UA77454C2 - N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase - Google Patents

N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase Download PDF

Info

Publication number
UA77454C2
UA77454C2 UA20040503960A UA20040503960A UA77454C2 UA 77454 C2 UA77454 C2 UA 77454C2 UA 20040503960 A UA20040503960 A UA 20040503960A UA 20040503960 A UA20040503960 A UA 20040503960A UA 77454 C2 UA77454 C2 UA 77454C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
methyl
hydroxy
fluorobenzyl
carboxamide
Prior art date
Application number
UA20040503960A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77454(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA77454C2 publication Critical patent/UA77454C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до М-заміщених 5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамідів і їх 2 фармацевтично прийнятних солей, до їх синтезу і їх застосування як інгібіторів ферменту ВІЛ інтегрази.
Сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можна використати для профілактики або лікування інфекції, викликаної ВІЛ, і для лікування або відстрочки виникнення СНІДУ.
Ретровірус, який називається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), являє собою етіологічний агент комплексного захворювання, яке включає прогресуюче руйнування імунної системи (синдром набутого 70 імунодефіциту; СНІД) Її руйнування центральної і периферичної нервової системи. Даний вірус раніше був відомий як ГАМ, НТІМ-ІЇ або АКМ. Загальною відмінною особливістю реплікації ретровірусів є впровадження інтегрази провірусної ДНК, що кодується вірусом, в геном клітини-хазяїна, необхідна стадія реплікації ВІЛ в
Т-лімфоїдних і моноцитоїдних клітинах людини. Передбачається, що інтеграція опосередковується інтегразою на трьох стадіях: збирання стабільного нуклеопротеїнового комплексу з вірусними послідовностями ДНК; 12 відщеплення двох нуклеотидів від З' кінця лінійної провірусної ДНК; ковалентне зв'язування видаленого З ОН кінця провірусної ДНК з шахоподібним зрізом, зробленим на цільовому сайті хазяїна. Четверта стадія процесу, репаративний синтез одержаного розриву, може здійснюватися клітинними ферментами.
Секвенування нуклеотидів ВІЛ показало присутність об'єднаного гена в одній відкритій рамці прочитування
ІКаїпег, ЇЇ. еї аїЇ.,, Маїшге, 313,277 (19853). Гомологія амінокислотної послідовності дає доказ того, що 20 об'єднана послідовність кодує зворотну транскриптазу, інтегразу і протеазу ВІЛ |Топ, Н. еї аЇ., ЕМВО .. 4, 1267 (1985); Ромжег, М. 0. еї аіЇ., Зсіепре, 231, 1567 (1986); Реап, |. Н. еї аїЇ., Маїшге, 329, 351 (1987).
Показано, що всі три даних ферменти є необхідними для реплікації ВІЛ.
Відомо, що деякі противірусні сполуки, які діють як інгібітори реплікації ВІЛ, являють собою ефективні агенти для лікування СНІДу і подібних захворювань, включаючи інгібітори зворотної транскриптази, такі як с 25 азидотимідин (АТ) і ефавіренц, і інгібітори протеази, такі як індинавір і нелфінавір. Сполуки даного Ге) винаходу являють собою інгібітори ВІЛ інтегрази і інгібітори реплікації ВІЛ. Інгібування інтегрази іп міго і реплікації ВІЛ в клітинах є безпосереднім результатом інгібування реакції перенесення ланцюга, що каталізується рекомбінантною інтегразою іп міо в ВІЛ-інфікованих клітинах. Особливою перевагою даного винаходу є високо специфічне інгібування ВІЛ інтегрази і реплікації ВІЛ. З 30 Даний винахід відноситься до нових гідроксипіримідинонових карбоксамідів. Дані сполуки корисні при ю інгібуванні ВІЛ інтегрази, профілактиці інфікування ВІЛ, лікуванні ВІЛ інфекцій і при профілактиці, лікуванні і відстрочці виникнення СНІДу і/або АКС, або у вигляді сполук як таких, або у вигляді їх фармацевтично З прийнятних солей або гідратів (коли це підходить), або як інгредієнтів фармацевтична композиція, як в ча поєднанні, так і за відсутності інших ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, протиінфекційних агентів, 3о імуномодуляторів, антибіотиків або вакцин. Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполуки формули (1): в ей () 70 я КХ «ай н- з Ї
Із» ШИ! Як де В" являє собою - ()-н, (2) -С4. валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково -і від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є їз монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ,- -0-С 4.валкіл, -0-С. валогеналкіл, 5о (5 О)Ке, -СОНе, -ВКе, -(-О)Ке, -М(ВеЕ), -С(-0)-0-С. валкіл-М(К2В2), М(В2)-С(-0)-0-С 4 валкіл-Щ(К 82), -8028 і-й а, -В2)502в2, -5О2М(В2У), -Щ(В2)-С(-ОВ, ке ; або -С(-:ОС-ОМВЕ), " (3)-85, о (4) -Су валкіл-КК, де: (Ї) алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 о або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -0О-Си и 4.валкіл, -О-Сі валогеналкіл, -М(В2ВУ), бо -ЩкКа)соО»ве, -МЩ(В2)С(50)-С 4 валкіл-М(В2В2), або -М(22)-Со валкіл-ОН за умови, що -ОН не приєднаний до вуглецю в альфа-положенні до М(КУ); і (і) алкіл необов'язково є монозаміщеним замісником -К З, -Су7 валкіл-К?, -М(К2)-С(50)-Со валкіл-КУ, -Щ(К2)-Со валкіл-К?, -0-Со валкіл-К?У, або -М(К2)-С(50)-Со валкіл-К?; де КУ являє собою 65 (а) арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -Со 4валкіл, -С/.валкіл-ОК?, -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -0-С. сгалогеналкіл, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, або арил; (в) 4-8--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з 500 ММ, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до б або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С..валкіл-ОКУ, -С..вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, -ЩК-о ме, -ббОжа, -Ф(50)-С. далкіл-(ВР), -50Ж2, оксо, арил, або С. валкіл-арил; або (с) 5-7--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і
З; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С4 валкіл-ОКУ, -С. вгалогеналкіл, -0-С..валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, оксо або арил; щі (5) -Совалкіл-О-Со валкіл-ВК, (6) -Со валкіл-Б(О)0-Со валкіл-ВК, (7) -0-С. валкіл-ОВК, (8) -О-Су. валкіл-О-С. валкіл-ВК, (9) -0-С. валкіл-(О)0ВК (10) -Со валкіл-М(В23-8Х, (11) -Со валкіл-Щ(Т2)-С. валкіл-ВК, (12) -Со валкіл-М(22)-С4 валкіл-ОВК, (13) -Со валкіл-С(-0)-8Х, см (14) -Со валкіл-С(-О)М(В2)-Со валкіл-ВК, і) (15) -Со валкіл-Ш(ВК2)С(50)-Со валкіл-ВК, (16) -Совалкіл-М(В2)С(:0)-О-Со валкіл-ВХ, або (17) -Со валкіл-Щ(В2)С(хО)С(В КО) « 22 являє собою -С 1-валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, ю необов'язково від 1 до б або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою « (1) галоген, М (2)-ОН, (3) -СМ, - (4) -0-С. валкіл, (5) -0-С. вгалогеналкіл, (6) -С(-о)ве, « дю (7) -СОЖУ, -о с (8) -5КУ, . (8) -8(-О)КУ, "» (19)-(В2В), (17)-с(«ОМ(ВеКУ), (123-М(К2)-С(50)-С 4 валкіл-М(ВВ), ш- (13) -50282, -і (14) (Кк), їз (153 -5БО2М(В2КУ), (16) -М(т2)-С(К)-О, о (17) -Сз вциклоалкіл,
Т» (18) арил, де арил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С4 вгалогеналкіл, -0О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -Со валкіл-М(К2Е), або -С. валкіл, заміщений 5- або б--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних зМ, О і 5;
Ф) де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє ка собою -С.і валкіл, оксо або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або во (19) 5-8в--ленний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою -С 1-валкіл, -0-С. валкіл, оксо, феніл або нафтил; 65 ВЗ являє собою -Н або -С. валкіл; В" являє собою (1) -н,
(2) Сі.валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -0-С /.валкіл, -0-С. бвгалогеналкіл, -МО», -Щвевг), -С(-ов2, -СОов2, -5828, -5(5:0)82, -50582 або -«МЩ(/К)СОВ, (3) С..валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, або -0-С 4 лалкіл, і який заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою: 70 (Ї) Сз вциклоалкіл, (і) арил, (ії) конденсований біциклічний карбоцикл, що складається з бензольного кільця, конденсованого з С 5-С7 циклоалкілом, (м) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно 75 вибранихзМ, О і 5, (М) 5- або 6--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М,
О і 5, або (мі) 9- або 10--ленний конденсований біциклічний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, де принаймні одне з кілець є ароматичним, (4) Со. валкініл, необов'язково заміщений арилом, (5) Сз.вциклоалкіл, необов'язково заміщений арилом, (6) арил, (7) конденсований біциклічний карбоцикл, що складається з бензольного кільця, конденсованого з
С 7циклоалкілом, Га (8) 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибранихзМ, С і 5, о (9) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, бів, (10) 9- або 10-членний конденсований біциклічний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, «фФ зо незалежно вибраних з М, О і 5, де принаймні одне з кілець є ароматичним, де кожний арил в (3) (її) або арил в (4), (5) або (6), або кожний конденсований карбоцикл в (3) (її), о або конденсований карбоцикл в (7) необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, «Її необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -С 1-валкіл, -С..валкіл-ЮКУ, - -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -СМ, -МО», -МЩ(В2В2У), -С4 валкіл-ХЙ(КеВР), -С(-ОЖМ(ВВ), - -Ф(50)К2, -СО2В2, -Сівалкіл-СОоВУ, -0ОСОо2, -5К2, -5(5:0)82, -50282, -ЖЩ(К23802в?, -502МЩ(ВеЕ), -МЩ(ка)с(-ове, -Щ(В2)СОовг, -С4 валкіл-МЩВ)СОВ, арил, -Су валкіл-арил, -О-арил або -Со валкіл-пеї, де Неї являє собою 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних « 20 з М, О ї 5, Її пеї необов'язково є конденсованим з бензольним кільцем і необов'язково заміщений одним або з декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 с замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою -С 1-валкіл, з -С. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, оксо, або -«СО2КУ; кожне насичене гетероциклічне кільце в (3) (м) або кожне насичене гетероциклічне кільце в (8) необов'язково заміщене одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, -І або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С4 вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, оксо, арил або - 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибранихзМ, О і 5; і їх кожне гетероароматичне кільце в (3) (М) або гетероароматичне кільце в (9) або кожний конденсований біциклічний гетероцикл в (3) (мі) або конденсований біциклічний гетероцикл в (10) необов'язково заміщені 1 одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від
Їх» 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -Сі валкіл, -С4 вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, оксо, арил або -С. валкіл-арил; або, альтернативно, вЕЗів разом з М, до якого обидва вони приєднані, утворюють С»з 7азациклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких (Ф, незалежно являє собою -С.. валкіл або оксо; ко кожний з 2, 22, ВУ ії ВЕУ незалежно являє собою -Н або -С. валкіл;
ВК являє собою карбоцикл або гетероцикл, де карбоцикл або гетероцикл необов'язково є заміщеними одним 60 або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 7 або від 1 до 6, або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою (1) галоген, (2)-ОН, 65 (3) -СМ, (4) -С.. валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -0-С 4.валкіл, -0О-С. вгалогеналкіл, -Ф(-о)в2, -сСО2Ве, -582, -5(-О)К2, -М(К2ВУ), -С(50)-(СНоЮ МВ), -М(В2)-С(-0)-(СН ою о мВ), -50582, -Щ(В2)502, -502МЩ(В2ЕУ) або -Щ(К2)-С(В2)-О, (5) -0-С. валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -0-С 4.валкіл, -0О-С. вгалогеналкіл, -Ф(-о)в2, -сСО2Ве, -582, -5(-О)К2, -М(К2ВУ), -С(50)-(СНоЮ МВ), -М(В2)-С(-0)-(СН ою о мВ), -50582, 70. -щ(в2)50в2, -502МЩ(В2ЕУ) або -Щ(К2)-С(22)-О, (6) -МО», (7) оксо, (8) -К(-О)Ке, 75 (9) -СОЖУ, (10) -54К8, (11) -(-ОКе, (12) -Щ(ВеКУ), (13) -С(хО)М(ККУ), (14) -С(-0)-С. валкіл-Щ(В2Е), (15) -КК)с(хО в, (16) - БОЖУ, (17) -502М(В2), (183 --(К2)50оН2, см (19)-В7, і) (20) -С..валкіл-К", де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до б або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4 вгалогеналкіл, «І -О-Сівалкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО282, -558, -5(-0)К2, -МЩ(Б2У), -Щ(ВСОов?, -58088, ою -Щ(Ка)5оже, -50М(В2В) або -МЩ(В23-С(В 20, (21) -Со валкіл-М(К2)-Со валкіл-К ", в (22) -Со валкіл-О-Со валкіл-К ", - (23) "Совалкіл-5-Совалкіл-к 7, м (24)-Со валкіл-С(-0)-Со валкіл-К 7, (25) -С(-0)-О-Со валкіл-К", (26) -ОЩ(-О)М(КУ)-Со валкіл-К ", « (27) -(К2)Ф(50)-К 7, (28). -Щ(К2)С(-0)-С. валкіл-К", де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками З с (наприклад, необов'язково від 1 до б або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 "» замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, " -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2НВ2, -582, -5(50)12, -Щ(К2У), -Щ(К2)СОов, -50282, -Щ2)50282, -502МЩ(В2ЕУ) або -М(К2)-С(22)-0О, - 55 (293-М(в2)-с(-0)-М(В2)-Совалкіл-К 7, (30) -М(К2)-С(50)-О-Со валкіл-К "7, це. (31) -Щ(т2)-С(:0)-М(В У)-505-Со валкіл-В "7, ї- (32) -С(50)-С(50)-М(КеКУ), сл 50 (33) -С(-0)-С. валкіл-502К2 або (34) -К(-0)-(-ОК ї» карбоцикл в ЕК являє собою (і) С 3-Св моноциклічне, насичене або ненасичене кільце, (ії) С7-С4о біциклічну кільцеву систему, або (іїї) С44-Сів трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце в (ії) або (ії) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим; 99 гетероцикл в ЕХ являє собою (і) 4-8--ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, (ії) 7-12-ч-ленну
ГФ) біциклічну кільцеву систему, або (іїї) 11-16--ленную трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце в (її) або т (її) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим; моноциклічне кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система містять від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, і доповнюючий залишок з атомів вуглецю; і де будь-який один або 60 декілька з гетероатомів азоту і сірки необов'язково є окисленими, і будь-який один або декілька з гетероатомів азоту необов'язково є кватернізованим; кожний К" незалежно являє собою С з. вциклоалкіл; арил; 5-8--ленний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або 9-10-членний б біциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де будь-який один або декілька з гетероатомів азоту і сірки в гетероциклі або біциклічному гетероциклі необов'язково є окисленими, і будь-який один або декілька з гетероатомів азоту необов'язково є кватернізованим; і де циклоалкіл або арил, визначені для К ", необов'язково заміщені одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 5 або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеними), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, необов'язково заміщений -О-С. далкілом, -С. вгалогеналкіл, -О-Су валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -М(К2БУ), арил або -С, валкіл-арил, і моноциклічний або біциклічний гетероцикл, визначений для К ", необов'язково заміщений одним або 70 декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 6 або від 1 до 5, або від 1 до 4, або від 1 до 3, або 1, або 2 замісниками; або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С. валкіл, -С. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0О-С. вгалогеналкіл, оксо, арил, -Сі валкіл-арил, -С(50)-арил, -бО25-арил, -СО.-С.і валкіл-арил, 5-або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 71 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, або 5-або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 72 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; і кожний п незалежно являє собою ціле число, що дорівнює нулю, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуки даного винаходу, і способи одержання таких фармацевтичних композицій. Даний винахід додатково включає способи лікування СНІДУ, способи відстрочки виникнення СНІДу, способи профілактики СНІДу, способи профілактики інфікування ВІЛ і способи лікування інфекції, викликаної ВІЛ.
Інші варіанти здійснення, аспекти і відмінні особливості даного винаходу або будуть описані далі, або будуть очевидні з подальшого опису, прикладів і прикладеної формули винаходу.
Даний винахід включає М-заміщені гідроксипіримідинонові карбоксаміди, вказаної вище формули (І). Дані СМ сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі являють собою інгібітори ВІЛ інтегрази. г)
Варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули (І) в точності так, як визначено вище, за винятком того, у визначенні ВК ВК необов'язково є заміщеним одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою один із замісників (1)-(18), і необов'язково є монозаміщеним одним із замісників (19)-(34).
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), як спочатку визначено вище, за З винятком того, що визначення ЮК 2 включає умову, що жоден з наступних необов'язкових замісників не Ів) приєднаний до атома вуглецю в -С..валкільній групі, який приєднаний до кільцевого азоту: галоген, -ОН, « -0-С. валкіл, -О-С.і вгалогеналкіл, -3К2, -5(5:О)К2, або -М(К2)-С(В2)-О. Інакше кажучи, жоден з даних замісників не приєднаний до атома вуглецю в альфа-положенні до кільцевого азоту. -
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), як спочатку визначено вище, за їч- винятком того, що, у визначенні К 1,8! являє собою один із замісників (1)-(16), ії, у визначенні К Кк вк необов'язково заміщений одним або декількома замісниками (наприклад, необов'язково від 1 до 7 або від 1 до 6, або від 1 до 5, або від 71 до 4, або від 1 до 3, або від 1 до 2 замісників, або необов'язково є монозаміщеним), кожний з яких незалежно являє собою один із замісників (1)-(31). «
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де В являє собою: - с (-н, ц (2) -С4 валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно ,» являє собою галоген, «ОН, -СМ, -О-С 4 валкіл, -О-Сі вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2НВ2, -552, -8(5О)К2, -Щ(К2Е У), -Ф(50)-(СН до -М(В2В 2), -М(2)-С(503-(СНо)юз-М(Вев2), -80282, -Щ(К350ов2, -5О2Щ(В2ЕУ), -Щ(В23-С(:Ов; -1 45 або -«Щ(К?)С(-О)С(-ОМ(В 2), ш- ще -й ть (3) Ех, ся 70 (4) «Спо)оз-АК, де: (Ї) фрагмент -«(СН»)4.з необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно
Т» являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -0-С ївалкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -М(К2ВР), -МЩ(ВСО2В, -М(В2)С(-0)-(СНо)юз-МЩ(ВРВУ), або -М(К2)-(СНо)»3-ОН за умови, що -ОН не приєднаний до атома вуглецю в альфа-положенні до (КУ); і (і) фрагмент -(СН.)/-3- необов'язково є монозаміщеним -К З, -С. валкіл-К?, -М(К2)-С(50)-(СН»)оз-КУ,
Ф, -Щ(К2)-(СНа)оз-К?, -О-(СНо)оз-К?, або -М(К2)-С(50)-(СН)о3-КУ; де КЗ являє собою ко (а) арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -С.івалкіл, -Сівалкіл-ОКУ, -С. бвгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, 60 метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю або арил; (в) 4-8--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з
М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково є заміщеним одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С /.валкіл, -С4 валкіл-ОКУ, -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -ОС, сгалогеналкіл, -С(-О)К", -«СО У, -Ф(50)-(СНо)о3-МЩ(В282)-80282, оксо, арил або -(СНо)4.з-арил; або бо (с) 5-7--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і
5; де гетероароматичне кільце необов'язково є заміщеним одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С4 валкіл-ОК2, -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -ОС. вгалогеналкіл, оксо або арил; (5) «СНо)о-3-0-(СНо)оз-А, (6) «СН2)о-з-8(О)(СНо)ов-Ах, (7) «СН2)і-3-ОВК, (8) «СНдо-з-04(СНадоз-в, / (9) -О4(СН»)-3-8(О) АК, (10) «СНо)оз-М(2)-АХК, (11) «СН)юз-М(В2)- (СН) 8- Ах, (12) «СНо)дозг-М(В2)-(СН2) 13-Х, (13) «СНо)оз-с(50)-АХ, 12 (14) «СН2)доз-С(ОМ(А 2) (СН»)о-з3- АХ, (15) «СН2)оз-МЩ(В2)С(50)(СН 2)о-3- АХ, (16)(СН2)оз-М(В2)0(50)-04(СН)оз- А, (17) -С(СсНЗЬМ(В2)К(-О)Ке, (18) -С(СНІЬМ(82)С(:О)ВК або (19) -С(СНЗЬМ(В2)С(-0)С( ОКА КУ); і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
У даному аспекті даного винаходу В" являє собою одну з груп (1)-(16). Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполукою формули (І), де В! являє собою: с (1)-Н, о (2)-С..далкіл, який необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -0-С. далкіл, -0-С. лгалогеналкіл, -ЩК-о же, -б0жк8, -БКУ, -(-О)КУ, -Щ(ВеВ У, -Ф(50)-С у далкіл-(ВК), -МЩ(22)-С(-0)-Сьо лалкіл-ХЖ(Кв2), -50282, -«Щ(К 238022, -302М(В2В2), -М(К2)-С(-ОВ, "ку "або -ЩА2)С(5О)С(ОМ(В 2), т
В де а « (3) -4Х, - (4) -С4.далкіл-ВХ, де: (Ї) алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, - -0-С. далкіл, -0-С. дгалогеналкіл, -Щ(КеВ), -ЩеЕСОВ, -Щ(22)С(50)-Со далкіл-Ж(К В), або -М(К2)-Со далкіл-ОН; (ї) алкіл необов'язково є монозаміщеним замісником -ВБ 5, -Щ(22)-С(50)-Со далкіл-К?, -М(К2)-Со далкіл-КУ, « 40. -0-Соу далкіл-К?, або -Щ(К2)-С(50)-Со далкіл-К?; де Со 4 являє собою - с (а) арил, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, ч» -С. лалкіл, -С. лалкіл-ОНУ, -С. агалогеналкіл, -0-С. лалкіл, -0-С. дгалогеналкіл, метилендіокси, приєднаний до " двох суміжних атомів вуглецю, або феніл; (5) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, 0 і 5; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє - собою галоген, -С.4.алкіл, -С4 лалкілоОкК У, -С. л«галогеналкіл, -0О-С. далкіл, -0-С. «галогеналкіл, оксо або феніл; -І або (с) 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно ве вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких 4! 20 незалежно являє собою галоген, -С 4.лалкіл, -С4 лалкіл-ЮОК2, -С. лгалогеналкіл, -0-С. залкіл, -0-С. лгалогеналкіл,
І» -С(хФО)В2, -СО2Н82, -С(50)-Со далкіл-Ж(В2Е), -50282, оксо або феніл; (5) «СНадоз-С(ОМ(В2)-(СН)о--АХ, (6) -С(Сі далкіл)ьм(В)С(-ОВ, (7)-С(С лалкіл)ьМ(В)С(-ОВК, або о (8) -Ф(01 лалкіл»іцА у ОСС ом ье); і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; іме) або її фармацевтично прийнятна сіль.
В аспекті даного варіанту здійснення В являє собою одну з груп (1)-(5). 6о Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де В являє собою: ()-Н, (2) -С4.лдалкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -0-С. далкіл, -О-С.4 лгалогеналкіл, -С(-О)К2, -«СО22, -Щ(В2ЕУ) або -С(-0)-(СНо)ю о-МЩ(В2Е, (3)-8Х, бо ко де: (4) («СН») 1 А-К, де:
(Ї) фрагмент -(СН»)4.4- необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -О-С. далкіл, -О-С.4 лгалогеналкіл або -М(К2ВУ), і (ії) фрагмент -«(СН»)4.4- необов'язково є монозаміщеним замісником -К? або -М(К2)-(СН»)4.2-К?, де КЗ являє собою (а) феніл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С.4 лалкіл, -С4 лалкіл-СЖУ, -С. угалогеналкіл, -О-С. далкіл або -0-С. угалогеналкіл; (5) 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М,
О і 55; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє 70. собою галоген, -С. далкіл, -С4 лалкіл-ОКУ, -С. «галогеналкіл, -О-С. далкіл або -О-Сі у галогеналкіл; або (с) 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 41.лалкіл, -С4 лалкіл-ОКУ, -С. «галогеналкіл, -0О-С. лалкіл, -0О-С. дгалогеналкіл, /5 -Ф(«О)К2 або -«СОЖУ, (5) -С(хО)М(В2)4(СНа)о-з- АХ, (6) -С(снз»м(К)сну ве, (7) -«С(СНнзріцве)с(О вх, (8) -С(СНз)о(В2)с(хОо)с(- ОМА А); і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
В аспекті даного варіанту здійснення К" являє собою одну з груп (1)-(5).
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де
ВК являє собою С звциклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; біциклічний карбоцикл, вибраний з. СМ інданілу і тетрагідронафтилу; 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 7 до 4 г) гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів незалежно вибраних з М, О і 5; або біциклічний гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, конденсоване з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних зМ, О і 5; « де циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або ю біциклічний гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою: (1) галоген, - (2)-ОН, ї- (3)-СМ, 3о (4) -Сі4 дгалогеналкіл, - (5) -С4.далкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, -СМ, -0-С. далкіл, -О-С. лгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2В2, -3К2, -5(5:0)К2, -Щ(ВеВЕ), -С(-0)-(СНоЮ МВ); -М(82)-С(50)-(СНо)ю 2 М(В2в2), -80282, -«М(В2)50282, -502М(В2В2) або -М(22)-С(В 2-0, « (6) -0-С. дгалогеналкіл з 70 (7) -0-С..далкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, с -СМ, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2В2, -3К2, -5(5:0)К2, -Щ(ВеВЕ), -С(-0)-(СНоЮ МВВ), ;» -М(82)-С(-0)-(СНо)ю о ще), -50282, -«М(82)80222, -БО2М(В2В2) або -Щ(2)-С(В 3-0, (8) -МО», (9) оксо, -і (10) -К(-ОЖУ, -1 (11) -СОЖУ, (12) -5К8, ь (13) -В(хОВе, с 700000 (ад -щ(вав»),
ГТ» (15) -С(хО)М(ККУ), (16) -С(-0)-С. валкіл-Щ(В2Е), (17) -Щ(к)с(Ов, вв 00 (18)-ВОжНа, о (183 -502М(В2), (193 -- (К2)50.Н2, дк (20)-А 7, (21) -С.лдалкіл- "7, 60 (22)4сН)юо-МВ2)(СНо)ооА, (23) «СН2)о2-О-(СНа)о-АТ, (24) «СН2)о2-54(СН2)оо-К, (25) «СН2)о2-С(50)(СН дов, б5 00 (26)-С(50)-04СН)ооА, (27) -Ф(-О)М(КУ)-К" або
(28) -С(50)-С(хоО)М(ВеКУ); і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Торкаючись аспекту даного варіанту здійснення, циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл необов'язково є заміщеними 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з груп (1)-(27).
Торкаючись іншого аспекту даного варіанту здійснення, БК ХК (тобто, циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл) необов'язково є заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою один із замісників (1)-(19), і необов'язково 70. є монозаміщеним одним із замісників (20)-(28). Як відмінна особливість даного аспекту ВХ необов'язково є заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою один із замісників (1)-(19), і є монозаміщеним одним із замісників (20)-(28).
