-om i postupke lečenja infekcije HlV-om.
Druga ostvarenja, aspekti i karakteristike ovog pronalaska su ili opisani u nastavku ili će biti jasni iz sledećeg opisa, primera i priključenih patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak obuhvata N-supstituisane hidroksipirimidinon karboksamide gornje Formule (I). Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori HIV integraze.
Ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), tačno kako je prethodno definisana, osim što u definiciji R<k>, R<k>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno jedan od supstituenata (1) do (18) i, opciono je mono-supstituisan sa jednim od supstituenata (19) do (34).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), kako je originalno definisana gore, osim što definicija za R<2>uključuje uslov da nijedan od sledećih opcionih supstituenata nije vezan za atom ugljenika u -C^alkil grupi koji je vezan za azot u prstenu: halogen, -OH, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -SR<a>, -S(=0)R<a>ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0. Drugačije rečeno, ni jedan od ovih supstituenata nije vezan za alfa ugljenikov atom prema azotu u prstenu.
Još jedno ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), kako je originalno prethodno definisana, osim što u definiciji za R<1>, R<1>je jedan od supstituenata (1) do (16) i, što u definiciji za R<k>, R<k>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (npr., opciono od 1 do 7, ili 1 do 6, ili 1 do 5, ili 1 do 4, ili 1 do 3, ili 1 do 2 supstituenta, ili je opciono monosupstituisan) od kojih je svaki, nezavisno jedan od supstituenata (1) do (31).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje sa Formulom (I), u kojoj R<1>je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(RaR<b>), -C(=0)-(CH2)(w-N(RaRb), N(R<a>)-C(=0)-(CH2)(W-N(R<b>R<c>), -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>),
-N(R<a>)-C(=0)R<b>,
ili -N(R<2>)C(=0)C(=0)N(R<a>R<b>),
(3) -R<k>,
(4) -(CH2)1<rR<k>, gde:
(i) -(CH2)1_3-deo je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -0-ClJ6haloalkil, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -NfR^C^MCH,)^-N(RbR<c>) ili -N(R<a>)-(C<H>2)2^-OH, uz uslov da -OH nije vezana za alfa ugljenik prema N(R<a>); i (ii) -(CH^^-deo je opciono mono-supstituisan sa: -R<s>, -C^alkil-R<s>, -NCR^-C^OMCH^-R<5>, -N^MCH^-R5, -0-(CH2)^-R<s>ili
-NtR'VC^OHCH^-R<8>; u kojima je R<s>:
(a) aril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -C^alkil, -C^alkil-OR<8>, -ClJ6haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, metilendioksi vezan za dva susedna atoma ugljenika ili aril; (b) zasićeni heterociklični prsten sa 4- do 8-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<*>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>,
-C(=0)-(CH2)CK3-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, okso, aril ili -(CH2)^-aril; ili
(c) heteroaromatični prsten sa 5- do 7-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S; gde je heteroaromatični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<a>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso ili aril;
(5) -(CH2)M-0-(CH2)(>3-R<k>,
(6) -(CH2)^-S(0)n-(CH2)^-R<k>,
(7) -(CH2)^-OR<k>,
(8) -(CH2)^-0-(CH2)^-R<k>,
(9) -0-(CH2)^-S(0)nR<k>,
(10) -(CH2)M-N(R<a>)-R<k>,
(11) -(CH2)M-N(Ra)-(CH2)1.3-Rk,
(12) -(CH2)M-N(R<a>HCH2)^-OR<k>,
(13) -(CH2)^-C(=0)-R<k>,
(14) -(CH2)M-C(=0)N(R<a>)-(CH2)M-R<k>,
(15) -(CH2)(>3-N(R<a>)C(=0)-(CH2)^-R<k>)
(16) -(CH2)(W-N(Ra)C(=0)-0-(CH2)(W-Rk,
(17) -(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<b>,
(18) -(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<k>ili
(19) -(CH3)2N(R<a>)C(=0)C(=0)N(R<b>R<c>);
i sve druge promenljive su kao što su gore originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja, R<1>je jedna od grupa (1) do (16).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje sa Formulom (I), u kojoj R<1>je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-C(Malkil-N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=0)-C(Malkil-N(R<b>R<c>), -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>),
-N(R<a>)-C(=0)R<b>,
ili -N(R<2>)C(=0)C(=0)N(R<a>R<b>),
(3) -R<k>,
(4) -C^alkil-R", gde:
(i) alkil je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=0)-C(Malkil-N(R<b>R<c>) ili
-N(R<a>)-(CH2)M-OH; i
(ii) alkil je opciono mono-supstituisan sa: -R<s>, -N(R<a>)-C(=0)-C0.4alkil-R<s>, -N(Ra)-C(Malkil-Rs, -O-C^alkil-R8 ili -NfR^-C^J-C^alkil-R8;ukojima je R<s>: (a) aril, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -C^alkil, -C1.4alkil-ORa, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, metilendioksi vezan za dva susedna atoma ugljenika ili fenil;
(b) heteroaromatični prsten sa 5- ili 6-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je heteroaromatični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta
od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<3>,
-C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso ili fenil; ili
(c) zasićeni heterociklični prsten sa 5- ili 6-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -ClJ(alkil-OR<a>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=0)-C<Malkil-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, okso ili fenil,
(5) -(CH2){W-C(=0)N(Ra)-(CH2)(W-Rk,
(6) -C(C^alkil)2N{R<a>)C(=0)R<b>,
(7) -C(C1.4alkil)2N(R<a>)C(=0)R<k>ili
(8) -C(C1^alkil)2N(R<a>)C(=0)C(=0)N(R<b>R<c>);
i sve druge promenljive su kao što su gore originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja, R<1>je jedna od grupa (1) do (5).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj R<1>je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil,
-C(=0)R<a>, -C02R<a>, -N(R<a>R<b>) ili -C(=0)-(CH2)^2-<N>(R<a>R<b>),
(3) -R<k>,
(4) -(CH2)^-R<k>, gde:
(i) -(CK^-deo je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -O-C^alkil,
-O-C^haloalkil ili -N(R<a>R<b>); i
(ii) -(CH^-deo je opciono mono-supstituisan sa: -R<s>ili
-N(Ra)-(CH2)1.2-Rs; u kojima je R<s>:
(a) fenil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<8>,
-C^haloalkil, -O-C^alkil ili -O-C^haloalkil; ili
(b) heteroaromatični prsten sa 5- ili 6-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je heteroaromatični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<8>,
-C^haloalkil, -O-C^alkil ili -O-C^haloalkil; ili
(c) zasićeni heterociklični prsten sa 5- ili 6-članova, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, koji su nezavisno odabrani od: N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<9>,
-C^haloalkil, -O-C^alkil, -C-C,.4haloalkil, -C(=0)R<a>ili -C02R<a>,
(5) -C(=0)N(R<a>)-(CH2)(W-R<k>,
(6) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<b>,
(7) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<k>,
(8) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)C(=0)N(R<b>R<c>);
i sve druge promenljive su kao što su gore originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja, R<1>je jedna od grupa (1) do (5).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj<:>R<k>je C3.8cikloalkil; aril odabran od fenila i naftila; biciklični karbocikl odabran od indanila i tetrahidronaftila; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; 5-ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; ili biciklični heterocikl, koji je benzenski prsten spojen za 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S;
gde su: cikloalkil, aril, biciklični karbocikl, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) -CN,
(4) -C^haloalkil,
(5) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do3supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(RaRb), -C(=0)-(CH2V2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=0)-(CH2)(^2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>,
-S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(6) -O-C^haloalkil,
(7) -O-C^alkil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -OH, -CN, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0.2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=0)-(CH2)(>2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>,
-SO^R^") ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(8) -N02,
(9) okso,
(10) -C(=0)R<a>,
(11) -C02R<a>,
(12) -SR<a>,
(13) -S(=0)R<a>,
(14) -N(R<a>R<b>),
(15) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(16) -C(=0)-C^alkil-N(R<a>R<b>),
(17) -N(R<a>)C(=0)R<b>,
(18) -S02R<a>,
(18) -S02N(R<a>R<b>),
(19) -N(R<a>)S02R<b>,
(20) -R<m>,
(21) -C1_4alkil-Rm,
(22) -(CH2)&.2-N(R<a>)-(CH2)0.2-R<m>,
(23) -(CH^-CMCH^-R"<1>,
(24) -(CH2)M-S-(CHa)M-R<m>,
(25) -(CH2)0.2-C(=O)-(CH2)(,2-R<m>,
(26)-C(=0)-0-(CH2)(>2-Rrr,!
(27) -C(=0)N(Ra)-Rm ili
(28) -C(=0)-C(=0)N(R<a>R<b>);
i sve druge promenljive su, kao što su originalno definisane gore;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja, cikloalkil, aril, biciklični karbocikl, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran od grupa (1) do (27).
U jednom obliku ovog ostvarenja, Rk (t.j cikloalkil, aril, biciklični karbocikl, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl) je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno jedan od supstituenata (1) do (19) i opciono je mono-supstituisan sa jednim od supstituenata (20) do (28).
U drugom obliku ovog ostvarenja, svaki FT je, nezavisno: C3.7cikloalkil; aril odabran od fenila i naftila; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je bilo koji N opciono oksidovan da obrazuje N-oksid; ili biciklični heterocikl, koji je benzenski prsten spojen za 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde
cikloalkil ili aril, definisani za R<m>, je opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -N(R<a>R<b>), fenil ili -(CH2)v2-fenil;
zasićeni heterociklični prsten, definisan za R<m>, jeopciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, opciono supstituisan sa -O-C^alkilom, -C^haloalkil,
-O-C^alkil, -O-C^haloalkil, okso, fenil, -(CH^-fenil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil, -CO^CH^^-fenil, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; i
heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl, definisani za Rm, je opciono supstituisani sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil,
-O-C^haloalkil, okso, fenil ili -(CH2)1_2-fenil.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<k>fenil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, odabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma, odabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; ili biciklični heterocikl, koji je benzenski prsten spojen za 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži 1 ili 2 atoma azota;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja,
(a) fenil, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl su opciono supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
(1) fluoro,
(2) hloro,
(3) bromo,
(4) -OH,
(5) -CF3,
(6) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -OH, -CN, -O-C^alkil, -OCF3, -N(R<a>R<b>),
-C(=0)N(R<a>R<b>) ili N(R<a>)-C(=0)-(CH2)(K?N(R<b>R<c>),
(7) -OCF3,
(8) -O-C^alkil,
(9) -C(=0)R<a>,
(10) -C02R<a>,
(11) -SR<a>,
(12) -SR<a>,
(13) -N(R<a>R<b>),
(14) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(15) -C(=0)-(CH2)1.2N(R<a>R<b>),
(16) -N(R<a>)C(=0)R<b>ili
(17) -S02Ra;
(b) fenil je opciono mono-supstituisan sa:
(1) "(CH2)1.2-Rm ili
(2) -(CH^-N^MCH^-R"1; i
(c) zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili biciklični heterocikl je opciono mono- ili di-supstituisan sa:
(1) okso,
(2) -(CH^-R™,
(3) -0-(CH2)1.2-Rm ili
(4) -(CH2)^-C(=0)-(CH2V2-Rm
U karakteristici prethodnog oblika, svaki Rm je, nezavisno: ciklopropil; fenil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, odabran od: pirolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila; 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, odabran od: tienila, piridila, opciono u obliku N-oksida, imidazolila, pirolila, pirazolila, tiazolila, izotiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, furanila i piridazinila; gde: ciklopropil je nesupstituisan; fenil je opciono supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -OCF3ili -N(R<a>R<b>); zasićeni heterociklični prsten je opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -OCF3, okso, fenil, -(CH2)1_2-fenil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil ili
-C02-CH2-fenil; i
heteroaromatični prsten je opciono supstituisani sa 1 iii 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil,
-OCF3, okso, fenil ili -(CH^-feni!.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<2>:
(1) -C^alkil,
(2) -C^alkil, supstituisan sa -N(R<a>R<b>),
(3) -C^alkil, supstituisan sa fenilom, gde je fenil:
(a) opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil,
-O-C^haloalkil ili -CtM<a>lkil-N(RaR<b>);i
(b) opciono mono-supstituisan sa -C^alkilom, koji je supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim heterocikličnim prstenom sa od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; u kome je heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, okso ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; ili (4) -C^alkil opciono supstituisan sa -OH i supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim monocikličnim heterociklom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabranih od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heterocikl opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -O-C^alkil, okso ili fenil; ili (5) -C^alM, supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heteroaromatični prsten
opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -O-C^alkil, okso ili fenil;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Još jedno ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), tačno kao što je definisana u neposrednom prethodnom ostvarenju, osim što kada je R<2>-C^alkil, supstituisan sa -N(R<a>R<b>), to je uz uslov da -N(RaRb) nije vezan za atom ugljenika u -C^alkil grupi koji je vezan za azot u prstenu (t.j., da -N(RaRb) grupa nije vezana za alfa atom ugljenika prema azotu prstena).
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<2>metil;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<3>-H ili -C^alkil;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku ovog ostvarenja, R<3>je -H ili metil. U drugom obliku ovog ostvarenja, R<3>je -H.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<4>C^alkil, supstituisan sa arilom, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH,
-C^alkil, -C^alkil-OR<3>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -CN, -N02, -N(R<a>R<b>), -C^alkil-N(R<a>R<b>), -C(=0)N(R<a>R<b>), -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C^alkil-C02R<a>, -OC02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C(=0)R<b>, -N(R<a>)C02R<b>, -C^alkil-N(R<a>)C02<Rb,>metilendioksi vezan za dva susedna ugljenikova atoma prstena, fenil, -C^alkil-fenil, -O-fenil ili -(CH^-het; gde je het 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S i het je opciono spojen za benzenski prsten i opciono je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil ili -C02R<a>;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska je jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<4>-CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH^-NCR^), -S02R<a>, -(CH2)^2-C02R<a>, -(CH2)^2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -N(R<a>R<b>) ili fenil;
svaki Ra i Rb su, nezavisno H ili -C^alkil;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U jednom obliku prethodnog ostvarenja, R<4>je -CH2-fenil, u kome je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -F, -Br, -Cl, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil,
-SOjrC^alkil, -S-C^alkil, -N(CH3)2ili -O-C^fluoroalkil. U drugom obliku prethodnog ostvarenja, R<4>je p-fluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil. U drugom obliku prethodnog ostvarenja, fenil je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH-^-N^R15), -S02R<a>, -(CH2)^2-C02R<a>,
-(CH2)0.2-N(R<a>)C02R<b>, -N02ili fenil.
U jednom obliku prethodnog ostvarenja, fenil je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -F, -Br, -Cl, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil ili -O-C^fluoroalkil. U drugom obliku prethodnog ostvarenja, R<4>je/Ofluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil.
Grupa jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kojoj: R<1>je -R<k>;
Rk je fenil, koji je:
(a) opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
(1) halogen,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0.2<N>(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=0)-(CH2)^2N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(3) -C^haloalkil,
(4) -O-C^haloalkil,
(5) -C(=0)R<a>,
(6) -C02R<a>,
(7) -C(=0)N(R<a>R<b>) ili
(8) -C(=0)-C^alkil-N(R<a>R<b>); i
(b) opciono mono-supstituisan sa:
(1) -C1.4alkil-<Rm>ili
(2) -CtMalkil-N(Ra)-C0^alkil-Rn'; gde je Rm aril, odabran od fenila i naftila; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je aril, definisan za Rm, opciono supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -OCF3ili -N(R<a>R<b>); zasićeni heterociklični prsten, definisan za R<m>, opciono supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil ili okso i, dodatno je opciono mono-supstituisan sa fenilom, -(CH2)-|.2-fenilom, -C(=0)-fenilom, -C02-fenilom, -C02-(CH2)1.2-fenilom ili 5-ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; i
heteroaromatični prsten, definisani za R<m>, opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C,.4alkii ili okso;
i sve druge promenljive su kao što su originalno definisane gore;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kome: R2 je metil;
R<3>je -H;
R4 je:
(1) -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH^-N^R"), -S02R<a>, -(CH^-COsjR<3>, -(CH2)0.2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; ili
(2) spojeni biciklični karbocikl, odabran od:
u kojima jeZ1-H ili -OH; i
svaki R<a>i R<b>su, nezavisno H ili -C^alkil;
i sve promenljive su kao što su definisane kod grupe jedinjenja;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Druga pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koja jedinjenja Formule (I), u kojoj je R<4>4-fluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil;
i sve promenljive su kao što su definisane kod grupe jedinjenja;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Još jedna pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koja jedinjenja Formule (I), u kojoj je Ft2 metil; R<3>je -H; R<4>4-fluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil; svaki R<a>i R<b>su, nezavisno H ili -C^alkil; i i sve promenljive su kao što su definisane kod grupe jedinjenja; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Druga grupa ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (II):
u kojoj
Q je:
(1) metil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 -O-C^alkila,
(2) fenil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -OCF3, metilendioksi vezan za dva susedna ugljenikova atoma ili fenil, ili (3) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -C^alkil, okso, fenil ili -C(=0)-fenil;
T je:
(1)~H,
(2) -OH,
(3) metil ili etil, opciono supstituisani sa -OH ili -O-C^alkilom,
(4) -O-C^alkil,
(5) -N(R<a>R<b>),
(6) -N(R<a>)-(CH2)2-OH
(7) -N(R<a>)-C02<Rb,>
(8) -N(Ra)-C(=0)-(CH2)1.2-N(RaRb),
(9) -R<s>,
(10) -(CH^-R<8>ili
(11) -(CH^-N^MCH^-R<8>;
R8 je:
(1) fenil, opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^alkil-OR<9>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil ili -N(R<a>R<b>);(2) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; koji je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -C^alkil-OR<a>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil,
-C(=0)R<a>, okso, fenil ili -CH2-fenil; ili
(3) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; koji je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -C^alkil-OR<3>, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil ili okso;
R2 je:
(1) -C^alkil,
(2) -C^alkil, supstituisan sa -N(R<a>R<b>) ili
(3) —C1_4alkit, supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim monocikličnim heterociklom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N
atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; u kome je zasićeni heterocikl opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C^alkil;
R<3>je -H ili -C^alkil,
R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -OCMalkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1^-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)^2-C02R<a>, -(CH2)0.2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil;
svaki R<a>i R<b>su, nezavisno H ili -C^alkil; i
s je ceo broj jednak nuli, 1 ili 2;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednom obliku ove grupe, R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-C02R<a>, -(CH,)^-N(R<a>)C02R<b>, -N02ili fenil.
Pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (II), tačno kako je definisana za prethodnu grupu, osim što kada je R<2>-C^alkil, supstituisan sa -N(RaRb), to je uz uslov da -N(R<a>R<b>) nije vezan za atom ugljenika u -C^alkil grupi koji je vezan za azot prstena (t.j., da -N(R<a>R<b>) grupa nije vezana za alfa ugljenikov atom u odnosu na azot u prstenu).
Druga pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (II), u kojoj: Q je fenil;
T je:
(1) -K
(2) -N(R<a>R<b>),
(3) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; koji je opciono supstituisan sa od 1 do 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
-C^alkil ili -C(=0)R<a>; ili
(4) -N(R<a>)-(CH2)1.2-heteroaromatik, gde je heteroaromatik 5- ili 6-člani prsten, koji sadrži 1 ili 2 N atoma;
R2 je metil;
R<3>je -H; i
R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -F, -Cl, -Br, -C,.4alkil, -CF3, -O-C^alkil, -S02CH3, -SCH3, -N(CH3)2ili -OCF3;
svaki R<a>i R<b>su, nezavisno: H, metil ili etil; i
s je ceo broj jednak nuli ili 1;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednom obliku ove pod-grupe, R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno:
-F, -Cl, -Br, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil iii -OCF3.
Druga grupa jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kojoj: R<1>je -R<k>; R<k>je (i) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 0 do 1 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota ili (ii) biciklični heterocikl, koji je benzenski prsten spojen za 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten sa od 0 do 1 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota; u kome su zasićeni heterociklični prsten ili biciklični heterocikl opciono supstituisani sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: (1) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)&.2N(RaRb), N(R<a>)-C(=0)-(CH2)CK2<N>(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>,
-S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(2) -OH,
(3) -C(=0)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(6) -C(=0)-C1.6alkil-N(RaRb),
(7) -SR<a>,
(8) -S(=0)Ra,
(9) -S02R<a>,
(10) -N(R<a>R<b>),
(11) -R<m>,
(12) -C^alkil-R"<1>, u kome je alkil opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -OH, -CN, -C^haloalkil, -O-C^alkil, -O-C^haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02<Rb>, -S02<Ra>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02<N>(R<a>R<b>) iii
-NCR'J-CCR^sO,
(13) -CCMalkil-N(R<a>)-C0^alkil-Rm!
(14) -C(Malkil-0-C(Malkil-R<m>,
(15) -Co^alkil-S-C^alkil-R*11,
(16) -C(Malkil-C(=0)-CCMalkil-Rm,
(17) -C(=O)-O-C0_4alkil-Rm ili
(18) -C(=O)N(R<a>)-C0.4<a>lkil-R<m>; gde je R<m>, nezavisno: -G^cikloalkil; aril, odabran od fenila i naftila; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S; ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S, gde je bilo koji N opciono oksidovan da obrazuje N-oksid; i u kome je: aril opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -OCF3ili -N^R");
zasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C^alkil ili okso i dodatno opciono mono-supstituisan sa fenilom, -(CH2)1.2-fenilom, -C(=0)-fenilom,
-C02-fenilom ili -C02-(CH2)1.2-fenilom; i
heteroaromatični prsten opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C^alkil ili okso;
i sve druge promenljive su, kao što su originalno gore definisane;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kome:
R<1>ie:
R8 je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -OH, -O-C^alkil, -OCF3, -0(=O)R<a>, -0O2R<a>,
-SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili -C(=0)N(R<a>R<b>),
(3) -C(=0)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0)N(R<a>R<b>),
(6) -C(=0)-(CH2)1.2-N(R<a>R<b>),
(7) -S02R<a>,
(8) -(CH2)1.2-R<m>,
(9) -(CH2)0.2-C(=O)-(CH2)0.2-R<m>,
(10) -C(=O)-O-(CH2)0_2-Rm ili
(11) -C(=O)N(R<a>)-(CH2)0.2-<Rm>,
R<10>je: -H, -OH, -C^alkil, -O-C^alkil, -N(RaRb) ili -0-(CH2)1.2-R<m>;
R<12>je:
(1) -H,
(2) -C^alkil, koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -OH, -O-C^alkil, -OCF3, -C(=0)R<a>, -0O2R<a>,
-SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili -C(=0)N(R<a>R<b>),
(3) -0(=O)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0)-(CH2)1.2-N(R<a>R<b>) ili
(6) -S02R<a>; R2 je metil; R<3>je -H ili metil; R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1_2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH^-CO^8, -(C<H>2)o.2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i
svaki R<a>i R<b>je, nezavisno -H ili -C^alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednom obliku ove pod-grupe, R<4>je -CH2-fenil, u kome je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-<N>(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)o.2-C02R<a>, -(CH,)^-N(R<a>)C02R<b>, -N02ili fenil.
Još jedna grupa ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (III):
u kojoj jeR<2>:
(1) -C^alkil,
(2) -C^alkil, supstituisan sa -N(R<a>R<b>),
(3) -C^alkil, supstituisan sa fenilom, gde je fenil:
(a) opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: halogen, -C^alkil, -C^haloalkil, -O-C^alkil,
-O-C^haloalkil ili -C^alkil-N(R<a>R<b>); i
(b) opciono mono-supstituisan sa -C^alkilom, koji je supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim heterocikličnim prstenom sa od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; u kome je heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, okso ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; ili (4) -C^alkil opciono supstituisan sa -OH i supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim monocikličnim heterociklom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabranih od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heterocikl opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -O-C^alkil, okso ili fenil; ili (5) -C^alkil, supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heteroaromatični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: -C^alkil, -O-C^alkil, okso ili fenil;
i sve druge promenljive su kao što su gore originalno definisane;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (III), tačno kako je definisana za prethodnu grupu, osim što kada je R<2>-C^alkil, supstituisan sa -N(R<a>R<b>), to je uz uslov da -N(R<a>R<b>) nije vezan za atom ugljenika u -C^alkil grupi koji je vezan za azot u prstenu (t.j., da -N(RaRb) grupa nije vezana za alfa ugljenikov atom u odnosu na azot prstena).
Druga pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (III), u kojoj
R2 je:
(1) -C^alkil,
(2) -(CH2)^-N(R<a>R<b>),
(3) -(CH^-fenil, u kome je fenil:
(a) opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, hloro, bromo, -C^alkil, -CF3, -O-C^alkil, -0-CF3ili -(CH2)^-N(R<a>R<b>); i (b) opciono mono-supstituisan sa -(CH2)1_3-zasicenim heterociklom, koji je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma, gde je heterociklični prsten opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C^alkil ili piridil; (4) -(CH2)^-zasićeni heterocikl, u kome je -(CHJ^-deo opciono supstituisan sa -OH i zasićeni heterocikl je 5- ili 6-člani zasićeni monociklični heterocikl, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, odabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heterocikl opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno -C,.4alkil; ili (5) -(CH2)^-piridil; R3 je metil; R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH^-CO^3, -(CH2)0.2-<N>(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i
svaki R<a>i R<b>je, nezavisno -H ili -C^alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednom obliku ove pod-grupe, R<4>je -CH2-fenil, u kome je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-CO2Ra, -(CH.,)^-N(R<a>)C02R<b>, -N02ili fenil.
Druga grupa jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kojoj:
R<1>je -C(=0)NH-(CH2)1.2-R<k>;i
R<k>je (i) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S ili (ii) 5- ili 6-člani hetroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S;
i sve druge promenljive su kao što su gore originalno definisane;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Pod-grupa prethodne grupe jedinjenja ovog pronalaska obuhvata bilo koje jedinjenje Formule (I), u kojoj:
R<1>je -C(=0)NH-(CH2)1.2-R<k>; i
R<k>je (i) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S ili (ii) 5- ili 6-člani hetroaromatični prsten sa od 1 do 3 heteroatoma, nezavisno odabrana od: N, O i S;
R<2>je metil;
R<3>je -H ili metil;
R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)^2-C02R<a>, -(C<H>2)^2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(RaRb) ili fenil; i
svaki R<a>i R<b>je, nezavisno -H ili -C^alkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U jednom obliku ove podgrupe, R4 je -CH2-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki, nezavisno: fluoro, bromo, hloro, -OH, -C^alkil, -C^fluoroalkil, -O-C^alkil, -O-C^fluoroalkil, -(CH2)1.2-<N>(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)^2-C02R<a>, -(CH^^-N(R<a>)C02R<b>,-N02ili fenil.
Treba shvatiti da dodatna ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju, jedinjenja Formule (I) u kojoj je svaki od dva, tri ili više: R1, R<2>, R3,R4,Ra, R<b>, Rc,R<d>,R<k>iR<m>nezavisno su određeni u skladu sa svojim definicijama u jednom od ostvarenja ili njegovog oblika kako je gore objašnjeno, ili u skladu sa svojim definicijama u jednoj od prethodnih grupa, koje su gore objašnjene ili njihove podgrupe ili karakteristike. Bilo koja i sve moguće kombinacije ovih promenljivih u Formuli I su dodatna ostvarenja u okviru cilja ovog pronalaska.