В іншому аспекті даного варіанту здійснення кожний К '" незалежно являє собою С з циклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 72 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де будь-який М необов'язково окислений з утворенням М-оксиду; або біциклічний гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, конденсоване з 5- або б--ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних зМ, О і 5; де циклоалкіл або арил, визначені в К", необов'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 1 4алкіл, -С4 лгалогеналкіл, -О-С. далкіл, -О-С1 дгалогеналкіл, -Щ(К2Е), феніл або -«СНо) то" феніл; насичене гетероциклічне кільце, визначене в К", необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С"алкіл, необов'язково заміщений -О-С 4.далкілом, -С4.лгалогеналкілом, -О-С. лалкілом, с -0-С. дгалогеналкілом, оксо, фенілом, -(СН»)4.2-фенілом, -С(-:О)фенілом, -СОо-фенілом, -СО2-(СН»о)/.2фенілом, о 5- або 6--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з
М ОЇ; гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл, визначене в К", необов'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4далкіл, -С4 лгалогеналкіл, -О-С.4 лалкіл, « -0-С. дгалогеналкіл, оксо, феніл або -(СН»).4.о-феніл. ю
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де Б К являє собою феніл; 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з 1 або 2 атомів М, 0 або 1 « атоми О і 0 або 1 атоми 5; 5-або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибраних з ча 1 або 2 атомів М, 0 або 1 атоми О і 0 або 1 атоми 5; або біциклічний гетероцикл, який являє собою бензольне
Зо кільце, коденсоване з 5- або б--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить 1 або 2 атоми азоту; - і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Як аспект даного варіанту здійснення (а) феніл, насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл « необов'язково є заміщеними 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою (1уфтор, як с (2) хлор, "» (3) бром, " (4)-ОН, (5) -СгРз, (6) -С4.лдалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, 7 -СМ, -0-С. далкіл, -ОСЕ»5, -Щ(В2Е2), -С(-ОМ(В2ВУ) або -МЩ(К2)-С(503-(СН)ю 2 (ВВ), - (7)-ОСЕ, (8) -0-С. далкіл, ть (9)-с(-ОВа,
ФО (10)-сожа,
Т» (11) -5548, (12) -5К8, (13) -Щ(ВеКУ), 55 (145) -С(-ОМ(ВУКУ), о (15) -С(х0)(СН2)ї2- (Ве), юю (16) --(К)С(-ОВ або (17) -БОКУ; (Б) феніл необов'язково є монозаміщеним замісниками (7) («СН») о-К" або (2) «СНа)оо-МЩ(ВР)(СНо)оо-А т Ї (с) насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл необов'язково є моно- або дизаміщеними таким замісниками як 65 (1) оксо, (2) «СН о-К,
(3) -О-(СН»)4.25-К" або (4) «СНао)о1-6(-0)4(СН2)о-К
Як відмінна особливість попереднього аспекту, кожний К"" незалежно являє собою циклопропіл; феніл; 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, вибране з піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, піперазинілу і морфолінілу; або 5- або б-членне гетероароматичне кільце, вибране з тієнілу, піридилу, необов'язково у вигляді М-оксиду, імідазолілу, піролілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, піразинілу, піримідинілу, триазолілу, тетразолілу, фуранілу і піридазинілу; де циклопропіл є незаміщеним; феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.лалкіл, -СЕз, -0-С. далкіл, -ОСЕз або -Щ(В2В); насичене гетероциклічне кільце необов'язково є заміщеним 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С 4.алкіл, -СЕз, -0-Сі лалкіл, -ОСЕ»з, оксо, феніл, -«(СН»).офеніл, -С(-0)-феніл, -СОо-феніл або 79 -60О.-СНо-феніл; і гетероароматичне кільце необов'язково є заміщеним 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С..далкіл, -СЕз, -0-С. лалкіл, -ОСЕ», оксо, феніл або -«СНо)..феніл.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де К2 являє собою: (1)-С. валкіл, (2) -Сі валкіл, заміщений -М(КеЕ У), (3) -С4. валкіл, заміщений фенілом, де феніл є: (а) необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.далкіл, -С. лгалогеналкіл, -О-С. далкіл, -О-С. дгалогеналкіл або -Со лалкіл-Щ(К2Е У; ї сч (Б) необов'язково монозаміщеним -С 4.4алкілом, заміщеним 5-або б--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1 або 2 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; о де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С..валкіл, оксо або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атоми О і 0 або 1 атоми 5; або « (4) -С..валкіл, необов'язково заміщений -ОН і заміщений 5-або б-ч-ленним насиченим моноциклічним гетероциклом, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів ів) 5; де гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -Сі. валкіл, « -0-С.. валкіл, оксо або феніл; або (5) -С/.валкіл, заміщений 5-або б--ленним гетероароматическим кільцем, яке містить від 1 до З гетероатомів, і - вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; де гетероароматичне кільце необов'язково є їч- заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С. валкіл, -0-С. валкіл, оксо або феніл; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), точно така ж, як визначено в щойно приведеному попередньому варіанті здійснення, за винятком того, що коли К 2 являє собою -С 1-валкіл, « 70 заміщений -М(В2ВУ), це здійсненне за умови, що -М(В2ЕУ) не приєднаний до атома вуглецю в -Сівалкільній ЩЗ с групі, який приєднаний до кільцевого азоту (тобто, що -М(В 2?) група не приєднана до атома вуглецю в а альфа-положенні до кільцевого азоту). » Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де 2 являє собою метил, і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де ЕЗ являє собою Н або -С. далкіл; ш- і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. -І В одному аспекті даного варіанту здійснення КЗ являє собою -Н або метил. В іншому аспекті такого варіанту їз здійснення КЗ являє собою -Н.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де В 7 являє собою С 4 далкіл, о заміщений арилом, який необов'язково є заміщеним 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою ї» галоген, -ОН, -С.і.залкіл, -С.4.алкіл-ОМКе, -С. лгалогеналкіл, -О-С..залкіл, -0О-С. лгалогеналкіл, -СМ, -МО», -ЩВ2В), -Сі.лалкіл-МЩ(В2в), -С(-ОЖ(ВеВУ), -С(:О)В2, -СО»в2, -Сі далкіл-СО»У, -ОСОЖжУ, -8К2, -(-ОКУ, -50.82, -Щ(2)80овР, -802Мщ(ВеВР), -М(В2)С(О)вВР, -МЩ(В2)СОоВР, -С. лалкіл-М(К2)СОоВ?, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, феніл, -Смалкіл-феніл, -О-феніл або -«СНао)о.о-пеб;
Ге! де пеї являє собою 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, і Не( необов'язково є конденсованим з бензольним кільцем і необов'язково є заміщеним 1 ко або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С о 4.алкіл, -С..лгалогеналкіл, -О-С. лалкіл, -0-С. лгалогеналкіл або -«СОЖЖУ; 6о і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Інший варіант здійснення даного винаходу являє собою сполуку формули (І), де Б 7 являє собою -СНо-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С. далкіл, -С4 афторалкіл, -О-С. далкіл, -О-С4 «фторалкіл, -«(СНо)їо-М(В2Е2), -50282, - (СНо)юю-СОоВ, - ря (СНг)юю-ЩВУСО2В, -МО», -582, -МЩ(В2В) або феніл; кожний з В2 і Е? незалежно являє собою Н або -С. далкіл;
і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
В одному аспекті попереднього варіанту здійснення Б" являє собою -СН о-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -Е, -Вг, -СІ, -ОН, -С 4.далкіл, -С4.афторалкіл, -0О-Сідалкіл, -505-С4 далкіл, -5-С.4 лалкіл, -М(СНая)» або -0-С. «фторалкіл. В іншому аспекті попереднього варіанту здійснення 27 являє собою п-фторбензил або 2,3-диметоксибензил.
В іншому аспекті попереднього варіанту здійснення феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 4.лалкіл, -С4.афторалкіл, -00-С. лалкіл, -0-Сі афторалкіл, -(СН.)ї о-М(В2в), -80582, -««СНо)оа-СО0282, ««СНо)ю о-Щ(В2)СО2В, -МО» або феніл.
В іншому аспекті попереднього варіанту здійснення феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -РЕ, -Вг, -СІ, -ОН, -С 4. лалкіл, -С4. афторалкіл, -0-С. лалкіл або -0-С. /фторалкіл.. В іншому аспекті попереднього варіанту здійснення В" являє собою п-фторбензил або 2,3-диметоксибензил.
Клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І), де
В являє собою -ВК; т ВК являє собою феніл, який (а) необов'язково є заміщеним 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою: (1) галоген, (2) -С4.валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -0-С.і валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО282, -558, -5(-0)К2, -МЩ(Б2ВУ), -С(50)-(СНоЮгМ(ВеВУ), -М(82)-С(-0)-(СН)юо-МЩ(В ов), -50282, -«Щ(82)50222, -БО2М(В2Е2) або -Щ(2)-С(В 30, (3) -С4 вгалогеналкіл, (4) -0-С. вгалогеналкіл, (5) -С(-ОКУ, с (6) -СОкУ, о (7)-ССОМ(ВеВ) або (8) -С(-0)-С. валкіл-МЩ(К2В У); і (Б) необов'язково є монозаміщеним замісниками (1)-С.лдалкіл-К" або З 3о (2) -Солд-алкіл-М(В2)-Содалкіл-в 7: ю де К" являє собою арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що « містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де - арил, визначений в К", необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою ї- галоген, -Сі далкіл, -«СЕз, -О-С. далкіл, -ОСЕз або -Щ(В2ВУ; насичене гетероциклічне кільце, визначене в К", необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С 4у,алкіл або оксо, і додатково необов'язково є монозаміщеним фенілом, « -«СНо)іо-фенілом, -С(-О)-фенілом, -СОо-фенілом, -СО2-(СНо)о-фенілом, або 5- або б-членним гетероароматичним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, ОО і 5; - с гетероароматичне кільце, визначене в К", необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких "» незалежно являє собою -С..алкіл або оксо; " і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (І), де
В? являє собою метил; ї ЕЗ являє собою -Н; - В" являє собою: їз (1) -СНо-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, «ОН, -С..далкіл, -С4 афторалкіл, -О-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл, -(СН). о-МЩ(В22 У), -50582, і-й -(СН»)юг-СО2Н82, «СНо)ою-М(В2)СОов, -МО», -582, -Щ(В2Е У) або феніл; або
ГТ» (2) конденсований біциклічний карбоцикл, вибраний з й (Ф. жна я п Шо заойих зов ж про п ях 60 де 7" являє собою -Н або -ОН; і кожний з В: і ВЕ? незалежно являє собою Н або -С. далкіл; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Інший підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (І), де б5 В являє собою 4-фторбензил або 2,3-диметоксибензил; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Ще один підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (І), де ВК? являє собою метил; КЗ являє собою -Н; 7 являє собою 4-фторбензил або 2,3-диметоксибензил; кожний з
Ва ії 2? незалежно являє собою Н або -С 1-лалкіл; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або їх фармацевтично прийнятні солі.
Інший клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І): се І (1)
І де О являє собою: (1) метил, який необов'язково заміщений 1 або 2 -0-С. залкілами, (2) феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -РЕ, -СІ, -Вг, -С..лалкіл, -СЕз, -0-С..залкіл, -ОСЕз, метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, або феніл, або (3) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -Р, -СІ, -Вг, -С4 лалкіл, оксо, феніл або -С(-0)-феніл;
Т являє собою: (1) -н, (2)-ОН, с (3) метил або етил, необов'язково заміщений -ОН або -0О-С. далкілом, о (4) -0-С. далкіл (5) -(Кев), (6) -«Щ(к)(СН2)»-ОН, зо (7) --(82)-СО2Ве, ч (8) -МЩ(К2)-С(50)-(СН2 о- (АВ), о (9) -К9, (10)-(СН2)4.2-К? або «г (17) «СН2)оо-Мщ(2)(СН)о-з-Ке;
КЗ являє собою ї- (1) феніл, який необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, - -С. далкіл, -С4.лалкіл-ОК2, -С4 лгалогеналкіл, -О-С..4 алкіл, -О-С4 лгалогеналкіл або -Щ(К2В); (2) 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з яких « незалежно являє собою -С о 4далкіл, -С4.алкіл-ОМКе, -С. лгалогеналкіл, -О-С. залкіл, -0О-С. /галогеналкіл, т0 -ФКО)Ке, оксо, феніл або -СНо-феніл; або 8 с (3) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, "з О ії 5; яке необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -Си /4.алкіл, -С. лалкіл-ОК2, -С. дгалогеналкіл, -О-С. далкіл, -О-С. лгалогеналкіл або оксо; КЕ? являє собою 15 (1) -С. далкіл, - (2) -Сі далкіл, заміщений -М(К2Е), або (3) -С.4.лалкіл, заміщений 5- або б--ленним насиченим моноциклічним гетероциклом, який містить від 1 до З - гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, О або 1 атомів О, і 0 або 1 атомів 5; де насичений гетероцикл їз необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С. ;алкіл;
ВЗ являє собою -Н або -С. далкіл; і-й ВЕ" являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно
Я» являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 44 алкіл, -С4ифторалкіл, -0О-С. далкіл, -0-С. фторалкіл, -(СН.), о-Щ(ВеК), -502582, -«СНо)юа-СО2, ««СНо)оа-МЩ(В2)СОов, -МО», -«582, -Щ(В2Е) або феніл; кожний В: і 2? незалежно являє собою Н або -С 4 далкіл; і з являє собою ціле число, що дорівнює нулю, 1 25 або 2;
ГФ) або її фармацевтично прийнятну сіль.
ГФ В аспекті даного класу, ВЕ" являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -Со о 4.лалкіл, -С4.афторалкіл, -О-С. залкіл, во -0-С. а фторалкіл, -«СНо)1.2-М(В2В2), -50282, -««СНа)оа-СО22, ««СНа)ою-МЩ(В2)СО»оВ, -МО», або феніл.
Підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (ІІ) в точності так, як це визначено в попередньому класі, за винятком того, що коли К 2 являє собою -С 4 далкіл, заміщений -МЩ(К2Е), це відбувається за умови, що -М(К 2) не приєднаний до атома вуглецю в -С. далкільній групі, який приєднаний до кільцевого азоту (тобто, що група -М(В 22?) не приєднана до атома вуглецю в 65 альфа-положенні до кільцевого азоту).
Інший підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (І),
де
О являє собою феніл;
Т являє собою: (7)-н, (2) -Щ(Кев), (3) 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; яке необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С..лалкіл або -С(-О)КУ, або (4) -М(К2)-(СН»)4.2-гетероароматична група, де гетероароматична група являє собою 5- або 6б--ленне кільце, що містить 1 або 2 атоми М;
В? являє собою метил;
ВЗ являє собою -Н; і
В" являє собою -СН о-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких т5 незалежно являє собою -Р, -СІ, -Вг, -С4.4алкіл, -СЕз, -0-С. лалкіл, -502СНа», -5ЗСНз, -М(СНаз)» або -ОСЕГ»; кожний ВЗ і Е? незалежно являє собою -Н, метил або етил; і з являє собою ціле число, що дорівнює нулю або 1; або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному з аспектів даного підкласу
В" являє собою -СН о-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -Р, -СІ, -Вг, -С4.4алкіл, -СЕз, -0-С. далкіл, або -ОСЕ».
Інший клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І), де
В являє собою -ВК; с
ВК являє собою (1) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від О до 1 атома кисню і о від 1 до З атомів азоту або (ії) біциклічний гетероцикл, в якому бензольне кільце є конденсованим з 5- або б--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 0 до 1 атомів кисню і від 1 до З атомів азоту; де насичене гетероциклічне кільце або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщені 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою Й (1) -С..далкіл, який необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, ою -0-С.і далкіл, -О-С. лгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО282, -558, -5(-0)К2, -МЩ(Б2ВУ), -С(50)-(СНоЮгМ(ВеВУ),
М(В2)-С(50)-(СНоюг (ВВ), -50582, -ЩВ2)50282, -802М(В2Е2) або -М (К2)-С(2 3-0, « (2) -ОН, ї- (3) -Ф(-О)К2, (3-сожа, - (5) -С(-0)-М(КеК), (6) -С(-0)-С. валкіл-М(К2В), (7) -3кКУ, « (8)-8(-ОВУ, З с (9) -0Ж, "з (10) - (ВЕУ), " (17)-в т, (12) -С..далкіл-К ", де алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -1 що галоген, -ОН, -СМ, -С..лгалогеналкіл, -0-С. лалкіл, -0О-С.і лгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2К2е, -5Ке, -5(-О)К8, -МЩкКарв»), -щвсОве, -50282, -Щ(В2)502в2, -02М(В2В) або -Щ(В2)-С(В 2-0, ї (13) -Со.лалкіл-М(К2)-Со далкіл-К ", т. (14) -Со далкіл-О-Со лалкіл-В ", ся 70 (15) -Со далкіл-5-Со лалкіл-К 7, (16) -Со далкіл-С(-О-Со далкіл-К 7,
Т» (17) -С(50)-О-Содалкіл-В 7 або (18) -У4(-О)М(КУ) -Со далкіл-К 7; де кожний К" незалежно являє собою -С з дциклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або 5- або (Ф; б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де
ГІ будь-який М необов'язково окислений з утворенням М-оксиду; де арил необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.4алкіл, во 0 СЕз, -0О-Сі далкіл, -ОСГ», або -Щ(В2ВУ; насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С.алкіл або оксо, і додатково необов'язково є монозаміщеним фенілом, -(СН 2)4-2-фенілом, -б(50)-фенілом, -СОо-фенілом або -СО5-(СНо)4.2-фенілом; і гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою б5 Галоген, -С. далкіл або оксо; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (1):
В" являє собою: поро впору ен злих Ся шле ше Ше ШИ г, чі Е 4 г Е
ВЗ являє собою: (1)-Н, (2) -С4 далкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, 20. -0-С. далкіл, -ОСЕз, -С(хО)К2, -СО282, -«582, -Щ(В2ЕУ) або -С(-ОЖМ(В2ВУ), (3) -Ф(-ОКУ, (4) -СОЖУ, (5)-С(хО)М(ВевУ), сч (6) -С(50)-(СН2)і2- МКУ), (7) -вОжа, о (8) (СН), (9) «СНадо-2-С(50)-(СН)оо- А, (10) -С(50)-0О-(СНо)оа-К З або « (11у-С(гО)М(ВеНСНЮо-в ою
ВО являє собою -Н, -ОН, -С.4 далкіл, -О-С. далкіл, -(К2ЕУ) або -О-(СНо) 42-87; «
В"? являє собою ()-Н, М. (2) -С4.далкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, м -0-С. далкіл, -ОСЕз, -С(5О)К2, -СО282, -«582, -Щ(В2ЕУ) або -С(-ОМ(В2ВУ), (3) -Ф(-О)КУ, (4)-СОЖУ, « (5) -С(50)-(СН2)12-М(В2В) або (6) -805К2; т с В2 являє собою метил;
Із» ВЗ являє собою -Н або метил;
В являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 14алкіл, -Сі ифторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл, -І -(СН.), о-МЩ(Вев), -50582, «(СН)» »-СО282, «СНо)юо-Щ(В2)СОов2, -МО», -982, -Щ(В2ЕУ) або феніл; і -1 кожний ВЗ і Е? незалежно являє собою -Н або -С. далкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль. г» В одному з аспектів даного підкласу с 20 В являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно ге являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 14алкіл, -Сі ифторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл, -(СН.), о-МЩ(Вев), -50582, «(СН)» »-СО282, «СНо)юо-Щ(В2)СОов2, -МО» або феніл.
Інший клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (ПП): 52 (1) « ке ще їе де В? являє собою: в (1) -С. валкіл, (2) -Сі валкіл, заміщений -М(КеЕ У),
(3) -С4. валкіл, заміщений фенілом, який: (а) необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.алкіл, -С. лгалогеналкіл, -О-С. далкіл, «ОС. дгалогеналкіл або -Со валкіл-Щ(КеВ У); і (Б) необов'язково є монозаміщеним -С 4.далкілом, заміщеним 5- або б--ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1 або 2 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С..валкіл, оксо або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; 70 (4) -С. валкіл, необов'язково заміщений -ОН і заміщений 5-або б-членним насиченим моноциклічним гетероциклом, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів З; де гетероцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С..валкіл, -0-С. валкіл, оксо або феніл; або (5) -С..валкіл, заміщений 5- або б--ленним гетероароматичним кільцем, яке містить від 1 до З гетероатомів 75 вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С.4 валкіл, -О-С. валкіл, оксо або феніл; і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (ІІІ) точно так, як це визначено для попереднього класу, за винятком того, що коли ЕК ? являє собою -С 4 далкіл, заміщений -ЩвВевг), це відбувається за умови, що -М(К 2) не приєднаний до атома вуглецю в -Су алкільній групі, який приєднаний до кільцевого азоту (тобто, що група -Щ(К2Р) не приєднана до атома вуглецю в альфа-положенні до кільцевого азоту).
Інший підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (ЇЇ), с де о
В? являє собою: (1) -С. далкіл, (2) «ОН2 3-2), « (3) «СНа)і.з-феніл, де феніл: 3о (а) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, хлор, бром, ІС о) -С. далкіл, -СЕз, -О-С. далкіл, -О-СЕз або (СН) 3-МЩ(В2В; і « (Б) необов'язково є монозаміщеним замісником -(СН 2)4-з-насичений гетероцикл, який являє собою 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1 або 2 атомів М.О її або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5, де гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з їч- яких незалежно являє собою -С. лалкіл або піридил; (4) -«СН»)4.з-насичений гетероцикл, де фрагмент -«(СН»)..з-необов'язково заміщений групою -ОН, і насичений гетероцикл являє собою 5- або б--ленний насичений моноциклічний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з 1-3 атомів М, 0 або 1 атомів О і 0 або 1 атомів 5; де гетероцикл необов'язково « 20 заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С. лалкіл; або ш-в с (5) СН»). з-піридил;
Й ЕЗ являє собою -Н або метил; и"? ВЕ" являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 14алкіл, -Сі ифторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл, -(СН.), о-МЩ(Вев), 50282, ««СНо)оа-СО0282, ««СНо)юо-Щ(В2)СОов2, -МО», -982, -Щ(В2ЕУ) або феніл; і і кожний з В2 і ВЕ? незалежно являє собою -Н або -Сі.далкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. -| В одному з аспектів даного підкласу В являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 1» замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -Со о .алкіл, -С4.афторалкіл, -0-С. далкіл, -О-С4 «фторалкіл, -«СНо)ї2-М(В2Е2), 50282, ««СНо)оа-С0282, «СНо)юо-Щ(В2)СОов2, -МО» або феніл. о Інший клас сполук згідно з даним винаходом включає будь-яку сполуку формули (І), де ї» В" являє собою -С(О)МН-(СН 2)4.2-АК; і
ЕК являє собою (і) 5- або б-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або (ії) 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З Ггетероатомів, незалежно вибранихз М, О і 5, і всі інші змінні є такими, як спочатку визначено вище;
Ф, або її фармацевтично прийнятну сіль. ко Підклас попереднього класу сполук згідно з даним винаходом включає будь-які сполуки формули (І), де
В" являє собою -С(:ОМНА(СН 2)і-о-ВК; і 60 ВК являє собою (і) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, або (ії) 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибранихз М, О і 5,
В? являє собою метил;
ВЗ являє собою -Н або метил; бо В являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 14алкіл, -Сі ифторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл,
СН.) о-МЩ(ВеРУ), 50282, ««(СНо)оа-СО2в2, ««СНо)оо-ЩВ2)СОо, -МО», -«582, -Щ(В2Е) або феніл; і кожний з В і ВЕ? незалежно являє собою -Н або -С. далкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. 2 В одному з аспектів даного підкласу В являє собою -СН 2-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -Со о .алкіл, -С4.афторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. афторалкіл, -(СН.)ї 5-МЩ(В2В), -50же, -«СН2)ою-СО, -(СНо)ю о-Щ(В2)СОв, -МО» або феніл.
Потрібно розуміти, що додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають, але не обмежуються то вказаним, сполуки формули І, де кожний з двох або трьох, або більше із замісників Б", 2, 3, 7, Кг, Ве, ве,
ВЗ, ВК вл незалежно визначені відповідно до їх визначень, приведених в одному з варіантів здійснення або його аспекті, вказаних вище, або відповідно до його визначень в одному з вищезгаданих класів, або підкласів або їх відмітних особливостей. Будь-яка з усіх можливих комбінацій даних змінних в формулі | являє собою додаткові варіанти здійснення, включені в об'єм даного винаходу.
Аспектом даного винаходу є сполука, вибрана з групи, що включає
М-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(2,3-диметоксибензил)-2-14-((диметиламіно)метилі|феніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-2-4-((диметиламіно)метилі|феніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід;
М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І4-(піролідин-1-ілметил)феніл)|-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід; с
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І4-(піролідин-1-ілметил)фенілі|-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; (8)
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І(4-(піперидин-1-ілметил)феніл/|-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід;
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І4-«(морфолін-4-ілметил)феніл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к «г зо арбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл)|-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса о мід; «г
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметилІ|феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; в. 2-4А-І((діетиламіно)метил|феніл)-М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к ї- арбоксамід; 2-4А-((діетиламіно)метил|феніл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса мід; 2-Кдиметиламіно)Хфеніл)метил|/|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса « 400 Мід; - с М-(4-фторбензил)-2-(4-формілпіперазин-1-ілууфеніл)метил/-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксамід; ; » М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-2--фенілі(піридин-3-ілметил)аміно|метил)-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксамід; 2-бензил-1-(2-(диметиламіно)етил/|-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; -І 1-(2--(диметиламіно)етиліІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(2-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок самід;
Ш- ІМ-І-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; їх 2-бензил-М-(2,3-диметоксибензил)-1-(2-(диметиламіно)етил|/|-5-гідрокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; о 2-А-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 ї» -карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-14-((2-піридин-3-ілпіперидин-1-іл)уметилІфеніл)-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
Ф) ІМ-(4-фтор-2-«(трифторметил)бензил|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ка М-(3З-хлор-4-метилбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 5-гідрокси-М-(1К,25)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1-метил-2-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|фен во іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4--(2К)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІметилуфеніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-диг ідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІметил)феніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-диг ідропіримідин-4-карбоксамід; 65 М-(4-фторбензил)-2-(4-(4-фторбензил)аміно|метил)феніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід;
2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-(2--(диметиламіно)етиліІ-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-пдроксі-6б-оксо-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(2-піперидин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-2-іл)-Н-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіперидин-2-ілу)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-3-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 70 1-3-(диметиламіно)метил|бензил)-М-(4-фторбензил)-5-пдрокс1-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(2,3-Диметоксибензил)-1-(2--(диметиламіно)етилі-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-К2-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксамід
М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)бензил/д-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-ІЗ-"(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-13-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок самід;
М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-13-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-піролідин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; сч
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-И2-(піридин-2-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; і)
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-І4-(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(2,2-диметоксіетил)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; «г зо 2-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб о оксамід; «г 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)піперидин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід; в.
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка ї- рбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-1,6-дигідропіримідин-4-карбо ксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин « -4-карбоксамід; в с трет-бутил(25,4К)-4-(бензилокси)-2-(4-1(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідр . опіримідин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат; и?» трет-бутил(25,4К)-2-(4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл 3-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат; 2-К25,4К)-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -І -карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-гідроксипіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин4-карб - оксамід; їх М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід; о 2-К25,4К)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір ї» имідин-4-карбоксамід; 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілІ|-Н-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід;
Ф) 2-(1-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- ка карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілІ-1,6-дигі во дропіримідин-4-карбоксамід; трет-бутил 3-(4-((4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4-метилпіперазин-1-к арбоксилат;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 65 (13-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (-)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
2-(1-етил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар боксамід; 2-(1-бензоїлпіперидин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-2-ілкарбоніл)піперидин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 70 М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід;
ІМ-І-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(25,4К)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-ок со-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-(диметиламіно)-2-фенілетил/)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропірим ідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізобутил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізопропіл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід; с 2-11-(6-бромпіридин-2-іл)/карбоніл|піролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; (8)
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіперазин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїл-4-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід; «г зо М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-ілІ|-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід; що) 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; «г 2-(/1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; в.
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І(І1-(метилсульфоніл)піролідин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар ї- боксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-(4-метилморфолін-3-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідр опіримідин-4-карбоксамід; 2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамі « 40. В: - с М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин
Й -4-карбоксамід; и?» 2-(25,4К)-1-ацетил-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропі римідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізонікотиноїлпіролідин-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок -І самід; 2-1-Кетиламіно)карбоніл|піролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 - -карбоксамід; їх М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-ди гідропіримідин-4-карбоксамід; о 2-(25,4К)-1-ацетил-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримі ї» дин-4-карбоксамід; 2-І(1-(анілінокарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксамід; 2-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід;
Ф) М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-К1-оксидопіридин-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідр ка опіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин 60 -4-карбоксамід; 2-К4кК)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл|І-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(І1-метил-4--(«метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід; 65 М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилтіоморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
ІМ-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензилі/|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-11-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-1
«б-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-І(4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил|/|-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; 2-(З-ацетил-1,3-тіазолідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-/1-(ацетиламіно)-1-метилетил/)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса
МІД; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 70 2-(4-ацетил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбо ксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-|(1-метил-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-1-метил-М-|(2-(метилтіо)бензил|)|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-71-(1Н-імідазол-5-ілкарбоніл)аміно|-1-метилетил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-бензоїл-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідр опіримідин-4-карбоксамід; 2-(4-бензоїл-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід; 2-І4-(бензилокси)-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-д игідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок сч ов самід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-М-(2-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамі і) д;
М1-(1--4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил -М2,М42-диметилетандіамід; «г зо 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2--(диметиламіно)бензил/)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар боксамід; що) 2-(25)-1-ацетилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса «г
МІД;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-І(4-гідрокси-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигід ї- ропіримідин-4-карбоксамід; ї-
ІМ-(1-(4-(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетилі мідазо|2,1-51(11,3)гіазол-б6-карбоксамід; 2-(25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; «
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-метил-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)/карбоніл|піперазин-2-іл)-6-окс з с о-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; . М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-Щ(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)карбонілІаміно)етил)-6-о и? ксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М1-11-І4-"44-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил|аміно)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин -2-іл|-1-метилетил)-М2,М2-диметилетандіамід; -І 2-(4-ацетил-1,2-диметилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к арбоксамід;
Ш- М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піримідин-4-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримід ї5» ин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піримідин-5-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримід 1 ин-4-карбоксамід; ї» М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-метил-1-(1Н-піразол-5-ілкарбоніл)аміно|етил)-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; 2-К2к,4Кк)-1-ацетил-4-метоксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримід 5Б ин-4-карбоксамід; 2-1-Кдиметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір (Ф) имідин-4-карбоксамід; ка М-41-І4-"Ч4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензиліІаміно)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 2-іл|-1-метилетил)імідазої|2,1-51(11,3)гіазол-б-карбоксамід; во 2-К2к,4Кк)-1-бензоїл-4-метоксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1-метилпіперазин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід; 2-(1,2-диметил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір 65 имідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіриміди н-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-(метилсульфоніл)ацетил|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід; 2-(25)-1-ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід; 2-К2к,4Кк)-1-ацетил-4-етоксипіролідин-2-ілІ|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіриміди н-4-карбоксамід; 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-метилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 70 4-карбоксамід;
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-Тморфолін-4-іл(оксодацетиліІаміно)етил)-6-оксо-1,6-дигідр опіримідин-4-карбоксамід; 2-(2к,4кК)-1-(диметиламіноХ(оксо)ацетилі|-4-метоксипіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-о ксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(25,45)-1-метил-4-(метилсульфоніл)аміно|піролідин-2-іл)-6б-оксо-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-1-Кдиметиламіно)сульфонілі|піролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; 2-(2к,4к)-4-етокси-1-(метиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; сч 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1, б-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (8) 2-(25)-4,4-дифтор-1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6- дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо «г зо -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-метил-2-71-(морфолін-4-іл(оксо)ацетилі|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропірим о ідин-4-карбоксамід; «г 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигід ропіримідин-4-карбоксамід; в. 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо ї- -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М1-(1--4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил -М1,М42,М2-триметилетандіамід; 2-(25)-1-ацетилпіролідин-2-іл|-М-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин- « 4-карбоксамід; в с М-(4-фторбензил)-2-((25,45)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-ілІ|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4
Й -карбоксамід; и?» 2-(25,45)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|/|-4-фторпіролідин-2-ілІі-Н-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М1-(1-«4-1(З-хлор-4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6,-дигідропіримідин-2-іл)-1-ме -І тилетил)|-М2,М2-диметилетандиамід; і її фармацевтично прийнятні солі. ш- Іншим аспектом даного винаходу є сполука, вибрана з групи, що включає: їх М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід; о 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропірим ї» ідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-К1-оксидопіридин-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідр опіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(25,4К)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-ок (Ф) со-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ка М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (13-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; во (-)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-ілІ|-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід; 65 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід;
2-(25,4К)-1-ацетил-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропі римідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-пдрокси-2-(1-ізонікотиноїлпіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамі д; 70 М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-ди гідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І(І1-(метилсульфоніл)піролідин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар боксамід; 2-К4кК)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл|І-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксамід; 2-1-Кетиламіно)карбоніл|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; 2-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-К25,4К)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід;
М-(4-фторбензил)-5-пдрокси-1-метил-6б-оксо-2-11-(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілІ|-1,6-дигід ропіримідин-4-карбоксамід; сч
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід; (8)
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; 2-(/1-(диметиламіно)-2-фенілетил/)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс «г зо амід; 2-Кдиметиламіно)Хфеніл)метил|/|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса о мід; «г
ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І4-«(морфолін-4-ілметил)феніл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к арбоксамід; в. і її фармацевтично прийнятні солі. ї-
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: (а) Фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) і фармацевтично прийнятний носій. (Б) Фармацевтичну композицію, що містить продукт, одержаний об'єднанням (наприклад змішуванням) ефективної кількості сполуки формули (І) ії фармацевтично прийнятного носія. « (с) Фармацевтичну композицію (а) або (Б), що додатково містить терапевтично ефективну кількість агента пт) с для лікування ВІЛ інфекційСНІДу, вибраного з групи, що складається з ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, . імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. и?» (4) Фармацевтичну композицію (с), де агент для лікування ВІЛ інфекці!йСНІДу являє собою антивірусний агент, вибраний з групи, що складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази. -І (е) Комбінацію, корисну для інгібування ВІЛ інтегрази, для лікування або профілактики ВІЛ інфікування або для профілактики, лікування або відстрочки виникнення СНІДу, яка являє собою терапевтично ефективну
Ш- кількість сполуки формули (І) і терапевтично ефективну кількість агента для лікування ВІЛ інфекці!СНІДу, їх вибраного з групи, що складається з ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, імуномодуляторів і протиінфекційних агентів. (9 Комбінацію (е), де агент для лікування ВІЛ інфекції/СНІДу являє собою антивірусний агент, вибраний з о групи, що складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази і ї» інгібіторів нуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази. (94) Спосіб інгібування ВІЛ інтегрази у потребуючого цього суб'єкта, який, включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). (п) Спосіб профілактики або лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
Ф) (І) Спосіб за пунктом (й), де сполуку формули (І) вводять в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю ка принаймні одного антивірусного агента, вибраного з групи, що складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази. во (Ї) Спосіб профілактики, лікування або відстрочки виникнення СНІДу у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1). (К) Спосіб за пунктом (|), де сполуку формули (І) вводять в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю принаймні одного антивірусного агента, вибраного з групи, що складається з інгібіторів ВІЛ протеази, інгібіторів ненуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази і інгібіторів нуклеозидної ВІЛ зворотної транскриптази. 65 (1) Спосіб інгібування ВІЛ інтегрази у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за пунктом (а), (Б), (с) або (4), або комбінації за пунктом (е) або (ї).
(т) Спосіб профілактики або лікування інфекції, викликаної ВІЛ, у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за пунктом (а), (Б), (с) або (4), або комбінації за пунктом (е) або (б). (п) Спосіб профілактики, лікування або відстрочки виникнення СНІДу у потребуючого цього суб'єкта, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції за пунктом (а), (Б), (с) або (4), або комбінації за пунктом (е) або (б).
Даний винахід також включає сполуку згідно з даним винаходом (Ї) для застосування з метою, (ії) для застосування як лікарський засіб для або (ії) для застосування 7/0 при одержанні лікарського засобу для: (а) інгібування ВІЛ протеази, (Б) профілактики або лікування інфекції, викликаної ВІЛ або (с) профілактики, лікування або відстрочки виникнення СНІДУ. У даних застосуваннях сполуки даного винаходу необов'язково можуть використовуватися в поєднанні з одним або декількома агентами для лікування ВІЛ/СНІД, вибраними з ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, протиінфекційних агентів і імуномодуляторів.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, вказані /5 вище в пунктах (а)-(п), і застосування, вказані вище в попередньому абзаці, де сполука, що використовується згідно з даним винаходом являє собою сполуку, вказану в одному з варіантів здійснення, аспекті, класі, підкласі або відмітній особливості описаних вище сполук. У всіх варіантах здійснення сполука необов'язково може використовуватися у вигляді її фармацевтично прийнятної солі.
Як використано в даному описі термін "Сі. валкіл" (або "С.-Свалкіл") означає лінійні або розгалужені 2о алкільні групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і включає всі ізомери гексильного алкілу і пентильного алкілу, а також н-, ізо-, втор- і трет-бутил, н- і ізопропіл, етил і метил. Термін "С. лалкіл" означає н-, ізо-, втор і трет-бутил, н- і ізопропіл, етил і метил.
Термін "Су", як він використовується у виразах, таких як "С двалкіл" означає прямий ковалентний зв'язок.
Наприклад, коли ВЕ в сполуці І являє собою -С о-валкіл-О-Со валкіл-ВХ, то В! являє собою -О-В Кк коли обидві Га алкільні групи являють собою С родалкіл. Аналогічно, коли ціле число, що визначає наявність певного числа атомів в групі дорівнює нулю, це означає, що суміжні з нею атоми з'єднані безпосередньо зв'язком. Наприклад, і9) сполука формули (Ії) має щу ЯК замісник у 2-положенні піримідинонового кільця, де з являє собою ціле «
Зо число, що дорівнює нулю, 1 або 2. Коли з дорівнює нулю, замісник має наступну структуру фе бро: ю
Термін "-С..валкіл-" відноситься до С 4-Се лінійної або розгалуженої алкільної групи, як щойно визначено, - яка є двовалентною. Вона альтернативно може згадуватися як "С о 4 валкілен' або "С. валкандіїл". Клас
Зо алкіленів, який представляє особливий інтерес з точки зору винаходу, це -(СН 2)46- і підкласи, що - представляють особливий інтерес, включають -(СН»)4.4-, ««СНое)4.о- І -СН»ь-.
Термін "Со валкініл" (або "Со-Свалкініл") означає лінійну або розгалужену алкінільну групу, що містить від 2 до 5 атомів вуглецю, і включає всі ізомери пентинілу, а також 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пропініл, « 2-пропініл і етиніл (або ацетиленіл). Аналогічні терміни, такі як "Со залкініл", мають аналогічне значення. - 70 Термін "Сз двциклоалкіл" (або "С3-Свциклоалкіл") означає циклічне алканове кільце, що має в сумі від трьох с до восьми атомів вуглецю (тобто циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або з» циклооктил). Вирази "Сз 7циклоалкіл", "Сз вциклоалкіл", "Св 7циклоалкіл" і тому подібні мають аналогічні значення.
Термін "Са ;азациклоалкіл" (або "С3-Сазациклоалкіл") означає насичене циклічне кільце, що містить один атом азоту і від трьох до семи атомів вуглецю (тобто азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл).
Термін "галоген" (або "гало") відноситься до атома фтору, хлору, брому і йоду (альтернативно згадується і як фтор, хлор, бром і йод). -І Термін "С. вгалогеналкіл" (який альтернативно може згадуватися як "С 4-Се галогеналкіл" або "галогенований їх С.-Свалкіл") означає С.-Се лінійну або розгалужену алкільну групу, як визначено вище, що містить один або декілька галогенових замісників. Термін "С. дгалогеналкіл" має аналогічне значення. Термін "С. вфторалкіл" має 4! 20 аналогічне значення за винятком того, що галогенові замісники обмежені фтором. Відповідні фторалкіли
Їх включають ряд (СНо)одСЕз (тобто трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3-трифтор-н-пропіл і т.д).
Термін "карбоцикл" (і його варіанти, такі як "карбоциклічний" або "карбоцикліл"), як він використаний в даному описі, відноситься до (ї) С 3-Св моноциклічному, насиченому або ненасиченому кільцю, (ії) С7-С12 біциклічній кільцевій системі або (ії) С44-С4і6 трициклічній кільцевій системі, де кожне кільце в (ії) або (ії) 22 є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим.
ГФ) Карбоцикл може бути приєднаний до залишку молекули по будь-якому атому вуглецю, якщо це приводить до юю стабільної сполуки. Конденсовані біциклічні карбоцикли являють собою підклас карбоциклів; тобто термін "конденсований біциклічний карбоцикл" звичайно відноситься до С-С.4у біциклічної кільцевої системи, в якій кожне кільце є насиченим або ненасиченим, і два суміжних атоми вуглецю беруть участь спільно в утворенні 60 кілець в кільцевій системі. Термін конденсовані трициклічні карбоцикли має аналогічне значення. Підкласом конденсованих біциклічних карбоциклів є такі біциклічні карбоцикли, в яких одне кільце являє собою бензольне кільце, а інше кільце є насиченим або ненасиченим, приєднаним через будь-який атом вуглецю, що приводить до стабільної сполуки. Ілюстративні приклади даного підкласу включають наступне: б5
Зеай й Зш-н-ник Й Бай б ен Ша не й й й со, ня с с НИ са АНЯ з сс ий Якій" т за ж -
Термін "арил" відноситься до ароматичних моно- і полікарбоциклічних кільцевих систем, де окремі 70 карбоциклічні кільця в поліциклічній системі конденсовані або приєднані одне до одного через простий зв'язок.
Відповідні арильні групи включають феніл, нафтил і біфеніл.
Термін "гетероцикл" (або його різні варіанти, такі як "гетероциклічний" або "гетероцикліл") в широкому значенні відноситься до (1) 4-8-ч-ленного, насиченого або ненасиченого моноциклічного кільця, (ії) 7-12--ленної біциклічної кільцевої системи або (ії) 11-16--ленної трициклічної кільцевої системи; де кожне 75 кільце в (її) або (ії) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим і моноциклічне кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система містить один або декілька гетероатомів (наприклад від 1 до б гетероатомів або від 1 до 4 гетероатомів), вибраних з М, О і 5, і доповнення з атомів вуглецю (моноциклічне кільце звичайно містить принаймні один атом вуглецю і кільцева система звичайно містить принаймні два атоми вуглецю); і де будь-який один або декілька з гетероатомів азоту або сірки необов'язково може бути окисленим, і будь-який один або декілька з азотних гетероатомів необов'язково може бути кватернізований. Гетероциклічне кільце може бути приєднане по будь-якому з гетероатомів або атому вуглецю за умови, що таке приєднання приводить до утворення стабільної структури. Коли в гетероциклічному кільці є замісники, потрібно розуміти, що замісники можуть бути приєднані до будь-якого атома кільця, або до гетероатому, або до атома вуглецю, за умови, що в с результаті утворюється стабільна хімічна структура. о
Насичені гетероцикли утворюють підклас гетероциклів, тобто термін "насичений гетероцикл" звичайно відноситься до гетероциклу, як це визначено вище, в якому вся циклічна система цілком (або моно- або поліциклічна) є насиченою. Термін "насичене гетероциклічне кільце" відноситься до 4-8--ленного насиченого моноциклічного кільця, яке складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, вибраних з М, ОО «І зо і З. Ілюстративні приклади включають піперидиніл, піперазиніл, азепініл, піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл. і о тетрагідрофурил (або тетрагідрофураніл). Й
Гетероароматичні сполуки утворюють інший підклас гетероциклів, тобто термін "гетероароматичний" (альтернативно "гетероарил") звичайно відноситься до гетероциклу, як це визначено вище, в якому вся циклічна - система цілком (або моно- або поліциклічна) являє собою ароматичну кільцеву систему. Термін ї- "гетероароматичне кільце" відноситься до 5- або б-членного моноциклічного ароматичного кільця, яке складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, вибраних з М, О і 5. Ілюстративні приклади гетероароматичних кілець включають піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл (або « тіофеніл), тіазоліл, фураніл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл і тіадіазоліл. - с Ілюстративні приклади біциклічних гетероциклів включають бензотриазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, а індолініл, ізоіндолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, хроманіл, ізохроманіл, тетрагідрохінолініл, ,» хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензо-1,4-діоксиніл (тобто ), імідазо(2,1ЬХ(1,3)тіазол. (тобто -в. ) Її бензо-1,3-діоксоліл (тобто . жу ) У деяких і контекстах ї-о альтернативно згадується як феніл, що має як замісник метилендіокси групу, приєднану до ї» ща сл 50 двох суміжних атомів вуглецю.
Ілюстративні приклади трициклічних гетероциклів включають фенотіазиніл, карбазоліл, бета-карболініл, чз» тетрагідро-бета-карболініл, акридиніл, феназиніл і феноксазиніл.
Якщо спеціально не обумовлено іншого, термін "ненасичене кільце" означає частково або повністю ненасичене кільце. Наприклад, вираз "ненасичений моноциклічний Со карбоцикл" відноситься до циклогексену, циклогексадієну і бензолу.
Якщо спеціально не обумовлено іншого, включені всі згадані тут діапазони. Наприклад, гетероцикл, описаний
ІФ) як такий, що містить від "1 до 4 гетероатомів", означає, що гетероцикл може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми. ко Коли будь-яка змінна (наприклад, К 2, ве, ве, вк т.д.) існує більше одного разу в будь-якому компоненті або в формулі І або в будь-якій іншій формулі, що означає і що описує сполуки згідно з винаходом, Її 60 визначення при кожній появі є незалежним від її визначення при кожній іншій появі. Також комбінації замісників і/або змінних є допустимими, тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук.
Термін "заміщений" (наприклад, як у випадку виразу "гарил, який необов'язково є заміщеним одним або декількома замісниками...") включає моно- і полізаміщення названим замісником в тій мірі, коли таке єдине або множинне заміщення (включаючи множинне заміщення в одному і тому ж місці) є хімічно допустимим. 65 Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри і можуть існувати, за винятком спеціально обумовлених випадків, у вигляді суміші стереоізомерів або індивідуальних діастереоізомерів, або енантіомерів,
при цьому всі ізомерні форми включені в даний винахід.
М-заміщені гідроксипіримідинонові сполуки даного винаходу можуть також існувати у вигляді таутомерів.
Потрібно розуміти, що даний винахід включає всі таутомери гідроксипіримідинонових сполук формули І, як окремо, так і у вигляді сумішей.
Сполуки даного винаходу корисні при інгібуванні ВІЛ інтегрази, профілактиці і лікуванні інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) і профілактиці, лікуванні і відстрочці виникнення подальшого патологічного стану, такого як СНІД. Профілактика СНІДу, лікування СНІДУ, відстрочка виникнення СНІДУ і профілактика або лікування інфекції, викликаної ВІЛ, визначені як включені, але не обмежуючись вказаним, в 7/0 лікування широкого діапазону станів ВІЛ інфікування: СНІД, АКС (СНІД-асоційований комплекс), як симптоматичний, так і асимптоматичний, і фактична або потенційна дія ВІЛ. Наприклад, сполуки даного винаходу корисні при лікуванні ВІЛ інфекції після передбачуваного в минулому впливу ВІЛ при переливанні крові, заміні рідин тіла, укусах, випадковому уколі голкою або дії на кров пацієнта під час хірургічного втручання.
Сполуки даного винаходу корисні для підготовки і здійснення скринінгових аналізів для антивірусних 7/5 сполук. Наприклад, сполуки даного винаходу можна використати для виділення ферментних мутантів, які являють собою чудові інструменти відбору більш ефективних противірусних сполук. Крім того, сполуки даного винаходу корисні для виявлення або визначення сайту зв'язування інших противірусних агентів з ВІЛ інтегразою, наприклад, з використанням конкурентного інгібування. Таким чином сполуки даного винаходу являють собою комерційні продукти для продажу в цих цілях.
Сполуки, що ілюструють даний винахід, були протестовані як інгібітори в аналізі на активність перенесення ланцюга інтегразою. Аналіз проводили відповідно до методики, (описаної МУоМе, А. Ї. еї аї., 9.Мігої. 1996, 70: 1424-1432), для рекомбінантної інтегрази, за винятком того, що (ії) в аналізі використали заздалегідь зібрані комплекси інтегрази перенесення ланцюга; (ії) реакцію перенесення ланцюга проводили в присутності інгібітору в 2,5ММ Масі» з використанням від 0,5 до 5НМ З'ЄЇТС міченого цільового субстрату ДНК, як (описано сч ов В УМО02/309301 ї (ії) продукти перенесення ланцюга виявляли з використанням кон'югованого з лужною фосфатазою антитіла проти РІТС і хемолюмінесцентного субстрату лужної фосфатази. Ілюстративні сполуки і) (наприклад, сполуки, вказані нижче в таблиці 1), протестовані в аналізі інтегрази, продемонстрували ІСво, що складає 5 мікромолів або менше цього.
Додатковий опис по проведенню аналізу з використанням заздалегідь зібраного комплексу представлений |в «р зо Нагида еї аї., 9.Мігоії. 1997, 71: 7005-7011; Назида еї аІ., Огид Оевідп і Оізсомегу 1997, 15: 17-24; і Нагида егаї., Зсіепсе 2000, 287: 646-650). що)
Деякі сполуки, проілюстровані в даному винаході, також були протестовані в аналізі на інгібування, «г гострої ВІЛ інфекції Т-лімфоїдних клітин, що здійснюється відповідно до |Масса, 3. Р. еї аїЇ.,, Ргос. Маї).
Асай. сі. ОБА 1994, 91: 4096). Дані сполуки продемонстрували ІСьо, що складає приблизно 20 мікромолів або ї- з5 менше. ча
Сполуки даного винаходу можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до солі, яка володіє ефективністю вихідної сполуки, і яка не є небажаною з біологічної або якої-небудь ще точки зору (наприклад, не є токсичною, ні шкідливою для реципієнта з іншої причини). Відповідні солі включають кислотно-адитивні солі, які можуть, наприклад, утворюватися при «
Змішуванні розчину сполуки даного винаходу з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як з с хлористоводнева кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або бензойна кислота. Коли . сполуки даного винаходу містять кислотний фрагмент, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть и?» включати солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію) і солі, утворені з відповідними органічними лігандами, такі як четвертинні амонієві солі.
Також у випадку присутності групи кислоти (-СООН) або спиртової групи, можна використати фармацевтично -І прийнятний складний ефір для модифікації розчинності або характеристик гідролізу сполуки.
З метою профілактики або лікування ВІЛ інфекції або профілактики, лікування або відстрочки виникнення
Ш- СНІДу сполуки даного винаходу можна вводити перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, їх внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції або методи інфузії), за допомогою інгаляційного розпилення або ректально, у вигляді одиничної дози фармацевтичної композиції, що містить о терапевтично ефективну кількість сполуки і звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти і ї» переносники.
Термін "введення" і його варіанти (наприклад "введення сполуки") при згадуванні сполуки винаходу означає забезпечення індивідуума, потребуючого лікування, сполукою або проліками сполуки. Коли сполука винаходу або її проліки передбачаються для лікування в поєднанні з одним або декількома іншими активними агентами (наприклад, противірусними агентами, що використовуються для лікування ВІЛ інфекції або СНІДУ) потрібно
Ф) розуміти, що термін "введення" і кожний з його варіантів включають одночасне і послідовне забезпечення ка суб'єкта сполукою або проліками і іншими агентами.
Як використано в даному описі, мається на увазі, що термін "композиція" охоплює продукт, що включає певні бо інгредієнти в певних кількостях, а також будь-який продукт, який являє собою результат, безпосередньо або непрямо, об'єднання певних інгредієнтів в певних кількостях.
Під виразом "фармацевтично прийнятний" мається на увазі, що інгредієнти фармацевтичної композиції повинні бути сумісні один з одним і не повинні бути шкідливими для реципієнта.
Термін "суб'єкт" (що альтернативно згадується в даному описі як "пацієнт"), як він використаний в даному 65 описі, відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно до людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.
Термін "терапевтично ефективна кількість? як він використаний в даному описі, означає ту кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь в тканині, системі, у тварини або людини, якої прагне дослідник, ветеринар, лікуючий лікар або інший клінічний лікар, і який включає ослаблення симптомів захворювання, що піддається лікуванню. Коли активна сполука (тобто активний інгредієнт) вводять у вигляді солі, посилання на кількість активного інгредієнта відносяться до форми вільної кислоти або вільної основи сполуки.
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді суспензій або таблеток, або капсул, що вводяться перорально, назальних спреїв, стерильних препаратів для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стерильних водних або /о масляних суспензій для ін'єкцій, або у вигляді супозиторіїв. Дані композиції можуть бути одержані способами, добре відомими в даній області, і містити добре відомі в даній області ексципієнти. Відповідні способи і інгредієнти (описані в монографії Бетіпдіоп'є РпагтасеціїсаІ Зсіепсез, 1817 еййіоп, едйед Бу А. Б. Сеппаго,
Маск Рибіїзпіпад Со., 1990), яка включена в даний опис у всій своїй повноті за допомогою посилання.
Сполуки даного винаходу можна вводити перорально в діапазоні дозування від 0,001 до 100Омг/кг ваги тіла 75 ссавця (наприклад людини) на добу у вигляді однократної дози або розділених доз. Один з переважних діапазонів дозування складає від 0,01 до 50Омг/кг ваги тіла перорально у вигляді однократного або розділеного дозування. Інший переважний діапазон дозування складає від 0,1 до 100мг/кг ваги тіла перорально у вигляді однократного або розділеного дозування. Для перорального введення композиції можуть бути представлені у вигляді таблеток або капсул, що містять від 0,1 до 500 міліграм активного інгредієнту, зокрема 1, 5, 10, 15, 20,25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, і 500 міліграмів активного інгредієнту для симптоматичного регулювання дозування для пацієнта, що піддається лікуванню. Конкретний рівень дозування і частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта можуть варіюватися і будуть залежати від чинників, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, спосіб і час введення, швидкість виділення, Га Комбінацію лікарських засобів, тяжкість конкретного захворювання і терапії, якій піддається хазяїн.
Як указано вище, даний винахід також відноситься до застосування сполук даного винаходу, які інгібують і)
ВІЛ інтегразу, разом з одним або декількома агентами, що використовуються для лікування ВІЛ інфекції або
СНІДУ. Наприклад, сполуки даного винаходу можна ефективно вводити або в періоди попереднього впливу і/або подальшого впливу в поєднанні з ефективними кількостями одного або декількох ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, «І імуномодуляторів, протиінфекційних агентів або вакцин, що використовується для лікування ВІЛ інфекції або
СНІДУ. Відповідні противірусні агенти включають перераховані в наступній таблиці: о « ; ! місцезнаходження ! ! ї- 5 зворотної транскриптази) «о що с :» що - »
Егратопі (Зіатіога, СТ) п альфа-абератний інтерферон (КоскуйШе, МО) ї» о з 60 бородавки людини ретиніту 65 Делавірдин Рпаптасіа-Ор) опп (КЕЗСКІРТОКФ) ВІЛ інфекція, СНІД, АКС (ппКТІ)
Японія) й (СОАСТІМОМО) зворотної транскриптази) щ (СОМІКАСІЇ 8) Етогу Опіметейу " (СОАСТІМОМО) зворотної транскриптази) позитивний, також в поєднанні з А7Т/аауаас сч о ч зо ю з
М з в « - о с г» а? -І ССК5 рецептора) т
Фо г
Зидовудин; АТ Сіахо УУ/ейсоте (КЕТКОМІКО) ВІЛ інфекція, СНІД, АКС, саркома Капоші в поєднанні
ІН и і ен ен : ко поКкТІ - інгібітор ненуклеозидної зворотної транскриптази пКТтІ - інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази бо . . бод .
Сполуки даного винаходу також можна вводити в поєднанні з іншим інгібітором ВІЛ інтегрази, таким як сполука, (описана в МО 99/62513, МО 99/62520 або УУО 99/62897|. Сполуки даного винаходу також можна вводити в поєднанні з антагоністом ССК5 рецептора, таким як сполука, (описана в М/О 99/04794, МО 99/09984,
МО 99/38514, МО 00/59497, МО 00/59498, МУО 00/59502, МО 00/59503, МО 00/76511, МО 00/76512, МО 00/76513, МО 00/76514, МО 00/76792 або УМО 00/767931|. Сполуки даного винаходу можна ефективно вводити бо або в періоди попереднього впливу і/або після впливу в поєднанні з ефективними кількостями одного або декількох ВІЛ/СНІД антивірусних агентів, імуномодуляторів, протиіїнфекційних агентів або вакцин, що використовується для лікування ВІЛ інфекції або СНІДУ, (описаних в таблиці в УУХО 01/383321, який включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Потрібно розуміти, що об'єм комбінацій сполук даного винаходу з ВІЛ/СНІД антивірусними агентами, імуномодуляторами, протиінфекційними агентами або вакцинами не обмежений перерахованим вище або перерахованим у вищезгаданій таблиці |в УМО 001/38332), але включає в принципі будь-які комбінації з будь-якими фармацевтичними композиціями, що використовуються для лікування СНІДУ. ВІЛ/СНІД антивірусні і інші агенти звичайно будуть використовуватися в таких комбінаціях в їх звичайному діапазоні дозування і із /о застосуванням режимів, відомих в даній області, включаючи дозування, описане в РНузісіапз' ОезК Кеїегепсе, 54 едйіоп, Медіса! Есопотісв Сомрапу, 2000. Діапазони дозування для сполук згідно з винаходом в таких комбінаціях є такими ж, як указано вище.
Скорочення, використані в даному описі, зокрема в схемах і прикладах, включають наступне
СНІД - Синдром набутого імунодефіциту
АКС - СНІД-асоційований комплекс
ВОС або Вос - трет-бутилоксикарбоніл
Вп - бензил
В2 - бензоїл
СВ7 або Сь; - карбобензокси (альтернативно, бензилоксикарбоніл)
ОМА - диметилацетилендикарбоксилат
ОМАР - диметиламінопіридин дмФ - М,М-диметилформамід
ЕЄ- етил
ЕОАс - етилацетат с
ЕІА-М5 - проточно-інжекційний мас-спектрометричний аналіз
ВІЛ - вірус імунодефіциту людини о
ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія т-СРВА - мета-хлорпербензойна кислота
Ме - метил чЕ
ММР - М-метилпіролідинон
ЯМР - ядерний магнітний резонанс що
РИ : феніл чЕ
ТФОК - трифтороцтова кислота
ТГФ - тетрагідрофуран т
Сполуки даного винаходу легко можуть бути одержані відповідно до наступних реакційних схем і прикладів /-|ч« або їх модифікацій з використанням легко доступних вихідних речовин і реагентів. У даних реакціях також можна використати їх варіанти, які самі відомі фахівцям в даній області, але не відмічені більш детально. Крім того, виходячи з наступних реакційних схем і прикладів, фахівцеві в даній області будуть очевидні інші « можливі способи одержання сполук згідно з винаходом. Якщо не указано іншого, всі змінні є такими, як визначено вище. - с Сполуки даного винаходу можуть бути одержані конденсацією утримуючих відповідний заміщений алкіл ц 1-алкіл-1,6-дигідро-5-гідроксі-б6-оксопіримідин-4-карбоксилатів (або карбонових кислот або галогенангідридів) "» з відповідними амінами, як представлено на схемі 1. На цій схемі Р являє собою Н або захисну групу, типово складноефірну групу (наприклад, бензоатну або півалатну), яка звичайно видаляється в умовах, що використовуються для перетворення метилового складного ефіру в амід. Складноефірна захисна група -І звичайно використовується для очищення 2-заміщених-5,б-дигідроксипіримідин-4-карбоксилатів після їх синтезу, коли незахищений продукт не може кристалізуватися з неочищеної реакційної суміші і/або по синтетичних ї причинах. ї-»
Фо ше нини че І чаш Ми ню Ин «з» ші пи а осн в ДІ ц Яну
Спалукай
Способи конденсації похідних карбонових кислот з амінами з утворенням карбоксамідів добре відомі в даній (Ф; області. Відповідні способи описані, |(наприклад, в Уегпу Магсі, Адмапсед Огдапіс Спетівігу, З видання, допп ко УМПеу 5 Зопв, 1985, стор.370-376). Аміни формули 1-1 можуть бути одержані з використанням способів, описаних
Ів Кіснага ГагосК, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапсіогтайопе, МСН Рибіїснеге Іпс., 1989, стор.385-438), або за бо Допомогою звичайних їх варіантів.
Метил-1-алкіл-1,6-дигідро-5-гідроксі-б-оксопіримідин-4-карбоксилати формули 1-2 можуть бути одержані, як показано на схемі 2, де амідооксим 2-1 може взаємодіяти з ОМАО у відповідному розчиннику і при відповідній температурі, даючи проміжний дигідроксипіримідин 2-2, з подальшим захистом 5-гідроксильної групи в 2-2 з використанням відповідного захисного агента, такого як бензоат або півалат, з одержанням 2-3, а потім в5 алкілуванням азоту-1ї з утворенням 1-2. Дана методика описана в літературі |(СциіІрегісоп еї аї.,.). Негйегосусі.
Спет. 1979, 16(7): 1423-24).
Дигідроксипіримідин 2-2 може бути виділений або безпосередньо захищений з одержанням 2-3. Алкільна група може бути введена по атому МІ реакцією 2-3 з алкілуючим агентом в присутності неорганічної основи (наприклад карбонату цезію). Якщо утвориться суміш М- і О-алкілованих похідних, цільовий М-алкілований продукт 1-2 може бути виділений флеш-хроматографією. Схема 2 проілюстрована в прикладі 1. 70 й ши . й І и
Метил-1-алкіл-1,6-дигідро-5-гідроксі-б-оксопіримідин-4-карбоксилати формули 1-2 можуть бути одержані, як показано на схемі 3, де М-алкіламідооксим 3-1 може взаємодіяти з диметилацетилендикарбоксилатом, даючи незахищений 1-2 (Р-Н). Незахищена сполука може бути виділена як така або вона може бути перетворена в сполуку 1-2 взаємодією з відповідною захисною групою. Схема З проілюстрована в прикладі 2. дети ше шк пло я пн ШИ с
ШЕ ше ке -к о
Амідоксими 2-1 і 3-1 одержані з відповідних нітрилів з використанням описаних тут хімічних реакцій (дивись, приклад 1, стадія 1 і приклад 2, стадія 2).
Нітрили можуть бути одержані з карбонових кислот за допомогою різних способів, відомих в даній області, « включаючи, наприклад, перетворення в карбоксаміди |за способом Позднєва (Рогапеу) (Теїгапеадгоп І ей. 1989, ю 30:5193) (дивись, також приклад 6, стадія 2)) і дегідратацію аміду |за способом Вальдмана (У/аІдтапп) (Теігапедгоп 1994, 50: 11865) (дивись, також, приклад 6, стадія 3)). «
Сполуки даного винаходу загальної формули 3-3 або 3-6 можуть бути одержані відповідно до схеми 3, М частини 1 і 2, де галогеновані похідні 3-1 або 3-4 можуть бути синтезовані бромуванням або хлоруванням
Зо відповідного субстрату з одержанням -СНоВг, -СНЬСІ, -СНВг- або -СНСЇІ- груп з подальшим заміщенням галогену ї- на нуклеофіл ("Ми") такий як амін, тіол або алкоголят, з утворенням нуклеофілзаміщеного метилового складноефірного проміжного продукту 3-2 або 3-5, виділяти який немає необхідності. Перетворення метальної складноефірної функціональної групи в карбоксамід буде приводити до кінцевого продукту 3-3 або 3-6. Схема З « проілюстрована в прикладі 5. - с . и? -І -І щ» с 50 с»
Ф) іме) 60 б5
70 1, пайжлавнкей кал пн вдня
Кут нки сти - Пт. в я ву й с
В. ве ї М йти пряний у її о
Я о. й я, я, й «І зо На схемі 4 показано одержання сполук винаходу, які містять алкілований аліфатичний амін в заміснику в 2-положенні. Алкілування азоту здійснюють з використанням відновного амінування або алкілування. Іо)
Алкілування азоту можна проводити перед утворенням аміду (через 4-3) або після утворення аміду (через 4-2) в « залежності від субстрату, за необхідності з відповідним зняттям захисної групи. Схема 4 проілюстрована нижче в прикладах 6-8. ч- | й м що С Я - о сш ів дк о що Її й я -І : і її ем ку со і плн звкся ять зе ос и ні ШИ що
Сполуки даного винаходу загальної формули 5-3, що містять ацдцильований азот або сульфонований азот в ов Заміснику в 2-положенні можуть бути одержані по наступній схемі 5. Ацилювання або сульфонування азоту в 2-положенні піримідинового ядра приводить до сполук 5-2, які можуть бути перероблені в кінцевий амід 5-3 з
Ф) використанням реакції з відповідним аміном в полярному розчиннику. Схема 5 проілюстрована нижче в ка прикладах 9-12. 60 б5
2 дело тя є Що і ( Ш ня я
Одержання сполук, відмінною особливістю яких є наявність карбоксамідної групи в 2-положенні піримідинового кільця, може бути здійснено, як показано на схемі 6, де використовується вихідна речовина, що містить 2-етильну або 4-метилкарбоксилатну функціональну групу (6-1). Така стратегія дає можливість регіоселективного перетворення 4-метилового складного ефіру в карбоксамід взаємодією з відповідним аміном.