Oblik ovog pronalaska je jedinjenje odabrano iz grupe, koja se sastoji od: N-(2-etoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[4-(pirolidin-1-ilmetil) fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[4-(pirolidin-1 -ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil]-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidro^ dihidro-pirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorot3enzil)-5-hidroksi-1-m okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6 okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-[(dimetilamino)(fenil)metil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-^ dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-2-[(4-formilpiperazin-1-il)(fenil)metil]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-{fenil[(piridin-3-ilmetil)amino^ metil}-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-benzil-1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
1- [2-(dimetilamino)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(2-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-rnetilfenii)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2- benzil-N-(2,3-dimetoksibenzil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-{4-[(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksarnid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(3-hloro-4-metilbenzil)-5-hidroksM^ karboksamid;
5- hidroksi-N-[(1 R,2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -metil-2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(4-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]metil} fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(4-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]metil} fenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirirnidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]metil}fenil)-5-hidroksi-1-metil-6- okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-(2-morfolin-4-iletil)-6-okso-1,6-dihidro pirimidin-4-karboksamid;
1- [2-(dimetilamino)eti^ pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2- benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1 -(2-pirolidin-1 -iletil)-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1-(2-piperidin-1-iletil)-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metilpiperidin-2-il)-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
2-(1 -benzilpiperidin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
1-{3-[(dimetilamino)metil]benzil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(2,3-dimetoksibenzil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-6-okso-1-(piridin-3-ilmetil)-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid;
N4-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-N2-(2-morfolin-4-iletil)-6-okso-1,6^dihidro-pirimidin-2,4-dikarboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1 -[3-(pirolidin-1 -ilmetil)benzil]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-[3-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-{3-[(4-metilpiperazin-1-ii)metil]benzil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil] benzil}-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-[2-(m dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1-{2-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil] benzil}-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1metil-6-okso-2-pirolidin-2-il-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N4-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1metil-6-okso-N2-(piridin-2-ilmetil)-1,6-dihidropirimidin-2,4-dikarboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-(2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(2-morfoiin-4-iletil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(2,2-dimetoksietil)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fIuorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-oks^ 1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
terc-butil (2S,4R)-4-(benziloksi)-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metiI-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidin-1 -karboksilat;
terc-butil (2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1 -karboksilat;
2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-il]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidro metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)-1-metilpirolidin-2-il]-N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-1^metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoil-4-(benziloksi)piroiidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1-(N,N-dimetilglicil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzoil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-meti!-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
terc-butil 3-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-4-metilpiperazin-1-karboksilat;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
(+)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metiImorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; (-)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzoilpiperidin-2-il)-N-(4-fluoror^nzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)piperidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(2-metil-1)2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzoilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metilpirolidin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)-1-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[l-(dimetilamino)-2-feniletil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoil-4-hidroksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metii-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(1-izobutil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(1 -izopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1-(N,N-dimetilgnciI)piroNdin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metM-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{1-[(6-bromopiridin-2-il)karbonil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(1-metilpiperazin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzoil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[1 -(piridin-2-ilkarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-ii]-1,6-d^
2-(1-acetilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[l-(ciklopropilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metiI-2-[1-(metilsulfonil)pirolidin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{1-[(4-metilmorfolin-3-il)karbonil]pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirirnidin-4-karboksamid;
2-(1,4-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-f luorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-acetil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksh metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(1-izonikotinolipirolidin-2-il)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{1-[(etilamino)karbonil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)karbon pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-acetil-4-hidroksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1-(anilinokarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(4-etil-1 -metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-{1 -[(1 -oksidopiridin-2-il)karbonil] pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[1-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metiltiomorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-acetilpirolidin-2-il)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(3-acetil-1,3-tiazolidin-2-il)-N-(4-f luorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1 -(acetilamino)-l -metiletil]-N-(4-f luorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-N-(2-etoksibenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(4-acetil-1-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[1-metil-4-(pirazin-2-ilkarbonil) piperazin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-5-hidroksi-1 -metil-N-[2-(metiltio)benzil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-{1 -[(1 H-imidazol-5-ilkarbonil)amino]-1 - metiletil}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[l-benzoil-4-(pirazin-2-ilkarbonil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(4-benzoil-1-metilpiperazin-2-i!)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[4-(benziloksi)-1-pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-5-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N1 -[1 -(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletil]-N2,N2-dimetiletandiamid;
2-(1-acetilpirolidin-2-il)-N-[2-(dimetilamino)benzil]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-1-acetilpirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[4-hidroksi-1-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-[1 -(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2H'l)-1-metiletil]imidazo[2J-b][1,3]tiazol-6-l^rb^
2-[(2S,4S)-1-acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{1-metil-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il) karbonil]piperazin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksM ^ 2-il)karbonil]amino}etil)-6-ok
N1-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino}karbonil)-5-hidroksi-1-meti 6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-1-metiletil}-N2,N2-dimetiletandiamid;
2-(4-acetil-1,2-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(pirimidin-4-ilkarbonil) pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(pirimidin-5-ilkarbonil) pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{1-metil-1-[(1H-pirazol-5-ilkarbonil) amino] etil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2R,4R)-1-acetil-4-metoksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{1-[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-{1-[4-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino}karbonil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-1-metiletil}imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-karboksamid;
2-[(2R,4R)-1-benzoil-4-metoksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[4-(izopropilsulfonil)-1-metilpiperazin-2-il]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1,2-dimetil-4-(metilsulfon^ metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(2S,4R)-4-metoksi-1-metilpirolidin-2-il]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{1-[(metilsulfonil)acetil]pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-1-acetil-4,4-difluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2R,4R)-1-acetil-4-etoksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-metilpirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridazin-3-ilkarbonil) pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metil-1 -{[morfolin-4-il(okso)acetil] amino}etil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2R,4R)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-metoksipirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{(2S,4S)-1-metil-4-[(metilsulfonil) amino]pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{1-[(dimetilamino)sulfon^ 6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2R,4R)-4-etoksi-1-[(metilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluoroDenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-4,4<lifluoro-1-(piridazin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S)-4,4-difluoro-1-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2S)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-{l-[morfolin-4-il(okso)acetil]pirolidin il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2S)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2S)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksam'd N1 -[1 -(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1 -metiletil]-N1 ,N2, N2-trimetiletandiamid;
2-[(2S)-1-acetilpirolidin-2-il]-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-d ih id ropiri m id i n-4-karboksam id;
N-(4-fluorobenzil)-2-[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirolidin-2-il]-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{(2S,4S)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-fluoropirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N1 -[1 -(4-{[(3-hloro-4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletil]-N2,N2-dimetiletandiarriid i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi oblik ovog pronalaska je jedinjenje, odabrano iz grupe, koju čine: N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin -2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S,4R)-1-benzoil-4-hidroksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-{1 -[(1 -oksidopiridin-2-il) karbon il] pirolidin -2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)-1-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; (+)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; (-)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidro 2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[1 -(piridin-2-ilkarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-benzoil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-1-acetil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(1 -izonikotinoilpirolidin-2-il)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1,4-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-{1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)karbonil] pirolidin-2-il}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(1-benzoilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[1-(metilsulfonil)pirolidin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(4R)-3-acetil-1,3-tiazolidin-4-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-{1-[(etilamino)karbonil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metn okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-(4-etil-1 -metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)-1-metilpirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[1-(dimetilamino)-feniletil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
2-[(dimetilamino)(fenil)metil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-^ okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Druga ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju sledeće:
(a) Farmaceutsku smešu, koja obuhvata jedinjenje Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač. (b) Framaceutsku smešu, koja obuhvata proizvod pripremljen kombinovanjem (npr., mešanjem) delotvorne količine jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljivog nosača. (c) Farmaceutsku smešu kao pod (a) ili (b), koja dalje uključuje terapeutski delotvornu količinu sredstva za lečenje HIV infekcije/AIDS-a, odabranog iz grupe, koja se sastoji od: HIV/AIDS antivirusnih sredstava, imunomodulatora i anti-infektivnih agenasa. (d) Farmaceutsku smešu kao pod (c), u kojoj je sredstvo za lečenje HIV infekcije/AIDS-a antivirusni agens, odabran iz grupe, koju čine: inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze. (e) Kombinaciju, korisnu za inhibisanje HIV integraze, za lečenje ili prevenciju infekcije HlV-om, ili za prevenciju lečenje ili odlaganje otpočinjanja AIDS-a, koja je terapeuski efektivna količina jedinjenja Formule (I) i terapeutski efektivna količina sredstva za lečenje HIV infekcije/AIDS-a, odabranog iz grupe, sastavljene od: HIV/AIDS antivirusnih sredstava, imunomodulatora i anti-infektivnih agenasa. (f) Kombinaciju kao pod (e), u kojoj je agens za lečenje HIV infekcije/AIDS-a antivirusno sredstvo, odabrano iz grupe, koju čine: inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze. (g) Postupak inhibisanja HIV integraze kod ispitanika, kome je to potrebno, a koji obuhvata primenu ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I). (h) Postupak za prevenciju ili lečenje infekcije HlV-a kod ispitanika, kome je to potrebno, koji obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule (I). (i) Postupak kao pod (h), u kome je jedinjenje Formule (I) primenjeno u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom najmanje jednog antivirusnog sredstva, odabranog iz grupe, koju čine: inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze. (j) Postupak prevencije, lečenja ili odlaganje započinjanja AIDS-a kod ispitanika, kome je to potrebno, koji obuhvata primenu ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule (I). (k) Postupak kao pod (j), u kome je jedinjenje primenjeno u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom najmanje jednog antivirusnog agensa, odabranog iz grupe, koju čine: inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze. (I) Postupak inhibisanja HIV integraze kod ispitanika, kome je to potrebno, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutske smeše kao pod (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije kao pod (e) ili (f). (m) Postupak prevencije ili lečenja infekcije HlV-om kod ispitanika, kome je to potrebno, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutske smeše kao pod (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije kao pod (e) ili (f).
(n) Postupak prevencije, lečenja ili odlaganja otpočinjanja AIDS-a kod ispitanika, kome je to potrebno, koji obuhvata primenu ispitaniku farmaceutske smeše kao pod (a), (b), (c) ili (d) ili kombinacije kao pod (e) ili (f).
Ovaj pronalazak, takođe, uključuje jedinjenje ovog pronalaska za: (i) upotrebu za, (ii) korišćenje u vidu leka za ili (iii) korišćenje u izradi leka za (a) inhibisanje HIV proteaze, (b) prevenciju ili lečenje infekcije HlV-om ili (c) prevenciju, lečenje ili odlaganje započinjanja AIDS-a. U ovim primenama, jedinjenja ovog pronalaska opciono mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa jednim ili više sredstava za lečenje HIV/AIDS-a, odabranih iz grupe, koju čine: HIV/AIDS antivirusni agensi, anti-infektivni agensi i imunomodulatori.
Dodatna ostvarenja pronalaska uključuju farmaceutske smeše, kombinacije i postupke, objašnjene prethodno u (a)-(n) i primene izložene u prethodnom odlomku u kojima, jedinjenje ovog pronalaska, koje je u njima korišćeno jeste jedinjenje iz jednog od ostvarenja, oblika, grupa, pod-grupa ili karakteristika gore opisanih jedinjenja. U svim ovim ostvarenjima, jedinjenja mogu opciono biti upotrebljena u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Kao što je ovde korišćen, izraz "C^alkil" (ili "CVCealkil") označava alkil grupe lineranih ili razgranatih lanaca, koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i uključuju sve heksil alkil i pentil alkil izomere, kao i: n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izopropil, etil i metil. "C^alkil" označava n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izopropil, etil i metil.
Izraz "C0", kao što je upotrebljen u izrazima, kao što su "C^alkil" označava direktnu kovalentnu vezu. Na primer, kada je R<1>u Jedinjenju I -O0^alkil-0-CCM5alkil-Rk, tada jeR<1>-0-R<k>kada su obe alkil grupe C0alkil. Slično, kada je ceo broj, koji definiše prisustvo određenog broja atoma u grupi jednak nuli, to znači da su njemu susedni atomi povezani direktno vezom. Na primer, jedinjenje sa Formulom (II) ima
kao suDStituent na 2-DoložaiuDrstenaDirimidinona. kada ie s ceo broj jednak nuli, 1 ili 2. Kada je s nula, suspstituent ima sledeću strukuru:
Izraz "-C^alkil-" odnosi se na C, do C6linearnu ili razgranatu alkil grupu, kao što je upravo definisana, koja je dvovalentna. Alternativno može biti označena kao "C^alkilen" ili "C^alkandiil". Grupa alkilena od posebnog značaja u odnosu na pronalazak jeste -(CH,)^, a pod-grupe od posebnog interesa uključuju: -(CH,)^-, -(Cl-i,)^-,-( CH2),_ 2-i -CH2-.
Izraz "C2.5alkinil" (ili "C2-C5alkinil") označava linerane ili razgranate lance alkinil grupa, koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika i uključuju sve pentenil izomere, kao i 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-propinil, 2-propinil i etinil (ili acetilenil). Slični izrazi kao "C^alkinil" imaju analogno značenje.
Izraz "C3.8cikloalkil" (ili "C3-C8cikloalkil") označava ciklični prsten alkana, koji ima ukupno tri do osam atoma ugljenika (tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil). Izrazi "C3.7cikloalkil", "C3^cikloalkil", "C5.7cikloalkil" i slični imaju analogna značenja.
Izraz "C3.7azacikloalkil" (ili "C3-C7azacikloalkil") označava zasićeni ciklični prsten, sastavljen od azota i od tri do sedam atoma ugljenika (tj., azetidinil, pirolidinil, piperidinil ili azapinil).
Izraz "halogen" (ili "halo") se odnosi na: fluor, hlor, brom ili jod (alternativno označeni kao fluoro, hloro, bromo i jodo).
Izraz "C^haloalkil" (koji alternativno može biti označen kao "C1-C6haloalkil" ili halogenizovani C^Cealkil") označava C, do C6linearnu ili razgranatu alkil grupu, kao što je prethodno definisana, sa jednim ili više halogenih susptituenata. Izraz "C^haloalkil" ima analogno značenje. Izraz "C^fluoroalkil" ima isto značenje, izuzev što je halogeni suspstituent ograničen na fluoro. Prikladni fluoroalkili uključuju serije (CH^^CFg (tj., trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoro-n-propil itd.).
Izraz "karbocikl" (i njegove varijacije, kao što su "karbociklični" ili "karbociklil"), kao što su ovde korišćeni, odnose se na (i) C3do Camonociklični, zasićeni ili nezasićeni prsten, (ii) C7do C12biciklični sistem prstenova ili (iii) C„ do C16triciklični sistem prstenova, u kome je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavisan od ili spojen sa drugim prstenom ili prstenovima, a svaki prsten je zasićen ili nezasićen. Karbocikl može biti vezan na ostatak molekula na bilo kom atomu ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilnog jedinjenja. Spojeni biciklični karbocikli su podgrupa karbocikala; tj., izraz "spojeni biciklični karbocikl" uopšteno se odnosi na C7do C10biciklični sistem prstenova, u kome je svaki prsten zasićen ili nezasićen, a dva susedna atoma ugljenika su podeljena svakim prstenom u sistemu prstenova. Spojeni triciklični karbocikli imaju analogno značenje. Podgrupa spojenih bicikličnih karbocikala su oni biciklični karbocikli, u kojima je jedan prsten benzenski prsten, a drugi prsten je zasićen ili nezasićen, sa vezivanjem preko bilo kog atoma ugljenika, što dovodi do stvaranja stabilnog jedinjenja.
Reprezentativni primeri ove podgrupe uključuju sledeće:
Izraz "aril" odnosi se na aromatične mono- i poli-karbociklične sisteme prstenova, u kojima su pojedini karbociklični prstenovi u višeprstenastim sistemina spojeni ili vezani jedan za drugi preko jedne veze. Pogodne aril grupe uključuju: fenil, naftil i bifenilenil.
Izraz "heterocikl" (i njegove varijacije, kao što su "heterociklični" ili "heterociklil"), u najširem smislu se odnosi na: (i) 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, (ii) 7- do 12-člani biciklični sistem prstenova, ili (iii) 11 do 16-člani triciklični sistem prstenova; u kome je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavisan od ili spojen za drugi prsten ili prstenove, a svaki prsten je zasićen ili nezasićen i, monociklični prsten, biciklični sistem prstenova ili triciklični prstenasti sistem sadrži jedan ili više heteroatoma (npr., od 1 do 6 heteroatoma, ili od 1 do 4 heteroatoma), koji su odabrani od N, O i S i uravnotežen broj atoma ugljenika (monociklični prsten obično sadrži barem dva atoma ugljenika); i u kome su, bilo koji ili više heteroatoma azota opciono kvaternizovani. Heterociklični prsten može biti vezan za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da vezivanje dovodi do stvaranja stabilne strukture. Kada heterociklični prsten ima supstituente, podrazumeva se da supstituenti mogu biri vezani za bilo koji atom prstena, bez obzira da li je heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da dovode do stabilne hemijske strukture.
Zasićeni heterocikli obrazuju podgrupu heterocikala; tj., izraz "zasićeni heterocikl" uopšteno se odnosi na heterocikl, kao što je prethodno definisan, u kome je celokupan sistem prstenova (bez obzira da li je mono- ili poli-cikličan) zasićen. Izraz "zasićeni heterociklični prsten" odnosi se na 4-do 8-člani zasićeni monociklični prsten, koji je sastavljen od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma, odabranih od N, O i S. Reprezentativni primeri uključuju: piperidinil, piperazinil, azepanil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i tetrahidrofuril (ili tetrahidrofuranil).
Heteroaromatici obrazuju drugu podgrupu heterocikala; tj. izraz "heteroaromatik" (alternativno "heteroaril") uopšteno se odnosi na heterocikl, kao što je prethodno definisan, u kome je celokupan sistem prstenova (bez obzira da li su mono- ili poli-ciklični) aromatični sistem prstenova. Izraz "heteroaromatični prsten", odnosi se na 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten, koji sadrži atome ugljenika i jedan ili više heteroatoma, koji su odabrani od N, O i S. Reprezentativni primeri heteroaromatičnih prstenova uključuju: piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil (ili tiofenil), tiazolil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil i tiadiazolil.
Reprezentativni primeri bicikličnih heterocikala uključuju: benzotriazolil, indolil, izoindolil, indazolil, indolinil, izoindolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, hromanil, izohromanil, tetrahidrohinolinil, hinolinil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzo-
1,4-dioksinil (tj.,
imidazo(2,1-b)(1,3)tiazol, (tj., benzo-1,3-dioksolil (tj., U određenom kontekstu, ovde,
je alternativno naznačen kao fenil, koji ima supstituent
metilendioksi, vezan za dva susedna atoma ugljenika.
Reprezentativni primeri tricikličnih heterocikala uključuju: fenotiazinil, karbazolil, beta-karbolinil, tetrahidro-beta-karbolinil, akridinil, fenazinil i fenoksazinil.
Ukoliko nije izričito drugačije navedeno, "nezasićeni prsten" je delimično ili potpuno nezasićeni prsten. Na primer, "nezasićeni monociklični C6karbocikl" se odnosi na cikloheksen, cikloheksadien i benzen.
Ako nije izričito drugačije navedeno, svi navedeni prstenovi su ovde uključeni. Na primer, heterocikl, opisan tako da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" označava heterocikl, koji može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma.
Kada se bilo koja promenljiva (npr., R<a>, R<b>, R<c>, R<k>itd.) pojavljuje više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili u Formuli I ili u bilo kojoj drugog formuli, koja oslikava i opisuje jedinjenja pronalaska, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Takođe, kombinacije suspstituenata i/ili promenljivih su dopustive samo ukoliko takva kombinacija dovodi do stabilnih jedinjenja.
Izraz "supstituisan" (npr., kao u "aril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata...") uključuje mono- i poli-supstituciju navedenim supstituentom, do granice do koje je takva jednostruka ili višestruka supstitucija (uključujući višestruku supstituciju na istom položaju) hemijski dopuštena.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati asimetrične centre i mogu se pojaviti, izuzev ukoliko je specifično navedeno, kao mešavine stereoizomera ili kao pojedinačni dijasteroizomeri ili enantiomeri, pri čemu su svi izomerni oblici uključeni u ovaj pronalazak.
N-supstituisana hidroksipirimidinonska jedinjenja ovog pronalaska, takođe, mogu postojati kao njegovi tautomeri. Razumljivo je da ovaj pronalazak uključuje sve tautomere hidroksipirimidinonskih jedinjenja Formule I i pojedinačne i u mešavinama.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u inhibiciji HIV integraze, prevenciji ili lečenju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili u prevenciji, lečenju ili odlaganju otpočinjanja posledičnih patoloških stanja, kao što je AIDS. Prevencija AIDS-a, lečenje AIDS-a, odlaganje početka AIDS-a, ili prevencija ili lečenje infekcije HlV-om, definisana je tako da uključuje, ali nije na to ograničena, široki raspon stanja HIV infekcije: AIDS, ARC (kompleks povezan sa AIDS-om) i simptomatska i asimptomatska stanja, kao i aktuelnu ili potencijalnu izloženost HIV-u. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju infekcije HlV-om po sumnjivoj prethodnoj izloženosti HIV-u, na način, kao što je transfuzija krvi, izmena telesnih tečnosti, ujedi, slučajni ubodi iglom ili kontakt sa krvlju pacijenta tokom hirurških postupaka.
Jedinjenja ovog pronalaska su korisna u pripremi i izvođenju skrining testova za antivirusna jedinjenja. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za izolovanje mutanata enzima, koji su izvrsno skrining sredstvo za moćnija antivirusna jedinjenja. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u utvrđivanju ili određivanju položaja vezivanja za HIV integrazu drugih antivirusnih agenasa, npr., kompetitivna inhibicija. Tako su jedinjenja ovog pronalaska komercijalni proizvodi za prodaju za ove namene.
Inhibicija reprezentativnih jedinjenja ovog pronalaska bila je ispitana testovima za aktivnost integraze u prenosu vlakana. Test je izveden u skladu sa VVolfe, A.L. et al.,Virol.1996, 70:1424-1432, za rekombinantnu integrazu, osim što: (i) test koristi pre-sklopljene komplekse integraze za prenos vlakana; (ii) reakcija prenosa vlakana je izvedena u prisustvu inhibitora u 2.5 mM MgCI2, korišćenjem 0.5 do 5 nM 3'FITC obeleženog ciljanog supstrata DNK, kao što je opisano u WO 02/30930 i (iii) proizvodi prenosa vlakana su otkriveni upotrebom anti-FITC antitela, konjugovanih sa alkalnom fosfatazom i hemiluminiscentnog supstrata alkalne fosfataze. Reprezentativna jedinjenja (tj., jedinjenja navedena ispod u Tabeli 1), ispitana testom integraze pokazala su IC^od oko 5 mikromola ili manji.
Dalji opis izvođenja testa, korišćenjem pre-sastavljenih kompleksa, nalazi se kod Hazuda et al.,J. Virol.1997, 71:7005-7011; Hazuda et al.,Drug Design and Discovery1997, 15:17-24; i Hazuda et al.,Science2000, 287:646-650.
Određena reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska, takođe su bila ispitana u testu inhibicije akutne HIV infekcije T-limfoidnih ćelija, izvedenom u skladu sa Vacca, J.P. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA1994, 91:4096. Ova jedinjenja su pokazala IC95od oko 20 mikromola ili manji.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so, koja poseduje delotvornost matičnog jedinjenja, a nije biološki ili na bilo koji drugi način nepoželjna (npr., nije toksična ili na drugi način štetna za njegovog primaoca). Pogodne soli uključuju soli, koje se obrazuju dodavanjem kiseline, koje, primera radi, mogu biti formirane mešanjem rastvora jedinjenja ovog pronalaska, sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili benzojeva kiselina. Kada jedinjenja ovog pronalaska nose kiseli deo, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu uključiti soli alkalnih metala (npr., soli natrijuma ili kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., soli kalcijuma ili magnezijuma) i soli, koje se obrazuju sa pogodnim organski ligandima, kao što su kvaternerne amonijum soli. Takođe, u slučaju kada su prisutne kiselinska (-COOH) ili alkoholna grupa, mogu biti upotrebljeni farmaceutski prihvatljivi estri, kako bi se modifikovale karakteristike rastvorljivosti ili hidrolizne karakteristike jedinjenja.
Za potrebe prevencije ili lečenja HIV infekcije ili za prevenciju, lečenje ili odlaganje početka AIDS-a, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike), putem inhalacionog spreja ili rektalno, u formi jedinične doze farmaceutske smeše, koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja i konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume.
Izraz "primena" i njene varijante (npr., "primenjivanje" jedinjenja) u odnosu na jedinjenje pronalaska označava obezbeđivanje jedinjenja ili proleka jedinjenja pojedincu, kome je to potrebno. Kada je jedinjenje pronalaska ili njegov prolek obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka (npr., antivirusna sredstva korisna u lečenju infekcije HlV-om ili AIDS-a), "primenjivanje" i svaku njegovu varijantu treba shvatiti da obuhvataju istovremeno i sekvencijalno snabdevanje jedinjenjem ili prolekom i drugim sredstvima.
Kako je ovde korišćen, izraz "smeša" obuhvata proizvod, koji uključuje određene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, kombinovanjem određenih sastojaka u određenim količinama.
Pod "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva se da sastojci farmaceutske smeše moraju biti kompatibilni sa svakim drugim sastojkom i da nisu štetni za njihovog primaoca.
Izraz "ispitanik" (alternativno ovde i kao "pacijent"), kao što je ovde korišćen, odnosi se na životinju, poželjno sisara, a prednost ima čovek, koji je bio predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
Izraz "terapeutski delotvorna količina", kako je ovde korišćen, označava da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku, a koji su tražili istraživači, veterinari, doktori medicine ili drugi kliničari, koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti koja se leči. Kada se aktivno jedinjenje (t.j., aktivni sastojak) primenjuje kao so, odnosi se na količinu aktivnog sastojka za oblik slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja.
Farmaceutske smeše mogu biti u obliku oralno-primenjivih suspenzija ili tableta ili kapsula, nazalnih sprejova, sterilnih injektibilnih preparata, na primer, kao sterilne injektibilne vodene ili uljane suspenzije, ili supozitorija. Ove smeše se mogu pripremiti postupcima i sadržavati podloge koje su dobro poznate u struci. Prikladni postupci i sastojci su opisani u Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje od A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990, koje je ovde u celosti obuhvaćeno kao referenca.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu primenjivati oralno u opsegu doze od 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine sisara (npr., čoveka) dnevno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan dozni opseg, koji ima prdnost je 0.01 do 500 mg/kg telesne težine dnevno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Drugi dozni opseg, koji ima prednost je 0.1 do 100 mg/kg telesne težine dnevno u jednoj dozi ili podeljenim dozama. Za oralno primenjivanje, smeše se mogu obezbediti u obliku tableta ili kapsula, koje sadrže 1.0 do 500 miligrama aktivnog sastojka, praktično, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze pacijentu kog treba lečiti. Specifični dozni nivo i učestalost doziranja za svakog posebnog pacijenta može varirati i zavisiće od brojnih faktora, uključujući: aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličke stabilnosti i dužine dejstva jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, načina i vremena primenjivanja, brzine izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti stanja koje se razmatra i domaćina koji se podvrgava terapiji.
Kao što je prethodno navedeno, ovaj pronalazak je, takođe, usmeren na upotrebu jedinjenja ovog pronalaska, koja su inhibitori HIV integraze sa jednim ili više agenasa korisnih u lečenju infekcije HlV-om ili AIDS-a. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti delotvorno primenjena bilo u periodima pre-izlaganja i/ili po-izlaganju, u kombinaciji sa delotvornim količinama jednog ili više antivirusnih HIV/AIDS sredstava, imunomodulatora, antiinfektivnih lekova ili vakcina koridsnih u lečenju infekcije HlV-om ili AIDS-a. Prikladni antivirusni agensi obuhvataju one, koji su pobrojani u sledećoj Tabeli:
Pl = inhibitor proteaze
nnRTI = inhibitor ne-nukleozidne reverzne transkriptaze nRTI = inhibitor nukleozidne reverzne transkriptaze
Jedinjenje ovog pronalaska, takođe, može biti primenjeno u kombinaciji sa drugim inhibitorima HIV integraze, kao što je jedinjenje, opisano u VV099/62513, VVO99/62520 ili VVO/9962897. Jedinjenje ovog pronalaska može, isto tako, biti primenjeno u kombinaciji sa antagonistom CCR5 receptora, kao što je jedinjenje, opisano u VVO99/04794, VVO99/09984, VV099/38514, VVO00/59497, VVO00/59498, VVO00/59502, VVO00/59503, VVO00776511, VVO00/76512, VVO00/76513, VVO00/76514, VVO00/76792 ili VVO00/76793. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti efektivno primenjena, bilo u periodima pre-izlaganja i/ili po-izlaganju, u kombinaciji sa delotvornom količinom jednog ili više HIV/AIDS antivirusnih sredstava, imunomodulatora, antiinfektivnih agenasa ili vakcina korisnih u lečenju infekcija HlV-om ili AIDS-a, izloženih u Tabeli u VVO01/38332, koja je ovde obuhvaćena u celosti kao referenca.
Biće jasno da područje kombinacija jedinjenja ovog pronalaska sa HIV/AIDS antivirusnim sredstvima, imunomodulatorima, anti-infektivnim sredstvima ili vakcinama nije ograničen na one, koje su gore pobrojane u gore-spomenutoj Tabeli iz VVO01/38332, ali uključuju, u principu, bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom smešom, korisnom u lečenju AIDS-a. HIV/AIDS antivirusna sredstva i drugi agensi će obično biti upotrebljeni u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim doznim opsezima kako je objavljeno u struci, uključujući doziranje opisano u Phvsicians' Desk Reference, 54* edition, Medical Economics Companv, 2000. Dozni opsezi za jedinjenje pronalaska u ovim kombinacijama su isti kao oni prethodno objašnjeni.
Skraćenice korišćene u ovom opisu patenta, posebno u Šemama i Primerima, uključuju sledeće:
AIDS = stečeni sindrom imunodeficijencije
ARC = kompleks povezan sa AIDS-om
BOC ili Boe = t-butiloksikarbonil
Bn = benzil
Bz = benzoil
CBZ ili Cbz = karbobenzoksi (alternativno, benziloksikarbonil)
DMAD = dimetilacetilendikarboksilat
DMAP = dimetilaminopiridin
Et = etil
EtOAc = etil acetat
FIA-MS = masena spektrometrija protočne injekcione analize HIV = virus humane imunodeficijencije
HPLC = tečna hromatografija pod visokim pritiskom
m-CPBA = meta-hloroperbenzojeva kiselina Me = metil
NMP = N-metil pirolidinon
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Ph = fenil
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti lako proizvedena u skladu sa sledećim šemama reakcija i primerima, ili njihovim modifikacijama, upotrebom lako dostupnog polaznog materijala i reagenasa. U ovim reakcijama, takođe je moguće napraviti upotrebu varijanti, koje su same poznate stručnim licima, ali nisu pominjane opširno. Dalje, drugi postupci izrade jedinjenja pronalaska biće lako shvatljivi stručnom licu u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve promenljive su, kao što su gore definisane.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti kuplovanjem prikladno supstituisanih alkil 1-alkil-1,6-dihidro-5-hidroksi-6-oksopirimidin-4-karboksilata (ili karboksilinih kiselina ili halida) sa odgovarajućim aminima, kao što je predstavljeno u Šemi 1. U šemi, P je H ili zaštitna grupa, obično estar (npr., benzoat ili pivalat) koja se normalno uklanja pod upotrebljenim uslovima za prevođenje metil estra u amid. Estarska zaštitna grupa se obično koristi za prečišćavanje 2-supstituisanih-5,6 dihidropirimidin-4-karboksilata po njihovoj sintezi, kada nezaštićeni proizvod ne može biti kristalizovan iz sirovog proizvoda reakcije i/ili zbog razloga sinteze.
Postupci za kuplovanje derivata karboksilne kiseline sa aminima kako bi se obrazovali karboksamidi dobro su poznati u struci. Pogodni postupci opisani su, primera radi, u Jerrv March, Advanced Organic Chemistrv, 3. izdanje, John Wiley & Sinovi, 1985, str. 370-376. Amini formule 1-1 mogu biti pripremljeni korišćenjem postupaka opisanih u Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Ine, 1989, str 385-438, ili njihovih rutinskih varijacija.
Metil 1 -alkil-1,6-dihidro-5-hidroksi-6-oksopirimidin-4-karboksilati formule 1-2 mogu se proizvesti kao što je prikazano u Šemi 2, pri čemu amidoksim 2-1 može reagovati sa DMAD-om u odgovarajućem rastvaraču, na pogodnoj temperaturi, da bi se dobio intermedijer dihidroksipirimidin 2-2, a zatim, zaštita 5-hidroksi grupe u 2-2 pogodnim zaštitnim agensom, kao što je benzoat ili pivalat, kako bi se dobilo 2-3, pa sledi alkilacija azota-1 da bi se dobilo 1-2. Ovaj postupak je opisan u literaturi [Culbertson et al.,J Heterocycl. Chem.1979, 16(7): 1423-24]. Dihidroksipirimidin 2-2 može biti izdvojen ili direktno zaštićen, kako bi se dobilo 2-3. Alkil grupa može biti uvedena na N1( reakcijom 2-3 sa alkilacijskim agensom, u prisustvu neorganske baze (npr., cezijum karbonata). Ako je dobijena mešavina N- i O-alkilovanih derivata, željeni N-alkilovani proizvod 1-2 može biti izdvojen flash hromatografijom. Šema 2 je ilustrativno pojašnjena u Primeru 1.
Metil 1 -alkil-1,6-dihidro-5-hidroksi-6-oksopirimidin-4-karboksilati formule 1-2 mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi 3, u kojoj N-alkilamidoksim 3-1 može reagovati sa dimetilacetilendikarboksilatom da bi se dobilo nezaštićeno jedinjenje 1-2 (P=H). Nezaštićeno jedinjenje može biti izolovano kao takvo ili može biti prevedeno u jedinjenje 1-2, reakcijom sa pogodnom zaštitnom grupom. Šema 3 je ilustrativno prikazana u Primeru 2.
Amidoksimi 2-1 i 3-1 su pripremljeni iz odgovarajućih nitrila, hemijskim putem, opisanim ovde (vidi Primer 1, Korak 1 i Primer 2, Korak 2).
Nitrili mogu biti pripremljeni iz karboksilnih kiselina, različitim postupcima, poznatim u struci, uključujući, na primer, konverziju u karboksamide postupkom Pozdneva( Tetrahedron Leti.1989, 30: 5193) (vidi takođe, Primer 6, Korak 2) i dehidrataciju amida postupkom VValdmanna{ Tetrahedron1994, 50: 11865) (vidi takođe, Primer 6, Korak 3).
Jedinjenja ovog pronalaska sa opštom formulom 3-3 ili 3-6 mogu biti pripremljena u skladu sa Šemom 3, Delovi 1 i 2, pri čemu haloderivat 3-1 ili 3-4 može biti sintetisan brominacijom ili hloracijom pogodnog supstrata, koji daje -CH2Br, -CH2CI, -CHBr- ili -CHCI- grupu, posle čega sledi zamena halogena sa nukleofilom ("Nu"), kao što je amin, tiol ili alkoholat, da bi se dobio metil estarski intermedijer 3-2 ili 3-5, supstituisan nukleofilom, koji ne mora biti izolovan. Razvijanje funkcionalne grupe metil estara u karboksamid daće konačni proizvod 3-3 ili 3-6. Šema 3 je ilustrativno prikazana u Primeru 5.
Šema 4 slikovito prikazuje izradu jedinjenja pronalaska, koja sadrže alkilovani alifatski amin u supstituentu na položaju 2. Alkilacija azota je izvedena putem reduktivne aminacije ili alkilacije. Alkilacija azota može biti izvedena pre obrazovanja amida (preko jedinjenja 4-3) ili nakon obrazovanja amida (preko jedinjenja 4-2) u zavisnosti od supstrata, sa pogodnim uklanjanjem zaštite, kada je potrebno. Šema 4 je ilustrativno prikazana u Primerima 6 do 8, u nastavku.
Jedinjenja ovog pronalaska sa opštom formulom 5-3, koja sadrže acilovani azot ili sulfonilovani azot u supstituentu na položaju 2-, mogu biti pripremljena sledeći Šemu 5. Acilacijom ili sulfonilacijom azota u 2-supstituentu pirimidinskog jezgra dobije se jedinjenje 5-2, koje može biti razvijeno u konačni amid 5-3, reakcijom sa pogodnim aminom u polarnom rastvaraču. Šema 5 je ilustrovana Primerima 9 do 12, u nastavku.
Izrada jedinjenja koja karakteriše karboksamid na položaju 2 pirimidinskog jezgra, može biti izvedena kao što je prikazano u Šemi 6, u kojoj je upotrebljen polazni materijal koji nosi 2-etil- i 4-metilkarboksilatnu funkcionalnu grupu (6-1). Ova strategija će omogućiti regioselektivno razvijanje 4-metil estra u karboksamid, reakcijom sa pogodnim aminom. Zatim, može biti dalje razvijana druga estarska veza na položaju 2. Šema 6 je ilustrativno prikazana u Primeru 13, u nastavku.
Jedinjenja ovog pronalaska sa formulom 7-2 mogu biti pripremljena reakcijom aldehida ili ketona 7-1 sa pogodnim aminima pod uslovima reduktivne alkilacije, kao što je prikazano u Šemi 7. Šema 7 je ilustrovana Primerom 14, u nastavku.
U postupcima za izradu jedinjenja ovog pronalaska, izloženim u prethodnim šemama i ilustrativno objašnjenim primerima u nastavku, funkcionalne grupe u različitim delovima i supstituentima, mogu biti senzitivne ili reaktivne pod korišćenim reakcionim uslovima i/ili u prisustvu upotrebljenih reagenasa. Takva senzitivnost/reaktivnost može interferirati sa napredovanjem željene reakcije, tako da umanjuje prinos željenog proizvoda, ili moguće čak spreči njegovo formiranje. Sledstveno tome, može biti neophodno ili poželjno da se zaštite senzitivne ili reaktivne grupe na bilo kom od razmatranih molekula. Zaštita može biti izvedena pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one, koje su opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, izd. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973 i u T.W. Greene & P.G.M. VVuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnom narednom koraku, korišćenjem postupaka, poznatih u struci. Na primer, u izradi jedinjenja pronalaska, ponekad je potrebno da se jedna ili više amino grupa zaštiti (npr., amino grupe, prisutne u supstituentima na položaju 2- prstena pirimidinona) sa, na primer, Boe ili Cbz grupom ili da se zaštiti hidroksi grupa (npr., 5-hidroksi grupa na prstenu pirimidinona) sa, primera radi, benzoil ili benzil grupom. Boe grupa može biti uklonjena obradom sa kiselinom (npr., TFA), ili pre ili posle obrazovanja konačnog amida na C-6 pirimidinonskog jezgra. Cbz i benzil grupe su obično uklonjene katalitičkom hidrogenacijom ili pod jakim kiselinskim uslovima, ili pre ili nakon obrazovanja konačnog amida. Benzoil grupa može biti uklonjena istovremeno sa obrazovanjem konačnog amida. Primeri 6 i 12, koji slede u nastavku, ilustruju upotrebu Boe zaštitne grupe i Boe, benzoil i benzil zaštitnih grupa u izradi jedinjenja pronalaska.
Izrada jedinjenja, koja karakteriše bis oksalamid na položaju 2 pirimidinskog jezgra može biti izvedena kao što je prikazano u Šemi 8, u kojoj je upotrebljen polazni materijal, koji nosi bazni azot na položaju 2-pirimidin karboksiamida (8-1). Ova strategija će omogućiti da se dobije konačno jedinjenje (8-3) sledeći dva moguća postupka: jednostavnim kuplovanjem monoamida oksalne kiseline na amin (8-1) ili acilacijom baznog azota jedinjenja (8-1) sa dimetil oksalatom da bi se dobio estarski intermedijer (8-2), kojj se prevodi u konačno jedinjenje zagrevanjem u prisustvu amina u odgovarajućem rastvaraču. Šema 8 je ilustrovana Primerima 17, 18 i 20 u nastavku.
Sledeći primeri služe samo kao ilustracija pronalaska i njegove primene. Primeri ne mogu biti tumačeni kao ograničenja cilja ili smisla pronalaska.
PRIMER 1
Metil 5-(benzoiloksi)-2-[l -(feA<>butoksikarbonil)pirolidin-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Korak 1: Terc-butil-2-[amino(hidroksiimino)metil]pirolidin-1 -karboksilat
Rastvor hidrohlorida hidroksilamina (1.0eq.) u MeOH je dodat, na 0°C, rastvoru KOH (1.0eq.) u MeOH. Stvorena reakciona mešavina je filtrirana i dodata rastvoru fe/t>butil-2-cijanopirolidin-1-karboksilata (1.0eq.) u metanolu i mešana je na 40°C, tokom 2 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je obrađen s vodom; čvrsta masa je filtrirana i isprana mešavinom Et20 : petrolej etar u odnosu 1:1, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste mase, kao mešavina rotamera, prema NMR.
'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.92 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.25 (bs. 0.5 H). 4.10 (s, 0.5 H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.10-1-70 (m, 4H), 1.40 (s, 4.5 H), 1.35 (s, 4.5 H), jedan signal je zasenjen vodom.
Korak 2: Metil 5-(benzoiloksi)-2-[1 -(te/*>butoksikarbonil)pirolidin-2-il]-6-hidroksipirimidin-4-karboksiiat
Rastvor proizvoda iz Koraka 1 (1.0eq.) i dimetil acetilendi-karboksilata (1.05eq.) u CHCI3je podvrgnut refluksu tokom 3 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a sirovi proizvod je korišćen direktno u narednom koraku, bez daljeg prečišćavanja. Sirovi proizvod je rastvoren u ksilenu i podvrgnut je refluksu u toku 24 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a sirovi proizvod je rastvoren u piridinu. Dodat je benzojev anhidrid (1.5 eq.). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, dok polazni materijal nije potrošen, što je utvrđeno MS analizom. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a nastalo ulje je razblaženo etil acetatom i isprano 1N rastvorom HCI, zasićenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom NaCI. Sirovo ulje, dobijeno po uparavanju organskog rastvarača, prečišćeno je flash hromatografijom, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žute čvrste mase.
<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 12.08 (bs, 1H), 8.18 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=7. 4 Hz, 1H), 7.50 (t, 7=7.6 Hz, 2H), 4.80-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.50-2.10 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
MSm/ z444 (M+H)<+>.
Korak 3: Metil 5-(benzoiloksi)-2-[1 -(te/£Lbutoksikarbonil)pirolidin-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Izmešanom rastvoru proizvoda iz Koraka 2 (1.0 eq.) u THF dodat je Cs2C03(1.2 eq.), a posle toga sledi dodavanje CH3J (2.0 eq.). Reakciona smeša je mešana na 40°C, dok se ne utroši polazni materijal, što je utvrđeno MS analizom. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je pokupljen sa EtOAc-om, ispran je 1N HCI-om, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organska faza je sušena preko bezvodnog Na2S04, filtrirana je i ukoncentrisana. Reakcioni sirovi proizvod je pokazao 3.4:1 odnos N (željeni proizvod) prema O metilaciji. Naslovljeni proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc:petrolej etar=1:1) i dobijen je kao 1:1 mešavina rotamera, prema NMR-u.
<1>H-NMR (CDCI3>400 MHz) 5 8.12 (d,J=7Hz, 2H), 7.58 (t,J=7Hz, 1H), 7.46 (t,J=7Hz, 2H), 4.97-4.95 (m, 0.5H), 4.87-4.83 (m, 0.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.72 (s,
1.5H), 3.63 (s, 1.5 H), 3.59 (s, 1.5H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.25 (s, 4.5 H).
MS/77/Z458(M+H)<+>.
Takođe je dobijeno O-metilovano jedinjenje sa formulom:
kao mešavina rotamera, prema NMR-u.<1>h-nmr (CDCI3, 400 MHz) 5 8.21 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 7.72 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, 7=7.6 Hz, 2H), 5.10-5.05 (m, 0.3H), 5.00-4.95 (m, 0.7H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.61 (s, 2.7H), 1.40 (s, 6.3H).
MSm/ z458 (M+H)<+>.
PRIMER 2
Benzil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]indolin-1 -karboksilat
Korak 1: Benzil 2-[[hidroksi(metil)amino](imino)metil]indolin-1 -karboksilat
1-benziloksikarbonil-2-cijanoindolin je dodat rastvoru trietilamina (2 eq.) i MeNHOH.HCI (2 eq.) u EtOH. Posle mešanja preko noći, reakciona
mešavina je uparena, rastvorena u EtOAc, isprana vodom, sušena preko Na2S04i uparena da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (DMSO-d6, 340 K, 300 MHz) 8 7.68 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.19 (t,7=7.5Hz, 2H), 6.99 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 5.53 (dd,7=5.5,10.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.62 (dd, 7=11.0, 16.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (dd,7=5.5Hz, 16.6 Hz, 1H).
MSm/ z326 (M+H)+
Korak 2: Benzil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidi-2-il]indolin-1-karboksilat
Proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u CHCI3i dodat je, kap po kap, na sobnoj temperaturi, dimetilacetilendikarboksilat (1.2eq.). Posle 4 h, mešavina je uparena, a ostatak je rastvoren u ksilenu i mešan je na 160°C tokom 2 dana. Rastvarač je zatim uparen, a ostatak je rastvoren u piridinu, posle čega je dodat (PhCO)20 (2eq.) i reakciona mešavina je mešana tokom 2 dana. Po uparavanju, nastalo sirovo ulje je razblaženo sa EtOAc, isprano sa 1N HCI, sušeno preko Na2S04i upareno. Proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petrolej etar, 1:4) da bi se dobio naslovljeni proizvod.
<1>H NMR (DMSO-d6, 340 K, 400 MHz) 8 8.08 (d, 7=7.3Hz, 2H), 7.77(t, 7=7.4Hz, 2H), 7.62 (t, 7=7.6Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 7H), 7.00 (t, 7=7.3Hz, 1H), 5.83(dd, 7=4.6Hz, 11.0 Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 3.76 (dd, 7=11.1, 16.6 Hz, IH), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (dd, 7=4.4Hz, 16.6 Hz, 1H).
MSm/ z540 (M+H)<+>.
PRIMER 3
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidro 4-karboksamid
Izmešanom rastvoru metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilata (pripremljenog iz 4-metilbenzonitrila, postupcima, sličnim onima, koji su navedeni u Primerima 2 ili 3) u DMF, dodata su 3 ekvivalenta 4-fluorobenzilamina i smeša je mešana na 90°C, tokom 2 h. Proizvod iz naslova je istaložen iz ohlađene reakcione mešavine, posle dodavanja 2N HCI, sakupljen je filtracijom i ispran dietil etrom.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.45 (s, 1H), 9.31 (bt, 7=6.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.14 (t, 7=8.8Hz, 2H), 4.45 (d, 7=6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.48 (S, 3H).
MSm/ z368 (M+H)<+.>
PRIMER 4
A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: 4,5-dihidroksi-6-(metoksikarbonil)pirimidin-2-karboksilna kiselina
2-etoksikarbonil-4,5-dihidroksi-6-(metoksikarbonil)pirimidin [dobijen iz etil amino(hidroksiimino)etanoata (Branco, P.S. et al,Tetrahedron1992, 40:6335) postupcima, sličnim onima, koji su izloženi u Primeru 1] je suspendovan u mešavini dioksan/THF, 2:1, i dodat je 1N NaOH. Posle 20 minuta, mešavina je zakišeljena 1N rastvorom HCI, ukoncentrisana je i filtrirana da bi se dobio proizvod iz naslova.
'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 13.10 (bs, 1H), 11.11 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H).
MS/77/Z213(M-H)\
Korak 2: Metil 5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka 1 u 1N rastvoru HCI mešan je 6 sati na 90°C. Reakciona mešavina je filtrirana, a čvrsta faza je isprana 1N HCI-om. Uparavanjem filtrata dobijen je proizvod iz naslova u vidu čvrste mase.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) 8 7.75 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).<13>C NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) 5 165.66, 158.20, 147.14, 139.00, 127.85, 52.16.
Korak 3: Metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat
1.1 eq. pivaloil hlorida je dodat rastvoru proizvoda iz Koraka 2 u piridinu i mešavina je zagrevana do 40°C tokom 10 minuta. HPLC je pokazala kompletnu konverziju polaznog materijala. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, nastalo ulje je razblaženo etil acetatom i isprano 1N rastvorom HCI. Naslovljeni proizvod je dobijen u vidu smeđe čvrste mase, po uparavanju organske faze i usitnjavanja sa dietil etrom. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 13.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). Korak 4: Metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksilat
Dimetil sulfat (1.5 eq.) je dodat rastvoru proizvoda iz Koraka 3 (1 eq.) u THF, koji sadrži cezijum karbonat (1.5 eq.). Reakcija je izvedena na 50°C tokom trideset minuta. Rastvarač je uparen, a nastalo ulje je rastvoreno u etil acetatu i isprano 1N rastvorom HCI. Sirovo naslovljeno jedinjenje je obnovljeno kao žuta čvrsta masa i korišćeno je u narednom koraku bez prečišćavanja.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.43 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
Korak 5: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
4-fluorobenzilamin (3 eq.) je dodat rastvoru sirovog proizvoda iz Koraka 4 u DMF i reakciona mešavina je zagrevana do 90°C tokom jednog
sata. Jedinjenje iz naslova je dobijeno pomoću RP-HPLC-a (C18, eluacija sa vodom i acetonitrilom, koji sadrži 0.1% TFA).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.5 (s, 1H), 9.54 (t, 7=6.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),7.36 (dd,7=6.2,8.4 Hz, 2H), 7.14 (t,7=8.4Hz, 2H), 4.45 (d, 7=6.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H). MSm/ z276 (M-H)\
PRIMER 5
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 2-[4-(bromometil)fenil]-5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Jako ključalom rastvoru metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilata u ugljenik tetrahloridu dodati su N-bromosukcinimid (1 eq.) i benzoil peroksid (0.05 eq.) u vidu suvih prašaka. Posle 4 sata mešavina je ostavljena da postigne sobnu temperaturu, a istaloženi sukcinimid je otfiltriran. Filtrat je uparen pod vakuumom, a čvrsti ostatak je korišćen kao takav.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7.68-7.57 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27(s, 3H), 1.30 (s, 9H).
Korak 2: N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
THF rastvor metil 2-[4-(bromometil)fenil]-5-[(2,2-dimetilpropanoil) oksi]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilata reagovao je sa 4 eq. morfolina tokom 0.5 h, na sobnoj temperaturi. Posle uparavanja isparljivih delova, uljani ostatak je pokupljen u DMF-u i obrađen je sa 3 eq. 4-fluorobenzilamina, na 90°C, tokom 2 h. Naslovljeni proizvod je izdvojen kao njegova trifluorosirćetna so posredstvom RP-HPLC-a (C18, voda/acetonitril sa 1% TFA kao eluans).
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.45 (s, 1H), 10 (bs, 1H), 9.31 (bt, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (t, 7=8.8Hz, 2H), 4.54-4.38 (m, 4H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.2-3.1 (m, 2H).
MS:m/ z453 (M+H)<+.>
PRIMER 6
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: 4-(fe/^butoksikarbonil)morfolin-3-karboksilna kiselina
Snažno izmešanom rastvoru 3-morfolinkarboksilne kiseline i trietilamina (1.11 eq.) u MeOH (1.4 M), na 50°C, je dodat di-t-butil dikarbonat (2 eq.). Mešanje je nastavljeno na 50°C, tokom 5 minuta, i na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je, zatim, ukoncentrisana da bi se dobio uljani ostatak koji je suspendovan između EtOAc (500 ml) i zasićenog NaHC03(500 ml). Organski sloj je ekstrahovan zasićenim NaHC03(2x250 ml) i H20 (250 ml). Sjedinjeni vodeni slojevi su dovedeni do pH=2.0 sa 3M HCI i odmah su ekstrahovani sa EtOAc (2x500 ml). Sjedinjeni organski slojevi su isprani razblaženom HCI, sušeni su, filtrirani i upareni, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu bledo žutog ulja, kao mešavina rotamera 1:1, prema NMR-u. 5<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (bs, 1H), 4.32 (s, 0.5H), 4.29 (s, 0.5 H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.16 (t, J=11.4 Hz, 0.5H), 3.00 (t, J=11.4 Hz, 0.5 Hz), 1.40 (s, 4.5 H), 1.36 (s, 4.5 H).
MSm/ z232 (M+H)<+.>
Korak 2:Terc- bvX\\3-(aminokarbonil)morfolin-4-karboksilat
Izmešanom rastvoru jedinjenja, pripremljenog u Koraku 1 (1 eq.), piridina (0.6 eq.) i di-/-butil dikarbonata (1.3 eq.) u dioksanu (0.6 M) dodat je NH4HC03(1.26 eq.) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Mešavina je ukoncentrisana, pokupljena u EtOAc-u i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski delovi su sušeni preko Na2S04i upareni, dajući naslovljeni proizvod u vidu ulja, koje je kristalisalo na sobnoj temperaturi.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 7.35 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 4.15 (bs, 2H), 3.76 (bs. 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.28 (m, 1H). 3.18 (m. 1H), 1.36 (s, 9H).
MSm/ z231 (M+H) .