Інший складноефірний зв'язок в 2-положенні може бути перетворений надалі. Схема 7 проілюстрована нижче в сч прикладі 14. я Ге) ней МЕй ши їх ї меч «І
ШИ» М.
Сполуки згідно з даним винаходом формули 7-2 можуть бути одержані взаємодією альдегідів і кетонів 7-1 з « Відповідними амінами в умовах відновного амінування як показано на схемі 7. Схема 7 проілюстрована нижче в Ше) с прикладі 14. а шк ще Шк. 5 вет
Дні Ов о дк ШИНИ! й і.
ПИ вда ин І
Я» ше 1; ші Й о У способах одержання сполук даного винаходу, вказаних на представлених вище схемах і проїілюстрованих в приведених далі прикладах, функціональні групи в різних фрагментах і замісниках можуть бути чутливими або іме) реакційноздатними у використовуваних умовах реакцій і/або в присутності реагентів, що використовуються. Така чутливість/реакційна здатність можуть стояти на заваді напряму бажаної реакції, знижуючи вихід цільового 60 продукту, або навіть перешкоджаючи його утворенню. Відповідно, може виявитися необхідним або бажаним захистити чутливі або реакційноздатні групи в будь-якій з молекул, що беруть участь. Захист може бути здійснений з використанням звичайних захисних груп, таких |як описані в Ргоїесіїме (згоцре іп Огдапіс
Спетівігу, ед. 9У. Б. МУ. Мсотіе, Ріепит Ргевзв, 1973 і в Т. МУ. Сгеепе 5 Р. б. М. Муціс, Ргоїесіїме Огоиурзв іп
Огдапіс Зупіпевзів, допп УМПеу 5 Зопз, 1991). Захисні групи можуть бути видалені на зручній подальшій стадії з 65 використанням способів, відомих в даній області. Наприклад, при одержанні сполук винаходу іноді необхідно захистити одну або декілька аміногруп (наприклад, аміногрупи, присутні в замісниках у 2-положенні піримідинонового кільця) за допомогою, наприклад, Вос або Сб2 групи, або необхідно захистити гідроксильну групу (наприклад, 5-гідроксильну групу в піримідиноновому кільці) за допомогою, наприклад, бензоїльної або бензильної групи. Вос група може бути видалена при обробці кислотою (наприклад ТФОК) або до, або після утворення кінцевого аміду при С-6 піримідинонового ядра. Сб; і бензильна групи звичайно видаляють каталітичним гідруванням або в сильнокислих умовах, або перед, або після утворення кінцевого аміду.
Бензоїльна група може бути видалена одночасно з утворенням кінцевого аміду. Приведені нижче приклади 6 і 12 ілюструють застосування Вос захисної групи і Вос, бензоїльної і бензильної захисних груп при одержанні сполук винаходу. ше Й | не М й .
Одержання сполук, відмінних наявністю бісоксаліламіду у 2 положенні піримідинового ядра, можна здійснити так, як показано на схемі 8, де використовується вихідна речовина, що має основний азот у 2-положенні - піримідинкарбоксаміду (8-1). Дана стратегія дозволяє одержувати кінцеву сполуку (8-3) відповідно до двох ю можливих способів: простою конденсацією моноаміду щавлевої кислоти з аміном (8-1) або ацилюванням основного азоту в (8-1) диметилоксалатом, з одержанням складноефірної проміжної сполуки (8-2), яку « перетворюють в кінцеву сполуку нагріванням в присутності аміну у відповідному розчиннику. Схема 8 М проілюстрована нижче в прикладах 17, 18 і 20.
Зо Наступні приклади служать тільки для ілюстрації винаходу і його практичного здійснення. Приклади не ї- призначені для обмеження об'єму і суті винаходу.
Приклад 1
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар « боксилат
В 7 й ке з а се ній Б дае: й са
Если, З М -і Есе -І Стадія 1: Трет-бутил-2-(аміно(гідроксіїміно)метилі|піролідин-1-карбоксилат ве й сон Мен їз» й шо як
Розчин гідрохлориду гідроксиламіну (1,0екв.) в МеоН додавали при 02С до розчину КОН (1,Оекв.) в Меон.
Одержану реакційну суміш фільтрували і додавали до розчину трет-бутил-2-ціанопіролідин-1-карбоксилату (1,0екв.) в метанолі і перемішували при 4092 протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок о обробляли водою; тверду речовину відфільтровували і промивали сумішшю Еї 2О:петролейний ефір 11, ко одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини у вигляді суміші ротамерів за даними
ЯМР. 60 "НА-ЯМР (ДМСО-4а5, 400МГЦ) 5 8,92 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 4,25 (ушир.с, 0О,5Н), 410 (с, 0,5Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 2,10-1,70 (м, 4Н), 1,40 (с, 4,5Н), 1,35 (с, 4,5Н), один сигнал прихований водою.
Стадія 2: Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат б5 і: з й З ее з и Ове й. ХК ен , - о
Розчин продукту стадії 1 (1,0екв.) і диметилацетилендикарбоксилату (1,0б5екв.) в СНСІз нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт то безпосередньо використали на наступній стадії без додаткового очищення. Неочищений продукт розчиняли в ксилолі і нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і неочищену речовину розчиняли в піридині. Додавали ангідрид бензойної кислоти (1,бекв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, поки вся вихідна речовина не витрачалася за даними мас-спектрометричного аналізу. Реакційну суміш концентрували, одержане масло розбавляли етилацетатом і т промивали ін розчином НСІЇ, насиченим розчином МансСоО»з і насиченим розчином Масі. Неочищене масло, одержане після упарювання органічного розчинника очищали флеш-хроматографією, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини.
ТНА-ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ) 5 12,08 (ушир.с, 1Н), 8,18 (д, 9У-7,6Гц, 2Н), 7,64 (т, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 7,50 (т, го -7,6Гц, 2Н), 4,80-4,60 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,60-3,50 (м, 1Н), 340-320 (м, 1Н), 2,50-2,10 (м, 2Н), 2,00-1,70 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н). Мас-спектр 444 (МАН).
Стадія З:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс илат с
До перемішуваного розчину продукту стадії 2 (1,О0екв.) в ТГФ додавали Св»СОз (1/2екв.) з подальшим доданням СН зі (2,0екв.). Реакційну суміш перемішували при 402С доти, поки вся вихідна речовина не о витрачалася за даними мас-спектрометричного аналізу. Реакційну суміш концентрували і залишок вміщували в
ЕЮАс, промивали Ін НОСІ, насиченим розчином Мансо» і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над безводним Ма»5О,, фільтрували і концентрували. Неочищена реакційна суміш містила в співвідношенні 3,4:1 «І
М-метильований продукт (цільовий продукт) і продукт О-метилювання. Вказаний в заголовку продукт очищали колонковою флеш-хроматографією (ЕЮАс:петролейний ефір-1:1) і одержували у вигляді суміші ротамерів в юю співвідношенні 1:11 за даними ЯМР."Н-ЯМР (СОС, 400МГц) 5 8,12 (д, 9У-7Гц, 2Н), 7,58 (Т, 9-7Гц, 1Н), 7,46 «І (Т, 9-7ГЦ, 2Н), 4,97-4,95 (м, 0,5Н), 4,87-4,83 (м, 0,5Н), 3,74 (с, 1,5), 3,72 (с, 1,5Н), 3,63 (с, 1,5Н), М 3,59 (с, 1,5Н), 3,56-3,42 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 5Н), 1,41 (с, 4,5Н), 1,25(с,4,5Н).
Зо Мас-спектр 458 (МАН). -
Також була одержана О-метильована сполука формули: а ль ко ОСНЕ о) ;з» ва
У вигляді суміші ротамерів за даними ЯМР. ТН-ЯМР (СОС, 400МГц) 5 8,21 (д, 9У-7,6Гц, 2Н 7,72 (т, 75 У-7,6ГЦ, 1), 7,56 (т, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 5,10-5,05 (м, 0,3Н), 5,00-4,95 (м, 0,7Н), 4,01 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), ї 3,80-3,60 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 1Н), 1,61 (с, 2,7Н), 1,40 (с, 6,3Н). -і Мас-спектр 458 (МАН). їх Приклад 2
Бензил-2-І(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іліндолін-1-карбоксилат с й
ГФ) Стадія І: Бензил-2-|(гідрокси(метил)аміноіміно)метилііндолін-1-карбоксилат - ча й й. я ж і-"Бензилоксикарбоніл-2-ціаноіндолін додавали до розчину триетиламіну (2екв.) і МеМмноОн.НеЇ (2екв.) в ЕЮН.
Після перемішування протягом ночі реакційну суміш упарювали, розчиняли в Е(ОАс, промивали водою, сушили 62 над Ма»50О, і упарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку.
"Н-ЯМР (ДМСО-й6, 340К, ЗООМГц) 5 7,68 (д, 9-8,0Гц, 1), 7,41-7,30 (м, 5Н), 7,19 (т, 9-7,5Гц, 2Н), 6,99 (т, 9У-7,6ГЦ, 71Н), 5,53 (дд, 9У-5,5, 10,9ГЦ, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,62 (дд, 9У- 11,0, 16,6ГЦц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,01 (дд, У-5,5Гц, 16,6Гц, 1Н).
Мас-спектр 326 (МАН).
Стадія 2:
Бензил-2-І(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іліндолін-1-карбоксилат
Продукт стадії 71 розчиняли в СНСІ з і додавали по краплях при кімнатній температурі диметилацетилендикарбоксилат (1,2екв.). Через 4 години суміш упарювали і залишок розчиняли в ксилолі і 70 перемішували при 1602С протягом 2 днів. Розчинник потім упарювали і залишок розчиняли в піридині, після чого додавали (РИСО)2О (2екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 2 днів. Після упарювання одержане неочищене масло розбавляли Е(Ас, промивали 1н НС, сушили над Ма»5О, і упарювали. Продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір, 1:4), одержуючи вказаний в заголовку продукт.
ТН ЯМР (ДМСО-йв, 340К, ЗО0МГЦ) 5 8,08 (д, 9У-7,3Гц, 2Н), 7,77 (т, 9-74ГЦ, 2Н), 7,62 (т, 9У-7,6Гц, 2Н), 79 7,31-7,20 (м, 7Н), 7,00 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 5,83 (дд, 4-4, 6ГЦ, 11,0ГЦ, 1), 5,23-5,13 (м, 2Н), 3,76 (дд, 9-11,1, 16,6ГцЦ, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 3,27 (дд, У-4,4Гц, 16,6Гц, 1Н).
Мас-спектр 326 (МАН).
Приклад З
М-(4-Фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Її ще Ян: ЧК ней зм й БИ -и "й ех во сч
До перемішуваного розчину метил-5-(2,2-диметилпропаноїл)окисі|-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилату (одержаного з 4-метилбензонітрилу по методиці, аналогічній описаним в прикладах 2 або 3) в ДМФ додавали З « еквіваленти 4-фторбензиламіну і суміш перемішували при 909С протягом 2 годин. Вказаний в заголовку ю продукт, що випав в осад з охолодженої реакційної суміші після додання 2н НОСІ, збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром. в "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ) 5 12,45 (с, 1Н), 9,31 (ушир.т, У-6,0ГЦ, 1Н), 1,62 (м, 2Н), 7,40-7,32 (м, 4Н), |з 7,14 (т, У9-8,68Гц, 2Н), 4,45 (д, У-6,0ГцЦ, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН). м
Мас-спектр 326 (МАН).
Приклад 4
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід «
Стадія 1: 4,5-дигідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-карбонова кислота - Ж че й ОВ. ве нь а й й Ше ше а
Фо сні б ї» 2-Етоксикарбоніл-4,5-дигідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин (одержували із етил аміно(гідроксіїмінодетаноату (|Вгапсо, Р.З. еї аїЇ.,, Тейапйедгоп 1992, 40: 6335| по методиці, аналогічній описаній в прикладі 1| суспендували в суміші діоксан/їГФ 2:11 і додавали їн МаонН. Через 20 хвилин суміш підкисляли 1н розчином НОСІ, концентрували і фільтрували, одержуючи вказаний в заголовку продукт.
Ф! "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГЦ) 5 13,10 (ушир.с, 1Н), 11,11 (ушир.с, 1Н), 3,82 (с, ЗН). кю Мас-спектр 326 (МАН).
Стадія 2: Метил-5,б-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат во ША о й ше ди 6 бо Розчин продукту стадії 1 в їн розчині НСІ перемішували протягом б годин при 902. Реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали 1н НСІ. Упарювання фільтрату давало вказаний в заголовку продукт у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-йь, ЗООК, 400МГЦ) 5 7,75 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН). ЗС ЯМР (ДМСО-ав, ЗООК, 400МГц) 5 165,66, 158,20, 147,14, 139,00, 127,85, 52,16.
Стадія 3: Метил-5-((2,2-диметилпропаноїл)окси1|-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат
О т я ака |В М шо 70 КЕ й і й
Ю:
Півалоїлхлорид (1 Текв.) додавали до розчину продукту стадії 2 в піридині і суміш нагрівали до 402С протягом 75 10 хвилин. За даними ВЕРХ за цей час вихідна речовина витрачалася повністю. Реакційну суміш концентрували, одержане масло розбавляли етилацетатом і промивали їн розчином НСІ. Вказаний в заголовку продукт одержували у вигляді коричневої твердої речовини після упарювання органічної фази і розтирання з діетиловим ефіром. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГЦ) 5 13,35 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Стадія 4: Метил-5-(2,2-диметилпропаноїл)окси|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат наш як м ша МЕ і9)
Диметилсульфат (1,5екв.) додавали до розчину продукту стадії З (Текв.) в ТГФ, що містить карбонат цезію « зо (1,5бекв.). Взаємодію проводили при 502 протягом тридцяти хвилин. Розчинник упарювали і одержане масло розчиняли в етилацетаті, промивали їн розчином НОСІ. Неочищену вказану в заголовку сполуку виділяли. у ІФ) вигляді жовтої твердої речовини і використали на наступній стадії без додаткового очищення. « "Н-ЯМР (ДМСО-аь, 400МГЦ) 5 8,43 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н).
Стадія 5: М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід ї- 4-Фторбензиламін (Зекв.) додавали до розчину неочищеного продукту стадії 4 в ДМФ і реакційну суміш ї- нагрівали при 909 протягом однієї години. Вказану в заголовку сполуку одержували за допомогою препаративної ВЕРХ (СІ8, елюювання водою і ацетонітрилом, що містить 0,1 96 ТФОК). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 12,5 (с, 1Н), 9,54 (т, 9У-6,2Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,36 (дд, У-6,2, 8.4Гу, « 2Н), 7,14 (т, У-8,4Гц, 2Н), 4,45 (д, 9У-6,2Гц, 2Н), 3,44 (с, ЗН).
Мас-спектр т/2 276(М-НУ. т с Приклад 5 "» М-(4-Фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-(морфолін-4-ілметил)феніл/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса " мід зак Йди . - з си т, я с, пд а
Ї г ь Ї У пи . ЛЗ в і-й й що. М «(Й
Стадія 1: 25 Метил-2-І4-(бромметил)фенілі|-5-(2,2-диметилпропаноїл)окси|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксила
ГФ) т й щої ч во шо ж ші укус дич о б5 шо
До інтенсивно киплячого розчину метил-5-(2,2-диметилпропаноїл)окси|-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилату в чотирихлористому вуглеці додавали М-бромсукцинімід (Текв.) і перекис бензоїлу (0,05бекв.) у вигляді сухих порошків. Через 4 години суміш залишали остигати до кімнатної температури і сукцинімід, що випав в осад, відфільтровували. Фільтрат упарювали у вакуумі і твердий залишок використали як такий. 7Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГЦ) 5 7,68-7,57 (м, 4Н), 4,77 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,27 (с,ЗН), 1,30 (с,9Н).
Стадія 2:
М-(4-Фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І(4-(морфолін-4-ілметил)феніл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Розчин в тгФ 70 метил-2-(4-(бромметил)феніл/|-5-(2,2-диметилпропаноїл)окси|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксила ту піддавали взаємодії з 4 еквівалентами морфоліну протягом 0,5 години при кімнатній температурі. Після упарювання летких компонентів маслянистий залишок вміщували в ДМФ і обробляли 3 еквівалентами 4-фторбензиламіну при 902 протягом 2 годин. Вказаний в заголовку продукт виділяли у вигляді його трифторацетатної солі за допомогою препаративної ВЕРХ (СІ8, вода/ацетонітрил з 195 ТФОК як елюент). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 12,45 (с, 1Н), 10 (ушир.с, 1Н), 9,31 (ушир.т, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,14 (т, 9У-8,8ГЦ, 2Н), 4,54-4,38 (м, 4Н), 4,1-3,9 (м, 2Н), 3,9-3,7 (м, 2Н), 3,68-3,51 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН), 3,2-3,1 (м, 2Н).
Мас-спектр т/2 453(МН)".
Приклад 6
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід а
Їх т зов й в о Кв в! і КІ ща Я
Стадія 1: 4-(Бутоксикарбоніл)"уморфолін-3-карбонова кислота то 11 що ю
БД чн
До інтенсивно перемішуваного розчину З-морфолінкарбонової кислоти і триетиламіну (1 11екв.) в Меон 3о (1,4М) при 502С додавали ди-трет-бутилдикарбонат (2екв.). Перемішування продовжували при 502С протягом 5 в хвилин і при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім концентрували, одержуючи маслянистий залишок і суспендували його в суміші ЕЮАс (500мл) і насиченого розчину МанСО»з (500мл). Органічний шар екстрагували насиченим розчином МаНсСоО» (2х250мл) і НО (250мл). Об'єднані водні шари доводили до рН-2,0 «
ЗМ НОЇ ії відразу ж екстрагували Е(Ас (2х500мл). Об'єднані органічні шари промивали розбавленою НС, з 79 сушили, фільтрували і упарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді блідо-жовтого масла, за с даними ЯМР суміш ротамерів в співвідношенні 1:1. з 5 "Но ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц) 12,93 (ушир.с, ІН), 4,32 (с, 0,5 Н), 4,29 (с, 0,5 Н), 42-41 (м, 1Н), 3,83-3,74 (м, 1Н), 3,58-3,52 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 1Н), 3,16 (т, 9У-11,4Гц, 0,5 НН), 3,00 (т, 9-114Гц, 0,5
Н), 1,40 (с, 4,5 Н), 1,36 (с, 4,5 Н). -І Мас-спектр т/2 232 (МАН).
Стадія 2: трет-бутил-3-(амінокарбоніл)уморфолін-4-карбоксилат
В. ю ть ме
ГТ» М й Т й бен 5 До перемішуваного розчину сполуки, одержаної на стадії 1 (Текв.), піридину (0О,бекв.) |і ди-трет-бутилдикарбонату (1,Зекв.) в діоксані (0,6М), додавали МНАНСО» (1,2бекв.) і суміш перемішували при (Ф) кімнатній температурі протягом 20 годин. Суміш концентрували, вміщували в Е(Ас і промивали водою і
Ге насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над Ма»5О) і упарювали, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді масла, яке закристалізовувалась при кімнатній температурі. во "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,35 (ушир.с, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 4,15 (ушир.с, 2Н), 3,76 (ушир.с, 1Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Мас-спектр т/2 231 (МАН).
Стадія 3: трет-бутил-З-ціаноморфолін-4-карбоксилат б5 й й г і вста
Розчин продукту стадії 2 (Текв.) і триетиламін (2,Текв.) в СНЬСІо (0,1М) охолоджували до 02С і додавали по краплях ангідрид трифтороцтової кислоти (1,Текв.) в атмосфері азоту. Перемішування продовжували додатково 70 протягом 3,5 годин при кімнатній температурі і леткі компоненти видаляли у вакуумі. Залишок вміщували в
ЕЮАс, промивали водою, насиченим розчином солі і сушили над Ма»зО). Упарювання давало вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. "НА-ЯМР (ДМСО-йв6, 400МГц) 5 5,04 (д, 9-2,7ГЦ, 1), 3,96 (д, 9-12,2Гц, 1), 3,86 (дд, 9-11,5, 2,6Гц, 1Н), 3,69 (д, 9-12,4ГцЦ, 1Н), 3,56 (дд:, 9У-12,2, 3,2ГЦ, 1Н), 3,40 (тд, 9-1 1,9, 2,89Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Мас-спектр т/2 213 (МАН)".
Стадія 4: трет-бутил-3-(2)-аміно(гідроксіїмінодуметил|морфолін-4-карбоксилат со в Й й й я Бе й бос. сч 29 Розчин продукту стадії З (Текв.), гідрохлориду гідроксиламіну (1,4екв.) і триетиламіну (1,7екв.) в ЕЮН (У (0,5М) нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 5 годин. Суміш концентрували і залишок вміщували в ЕЮдс і промивали водою і насиченим розчином солі. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О) і упарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої « речовини. "НЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 9,16 (ушир.с, 1Н), 5,32 (ушир.с, 2Н), 4,30 (ушир.с, 1Н), 4,08 (д, У-І 16Гц, юю 1Н), 3,75 (д, У-6,8ГцЦ, 1Н), 3,50-3,33 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н). -
Мас-спектр: т/2 246 (МАН).
Стадія 5: Диметил-2-(12-аміно-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)морфолін-3-іл|Іетенілюкси)бут-2-ендіоат - пд ОО ї-
ШІ, - с КС Вє "» Розчин продукту зі стадії 4 (Текв.) і диметилацетилендикарбоксилату (1,2екв.) в СНСІз нагрівали при кипінні " із зворотним холодильником протягом 1 години в атмосфері азоту і розчин концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю петролейний ефір/ЕАс 7:3 1:11, одержуючи цільовий продукт у вигляді суміші двох ізомерів Е/7 (76: 14). 7 "НЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, З00К) 5 6,60 і 6,20 (2 ушир.с, 2Н), 5,58 і 5,41 (2с, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), -І 4,04 (ушир.с, 1Н), 3,8 (ушир.с, 71Н), 3,76 і 3,72 (2с, ЗН), 3,63 і 3,58 (2с, ЗН), 3,53 (тд, 9У-13,6, З,7Гц, ї» 1Н), 3,44 (т, 2-10,4ГцЦ, 1Н), 3,31 (м, 2Н), (с, 9 Н).
Мас-спектр т/2 388 (МАН). 1 Стадія 6: трет-бутил-3-(4,5-дигідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-іл|Іморфолін-4-карбоксилат
Т» о я Ей Б "и с -Я ю Ше ве ові 60 Адукти стадії 5 нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в ксилолі протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Додавали діетиловий ефір, осаджуючи тверду речовину, яку відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили, одержуючи вказаний в заголовку піримідин у вигляді оранжевої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц, 340К) 5 4,62 (с, 1Н), 4,15 (д, 9У-12ГЦ, 1Н), 3, 84 (ушир.с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), бо 3,70 (дд, 9У-12,3, 4ГЦ, 1Н), 3,61 (дд, уУ-12,2, 3,8ГЦ, 1Н), 3,56 (т, 9-13ГЦ, 1Н), 3,43 (тд, У-11,5, 3,4Гц, 1Н),
1,35 (с, 9Н).
Мас-спектр т/2 356 (МАН)".
Стадія 7: трет-бутил-3-(5-(бензоїлокси)-4-гідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-іл|Іморфолін-4-карбоксилат це ай
Б о, о
Піримідин зі стадії б в сухому піридині (0,2М), обробляли ангідридом бензойної кислоти (2екв.) протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш упарювали, вміщували ЕЮ Ас і промивали 1н НСІ, Мансо» і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над Ма»зО,), фільтрували, упарювали і очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю Е(Ас/петролейний ефір: 7/3. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ, 340К) 5 13,3 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, У-7,5Гц, 2Н), 7,76 (т, 9 -7,5Гц, 1Н), 7,61 (т, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 4,73 (с, 1), 4,22 (д, 9У-12,4ГЦ, 1), 3,86 (д, 9У-ПОГЦ, 71), 3,78 (дд, 9У-12,4, З3,9Гц, 20. 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,58 (т, У-13,9Гц, 2Н), 3,47 (тд, У-10,7, 3,6, 1Н), 1,36 (с, 9Н).
Мас-спектр т/2 600 (МАН).
Стадія 8: Алкіловані похідні 8А і 88. ї їх ва сив о ше а я як Обюніх ьо юоюнох «
Піримідиновий продукт стадії 7 в сухому ТГФ (0,6М) обробляли карбонатом цезію (1,бекв.) і диметилсульфатом (1,5екв.) при 502С протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок вміщували в о
ЕТАс, промивали їн НСІ і насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над Ма»5О), фільтрували і «Ж упарювали, одержуючи неочищений продукт, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюенти м
ЕЮАс/петролейний ефір: 3/7) для розділення двох сполук 8А і 88 (співвідношення 8А/88 1/0,85).
Наступним чином також використали альтернативний шлях: Піримідиновий продукт зі стадії 7 додавали до - суспензії ГІН (1,Текв.) в діоксані при кімнатній температурі. Суміш витримували протягом 45 хвилин при 382С і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали диметилсульфат (1,Зекв.) і суміш нагрівали при 382С (4 години) і 562 (4 години). Реакційну суміш охолоджували до 16б9С і додавали крижану оцтову кислоту « (ОТЛекв.) з подальшим доданням води і ЕТОАс. Водний шар відділяли і екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушили (Ма»5О,) і концентрували, одержуючи масло, яке хроматографували на силікагелі, З с елююючи 50-5595 Е(ОАс в гексанах для відділення сполуки 8А від 88. Фракції упарювали, одержуючи спінену "» тверду речовину. Дану тверду речовину розчиняли в ефірі і повторно упарювали, одержуючи спінену тверду " речовину, яку легко вдається відскребти. Дану тверду речовину сушили у вакуумі протягом ночі при 40 ес, одержуючи 88В у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Співвідношення 8А/8В є змінним при використанні такого шляху, від 1:4 до 1:12.
Ше трет-бутил-3-(5-(бензоїлокси)-4-метокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-іл|Іморфолін-4-карбоксилат (8А) -І "НяЯМР (З00МГц, ДМСО-д5-ТФОК, З3ОК) 5 8,10 (д, 9У-7,9Гц, 2Н), 7,77 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,61 (т, У-7 4Гц, 1» 2Н), 4,94 (ушир.с, 71Н), 4,50 (д, 9-І 1,6ГЦ, 1), 4,0 (с, ЗН), 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,66 (д,
У-10,4ГцЦ, 1Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 1,35 (ушир.с, 9 Н).
Фо Мас-спектр т/2 474 (МАН)".
Їх» трет-бутил-3-(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл|Іморфолін-4-карб оксилат(88) "НЯМР (ДМСО-а5, 400МГЦц, З3ОК) 5 8,09 (д, 9У-7,3ГЦ, 2), 7,77 (т, 9У-7,5ГЦ, 1), 7,62 (т, 9-7,8Гц, 2Н), 2,08 (д, у-34ГЦ, 1Н), 4,21 (д, 9-12,3ГЦ, 1Н), 3,95-3,85 (м, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 3,55-3,50 (м, 2Н), 1,34 (с, 9 Н). о Мас-спектр т/2 474 (МАН)". ко Стадія 9: трет-бутил-3-4--(4-фторбензил)аміно|)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл|-морфолін-4 6о -карбоксилат б5 з: а ше з а Й 70 Метиловий складний ефір 8В в сухому МеоОН обробляли 4-фторбензиламіном (2,бекв.) при кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок розтирали з Еї 20, одержуючи вказаний в заголовку продукт. "'НЯМР (ЗО00МГгЦ, ДМСО-йв, 320К) 5 11,95 (ушир.с, 1Н), 8,32 (т, 9-6,0Гц, 1), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 4,96 (дд, 9У-4,25, 2,42ГЦ, 1Н), 4,62 (дд, 9У-14,9, 6,95Гц, 1Н), 4,49 (дд, 9У-14,9, 5,83ГЦц, 15... 1Н), 4,16 (дд, 9У-12,2, 2,0Гцу, 1Н), 3,87-3,79 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 5Н), 1,23 (с, 9Н).
Мас-спектр т/2 463 (МЕН).
Стадія 10: М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-морфолін-3-іл-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Сполуку стадії 9 обробляли сумішшю дихлорметан/! ФоОК (2/1) протягом 1 години при кімнатній температурі. Ге 25 Органічні леткі речовини видаляли у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої о речовини.
ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв6, 300 К) 5 9,45 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 4,93 (д, 99,2ГЦ, 71Н), 4,64 (дд, 9У-15,4, 6,7ГцЦ, 1), 4,55 (дд, 9У-154, 62Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-12,8ГЦ, 1Н), 4,08 (д, -12,6Гц, 1), 3,77 (т, У-12,4ГЦ, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,40-3,34 (м, 1Н). в 30 Мас-спектр т/2 363 (МАН)7. ою
Стадія 11:
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід З
Сполуку зі стадії 10 розчиняли в МеонН і обробляли триетиламіном (Текв.), ацетатом натрію (1,бекв.), ч- формальдегідом 3790 ваг./ваг. водний розчин (Зекв.) і ціаноборгідридом натрію (1,4Зекв.). Суміш залишали 35 перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували і вказану в - заголовку сполуку одержували очищенням методом препаративної ВЕРХ (СІВ, елюювання водою і ацетонітрилом, що містить 0,196 ТФОК), у вигляді солі трифтороцтової кислоти. 7ТН-ЯМР (400МГгц, ДМСО-д6-ТФОК) 5 12,33 (ушир.с, 1Н), 10,05 (ушир.с, 1Н), 948 (т, 9-64Гц, 1Н), « 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 4,98 (д, 9У-8,8ГцЦ, 1Н), 4,57 (д, У-64Гц, 2Н), 4,36 (д, 9-12,7Гц, 1Н), з с 4,13 (д, 9У-12,4ГЦ, 1), 3,77 (т, У-12,5ГЦ, 1Н), 3,69 (д, 9У-12,8ГцЦ, 1Н), 3,54 (с, ЗН), 3,48-3,41 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН).
Мас-спектр т/2 377 (МАН)". ; т М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід був розділений на енантіомери методом напівпрепаративної хіральної ВЕРХ з використанням наступних умов:
Розчинники: суміш 1:1 0,295 ТФОК в гексані: ЕЄЮН -І Колонка: колонка спігаІрак А5, 250х46мм при 1,Омл/хв., збирали по поглинанню при 26бОнм.