Korak 3: Ts/c-buti! 3-cijanomorfolin-4-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka 2 (1 eq.) i trietilamina (2.1 eq.) u CH2CI2(0.1 M) je ohlađen do 0°C i dodat je, kap po kap, pod azotom, trifluorosirćetni anhidrid (1.1 eq.). Mešanje je nastavljeno još 3.5 sata na sobnoj temperaturi, a isparljivi delovi su uklonjeni u vakuumu. Ostaci, pokupljeni u EtOAc-u, isprani su vodom i slanim rastvorom i sušeni preko NagS04. Uparavanjem je dobijeno jedinjenje iz naslova u vidu smeđe čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 5.04 (d. 7=2.7 Hz, 1H), 3.96 (d, 7=12.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, 7=11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.69 (d, 7=12.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, 7=12.2, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (td, 7=11.9, 2.89 Hz, 1H), 2.97 (m. 1H), 1.43 (s, 9H).
MSm/ z 213(M+H) .
Korak 4:7i?/j>butil3-[(Z)-amino(hidroksiimino)metil]morfolin-4-karboksilat
Rastvor proizvoda iz Koraka 3 (1 eq.), hidroksilamin hidrohlorida (1.4 eq.) i trietilamina (1.7 eq.) u EtOH (0.5 M) je podvrgnut refluksu pod azotom, tokom 5 sati. Smeša je ukoncentrisana, a ostaci su pokupljeni u EtOAc-u i isprani vodom i slanim rstvorom. Sjedinjeni organski delovi su sušeni preko Na2S04i upareni, dajući jedinjenje iz naslova u vidu žute čvrste mase.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 9.16 (bs, 1H), 5.32 (bs, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (d, 7=11.6 Hz. 1H). 3.75 (d, 7=6.8 Hz. 1H), 3.50-3.33 (m, 4H). 1.38 (s. 9H).
MS:m/ z246 (M+H) .
Korak 5: Dimetil-2-({2-amino-2-[4-(/e'/r>butoksikarbonil)morfolin-3-il]etenil}oksi) but-2-endioat
Rastvor proizvoda iz Koraka 4 (1eq.) i dimetilacetilendikarboksilata (1.2 eq.) u CHCI3je podvrgnut refluksu tokom 1 sata, pod azotom, i rastvor je ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, uz eluanse petrolej etar/EtOAc 7:3->1:1, kako bi se dobio željeni proizvod, kao mešavina dva izomera E/Z (76:14).
'H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K)) 8 6.60 i 6.20 (2 bs, 2H), 5.58 i 5.41 (2s, 1H), 4.36 (bs, 1H), 4.04 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.76 i 3.72 (2s, 3H), 3.63 i 3.58 (2s, 3H), 3.53 (td, 7=13.6, 3.7 Hz, 1H), 3.44 (t,7<=>10.4 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), (s, 9H).
MSm/ z388 (M+H) .
Korak 6: Ter<>butil-3-[4,5KJihidrokSH^ karboksilat
Produkti, izvedeni iz Koraka 5 su podvrgnuti refluksu u ksilenima, tokom 24 sata. Zatim je reakciona smeša ohlađena i ukoncentrisana u vakuumu. Etil etar je dodavan do taloženja čvrste faze, koja je filtrirana, isprana etil etrom i osušena kako bi se dobio naslovljeni pirimidin u vidu narandžaste čvrste mase.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 8 4.62 (s, 1H), 4.15 (d,7=12Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.82 (s. 3H), 3.70 (dd, 7=12.3. 4 Hz, 1H), 3.61 (dd, 7=12.2, 3.8 Hz, 1H). 3.56 (t, 7=13 Hz, 1H), 3.43(td, 7=11.5,3.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
MSm/ z356 (M+H) .
Korak 7: rerobutil-3-[5-(benzoiloksi)-4-hidroksi-6-(metoksikarbonil)pirimidin-2-il]morfolin-4-karboksilat
Pirimidin iz Koraka 6 u suvom piridinu (0.2 M) je obrađen benzojevim anhidridom (2 eq.), preko noći, na sobnoj temperturi. Mešavina je uparena, pokupljena u EtOAc-u i isprana sa 1N HCI, NaHCCv, i slanim rastvorom. Organski delovi su osušeni preko Na2S04, filtrirani su, upareni i prečišćeni flash hromatografijom na silika gelu, uz eluanse EtOAc/petrolej etar. 7/3.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 340 K) 5 13.3 (bs, 1H), 8.07 (d,7=7.5Hz, 2H), 7.76 (t,7=7.5Hz, 1H), 7.61 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.22 (d, 7=12.4 Hz, 1H), 3.86 (d, 7=11.0Hz, 1H), 3.78 (dd, 7=12.4, 3.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (t, 7=13.9Hz, 2H), 3.47 (td, 7=10.7, 3.6, 1H), 1.36 (s, 9H).
MSm/ z600 (M+H) .
Korak 8: Alkilovani derivati 8A i 8B.
Pirimidinski proizvod iz Koraka 7, u suvom THF (0.6 M), obrađen je cezijum karbonatom (1.5 eq.) i dimetil sulfatom (1.5 eq.), na 50°C, tokom 1 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je stavljen u EtOAc, ispran sa 1N HCI i slanim rastvorom. Organski delovi su sušeni preko Na2S04, filtrirani su i upareni kao bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, (eluansi EtOAc/petrolej etar: 3/7) kako bi se izdvojila dva jedinjenja 8A i 8B (odnos 8A/8B 1/0.85).
Takođe je korišćen alternativni put, na sledeći način: Pirimidinski proizvod iz Koraka 7 je dodat suspenziji LiH (1.1 eq) u dioksanu, na sobnoj temperaturi. Mešavina je sazrevala 45 minuta na 38°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodat je dimetilsulfat (1.3 eq) i smeša je zagrevana do 38°C (4 h) i 56°C (4 h). Reakciona smeša je ohlađena do 16°C, dodata je ledena sirćetna kiselina (0.1 eq), a zatim voda i EtOAc. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su sušeni (Na2SO<) i ukoncentrisani do ulja, koje je podvrgnuto hromatografiji preko silika gela, uz eluaciju sa 50-55% EtOAc/heksanima, da bi se izdvojilo jedinjenje 8A od jedinjenja 8B. Frakcije su uparene do penaste čvrste mase. Ova čvrsta masa je rastvorena u etru i ponovno uparena do penaste čvrste mase, koja se lako može skinuti. Ova čvrsta faza je sušena u vakuumskoj peći, preko noći, na 40°C, kako bi se dobilo jedinjenje 8B u vidu bledo žute čvrste mase. Odnos 8A/8B je varijabilan, kada se koristi ovaj put i varira od 1:4 do 1:12.
re/z>butil-3-[5-(benzoiloksi)-4-metoksi-6-(metoksikarbonil)piirmidin-2-il]morfolin-4-karboksilat (8A).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA, 330 K) 8 8.10 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.77 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.50 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 1.35 (bs, 9H). MSm/ z474 (M+H) .
re/z>butil-3-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]morfolin-4-karboksilat (8B).
'H NMR (DMSO-dB, 400 MHz, 330 K) 5 8.09 (d,7=7.3Hz, 2H), 7.77 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 7.62 (t,7=7.8Hz.2H), 5.08 (d,7=3.4Hz, 1H), 4.21 (d, 7=12.3Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
MSm/ z474 (M+H) .
Korak 9: 7evz>butil-3-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-morfolin-4-karboksilat
Metil estar 8B u suvom MeOH je obrađen sa 4-fluorobenzilaminom (2.5 eq.), pod refluksom, tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je usitnjen sa Et20, kako bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 320 K) 5 11.95 (bs, 1H), 8.32 (t,7=6.0Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.96 (dd, 7=4.25, 2.42 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=14.9, 6.95 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=14.9, 5.83 Hz. 1H). 4.16 (dd. J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m. 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 5H), 1.23 (s, 9H).
MSm/ z463 (M+H)<+.>
Korak 10: N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-morfolin-3-il-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Jedinjenje iz Koraka 9 je obrađeno mešavinom dihlorometan/TFA (2/1) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Organski delovi su odstranjeni u vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste mase.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K) 5 9.45 (bs, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.93 (d, 7=9.2 Hz, 1H), 4.64 (dd,7=15.4,6.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, 7=15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (d,7=12.8Hz, 1H), 4.08 (d, 7=12.6 Hz, 1H), 3.77 (t,7=12.4Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H).
MSm/ z363 (M+H) .
Korak 11: N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Jedinjenje iz Koraka 10 je rastvoreno u MeOH i obrađeno trietilaminom (1 eq.), natrijum acetatom (1.6 eq.), 37% tež/tež vodenim rastvorom formaldehida (3 eq.) i natrijum cijanoborohidridom (1.43 eq.). Mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a naslovljeno jedinjenje je dobijeno prečišćavanjem RP-HPLC-om (C18, eluacija sa vodom i acetonitrilom, koji sadrži 0.1% TFA) kao njegova trifluorosirćetna so.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA) 8 12.33 (bs, 1H), 10.05 (bs, 1H), 9.48 (t,7=6.4Hz, 1H), 7.35-7.33 (m. 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.98 (d,7=8.8Hz, 1H), 4.57 (d, 7=6.4Hz, 2H), 4.36(d, 7=12.7Hz, 1H), 4.13 (d,7=12.4Hz, 1H), 3.77 (t. 7=12.5 Hz, 1H), 3.69 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).
MSm/ z377 (M+H) .
N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid je bio razdvojen u svoje enantiomere semi preparativnom hiralnom HPLC, korišćenjem sledećih uslova: Rastvarači: mešavina 1:1 0.2% TFA u heksanima : EtOH
Kolona: hiralpak AS kolona, 250 x 46 mm na 1.0 ml/min, sakupljeni apsorpcijom na 260 nM
Prvi eluat je (+) enantiomer (MeOH, c=0,24, 25C):[a]D=(+) 55.42.
Drugi eluat je (-) enantiomer (MeOH, c=0,215, 25C [a]D=(-) 51.63.
PRIMER 7
2-(4-etil-1 -metilpiperazin-2-il)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 1 -metil-2-(4-/e/r>butoksikarbonilpiperazin-2-il))-5-benzoiloksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil 1 -metil-2-(4-te/r>butoksikarbonil-1 -benziloksikarbonilpiperazin-2-il))-5-benzoiloksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat (pripremljen iz 1-[(benziloksi)karbonil]-4-(et/t>butoksikarbonil)piperazin-2-karboksilne kiseline (Bigge et al,Tetrahedron Lett.1989, 30: 5193) postupcima, sličnim onim koji su navedeni u Primerima 2 ili 3, u kombinaciji sa korakom uklanjanja zaštite) je rastvoren u MeOH i hidrogenizovan je na atm pritisku na 10% Pd/C, tokom 1 sata. Sirovi proizvod iz naslova je dobijen nakon filtracije i uparavanja.
Korak 2: N-(4-fluorobenzil) 1 -metil-2-(4-ef/£>butoksikarbonilpiperazin-2-il))-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Sirovi proizvod iz Koraka 1 je rastvoren u MeOH i dodat je 4-fluorobenzilamin (3.5 eq.). Posle podvrgavanja refluksu preko noći, talog je filtriran i ispran sa Et20, kako bi se dobio naslovljeni proizvod.
Korak 3: N-(4-fluorobenzil) 1 -metil-2-(4-te/i>butoksikarbonil-1 -metilpiperazin-2-il))-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Čvrsti proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u MeOH i dodati su NaCNBHg (1.4 eq.), AcONa (1.6 eq.) i HCHO 37% (1 eq.). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 dana, a zatim je uparena kako bi se dobio sirovi proizvod iz naslova.
<1>H NMR (DMSOd6+TFA, 340 K, 400 MHz) 5 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.83 (d. J=7.3Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.41 (d, J=14.9Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H). 2.85 (s. 3H), 1.45 (s, 9H). MS (EI+)m/ z=476 (M+H) .
Korak 4: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metilpiperazin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Sirovi proizvod iz Koraka 3 je mešan u C^CI/TFA (1:1) tokom 2 sata, kako bi uklonila Boe zaštitna grupa sa azota piperazinila.
'H NMR (DMSOde, 340 K, 400 MHz) 5 12.25 (bs, 1H), 9.03 (bs, IH), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
MS (EI+)m/ z=376(M+H) .
Korak 5: 2-(4-etil-1 -metilpiperazin-2-il)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Trietilamin (2 eq.), NaCNBH3(1.4 eq.), AcONa (1.6 eq.) i CHgCHO (1 eq.) su dodati metanolnom rastvoru sirovog proizvoda, dobijenog u koraku 4. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Naslovljeni proizvod je dobijen kao njegova trifluorosirćetna so, putem prečišćavanja preparativnom RP-HPLC (C18, gradijent CH3CN/H20 + 0.01% TFA).
<1>H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz) 6 9.40 (t, J=5. 9 Hz, 1H), 7.34 (t, </=8.02 Hz, 2H), 7.14 (t. jf=8.7 Hz, 2H), 5.00 (d, ^9.9 Hz, 1H), 4.54 (d,J=6. 1Hz, 2H). 4.04-3.82 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 1.21 (t,J=7. 14Hz, 3H).
MSm/ z404 (M+H) .
PRIMER 7B
Korak 1: A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[4-(izopropilsulfonil)-1-metilpiperazin-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
4-fluorobenzil 2-(1,2-dimetilpiperazin-2-il)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat, dobijen tokom izrade jedinjenja u primeru 7 korak 4, rastvoren je u THF/NaOH 2N (1:1), posle čega je dodat iPrS02CI (4 eq). Pošto je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, dalje dodavanje iPrS02CI (2.4 eq.) i 2N NaOH (2.4 eq.) je dovelo do završetka reakcije. Posle 3 sata dodat je 2N NaOH (10 eq.) i reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Proizvod iz naslova je izdvojen preparativnom HPLC (Kolona C18, gradijent CH3CN/H20 + 0.01% TFA).
<1>H NMR (DMSOd6+TFA, 300 K, 300 MHz) 5 9.48 (bt, J=6.5 Hz. 1H). 7.39-7.35 (m, 2H), 7.7.22-7.12 (m, 2H). 4.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.23 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.96 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.76 (d, J=10.2Hz, 1H). 3.53 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.23-3.15 (m. 1H), 2.87 (s. 3H), 1.25 (d. J=6.9 Hz, 6H).
MS:m/ z482 (M+H) .
PRIMER 8
AA(4-f luorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(1 -metilpiperidin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Metil 5-(benzoiloksi)-1 -metil-6-okso-2-piperidin-2-il-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksilat (pripremljen iz 1-(benziloksikarbonil)piperidin-2-karboksilne kiseline, postupcima, sličnim onim navedenim u Primerima 1 ili 2, u kombinaciji sa korakom uklanjanja zaštite) je suspendovan u THF i obrađen sa 3 eq. trietilamina i 3 eq. metil jodida, na 40°C. Posle mešanja tokom 5 h, THF je uparen, a ostatak je uliven u EtOAc i ispran slanim rastvorom. Organska faza je sušena (Na-ČOJ, filtrirana i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Uljani ostatak je stavljen u EtOAc i obrađen je sa 3 eq. 4-fluorobenzilamina, na 90°C, tokom 0.5 h. Naslovljeni proizvod je izdvojen kao njegova trifluorosirćetna so preparativnom RP-HPLC (C18, 5 u,M, acetonitrilA/oda, koja sadrži 0.1% TFA, kao eluans).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12.28 (bs, 1H), 9.50 (bt, 1H), 9.31 (bs, 1H), 7.37 (dd, 7=5.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.18 (t,7=8.8Hz, 2H), 4.8-4.6 (m, 1H), 4.57 (d, 7=6.4Hz, 2H), 3.70-3.60 (m. 1H), 3.50 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.78 (bs, 3H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.92-1.46 (m, 5H).
MSm/ z375 (M+H) .
PRIMER 9
2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 5-(benzoiloksi)-1 -metil-6-okso-2-pirolidin-2-il-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil-5-(benzoiloksi)-2-[1-(/(9/'obutoksikarbonii)pirolidin-2-il]-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat je obrađen sa TFA:CH2CI2(3:7) na 0°C. Rastvor je zagrevan do sobne temperature, a tok reakcije je praćen MS analizom. Posle 1 h, reakcija je završena, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, korišćenjem rotacionog evaporatora. Proizvod iz naslova je istaložen sa Et20 i sakupljen je filtracijom.
'H NMR (CDCIg, 400 MHz) 8 8.17 (d, 7=7.4Hz, 2H), 7.67 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, 7=7.6 Hz, 2H), 5.45 (dd, 7=7.6, 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (t 7=7.0Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 3H).
MSm/ z358 (M+H) .
Korak 2: 2-(1 -acetilpirolidin-2-il)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Izmešanom rastvoru proizvoda iz Koraka 1 (1.0 eq.) u CHCI3, dodat je trietilamin (3.0 eq.), posle čega sledi dodavanje acetil hlorida (1.5 eq.). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, dok se ne potroši polazni materijal, što je utvrđeno MS analizom. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a sirovi proizvod je korišćen direktno u narednom koraku, bez daljeg prečišćavanja. Rastvor prethodnog sirovog proizvoda (1.0 eq.) u NMP, obrađen je sa 4-fluorobenzilaminom (2.0 eq.). Rastvor je mešan pod refluksom dok se ne potroše reaktanti, što se utvrđuje MS analizom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno prečišćavanjem RP-HPLC-om (C18, eluacija sa vodom i acetonitrilom, koji sadrže 0.1% trifluorosirćetne kiseline) kao mešavina rotamera, u odnosu 4:1, prema NMR-u.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 12.11 (bs, 1H), 8.49 (t, 7=6.2 Hz, 0.8H), 8.30 (t, 7=6.2Hz, 0.2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.15 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 5.22(dd, 7=8.0,3.2 Hz, 0.2H), 5.02 (dd, 7=8.0, 3.2 Hz, 0.8H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 0.8H), 3.80-3.70 (m, 0.2H),
3.59-3.57 (m, 0.8H), 3.55 (s, 2.4H), 3.52 (s, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 0.2H), 2.40-1.7 (m, 4H). 2.5 (s. 2.4H), 1.75 (s, 0.8H).
MS m/ z 389 (M+H) .
PRIMER 10
2-(1 -benzoil-2,3-dihidro-1 Mindol-2-il)-A£(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 2-(2,3-dihidro-1A^indol-2-il)-1 -metil-5-benzoiloksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Benzil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidi-2-il]indolin-1-karboksilat je rastvoren u EtOAc i hidrogenizovan je tokom noći, na atmosferskom pritisku, na 10% Pd/C. Sirovi proizvod iz naslova je dobijen posle filtracije i uparavanja.
Korak 2: Metil 2-(1-benzoil-2,3-dihidro-1 ^indol-2-il)-5-benzoiloksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Sirovom proizvodu iz Koraka 1, dodat je THF, a zatim piridin (2 eq.) i PhCOCI (1 eq.). Pošto je preko noći mešana na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je uparena kako bi se dobio sirovi proizvod iz naslova.
Korak 3: 2-(1 -benzoil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Sirovi proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u MeOH i dodat je 4-fluorobenzilamin (3.5eq.). Rastvor je mešan na 60° preko noći. Naslovljeni proizvod je dobijen preparativnom RP-HPLC (C18, gradijent CH3CN/H20 +0.01% TFA).
<1>H-NMR (DMSO-d6+TFA, 340 K, 400 MHz) 5 7.75-7.80 (m, 1H), 7.45-6.97 (m, 13H), 5.77 (dd,
■>M0, 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 2H), 3.72 (dd, J=16, 10 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16 (dd, ^16, 3.6 Hz, 1H).
MSm/ z499 (M+H)<+>.
PRIMER 11
AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il]-1,6-dihidropiirmidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 2-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il)-1 -metil-5-benzoiloksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Benzil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidi-2-il]-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1 -karboksilat (pripremljen iz tetra-hidrohinolin-2-karboksilne kiseline (Robi i sar,Tetrahedron Letters1995, 36: 1593) zaštitom azota i narednim postupcima, koji su slični onima koji su navedeni u Primerima 1 ili 2, u kombinaciji sa korakom uklanjanja zaštite) je rastvoren u EtOAc i hidrogenizovan tokom noći, pri atmosferskom pritisku, na sobnoj temperaturi, na 10% Pd/C. Naslovljeni proizvod je dobijen kao ostatak posle filtracije i uparavanja organskog rastvarača.
Korak 2: Metil 5-benzoiloksi-1-metil-6-okso-2-[1-(piridin-2-ilkarbonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Ostatak iz Koraka 1 je rastvoren u dihlorometanu. Dodati su piridin, pikolinoil hlorid hidrohlorid i katalitička količina DMAP-a. Posle dva sata izvedeno je dalje dodavanje reaktanata. Po uparavanju rastvarača, ostatak je razblažen sa EtOAc, organska faza je isprana vodom, osušena (NagSOJ i uparena kako bi se dobio naslovljeni proizvod.
Korak 3: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[1 -(piridin-2-ilkarbonil)- 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Ostatak iz Koraka 2 je rastvoren u DMF i dodat je 4-fluorobenzilamin (3 eq.). Reakciona smeša je mešana na 90°, tokom 1 h. Naslovljeno jedinjenje je prečišćeno preparativnom HPLC i izdvojeno u vidu njegove trifluorosirćetne soli (C18, gradijent CH3CN/H20 + 0.01% TFA).
<1>H-NMR (DMSO-d6+ TFA, 400 MHz, 340 K) 8 8.35 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.81 (t,J=7 AHz, 1H), 7.54 (bt, 1H), 7.49 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.37 (dd, J=b. 2 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.90 (t, ^t=7.3 Hz, 1H), 6.62 (t,J=7. 3Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.74 (t,J=7. GHz, 1H), 4.42 (dd, ^6.4 Hz, 14.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=6.4Hz, 14.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H).
MSm/ Z 514(M+H)<+.>
PRIMER 12
2-[(25,4/^-1-benzoil-4-hidroksipirolidin-2-il]-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 2-[(2S,,4/i)-1 -benzoil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-5-(benzoiloksi)-1 -metil-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil 2-[(25,4/^-1-terc-butiloksikarbonil-4-(benziloksi)pirilodin-2-il]-5-(benzoiloksi)-1-metil-6-okso-1,6<iihidropirimidin-4-karboksilat [dobijen iz N-Boc-O-benzil-L-hidroksiprolina, korišćenjem hemijskog postupka, sličnog onome, koji je naveden u Primerima 1 ili 2; stereohemija proizvoda iz Koraka 1 do 3 zasnovana je na stereohemiji polaznog materijala] je rastvoren u dihlorometanu (0.03M), a zatim je usledilo dodavanje viška TFA. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uparen u vakuumu. Ostatku, rastvorenom u piridinu, dodat je benzojev anhidrid (2 eq.). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Piridin je uparen u vakuumu, a ostatak, rastvoren u EtOAc, ispran je sa HCI (1M), zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, osušen na Na2S04, filtriran i uparen u vakuumu, kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu žute čvrste mase.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) 5 8.07 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 7.77 (t,J=7. 3Hz, H), 7.62 (t, 7=7.74Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 5H), 5.47 (bt, 1H), 4.53 (d, ^=12.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.87-3.84 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J=11.2Hz, 1H), 2.70 (t, .^12.2 Hz, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H).
Korak 2: 2-[(2S,4/i)-1-benzoil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Jedinjenje iz Koraka 1 je rastvoreno u metanolu i dodat je 4-fluorobenzilamin (5 eq.). Mešavina je podvrgnuta refluksu preko noći. Posle hlađenja, reakciona mešavina je filtrirana i isprana etil etrom, da bi se dobio naslovljeni proizvod u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 12.15 (s, 1H), 9.00 (br t, 1H), 7.48 (d,J=7. 6Hz,2H), 7.41-7.20 (m, 10H), 7.12 (t,7=8.8Hz, 2H), 5.27 (t,J=8Hz, 1H), 4.63 (dd, 7=14.9, 7.3 Hz, 1H), 4.56-4.38 (m, 2H), 4.26 (bs, 1H), 4.25 (d,^=11.4Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (d, 7=11.2Hz, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H).
MSm/ z557 (M+H)<+>.
Korak 3: 2-[(2S,4/<:>?)-1-benzoil-4-hidroksipirolidin-2-il]-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 2 je rastvoreno u AcOH i dodat je 10% Pd/C (10% težina). Mešavina je mešana pod H2na atmosferi, preko noći. Pd/C je filtriran, AcOH je uparen u vakuumu, a nastalo jedinjenje iz naslova je isprano metanolom.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 12.1 (s, 1H), 9 (bt, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.11 (t, 7=8.8Hz, 2H), 5.27 (t,J=8Hz, 1H), 5.08 (d, 7=3.2Hz, 1H), 4.63 (dd, 7=14.8Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.20 (d,J=7AHz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H).
MSm/ z467 (M+H)<+>.
PRIMER 13
A/<*->(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-A/<?->(piridin-2-ilmetil)-1,6-dihidropirimidin-2,4-dikarboksamid
2-etil 4-metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2,4-dikarboksilat (izrađen putem zaštite i alkilacije polaznog materijala iz Primera 4, Korak 1, korišćenjem postupaka, sličnih, onima, koji
su navedeni u Primerima 1 ili 2) je rastvoren u DMF-u, dodat je 4-fluorobenzilamin (3.1 eq.) i smeša je mešana na 90°C preko noći. Posle koncentrisanja rastvarača, ostatak je pokupljen u EtOAc, ispran sa 1N HCI, osušen preko Na2S04i uparen kako bi se dobio sirovi A£(4-fluorobenzil)-2-etoksikarbonil-1 -metil-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid.
Ovom sirovom proizvodu dodat je 2-pikolilamin (8 eq.), a reakciona mešavina je mešana na 90°C preko noći. Naslovljeni proizvod je dobijen u vidu njegove trifluorosirćetne soli, putem prečišćavanja preparativnom RP-HPLC (C18 gradijent CH3CN/H20 + 0.01% TFA).
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) 8 12.70 (bs, 1H), 9.75-9.65 (m, 2H), 8.56 (d, 7=4.4 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.44 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.17 (t, 7=9.2, 2H), 4.60 (d, 7=6.0Hz, 2H), 4.54 (d,7=6.0Hz, 2H), 3.67 (s, 3H).
MS/77/Z412(M+H)<+>.
PRIMER 14
2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)etil]-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: 2-(2,2-dimetoksietil)-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Metil 2-(2,2-dimetoksietil)-5-benzoiloksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksilat (1.0eq.) (pripremljen iz 3,3-dimetoksipropionitrila, postupkom, sličnim onome, koji je naveden prethodno u Primerima 1 ili 2) u suvom MeOH je obrađen sa 4-fluorobenzil aminom (2.5 eq.) pod refluksom tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je usitnjen sa Et20, kako bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) 6: 9.80 (br s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.47 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.01 (d, J=5.5, 2H).
MS:m/ z366 (M-H)+
Korak 2: A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-(2-oksoetil)-1,6-dihidro-pirimidin-4-karboksamid
Proizvod iz Koraka 1 je obrađen mešavinom HCI 1N/THF tokom 1 sata, na 40°C. Organski delovi su uklonjeni u vakuumu, a ostatak je ekstrahovan u DCM, osušen preko Na2S04i ukoncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu pene, koja odmah reaguje u narednoj reduktivnoj aminaciji.
MS:m/ z320 (M+H)+.
Korak 3: 2-[2-(4-benzoilpiperazin-1 -il)etil]-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Proizvod iz Koraka 2 je rastvoren u MeOH i obrađen natrijum acetatom (1.6eq.), 1-benzoilpiperazinom (2 eq.) i natrijum cijanoborohidridom (1.43 eq.). Mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, a naslovljeno jedinjenje je dobijeno prečišćavanjem RP-HPLC-om (C18uz eluaciju sa vodom i acetonitrilom, koji sadrže 0.1% TFA).
<1>H NMR (CDCI3+TFA, 273 K, 600 MHz) 5: 10.431 (br s, 1H), 8.38 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.28 (2H, preklopljeno sa CHCI3), 7.07 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.97 (d, J=14Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.10 (d, J=14Hz,1H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (t, J=12.6 Hz, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.29-3-26 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1 H).
MS:m/ z494 (M+H)+.
PRIMER 15
AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-(2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 1 -alil-5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil 5-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]-6-hidroksi-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat (vidi Primer 4, Korak 3) je rastvoren u THF, a zatim su dodati alil bromid (2 eq.) i Cs2C03(2 eq.). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 2 h, a zatim je uparena. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran sa 1N HCI i osušen (Na^OJ, a rastvarač je uparen. Proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu, uz eluaciju sa gradijentom petrolej etar/EtOAc.
<1>H-NMR (DMSO-d6>400 MHz, 300 K) 8 8.47 (s, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
Korak 2: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-(2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
2a. Jedinjenje iz Koraka 1 je rastvoreno u dihloroetanu i dodata je m-CPBA (5 eq.). Reakciona mešavina je podvrgnura refluksu dok polazni materijal nije potpuno utrošen, a zatim je uparena. MS311(M+H) .
2b. Sirovi materijal iz koraka 2a je rastvoren u MeOH i dodat je morfolin (6 eq.). Reakciona mešavina je podvrgnura refluksu u toku 3 h, a zatim je uparena. MS (EI+)m/ z398 (M+H) .
2c. Sirovi materijal iz koraka 2b je rastvoren u DMF i dodat je 4-fluorobenzilamin (3eq.). Reakciona mešavina je mešana na 90°C tokom 3 h. Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao njegova trifluorosirćetna so prečišćavanjem RP-HPLC-om (gradijent CH3CN/H2O+0.01% TFA).
'H-NMR (DMSO-d6+ TFA, 400 MHz, 340 K) 5 9.27 (bt, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, J=13.5, 4.0 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.34-3.30 (m, 5H), 3.18 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H).
MSm/z407(M+H)<+>.
PRIMER 16
2-[(2S,4S)-1 -acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: 1 -benzil-2-metil-(2S,4S)-4-fluoropirolidin-1,2-dikarboksilat
1-benzil-2-metil(2S,4R) 4-hidroksipirolidin-1,2dikarboksilat u dihlorometanu, je dodat, kap po kap, rastvoru, prethodno ohlađenom na -78°C, N,N-dietilaminosumpor trifluorida (1.0 eq.) u dihlorometanu. Reakciona mešavina je mešana, dok je omogućeno da temperatura poraste do 25°C. Rastvarač je ukoncentrisan pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom (eluans: petrolej etar:EtOAc=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz, 300 K) 8 7.42-7.30 (m, 5H), 5.35-5.10 (m, 3H), 4.65 (d, J=9.6Hz, 0.5H), 4.57 (d, J=9.4 Hz, 0.5H), 3.99-3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 2.62-2.29 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)<+>.
Korak 2: (4S)-1 -[(benziloksi)karbonil]-4-fluoro-L-prolin
1-benzil-2-metil(2S,4S)-4-fluoropirolidin-1,2-dikarboksilat, rastvoren u metanolu, obrađen je sa 1N NaOH (2 eq.) i reakciona mešavina je mešana na 50°C tokom 3 sata. Po ukoncentrisavanju rastvarača, dodavana je 1N HCI do pH=1, a vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04i filtriran da bi se dobilo, posle koncentrisanja, jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz, 300 K) 5 7.45-7.30 (m, 5H), 5.33-5.18 (m, 3H), 4.70-4.60 (bm, 1H), 4.00-3.65 (m, 2H), 2.85-2.25 (m, 2H).
MS: m/z 268 (M+H)<+.>
Korak 3: Benzil-(2S,4S)-2-aminokarbonil-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
Izmešani rastvor (4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoro-L-prolina u dioksanu obrađen je piridinom (0.7 eq.) i Boc20 (1.3 eq.), a zatim je dodat amonijum bikarbonat (1.26 eq.) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Dioksan je ukoncentrisan, a ostatak je pokupljen u etil acetatu, ispran 1N HCI i slanim rastvorom i osušen preko Na2S04, kako bi se, posle filtracije i koncentrisanja, dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) 5 7.40-7.28 (m, 5H), 5.25 (dt, Jh.^53.6 Hz, J=4.5Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80-3.63 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H).
MS: m/z 267 (M+H)<+>.
Korak 4: Benzil-(2S,4S)-2-cijano-4-fluoropirolidin-1 -karboksilat
Benzil-(2S,4S)-2-aminokarbonil-4-fluoropirolidin-1-karboksilat u dihlorometanu obrađen je na 0°C sa Et3N (2.1 eq.) i dodat je, kap po kap, trifluorosirćetni anhidrid. Reakciona mešavina je mešana na 0°C tokom 0.5 sati i tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je razblažena dihlorometanom, isprana 1N HCI i slanim rastvorom, sušena preko Na2S04i filtrirana kako bi se, posle koncentrisanja, dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) 5 7.42-7.30 (m, 5H), 5.40 (dbt, Jh.f=52.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.63-2.41 (m, 2H).
MS: m/z 249 (M+H)<+.>
Korak 5: Benzil-(2S,4S)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4-fluoropirolidin-1-karboksilat
Benzil-(2S,4S)-2-cijano-4-fluoropirolidin-1 -karboksilat, rastvoren u apsolutnom etanolu, obrađen je trietil aminom (1.5 eq.) i hidroksilamin hidrohloridom (1.3 eq.). Reakciona mešavina je mešana na 50°C tokom 3 sata, a zatim je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je raspodeljen između vode i dihlorometana, a vodeni sloj je ekstrahovana dihlorormetanom tri puta. Organska faza je sušena preko Na2S04i filtrirana. Čvrsta masa, dobijena koncentrisanjem, zatim je rekristalisana iz MeOH kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) 5 9.10 (bs, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.35-5.15 (m, 3H), 5.07 (m, 2H), 4.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 2H).
MS: m/z 282 (M+H)<+>.
Korak 6: Dimetil-2-{[(amino-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoropirolidin-2-il} metiliden)amino]oksi} but-2-endioat
Benzil-(2S,4S)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4-fluoropirolidin-1-karboksilat, u hloroformu, obrađen je dimetilacetilen dikarboksilatom tokom 3 sata na 60°C. Hloroform je, zatim, ukoncentrisan, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mešavina izomera u odnosu 8:2.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7.45-7.25 (m, 5H), 6.51 (bs, 1.6H), 6.14 (bs, 0.4H), 5.64 (s, 0.8H), 5.61 (s, 0.2H), 5.30 (dt, JH.r=53.9 Hz, J=4.6 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.51 (t, J=8.8Hz, 0.8H), 4.44 (bt, 0.4H), 3.85-3.48 (m, 8H), 2.67-2.23 (m, 2H).
MS: m/z 424 (M+H)<+.>
Korak 7: Metil-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karboni!]-4-fluoropirolidin-2-il}-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat
Dimetil-2-{[(amino-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoropirolidin-2-il}metiliden)amino]oksi}but-2-endioat je podvrgnut refluksu tokom 6 sati u orto-ksilenu. Reakciona mešavina je, zatim, ohlađena do sobne temperature i dodat je petrolej etar. Svetio smeđa čvrsta masa je istaložena da bi se dobilo, posle filtracije, jedinjenje iz naslova, koje dalje nije prečišćavano, već je korišćeno kao takvo u sledećoj reakciji.
Korak 8: Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat
Metil-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoropirolidin-2-il}-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat u piridinu je obrađen benzojevim anhidridom (1.3eq.), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Piridin je ukoncentrisan, a ostatak je uveden u etil acetat i ispran 1N HCI i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2S04i filtrirana kako bi se dobio, po ukoncentrisavanju, sirovi proizvod, koje je prečišćen flash hromatografijom (eluans: petrolej etanetil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6>400 MHz, 300 K) 5 13.50 (bs, 1H), 8.09 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.35 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.15 (m, 5H), 5.36 (dbt, Jh.f=54 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.95-3.60 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.80-2.36 (m, 2H).
MS: m/z 496 (M+H)<+.>
Korak 9: Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoropirolidin-2-il}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat.
Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat, rastvoren u suvom dioksanu, dodat je suspenziji litijum hidrida (1.2 eq.) u suvom dioksanu. Reakciona mešavina je mešana na 38°C tokom 45 minuta, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodat je dimetil sulfat (1.3 eq.) i mešavina je zagrejana do 58°C i mešana na ovoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je zatim ohlađena i dodata je ledena sirćetna kiselina (0.2 eq.), a zatim voda i etil acetat. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan etil acetatom; organska faza je osušena preko Na2S04i filtrirana kako bi se, po ukoncentrisavanju, dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen flash hromatografijom (eluans petrolej etanetil acetat od 4:6 do 2:8) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mešavina rotamera, u odnosu 4.6:5.4, prema NMR.
<1>H NMR (DMSO-d6)400 MHz, 300 K) 5 8.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37-7.11 (m, 5H), 5.48-5.38 (m, 2H), 5.20 (d, J=12.8Hz, 0.46H), 5.12 (d, J=11.8Hz, 0.54H), 5.10 (d, J=12.5Hz, 0.54H), 4.92 (d, J=12.8 Hz, 0.46H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 1.6H), 3.52 (s, 1.4H), 2.90-2.65 (m, 2H).
MS: m/z 510 (M+H)<+>.
Korak 10: Metil-2-[(2S,4S)-1-acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-5-(benzoiloksi)-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat.
Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-fluoro-pirolidin-2-il}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat, rastvoren u etil acetatu, obrađen je sa Pd/C 10% (10% tež/tež) i sirćetnim anhidridom (1eq.) i izložen je atmosferi H2na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 18 sati, a zatim je suspenzija filtrirana preko celita, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao mešavina rotamera u odnosu 7:3, prema NMR.
<1>H NMR (DMSO-d6>400 MHz, 300 K) 5 8.07 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 5.75-5.26 (m, 2H), 4.13-3.60 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.79-2.36 (m, 2H), 2.03 (s, 2.1 H), 1.87 (s, 0.9H).
MS: m/z 418 (M+H)<+>.
Korak 11: 2-[(2S,4S)-1-acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid.
Metil-2-[(2S,4S)-1-acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-5-(benzoiloksi)-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat je rastvoren u MeOH (0.12 N) i obrađen je 4-F-benzilaminom (3 eq.) u začepljenoj epruveti. Reakciona mešavina je mešana na 65°C, tokom 18 sati, a zatim je ohlađena. Rastvarač je uparen, a ostatak je ispran etil etrom nekoliko puta, kako bi se dobila čvrsta masa, koja je rekristalisana iz etanola i isprana ponovo etil etrom kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao mešavina rotamera u odnosu 7.3:2.7, prema NMR.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) 5 12.01 (bs, 1H), 8.52 (t, J=6.3 Hz, 0.7H), 8.34 (t, J=6.3Hz, 0.3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.39 (dbt, Jh.^54.3 Hz, 0.7H), 5.29 (dt, J?. p=54.2 Hz, J=4.4 Hz, 0.3H), 5.38 (d, J=8.9 Hz, 0.3H), 5.18 (dd, J=9.2i 1.6 Hz, 0.7H), 4.55-4.47(m, 2H), 4.20-3.78 (m, 2H), 3.51 (s, 2.1 H), 3.50 (s, 0.9H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 1H), 2.00 (s, 2.1 H), 1.81 (S, 0.9H).
MS: m/z 407 (M+H)<+>.
PRIMER 17
2-{(25,4/T)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-metoksipirord fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-kamoksamid
Korak 1: (4/^-1 -[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-L-prolin
Sintetisan je po postupku, koji je objavljen u Journal of Medicinal Chemistrv 1988, 31, 875-885.
Korak 2: Benzil-(25,4/i)-2-cijano-4-metoksipirolidin-1 -karboksilat
Jedinjenju (4/^-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-L-prolinu, rastvorenom u dioksanu, dodati su Boe anhidrid (1.3eq), NH4HC03(1.26eq.)
piridin. Mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dioksan je jklonjen u vakuumu, a ostatak, rastvoren u etil acetatu, je ispran 1N HCI,
zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, osušen je preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan u vakuumu, da bi se dobio primarni amid. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu i dodat je trietilamin (2.1 eq.). Mešavina je ohlađena do 0°C i dodat je trifluorosirćetni anhidrid (1.1 eq.). Posle 1 sata, rastvor u dihlorometanu je ohlađen i ispran sa 1N HCI, zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, osušen je preko Na2S04, filtriran i uparen u vakuumu. Jedinjenje je prečišćeno flash hromatografijom na silika gelu (eluans etil acetat:petrolej etar=20%:80%) kao mešavina rotamera u odnosu 4:6, prema NMR-u.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7.45-7.3 (m, 5H), 5.20 (d, J=12 Hz, 0.4H), 5.14 (s, 1.2H), 5.12 (d, J=12 Hz, 0.4H), 4.75 (t, J=7 Hz, 0.4H), 4.64 (t, J=7.8Hz, 0.6H), 4.02 (bs, 1H), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.45-2.40 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H).
Korak 3: Benzil-(25,4/?)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4-metoksipirolidin-1-karboksilat
Benzil-(2S,4/^-2-cijano-4-metoksipirolidin-1-karboksilatu, rastvorenom u etanolu (0.4M), dodati su hidroksilamin hidrohlorid (1.3 eq.) i trietilamin (1.5 eq.). Mešavina je mešana na 40°C tokom 4 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je ukoncentrisana u vakuumu, a ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 9.05 (bs, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.4 (bs, 2H), 5.10 (d, J=13Hz, 1H), 5.03 (d, J=13Hz, 1H), 4.26 (t, J=7.4Hz, 1 H), 3.97 (bs, 1H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.22 (S, 3H), 2.3-2.03 (m, 2H). Korak 4: Dimetil-2-{[(amino-{(25,4/^-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}metiliden)amino]oksi}but-2-endioat
Benzil-(25,4/^-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4-metoksipirolidin-1-karboksilatu, rastvorenom u hloroformu, dodat je dimetil acetilendikarboksilat (1.1 eq.). Mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 1 sata i ostavljena je da se meša na 40°C preko noći. Hloroform je uklonjen u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluans etil acetat.petrolej etar=40:60). Prisutna su dva izomera u odnosu 7:3.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7.40-7.23 (m, 5H), 6.7-6.55 (2bs, 1.4H), 6.35-6.2 (bs, 0.6H), 5.61 (s, 0.7H), 5.59 (s, 0.3H), 5.10 (d, J=13 Hz, 0.7H), 5.08 (s, 0.6H), 5.02 (d, J=13 Hz, 0.7H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.78 (s, 2.1 H), 3.73 (s, 0.9H), 3.62 (s, 0.9H), 3.59 (s, 2.1 H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).
Korak 5: Metil 5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4/^-1 -[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat
Dimetil-2-{[(amino-{(2S,4/i)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksipirolidin-2-il}metiliden)amino]oksi}but-2-endioat je rastvoren u ksilenu, a rastvor je mešan na 150°C tokom 3 sata i na sobnoj temperaturi preko noći. Ksilen je ukoncentrisan u vakuumu. Sirovom jedinjenju, rastvorenom u piridinu, dodat je benzojev anhidrid (1.3 eq.) i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je ukoncentrisan u vakuumu, a sirovo jedinjenje je rastvoreno u etil acetatu, isprano 1N HCI, zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, sušeno na Na2S04, filtrirano i upareno u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluans etil acetat:petrolej etar=10:90), a NMR je pokazala 1:1 mešavinu rotamera.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 13.5 (s, 1H), 8.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.82-7.75 (m, 1 H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.09 (d, J=12.5Hz, 0.5H), 4.88 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 4.66 (dd, J=16.2i 8.0 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.40 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H).
Korak 6: Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4/T)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil 5-(benzoiloksi)-2-{(2S,4/^-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksi-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilatu, rastvorenom u dioksanu, dodat je LiH (1.4 eq.) i reakciona mešavina je mešana na 38°C tokom 40 minuta. Temperatura je podignuta na 60°C i dodat je, kap po kap, dimetil sulfat (1.3 eq.). Nakon dva sata, reakciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodata je 1N HCI da bi se reakcija ugasila. Reakciona mešavina je ekstrahovana etil acetatom, a organska faza je isprana 1N HCI, zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, sušena na Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana u vakuumu. Željeni proizvod je izolovan flash hromatografijom na silika gelu (eluans etil acetat:petrolej etar=30:70) kao mešavina rotamera u odnosu 1:1, prema NMR:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 8.08 (t, J=6.8, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.38-7.22 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1 H), 5.13 (d, J=13.1Hz, 0.5H), 5.07(d, J=13.1Hz, 0.5H), 5.06 (d, J=12.4Hz, 0.5H), 4.84 (d, J=12.4Hz, 0.5H), 4.08-4.17 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 3.26 (s, 3H), 2.62-2.52 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).
MS: m/z 522 (M+H)<+>.
Korak 7: Benzil-(2S,4^-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-4-metoksipirolidin-1 -karboksilat
Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(25,4^)-1-[(benziloksi)karbonil]-4-metoksipirolidin-2-il}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilatu, rastvorenom u metanolu, dodat je 4-F-benzilamin (3 eq.). Reakciona smeša je mešana pod refluksom preko noći. Metanol je uklonjen u vakuumu, a ostatak je usitnjen etil etrom, kako bi se dobio naslovljeni proizvod kao mešavina rotamera u odnosu 4:6 prema NMR:<n>H NMR (DMSO-dB+TFA, 400 MHz, 300 K) 5 14.0 (bs, 1H), 8.92 (t, J=6.4, 0.4H), 8.73 (t, J=5.9 Hz, 0.6H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 5.09 (d, J=12.3Hz, 0.6H), 4.75 (d, J=12.3Hz, 0.6H), 5.05 (d, J=13Hz, 0.4H), 4.98 (d, J=13Hz, 0.4H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.12-4.06 (bm, 0.4H), 4.06-4.02 (bm, 0.6H), 3.87 (dd, J=11.5 i 4.5 Hz, 0.4H), 3.84 (dd, J=12 i 2.7 Hz, 0.6H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.59 (s, 1.2H), 3.41 (s, 1.8H), 3.25 (s, 3H), 2.45-2.40 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H).
MS: m/z 511 (M+H)<+>.
Korak 8: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(25,4/?)-4-metoksipirolidin-2-il]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
BenziI-(25,4/^-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-4-metoksipirolidin-1 -karboksilat je rastvoren u metanolu i dodat je Pd/C 10% wt (14% tež/tež). Mešavina je mešana pod atmosferom H2, na sobnoj temperaturi. Posle dva sata, reakciona mešavina je filtrirana, a metanol je uklonjen u vakuumu, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 300 K) 5 12.58 (bs, 1H), 10.16 (bs, 1H), 9.74 (t, J=6.3Hz, 1H), 8.90 (bs, 1H), 7.36 (dd, J=8.5i 5.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.8Hz, 2H), 5.01 (bs, 1H), 4.50-4.60 (m, 2H), 4.19 (bs, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (dd, J=13.9i 7.5 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H).
MS: m/z 377 (M+H)<+>.
Korak 9: 2-{(25,4/i)-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-metoksipirolidin-2-il}-A/.
(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(25,4/^-4-metoksipirolidin-2-il]-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamidu je dodat trietilamin (1 eq.). Reaciona mešavina je ohlađena do 0°C i dodat je metil hlorooksoacetat (3 eq.). Posle 1 sata, reakciona mešavina je ukoncentrisana i dodat je veliki višak 2M dimetilamina u THF (30 eq.). Reakciona smeša je ukoncentrisana, a željeno jedinjenje je izdvojeno prečišćavanjem HPLC-om (VVaters, Svmmetrv C18, 5 um, 19x50 mm, uz eluaciju sa vodom i acetonitrilom, koji sadrže 0.1% trifluorosirćetne kiseline) kao mešavina rotamera u odnosu 2:8, prema NMR:<1>H NMR (DMSO-dG, 400 MHz, 340 K) 8 11.9 (bs, 1H), 8.99 (bs, 0.8H), 8.85 (bs, 0.2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=14.9i 6.7 Hz,1H), 4.45 (dd, J=14.9i 6.4Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.91 (dd, J=11.6 i 4.6 Hz, 0.2H), 3.79 (dd, J=11.2i 4.4 Hz, 0.8H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.58 (s, 2.4H), 3.48 (s, 0.6H), 3.29 (s, 0.6H), 3.27 (s, 2.4H), 2.87 (S, 2.4H), 2.81 (s, 2.4H), 2.64 (s, 0.6H), 2.57 (s, 0.6H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 0.8H), 2.20-2.10 (m, 0.2H).
MS:m/ z476 (M+H)<+>.
PRIMER 18
V-[1-(4-{[(4-fluorobenzil)a^
dihidropirimidin-2-il)-1-m (11).
Korak 1: 2-amino-2-metilpropannitril
Organic Svnthesis Coll. Vol. II str. 29
Aceton cijanohidrin je razblažen sa MeOH (približno 3 mmol/mL). Rastvor je ohlađen i zasićen gasom amonijaka, a reakciona mešavina je ostavljena da stoji jedan dan. Višak amonijaka i metil alkohola je uparen rotacionim uparavanjem. Ostatak se sastojao iz naslovljenog proizvoda.
Korak 2: Benzil 1-cijano-1-metiletilkarbamat
Suspenziji 2-amino-2-metilpropannitrila u vodi dodati su ekvimolarna količina Na2C03i blagi višak (1.1 eq) benzilhloroformata, uz spoljašnje hlađenje. Reakciona mešavina je mešana o/n na sobnoj temperaturi i ekstrahovana u EtOAc, a organska faza je isprana sa NaHC03ss, osušena ( Na^ SOJ, filtrirana i ukoncentrisana. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta masa.
<1>H-NMR (CDCI3) 5 7.48-7.33 (bs, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.98 (bs, 1H), 1.68 (s, 6H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 153.33, 13.81, 127.81, 127.63, 127.55, 120.64, 66.56, 46.19, 26.67; MS (M+1)m/ z2^ 9.
Korak 3: Benzil 2-amino-2-(hidroksiimino)-1,1-dimetiletilkarbamat.
Hidroksilamin hidrohlorid u metanolu je dodat izmešanom ekvimolarnom rastvoru kalijum hidroksida u metanolu. Mešavina je mešana tokom 15 minuta, a istaloženi kalijum hlorid je uklonjen filtracijom. Filtrat je dodat ekvimolarnoj količini nitrila i rastvor je mešan preko noći na 40°C, a zatim je ohlađen do sobne temperature i ukoncentrisan. Stvoreni ostatak je usitnjen sa vodom, a belu čvrstu masu, posle sušenja pod vakuumom, sačinjava uglavnom naslovljeni proizvod.
'H-NMR (DMSO) 5 9.12 (bs, 1H), 7.48 (bs, 5H), 7.08 (bs, 1H), 5.33 (bs, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.39 (s, 6H); MS (M+1)m/ z 252.
Korak 4: Metil 2-(1 -{[(benziloksi)karbonil]amino}-1 -metiletil)-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat.
Benzil 2-amino-2-(hidroksiimino)-1,1-dimetiletilkarbamat je suspendovan u hloroformu i obrađen je sa 1.2eq dimetilacetilendikarboksilata, a reakcija je podvrgnura refluksu preko noći. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, isparljivi delovi su upareni, a ostatak je uveden u ksilen i zagrevan je na 145°C tokom 48 h. Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći da bi se omogućilo taloženje proizvoda (5) u vidu svetio smeđe čvrste mase. Čvrsta masa je sakupljena filtracijom i isprana dietil etrom.
<1>H-NMR (DMSO) 8 12.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.30 (bs, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.47 (s, 6H); MS (M+1)m/ z 362.
Korak 5: Metil 5-(benzoik>ksi)-2-(1-{[(benziloksi)karbonil]amino}-1-metiletil)-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat.
Izmešanom rastvoru metil 2-(1-{[(benziloksi)karbonil]amino}-1-metiletil)-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilata u piridinu, dodat je 1.1 eq benzojevog anhidrida, a mešanje je produženo na sobnoj temperaturi tokom noći. Piridin je uparen, a ostatak je uveden u etil acetat i ispran je sa 1N HCI i slanim rastvorom. Organski sloj je izdvojen, osušen (NagSOJ, filtriran i ukoncentrisan rotacionim uparavanjem, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (Si02, petrolej etar/etil acetat 60/40 v/v kao eluans). Sakupljanjem i uparavanjem odgovarajućih frakcija dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 12.2 (bs, 1H), 8.15 (d,J=7. AHz, 2H), 7.65 (1, 7=7.4 Hz, 1H), 7.50 (t,7=7.5Hz, 2H), 7.32 (bs, 5H), 5.54 (bs, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); MS (M+1)m/ z466.
Korak 6: Metil 5-(benzoiloksi)-2-(1 - {[(benziloksi)karbonil]amino}-1 -metiletil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Izmešanom rastvoru UH (1.1 eq) u dioksanu dodat je metil 5-(benzoiloksi)-2-(1 -{[(benziloksi)karbonil]amino}-1 -metiletil)-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat i mešavina je mešana na 38°C tokom 45 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je dimetilsulfat (1.3 eq.) i reakciona mešavina je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Mešavina je zatim ohlađena do sobne temperature, dioksan je uparen, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom, uz eluaciju sa 65/55 v/v petrolej etar/etil acetatom. Sakupljanjem i uparavanjem odgovarajućih frakcija dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8.19 (d, 7=7.3Hz, 2H), 7.65 (i, 7=7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, 7=7.6 Hz, 2H), 7.33 (bs, 5H), 5.63 (bs, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (bs, 3H), 1.72 (s, 6H); MS (M+1)m/ z480.
Korak 8: Benzil 1 -(4- {[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1 -metiletilkarbamat.
Metanolnom rastvoru metil 5-(benzoiloksi)-2-(1-{[(benziloksi) karbonil]amino}-1 -metiletil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilata,
dodat je p-fluoro benzilamin (3 eq) i mešavina je podvrgnuta refluksu preko noći. Po uparavanju metanola, ostatak je uveden u EtOAc, ispran je sa 1N HCI i slanim rastvorom, osušen je (Na2SOJ, filtriran i uparen kako bi se dobio proizvod iz naslova.
'H-NMR (CDCI3) 8 11.9 (bs, 1H), 7.79 (bt, 1H), 7.35-7.29 (m, 7H), 7.07 (t, 7=8.6 Hz, 2H), 5.27 (bs, 1H), 5.02 (bs, 2H), 4.58 (d, 7=6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.70 (s, 6H); MS (M+1)m/ z 469.
Korak 9: 2-(1 -amino-1 -metiletil)-A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid.