Перший елюат являлв собою (т) енантіомер (Меон, с-0,24, 252): (410-(955,42. 7 Другий елюат являв собою (-) енантіомер (Мен, с-0,215, 2502): (9З0--)51,63. с» Приклад 7 2-(4-Етил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс
Мн амід
Чл» в. й вв
Стадія 1: 60 Метил-1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-2-іл)-5-бензоїлокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксила т б5
Ж. | й й Бе" раки й зви шк: шд СГ со щ
Метил-1 -метил-2-(4-трет-бутоксикарбоніл-1-бензилоксикарбонілпіперазин-2-іл)-5-бензоїлокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин 70 -4-карбоксилат (одержаний з 1-((бензилокси)карбоніл|-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-2-карбонової кислоти
ІВідде еї аї., Тейгапедгоп Гей. 1989, 30: 5193)| по методиках, аналогічних вказаним в прикладах 1 або З в поєднанні зі стадією зняття захисної групи) розчиняли в Меосон і гідрували при атмосферному тиску на 1095 Ра/С протягом 1 години. Неочищений вказаний в заголовку продукт одержували після фільтрування і упарювання.
Стадія 2: ІМ-І-(4-фторбензил)-1 -метил-2-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-2-іл)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Неочищений продукт стадії 1 розчиняли в Меон і додавали 4-фторбензиламін (3,5екв.). Після нагрівання при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі осадок відфільтровували і промивали ЕГ2О, одержуючи вказаний в заголовку продукт. с
Стадія З: о
М-(4-фторбензил)-1-метил-2-(4-трет-бутоксикарбоніл-1-метилпіперазин-2-іл)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід
ПИ ше ши ск с Й у» їй не він М сі -- ча
Твердий продукт стадії 2 розчиняли в МеонН і додавали МасмВНн з (1,4екв.), АсОМа (1,бекв.), НСНО 3790 М (Текв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і потім упарювали, одержуючи вказаний в заголовку неочищений продукт. "НА-ЯМР (ДМСО-й5-ТФОК, З4ОК, 400МГЦ) 5 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 4,83 (д, 9У-7,3Гц, 1Н), « 4,59 (д, 9У-6,3ГЦ, 2Н), 4,41 (д, 9-14,9ГЦц, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,75-3,60 (м, 7Н), 3,54 (с, ЗН), 3,38-3,25 (м, 2Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н). Мас-спектр (ЕІ) т/2-476(МН) 7. - с Стадія 4: М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1 "з -метил-2-(1-метилпіперазин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід ї Ще - ! ще
Неочищений продукт стадії З перемішували в суміші СНЬСІ»Л ФОК (1:1) протягом 2 годин для видалення Вос 1 захисної групи азоту піперазинілу.
Їх» "НА-ЯМР (ДМСО-й5-ТФОК, 340К, 400МГЦ) 5 12,25 (ушир.с, 1Н), 9,03 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 4,62-445 (м, 2Н), 4Д4-4,09 (м, 71Н), 3,62 (с, ЗН), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,48-3,32 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,34 (с, ЗН).
Мас-спектр(Е!-) т/2-376 (МАН)".
Стадія 5: о 2-(4-Етил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід ко Триетиламін (2екв.), МасМВН» (1 4екв.), АсОМа (1 ,бекв.) і СНзСНО (Текв.) додавали до розчину в метанолі неочищеного продукту, одержаного на стадії 4. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі бо протягом 1 години. Вказаний в заголовку продукт одержували у вигляді трифторацетатної солі за допомогою очищення препаративною ВЕРХ (СІ8, градієнт СНЗСМ/НьОО,0195 ТФОК). "ІН ЯМР (ДМСО-й5-ТФОК, ЗООМГц) 5 9,40 (т, 9-5,9ГЦ, 1Н), 7,34 (т, У-8,02Гц, 2Н), 7,14 (т, 9-8,7ГЦц, 2Н), 5,00 (д, 9-9,9ГЦ, 1Н), 4,54 (д, 9У-61ГЦц, 2Н), 4,04-3,82 (м, ЗН), 3,55-3,43 (м, 4Н), 3,30-3,22 (м, 4Н), 2,87 (с, ЗН), 1,21 (т, У-7,14Гц, ЗН). бо Мас-спектр т/2 404 (МАН).
Приклад 7В
Стадія 1:
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1-метилпіперазин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід то 4-фторбензил 2-(1,2-диметилпіперазин-2-іл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат, одержаний під час одержання сполуки прикладу 7, стадія 4, розчиняли в суміші ТГФ/Маон гн (1:1) з подальшим доданням іРгЗС сі (4екв.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додатково додавали
ІРгЗСоСІ (2,4екв.) і Маон 2н (2,4екв.) для завершення реакції. Через З години додавали 2н розчин Ммаон (1Оекв.) і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Вказаний в заголовку т продукт виділяли за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка СІв, градієнт СНУСМ/НьОО,0195 ТФОК).
ТН ЯМР (ДМСО-й6ТФОК, ЗО0К, З0ОМГц) 5 9,48 (ушир.т, 9У-6,5Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 4,96 (д, У-84ГЦ, 1Н), 4,57 (д, 9У-6,3ГцЦ, 2Н), 4,23 (д, 9У-14,4ГЦ, 1), 3,96 (д, 9У-10,8ГЦ, 1), 3,76 (д,
У-10,2Гц, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,50-3,35 (м, ЗН), 3,23-3,15 (м, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 1,25 (д, У-6,9Гц, 6Н).
Мас-спектр: т/2 482 (МАН).
Приклад 8
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіперидин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід о о не Нед й Ж де «
Метил-5-(бензоїлокси)-1-метил-6б-оксо-2-піперидин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат (одержаний з 1-(бензилоксикарбоніл)піперидин-2-карбонової кислоти по методиці, аналогічній описаній в прикладах 1 або 2 в о поєднанні зі стадією зняття захисної групи) суспендували в ТГФ і обробляли З еквівалентами триетиламіну і З «І еквівалентами йодистого метилу при 402С. Після перемішування протягом 5 годин ТГФ упарювали і залишок виливали в Е(Ас і промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили (Ма»зО,), фільтрували і - з5 Концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок вміщували в ЕІАс і обробляли З еквівалентами ч- 4-фторбензиламіну при 909 протягом 0,5 години. Вказаний в заголовку продукт виділяли у вигляді трифторацетатної солі за допомогою препаративної ВЕРХ (СІ8, 5мкМ, суміш ацетонітрил/вода, що містить 0,190
ТФОК, як елюент). « "НА-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц) 5 12,28 (ушир.с, 71Н), 9,50 (ушир.т, 1Н), 9,31 (ушир.с, 1Н), 7,37 (дд, 3-56Гц, 84ГцЦ, 2Н), 7,18 (т, У-8,8Гц, 2Н), 4,8-4,6 (м, 1Н), 4,57 (д, У-64Гц, 2Н), 3,70-3,60 (м, МН), 3,50 о) с (с, ЗН), 3,4-3,3 (м, 1Н), 2,78 (ушир.с, ЗН), 2,4-2,3 (м, 1Н), 1,92-1,46 (м, 5Н). "» Мас-спектр т/2 375(М-Н) 7. " Приклад 9 2-(1-Ацетилпірол і дин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід й в сао сь Й обся ся 0 і ню що
Т» ме
Стадія 1: Метил-5-(бензоїлокси)-1-метил-6б-оксо-2-піролідин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат о
М с св саке: ю Хан в
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-ілІ|-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат 60 обробляли сумішшю ТФОК:СН 2Сі» (3:7) при 09С. Розчин нагрівали до кімнатної температури і хід реакції контролювали за допомогою мас-спектрометричного аналізу. Через 1 годину реакція завершувалася, і розчинник видаляли при зниженому тиску за допомогою роторного випарника. Вказаний в заголовку продукт осаджували
ЕСО і збирали фільтруванням. 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц) 5 8,17 (д, 9-7,4Гц, 2Н), 7,67 (т, 9-7,6ГЦ, 1Н), 7,52 (т, У-7,6ГЦ, 2Н), 5,45 (дд, б5 3-7,6, 6,7ГцЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,61 (т, У-7,0Гц, 2Н), 2,78-2,69 (м, 1Н), 2,40-2,00 (м, ЗН).
Мас-спектр т/2 358 (МАН).
Стадія 2: 2-(1-Ацетилпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
До перемішуваного розчину продукту стадії 1 (1,О0екв.) в СНСІз додавали триетиламін (З,Оекв.) з подальшим доданням хлористого ацетилу (1,5екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, поки вихідна речовина не витрачалася за даними мас-спектрального аналізу. Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт безпосередньо використали на подальшій стадії без додаткового очищення.
Розчин одержаного вище неочищеного продукту (1,0екв.) в ММР обробляли 4-фторбензиламіном (2,Оекв.). 70 Розчин перемішували при кипінні із зворотним холодильником доти, поки реагенти не витрачалися за даними мас-спектрального аналізу. Вказану в заголовку сполуку одержували очищенням препаративною ВЕРХ (СІВ, елюювання водою і ацетонітрилом, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти) у вигляді суміші ротамерів в співвідношенні 4:1 за даними ЯМР. "НА-ЯМР (ДМСО-й6, 400МГц) 5 12,11 (ушир.с, 1Н), 8,49 (т, уУ-6,2Гц, 0,8 Н), 8,30 (т, У-6,2Гц, 02 Н),
ТА-7,3 (м, 2Н), 7,15 (т, уУ-8,8Гц, 2Н), 5,22 (дд, -8,0, 32Гц, 0,2 НН), 502 (дд, У-8,0, 32Гц, 0,8 Н), 4,60-4,47 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 0,8 Н), 3,80-3,70 (м, 0,2 Н), 3,59-3,57 (м, 0,8 Н), 3,55 (с, 2,4 Н), 3,52 (с, 0,6Н), 3,43-3,37 (м, 0,2Н), 2,40-1,7 (м, 4Н), 2,5 (с, 2,4Н), 1,75 (с, 0,8Н).
Мас-спектр т/2 389 (МАН).
Приклад 10 2-(1-Бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід й: : Фі й сч і й ев ! р «
Й ю
Стадія 1: З
Метил-2-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-5-бензоїлокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат че щі ве А. обом те зіва, с й МЕЖ Жх
Мен кВ Я Ма
Бензил-2-І(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іліндолін-1-карбоксил о) с ат розчиняли в Ес і гідрували при атмосферному тиску на 1095 Ра/С протягом ночі. Неочищений вказаний в "» заголовку продукт одержували після фільтрування і упарювання. " Стадія 2:
Метил-2-(1-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-5-бензоїлокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат га
І ЩО ї» а
ТГФ додавали до неочищеного продукту стадії 1 з подальшим доданням піридину (2екв.) і РАИСОСІ (Текв.).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш упарювали, одержуючи вказаний в заголовку продукт в неочищеному вигляді.
Ф) Стадія З: ко 2-(1-Бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід во Неочищений продукт стадії 2 розчиняли в МеоОН і додавали 4-фторбензиламін (З3,бекв.). Розчин перемішували при 602С протягом ночі. Вказаний в заголовку продукт одержували з допомогою препаративної
ВЕРХ (Сів, градієнт СНЗАСМ/НьОО,0195 ТФОК).
ТН ЯМР (ДМСО-йвТФОК, 340К, 400МГц) 5 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,45-6,97 (м, 13Н), 5,77 (дд, 9-10, З3,6Гц, 1Н), 4,35-4,50 (м, 2Н), 3,72 (дд, 9-16, 1ОГцЦ, 1Н), 3,35 (с, ЗН),З,16(дд, Т-16,3,6Гц, 1Н). 65 Мас-спектр т/2 499 (МАН)".
Приклад 11
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-ілІ|-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід де Її зи ов, Й і (нн | ! я з сах -е че сен Е сей С с; гр й СЕ
Стадія 1:
Метил-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-1-метил-5-бензоїлокси-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат я
Ше -й
Бензил-2-І(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-ілІ|-1,2,3,4-тетрагідро хінолін-1-карбоксилат (одержаний з тетрагідрохінолін-2-карбонової кислоти |КоОбБі еї аї., Тейгапеадгоп І ейбегз, 1995, 36: 1593) із захистом атома азоту і подальшим способом, вказаним в прикладах 1 або 2 в поєднанні зі стадією зняття захисної групи) розчиняли в Е(ЮАс і гідрували при атмосферному тиску на 1096Ра/сС при кімнатній Ге температурі протягом ночі. Вказаний в заголовку продукт одержували як залишок після фільтрування і о упарювання органічного розчинника.
Стадія 2:
Метил-5-бензоїлокси-1-метил-6б-оксо-2-(1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл|-1,6-дигідропіри мідин-4-карбоксилат «І
Зо шо шеда юю
Шен не 1. га че ря ко сегжа т о й кое г й ль в зво щи -
Залишок зі стадії 1 розчиняли в дихлорметані. Додавали піридин, гідро хлорид піколіноїлхлориду і каталітичну кількість ОМАР. Додаткове додання реагентів проводили через дві години. Після упарювання « розчинника, залишок розбавляли ЕЇОАс, органічну фазу промивали водою, сушили (Ма 2503) і упарювали, з то одержуючи вказаний в заголовку продукт. с Стадія З: ; з» М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл|-1,6-диг ідропіримідин-4-карбоксамід
Залишок зі стадії 2 розчиняли в ДМФ і додавали 4-фторбензиламін (Зекв.). Реакційну суміш перемішували - 15 при 902 протягом 1 години. Вказану в заголовку сполуку очищали препаративною ВЕРХ і виділяли у вигляді солі з трифтороцтовою кислотою (СІ8, градієнт СНЗСМ/НьОО,01906 ТФОК). - 7"Н-ЯМР (ДМСО-йбТФОК, 400МГц, 340К) 5 8,35 (д, 9У-4,2ГЦ, 1Н), 7,81 (т, 9-7,4ГЦ, 1Н), 7,54 (уширт, їх 1), 7,49 (д, 9У-7,7ГЦ, 71Н), 7,37 (дд, 9У-5,2Гц, 7,0ГцЦ, 1), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,17-7,09 (м, ЗН), 6,90 (т, во 7,3 Гц, 1Н), 6,62 (т, 9-7,3Гу, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 5,74 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 4,42 (дд, уУ-6,4Гуц, 14,8Гц, о 1Н), 4,32 (дд, У-6,4Гц, 14,8ГцЦ, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,80-2,70 (м, ЗН), 1,85-1,75 (м, 1Н). с» Мас-спектр т/2 514 (МЕН).
Приклад 12: 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-гідроксигаролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропірим ідин-4-карбоксамід 60 ї редеьи шо Ше
Стадія 1: ве метил-2-((25,4К)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідин-2-ілІ|-5-(бензоїлокси)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксилат ша їй 5
Метил-2-((25,4К)-1-трет-бутилоксикарбоніл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-5-(бензоїлокси)-1-метил-6б-оксо-1,6 то -дигідропіримідин-4-карбоксилат (одержували з М-Вос-О-бензил-і-гідроксипроліну з використанням хімічних реакцій, вказаних в прикладах 1 або 2; стереохімія продуктів на стадіях 1-3 основана на стереохімії вихідної речовини) розчиняли в дихлорметані (0,03М) з подальшим доданням надлишку ТФОК. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник упарювали у вакуумі. До залишку, розчиненого в піридині, додавали ангідрид бензойної кислоти (2екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. т Піридин упарювали у вакуумі і залишок розчиняли ЕЮАс, промивали НОСІ (1М), насиченим водним розчином
Мансо»з і насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О), фільтрували і упарювали у вакуумі, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (ДМСО-ав, 400МГЦ, З33ОК) 5 8,07 (д, 9У-7,6Гц, 2Н), 7,77 (т, 9-7,3Гц, Н), 7,62 (т, 9-7,74Гц, 2Н), 7,52-7,49 (м, 5Н), 7,33-7,30 (м, 5Н), 5,47 (ушир.т, 1Н), 4,53 (д, 9У-12,ІГЦ, 1Н), 4,44 (д, 9-12,0ГЦ, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,57 (д, 9У-11,2Гц, 1Н) 2,70 (т, 9У-12,2ГцЦ, МН), 2,31-2,28 (м, 1Н).
Стадія 2: 2-(25,4К)-1-бегооїл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропірим с ідин-4-карбоксамід ві о во и и с й зо й дк В З он - а | й
Сполуку стадії 1 розчиняли в метанолі і додавали 4-фторбензиламін (бекв.). Суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолоджування реакційну суміш фільтрували і промивали - діетиловим ефіром, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини. "НЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗООК) 5 12,15 (с, 1Н), 9,00 (ушир, Т, 1Н), 7,48 (д, У-7,6Гц, 2Н) 741-720 (м, 10Н), 7,12 (т, уУ-ва8Гц, 2Н), 5,27 (т, 9уУ-8Гц, 71Н), 4,63 (дд, 9У-14,9, 7,3ГЦ, 1Н), 4,56-4,38 (м, 2Н), 4,26 « 20 (ушир.с, 1Н) 4,25 (д, У-4Гц, 2Н) 3,68 (с, ЗН), 3,52 (д, У-11,2Гц, 1Н), 2,66-2,63 (м, 1Н), 2,26-2,20 (м, 1Н). ш-в с Мас-спектр т/2 557 (МАН)". . Стадія З: а 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку зі стадії 2 розчиняли в АсОН і додавали 1095 Ра/С (1095 по вазі). Суміш -і перемішували в атмосфері Но при атмосферному тиску протягом ночі. Ра/С відфільтровували, АСОН упарювали у вакуумі і одержану вказану в заголовку сполуку промивали метанолом. - 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 12,1 (с, 1Н), 9 (ушир.т, 1Н), 7,51-7,47 (м, ЗН), 7,41-7,33 (м, 4Н) 7,11 (т,
Її УвВеГц, 2Н), 5,27 (т, 9У-8ГЦ, 1Н), 5,08 (д, 9У-3,2ГцЦ, 1Н), 4,63 (дд, 9У-14,8Гц, 7,9Гц, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), с 50 4,20 (д, 9-7 4ГЦ, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 2,41-2,36 (м, 1Н), 2,2-2,1 (м, 1Н).
Мас-спектр т/2 467 (МАН).
Я» Приклад 13
ІМ-І(І4-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-М2-(піридин-2-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксамі д 59 в 60 ЩЕ о ; 2-Етил-4-метил-5-((2,2-диметилпропаноїл)окси)|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксилат (одержаний введенням захисної групи і алкілуванням вихідної речовини прикладу 4, стадія 1 з використанням методики, аналогічної описаній в прикладах 1 або 2) розчиняли в ДМФ, додавали 4-фторбензиламін (З,Текв.) і суміш перемішували при 902 протягом ночі. Після концентрування розчинника, залишок вміщували в Е(ОАс, бо промивали 1н НС, сушили над Ма»ЗО, і упарювали, одержуючи неочищений
М-(4-фторбензил)-2-етоксикарбоніл- 1-метил-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід. До даного неочищенного продукту додавали 2-піколіламін (векв.) і реакційну суміш перемішували при 902С протягом ночі.
Вказаний в заголовку продукт одержували у вигляді його солі з трифтороцтовою кислотою за допомогою очищення з використанням препаративної ВЕРХ (СІ8 градієнт СНУСМ/Н2ОО,0195 ТФОК).
ТН яЯМР (ДМСО-й5, ЗООК, 400МГцЦ) 5 12,70 (ушир.с, ІН), 9,75-9965 (м, 2Н), 8,56 (д, уУ-44Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 1), 7,44 (д, У-8,0ГЦ, 1) 7,40-7,35 (м, ЗН), 7,17 (т, 9-92, 2Н), 4,60 (д, 9У-6,0Гц, 2Н), 4,54 (д, -6,0Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН).
Мас-спектр т/2 412 (МАН)".
Приклад 14 2-(2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід я х
Стадія 1: 2-(2,2-диметоксіетил)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід ш А ДО сч ши: в ев ой ше со се о
Метил-2-(2,2-диметоксіетил)-5-бензоїлокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат (1,Оекв.) (одержаний з 3,3-диметоксипропіонітрилу по методиці, аналогічній вказаній в прикладах 1 або 2) в сухому МеОН обробляли 4-фторбензиламіном (2,5екв.) при кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник З видаляли у вакуумі і залишок розтирали з Е2О, одержуючи вказаний в заголовку продукт. ю
ТН яЯМР (ДМСО-йв, ЗООК, 400МГц) 5 9,80 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,15 (т, У-8,7Гц, 2Н), 5,04 « (ушир.с, 1Н), 4,47 (д, 9-6,2Гц, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 3,28 (с, 6Н),3,010а-5,5ГЦ,2Н).
Мас-спектр: т/2 366 (М-Н)" -
Стадія 2: М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-(2-оксоетил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід М у: й не -
Продукт стадії 1 обробляли сумішшю їн НСІ/ТГФ протягом 1 години при 402. Органічну фазу видаляли у вакуумі їі залишок екстрагували дихлорметаном, сушили над Ма»5О, і концентрували, одержуючи вказану в -І заголовку сполуку у вигляді піни, яку відразу ж вводили в наступну реакцію відновного амінування.
Мас-спектр: т/2 320 (МАН). -і Й
Стадія З: т» 2-(2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил/І|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса сл 50 мід
Продукт стадії 2 розчиняли в Меон і обробляли ацетатом натрію (1,бекв.), 1-бензоїлпіперазином (2екв.) і ї» ціаноборгідридом натрію (1,4Зекв.). Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували і вказану в заголовку сполуку одержували очищенням з використанням препаративної ВЕРХ (СІВ, елюювання сумішшю води і ацетонітрилу, що містить 0,195 ТФОК). 29 "Н-ЯМР (СОСІЗ-ТФОК, 273К, 600МГц) 5 10,431 (ушир.с, 1Н), 8,38 (т, У-5,7ГЦ, 1Н), 7,61 (т, 9У-6,4Гц, 1Н),
ГФ) 7,52 (т, УБ7,7ГЦ, 2Н), 7,41 (д, 9У-74Гц, 2Н), 7,28 (2Н, перекривається СНСЇ з), 7,07 (т, 9У-8,5Гц, 2Н), 4,97 (д,
У-14ГЦ, 1), 4,63 (д, 9-5,7ГЦ, 2Н), 4,10 (д, 9У-14ГЦ, 1), 3,93 (д, 9У-11,9ГЦ, 1), 3,82-3,74 (м, 4Н), 3,61 (с, о ЗН), 3,47 (т, У-12,6ГЦ, 1Н), 3,41 (ушир.с, 2Н), 3,29,-3,26 (м, 1Н), 3,15-3,14 (м, 1Н).
Мас-спектр: т/: 494 (М.Н). бо Приклад 15
М-(4-фторбензилмул)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса мід б5
ЕЕ ря а з а. ї 3 й ся
Стадія 1: Метил-1-аліл-5-(2,2-диметилпропаноїл)окси)|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат ую 7 КЕ шов
Метил-5-((2,2-диметилпропаноїл)окси|-6-гідрокси-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксилат (дивись приклад «4,
Стадія 3) розчиняли в ТГФ, потім додавали алілбромід (2екв.) і Св 2СО»з (2екв.). Реакційну суміш нагрівали при т кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім упарювали. Залишок розбавляли Е(Ас, промивали 1н НОЇ, сушили (Ма»5О)) і розчинник упарювали. Продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю петролейний ефір/Е(Ас. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦц, ЗО0ОК) 5 8,47 (с, 1Н), 5,99-5,92 (м, 1Н), 5,25-5,14 (м, 2Н), 4,58 (д, 9-5,5ГЦ, 20. 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н).
Стадія 2:
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід 2а. Сполуку стадії 1 розчиняли в дихлоретані і додавали м-СРВА (5Бекв.). Реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником доти, поки повністю не витрачалася вихідна речовина, потім упарювали. сч ов Мас-спектр т/2 311 (МАН). 25. Неочищену речовину зі стадії 2а розчиняли в МеоОН і додавали морфолін (бекв.). Реакційну суміш о нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин, потім упарювали. Мас-спектр (ЕІ") т/2 398 (Мн). 2с. Неочищену речовину зі стадії 265 розчиняли в ДМФ і додавали 4-фторбензиламін (Зекв.). Реакційну суміш Ж перемішували при 902 протягом З годин. Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді трифторацетатної ю солі з використанням очищення препаративною ВЕРХ (градієнт СНУСМ/НьОО,0195 ТФОК). 7"Н-ЯМР (ДМСО-й6-ТФОК, 400МГЦ, 340К) 5 9,27 (ушир.т, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,15-7,11 в (м, 2Н), 4,48 (д, 5У-6,4Гуц, 2Н), 4,30-4,36, (м, 71Н), 4,09 (дд, -13,6, 4,0Гуц, 1Н), 3,91-3,86 (м, 5Н), р- 3,34-3,30 (м, 5Н), 3,18 (дд, У-13,6, 4,0Гц, 1Н).
Мас-спектр т/2 407 (МАН). -
Приклад 16 2-(25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід « то ш не ЯЗ кі й - шо -І Стадія 1: 1-Бензил-2-метил-(25, 45)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбоксилат з їз Шо сл 50 1-Бензил-2-метил-(25,4К) 4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат в дихлорметані додавали по краплях до розчину, заздалегідь охолодженого до -789С, М,М-трифториду діетиламіносірки (1,0екв.) в дихлорметані.
Я» Реакційну суміш перемішували у міру підіймання температури до 252С. Розчинник концентрували у вакуумі і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (елюент: петролейний ефір'ЕЮАс-1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 7ТН-ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ, ЗООК) 5 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,35-5,10 (м, ЗН), 4,65 (д, У-9,6Гц, 0,5 Н), 4,57 (д,
Ф! 5-9,4ГцЦ, 0,5 Н), 3,99-3,62 (м, 2Н), 3,79 (с, 1,5 Н), 3,68 (с, 1,5 Н), 2,62-2,29 (м, 2Н). кю Мас-спектр: т/2 282 (М.Н).
Стадія 2: (45)-1-(Бензилокси)карбоніл/|-4-фтор-1-пролін 1-Бензил-2-метил-(25,45)-4-фторпіролідин-1,2-дикарбоксилат розчиняли в метанолі обробляли їн Ммаон (2екв.) і реакційну суміш перемішували при 502С протягом З годин. Після концентрування розчинника, додавали 65 Зн НС до рН-1 і водний шар три рази екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО, і фільтрували, одержуючи після концентрування вказану в заголовку сполуку. -БО0-
"ЯН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГу, З0ОК) 5 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,33-5,18 (м, ЗН), 4,70-4,60 (ушир.м, 1Н), 4,00-3,65 (м, 2Н), 2,85-2,25 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 268 (МАН).
Стадія 3: Бензил-(25, 45)-2-амінокарбоніл-4-фторпіролідин-1-карбоксилат
Перемішуваний розчин (45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фтор-1-проліну в діоксані обробляли піридином (0,7екв.) і ВосоО (1,Зекв.), потім додавали бікарбонат амонію (1,2бекв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Діоксан концентрували і залишок вміщували в етилацетат, промивали Ін НС їі насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО), одержуючи після фільтрування і концентрування вказану в заголовку сполуку.
ТН ЯМР (ДМСО-айь, 400МГЦ, З4ОК) 5 7,40-7,28 (м, 5Н), 5,25 (дт, Ун.е-53,6Гц, 9-4,5Гц, 1Н), 5,13-5,06 (м, 2Н), їз 4,28 (д, У-9,6ГцЦ, 1Н), 3,80-3,63 (м, 2Н), 2,45-2,21 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 267 (М.Н).
Стадія 4: Бензил-(25, 458)-2-ціано-4-фторпіролідин-1-карбоксилат 2 ве
Бензил-(25, 45)-2-амінокарбоніл-4-фторпіролідин-1-карбоксилат в дихлорметані обробляли при 029 ЕБМ (2,1екв.) і додавали по краплях трифтороцтовий ангідрид. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 0,5 години і 10 хвилин при кімнатній температурі. Потім суміш розбавляли дихлорметаном, промивали Ін НС і Ге насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО) і фільтрували, одержуючи після концентрування вказану в (5) заголовку сполуку. 7Н-ЯМР (ДМСО-йдь, 400МГЦ, 340К) 5 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,40 (д ушир.т, дн.е-52,3Гц, 1Н), 5,20 (д, 9-12,7Гу, 1Н), 5,16 (д, 9У-12,7ГЦ, 1Н), 4,94 (д, У-8,4ГцЦ, 1Н), 3,68-3,56 (м, 2Н), 2,63-2,41 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 249 (М.АН)". З
Стадія 5: Бензил-(25, 45)-2-(аміно(гідроксіїміно)дметил)|-4-фторпіролідин-1-карбоксилат ю
Б. Е вн у
Бензил-(25,45)-2-ціано-4-фторпіролідино-1-карбоксилат, розчинений в абсолютному етанолі, обробляли триетиламіном (1,бекв.) і гідрохлоридом гідроксиламіну (1,3екв.). Реакційну суміш перемішували при 502 протягом З годин і потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і « дихлорметаном і водний шар тричі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над Ма»5О; і У фільтрували. Тверду речовину одержували концентруванням органічної фази з подальшою перекристалізацією з с
Меон, одержуючи вказану в заголовку сполуку. . "» ТН ЯМР (ДМСО-дйв, 400МГц, ЗООК) 5 9,10 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,25 (м, 5Н), 5,35-5,15 (м, ЗН), 5,07 (м, 2Н), 4,43 (д, 9У-9,1ГцЦ, 1), 3,72-3,56 (м, 2Н), 2,45-2,20 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 282 (МАН). -і Стадія 6: Диметил-2-«(аміно-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іл) - метилиден)аміно|окси) бут-2-ендіоат їм ие ше (9) 50 "ри і ій й Я, іі ее ї» й "ові
Бензил-(25,45)-2-(аміно(гідроксіїміно)метил|-4-фторпіролідин-1-карбоксилат в хлороформі обробляли дв диметилацетилендикарбоксилатом протягом З годин при 602. Потім хлороформ концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші ізомерів в співвідношенні 8:2. о "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, 300 К) 5 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,51 (ушир.с, 1,6Н), 6,14 (ушир.с, 0А4Н), 5,64 (с, ко О,8Н), 5,61 (с, 0,2Н), 5,30 (дт, Ун-53,9Гц, 9У-4,6ГЦ, 1Н), 5,15-5,04 (м, 2Н), 4,51 (т, 9У-8,8Гц, 0,8Н), 4,44 (ушир.т, 0,4Н), 3,85-3,48 (м, 8Н), 2,67-2,23 (м, 2Н). 60 Мас-спектр: т/2 424 (МАН).
Стадія 7.
Метил-2-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іл)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат б5 ші йо з Но ; й я лю
Диметил-2-«((аміно-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іліуметилиден)аміно|окси)бут-2-ендіо ат нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом 6 годин в орто-ксилолі. Потім реакційну суміш 70 охолоджували до кімнатної температури і додавали петролейний ефір. Ясно-коричнева тверда речовина, що випала в осад, давала після фільтрування вказану в заголовку сполуку, яку надалі не очищали, а використали як таку в наступній реакції.
Стадія 8:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл)|-4-фторпіролідин-2-іл)-6-гідроксипіримідин-4-карбокси 75 лат ок г га ; з МДЕ Ії
Метил-2-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іл)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат в піридині обробляли ангідридом бензойної кислоти (1,3екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Піридин концентрували і залишок вміщували в етилацетат і промивали ін НС і с насиченим розчином солі. Органічну фазу сушили над Ма»зО), і фільтрували, одержуючи після концентрування о неочищену речовину, яку очищали флеш-хроматографією, (елюент:петролейний ефір'еєтилацетат-1:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
ТНЯМР (ДМСО-йв, 400МГЦ, ЗООК) 5 13,50 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 9У-7,7Гц, 2Н), 7, 80 (т, 9-7,35Гц, 1Н), 7,64 (т, 9У-7,8ГЦ, 2Н), 7,45-7,15 (м, 5Н), 5,36 (д. ушир.т, Ун-г-54ГЦ, 1Н), 5,14 (м, 2Н), 5,02-4,93 (м. 1), « 3,95-3,60 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,80-2,36 (м, 2Н). ю
Мас-спектр: пп/2 496 (М'-Н).
Стадія 9: -
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,45)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіри їм- мідин-4-карбоксилат ї . - 70 Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,45)-1-((бензилокси)карбоніл|-4-фторпіролідин-2-іл)-6-гідроксипіримідин-4-карб н- с оксилат розчиняли в сухому діоксані, додавали до суспензії гідриду літію (1,2екв.) в сухому діоксані. з Реакційну суміш перемішували при 382С протягом 45 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури.
Додавали диметилсульфат (1,Зекв.) додавали і суміш нагрівали до 582С і перемішували при цій температурі
Протягом З годин. Реакційну суміш потім охолоджували і додавали крижану оцтову кислоту (0,2екв.) з -1 подальшим доданням води і етилацетату. Водну фазу відділяли і екстрагували етилацетатом; органічну фазу сушили над Ма»5О, і фільтрували, одержуючи, після концентрування, неочищений продукт, який очищали -і флеш-хроматографією (елюент суміш петролейний ефіргетилацетат від 4:6б до 2:86), одержуючи вказану в їз заголовку сполуку у вигляді суміші ротамерів в співвідношенні 4,6:5,4 за даними ЯМР. 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗО0ОК) 5 8,08 (д, 9У-7,5Гц, 2Н), 7,79 (т, 9-7,3Гц, 1), 7,63 (т, 9-7,5Гц, 2Н), іні 7,37-7,11 (м, 5Н), 5,48-5,38 (м, 2Н), 5,20 (д, 9У-12,8Гц, 046 НН), 5,12 (д, 9У-11,8Гц, 0,54 Н), 510 (д,
Т» У-12,5Гц, 0,54 Н), 4,92 (д, 9У-12,8Гц, 0,46 Н), 4,00-3,75 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,59 (с, 1,6 Н), 3,52 (с, 1,
АН), 2,90-2,65 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 510 (МАН).
Стадія 10: о Метил-2-((25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-5-(бензоїлокси)-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат с о Ж
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,45)-1-((бензилокси)карбоніл)|-4-фторпіролідин-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксилат розчиняли в етилацетаті обробляли Ра/С 1095 (1095 вага/вага) і оцтовим ангідридом (ІТекв.) і вводили атмосферу Но при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній бо температурі протягом 18 годин і потім суспензію фільтрували через целіт, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші ротамерів в співвідношенні 7:3 за даними ЯМР.
7"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГуц, З0ОК) 5 8,07 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 5,75-5,26 (м, 2Н), 4,13-3,60 (м, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 2,79-2,36 (м, 2Н), 2,03 (с, 2,1 Н), 1,87 (с, 0,9 Н).
Мас-спектр: т/: 418 (М.АН)".
Стадія 11: 2-(25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1 -метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Метил-2-((25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-5-(бензоїлокси)-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат розчиняли в Меон (0,12н) і обробляли 4-Р-бензиламіном (Зекв.) в запаяній трубці. Реакційну суміш перемішували при 65923 протягом 18 годин, потім охолоджували. Розчинник упарювали і залишок промивали 70 декілька разів етиловим ефіром, одержуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з етанолу і знову промивали етиловим ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші ротамерів за даними ЯМР в співвідношенні 7.3:2,7. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 500МГЦ, ЗООК) 5 12,01 (уш.с, 1Н), 8,52 (т, 9-6,3Гц, 0,7 Н), 8,34 (т, У-6,3Гц, 0,3 Н), 7,34-7,29 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 5,39 (д уш.т, Ун-г-54,3ГцЦ, 0,7Н), 5,29 (дт, Унг-54,2Гц, 9У-4,4Гц, 0,3Н), 5,38 79 (д, у-8,9ГЦ, 03Н), 5,18 (дд, 9-9,2 і 1,6Гц, 0,7), 4,55-4,47 (м, 2Н), 4,20-3,78 (м, 2Н), 3,51 (с, 2, 1Н), 3,50 (с, 0,9Н), 2,75-2,54 (м, 1Н), 2,47-2,27 (м, 1Н), 2,00 (с, 2,1 Н), 1,81 (с, 0,9Н).
Приклад 17 2-(2554К)-1І-(диметиламіно(оксо)ацетил)-4-метоксипіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-ок со-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід к
Й с Ей ай си Е вн і. це ї с й сч ща о
Стадія 1: (4К)-1-(Бензилокси)карбоніл|-4-метокси-б-пролін «Її «й сх щі А Іо) - ШЕ ї-
Синтезували по методиці, опублікованій |в Щдошгпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 1988,31,875-885). і -
Стадія 2: Бензил-(25,4К)-2-ціано-4-метоксипіролідин-1-карбоксилат ох в й До сполуки (4К)-1-(Бензилокси)карбоніл|-4-метокси-І - проліну, розчиненому в діоксані, додавали Вос "» ангідрид (1,Зекв.), МНАНСО»з (1,2бекв.) і піридин. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Діоксан видаляли у вакуумі і залишок, розчинений в етилацетаті, промивали 1н НС, насиченим
Водним розчином МаНСО»з і насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували у -і вакуумі, одержуючи первинний амід. Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані і додавали триетиламін (2Лекв.). Суміш охолоджували до 09С і додавали трифтороцтовий ангідрид (1,Текв.). Через 1 годину - дихлорметановий розчин розбавляли і промивали ін НСІ, насиченим водним розчином Мансо з і насиченим т» розчином солі, сушили над Ма»зЗО,, фільтрували і упарювали у вакуумі Сполуку очищали сл 5оО флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:"етилацетат:петролейний ефір-2095:8095), одержуючи за даними
ЯМР суміш ротамерів в співвідношенні 4:6. ї» 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗО0ОК) 5 7,45-7,3 (м, 5Н), 5,20 (д, У-12Гц, 0,4 Н), 5,14 (с, 1, 2Н), 5,12 (д,
У-12Гц, 04 Н), 4,75 (т, 9У-7Гц, 0,4 Н), 4,64 (т, 9-7,8Гц, 0,6 Н), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,6-3,45 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,45-2,40 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 1Н). 22 Стадія 3: Бензил-(25,4К)-2-(аміно(гідроксіїміно)дметил)-4-метоксипіролідин-1-карбоксилат пай во «Обх онна
До бензил-(25,4К)-2-ціано-4-метоксипіролідин-1-карбоксилату, розчиненого в етанолі (04М), додавали гідрохлорид гідроксиламіну (1,Зекв.) і триетиламін (1,5екв.). Суміш перемішували при 4092С протягом 4 годин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували, бо одержуючи вказану в заголовку сполуку.
ТНЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗО0ОК) 5 9,05 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,4 (ушир.с, 2Н), 5,10 (д,
У-13ГЦ, 1), 5,03 (д, 9У-13ГЦц, 1Н), 4,26 (т, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 3,97 (ушир.с, 1Н), 3,63-3,45 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,3-2,03 (м, 2Н).
Стадія А:
Диметил-2-«((аміно-(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іл)уметиліден)аміно|окси)бут-2-ендіоат ри жк ше 70
До бензил-(25,4К)-2-(аміно(гідроксіїміно)метил)|-4-метоксипіролідин-1-карбоксилату, розчиненого в хлороформі, додавали диметилацетилендикарбоксилат (1,1екв.). Суміш нагрівали при кипінні із зворотним 7/5 Хоподильником протягом 1 години і залишали перемішуватися при 402 протягом ночі. Хлороформ видаляли у вакуумі і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:етилацетат:петролейний ефір-40:60). Були присутніми два ізомери в співвідношенні 7:3. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗООК) 5 7,40-7,23 (м, 5Н), 6,7-6,55 (2ушир.с, 1,4 Н), 6,35-6,2 (ушир.с, 0,6Н), 5,61 (с, 0,7Н), 5,59 (с, 0,3Н), 5,10 (д, 9У-13Гц, 0,7Н), 5,08 (с, 0,6Н), 5,02 (д, 9У-13Гц, 0,7Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,97 (ушир.с, 71Н), 3,78 (с, 2, 1Н), 3,73 (с, 09Н), 3,62 (с, 0,9Н), 3,59 (с, 2,1Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,37-2,23 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н).
Стадія 5:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,4К)-1-((бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іл)-6-гідроксипіримідин-4-карбо ксилат Ге! жи (о) ев. а и З, ч ша о ою
Диметил-2-«(аміно-(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іліуметилиден)аміно|окси)бут-2-ен « діоат розчиняли в ксилолі і розчин перемішували при 1502 протягом З годин і при кімнатній температурі ча протягом ночі. Ксилол концентрували у вакуумі. До неочищеної сполуки, розчиненої в піридині, додавали ангідрид бензойної кислоти (1,Зекв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. -
Розчин концентрували у вакуумі і неочищений продукт розчиняли в етилацетаті, промивали Ін НОСІ, насиченим водним розчином Мансо» і насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО,, фільтрували і упарювали у вакуумі.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент"етилацетат:петролейний « ефір-10:90), і за даними ЯМР він являв собою суміш ротамерів в співвідношенні 1:1. 1Н-ЯМР (ДМСО-ав, 40О0МГуЦ, ЗООК) 5 13,5 (с, 1Н), 8,09 (т, 9У-7,0Гц, 2Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, не) с 2Н), 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,12-7,06 (м, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 5,09 (д, 9У-12,5ГЦ, 0,5Н), 4,88 (д, 9У-12,5Гц, 0,5Н),
Із» 4,66 (дд, 9У-16,2 і 8,0ГЦ, 1Н), 4,10-4,00 (м, 7), 3,74 (с, ЗН), 3,75-3,60 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,45-2,40 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,13-2, ОЗ (м, 1Н).
Стадія 6:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідроп і іримідин-4-карбоксилат -і й о
До метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іл)-6-гідроксипіримідин-4-карбо
Ге! ксилату, розчиненому в діоксані, додавали ГІН (1 4екв.) і реакційну суміш перемішували при 382С протягом 40 хвилин. Температуру підвищували до 602С і додавали по краплях диметилсульфат (1,Зекв.). Через дві години ді реакційну суміш охолоджували до 02С і для гасіння реакції додавали їн НС. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали Тн НСІЇЇ, насиченим водним розчином Мансо» і насиченим розчином 60 солі, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували у вакуумі. Цільовий продукт виділяли флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:етилацетат:петролейний ефір-30:70) у вигляді суміші ротамерів за даними ЯМР: "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400МГЦц, ЗО0К) 5 8,08 (т, 9У-6,8, 2Н), 7,82-7,75 (м, 71Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,38-7,22 в (м, 4Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 5,18-5,12 (м, 7Н), 5,13 (д, 9У-131Гуц, 0,5Н), 5,07 (д, 9У-131Гуц, 0,5Н), 5,06 (д,
У-12,4Гц, 0,5), 4,84 (д, 9У-124Гуц, 0,5Н), 4,08-4,17 (м, 71), 3,73 (с, ЗН), 3,75-3,55 (м, 2Н), 3,65 (с, -Б4-
1,5Н), 3,44 (с, 1,5Н), 3,26 (с, ЗН), 2,62-2,52 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н), 2,30-2,15 (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 522 (МАН)!
Стадія 7.
Бензил-(25,4К)-2-(4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4-мет оксипіролідин-1-карбоксилат о ї ЩЕ! і. ї Є то ре й й Я й шо Квесий Бе де
Ех, ше Я
До метил-5-(бензоїлокси)-2-(25,4К)-1-(бензилокси)карбоніл|-4-метоксипіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксилату, розчиненому в метанолі, додавали 4-Е-бензиламін (Зекв.). Реакційну суміш перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Метанол видаляли у вакуумі і залишок розтирали з етиловим ефіром, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді суміші ротамерів в співвідношенні 4:6 за даними ЯМР: "НА-ЯМР (ДМСО-й6-ТФОК, 400МГЦ, З00К) 5 14,0 (ушир.с, 1Н), 8,92 (т, У-6,4Гц, 0,4Н), 8,73 (т, 9У-5,9Гц,
О,6Н), 7,35-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,05 (м, 4Н), 6,93 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 5,09-4,р95 (м, 71Н), 5,09 (д, 9У-12,3Гц,
О,6Н), 4,75 (д, 9У-12,3Гц, 0,6Н), 5,05 (д, 9У-13Гц, 0,4Н), 4,98 (д, У-13Гц, 0,4Н), 4,52-4,43 (м, 2Н), 4,12-4,06 (ушир.м, 0,4Н), 4,06-4,02 (ушир.м, 0,6Н), 3,87 (дд, 9У-11,5 і 4,5Гц, 0,4Н), 3,84 (дд, 9-12 і 2,1Гуц, О,6Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,59 (с, 1,2 Н), 3,41 (с, 1,8 Н), 3,25 (с, ЗН), 2,45-2,40 (частково під сигналом ДМСО) (м, Ге 1Н), 2,30-2,15 (м, 1Н). о
Мас-спектр: т/2 511 (МАН)"
Стадія 8:
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-метоксипіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса мід «І «І ю
Бензил-(25,4К)-2-(4-1(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4 -метоксипіролідин-1-карбоксилат розчиняли в метанолі і додавали Ра/С 1095 мі (1495 вага/вага). Суміш перемішували в атмосфері Но при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш фільтрували і « метанол видаляли у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку. З7З 79 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗО0ОК) 5 12,58 (ушир.с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н), 9,74 (т, 9У-6,3Гц, 1Н), 8,90 с (ушир.с, 1Н), 7,36 (дд, 9У-8,5 і 5,7ГцЦ, 2Н), 7,19 (т, 9У-8,8Гц, 2Н), 5,01 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,60 (м, 2Н), 4,19 :з» (ушир.с, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 2,74 (дд, 9У-13,9 ії 7,5Гц, 1Н), 2,17-2,10 (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 377 (МАН)! -І Стадія 9: 2-(25,4К)-1-(диметиламіноХ(оксо)ацетил|-4-метоксипіролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо- - 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід їх До
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-метоксипіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса 1 міду додавали триетиламін (Текв.). Реакційну суміш охолоджували до 09С і додавали метил хлороксоацетат ї» (Зекв.). Через 1 годину реакційну суміш концентрували і додавали великий надлишок 2М диметиламіну в ТГФ (Збекв.) Реакційну суміш концентрували і цільову сполуку виділяли ВЕРХ очищенням (У/айегв, колонка Зуттеїйгу
СІВ, 5мкм, 19х50мм, елюювання сумішшю води і ацетонітрилу, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти) у вигляді суміші ротамерів в співвідношенні 2:8 за даними ЯМР 7"Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц, ЗООК) 5 11,9 (ушир.с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 0,8Н), 8,85 (ушир.с, 0,2Н), 7,40-7,30 о (м, 2Н), 7,14 (т, уУ-8,8ГЦ, 2Н), 5,21 (т, 9У-7,5ГЦ, 7Н), 4,54 (дд, 9У-14,9 їі 6,7ГЦц, 1Н), 4,45 (дд, 9-149 і іме) 6б,4ГцЦ, 1), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,91 (дд, 9У-11,6 їі 4,6Гц, 02Н), 3,79 (дд, 9У-11,2 їі 4,4Гуц, О,8Н), 3,60-3,50 (м, 7), 3,58 (с, 2,4Н), 3,48 (с, 0,6Н), 3,29 (с, 0,6Н), 3,27 (с, 2,4Н), 2,87 (с, 2,4Н), 2,81 (с, 2,4Н), 2,64 60 «с, 0,6Н), 2,57 (с, 0,6Н), 2,70-2,50 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 0,8Н), 2,20-2,10 (м, 0,2Н).
Мас-спектр: т/2 476 (МАН)!
Приклад 18
М1-(1-(4-(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метил етиліІ-М2, М2-диметилетандіамід (11) б5
"ек ой бе ие о
КА
ЩЕ Як й Що М ше ШИ З
Стадія 1:2-Аміно-2-метилпропаннітрил ю Я
Огодапіс Зупіпесіс СоїІ. Мої. 11 ро 29
Ціангідрид ацетону розбавляли МеоОН (приблизно Зммоль/мл). Розчин охолоджували і насичували газоподібним аміаком і реакційну суміш залишали на одну добу. Надлишок аміаку і метиловий спирт упарювали 7/5 З використанням роторного випарника. Залишок являв собою вказаний в заголовку продукт.
Стадія 2: Бензил-1-ціано-1-метилетилкарбамат їй я : а їх. «й ня
До суспензії 2-аміно-2-метилпропаннітрилу у воді додавали еквімолярну кількість Ма 2СО»з і невеликий надлишок (1,Текв.) бензилхлорформіату при зовнішньому охолоджуванні. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, екстрагували ЕЮАс і органічну фазу промивали насиченим водним растворомі МансСО»з, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували. Продукт одержували у вигляді білої сч твердої речовини. о 7"Н-ЯМР (СОСІВв) 5 7,48-7,33 (ушир.с, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,98 (ушир.с, 1Н), 1,68 (с, 6Н); ЗС-ЯМР (СОСІв) 5 153,33, 13,81, 127,81, 127,63, 127,55, 120,64, 66,56, 46,19, 26,67; Мас-спектр (М--1) т/2 219.
Стадія 3: Бензил-2-аміно-2-(гідроксіїміно)-1,1-диметилетилкарбамат «г щ С в'я ю
Гідрохлорид гідроксиламіну в метанолі додавали до еквімолярного розчину гідроксиду калію, що
Зо перемішується в метанолі. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і хлорид калію, що випав в осад, видаляли - фільтруванням. Фільтрат додавали до еквімолярної кількості нітрилу і розчин перемішували протягом ночі при 402С, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Одержаний залишок розтирали з водою і одержана біла тверда речовина після сушки у вакуумі складалася, головним чином, з вказаного в заголовку « дю продукту. з с "Н-ЯМР (ДМСО) 5 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,48 (ушир.с, 5Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 5,33 (ушир.с, 2Н), 4, 98 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н); Мас-спектр (М.-1) пт/2 252. :з» Стадія 4: Метил-2-(1-(бензилокси)карбоніл|аміно)-1-метилетил)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат тя, Й а ук, і
В. її б. и -
Бензил-2-аміно-2-(гідроксіїміно)-1,1-диметилетилкарбамат суспендували в хлороформі і розтирали з 1,2 о еквівалентами диметилацетилендикарбоксилату і реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним ї» холодильником протягом ночі. Після охолоджування до при кімнатної температури леткі компоненти упарювали і залишок вміщували в ксилол і нагрівали при 1459 протягом 48 годин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, даючи можливість осадження продукту (5) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. Дану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали діетиловим ефіром. о ТН-ЯМР (ДМСО) 5 12,54 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 5Н), 4,95 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 1,47 (с, 6Н); Мас-спектр (Мт) т/2 362. іме) Стадія 5;
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-«(бензилокси)карбоніламіно)-1-метилетил)-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат 60 І 65 дм о -58в-
До перемішуваного розчину метил-2-(1-((бензилокси)карбоніл|аміно)-1-метилетил)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилату в піридині, додавали 1,1 еквіваленту ангідриду бензойної кислоти і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Піридин упарювали і залишок вміщували в етилацетат і промивали 1н НСЇ і насиченим розчином солі. Органічний шар відділяли, сушили (Ма25О)), фільтрували і концентрували з використанням роторного випарника і залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (5105, петролейний ефір/етилацетат 60/40об./об. як елюент). Відбір і упарювання відповідних фракцій давали вказаний в заголовку продукт. "Н-ЯМР (СОСІВ) 5 12,2 (ушир.с, 1Н), 8,15 (д, У-7,4Гц, 2Н), 7,65 (т, 9-74ГЦ, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), 70. 7,32 (ушир.с, 5Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,67 (с, 6Н); Мас-спектр (М--1) т/2 466.
Стадія 6:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-«"(бензилокси)карбоніл|аміно)-1-метилетил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксилат о
До перемішуваного розчину їн (1,Текв.) в діоксані додавали метил-5-(бензоїлокси)-2-(1--(бензилокси)карбоніл|аміно)-1-метилетил)-6-гідроксипіримідин-4-карбоксилат і суміш перемішували при 3823 протягом 45 хвилин. Після охолоджування до кімнатної температури додавали диметилсульфат (1,Зекв.) і реакційну суміш нагрівали при 602 протягом 2 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури, діоксан упарювали і залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю с петролейний ефір/етилацетат в співвідношенні 65/55 (об./об.). Відбір і упарювання відповідних фракцій давали (У вказаний в заголовку продукт.
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 5 8,19 (д, 9-7,3ГЦ, 2Н), 7,65 (т, 9У-7,3Гц, 1Н), 7,51 (т, 9-7,6Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 5Н), 5,63 (ушир.с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,63 (ушир.с, ЗН), 1,72 (с, 6 Н); Мас-спектр (М--1) т/2 480. «
Стадія 8:
Бензил-1-(4-4(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетилка ІФ) рбамат М « реа оф и Же Мч -Е в. ль в Щ и
До розчину в метанолі « метил-5-(бензоїлокси)-2-(1-4(бензилокси)карбоніл|аміно)-1-метилетил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка шщ с рбоксилату додавали п-фторбензиламін (Зекв.) і суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником й протягом ночі. Після упарювання метанолу залишок вміщували в Е(Ас, промивали ін НОСІЇ і насиченим «» розчином солі, сушили (Ма»зО),), фільтрували і упарювали, одержуючи вказаний в заголовку продукт.
ТН-ЯМР (СОСІї) 5 11,9 (ушир.с, 1Н), 7,79 (ушир.т, 1Н), 7,35-7,29 (м, 7Н), 7,07 (т, 9-8,6Гц, 2Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 5,02 (ушир.с, 2Н), 4,58 (д, У-6,2Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 1,70 (с, 6 Н); Мас-спектр (Мт) т/: 469. -| Стадія 9: 2-(1-аміно-1-метил - етил)-М-(4-фторбензил)-о-гідрокси-1 -метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Кл в
Розчин в метанолі бензил-1-(4-Щ1(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетилка рбамату перемішували протягом ночі в атмосфері водню в присутності як каталізатора 1095 Ра/С. Потім о каталізатор відфільтровували через целіт і фільтрат концентрували. Продукт одержували після розтирання з іме) діетиловим ефіром. "Н-ЯМР (ДМСО) 5 12,31 (ушир.с, 1Н), 9,68 (ушир.т, У-6,6Гц, 1Н), 8,60 (ушир.с, 2Н), 7,43 (дд, 3-8.4Гу, 60 д5,7Гц, 2Н), 7,20 (т, У-8,8Гц, 2Н), 4,54 (д, 9-6,6Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 1,73 (с, 6Н); Мас-спектр (М--1) т/2 335.
Стадія 10: Метил-111-(4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо- 1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метил етилІаміноХоксо)ацетат. б5
Ше т ни шк сей "Е с ай ож а ПУ
До перемішуваної суміші 2-(1-аміно-1-метилетил)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксаміду (4) і 70 триетиламіну (Зекв.) в хлороформі додавали метилхлороксоацетат (1,5екв.) при використанні зовнішнього охолоджування. Після додання крижану баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім реакційну суміш розподіляли між хлороформом і їн НС. Органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма»зО)), фільтрували і концентрували, одержуючи вказаний в заголовку продукт. "НА-ЯМР (ДМСО) 5 12,2 (ушир.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,04 (т, 9У-6,3ГЦ, 1), 7,38 (дд, У-8,4Гц, 9У-5,7Гц, 2Н), 7,16 (т, У-8,8Гц, 2Н), 4,50 (д, У-6,3Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН), 1,67 (с, 6 Н); Мас-спектр (М-нІ)пт/2 421.
Стадія 11:
М1-(1-(4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил|-М 2,М2 -диметилетандіамід (11)
Метил-111-(4--(4-фторбензил)аміно|)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метиле тиліаміноХоксо)ацетат нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в надлишку 2М розчину диметиламіну в ТГФ протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, упарювали і залишок очищали препаративною ВЕРХ (СІВ, суміш вода/ацетонітрил, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти як елюент). Відбір і ліофілізація відповідних фракцій давали вказаний в заголовку продукт. с 29 "НА-ЯМР (ДМСО) 5 12,19 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,06 (т, 9-64ГЦ, 1Н), 7,40 (дд, У-8,5Гц, 9У-5,7Гц6, 28), Од 7,18 (т, У-8,8Гц, 2Н), 4,51 (д, У-6,4Гц, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 1,68 (с, 6Н); ЗС-ЯМР (ДМСО) 5 168,23, 163,76, 163,09, 161,20 (д, 92-96,4ГЦ), 158,46, 151,90, 145,49, 134,77, 129,40 (д, 9У-3,2ГЦ), 124,29, 115,05 (д, У-8,5Гц), 56,50, 41,51, 35,46, 33,42, 32,68, 26,85; Мас-спектр (М--1) пт/ 434. «г зо Приклад 19
Стадія 1: іт)
М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-Щ(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)карбоніл|аміно)етил)-6-оксо- «Е 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід а зе - 3о Ме 5 й в Яся ОН не ща ї- їх б « 40 Розчин 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-карбонової кислоти обробляли 1,9 еквіваленти оксалілхлориду і -о с декількома краплями безводного М,М-диметилформаміду. Через 1 годину суміш концентрували, залишок розтирали з н-гексаном і безпосередньо додавали до еквімолярного розчину ; т 2-(1-аміно-1-метилетил)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксаміду (описаний на стадії 9 прикладу 18) в ацетонітрилі. До суміші додавали триетиламін (Зекв.) і реакційну суміш 45 перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Вказаний в заголовку продукт виділяли препаративною -І ВЕРХ (СІ8, суміш ацетонітрил/вода, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти як елюент).
ТНА-ЯМР (ДМСО) 5 12,2 (ушир.с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 9,05 (т, 9У-6,5ГЦ, 1), 7,38 (дд, У-84Гц, 9У-5,6ГЦ, і 2Н), 7,17 (т, уУ-в8Гц, 2), 4,50 (Д, 9-6,5Гц, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 1,74 (с, 6Н), один метильний сигнал ьч перекритий сигналом води. 50 Мас-спектр (МТ) т/ 445. і-й Приклад 20 «з» 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил)-4,4-дифторшролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1 -метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід се щи: ШИ: тю а І ШИ
Стадія 1: 1-Бензил-2-метил-(25)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбоксилат б5 пе я
Розчин диметилсульфоксиду (2,1екв.) в сухому дихлорметані додавали по краплях до перемішуваного розчину оксалілхлориду (1,01екв.) в сухому дихлорметані (1,25н) при -7892С в атмосфері Мо. Через 15 хвилин повільно додавали розчин комерційно доступного 70. 1-бензил-2-метил-(25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилату в сухому дихлорметані і перемішування продовжували протягом 30 хвилин при -782С, Після додавання триетиламіну (бекв.), суміш поступово нагрівали до кімнатної температури. Суміш гасили водою, водний шар відділяли і екстрагували дихлорметаном. Екстракт промивали насиченим розчином солі і сушили над Ма»5зО). Концентрування розчинника у вакуумі давало залишок, який очищали флеш-хроматографією (етилацетат:петролейний ефір-3:7), одержуючи вказаний в 75 заголовку продукт у вигляді жовтого масла. 7"Н-ЯМР (ДМСО-4д5-ТФОК, 400МГЦц, 330ОК) 5 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,20-5, 09 (м, 2Н), 4,79 (д, 9У-9,7Гц, 1Н), 3,95 (д, 9У-17,9Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-17,9Гц, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,13 (дд, уУ-18,7 і 10,6, 1Н), 2,62 (дд, 9У-18,7 і 2,7Гц, 1Н).
Мас-спектр: т/2 278 (МАН) р. Стадія 2: 1-Бензил-2-метил-(25)-4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбоксилат ше шо | | 5)
Розчин 1-бензил-2-метил-(25)-4-оксопіролідин-1,2-дикарбоксилату в дихлорметані повільно додавали до розчину фториду діетиламіносірки в дихлорметані, заздалегідь охолодженому до -782С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і змішували з холодною водою. Органічний шар відділяли, промивали водою, сушили над Ма»зО, і упарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла. «І "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400МГЦц, З33ОК) 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,16-5,12 (м, 2Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 3,96-3,80 (м, ю 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,15-2,86 (м, 1Н), 2,56-2,45 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н). 196 ЯМР "Н-"Е дес (ДМСО-йв, 400МГц, З3ЗОК) 5 -98,13 (д, 9-223,7Гц) ж -98,72 (д, 9-223,6ГЦ) (ротамер а), Ж -101,38 (д, У-190,7Гц) ж -102,00 (д, У-191, ЗГц) (ротамер б) (2Б). ї-
Мас-спектр т/2 300 (МАН).
Зо Стадія 3: 1-(Бензилокси)карбоніл|-4,4-дифтор-1-пролін - - с Розчин 1 -бензил-2-метил-(25)-4,4-дифторпіролідин-1,2-дикарбоксилату в метанолі нагрівали при кипінні із :з» зворотним холодильником з 2н Маон (2екв.) протягом 2 годин. Метанол видаляли і Зн НСІ рН доводили до 1, одержуючи суспензію, яку екстрагували декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над 415 Ма», і упарювали, одержуючи вказаний в заголовку продукт у вигляді темно-коричневого масла. -І "Н-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГЦ, З3ОК) 5 12,96 (ушир.с, 1Н), 7,36-7,31 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 3,91-3,80 (м, 2Н), 3,01-2,82 (м, 1Н), 2,56-2,41 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н). ї Мас-спектр: т/2 284 (М-Н)". г» Стадія 4: Бензил-(25)-2-амінокарбоніл-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилат т ря -щд
До оперемішуваного розчину / 1-(бензилокси)карбоніл|-4,4-дифтор-1-проліну, піридину (О,бекв.) (і (Ф. ди-трет-бутилдикарбонату (1,Зекв.) в діоксані, додавали бікарбонат амонію (1,2бекв.) і суміш перемішували при ко кімнатній температурі протягом 20 годин. Діоксан концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті і промивали 1н НС, насиченим водним розчином Мансо» і насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О,), фільтрували і бо упарювали у вакуумі, одержуючи жовте масло.
Були присутні два набори сигналів, два конформери (співвідношення 1.1). "Н-ЯМР (ДМСО-Я5-ТФОК, 400МГЦ, З33ОК) 5 7,56 (д, 9У-154ГЦ, 1Н), 7,39-7,34 (мт 5Н), 7,17 (д, У-19,3ГЦ, 1), 5,10-5,08 (м, 2Н), 4,42 (дд, 9У-9,3 і 4,7, 0,5Н), 4,34 (дд, 9-92 і 4,6ГЦц, 0,5Н), 3,92-3,73 (м, 2Н), 2,90-2,72 (м, 1Н), 2,43-2,30 (м, 1Н). 65 Мас-спектр: т/2 285 (МАН).
Стадія 5: Бензил-(25)-2-ціано-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилат й
Розчин бензил-(25)-2-амінокарбоніл-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилату і триетиламіну (2,1екв.) в дихлорметані охолоджували до 09С і додавали по краплях в атмосфері азоту трифтороцтовий ангідрид (1,1екв.). Перемішування продовжували протягом 1 години, даючи можливість суміші нагріватися до кімнатної 70 температури.
Леткі компоненти видаляли у вакуумі і залишок вміщували в етилацетат, промивали ін НСЇЇ, насиченим розчином солі і сушили над Ма»5О). Після упарювання одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400МГЦц, ЗЗОК) 5 7,40-7,34 (м, 5Н), 5,20-5,03 (м, ЗН), 3,99-3,72 (м, 2Н), 3,06-2,69 (м, 2Н). 15 Стадія 6: Бензил-(25)-2-(аміно(гідроксіїміно)метил|)|-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилат 20 і. жк сив НН
Розчин бензил-(25)-2-ціано-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилату, гідрохлориду гідроксиламіну (1,4екв.) і триетиламіну (1,7екв.) в етанолі нагрівали при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом годин. Суміш концентрували і залишок вміщували в етилацетат і промивали водою і насиченим розчином солі. с 29 Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О, і упарювали, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді Ге) піни. "НА-ЯМР (ДМСО-й6, ЗООМГц, З3ОК) 5 9,12 (ушир.с, 1Н), 7,38-7,34 (м, 5Н), 5,36 (ушир.с, 2Н), 5,13 (д,
У14,4ГЦ, 1Н) ж- 5,09 (д, 9У-14,4ГЦ, 1Н), 4,56 (дд, 9У-8,6 і 4,9Гц, 1Н), 4,07-3,76 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), « 2,60-2,51 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н). Мас-спектр: т/2 300 (МАН).
Стадія 7: І в)
Диметил-2-«(аміно-(25)-1-(бензилокси)карбоніл/|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)уметиліден)аміно|окси)бут-2-ендіоат « рок ї- 3о К ийно, ГИ Ие: -
Розчин бензил-(25)-2-(аміно(гідроксіїміно)метил)-4,4-дифторпіролідин-1-карбоксилату і « диметилацетилендикарбоксилату (1,2екв.) в хлороформі нагрівали при кипінні із зворотним холодильником Пд с протягом 1 години в атмосфері азоту і розчин концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на й силікагелі (елюент:петролейний ефір:'етилацетат-7,5:2,5), одержуючи цільовий продукт у вигляді суміші двох "» ізомерів в співвідношенні 3:1 за даними ТН-ЯМР. "Н-ЯМР (ДМСО-45 ЗООМГЦ, З3ОК) 5 7,45-7,25 (м, 5Н), 6,63 (ушир.с, 1,5Н), 6130 (ушир.с, 0,5Н), 5,62 (с, 0,75Н), 5,60 (с, 025Н), 5,13 (с, 2Н), 4,58 (дд, 9У-9,1 і 4,9ГЦ) ж 4,57 (дд, частково перекриваються) (1Н), - 3,96-3,86 (м, 2Н), 3,79 (с, 2,2 Н), 3,74 (с, 0,8 Н), 3,66 (с, 0О8Н), 3,61 (с, 2,2Н), 2,93-2,81 (м, 1), -1 2,56-2,43 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 442 (МАН). о Стадія 8: «сл 20 Метил-2-(258)-1-((бензилокси)карбонілІ|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат ї» 1 о
В ши ше ко Розчин диметил-2-Каміно-(25)-1-Кбензилокси)карбоніл|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)уметиліден)аміно|окси)бут-2-ендіоату бо В о-ксилолі нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом б годин. Потім реакційну суміш охолоджували і концентрували за допомогою роторного випарника. Для осадження твердої речовини додавали етиловий ефір, тверду речовину відфільтровували, промивали іншою порцією етилового ефіру і сушили, одержуючи вказаний в заголовку піримідин у вигляді коричневої твердої речовини.
Були присутніми два набори сигналів, два ротамери (співвідношення 1:1). 65 ТН-ЯМР (ДМСО-й6,400МГц, ЗООК) 5 12,97 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,40-7,29 (м, ЗН), 7,22-7,15 (м, 1Н); 7,10-7,05 (м, 71), 5,12 (д, 9У-12,6ГЦц, 0,5Н) 5,10 (с, 71Н), 4,89 (д, 9У-12,6ГЦ, 0,5Н), 4,86-4,72 (м, 1Н),
4,10-3,86 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,64-2,53 (частково під сигналом ДМСО) (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 410 (МАН).
Стадія 9: Метил 5-(бензоїлокси)-2-(21)-1-((бензилокси)карбоніл/|-4,4-дифторпіролідин-2-іл-б-гідроксипіримідин-4-карбоксилат
ОН ж ее бе ще ще ю "Ж Кк
Метил-2-421)-1-(бензилокси)карбоніл)|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-5,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат в сухому піридині обробляли ангідридом бензойної кислоти (2екв.) протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш /5 упарювали, вміщували в етилацетат і промивали 1н НСЇІ і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над
Ма»зО), фільтрували і упарювали, одержуючи масло, яке очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат: петролейний ефір-7:3). "Н-ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ, З3ОК) 5 13,51 (ушир.с, 1Н), 8,10 (д, У-7,6Гц, 2Н), 7,79 (т, У-7,1Гц, 1Н), 7,64 (т, 9-7,6ГцЦ, 2Н), 7,33-7,17 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 4,99 (т, 9У-7,3ГЦ, 1Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 20 3,02-2,99 (м, 2Н).
Мас-спектр: т/2 514(МН).
Стадія 10:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25)-1-(бензилокси)карбоніл)-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксилат Ге 25 се. о ен ще - 30 т й "ве й ю
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25)-1-Кбензилокси)карбоніл)|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-6-гідроксипіримідин-4-кар ч;Е боксилат, розчинений в сухому 1,4-діоксані, додавали до суспензії ЇЇН (1,4екв.) в діоксані. Суміш перемішували при 389С протягом 45 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали - 35 диметилсульфат (1,Зекв.) і суміш нагрівали до 582С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 1690 /-- Їч« і додавали крижану оцтову кислоту (0,1екв.) з подальшим доданням води і етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили (Ма»зО,), фільтрували і концентрували, одержуючи масло, яке хроматографували на силікагелі (елюент:"етилацетат:петролейний ефір-3:7), одержуючи цільову сполуку у вигляді суміші двох ротамерів в « співвідношенні 1:1 за даними ЯМР. 40 7"Н-НМР (ДМСО-й5, ЗООМГц, З00ОК) 5 8,11-8,08 (м, 2Н), 7,80 (т, 9У-7,7Гц, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,36-7 10 З с (м, 5Н), 5,50 (дд, У-9,2 і 4,7ГЦ, 1Н), 5,22 (д, 9-12,9ГуЦ, 0,5Н), 5,14-4,95 (м, 1), 4,93 (д, 9У-12,3Гц, 0,5Н), "з 4,16-3,79 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,61 (с, 1,5Н), 3,45 (с, 1,5Н), 3,25-3,11 (м, 1Н), 2,89-2,74 (м, 1Н). " Мас-спектр: т/2 528 (МАН).
Стадія 11:
Бензил-(25)-4,4-дифтор-2-(4-(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-і - л)піролідин-1-карбоксилат - в с 70
Екон
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(25)-1-Кбензилокси)карбоніл|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідр
Оопіримідин-4-карбоксилат в сухому МеонН обробляли 4-фторбензиламіном (2,бекв.) при кипінні із зворотним о холодильником протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок вміщували в етилацетат, промивали 1н НОЇ, насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО). Фільтрат концентрували у вакуумі і розтирали з о діетиловим ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші двох ротамерів в співвідношенні 1,5:1 за даними ЯМР. бо "Н-ЯМР (ДМСО-Яд5-ТФОК, ЗООМГЦц, ЗООК) 5 8,92 (ушир.т, 04 Н), 8,69 (ушир.т, 0,6 Н), 7,36-7,31 (м, 4Н), 7,20-7,09 (м, 4Н), 6,97 (д, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 5,34-525 (м, 1Н), 5,14 (д, 9У-124Гуц, 0,4Н), 5,07-4,99 (м, 1,2Н), 4,81 (д, 9У-12,2Гу, 0,4Н), 4,51-448 (м, 2Н), 4,38-4,21 (м, 1Н), 4,07-3,96 (м, 1Н), 3,59 (с, 1,2 Н), 3,48 (с, 1,8 Н), 3,05-2,95 (м, ІН), 2,78-2,68 (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 517 (М.Н). бо Стадія 12: Трифторацетат (25)-4,4-дифтор-2-(4-М(4-фторбензил)аміно|карбоніл
1-5-гідрокси-1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)піролідинію 70 Розчин бензил-(25)-4,4-дифтор-2-(4-Щ(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-і л)піролідин-1-карбоксилату в МеоН обробляли Ра/сС 1095 ваг. (1095 вага/вага) протягом З годин при кімнатній температурі в атмосфері Но. Суміш фільтрували через шар целіту, концентрували у вакуумі і обробляли трифтороцтовою кислотою (1Оекв.). Надлишок кислоти видаляли у вакуумі, одержуючи вказаний в заголовку /5 продукт у вигляді блідо-жовтої твердої речовини після розтирання з діетиловим ефіром. "Н-ЯМР (ДМСО-Яд5-ТФОК, ЗООМГЦ, 340ОК) 5 9,60 (ушир.т, 1Н), 7,39 (т, У-8Гц, 2Н), 7,17 (т, У-8,8Гц, 2Н), 5,35 (т, уУ-84АГЦ, 1Н), 4,62 (дд, 9У-5,3 і 6бГЦ, 1), 4,55 (дд, У-15,2 і 6,ЗГЦ, 1Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 3,30-3,14 (м, 1Н), 2,96-2,78 (м, 1Н).
Мас-спектр: т/2 383 (МАН).
Стадія 13: 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|)|-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1, б-дигідропіримідин-4-карбоксамід
Розчин трифторацетату (25)-4,4-дифтор-2-(4-М(4-фторбензил)аміно|карбоніл 1-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)упіролідинію в хлороформі і триетиламін (1,0їекв) СМ обробляли метил хлороксоацетатом (2екв.) при 02С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури о протягом 2 годин. При кімнатній температурі додавали диметиламін (Збекв.) і суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі і очищали препаративною ВЕРХ (Колонка: СІВ, елюент:суміш ацетонітрилу і води, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Встановлено, що одержаний вказаний в заголовку продукт являв собою за даними ЯМР суміш двох ротамерів (співвідношення 4:1). - "НА-ЯМР (ДМСО-й5-ТтФОК, ЗООМГЦ, ЗООК) 5 9,23 (т, 9У-6,5Гц, 0,8Н), 9,10 (ушир.т, 0,2Н), 7,34-7,31 (м, ю 2Н), 7,11 (т, У-8,8ГЦц, 2Н), 548 (дд, 9У-8,9. 1 5,7ГЦ, 71Н), 4,53 (дд, 9У-15,0 і 6,7ГЦ, 71Н), 4,42 (дд, 9-15,0 і 6б,2ГЦ, 1), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,05-4, 02 (т, 9-11,8ГЦ, 71), 3,52 (с, 24 Н), 3,45 (с, 0,6Н), 3,15-3,04 (м, М 1,6Н), 2,84 (с, 2,4Н), 2,80 (с, 2,4Н), 2,79-2,65 (м, 0,4Н), 2,63 (с, 0,6Н), 2,57 (с, 0,6Н). ї-
Мас-спектр: т/2 482 (МАН).
Зо Приклад 21 - 2-(1,2-Диметил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід б « сто "іх ше, 2 - дике ся як ші ч» еВ і Ше а ше й й: ній " 7 а -. Же -1 45 Стадія 1: 1-Бензил-4-трет-бутил 2-ціано-2-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат -і в е
І» До охолодженого (-752С) розчину І БА 2М в суміші гептан/ТГФ (1,5екв.) в ТГФ додавали по краплях при -7590 розчин /1-Кбензилокси)карбоніл|-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-2-карбонової кислоти (|Відде еї аї,
Тейгапедгоп Гей. 1989, 30: 5193) в ТГФ. Після перемішування протягом 1 години при -75 «С додавали Меї (1,5екв.). Через 2 години при -752С реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, упарювали, розбавляли АСОЕЇ, промивали Мансо з, водою, насиченим розчином солі і сушили над Ма»5Оу. Неочищену (Ф. речовину очищали флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/АсОЕї, 85:15), одержуючи вказану в ко заголовку сполуку.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв 340К, ЗООМГц) 5 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,19 (АА" система, У-13Гц, 2Н), 4,05 (д, 9У-14Гц, бо ЛН), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,66 (д, У-14ГцЦ, 1Н), 3,62-3,35 (м, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н).
Мас-спектр: т/2 360 (МАН).
Стадія 2: 1-бензил-4-трет-бутил-2-((2)-аміно(((1Е)-3-метокси-1-(метоксикарбоніл)-3-оксопроп-1-еніл|іокси)іміно)метил!/-2- метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат б5
7 Ше й свй Що:
Розчин 1-бензил-4-трет-бутил-2-ціано-2-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилату в ЕН додавали до розчину 7/0 вм (3,2екв.) ії МНоОН.НСЇ (Зекв.) в ЕЮН. Суміш перемішували 2 години при 402С. Після упарювання розчинника, залишок розбавляли АСОЕЇ, промивали водою, сушили над Ма250О,у, фільтрували і концентрували. Залишок додатково розчиняли в хлороформі і до перемішуваного розчину додавали диметилацетилендикарбоксилат (1,5екв.). Реакційну суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш упарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/АсОЕЇї, 65:35), одержуючи вказану в 75 заголовку сполуку у вигляді суміші ізомерів в співвідношенні 3,5:1. "Н-ЯМР (ДМСО-йв5, 340К, ЗО0МГц). Спостерігали два набори сигналів через присутність геометричних ізомерів, 5 7,48-7,25 (м, 5Н), 6,31 (ушир.с, 1,56Н), 6,01 (ушир.с, 0,44Н), 5,63 (с, 0,78Н), 5,55 (с, 022Н), 5,12-5,02 (м, 2Н), 3,85-3,60 (м, 9Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 3,45-3,31 (м, 1Н), 1,51 (с, 2,4Н), 1,45 (с,
Мас-спектр: т/2 535 (МАН).
Стадія З: 1-Бензил-4-трет-бутил-2-|5-(бензоїлокси)-4-гідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-іл|-2-метилпіперазин-1,4-ди карбоксилат сито КОВІ с 1-Бензил-4-трет-бутил-2-((2)-аміно(((1Е)-3-метокси-1-(метоксикарбоніл)-3-оксопроп-1-еніл|іокси)іміно)метил З 12-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат розчиняли в ксилолі і перемішували при 155923 протягом 8 годин. Після юю упарювання розчинника, залишок розчиняли в піридині і додавали ангідрид бензойної кислоти (1,5екв.).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім піридин упарювали. Залишок З розбавляли АсСОЕЇї, органічну фазу промивали 1 н НС, сушили (Ма»5О,)) і упарювали. Вказаний в заголовку Їж» продукт одержували флеш-хроматографією (елюент: петролейний ефір/АсОЕї 70/30). м 7ТН-ЯМР (ДМСО-айв, 340К, 400МГц) 5 12,96 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 9-7,2Гц, 2Н), 7,76 (т, 9-7,6Гц, 1Н), 7,62 (т, 9У-7,6ГЦ, 2Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 5,03 (с, 2Н), 3,96 (дт, 9У-13,6Гуц, 92-5,8ГЦ, 71Н), 3,80-3,52 (м, 7Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
Мас-спектр: т/2 607 (М.Н). «
Стадія 4: шщ с 1-Бензил-4-трет-бутил-2-(5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл|-2-метил й піперазин-1,4-дикарбоксилат и"? Ю Си ня вч Ме: п икнй «В вай т» 1-Бензил-4-трет-бутил-2-|5-(бензоїлокси)-4-гідрокси-6-(метоксикарбоніл)піримідин-2-іл|-2-метилпіперазин-ї1, сл 50 4-дикарбоксилат додавали до суспензії ГІН (1,1екв.) в діоксані (Умл/ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 409 протягом 45 хвилин, потім додавали диметилсульфат (1,3екв.) і температуру ї» підвищували до 609С. Через 1 годину до реакційної суміші додавали крижану оцтову кислоту (0,Текв.) з подальшим доданням води (/мл/ммоль) і ЕЮФАс (7мл/ммоль). Водний шар відділяли і екстрагували Е(ОАс.
Об'єднані органічні шари сушили (Ма»зО)) і концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на го силікагелі (АСОЕупетролейний ефір, 1:4) для відділення вказаної в заголовку сполуки А від сполуки В
ГФ! (співвідношення А/В 1,3/1).
А: "Н-ЯМР (СОЗСМ, 320К, ЗООМГц) 5 8,18 (д, 9-7,2Гц, 2Н), 7,80 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,63 (т, 9-7,8Гц, 2Н), о 7,45-7,22 (м, 5Н), 5,08 (АА' система, У-12ГЦ, 2Н), 4,18-3,88 (м, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,68-3,46 (м, 5Н, при 3,58 (3з)), 3,40-3,22 (м, 1Н), 1,75 (с, ЗН), 1,49 (с, 9Н). бо Мас-спектр: іт/2 621 (МАН).
Стадія 5:
Метил-5-(бензоїлокси)-2-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперазин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксилат б5 кої Я, . Обов. а нин о 1-Бензил-4-трет-бутил-2-|5-(бензоїлокси)-4-(метоксикарбоніл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл|-2-м етилпіперазин-1,4-дикарбоксилат розчиняли в АСОЕЇї (20мл/ммоль) і гідрували при атмосферному тиску на 1095 70 (вага/вага) Ра/С протягом ночі. Після відфільтровували каталізатора, розчинник упарювали, одержуючи неочищений продукт. "Н-ЯМР (ДМСО-йбТФОК, З340К, 400МГц) 5 8,08 (д, 9-71ГгЦ, 2Н), 7,787 (т, 9-7,4гцЦ, 1Н), 7,63 (т, -7,8ГЦ, 2Н), 4,30 (д, У-15,2Гц, 1Н), 3,90-3,50 (м, 1ОН), 3,35-3,25 (м, 1Н), 1,81 (с, ЗН), 1,37 (с, 9Н).
Мас-спектр (ЕІ т) т/2 487 (МАН). й
Стадія 6: 2-(1,2-диметил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід
Неочищений метил-5-(бензоїлокси)-2-І4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіперазин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксилат розчиняли в Меон, додавали п-фторбензиламін (З3,Оекв.) і суміш нагрівали при кипінні із зворотним холодильником протягом ночі. Упарювання розчинника давало неочищений продукт.
Мас-спектр: т/2 476 (МАН).
Неочищений продукт, одержаний на попередній стадії розчиняли в Меон (20мл/ммоль) і додавали МасМВН»з с (2,векв.), АсОМа (3,2екв.) і 3796 НСНО в НоО (4екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, упарювали і одержаний неочищений твердий (4-фторбензил (8) 2-І4-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2-диметилпіперазин-2-ілІ|-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок силат) промивали ЕСО.
Мас-спектр(Е! т) т/2 490 (МАН). «І
Зняття Вос-захисної групи проводили в суміші ДХМ/ ФОК (1:1,10мл/ммоль) протягом 1 години. ою
Мас-спектр (ЕІ) т/2 390 (МАН).
Неочищений продукт розчиняли в ДХМ, додавали ЕгзМ (3З,Зекв.) і Меб5О»осСіІ (2,бекв.) і реакційну суміш «ж перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш упарювали і неочищений залишок "а очищали препаративною ВЕРХ (СІВ, градієнт СНУСМ/НьОО,0195 ТФОК), одержуючи вказаний в заголовку продукт. - "Н-ЯМР (СОЗСМеТФОК, 320К, 400МГЦ) 5 8,51 (ушир.с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 4,64 (д,
У-6,4ГцЦ, 2Н), 4,04 (дд, 9У4-14,4ГЦ, 9Уа-2,2ГЦ, 1Н), 3,88-3,80 (м, 1Н), 3,68 (дт, У4-13,6Гц, 9а-3,3ГЦ, 1Н), 3,61 (с,
ЗН), 3,60-3,50 (м, 1Н) 3,42-3,31 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН), 1,92 (с, ЗН). «
Мас-спектр: т/2 468 (МАН).
Нижче в таблицях 1 і 2 перераховані одержані сполуки згідно з даним винаходом. У таблицях приведені З с структура і назва кожної сполуки, маса молекулярного іона плюс 1 (М) або молекулярний іон мінус 1 (М-), "з визначені з використанням РІА-мас-спектрометрії, і синтетична схема, використана для одержання сполуки. Коли " сполука була одержана у вигляді солі, ідентифікація у вигляді солі включена в назву сполуки. Синтетична схема, вказана як "717" в таблиці 1, ідентична приведеній вище схемі 1 за винятком додаткової стадії зняття - 45 захисної групи для видалення Вос, Сб2 або бензилу, присутніх в 2-заміснику піримідинонового кільця. -І щ» с 50 с»
Ф) іме) 60 б5
| і 5 почи ЕЕ ше т
Що Й пев я я у то КБ ! і; пе ніжне доноси тв ши
ЩЕ ШО мату і с ЩІ ши | зем У Гарт он ; ї ши ишшеи 0 и ю з» І и ШЕ ща шо | Кт не ! і нини ин
Ша ши в НН
І. нн 5 ШИН сл 0 і З І пе сен | шк м Шан ЩА 60 б5 ее й лбьшя вій | кока я пит: я то ВШ. й а Ж ше ши: Бе ШИ ше см ше їя плити ши ше « ші. нн те шия а ШИ 5 хз» й трноит В П вНВє певиетян 45. | | Шо Й ЕЕ ШИ ШШНН
ШЕ ен ШЕ ШЕ що. м» НН
Ім Кі во виб св СТО я | ще бо б5
4 Ше і; ст сте ст в. , : го | її -Е й в п, щі | : ї
ШИ я щи . п я Я м
ВВ Я сте неярр ин окт Кутя вклю 4 о) -5 ДЕ поОМфКи я ши » шини ши
ЕН дення нннеенчення ) порве увотех кт в тах бо 65 ї ши ще з ше ши й в. й В ї ; ! ши ши ре т й з що св й о: ШИ ШЕ «
ШЕ ннтнтн-О о -о ВИШ ПИШИ нини ни, З с ши. 0 : ОА тя пи: І 5 КШншнннн и в не ще І - й ст й ся га по жя пл у зву А їк Ї зб | г що ко ши
Ф, шини ак ЖИ во Жик Ж Ж й . ГЕ Ж Жинаею злеуме меня ІТ ня ІНН і: бе ши щі ши шН ! Й Й - шо ПЕКТИ еОЖКох : : , і и нан о а в,
Ц ще в Ті у : 0 ШИ ; у Й Е й у; | 5 СЕК внит т ом и жі, ! | ї поши шин; тен Ош о 7 певен арт т стен ви ше б ЗШ М еп ру фея г « зо ШЕ - ши в
В. й - шк ї ш ше шлю ли пе них й схожій У й - їх Пт щи шш сі 2 Ше о с І ще ще о чини наш м и ши ше бо б5 т ни ри ше те с. я її
І вон икікя сек йя гори по А о ММММММАМММММММАБМММММММММММАММ «
М Спо ю с я й ши г ж 4-5 ШЕ: с ши ши » ШИ лише ши т "? ШЕ ШІ т-. НИ : ШШШ ши ї ШЕ во 65
' | дя я пош н ! . Е : щи й сх, ши « ше Е | ши ще ше ше. ши « 0 | ; І: я Й перен К вн ші о ох М ОН ня ШИ я -І -І г» са 0
ЧТ»
Ф) іме) 60 65 ши ш 'шшН то В в пише: ши ше т5 ВШ т ши шен ши
ШЕ ШІ о: ; І ШЕ ШИ | 5 ! | о ши ші ши « " Пвнннасви ши я о
І дволтнйяй ННІ їй з; нин я ЖИ щ
І. тя ї і ще п вищ - - ДИ ис їх ши ше ші » шшишшшищи ШишШши зо ПИШЕ ш шин сх ес ие ШИ ше й щ щі З я ше 60 бо їй обу тр, 5 Б ниш ини ши ш І 9 я шен ен 5 НН.
Го б'лдеиюв пай то ДЕ шишниииен шиие ши е:ш шшшш 19 отих я не зп у-- Мн ие нер ннн й 5 н. пд ше хі 00 Ве ши і полин | : о ши НН м а їх я їі тю; нн ги ше З Н
Фо чи спненнтртвтьи тан ов ОК ен т» Ше: ши и ши я ПО дин с рин ши бо б5
"сне 5 ШЕ ши о Таж! ОБЛ НН
Ї Ї ко я ж ча | й пе я-а . дитя» ; ду КЕДИ, пот бо др ! і що сш Ще п и ше ої ся й ще : ! ке Е тя ЗШ ше ше ШЕ ч з ГНН ШЕ ї- з ШЕ о - ШЕ ШЕ ще
І» ше ее Не ШЕ «шк бо б5 -7А-
НИ м ше го ВЕН шШшишШН
ШЕ ше о ше шк ші « - ом я ШТ 5 ШВИ жи ши 60 У той час як викладений вище опис вказує принципи даного винаходу разом з прикладами, приведеними з метою ілюстрації, практичне здійснення винаходу охоплює всі звичайні варіанти, пристосування і/або модифікації, які витікають з суті наступної далі формули винаходу.