Metanolni rastvor benzil 1-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletilkarbamata je mešan preko noći pod atmosferom vodonika, u prisustvu katalitičkog 10% Pd/C. Katalizator je zatim otfiltriran kroz celit, a filtrat je ukoncentrisan. Proizvod je dobijen nakon usitnjavanja sa etil etrom.
<1>H-NMR (DMSO) 5 12.31 (bs, 1H), 9.68 (bt, 7=6.6Hz, 1H), 8.60 (bs, 2H), 7.43 (dd,7=8.4Hz,7=5.7Hz, 2H), 7.20 (t, 7=8.8Hz, 2H), 4.54 (d, 7=6.6Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.73 (s, 6H); MS (M+1)/n/2-335.
Korak 10. Metil {[1-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletil]amino}(okso)acetat.
Izmešanoj mešavini 2-(1 -amino-1 -metiletil)- A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamida (4) i trietil amina (3 eq) u hloroformu, dodat je metil hlorooksoacetat (1.5 eq) uz spoljašnje hlađenje. Sa završetkom dodavanja, uklonjeno je ledeno kupatilo, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina je, zatim, raspodeljena između hloroforma i 1N HCI. Organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom, osušen (Na^OJ, filtriran i ukoncentrisan, kako bi se dobio proizvod iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO) 6 12.2 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.04 (t, 7=6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,7=8.4Hz, 7=5.7 Hz, 2H), 7.16 (t, 7=8.8 Hz, 2H), 4.50 (d, 7=6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); MS (M+1)/77/Z421.
Korak 11: A/-[1 -(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletil]-A/,A^-dimetiletandiamid (11).
Metil {[1-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1-metiletil]amino}(okso)acetat je podvrgnut refluksu u višku 2M rastvora dimetilamina u THF, tokom 2 h. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i uparena, a ostatak je prečišćen RP HPLC-om (C18, voda/acetonitri, koji sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline, kao eluans). Sakupljanjem i liofilizacijom odgovarajućih frakcija dobijen je proizvod iz naslova.
<1>H-NMR (DMSO) 5 12.19 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.06 (t, 7=6.4Hz, 1H), 7.40 (dd, 7=8.5Hz, 7=5.7 Hz, 2H), 7.18 (t,7=8.8Hz, 2H), 4.51 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.68 (s, 6H);,<3>C-NMR (DMSO) 5 168.23, 163.76, 163.09, 161.20 (d, 7=96.4Hz), 158.46, 151.90, 145.49, 134.77, 129.40 (d, 7=3.2Hz) 124.29, 115.05 (d, 7=8.5Hz), 56.50, 41.51, 35.46, 33.42, 32.68, 26.85; MS (M+1)m/ z 434;MS (M+1)m/ z 434.
PRIMER 19
Korak 1: AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oksa-diazol-2-il)karbonil]amino}etil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Rastvor 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilne kiseline je obrađen sa 1.9 ekvivalenata oksalil hlorida i nekoliko kapi anhidrovanogN, N-dimetilformamida. Posle 1 h, mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je usitnjen sa/>heksanom i direktno dodat ekvimolarnom rastvoru 2-(1-amino-1 -metiletil)-A£(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamida (opisan u koraku 9, primer 18) u acetonitrilu. Mešavini je dodat trietil amin (3 eq) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Naslovljeni proizvod je izolovan prep RP HPLC-om (C18, acetonitril/voda, koja sadrži 0.1% trifluorosirćetne kiseline, kao eluans).
<1>H-NMR (DMSO) 5 12.2 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.05 (t,7=6.5Hz, 1H), 7.38 (dd, 7=8.4Hz,7=5.6Hz, 2H), 7.17 (t,7=8.8Hz, 2H), 4.50 (d, 7=6.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.74 (s, 6H),jedan
metil signal zasenjen vodom,
MS (M+1)m/ z 445.
PRIMER 20
2-{(2^-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}-AA(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Korak 1: 1-benzil-2-metil-(2S)-4-oksopirolidin-1,2-dikarboksilat
Rastvor dimetil sulfoksida (2.1 eq) u suvom dihlorormetanu je dodat, kap po kap, izmešanom rastvoru oksalil hlorida (1.01 eq) u suvom dihlorometanu (1.25 N), na -78°C, pod atmosferom N2. Nakon 15 minuta, dodat je, polako, rastvor komercijalno raspoloživog 1-benzil-2-metil-(2S,4/T)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata u suvom dihlorometanu, a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na -78°C. Po dodavanju trietilamina (5 eq), mešavina je postepeno zagrevana do sobne temperature. Mešavina je ugašena vodom, a vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan dihlorometanom. Ekstrakt je ispran slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Koncentrisanjem rastvaračain vacuodobijen je ostatak, koji je prečišćen flash hromatografijom (etil acetat.petrolej etar=3:7), kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu žutog ulja.
<1>H NMR (DMSO-d6+TFA, 400 MHz, 330 K) 8 7.40-7.32 (m, 5H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.95 (d, J=17.9Hz, 1H), 3.78 (d, J=17.9Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (dd, J=18.7i 10.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=18.7i 2.7 Hz, 1H).
MS:m/ z278 (M+H)<+>.
Korak 2: 1 -benzil 2-metil (2S)-4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat
Rastvor 1-benzil-2-metil-(25)-4-oksopirolidin-1,2-dikaboksilata u dihlorometanu je polako dodat rastvoru dietilaminosumpor fluorida u dihlorometanu, koji je prethodno ohlađen do -78°C. Reakciona mešavina je zagrejana do sobne temperature i pomešana sa hladnom vodom. Organski sloj je izdvojen, ispran vodom, osušen preko Na2S04i uparen kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu žutog ulja.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) 8 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16-5.12 (m, 2H), 4.63 (br s,1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-2.86 (m, 1H), 2.56-2.45 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H).
<19>F NMR<1>H-<19>F dek (DMSO-de, 400 MHz, 330 K) 5 -98.13 (d, J=223.7 Hz) + -98.72 (d, J=223.6 Hz) (rotamer a), -101.38 (d, J=190.7 Hz) + -102.00 (d, J=191.3Hz) (rotemer b) (2F). MSm/ z300 (M+H)<+>.
Korak 3: 1 -[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-L-prolin
Rastvor 1-benzil 2-metil (25)-4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilata u metanolu je podvrgnut refluksu sa 2N NaOH (2 eq) tokom 2 sata. Metanol je uklonjen, a pH je doteran do 1 sa 3N HCI, dajući suspenziju koja je ekstrahovana nekoliko puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski delovi su osušeni preko Na2S04i upareni kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu tamno smeđeg ulja.
'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) 5 12.96 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H),4.50 (bs, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.56-2.41 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H).
MS:m/ z284 (M-H)<+>.
Korak 4; Benzil-(2^-2-aminokarbonil-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilat
Izmešanom rastvoru 1 -[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-L-prolina, piridina (0.6 eq.) i di-t-butil dikarbonata (1.3 eq) u dioksanu, dodat je amonijum bikarbonat (1.26 eq) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Dioksan je ukoncentrisan, a ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 1N HCI, zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran i uparen u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje.
Prisutna su dva seta signala, dva konformera (odnos 1:1).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 8 7.56 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.17 (d, J=19.3Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 2H), 4.42 (dd, J=9.3i 4.7, 0.5H), 4.34 (dd, J=9.2i 4.6 Hz, 0.5H), 3.92-3.73 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H).
MS:m/ z285 (M+H)<+>.
Korak 5: Benzil-(2S)-2-cijano-4,4-đifluoropirolidin-l-karboksilat
Rastvor benzil-(2S)-2-aminokarbonil-4,4-difluoropirolidin-1-karboksi-lata i trietilamina (2.1 eq.) u dihlorometanu je ohlađen do 0°C i dodat je, kap po kap, pod azotom, trifluorosirćetni anhidrid (1.1 eq.). Mešanje je nastavljeno tokom 1 sata, ostavljajući da mešavina postigne sobnu temperaturu. Isparljivi delovi su uklonjeniin vacuo,a ostatak je uveden u etil acetat, ispran je sa 1N HCI i slanim rastvorom i sušen preko Na2S04. Uparavanjem je dobijeno naslovljeno jedinjenje kao smeđe ulje.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7.40-7.34 (m, 5H), 5.20-5.03 (m, 3H), 3.99-3.72 (m, 2H), 3.06-2.69 (m, 2H).
Korak 6: Benzil-(2^-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilat
Rastvor benzil-(2^-2-cijano-4,4-difluoropirolidin-1-karboksilata, hidroksilamin hidrohlorida (1.4eq.) i trietilamina (1.7eq.) u etanolu je podvrgnut refluksu, pod azotom, tokom 5 sati. Mešavina je ukoncentrisana, a ostaci su uvedeni u etil acetat i isprani vodom i slanim rastvorom. Sjedinjeni organski delovi su sušeni preko Na2S04i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu pene.
<1>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz, 330 K) 5 9.12 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 5.36 (bs, 2H), 5.13 (d, J=14.4Hz, 1H) + 5.09 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.56 (dd, J=8.6 i 4.9 Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.60-2.51 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H).
MS:m/ z300 (M+H)<+>.
Korak 7: Dirnetil-2-{[(amino)-{(2S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}metiliden)amino]oksi}but-2-endioat
Rastvor benzil-(2S)-2-[amino(hidroksiimino)metil]-4,4-difluoro-pirolidin-1-karboksilata i dimetilacetilendikarboksilata (1.2 eq.) u hloroformu je podvrgnut refluksu tokom 1 sata pod azotom i rastvor je ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (eluans: petrolej etanetil acetat=7.5:2.5), kako bi se dobio željeni proizvod kao mešavina dva izomera, u odnosu 3:1, prema ^ NMR.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) 5 7.45-7.25 (m, 5H), 6.63 (bs, 1.5H), 6.30 (bs, 0.5H), 5.62 (s, 0.75H), 5.60 (s, 0.25H), 5.13 (s, 2H), 4.58 (dd, J=9.1i 4.9 Hz), + 4.57 (dd, parcijalno preklpoljen) (1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 2.2H), 3.74 (s, 0.8H), 3.66 (s, 0.8H), 3.61 (s, 2.2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.56-2.43 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H).
MS:m/ z442 (M+H)<+>.
Korak 8: Metil-2-{(25)-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat
Rastvor dimetil-2-{[(amino)-{(2^-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}metiliden)amino]oksi}but-2-endioata u o-ksilenu je
podvrgnut refluksu tokom 6 sati. Zatim je reakciona smeša ohlađena i ukoncentrisana na rotauparivaču. Etil etar je dodat do istaloženja čvrste mase, koja je filtrirana, isprana drugim etil etrom i osušena kako bi se dobio naslovljeni pirimidin u vidu smeđe čvrste mase.
Prisutna su dva seta signala, dva rotamera (odnos 1:1).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 6 12.97 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 1H); 7.10-7.05 (m, 1H), 5.12 (d, J=12.6 Hz, 0.5H), 5.10 (s, 1H), 4.89 (d, J=12.6 Hz, 0.5H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.10-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.64-2.53 (parcijalno pod DMSO) (m, 1H).
MS:m/ z410 (M+H)<+>.
Korak 9: Metil 5-(benzoiloksi)-2-{(2^)-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat
Metil-2-{(2S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}-5,6-dihidroksipirimidin-4-karboksilat u suvom piridinu je obrađen sa benzojevim anhidridom (2 eq.), preko noći, na sobnoj temperaturi. Mešavina je uparena, uvedena u etil acetat i isprana sa 1N HCI i slanim rastvorom. Organski delovi su osušeni preko Na2S04, filtrirani i upareni kako bi se dobilo ulje, koje je prečišćeno flash hromatografijom na silika gelu (eluans: etil acetat:petrolej etar=7:3).
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) 5 13.51 (bs, 1H), 8.10 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.79 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33-7.17 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.99 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H).
MS:/n/Z 514(M+H)<+>.
Korak 10: Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2^-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-il} -1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
Metil 5-(benzoiloksi)-2-{(2^-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-il}-6-hidroksipirimidin-4-karboksilat, rastvoren u suvom 1,4-dioksanu je dodat suspenziji LiH (1.4 eq.) u dioksanu. Mešavina je mešana na 38°C tokom 45 minuta, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Dodat je dimetil sulfat (1.3 eq.) i mešavina je zagrevana do 58°C tokom 1 sata. Reakcioa mešavina je ohlađena do 16°C i dodata je ledena sirćetna kiselina (0.1 eq), a zatim voda i etil acetat. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (Na^OJ, filtrirani i ukoncentrisani do ulja koje je podvrgnuto hromatografiji kroz silika gel (eluans: etil acetat petrolej etar=3:7), kako bi se dobilo željeno jedinjenje kao mešavina 1 .i dva rotamera, prema<1>H NMR.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 300 K) 5 8.11-8.08 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.36-7.10 (m, 5H), 5.50 (dd, J=9.2 i 4.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J=12.9Hz, 0.5H), 5.14-4.95 (m, 1H), 4.93 (d, J=12.3Hz, 0.5H),4.16-3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1.5H), 3.45 (s, 1.5H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 1H).
MS:m/ z528 (M+H)<+>.
Korak 11: Benzil-(2^-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidin-l -karboksilat
Metil-5-(benzoiloksi)-2-{(2S)-1-[(benziloksi)karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-il}-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat u suvom MeOH je obrađen sa 4-fluorobenzil aminom (2.5 eq.) pod refluksom tokom 2 sata. Rastvarač je ukoncentrisanin vacuo,a ostatak je uveden u etil acetat, ispran je 1N HCI i slanim rastvorom i osušen preko Na2S04. Filtrat je ukoncentrisanin vacuoi usitnjen je sa etil etrom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao mešavina dva rotamera, u odnosu 1.5:1, prema NMR.
<1>H NMR (DMSO-ds+TFA, 300 MHz, 300 K) 5 8.92 (bt, 0.4H), 8.69 (bt, 0.6H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.14 (d, J=12.4Hz, 0.4H), 5.07-4.99 (m, 1.2H), 4.81 (d, J=12.2Hz, 0.4H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.59 (s, 1.2H), 3.48 (s, 1.8H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H).
MS:m/ zbU(M+H)<+>.
Korak 12: (2^-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidinijum trifluoroacetat
Rastvor benzil-(2S)-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino] karbonil} -5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidin-1 - karboksilata u MeOH je obrađen sa Pd/C 10% tež (10% tež/tež) tokom 3 sata, na sobnoj temperaturi, pod atmosferom H2. Mešavina je filtrirana preko sloja celita, ukoncentrisana jein vacuoi obrađena sa trifluorosirćetnom kiselinom (10 eq.)- Kiselina u višku je uklonjena u vakuumu, kako bi se dobio proizvod iz naslova u vidu bledo žute čvrste mase, po usitnjavanju sa etil etrom.
'H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 340 K) 5 9.60 (bt, 1H), 7.39 (t, J=8 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5.35 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.62 (dd, J=15.3 i 6.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=15.2i 6.3 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 1H).
MS:/77/z383 (M+H)<+.>
Korak 13: 2-{(2^-1-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4,4-difluoropirolidin-2-il}-A/-
(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid
Rastvor (25)-4,4-difluoro-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidinijum trifluoroacetata u hloroformu i trietilamin (1.01 eq.) je obrađen sa metil hlorooksoacetatom (2 eq.) na 0°C. Mešavina je ostavljena da postigne sobnu temperaturu u toku 2 sata. Dodat je dimetilamin (30 eq.) na sobnoj temperaturi i mešavina je ostavljena da se meša preko noći. Mešavina je ukoncentrisanain vacuoi prečišćena preparativnom HPLC (Kolona: C18, eluans: acetonitril i voda, koji sadrže 0.1% trifluorosirćetne kiseline). Da bi se dobio proizvod iz naslova, prema 'H NMR utvrđena su dva rotamera (odnos 4:1).
<1>H NMR (DMSO-d6+TFA, 300 MHz, 300 K) 5 9.23 (t, J=6.5 Hz, 0.8H), 9.10 (bt, 0.2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.48 (dd, J=8.9 i 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=15.0i 6.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=15.0i 6.2 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.05-4.02 (t, J-11.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2.4H), 3.45 (s, 0.6H), 3.15-3.04 (m, 1.6H), 2.84 (s, 2.4H), 2.80 (s, 2.4H), 2.79-2.65 (m, 0.4H), 2.63 (s, 0.6H), 2.57 (s, 0.6H).
MS:m/ z482 (M+H)<+.>
PRIMER 21
2-[1,2-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]-^
6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksarnid
Korak 1: 1-benzil4-te/z>butil2-cijano-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat
Ohlađenom rastvoru (-75°C) 2M LDA u heptan/THF-u (1.5 eq) u THF, dodata je, kap po kap, na -75°C, 1-[(benziloksi)karbonil]-4-(fe/<?-butoksikarbonil)piperazin-2-karboksilna kiselina (Bigge et al,Tetrahedron Leti.1989, 30: 5193) u THF. Pošto je mešavina mešana tokom 1 sata na -75°C, dodat je MeJ (1.5 eq). Posle 2 sata na -75°C, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, uparena je, razblažena sa AcOEt, isprana sa NaHC03, vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2S04. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/AcOEt, 85:15) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSOd6, 340 K, 300 MHz) 5 7.45-7.30 (m, 5H), 5.19 (AA' sistem, J=13Hz, 2H), 4.05 (d, J=14 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.66 (d, J=14Hz, 1H), 3.62-3.35 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS:m/ z360 (M+H)<+.>
Korak 2: 1-benzil 4-te/?>butil 2-[(2)-amino({[(1£)-3-metoksi-1-(metoksi-karbonil)-3-oksoprop-1-enil]oksi}imino)metil]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat.
Boc
CND<^/NH2rC02Me
Cbzl1
N"cT^C02Me
Rastvor 1-benzil 4-ferc-butil 2-cijano-2-metiIpiperazin-1,4-dikarboksilata u EtOH je dodat rastvoru Et3N (3.2 eq) i NH2OH HCI (3 eq) u EtOH. Mešavina je mešana 2 sata na 40°C. Po uparavanju rastvarača, ostatak je razblažen sa AcOEt, ispran vodom, osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan. Ostatak je dalje rastvoren u hloroformu i izmešanom rastvoru je dodat dimetilacetilendikarboksilat (1.5 eq). Reakciona smeša je podvrgnuta refluksu tokom noći. Mešavina je uparena, a ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gelu (petrolej etar/AcOEt, 65:35), dajući naslovljeno jedinjenje kao mešavinu izomera u odnosu 3.5:1.
<1>H NMR (DMSOd6, 340 K, 300 MHz). Zapažena su dva seta signala zbog prisustva geometrijskih izomera: 5 7.48-7.25 (m, 5H), 6.31 (bs, 1.56H), 6.01 (bs, 0.44H), 5.63 (s, 0.78H), 5.55 (s, 0.22H), 5.12-5.02 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 9H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 1H), 1.51 (s, 2.4H), 1.45 (s, 0.66H), 1.41 (s, 9H).
MS:m/ z535 (M+H)<+>.
Korak 3: 1-benzil 4-fe/r>butil 2-[5-(benzoiloksi)-4-hidroksi-6-(metoksikarbonil) pirimidin-2-il]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat
OH
jA^OCOPh
Bocf^yA|/YOMe
L^NCbz &
1-benzil4-fe/ž>butil2-[(2)-amino({[(1£)-3-metoksi-1-(metoksi-karbonil)-3-oksoprop-1-enil]oksi}imino)metil]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat je rastvoren u ksilenu i mešan na 155°C tokom 8 h. Po uparavanju rastvarača, ostatak je rastvoren u piridinu i dodat je benzojev anhidrid (1.5
eq). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je piridin uparen. Ostatak je razblažen sa AcOEt, organska faza je isprana sa 1N HCI, osušena (NagSOJ i uparena. Proizvod iz naslova je dobijen flash hromaografijom (eluans: petrolej etar/AcOEt 70/30).
<1>H NMR (DMSOd6, 340 K, 400 MHz) 5 12.96 (bs, 1H), 8.07 (d, 7=7.2 Hz, 2H), 7.76 (t, 7=7.6Hz, 1H), 7.62 (t, 7=7.6Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.96 (dt, 7=13.6 Hz, 72=5.8Hz, 1H), 3.80-3.52 (m, 7H), 3.47-3.40 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
MS:m/ z607 (M+H)<+>.
Korak 4: 1-benzil 4-te/^butil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat. 1 -benzil 4-te/r>butil 2-[5-(benzoiloksi)-4-hidroksi-6-(metoksikarbonil) pirimidin-2-il]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat je dodat suspenziji UH (1.1 eq) u dioksanu (7 ml/mmol), na sobnoj temperaturi. Mešavina je mešana na 40°C tokom 45 minuta, a zatim je dodat dimetilsulfat (1.3 eq) i temperatura je podignuta do 60°C. Posle 1 h, reakcionoj mešavini je dodata ledena sirćetna kiselina (0.1 eq), a zatim voda (7 ml/mmol) i EtOAc (7 ml/mmol). Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (Na2SOJ i ukoncentrisani. Sirovi proizvod je prečišćan flash hromatografijom na silika gelu (AcOEt/petrolej etar, 1:4) da bi se odvojilo naslovljeno jedinjenje A od jedinjenja B (odnos A/B 1.3/1).
A:<1>H NMR (CD3CN, 320 K, 300 MHz) 8 8.18 (d,7=7.2Hz, 2H), 7.80 (t. 7=7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.22 (m, 5H), 5.08 (AA' sistem, J=12 Hz, 2H), 4.18-3.88 (m, 3H), 3.81 (S, 3H), 3.68-3.46 (m, 5H, ?na 3.58 (s)), 3.40-3.22 (m, 1H), 1.75 (s, 3H). 1.49 (s, 9H).
MS:m/ z621 (M+H) .
Korak 5: Metil 5-(benzoiloksi)-2-[4-(feA<?-butoksikarboriil)-2-metilpipera2in-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat
1 -benzil 4-te/z>butil 2-[5-(benzoiloksi)-4-(metoksikarbonil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-2-metilpiperazin-1,4-dikarboksilat je rastvoren u AcOEt (20 ml/mmol) i hidrogenizovan je pri atmosferskom pritisku na 10%
(tež/tež) Pd/C tokom noći. Posle filtriranja katalizatora, uparen je rastvarač, kako bi se dobio sirovi proizvod.
<1>H NMR (DMSOd6+TFA, 340 K, 400 MHz) 8 8.08 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.787 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.90-3.50 (m, 10H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.81 (S, 3H), 1.37 (s, 9H).
MS (EI+)m/ z487 (M+H) .
Korak 6: 2-[1,2-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]-A/-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid.
Sirovi metil 5-(benzoiloksi)-2-[4-(teACLbutoksikarbonil)-2-metilpiperazin-2-il]-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat je rastvoren u MeOH, dodat je/tfluorobenzilamin (3.0 eq) i mešavina je podvrgnuta refluksu preko noći. Uparavanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod
MS:m/ z476 (M+H) .
Sirov proizvod dobijen u prethodnom koraku je rastvoren u MeOH (20 ml/mmol) i dodati su: NaCNBH3(2.8 eq), AcONa (3.2 eq) i HCHO 37% u H20 (4 eq). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, uparena je i dobijena sirova čvrsta materija
(4-fluorobenzil 2-[4-(fe/z?-butoksi karbon il)-1,2-dimetilpiperazin-2-il]-5-hidroksi-1 - metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksilat) je isprana sa EtzO.
MS (EI+)mlz490 (M+H)<+.>
Uklanjanje Boe zaštitne grupe je izvedeno u DCM/TFA (1:1, 10 ml/mmol) tokom 1 sata.
MS (EI+)mlz390 (M+H)<+>.
Sirovi proizvod je rastvoren u DCM, dodati su Et3N (3.3 eq) i MeS02CI (2.6 eq) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je uparena i sirovi ostatak prečišćen preparativnom HPLC (C18, gradient CH3CN/H20 + 0.01% TFA) kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (CD3CN+TFA, 320K, 400MHz) 8 8.51 (bs, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.64 (d. J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (dd, J, = 14.4 Hz, J2= 2.2 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.68 (dt, J, = 13.6 Hz, J2= 3.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
MS: m/z 468 (M+H)\
Tabele 1 i 2 ispod, redom navode proizvedena jedinjenja ovog pronalaska. Tabele omogućavaju pregled strukture i imena svakog jedinjenja, mase njegovog molekulskog jona plus 1 (M+) ili molekulskog jona minus 1 (M-) kako je određeno putem FIA-MS, kao i sintetsku šemu koja je korišćena za izradu jedinjenja. Kada je jedinjenje proizvedeno kao so, vrsta soli je pored imena jedinjenja. Sintetska šema označena kao "1<*>" u Tabeli 1 je identična gornjoj Šemi 1, osim što ima dodatni korak uklanjanja zaštite da bi se uklonili Boe, Cbz ili benzil, koji su prisutni u 2-supstituentu u prstenu pirimidinona.
Dok prethodni opis patenta uči o principima ovog pronalaska, sa primerima, obezbeđenim u ilustrativne svrhe, praksa pronalaska obuhvata sve uobičajene promene, podešavanja i/ili modifikacije koje padaju u okvir sledećih patentnih zahteva.

Claims (39)

1. Jedinjenje formule (I): gde R'je 0)-H,
(2)-Ci-6alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -0-C,.6alkil, -0-Ci.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, - SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-C0-6alkil-N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-C0.6alkil-N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)-C(=0)R<b>, ili -N(Ra)C(=0)C(=0)N(RaRb),
(3) -Rk,
(4) -C,.6alkil-Rk, gde: (i) alkil je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -0-Ci.6aIkil, -O-C^ haloalkil, -N(R<a>R<b>), - N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=O)-C0-6alkil-N(R<b>R<c>) ili -N(R<a>)-C2.6alkil-OH uz uslov da -OH nije vezan za alfa ugljenikov atom do N(R<a>); i (ii) alkil je izborno monosupstituisan sa -R<s>, -Ci_6alkil-R<s>, -N(Ra)-C(=0)-Co-6alkil-R<s>, -N(R<a>)-C0-6alkil-R<s>, -O-C0-6alkil-R<s>ili -N(R<a>)-C(=O)-C0.6alkil-R<s>; gde R<s>je (a) aril koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -C-6 alkil, -Ci.6alkil-OR<a>, -Ci.6haloalkil, -0-Ci_6alkil, -O-C-6 haloalkil, metilendioksi vezan za dva susedna ugljenikova atoma ili aril; (b) 4- do 8-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Ci.6alkil, -Ci.6 alkil-OR<a>, -Ci.6haloalkil, -O-C-6 alkil, -O-Ci-6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=O)-C0.6alkil-N(R<a>R<b>), - S02R<a>, okso, aril ili -C-6 alkil-aril; ili (c) 5- do 7-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Ci.6alkil, -C,.6alkil-OR<a>, -C_6haloalkil, -0-C-6 alkil, -0-C,-6haloalkil, okso ili aril;
(5) -C0-6alkil-O-Co-6 alkil-R<k>,
(6) -C0-6alkil-S(O)n-C0-6alkil-R<k>,
(7) -O-C-6alkil-OR<k>,
(8) -O-C-6 alkil-0-C,_6alkil-R<k>,
(9) -O-C-6alkil-S(0)nR<k>,
(10) -C0-6alkil-N(R<a>)-R<k>,
(11) -C0-6alkil-N(R<a>)-C,.6alkil-R<k>,
(12) -C0-6alkil-N(R<a>)-C,.6alkil-ORk,
(13) -C0-6 alkil-C(=0)-Rk,
(14) -C0-6alkil-C(=O)N(R<a>)-C0-6alkil-R<k>,
(15) -Co-6alkil-N(R<a>)C(=O)-C0-6alkil-R<k>,
(16) -Co-6alkil-N(R<a>)C(=O)-O-C0.6alkil-R<k>ili
(17) -C0-6alkil-N(R<a>)C(=0)C(=0)R<k>; R~ je -C]^alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno
(1) halogen,
(2) -0H,
(3) -CN,
(4) -O-C-6 alkil,
(5) -0-C_6 haloalkil,
(6) -C(=0)R<a>,
(7) -C02R<a>,
(8) -SR<a>,
(9) -S(=0)R\
(10) -N(RaRb),
(11) -C(=0)N(RaRb),
(12) -N(Ra)-C(=0)-C-6 alkil-N(R<b>R<c>),
(13) -S02Ra,
(14) -N(Ra)S02Rb,
(15) -S02N(RaRb),
(16) -N(Ra)-C(Rb)=0,
(17) -C3.8 cikloalkil,
(18) aril, pri čemu je aril izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -C-6 alkil, -C_6 haloalkil, -0-C.6 alkil, -0-C.6 haloalkil, - Co-6alkil-N(R<a>R<b>) ili -C.6 alkil supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -C_6 alkil, okso ili 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili (19) 5- do 8-člani jednociklični heterociklični prsten koji je zasićen ili nezasićen i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Ci.6alkil, -O-C-6 alkil, okso, fenil ili naftil; uz uslov da nijedan od sledećih supstituenata nije vezan za ugljenikov atom u -C_6 alkil grupi koji je vezan za azot iz prstena: halogen, -OH, -0-C6 alkil, -0-C_6 haloalkil, -SR<a>, -S(=0)R<a>ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0; R3je-H ili -C,_6 alkil; R<4>je
(1)H,
(2) C]-6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, 0-C,.6alkil, -0-C,_6haloalkil, -N02, -N(R<a>R<b>), -C(=0)R<a>, - C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>ili -N(R<a>)C02R<b>,
(3) C]-6alkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH ili O-C1-4alkil, i koji je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta pri čemu je svaki od njih nezavisno: (i) C3-8cikloalkil, (ii) aril, (iii) fuzionisani dvociklični karbociklični prsten koji se sastoji od benzolovog prstena fuzionisanog za C5.7cikloalkil, (iv) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, (v) 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, ili (vi) 9- ili 10-člani fuzionisani dvociklični heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan,
(4) C2_5alkinil izborno supstituisan sa aril,
(5) C3-8cikloalkil izborno supstituisan sa aril,
(6) aril,
(7) fuzionisani dvociklični karbociklični prsten koji se sastoji od benzolovog prstena fuzionisanog za C5-7cikloalkil,
(8) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S,
(9) 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, ili
(10) 9- ili 10-člani fuzionisani dvociklični heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, 0 i S, pri čemu je najmanje jedan od prstenova aromatičan; gde svaki aril u (3)(ii) ili aril u (4), (5) ili (6) ili svaki fuzionisani karbociklični prsten u (3)(iii) ili fuzionisani karbociklični prsten u (7) je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -Ci.6 alkil, -Ci_6alkil-OR<a>, -Ci-6haloalkil, -0-C,.6alkil, -0-C,.6haloalkil, -CN, -N02, -N(R<a>R<b>), -C,_6alkil-N(R<a>R<b>), - C(=0)N(R<a>R<b>), -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C,.6alkil-C02R<a>, -OC02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>, - N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C(=0)R<b>, -N(R<a>)C02R<b>, -C,_6alkil-N(R<a>)C02R<b>, aril, -C,.6alkil-aril, -O-aril ili -Co-<s alkil-het, pri čemu je het 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, i het je izborno fuzionisan sa benzolovim prstenom, i izborno je supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Ci-6alkil, -C]_6haloalkil, -O-Ci-6alkil, -0-Ci_6haloalkil okso ili -C02R<a>; svaki zasićeni heterociklični prsten u (3)(iv) ili zasićeni heterociklični prsten u (8) je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, - Ci_6alkil, -Ci-6haloalkil, -0-Ci_6alkil, -O-Ci-6haloalkil, okso, aril ili 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; i svaki hteroaromatični prsten u (3)(v) ili heteroaromatični prsten u (9) ili svaki fuzionisani dvociklični heterociklični prsten u (3)(vi) ili fuzionisani dvociklični heterociklični prsten u (10) je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Ci_6alkil, -Ci-6haloalkil, -0-C|_6alkil, -O-Ci-6haloalkil, okso, aril ili - Ci.6alkil-aril; ili alternativno, R<3>i R<4>zajedno sa N za koji su oba vezani formiraju C3.7azacikloalkil koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno —Ci.6alkil ili okso; svakoRa, R<b>, R<c>i R<d>nezavisno je -H ili -C1-6alkil; R<k>je karbociklični ili heterociklični prsten, pri čemu je karbociklični ili heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) -CN,
(4) -C1-6alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -0-Ci_6alkil, -0-Ci.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, - SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0.2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0-2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, - N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(5) -O-Ci-6 alkil, koji je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -O-C1.6alkil, -0-Ci_6haloalkil, -C(=0)R<a>, - C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0.2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(<=>O)-(CH2)0.2N(R<b>R<c>), - S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(6) -NO2,
(7) okso,
(8) -C(=0)R<a>,
(9) -C02R<a>,
(10) -SRa,
(11) -S(=0)Ra,
(12) -N(RaRb),
(13) -C(=0)N(RaRb),
(14) -C(=0)-C,.6alkil-N(R<a>R<b>),
(15) -N(Ra)C(=0)Rb,
(16) -SOzRa,
(17) -S02N(RaRb),
(18) -N(Ra)S02Rb,
(19) -R<m>,
(20) -C-6 alkil-R<m>, pri čemu je alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -Ci-6haloalkil, -O-C-6 alkil, -O-C.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R\ -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, - N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(21) -Co-6alkil-N(R<a>)-C0-6alkil-R<m>,
(22) -C0-6alkil-O-Co-6alkil-R<m>,
(23) -C0-6alkil-S-Co-6alkil-R<m>,
(24) -C0-6alkil-C(=O)-C0-6alkil-R<m>,
(25) -C(=O)-O-C0-6alkil-R<m>,
(26) -C(=O)N(R<a>)-C0-6alkil-Rm,
(27) -N(R<a>)C(=0)-R<m>,
(28) -N(R<a>)C(=0)-Ci_6alkil-R<m>, pri čemu je alkil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -Ci_6haloalkil, -0-C_6 alkil, -0-C.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(29) -N(R<a>)-C(=O)-N(R<b>)-C0-6alkil-R<m>,
(30) -N(Ra)-C(=O)-O-C0-6alkil-R<m>,
(31) -N(R<a>)-C(=O)-N(R<b>)-SO2-C0-6alkil-R<m>,
(32) -C(=0)-C(=0)-N(R<a>R<b>),
(33) -C(=0)-C.6 alkil-S02R<a>ili
(34) -C(=0)-C(=0)R<m>; karbociklična grupa u Rk je (i) C3do Cg jednociklični, zasićeni ili nezasićeni prsten, (ii) C7do C12dvociklični sistem prstena ili (iii) Cn do Cićtriciklični sistem prstena, pri čemu je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavisan od ili fuzionisan sa drugim prstenom ili prstenovima i svaki prstenje zasićen ili nezasićen; heterociklična grupa u R<k>je (i) 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni jednociklični prsten, (ii) 7- do 12-člani dvociklični sistem prstena ili (iii) 11 do 16-člani triciklični sistem prstena; pri čemu je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavistan od ili fuzionisan za drugi prsten ili prstenove i svaki prsten je zasićen ili nezasićen; jednociklični prsten, dvociklični sistem prstena ili triciklični sistem prstena sadrži od 1 do 6 heteroatoma izabrana od N, O i S i ravnoteže ugljenikovih atoma; i gde su bilo koji ili više azotovih ili sumporovih heteroatoma izborno oksidovani, i gde su bilo koji ili više azotovih heteroatoma izborno kvaternizovani; svako R<m>nezavisno je C3-8cikloalkil; aril; 5- do 8-člani jednociklični heterociklični prsten koji je zasićen ili nezasićen i koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili 9- do 10-člana dvociklična heterociklična grupa koja je zasićena ili nezasićena i sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; gde su bilo koji ili više od heteroatoma azota i sumpora u heterocikličnoj grupi ili dvocikličnoj heterocikličnoj grupi izborno oksidovani i gde su bilo koji ili više od heteroatoma azota izborno kvaternizovani; i gde cikloalkil ili aril određen u Rm je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -C1-6alkil izborno supstituisan sa -O-Ci^alkil, -Ci.6haloalkil, -0-G.6 alkil, -0-C,.6haloalkil, -N(R<a>R<b>), aril ili -G-6 alkil-aril; i jednociklična ili dvociklična heterociklična grupa u R<m>je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cj.6alkil, -C1-6haloalkil, -O-Ci-6alkil, -O-G.6 haloalkil, okso, aril, -G.6 alkil-aril, -C(=0)-aril, -C02-aril, -C02-C,.6alkil-aril, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, ili 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; i svako n nezavisno je ceo broj jedna nula, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R'je: 0)-H,
(2) -Cm alkil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -0-CM alkil, -0-CM haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, - -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-C0-4alkil-N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-C0.4alkil-N(R<b>R<c>), -S02R<a>, - N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)-C(=0)R<b>, -N(R<a>)C(=0)R<k>ili -N(R<a>)C(=0)C(=0)N(R<b>R<c>),
(3) -Rk,
(4) -C,^alkil-Rk,gde: (i) alkil je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -O-Cmalkil, -0-C,.4haloalkil, -N(R<a>R<b>), - N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=O)-C0-4alkil-N(R<b>R<c>) ili -N(R<a>)-(CH2)2^-OH; i (ii) alkil je izborno monosupstituisan sa -R<s>, -N(R<a>)-C(=O)-C0-4alkil-R<s>, -N(R<a>)-Ccmalkil-R<s>, -O-C0^alkil-R<s>ili -N(R<a>)-C(=O)-C0-4alkil-R<s>;gde Rs je (a) aril koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -Cm alkil, -Cm alkil-OR<a>, -Cm haloalkil, -O-C1-4alkil, -O-Cmhaloalkil, metilendioksi vezan za dva susedna atoma ugljenika, ili fenil; (b) 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -CM alkil, -CM alkil-OR<a>, -Cmhaloalkil, -0-CM alkil, -0-CMhaloalkil, okso ili fenil; ili (c) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -Cmalkil-OR<a>, -Ci.4haloalkil, - O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=O)-C0.4alkil-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, okso ili fenil, ili
(5) -(CH2)o.3-C(=0)N(Ra)-(CH2)0.3-Rk; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde R'je:
(1) -H,
(2) -Cl-4 alkil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -0-CM alkil, -0-C,.4haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -N(R<a>R<b>) ili - C(=0)-(CH2)o-2-N(R<a>R<b>),
(3) -R<k>,
(4) -(CH2)M-R<k>, gde: (i) -(CH.2)i_4- grupa je izborno supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -O-Cm alkil, -0-CM haloalkil ili -N(R<a>R<b>); i (ii) -(CH2)i-4- grupa je izborno monosupstituisana sa -R<s>ili -N(R<a>)-(CH2)].2-R<s>; gde Rsje (a) fenil koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -Cmalkil-OR<a>, -Cm haloalkil, -O-Cm alkil ili -0-CM haloalkil; ili (b) 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -CM alkil-OR<a>, -CM haloalkil, -0-CM alkil ili -0-CM haloalkil; ili (c) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cl-4 alkil, -Cm alkil-OR<a>, -Cmhaloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, -C(=0)R<a>ili -C02R<a>,
(5) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0.3-Rk,
(6) -C(CH3)2N(R<a>)C(<=>0)R<b>,
(7) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<k>ili
(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=0)C(=0)N(RbRc); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde Rk je C3-8cikloalkil; aril izabran od fenil i naftil grupe; dvociklična karbociklična grupa izabrana od indanil i tetrahidronaftil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili dvociklična heterociklična grupa koja je benzolov prsten fuzionisan za 5- ili 6-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; pri čemu je cikloalkil, aril, dvociklična karbociklična grupa, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili dvociklična heterociklična grupa izborno supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno
(1) halogen,
(2) -OH,
(3) -CN,
(4) -CM haloalkil,
(5) -Cm alkil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -OH, -CN, -0-CM alkil, -O-Cm haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)o-2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0.2N(R<b>R<c>), -S02R\ -N(R<a>)S02R<b>, - S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(6) -O-Cm haloalkil
(7) -O-Cm alkil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -OH, -CN, -0-C,.6alkil, -0-C,.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0-2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, - S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(8) -N02,
(9) okso,
(10) -C(=0)R\
(11) -C02Ra,
(12) -SR<a>,
(13) -S(=0)Ra,
(14) -N(R<a>R<b>),
(15) -C(=0)N(RaRb),
(16) -C(=0)-C,.6alkil-N(R<a>R<b>),
(17) -N(Ra)C(=0)Rb,
(18) -S02Ra,
(18) -S02N(RaRb),
(19) -N(Ra)S02Rb,
(20) -Rm,
(21) -C-4 alkil-Rm,
(22) -(CH2)0.2-N-(Ra)-(CH2)o-2-Rm,
(23) -(CH2)o-2-0-(CH2)0.2-R<m>,
(24) -(CH2)o-2-S-(CH2)0.2-R<m>,
(25) -(CH2)o.2-C(=0)-(CH2)o-2-Rm,
(26) -C(=O)-O-(CH2)0.2-R<m>,
(27) -C(=0)N(Ra)-Rm ili
(28) -C(<=>0)-C(=0)N(R<a>R<b>); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde svako Rm nezavisno je C3.7cikloalkil; aril izabran od fenil i naftil grupe; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu je bilo koji N izborno oksidovan tako da formira N-oksid; ili dvociklična heterociklična grupa koja je benzolov prsten fuzionisan za 5- ili 6-člani, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S; gde je cikloalkil ili aril određen u Rm izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -Cmhaloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, - N(R<a>R<b>), fenil ili -(CH2),.2-fenil; zasićeni heterociklični prsten određen u Rm izborno je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil izborno supstituisan sa -O-Cm alkil, - Cm haloalkil, -O-Cm alkil, -0-CMhaloalkil, okso, fenil, -(CH2),.2-fenil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil, -C02-(CII2)i-2-fenil, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, ili 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; i heteroaromatični prsten ili dvociklična heterociklična grupa određena u Rm izborno je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, - Cm haloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, okso, fenil ili -(CH2)i.2-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde Rk je fenil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 atoma O i 0 ili 1 S atoma; 5- ili 6-člani heteroatromatični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma izabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O aroma i 0 ili 1 S atoma; ili dvociklična heterociklična grupa koja je benzolov prsten fuzionisan za 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota; gde: (a) fenil, zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili dvociklična heterociklična grupa je izborno supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno (1) fluoro, (2) hloro, (3) bromo, (4) -OH (5) -CF3, (6) -Cm alkil, koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -OH, -CN, -0-CM alkil, -OCF3, -N(R<a>R<b>), -C(=0)N(R<a>R<b>) ili N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0-2N(R<b>R<c>), (7) -OCF3, (8) -O-C1.4alkil (9) -C(=0)R<a>, (10) -C02Ra, (11) -SRa, (12) -SRa, (13) -N(RaRb), (14) -C(=0)N(R<a>R<b>), (15) -C(=0)-(CH2),.2-N(R<a>R<b>), (16) -N(Ra)C(=0)Rbili (17) -S02Ra; (b) fenil je izborno monosupstituisan sa (1) -(CH2),.2-Rmili (2) -(CH2)o-2-N(R<a>)-(CH2)0-2-R<m>; i (c) zasićeni heterociklični prsten, heteroaromatični prsten ili dvociklična heterociklična grupa je izborno mono- ili di-supstituisana sa (1) okso (2) -(CH2),.2-R<m>, (3) -0-(CH2),.2-Rm ili (4) -(CH2)0-,-C(=0)-(CH2)o-2-R<m>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, gde svako R<m>nezavisno je ciklopropil; fenil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten izabran od pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil. piperidinil, piperazinil i morfolinil; ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten izabran od tienil, piridil izborno u obliku N-oksida, imidazolil, pirolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazinil, pirimidinil, triazolil, tetrazolil, furanil i piridazinil; gde ciklopropil je nesupstituisan; fenil je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -CM alkil, -CF3, -0-CM alkil, -OCF3ili -N(R<a>R<b>); zasićeni heterociklični prstenje izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil, -CF3, -O-Cm alkil, -OCF3, okso, fenil, -(CH2)]-2-fenil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil ili -C02-CH2-fenil; i heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil, -CF3, -O-Cm alkil, -OCF3, okso, fenil ili -(CH2)i-2-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde R<2>je: (1) -C,.6 alkil, (2) -Ci.6alkil supstituisan sa -N(R<a>R<b>), uz uslov da -N(R<a>R<b>) nije vezan za atom ugljenika u -Ci-6 alkil grupi koja je vezana za azot u prstenu, (3) -Ci-6alkil supstituisan sa fenil, gde je fenil: (a) izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -Ci-4haloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil ili- Coaalkil-N(R<a>R<b>); i (b) izborno monosupstituisan sa —Cm alkil koji je supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno - C1-6alkil, okso ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; ili (4) -G _6alkil izborno supstituisan sa -OH i supstituisan sa 5- ili 6-članom zasićenom jdnocikličnom heterocikličnom grupom koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heterociklična grupa izborno supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Ci_6alkil, -O-Cj-6alkil, okso ili fenil;ili (5) -Ci-6alkil supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -C]_6alkil, -0-Ci_6alkil, okso ili fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, gde je R metil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je R<J>-H ili -Cm alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, gde je R<3>-H ili metil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, gde je R<J>-H; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je R<4>Cm alkil supstituisan sa aril, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -Cm alkil, -Cm alkil-OR<a>, -Cm haloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, -CN, -N02, -N(R<a>R<b>), -Cm alkil-N(R<a>R<b>), -C(=0)N(R<a>R<b>), -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -Cm alkil-C02R<a>, -OC02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C(=0)R<b>, -N(Ra)C02R<b>, -Cm alkil-N(R<a>)C02R<b>, metilendioksi vezan za dva susedna atoma ugljenika u prstenu, fenil, -Cm alkil-fenil, -O-fenil ili -(CH2)o-2-het; gde je het 5- ili 6-člani heteroartomatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, i het je izborno fuzionisan sa benzolovim prstenom, i izborno je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cmalkil, -Cm haloalkil, ■O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil ili -C02R<a>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, gde je R4 -CH2-fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, - OH, -Cm alkil, -CM fluoroalkil, -0-CM alkil, -O-Cm fluoroalkil, -(CH2)i.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-CO2R<a>, -(CH2)0-2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i svako R<a>i R<b>nezavisno je H ili -Cm alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, gde je R<4>-CH2-fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta, gde je svaki od njih nezavisno -F, -Br, -Cl, -OH, -Cm alkil, -Cm fluoroalkil, -0-CMalkil, -S02-CM alkil, -S-CM alkil, -N(CH3)2ili -0-CM fluoroalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, gde je R<4>p-fluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R1 je -Rk; Rk je fenil koji je (a) izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno: (1) halogen, (2) -Ci-6alkil, koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -0-G.6 alkil, -0-C,.6haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, - S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(=O)-(CH2)0-2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (3) -C].6 haloalkil, (4) -O-Ci-6 haloalkil, (5) -C(=0)R<a>, (6) -C02R<a>, (7) -C(=0)N(R<a>R<b>) ili (8) -C(=0)-C,_6alkil-N(R<a>R<b>); i (b) izborno monosupstituisan sa (1) -d.4 alkil-Rm ili (2) -C0-4alkil-N(R<a>)-C0-4alkil-R<m>; gde je R<m>aril izabran od fenil i naftil; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; gde je aril određen u Rm izborno supstituisan sa od 1 to 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -CM alkil, -CF3, -0-CM alkil, -OCF3ili -N(R<a>R<b>); zasićeni heterociklični prsten određen u R<m>je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil ili okso, i dodatno je izborno monosupstituisan sa fenil, -(CII2)i-2-fcnil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil, -C02-(CH2)i.2-fenil ili 5-ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; i heteroaromatični prsten određen u Rm je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil ili okso; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, gde: R2 je metil; R3je -H; R<4>je: (1) -CH2-fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, -OH, -Cm alkil, -Cm fluoroalkil, - O-Cm alkil, -O-Cm fluoroalkil, -(CH2),.2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-CO2R<a>, - (CH2)0-2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; ili (2) fuzionisana dvociklična karbociklična grupa izabrana od gde je Z1 -H ili -OH; i svako R<a>i R<b>nezavisno je H ili —C1-4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, gde je R<4>4-fluorobenzil ili 2,3-dimetoksibenzil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (II): gde Qje: (1) metil koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 -O-C1-4alkil, (2) fenil koji je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -F, -Cl, Br, -Cm alkil, -CF3, -O-C1.4alkil, -OCF3, metilendioksi vezan za dva susedna ugljenikova atoma, ili fenil, ili (3) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; gde je zasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -F, -Cl, -Br, -C].4alkil, okso, fenil ili -C(=0)-fenil; Tje: (1) -H, (2) -OH, (3) metil ili etil, izborno supstituisan sa -OH ili -O-C1.4alkil, (4) -O-O.4 alkil (5) -N(R<a>R<b>), (6) -N(R<a>)-(CH2)2-OH, (7) -N(R<a>)-C02R<b>, (8) -N(Ra)-C(=0)-(CH2),.2-N(RaRb), (9) -R<s>, (10) -(CH2),.2-RS ili (11) -(CH2)0.2-N(R<a>)-(CH2)o-3-R<s>; R<s>je: (1) fenil izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -CM alkil, -Cm alkil-0R<a>, -CM haloalkil, -0-G-4 alkil, -0-C,_4haloalkil ili - N(R<a>R<b>); (2) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Ci.4alkil, -Ci.4alkil-OR<a>, -Cm haloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cmhaloalkil, -C(=0)R<a>, okso, fenil ili -CH2-fenil; ili (3) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil, -Cmalkil-OR<a>, -Cm haloalkil, -O-C1.4alkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil ili okso; R<2>je (1) -Cm alkil, (2) -Cm alkil supstituisan sa -N(R<a>R<b>), uz uslov da -N(R<a>R<b>) nije vezan za atom ugljenika u -Cm alkil grupi koja je vezana za azot u prstenu, ili (3) -Cm alkil supstituisan sa 5- ili 6-članom zasićenom jednocikličnom heterocikličnom grupom koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; gde je zasićena heterociklična grupa izborno supstituisana sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil; R3je -H ili -Cm alkil; R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, -OH, -Cm alkil, -Cm fluoroalkil, -O-Cm alkil, - 0-CM fluoroalkil, -(CH2)i-2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-CO2R<a>, -(CH2)0-2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; svako R<a>i R<b>nezavisno je -H ili -Ci-4alkil; i s je ceo broj jednak nula, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, gde: Q je fenil; Tje: 0>H, (2) -N(R<a>R<b>), (3) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil ili -C(=0)R<a>, ili (4) -N(R<a>)-(CH2)i_2-heteroaromatična grupa, gde je heteroaromatična grupa 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 N atoma; R2 je metil; R<3>je-H;i R4 je -CH2-fenil gde je fenil izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -F, -Cl, -Br, -Cm alkil, -CF3, -0-C,.4alkil, -S02CH3, -SCH3, -N(CH3)2ili - OCF3; svako R<a>i R<b>nezavisno je -H, metil ili etil; i s je ceo broj jednak nula ili 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: R'je-R<k>; Rk je (i) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 0 do 1 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota ili (ii) dvociklična heterociklična grupa koja je benzolov prsten fuzionisan za 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 0 do 1 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota; gde je zasićeni heterociklični prsten ili dvociklična heterociklična grupa izborno supstituisana sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno (1) -Ci_4alkil, koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -0-CM alkil, -O-Cm haloalkil, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>,-S(=0)R<a>, - N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-2N(R<a>R<b>), N(R<a>)-C(<=>O)-(CH2)0.2N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, - S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (2) -OH, (3) -C(=0)R\ (4) -C02R<a>, (5) -C(=0)N(R<a>R<b>), (6) -C(=0)-C,.6alkil-N(R<a>R<b>), (7) -SR<a>, (8) -S(=0)Ra, (9) -S02R<a>, (10) -N(RaRb), (11) -Rm, (12) -Cm alkil-Rm, pri čemu je alkil izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -OH, -CN, -Cm haloalkil, -O-Cm alkil, -O-Cm haloalkil, -C(<=>0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(<=>0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, - S02N(R<a>R<b>) ili -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (13) -Co-4alkil-N(R<a>)-C0^t alkil-R<m>, (14) -C0-4alkil-O-Co-4alkil-R<m>, (15) -Co-4alkil-S-Co-4alkil-R<m>, (16) -Co-4alkil-C(=O)-C0-4alkil-R<m>, (17) -C(=O)-O-C0-4alkil-R<m>ili (18) -C(=O)N(R<a>)-C0-4alkil-Rm; gde je svako R<m>nezavisno -C3.6cikloalkil; aril izabran od fenil i naftil grupe; 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je bilo koje N izborno oksidovano tako da formira N-oksid; gde aril je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -C,.4alkil, -CF3, -0-CMalkil, -OCF3ili -N(R<a>R<b>); zasićeni heterociklični prsten je izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Ci-4alkil ili okso, i dodatno je izborno monosupstituisan sa fenil, - (CH2)i.2-fenil, -C(=0)-fenil, -C02-fenil ili -C02-(CH2)l-2-fenil; i heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil ili okso; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, gde R'je: R<8>je: (1) -H, (2) -Cm alkil, koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -OH, -O-Cm alkil, -OCF3, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili -C(=0)N(R<a>R<b>), (3) -C(=0)R<a>, (4) -C02R\ (5) -C(=0)N(R<a>R<b>), (6) -C(=0)-(CH2),.2-N(R<a>R<b>), (7) -S02R<a>, (8) -(CH2),.2-Rm, (9) -(CH2)o.2-C(=0)-(CH2)0.2-R<m>, (10) -C(=O)-O-(CH2)0-2-R<m>ili (11) -C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm; R10 je -H, -OH, -C,.4alkil, -O-Cm alkil, -N(R<a>R<b>) ili -0-(CH2)i.2-R<m>; R<12>je (1) -H, (2) -Ci_4alkil, koji je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -OH, -O-G.4alkil, -OCF3, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili -C(=0)N(R<a>R<b>), (3) -C(=0)R\ (4) -C02R<a>, (5) -C(=0)-(CH2),.2-N(R<a>R<b>) ili (6) -S02Ra; R2 je metil; R3je -H ili metil; R<4>je -CH2-fenil, gde je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, -OH, -Ci-4alkil, Ci-4fluoroalkil, -O-Cm alkil, - O-Cm fluoroalkil, -(CH2),.2-N(R<a>R<b>), S02R<a>, -(CH2)0-2-CO2R<a>, -(CH2)0.2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i svako R<a>i R<b>nezavisno je -H ili -Cm alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje formule (III): R<2>je: (1) -d-6 alkil, (2) -Ci-6alkil supstituisan sa -N(RaR<b>), uz uslov da -N(R<a>R<b>) nije vezan za atom ugljenika u -Cj-6 alkil grupi koja je vezana za azot u prstenu, (3) -Ci-6alkil supstituisan sa fenil koji je: (a) izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno halogen, -Cm alkil, -C1.4haloalkil, -O-Cm alkil, -0-Ci_4haloalkil ili -Co-6alkil-N(R<a>R<b>); i (b) izborno monosupstituisan sa -Ci-4alkil supstituisan sa 5- ili 6-članim zasićenim heterocikličnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; pri čemu je heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -C1-4alkil, okso ili 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; (4) -Ci-6alkil izborno supstituisan sa -OH i supstituisan sa 5- ili 6-članom zasićenom jednocikličnom heterocikličnom grupom koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; pri čemu je heterociklična grupa izborno supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Ci.6alkil, -O-Ci-6alkil, okso ili fenil; ili (5) -Ci.6alkil supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroaromatičnim prstenom koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; pri čemu je heteroaromatični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil, -O-Ci-6alkil, okso ili fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, gde R<2>je: (1) -CM alkil, (2) -(CH2)2.3-N(R<a>R<b>), (3) -(CH2),.3-fenil, gde je fenil: (a) izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, hloro, bromo, -Cm alkil, -CF3, -O-Cm alkil, -O-CF3ili -(CH2)i-3-N(R<a>R<b>); i (b) izborno monosupstituisan sa -(CH2)i-3-zasićenom heterocikličnom grupom koja je 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 ili 2 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma, pri čemu je heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Cm alkil ili piridil; (4) -(CH2)i-3-zasićena heterociklična grupa, gde je -(CH2)i-3- grupa izborno supstituisana sa -OH i zasićena heterociklična grupa je 5- ili 6-člana zasićena jednociklična heterociklična grupa koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od 1 do 3 N atoma, 0 ili 1 O atoma i 0 ili 1 S atoma; pri čemu je heterociklična grupa izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno -Ci-4alkil; ili (5) -(CH2),.3-piridil; R<3>je -H ili metil; R4 je -CH2-fenil, pri čemu je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, -OH, -Cm alkil, -Cm fluoroalkil, -O-Cm alkil, - O-Cm fluoroalkil, -(CH2)i-2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0.2-CO2R<a>, -(CH2)0.2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i svako R<a>i R<b>nezavisno je -H ili -Cm alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>je -C(=0)NH-(CH2),.2-R<k>; i Rk je (i) 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, ili (ii) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, gde R2 je metil; R3je-H ili metil; R<4>je -CH2-fenil, pri