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. Сполука формули (1): лі Й (0, де В являє собою "сан, (2) -С4 валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, «ОН, -СМ, -О-С 4 валкіл, -О-Сі вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2НВ2, -552, -8(5О)К2, -Щ(К2Е У), -Ф(50)-Со валкіл-Ж(В2Р»), М(В2)-С(50)-Со валкіл-М(В В), -80222, -ЩВ2)80»в2, -ВО2М(В2В), -Щ(В82)-С(хО)В2, рен -ЩЖЕ)с(50)С(ОМ(В В), (3-вк (4) -С4.валкіл-ВХ, де: ()алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -Щ(К2В2), -Щ(К23СО2в2, -Щ(В2)С(-0)-Со валкіл-Щ(КВУ) або . - . . с -М(К2)-Со. валкіл-ОН за умови, що -ОН не приєднаний до вуглецю в альфа-положенні до М(КУ); і (і)алкіл необов'язково є монозаміщеним -К З, -С7 валкіл-к?, -М(К2)-С(50)-Со валкіл-К?, -МЖ(К2)-Со валкіл-КУ, і) -0-Со валкіл-К?, або -МЩ(К2)-С(50)-Со валкіл-КУ; де КЗ являє собою (а) арил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -С.івалкіл, -Сівалкіл-ОКУ, -С. бвгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, «І метилендіокси, приєднаний до двох суміжних атомів вуглецю, або арил; ою (в) 4-8--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з «І яких незалежно являє собою галоген, -С 1-валкіл, -Сі.валкіл-ОКУ, -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, їч- -0-С, вгалогеналкіл, -с(-о)п2, -СО2Н2, -С(50)-Со валкіл-(В2В2), -502В2, оксо, арил, або С. валкіларил; або Зо (с) 5-7--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і - 5; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4 .валкіл, -С4 валкіл-ОК2, -С. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, оксо або арил; « й (5) -Со-валкіл-О-Со валкіл-ВК, -о с (6) -Со-валкіл-З(О)и-Со валкіл-ВХ, Й (7) -0-С. валкіл-ОВК, ,» (8) -О-С. валкіл-О-С..валкіл-ВХ, (9) -О-С. валкіл-Б(О)0Х, (10) -Со валкіл-Щ(Т2)-2К, і (11) -Со валкіл-М(22)-С. валкіл-ВК, -і (12) -Со валкіл-М(В2)-С. валкіл-ОВК, їз (13) -Со валкіл-С(-0)-8Х, (14) -Со валкіл-С(-О)М(В2)-Со валкіл-ВК, і-й (15) -Со валкіл-Ш(ВК2)С(50)-Со валкіл-ВК, чз» (16) -Со валкіл-К(ВК2)С(50)-О-Со валкіл-ВК або (17) -Со валкіл-КАКВ2)С(:0)С(-Ов В? являє собою -С 1 валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких 5о незалежно являє собою ГФ) (1) галоген, (2)-ОН, дк (3)-СМ, (4) -0-С. валкіл, 60 (5) -О-С. вгалогеналкіл, (6) -К(-О)Ке, (7)-СОже, (8) -5К2, дво (9) -8(чОНУ, (10) --(Кек»),
    (11)-С(«о)М(КеКУ), (12) -Щ2)-С(50)-С 4 валкіл-Ш(В В), (13) - БОЖУ, (14) -(2)50оАК, (153 -5БО2М(В2КУ), (16) -М(т2)-С(К)-О, (17) -Сз вциклоалкіл, (18) арил, де арил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно то являє собою галоген, -С 4.валкіл, -С4 вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -О-Сі вгалогеналкіл, -Со валкіл-Щ(К2Е?) або -С, валкіл, заміщений 5- або б-ч-ленним насиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5;
    де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С.і валкіл, оксо або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів,
    незалежно вибраних з М, О і 5; або
    (19) 5-8в--ленний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де гетероцикл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С. валкіл, -О-С. валкіл, оксо, феніл або нафтил;
    за умови, що жоден з наступних замісників не приєднаний до атома вуглецю в С. валкільній групі, який приєднаний до кільцевого азоту: галоген, -ОН, -0О-С.- валкіл, -О-С.і вгалогеналкіл, -5К2, -5(-0)МК? або -щк2)-с(22)-О;
    ВЗ являє собою -Н або -С. валкіл; В являє собою с
    (нн, (о)
    (2) Сі.валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -О-С 4 валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -МО», -Щ(К2ВУ), -С(-О)К2, -СО2в2, -582, -(-О)К2, -50582 або -ЩК2)СОв, « (3) Сі.валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН або -0-С 4 далкіл, і який заміщений 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно юю являє собою: (Ї) Сз вциклоалкіл, З (і) арил, ї- (її) конденсований біциклічний карбоцикл, що складається з бензольного кільця, конденсованого з С 7циклоалкілом, ге (м) 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибранихзМ, С і 5, (м) 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, « дю О і 5, або -о (мі) 9- або 10--ленний конденсований біциклічний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, с незалежно вибраних з М, О і 5, де принаймні одне з кілець є ароматичним, :з» (4) Со. валкініл, необов'язково заміщений арилом, (5) Сз.вциклоалкіл, необов'язково заміщений арилом, (6) арил, - 15 (7) конденсований біциклічний карбоцикл, що складається з бензольного кільця, конденсованого з С 7циклоалкілом, -і (8) 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно їз вибранихзМ, С і 5, (9) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, 1720 ої8,або Т» (10) 9- або 10--ленний конденсований біциклічний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, де принаймні одне з кілець є ароматичним, де кожний арил в (3) (її) або арил в (4), (5) або (6), або кожний конденсований карбоцикл в (3) (її), або конденсований карбоцикл в (7) необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких 25 незалежно являє собою огалоген, -ОН, -С 4валкіл, -С.-валкіл-ОКе, -С. вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, Ф) -0-С, сгалогеналкіл, -СМ, -МО», -М(В2В У), -С4 валкіл-МЩ(В2В У), -С(-ОХЕ2ВУ), -С(-О)В2, -СОН2, -Сі валкіл-СОБУ, і) -осооне, -81К2, -8(хО)К2, -50282, -Щ(К2)50»н?, -;0О2М(К2), -Щ(В)С(Ове, -Щ(В2)СОоВ, -Су валкіл-Щ(В2) со, арил, -С4 валкіл-арил, -О-арил або -Со валкіл-пеї, де Пеї являє собою 5- або б--ленне гетероароматичне
    60 кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, і пеї необов'язково є конденсованим з бензольним кільцем і необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С. валкіл, -С. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, оксо або -СОЖУ;
    кожне насичене гетероциклічне кільце в (3) (м) або кожне насичене гетероциклічне кільце в (8) необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген,
    бо -С..валкіл, -С4 вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, оксо, арил або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибранихзМ, С і 5; і кожне гетероароматичне кільце в (3) (м) або гетероароматичне кільце в (9) або кожний конденсований біциклічний гетероцикл в (3) (мі) або конденсований біциклічний гетероцикл в (10) необов'язково заміщені Одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 1-валкіл,
    -С..вгалогеналкіл, -0-С..валкіл, -О-С.4 вгалогеналкіл, оксо, арил або -С. валкіларил; або, альтернативно, вів разом з М, до якого обидва вони приєднані, утворюють С»з 7азациклоалкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С 4 валкіл або оксо; 70 кожний з 2, 22, ВУ ії ВЕУ незалежно являє собою -Н або -С. валкіл; ЕК являє собою карбоцикл або гетероцикл, де карбоцикл або гетероцикл необов'язково є заміщеними одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою (1) галоген, (2)-ОН, (3) -СМ, (4) -С. валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, «ОН, -СМ, -О-С 4 валкіл, -О-Сі вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2НВ2, -552, -8(5О)К2, -Щ(К2Е У), -Ф(50)-(СН оо (Ве), -М(82)-С(-0)-(СН 202 (282), -50582, -ЩВ2)50282, -802М(В22У) або -М(К2)-С(2 23-00, (5) -О-С..валкіл, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, «ОН, -СМ, -О-С 4 валкіл, -О-Сі вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2НВ2, -552, -8(5О)К2, -Щ(К2Е У), -С(50)-(СН оо (Ве), -М(82)-С(20)-(СН 2)02 (282), -80582, -ЩВ2350282, -502М(В2ВУ) або -М(В2)-С(В 2-0, (6) -МО», (7) оксо, сч (8) -Ч-ОКУ, о (93 -СОже, (10) -54К8, (11) -(-ОКУ, (12)-К(В2ВУ), в (з)у-сс-ом(вев»), ю (1) -С(-0)-С. валкіл-М(К2В У), « (15) -Щ(вк2)с(хОве, (16) -805р2, - (17) -ВО2М(К-У), - (183 --(К2)50оН2, (19)-К", (20) -С..валкіл-К", деалкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких « незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4 вгалогеналкіл, -О-С. валкіл, -0О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)КУ, - то -с0.те, -5е, -(-Ф)НУ, -Щвеве), -(2)СОов, -50282, -«М(В2)50222, -БО2М(В2Е2) або -Щ(2)-С(В 3-0, - (21) -Со валкіл-Ж(К2)-Со валкіл-К "7, "» (22) -Со валкіл-О-Со валкіл-В 7, (23) -Со валкіл-5-Со валкіл-К 7, (24) -Со валкіл-С(-0)-Со валкіл-К "7, ш- (25) -С(50)-О-Со валкіл-В 7, -І (26) -(О)М(К2)-Со валкіл-К ", 1» (27) -Щ(к2)ф(50)-К "7, (28) -М(К2)С(-О) -С.. валкіл-К ", де алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний 1 з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)КУ, ГТ» -с02в2, -5828, -5(5:0)82, -Щ(ВеУ), -ЩЕ)СОов2, -50282, -«М(В2)50222, -БО2М(В2Е 2) або -Щ(2)-С(2 3-0, (29) -М(К2)-С(-0)-М(В. 2)-Со валкіл-в. ", (30) -М(К2)-С(50)-О-Со валкіл-К "7, (31) -Щ(т2)-С(:0)-М(В У)-505-Со валкіл-В "7, ГФ) (32) -С(50)-с(50)-М(ВеВУ), 7 (33) -С(-0)-С. валкіл-502К2 або (34) -К(-0)-(-ОК во карбоцикл в КК являє собою (ії) С звмоноциклічне, насичене або ненасичене кільце, (ії) С.-С1обіциклічну кільцеву систему або (ії) С44-Сієтрициклічну кільцеву систему, де кожне кільце в (ії) або (ії) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим; гетероцикл в ЕК являє собою (і) 4-8--ленне насичене або ненасичене моноциклічне кільце, (ії) 7-12-членную біциклічну кільцеву систему або (ії) 11-16--ленную трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце в (ії) або 65 (ії) є незалежним або конденсованим з іншим кільцем або кільцями, і кожне кільце є насиченим або ненасиченим; моноциклічне кільце, біциклічна кільцева система або трициклічна кільцева система містять від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з М, О і 5, і доповнюючий залишок з атомів вуглецю; і де будь-який один або декілька з гетероатомів азоту і сірки необов'язково є окисленими, і будь-який один або декілька з гетероатомів азоту необов'язково є кватернізованими; кожний К" незалежно являє собою С з. вциклоалкіл; арил; 5-8--ленний моноциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; або 9-10-членний біциклічний гетероцикл, який є насиченим або ненасиченим, і містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де будь-який один або декілька з гетероатомів азоту і сірки в гетероциклі або біциклічному гетероциклі необов'язково є окисленими, і будь-який один або декілька з гетероатомів азоту 70 необов'язково є кватернізованими; і де циклоалкіл або арил, визначені для КК", необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4.валкіл, необов'язково заміщений -0-С 4. лалкілом, -С. вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -М(К2Е2), арил або -С. валкіларил, і моноциклічний або біциклічний гетероцикл, визначений для К ", необов'язково заміщений одним або 72 декількома замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 1-всалкіл, -С.4 вгалогеналкіл, -0-С. валкіл, -0-С. вгалогеналкіл, оксо, арил, -С.4 валкіларил, -С(-0)-арил, -СО5-арил, -СО5-С. валкіларил, 5- або 6б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних зМ, СО і 5, або 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, ОО і 5; і кожний п незалежно являє собою ціле число, що дорівнює нулю, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука за п. 1, де ВЕ! являє собою: (1) -н, (2) -С4.лдалкіл, який необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, с -ОН, -СМ, -О-Сіудалкіл, /-О-С. лгалогеналкіл, -б(їхо)Ва, -сО582, -58ва, -8(50)В2, -щввУ, ОО -С(50)-С далкіл-(КР2), -МЩ(2)-С(20)-Со лалкіл-М(В г), -802н2, -«Щ(В2)80»вг, -802МЩ(В2), -Щ(В2)С(хОве, дю ; МЩ(В2)-С(ЗОВК або -М(К2)С(5О)С(-ОМ(В НУ), твоя пд у в Щ щі Як т) Ще « (3) -А8Х, М. (4) -С4.далкіл-ВХ, де: ()алкіл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, - -0-С. далкіл, -0-С. дгалогеналкіл, -М(ВеЕ), -ЩеЕ2)СОве, -МЩ(2)С(50)-Со далкіл-ПЖ(К ВЗ) або -М(К2)-Сь далкіл-ОН; і (і)алкіл необов'язково є монозаміщеним замісником -К 9, -М(К2)-С(50)-Солалкіл-К?, -МЩ(К2)-Со далкіл-К?, «
    420... -0-С..далкіл-К? або -М(К2)-С(50)-Со далкіл-К?; де КУ являє собою - с (а) арил, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, "з -С. лалкіл, -Сіалкіл-ОКУ, -С. агалогеналкіл, -0-С. лалкіл, -0-С. дгалогеналкіл, метилендіокси, приєднаний до , двох суміжних атомів вуглецю, або феніл; (5) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, 0 і 5; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє - собою галоген, -С.4.залкіл, -С4 лалкіл-ОКУ, -С. лгалогеналкіл, -О-С. далкіл, -0О-С.і лгалогеналкіл, оксо або феніл; -1 або (с) 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно ї- вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких с 20 незалежно являє собою галоген, -С 4 .4алкіл, -С4 4алкіл-ОВ2, -Сі дгалогеналкіл, -О-С. далкіл, -О-С. дгалогеналкіл, І» -(хова, -СО2в2, -С(50)-Со далкіл-Щ(В2Е), -80222, оксо або феніл; або (5) «СНа)о-з-С(50)-М(В2)-(СНа)оз- АК, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    З. Сполука за п. 2, де ВЕ! являє собою: (1) -н, (Ф; (2) -С4.лдалкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, ко -0-С. далкіл, -О-С. дгалогеналкіл, -«С(-О)В2, -СО»Н82, -«ЩВ2В) або -С(-0)-(СН)ою-М(В2В), (3)-АК, 60 (4) «СНАХ, де: (Ї) фрагмент -(СН»)4.4- необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -О-С. далкіл, -О-С.4 лгалогеналкіл або -М(К2ВУ), і (ії) фрагмент -«(СН»)4.4- необов'язково є монозаміщеним замісником -К? або -М(К2)-(СН»)4.2-К?, де КЕ? являє собою бо (а) феніл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген,
    -С. лалкіл, -С4 лалкіл-ОКУ, -С. угалогеналкіл, -0-С. далкіл або -0-С. угалогеналкіл; (5) 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 55; де гетероароматичне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С..далкіл, -С4 лалкіл-ОКУ, -С4. дгалогеналкіл, -0-С. алкіл або -0-С. лгалогеналкіл; або (с) 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де насичене гетероциклічне кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 4 далкіл, -С4. лалкіл-ОК2, -С. лгалогеналкіл, -0-С. залкіл, -0-С. лгалогеналкіл, -Ф(«О)К2 або -«СОЖУ, 0 (5)-с(оМм(В2)(СНо)Юз-Ах, (6) -С(СНз)р(ве)с(о ве, (7) -К(СНУЬМ(В2)С(О)ВК або (8) -С(СНз)о(В2)с(хОо)с(- ОМА А); або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, де ВК являє собою С з вциклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; біциклічний карбоцикл, вибраний з інданілу і тетрагідронафтилу; 5- або б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів незалежно вибраних з М, О і 5; або біциклічний гетероцикл, який являє собою бензольне кільце, конденсоване з 5- або б--ленним насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних зМ, О і 5; де циклоалкіл, арил, біциклічний карбоцикл, насичене гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою: Га (1) галоген, 7 (2)-ОН, і) (3)-СМ, (4) -С4 дгалогеналкіл, (5) -С4.далкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, «Її -СМ, -0-С. далкіл, -О-С. лгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2В2, -3К2, -5(5:0)8К2, -Щ(ВеВЕУ), -С(-0)-(СНоЮ о М(Ве), ою -М(82)-С(-0)-(СНо)ю о ще), -50282, -«М(82)80222, -БО2М(В2В2) або -Щ(2)-С(В 3-0, (6) -О-С. дгалогеналкіл, « (7) -0-С..далкіл, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -ОН, їм -СМ, -О-С. валкіл, -О-С. вгалогеналкіл, -С(-О)К2, -СО2В2, -5В2, -8(хО)В2, -щ(Веве), -С(хОХСН)Юю-ЩвВеВ), -М(82)-С(-ОХСН ою ов ВУ), -80282, -«М(В2)80222, -5Б02М(В2В2) або -«Щ(К2)-С(2 2-0, - (8) -МО», (9) оксо, (10) -С(хОВА, « 20 (11) -СОЖУ, -о с (12) -5К8, й (13) -(-ОКе, но (14) -М(В2в»), (15) -С(хО)М(ВеКУ), (16) -С(-0)-С. валкіл-М(К2В У), т (17) -в2)с(-о)Ве, -і (18) -БОЬКУ, їз (18) -502М(В2К), (193 -- (К2)50.Н2, й (20) -в т, чз» (21) -С..далкіл-В", (22) (СН2)о2-М(К2)А(СНа)о- КТ, (23) (СН2)о2-04СН2)оо- АТ, 59 (2)(СНооо-8(СНадоо-в, (Ф) (25) «СН2)о-2-С(50)4СН2)оо-АТ, ГП (26) -С(50)-04СН2)оо-К т, (27) -Ф(-О)М(КУ)-К" або во (28) -С(-0)-С(-ОМ(ВУВ; і кожний К" незалежно являє собою С з циклоалкіл; арил, вибраний з фенілу і нафтилу; 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5; де будь-який М необов'язково окислений з утворенням М-оксиду; або біциклічний гетероцикл, який являє собою 65 бензольне кільце, конденсоване з 5- або б--ленним, насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О і 5; де циклоалкіл або арил, визначені в К", необов'язково заміщені 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С /.далкіл, -С4 «галогеналкіл, -О-С. далкіл, -О-С. дгалогеналкіл, -МЩ(В2РУ), феніл або -(СН.)12-феніл; насичене гетероциклічне кільце, визначене в К", необов'язково заміщене 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою -С .4.далкіл, необов'язково заміщений -0-С /.залкілом, -С4.лгалогеналкіл, -0О-С. залкіл, -0-С.4 дгалогеналкіл, оксо, феніл, -«СН»)4.2-феніл, -С(О)феніл, -СО»о-феніл, -СО2-(СНо)41-2феніл, 5- або б-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибранихзМ, ОС і 5; і гетероароматичне кільце або біциклічний гетероцикл, визначені в ЖК" необов'язково заміщені 1-4 70 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, -С 1-алкіл, -С. лагалогеналкіл, -0-С. /алкіл, -0-С. галогеналкіл, оксо, феніл або -(СН»о)4.о-феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де В? являє собою метил; то ЕЗ являє собою Н або метил; В" являє собою -СН о-феніл, де феніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою фтор, бром, хлор, -ОН, -С 14алкіл, -Сі ифторалкіл, -0-С. далкіл, -0-С. «фторалкіл, -(СН.), о-Щ(ВеК), -502582, -«СНа)оа-СО»в2, ««СНо)ог-ЩВ2)СОо, -МО», -«582, -Щ(В2Е) або феніл; і кожний з ВЗ і В? незалежно являє собою Н або -С. далкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    6. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, що включає: М-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; с М-(2,3-диметоксибензил)-2-14-((диметиламіно)метилі|феніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- г) карбоксамід; М-(4-фторбензил)-2-4-((диметиламіно)метилі|феніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І4-(піролідин-1-ілметил)феніл)|-1,6-дигідропіримідин-4- - карбоксамід; ю М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І4-(піролідин-1-ілметил)фенілі|-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; « М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-І(4-(піперидин-1-ілметил)феніл/|-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс М амід; Зо ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І4-«(морфолін-4-ілметил)феніл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к ї- арбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-І4-(морфолін-4-ілметил)феніл)|-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса мід; « М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-14-((4-метилпіперазин-1-іл)уметилІ|феніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; о) с 2-4-І(діетиламіно)метил|феніл)-М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к "» арбоксамід; " 2-4А-((діетиламіно)метил|феніл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса МІД; -1 45 2-Кдиметиламіно)Хфеніл)метил|/|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса МІД; -І М-(4-фторбензил)-2-(4-формілпіперазин-1-ілууфеніл)метил/-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 -карбоксамід; ве М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2--феніл|(піридин-3-ілметил) с 20 аміно)|метил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-1-(2-(диметиламіно)етил/|-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; Т» 1-(2--(диметиламіно)етиліІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(2-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок самід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилфеніл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 59 2-бензил-М-(2,3-диметоксибензил)-1-(2-(диметиламіно)етил|)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс ГФ) амід; 2-А-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|феніл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 о -карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-14-((2-піридин-3-ілпіперидин-1-іл)уметилІфеніл)-1,6-дигідропір 60 имідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(4-фтор-2-«(трифторметил)бензил|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(3З-хлор-4-метилбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; бо 5-гідрокси-М-(1К,25)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|-1-метил-2-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил|фен іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4--(2К)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІметилуфеніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-диг ідропіримідин-4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-1(25)-2-(метоксиметил)піролідин-1-ілІметил)феніл)-1-метил-6б-оксо-1,6-диг ідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-2-(4-(4-фторбензил)аміно|метил)феніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-
    карбоксамід; 2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    70 1-(2--(диметиламіно)етиліІ-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-бензил-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(2-піперидин-1-ілетил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіперидин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-3-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 1-3-(диметиламіно)метил|бензил)-М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(2,3-диметоксибензил)-1-(2-(диметиламіно)етил|-5-гідроксі-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-(піридин-3-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    М4-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-М2-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксам
    ІД, М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-ІЗ-(піролідин-1-ілметил)бензил/д-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-ІЗ-"(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-13-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбо сч г Кксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-13-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-1,6-дигідропіримідин- і)
    4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідроксі-6-оксо-1-2-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)уметил|бензил)-1,6-дигідропіримідин- «г зо 4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-піролідин-2-іл-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; о
    Мм4-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-М2-(піридин-2-ілметил)-1,6-дигідропіримідин-2,4-дикарбоксамід; «г
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-(2-гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-І4-(морфолін-4-ілметил)бензил|/|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ї-
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ї- 2-(2,2-диметоксіетил)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(2-(4-бензоїлпіперазин-1-іл)етил|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід; « 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)піперидин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- з с карбоксамід; . М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар и? боксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-1,6-дигідропіримідин-4-карбо ксамід;
    -І М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин -4-карбоксамід;
    Ш- трет-бутил-(25,4К)-4-(бензилокси)-2-(4-((4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигід їх ропіримідин-2-іл)піролідин-1-карбоксилат;
    трет-бутил-(25,4К)-2-(4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-і о л)-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат; ї» 2-(25,4К)-4-(бензилокси)піролідин-2-ілІ|-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-гідроксипіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин4-карб оксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримід (Ф) ин-4-карбоксамід; ка 2-К25,4К)-4-(бензилокси)-1-метилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід;
    во 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6 дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-
    65 карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-індол-2-ілІ-1,6-дигі дропіримідин-4-карбоксамід; трет-бутил-3-(4-1(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-4-мет илпіперазин-1-карбоксилат;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (13-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; (--М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-етил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар боксамід;
    70 2-(1-бензоїлпіперидин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-(1-(піридин-2-ілкарбоніл)піперидин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід;
    2-(1-бензоїлпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин
    -4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(25,4К)-4-(бензилокси)-1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-ок со-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-(диметиламіно)-2-фенілетил/)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-(25,4К)-1-бензоїл-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропірим ідин-4-карбоксамід; сч
    М-(-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізобутил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-
    карбоксамід; (8) М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізопропіл-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-
    4-карбоксамід; 2-(/1-«М,М-диметилгліцил)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4- «г зо карбоксамід;
    2-11-(6-бромпіридин-2-іл)/карбоніл|піролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідроп о іримідин-4-карбоксамід; «г М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метилпіперазин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-бензоїл-4-метилпіперазин-2-іл)-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбо ї-
    ксамід; ї-
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|І1-(піридин-2-ілкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-2-ілІ|-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    2-(/1-(циклопропілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 «
    -карбоксамід; в с М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1--(метилсульфоніл)піролідин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб оксамід;
    ; » М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-(4-метилморфолін-3-іл)/карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід;
    2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід;
    -І М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-(1-(піридин-3З-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід;
    Ш- 2-(25,4К)-1-ацетил-4-(бензилокси)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропі їх римідин-4-карбоксамід;
    М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(1-ізонікотиноїлпіролідин-2-іл)-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок
    1 самід; ї» 2-1-Кетиламіно)карбоніл|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-ди гідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(25,4К)-1-ацетил-4-гідроксипіролідин-2-іл|-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримід (Ф) ин-4-карбоксамід; ка 2-І(1-(анілінокарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксамід;
    во 2-(4-етил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокса
    МІД; М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-(1-оксидопіридин-2-іл)/карбоніл|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримідин
    65 -4-карбоксамід; 2-К4кК)-3-ацетил-1,3-тіазолідин-4-іл|І-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-ка рбоксамід.
    7. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, що включає: М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-4--«метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідропіриміди н-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(4-метилтіоморфолін-3-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; ІМ-(4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензилі/|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-11-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-1 «б-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-І(4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил|/|-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримі 70 дин-4-карбоксамід; 2-(З-ацетил-1,3-тіазолідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; 2-/1-«(ацетиламіно)-1-метилетил/)-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксам ІД, 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2-етоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-(4-ацетил-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбо ксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-|(1-метил-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл|-6-оксо-1,6-дигідроп іримідин-4-карбоксамід; 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-1-метил-М-|(2-(метилтіо)бензил|)|-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбокс амід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-71-(1Н-імідазол-5-ілкарбоніл)аміно|-1-метилетил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід; 2-(/1-бензоїл-4-(піразин-2-ілкарбоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідр сч опіримідин-4-карбоксамід; 2-(4-бензоїл-1-метилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карб і) оксамід; 2-І4-(бензилокси)-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-д игідропіримідин-4-карбоксамід; «г зо 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбок самід; що) 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-гідрокси-М-(2-метоксибензил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамі «г д; М1-(1--4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил| ї- -М2,М42-диметилетандіамід; ї- 2-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-М-(2--(диметиламіно)бензил/)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-кар боксамід; 2-(28)-1-ацетилпіролідин-2-іл|-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксам « ІД, М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-І(4-гідрокси-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигід з с ропіримідин-4-карбоксамід; . ІМ-(1-(4-(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетилі и? мідазо|2,1-БІ (1,3)гіазол-б6-карбоксамід; 2-(25,45)-1-ацетил-4-фторпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; -І М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-метил-4-К1-метил-1Н-імідазол-2-іл)/карбоніл|піперазин-2-іл)-6-окс о-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; Ш- М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-Щ(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)карбонілІаміно)етил)-6-о їх ксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М1-11-І4-"44-фтор-2-(метилсульфоніл)бензил|аміно)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин 1 -2-іл|-1-метилетил)-М2,М2-диметилетандіамід; ї» 2-(4-ацетил-1,2-диметилпіперазин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-к арбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піримідин-4-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримід 5Б ин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піримідин-5-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідропіримід (Ф) ин-4-карбоксамід; ка М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-71-метил-1-К1Н-піразол-5-ілкарбоніл)аміно|етил)-6-оксо-1,6-дигідропі римідин-4-карбоксамід; во 2-К2к,4Кк)-1-ацетил-4-метоксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримід ин-4-карбоксамід; 2-1-Кдиметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід; М-41-І4-"Ч4-фтор-2-(метилсульфоніл)бензиліІаміно)карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 65 2-іл|-1-метилетил)імідазо (2,1-Б1 (1,3)гіазол-б-карбоксамід; 2-К2к,4Кк)-1-бензоїл-4-метоксипіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1-метилпіперазин-2-іл|-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід; 2-(1,2-диметил-4-(метилсульфоніл)піперазин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропір имідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-2-((25,4К)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіриміди н-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-(метилсульфоніл)ацетил|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіримід 70 ин-4-карбоксамід; 2-(25)-1-ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл|-М-(-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; 2-К2к,4Кк)-1-ацетил-4-етоксипіролідин-2-ілІ|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіриміди н-4-карбоксамід; 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-метилпіролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин- 4-карбоксамід; ІМ-(2,3-диметоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-2-|1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-ілІ|-1,6-дигідро піримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-Тморфолін-4-іл(оксодацетиліІаміно)етил)-6-оксо-1,6-дигідр опіримідин-4-карбоксамід; 2-(2к,4кК)-1-(диметиламіноХ(оксо)ацетилі|-4-метоксипіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-о ксо-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-(піразин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіримідин-4-карбоксамід; сч М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(25,45)-1-метил-4-(метилсульфоніл)аміно|піролідин-2-іл)-6б-оксо-1,6 -дигідропіримідин-4-карбоксамід; (8) 2-1-Кдиметиламіно)сульфонілі|піролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримі дин-4-карбоксамід; 2-(2к,4к)-4-етокси-1-(метиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо «г зо -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; 2-Щ(25)-4,4-дифтор-1-(піридазин-3-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1, о б-дигідропіримідин-4-карбоксамід; «г 2-(25)-4,4-дифтор-1-(піридин-2-ілкарбоніл)піролідин-2-іл|-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6- дигідропіримідин-4-карбоксамід; в. 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил-4,4-дифторпіролідин-2-іл)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо ї- -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-11-І(морфолін-4-іл(оксо)ацетилі|піролідин-2-іл)-6-оксо-1,6-дигідропіри мідин-4-карбоксамід; 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-ілІ)-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигід « ропіримідин-4-карбоксамід; з с 2-(25)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|піролідин-2-іл)-1-М-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-ок . со-1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; и?» М1-(1--4--(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетил -М1,М42,М2-триметилетандіамід; 2-(25)-1-ацетилпіролідин-2-ілІ-І-М-(4-фтор-2-метоксибензил)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіриміди -І н-4-карбоксамід; М-(4-фторбензил)-2-((25,45)-4-фтор-1-метилпіролідин-2-ілІ|-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4 - -карбоксамід; їх 2-(25,45)-1-(диметиламіно)(оксо)ацетил|/|-4-фторпіролідин-2-ілІ-М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-6б-оксо -1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід; о М1-(1-«4-1(З-хлор-4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-мет ї» ил етил|-М2, М2-диметилетандіамід.
    8. Сполука за п. 7, яка являє собою М1-(1--4-(4-фторбензил)аміно|карбоніл)-5-гідрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іл)-1-метилетилд|-М2, дво М2-диметилетандіамін або його фармацевтично прийнятну сіль.
    9. Сполука за п. 7, яка являє собою Ф) М-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1-метил-2-(1-метил-1-1(-5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)укарбоніл|аміно)етил-6-оксо- ка 1,6-дигідропіримідин-4-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів бо 1-7 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 12, 15.12.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA20040503960A 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase UA77454C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06
PCT/GB2002/004753 WO2003035077A1 (en) 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77454C2 true UA77454C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=26991691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040503960A UA77454C2 (en) 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Country Status (34)

Country Link
US (5) US7169780B2 (uk)
EP (1) EP1441735B1 (uk)
JP (1) JP3927175B2 (uk)
KR (1) KR100862879B1 (uk)
CN (3) CN102219750B (uk)
AT (1) ATE318140T1 (uk)
BR (1) BRPI0213522C1 (uk)
CA (1) CA2463976C (uk)
CO (1) CO5580777A2 (uk)
CY (1) CY2008008I1 (uk)
DE (3) DE60209381T2 (uk)
DK (1) DK1441735T3 (uk)
EA (1) EA007060B1 (uk)
ES (1) ES2258668T3 (uk)
FR (1) FR08C0026I2 (uk)
GE (1) GEP20063848B (uk)
HR (1) HRP20040373B1 (uk)
HU (2) HU230248B1 (uk)
IL (2) IL161337A0 (uk)
IS (1) IS2436B (uk)
LT (1) LTC1441735I2 (uk)
LU (1) LU91428I2 (uk)
ME (1) ME00427B (uk)
MX (1) MXPA04003932A (uk)
NL (1) NL300340I2 (uk)
NO (3) NO325206B1 (uk)
NZ (1) NZ533057A (uk)
PL (1) PL212914B1 (uk)
PT (1) PT1441735E (uk)
RS (1) RS51542B (uk)
SI (1) SI1441735T1 (uk)
UA (1) UA77454C2 (uk)
WO (1) WO2003035077A1 (uk)
ZA (1) ZA200402796B (uk)

Families Citing this family (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
ATE430745T1 (de) 2000-10-12 2009-05-15 Merck & Co Inc Aza- und polyaza naphthalenyl karboxamide als inhibitoren der hiv-integrase
AU1532802A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DE60124577T2 (de) 2000-10-12 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
SI1441734T1 (sl) * 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
DE60209381T2 (de) * 2001-10-26 2006-10-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid-hemmer der hiv-integrase
AU2003213092A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
AU2003218130A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Merck And Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EP1503993A4 (en) * 2002-05-09 2006-05-03 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, METHODS AND COMPOSITIONS
JP2005530785A (ja) 2002-05-09 2005-10-13 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
AU2003231799A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1513820A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7211580B2 (en) 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
US7399763B2 (en) * 2002-09-11 2008-07-15 Merck & Co., Inc. 8-hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as HIV integrase inhibitors
US7517532B2 (en) * 2002-09-11 2009-04-14 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
JP2006501306A (ja) 2002-09-30 2006-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
BR0317749A (pt) * 2002-12-27 2005-11-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US7135467B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2007509149A (ja) * 2003-10-20 2007-04-12 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシピリドピロロピラジンジオン化合物
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
EP1697331A4 (en) 2003-12-19 2010-08-04 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
CN1934093A (zh) * 2004-01-12 2007-03-21 吉里德科学公司 嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法
EP1725556A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
JP2007528396A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
CA2557926A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
JP2007528394A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
EP1756114B1 (en) * 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) * 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) * 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
WO2005120516A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
JP5228488B2 (ja) * 2004-12-03 2013-07-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 放出速度調節組成物を含有しているカルボキサミドｈｉｖインテグラーゼ阻害薬の医薬配合物
TR201907729T4 (tr) 2004-12-03 2019-06-21 Merck Sharp & Dohme Bir anti-çekirdekleştirici ajan içeren farmasötik bileşim.
MX2007006637A (es) * 2004-12-03 2007-06-19 Merck & Co Inc Uso de atazanavir para mejorar los parametros farmacocineticos de farmacos metabolizados por isoforma 1a1 de udp-glucuronosil- transferasa.
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
AU2006228278C1 (en) * 2005-03-31 2011-06-23 Msd Italia S.R.L. HIV integrase inhibitors
PT1874117E (pt) 2005-04-28 2013-10-17 Shionogi & Co Derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora de hiv-integrasse
CA2607151C (en) * 2005-05-10 2012-06-19 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US20080076740A1 (en) * 2005-07-27 2008-03-27