čemu je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta gde je svaki od njih nezavisno fluoro, bromo, hloro, -OH, -Cm alkil, -Cm fluoroalkil, -O-Cm alkil, - O-O.4 fluoroalkil, -(CH2),_2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>:-(CH2)0.2-CO2R<a>, -(CH2)0.2-N(R<a>)CO2R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) ili fenil; i svako R<a>i R<b>nezavisno je -H ili -Ci.4alkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine N-(2-etoksibenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-metilfenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3 -dimetoksibenzil)-2- {4- [(dimetilamino)metil] fenil} -5 -hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-di hi dropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[4-(pirolidin-l-ilmetil)fenil]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[4-(pirolidin-l-ilmetil)fenil]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]fenil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(dimetilamino)(fenil)metil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-2-[(4-formilpiperazin-l-il)(fenil)metil]-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2- {fenil[(piridin-3-ilmetil)amino]metil} -1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-benzil-l-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l,6-dih 4- karboksamid; 1- [2-(dimetilamino)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(2-metilfenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobeixril)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-m karboksamid; 2- benzil-N-(2,3-dimetoksibenzil)-l-[2-(dimetilamino)etil]-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{4-[(4-etilpiperazin-l-il)metil]fenil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2- {4- [(2-piridin-3 -ilpiperidin-1 -iljmetil] fenil} - l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(3-hloro-4-metilbenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 5- hidroksi-N-[( 1R, 2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-1 -metil-2-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]fenil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(4-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}fenil)-l-metil-6- okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(4- {[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1 -iljmetil} fenil)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-2-(4- {[(4-fluorobenzil)amino]metil} fenil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-(2-morfolin-4-iletil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 1 -[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1 -(piridin-3-ilmetil)-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l-(2-pirolidin-l-iletil)-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-benzil-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l-(2-piperidin-l-iletil)-l,6-dihid^ karboksamid; 2-( 1 -benzilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metilpiperidin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-benzilpiperidin-3-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; l-{3-[(dimetilamino)metil]benzil}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-l-[2-(dimetilamino)ctil]-5-hidroksi-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-6-okso-1 -(piridin-3-ilmetil)-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N4-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-5-metil-N2-(2-morfolin-4-iletil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2,4-dikarboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l-[3-(pirolidin-l-ilmetil)benzil]-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-[3-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-1 - {3- [(4-metilpiperazin-1 -il)metil]benzil} -6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-l-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)metil]be^ dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-l-[2-(morfolin-4-ilmetil)benzil]-6-okso-l,6-dihidroppirimidin-4-karboksamid; N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-6-okso-1 - {2- [(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)metil]benzil} -1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-pirolidin-2-il-l,6- dihidropirimidin-4-karboksamid; N4-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-N2-(piridin-2-ilmetil)-l,6-dihidropirimidin-2,4-dikarboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-(2-hidroksi-3-morfolin-4-ilpropil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidro karboksamid; N- (4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(2-morfolin-4-iletil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(2,2-dimetoksietil)-N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2-il]-N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-( 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il)-1,6-dihidropirimidin4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il)-6-okso dihidropirimidin-4-karboksami d; terc-butil (2S, 4R)-4-(benziloksi)-2-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)pirolidin-1 -karboksilat; terc-butil (2S, 4R)-2-(4-([(4-fluorobenzil)amino]karbonil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-4-hidroksipirolidin-1 -karboksilat; 2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(2S,4R)-4-hidroksipirolidin-2-il]-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(2S, 4R)-4-hidroksi-l-metilpirolidin-2-il]-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S,4R)-4-(benziloksi)-l-metilpirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S,4R)-l-benzoil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(N,N-dimetilglicil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-benzoil-2,3-dihidro-lH-m^ dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(piridin-2-ilkarbonil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; terc-butil 3-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-il)-4-metilpiperazin-1 -karboksilat; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-l,6-dihidropm 4-karboksamid; (+)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; (-)-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-metilmorfolin-3-il)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-( 1 -etil-2,3 -dihidro-1 H-indol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5 -hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-benzoilpiperidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-2-[ 1 -(piridin-2-ilkarbonil)piperidin-2-il]-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(2-m l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-benzoilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l -metil-6-okso-2-[ 1 -(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metilpirolidin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S, 4R)-4-(benziloksi)-l-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(dimetilamino)-2-feniletil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S, 4R)-l-benzoil-4-hidroksipiroHdin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-(l-izobutil-23-dihidro-lH-indol-2-il)-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-( 1 -izopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[ 1 -(N, N-dimetilglicil)pirolidin-2-il]-N-(4-fIuorobenzil)-5-hidroksi-l -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{l-[(6-bromopiridin-2-il)karbonil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-me okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metilpiperazin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-( 1 -benzoil-4-metilpiperazin-2-il)-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(piridiri-2-ilkarbonil)-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-il]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-( 1 -acetilpirolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(ciklopropilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-[ 1 -(metilsulfonil)pirolidin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-{l-[(4-metilmorfolin-3-il)karbonil]pirolidi okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-( 1,4-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(piridin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S, 4R)-l-acetil-4-(benziloksi)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-( 1 -izonikotinoilpirolidin-2-il)-1 -metil-6-okso-1,6-dimdropirimidin-4-karboksamid; 2- {1 -[(etilamino)karbonil]pirolidin-2-il} -N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2- {1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)karbonil]pirolidin-2-il}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S, 4R)-l-acetil-4-hidroksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(anilinokarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6 dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(4-etil-l-metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2- {1 -[(1 -oksidopiridin-2-il)karbonil]pirolidin-2-il} -6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2^ dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(4R)-3-acetil43-tiazolidin-4-il]-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6 dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-[l-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]-6-okso-l,^ dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(4-metiltiomorfolin-3-il)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-[4-fiuoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-acetilpirolidin-2-il)-N-[4-fiuoro-2-(metilsulfonil)benzil]-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(3-acetil-13-tiazolidin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-(acetilamino)-l-metiletil]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-acetilpirolidin-2-il)-N-(2-etoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1.6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(4-acetil-l -metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fiuorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-[l-metil-4-(pirazin-2-ilkarbonil)piperazin-2-il]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-( 1 -acetilpirolidin-2-il)-5-hidroksi-1 -metil-N- [2-(metiltio)benzil]-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2- {1 - [(1 H-imidazol-5-ilkarbonil)amino]-1 -metiletil} -1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l-benzoil-4-(pirazin-2-ilkarbonil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(4-benzoil-l -metilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[4-(benziloksi)-l-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil^6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-acetilpirolidin-2-il)-N-(2,3-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-(l-acetilpirolidin-2-il)-5-mdroksi-N-(2-met^^ 4-karboksamid; N1 -[ 1 -(4- {[(4-fluorobenzil)amino]karbonil} -5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-l-metiletil]-N2, N2-dimetiletandiamid; 2-( 1 -acetilpirolidin-2-il)-N-[2-(dimetilamino)benzil]-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-1 -acetilpirolidin-2-il] -N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[4-hidroksi-l-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-[l-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidi il)-l-metiletil]imidazo[2,l-b][l,3]tiazol-6-karboksamid; 2-[(2S, 4S)-l-acetil-4-fluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2- {1 -metil-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)karbonil]piperazin-2-il}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metil-1 - {[(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)karbonil]amino}etil)-6-okso-l ,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N1 - {1 -[4-( {[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzil]amino} karbonil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il]-l-metiletil}-N2,N2-dimetiletandiamid; 2-(4-acetil-l,2-dimetilpiperazin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(pirimidin-4-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(pirimidin-5-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-{l-metil-l-[(lH-pirazol-5-ilkarbonil)amino]etil}-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2R,4R)-l-acetil-4-metoksipirolidin-2-il]-N-(4-lfuorobenzil)-5-hidroksi-l-meti l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{l-[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-W okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-{l-[4-({[4-fluoro-2-(metilsulfom^ dihidropirimidin-2-il]-1 -metiletil} imidazo [2,1 -b] [ 1,3 ] tiazol-6-karboksamid; 2-[(2R, 4R)-l-benzoil-4-metoksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[4-(izopropilsulfonil)-l-metilpiperazin-2-il]-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[l,2-dimetil-4-(metilsulfonil)piperazin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-2-[(2S, 4R)-4-metoksi-l-metilpirolidin-2-il]-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2- {1 -[(metilsulfonil)acetil]pirolidin-2-il} -6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-l-acetil-4,4-difluoropirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2R, 4R)-l-acetil-4-etoksipirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-4, 4-difluoro-l-metilpirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(23-dimetoksibenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-2-[l-(piridazin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-2-( 1 -metil-1 - {[morfolin-4-il(okso)aceti l]amino} eti l)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{(2R, 4R)-l-[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-metoksipirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-4, 4-difluoro-l-(pirazin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-{(2S, 4S)-l-metil-4-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-2-il}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{l-[(dimetilamino)sulfonil]pirolidin-2-il) -N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2- {(2R, 4R)-4-etoksi-1 -[(metilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il} -N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-4, 4-difluoro-l-(piridazin-3-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-[(2S)-4, 4-difluoro-l-(piridin-2-ilkarbonil)pirolidin-2-il]-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksarnid; 2-{(2S)-l-[(dimetilamino)(okso)acetil-4, 4-difluoropirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l -metil-2-{l-[morfolin-4-il(okso)acetillpirolidin-2-il}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{(2S)-l-[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-6-okso-1,6-dihiđropirimidin-4-karboksamid; 2- {(2S)-1 -[(dimetilamino)(okso)acetil]pirolidin-2-il} -N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-5 - hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N1 -[ 1 -(4- {[(4-fluorobenzil)amino]karbonil} -5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-l -metiletil]-Nl ,N2,N2-trimetiletandiamide; 2-[(2S)-1 -acetilpirolidin-2-il]-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N-(4-fluorobenzil)-2-[(2S, 4S)-4-fluoro-l-metilpirolidin-2-il]-5-hidroksi-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; 2-{(2S, 4S)-1 -[(dimetilamino)(okso)acetil]-4-fluoropirolidin-2-il}-N-(4-fluorobenzil)-5 - hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-karboksamid; N1 -[1 -(4-{ [(3-hloro-4-fluorobenzil)amino]karbonil} -5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-l-metiletil]-N2,N2-dimetiletandiamid; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
29. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.
30. Kombinacija korisna za lečenje ili prevenciju HIV infekcije, ili za prevenciju, lečenje ili odlaganje početka SIDA-e, pri čemu je ta kombinacija terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i terapeutski efikasna količnina antivirusnog sredstva izabranog iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze.
31. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u postupku lečenja ljudskog tcla putem terapije.
32. Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 28, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za prevenciju, lečenje ili odlaganje početka SIDA-e, ili za lečenje ili prevenciju HIV infekcije.
33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje jejV<;->[l-(4-{[(4-fluorobenzil)amino]karbonil} -5-hidroksi-1 -metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1 - metiletilj-MA^-dimetiletandiamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
34. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je A^-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-l-metil-2-(l-metil-l-{[(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)karbonil]amino}etil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
35. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 33 ili 34, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.
36. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 33 ili 34, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u postupku za lečenje ljudskog tela terapijom.
37. Primena jedinjenja prema patentnom zahtevu 33 ili 34, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje HIV infekcije ili za prevenciju, lečenje ili odlaganje početka SIDA-e.
38. Kombinacija korisna za lečenje ili prevenciju HIV infekcije, ili za prevenciju, lečenje ili odlaganje početka SIDA-e, koja je terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 33 ili 34, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i terapeutski efikasna količina antivirusnog sredstva koje je izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, inhibitori ne-nukleozidne HIV reverzne transkriptaze i inhibitori nukleozidne HIV reverzne transkriptaze.
39. Kombinacija prema patentnom zahtevu 38, pri čemu je antivirusno sredstvo izabrano iz grupe grupe koju čine abacavir, abacavir + lamivudin + zidovudin, acemanan, ACH 126443, aciklovir, AD-439, AD-519, adefovir dipivoksil, AL-721, alfa interferon, AMD3100, amprenavir, ansamicin, antitelo koje neutralizuje pH osetljiv alfa aberantni interferon, AR177, atazanavir, beta-fluoro-ddA, BMS-232623, BMS-234475, kapravirin, Cl-1012, cidofovir, kurdlan sulfat, citomegalovirus imuni globin, gaciklovir, delaviridin, dekstran sulfat, dideoksicitidin, dideoksiinozin, DPC 681 & DPC 684, DPC 961 & DPC 083, EL10, efavirenc, famciklovir, emtricitabin, emvirin, HBY097, hipericin, rekombinantni humani interferon beta, interferon alfa-n3, indinavir, ISIS 2922, JE2147/AG1776, KNI-272, lamivudin, lobucavir, lopinavir, lopinavir + ritonavir, mozenavir, nelfinavir, novapren, pentafusaid, peptid T oktapeptidna sekvenca, PRO 542, PRO 140, trinatrijum fosfonoformijat, PNU-140690, probukol, RBC-CD4, ritonavir, sakvinavir, stavudin, T-1249, TAK-779, tipranavir, TMC-120 & TMC-125, TMC-126, valaciklovir, ribavirin i zidovudin.
YUP-356/04A 2001-10-26 2002-10-21 N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze RS51542B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU35604A YU35604A (sh) 2006-08-17
RS51542B true RS51542B (sr) 2011-06-30

Family

ID=26991691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-356/04A RS51542B (sr) 2001-10-26 2002-10-21 N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze

Country Status (34)

Country Link
US (5) US7169780B2 (sr)
EP (1) EP1441735B1 (sr)
JP (1) JP3927175B2 (sr)
KR (1) KR100862879B1 (sr)
CN (3) CN102229605B (sr)
AT (1) ATE318140T1 (sr)
BR (1) BRPI0213522C1 (sr)
CA (1) CA2463976C (sr)
CO (1) CO5580777A2 (sr)
CY (1) CY2008008I1 (sr)
DE (3) DE122009000048I1 (sr)
DK (1) DK1441735T3 (sr)
EA (1) EA007060B1 (sr)
ES (1) ES2258668T3 (sr)
FR (1) FR08C0026I2 (sr)
GE (1) GEP20063848B (sr)
HR (1) HRP20040373B1 (sr)
HU (2) HU230248B1 (sr)
IL (2) IL161337A0 (sr)
IS (1) IS2436B (sr)
LT (1) LTC1441735I2 (sr)
LU (1) LU91428I2 (sr)
ME (1) ME00427B (sr)
MX (1) MXPA04003932A (sr)
NL (1) NL300340I2 (sr)
NO (3) NO325206B1 (sr)
NZ (1) NZ533057A (sr)
PL (1) PL212914B1 (sr)
PT (1) PT1441735E (sr)
RS (1) RS51542B (sr)
SI (1) SI1441735T1 (sr)
UA (1) UA77454C2 (sr)
WO (1) WO2003035077A1 (sr)
ZA (1) ZA200402796B (sr)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
DE60128936T2 (de) 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
WO2002030931A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
CA2425625A1 (en) 2000-10-12 2002-07-18 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP4338192B2 (ja) 2001-08-10 2009-10-07 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス剤
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
ATE355064T1 (de) * 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
HU230248B1 (hu) * 2001-10-26 2015-11-30 Msd Italia S.R.L. N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok
WO2003070701A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2003270015A1 (en) 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2003094839A2 (en) * 2002-05-09 2003-11-20 Cytokinetics, Inc. Pyrimidinone compounds, compositions and methods
US20050234080A1 (en) * 2002-05-23 2005-10-20 Coleman Paul J Mitotic kinesin inhibitors
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1537089A4 (en) 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
ATE404563T1 (de) 2002-09-11 2008-08-15 Merck & Co Inc 8-hydroxy-1- oxotetrahydropyrrolopyrazinverbindungen, die sich als inhibitoren von hiv-integrase eignen
EP1558083A4 (en) 2002-09-30 2008-04-16 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
MXPA05007010A (es) * 2002-12-27 2005-08-18 Angeletti P Ist Richerche Bio Tetrahidro-4h-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana.
WO2004062613A2 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
AU2004285449A1 (en) 2003-10-20 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
EP1697331A4 (en) 2003-12-19 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US20050282839A1 (en) * 2004-01-12 2005-12-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
JP2007528394A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
EP1725556A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
CN101014574A (zh) 2004-03-09 2007-08-08 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
JP4824673B2 (ja) * 2004-05-07 2011-11-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) * 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) * 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) * 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
CA2568389A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EP2586444B1 (en) 2004-12-03 2019-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide HIV integrase inhibitors containing a release rate control composition
US20070259894A1 (en) * 2004-12-03 2007-11-08 Kelem Kassahun Use of Atazanavir for Improving the Pharmacokinetics of Drugs Metabolized by Ugt1a1
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
ES2727577T5 (en) * 2004-12-03 2025-04-02 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
JP5116660B2 (ja) * 2005-03-31 2013-01-09 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
DK1874117T3 (da) 2005-04-28 2013-09-23 Viiv Healthcare Co Polycyklisk carbamoylpyridonderivat med hiv-integrasehæmmende aktivitet
WO2006121831A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
JP2009502964A (ja) * 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
US7939537B2 (en) * 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
JP2009513640A (ja) * 2005-10-27 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼインヒビター
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US20090136570A1 (en) * 2006-01-20 2009-05-28 Bhagwant Rege Taste-Masked Tablets and Granules
WO2008010964A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
WO2008010953A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy
US20100216834A1 (en) * 2006-10-18 2010-08-26 Isaacs Richard C A Hiv integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
WO2009009531A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives for the treatment of hiv infections
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2495878C2 (ru) 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
CN101918372B (zh) * 2008-01-08 2014-03-26 默沙东公司 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法
ES2408654T3 (es) * 2008-07-02 2013-06-21 Avexa Limited Tiazopirimidinonas y uso de las mismas
MX2011003637A (es) * 2008-10-06 2011-04-27 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana.
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2549387T3 (es) 2009-06-02 2015-10-27 Hetero Research Foundation Procedimiento de preparación de raltegravir potásico amorfo
KR20120097476A (ko) * 2009-07-06 2012-09-04 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충제 화합물
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
EP3970702A1 (en) 2009-10-26 2022-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid pharmaceutical compositions containing an integrase inhibitor
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
JP5995728B2 (ja) 2010-03-04 2016-09-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
PT2542084T (pt) 2010-03-04 2018-03-23 Merck Sharp & Dohme Inibidores de catecol o-metil transferase e sua utilização no tratamento de distúrbios psicóticos
KR20130044381A (ko) * 2010-03-04 2013-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
EP2545048B1 (en) 2010-04-01 2014-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Raltegravir salts and crystalline forms thereof
US8987272B2 (en) * 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
CN102917695A (zh) 2010-04-09 2013-02-06 百时美施贵宝公司 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂
WO2011148381A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir
US9107922B2 (en) 2010-07-16 2015-08-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
US9163009B2 (en) * 2011-04-06 2015-10-20 Lupin Limited Salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
WO2013098854A2 (en) * 2011-12-26 2013-07-04 Emcure Pharmaceuticals Limited Synthesis of raltegravir
MX2014009015A (es) 2012-01-25 2014-12-08 Lupin Ltd Premezcla de potasio de raltegravir amorfo estable y proceso para la preparacion de la misma.
US20150166520A1 (en) * 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
CA2879245A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Savira Pharmaceuticals Gmbh Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
SI2822954T1 (sl) 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
WO2014172188A2 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
HUE036384T2 (hu) 2013-05-17 2018-07-30 Merck Sharp & Dohme Fúzionált triciklusos heterociklikus vegyületek mint HIV integráz inhibitorok
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
AU2014324829B2 (en) 2013-09-27 2017-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted Quinolizine Derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3087060B1 (en) 2013-12-23 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
US20170253585A1 (en) * 2014-02-03 2017-09-07 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
EP3119773A1 (en) 2014-03-21 2017-01-25 Mylan Laboratories Ltd. A premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016161382A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10647727B2 (en) 2015-06-25 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
EP3377066B1 (en) 2015-11-17 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3472134B1 (en) 2016-06-21 2021-10-20 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
AU2017329049A1 (en) 2016-09-15 2019-04-04 Lupin Limited Process for the preparation of pure and stable crystalline Raltegravir potassium Form 3
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
MX384729B (es) 2016-12-02 2025-03-14 Merck Sharp & Dohme Compuestos heterocíclicos tricíclicos útiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11246869B2 (en) 2017-11-14 2022-02-15 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of Raltegravir
MA54386B1 (fr) 2018-12-06 2023-08-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulateurs de trex1
WO2021016317A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of trex1
US12465565B2 (en) 2020-01-23 2025-11-11 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP11A (en) 1985-03-16 1987-12-22 The Wellcome Foundation Ltd Antiviral nucleosides.
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (sr) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
CN1142909C (zh) 1998-03-26 2004-03-24 盐野义制药株式会社 具有抗病毒活性的吲哚衍生物
US6306891B1 (en) 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
EP1086091A4 (en) 1998-06-03 2001-10-10 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
TR200100574T2 (tr) 1998-08-20 2001-07-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrojenöz heteroksiklik karboksamid türevlerini içeren antiviral ajanlar
ID29027A (id) 1998-12-25 2001-07-26 Shionogi & Co Turunan-turunan heteroaromatik yang mempunyai aktivitas penghambatan terhadap integrase hiv
US6713486B1 (en) 1999-03-04 2004-03-30 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
AU5880600A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Merck & Co., Inc. 1-(aromatic- or heteroaromatic-substituted)-3-(heteroaromatic substituted)-1,3-propanediones and uses thereof
JP5230050B2 (ja) * 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CA2425625A1 (en) 2000-10-12 2002-07-18 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2002030931A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
CA2425067A1 (en) 2000-10-12 2002-05-10 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as hiv integrase inhibitors
DE60128936T2 (de) 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
CZ20032332A3 (cs) 2001-03-01 2003-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Heteroarylové sloučeniny obsahující dusík, které mají inhibiční aktivitu proti HIV integrase
JP4338192B2 (ja) 2001-08-10 2009-10-07 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス剤
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
HU230248B1 (hu) * 2001-10-26 2015-11-30 Msd Italia S.R.L. N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok
AU2002349675A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
CN1700918B (zh) 2011-06-08
HU230248B1 (hu) 2015-11-30
US7435734B2 (en) 2008-10-14
IL161337A (en) 2010-02-17
YU35604A (sh) 2006-08-17
IL161337A0 (en) 2004-09-27
FR08C0026I1 (sr) 2008-07-18
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
ZA200402796B (en) 2005-03-30
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
NZ533057A (en) 2005-11-25
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
ME00427B (me) 2011-10-10
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
CY2008008I1 (el) 2009-11-04
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
GEP20063848B (en) 2006-06-12
CO5580777A2 (es) 2005-11-30
PL212914B1 (pl) 2012-12-31
US7169780B2 (en) 2007-01-30
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
PL369223A1 (en) 2005-04-18
PT1441735E (pt) 2006-06-30
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
CN102219750A (zh) 2011-10-19
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
US7820660B2 (en) 2010-10-26
CN102229605B (zh) 2015-01-14
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
NO325206B1 (no) 2008-02-25
IS2436B (is) 2008-10-15
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
NO20042165L (no) 2004-05-25
IS7213A (is) 2004-04-07
EA007060B1 (ru) 2006-06-30
CA2463976C (en) 2007-02-13
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
US7217713B2 (en) 2007-05-15
NO2008007I2 (sr) 2010-09-27
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
CN102219750B (zh) 2013-05-29
BR0213522A (pt) 2004-09-08
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
UA77454C2 (en) 2006-12-15
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
CN102229605A (zh) 2011-11-02
CN1700918A (zh) 2005-11-23
US20080275004A1 (en) 2008-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51542B (sr) N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze
JP6959299B2 (ja) 新規化合物
ES2281565T3 (es) Inhibidores de la integrasa de vih de tipo dihidroxipirimidina carboxamida.
KR20190003687A (ko) 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
KR20190004742A (ko) 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
AU2014234909A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
HK1210159A1 (en) Mk2 inhibitors
AU2002334207B8 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002334207A1 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
HK1085665B (en) N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase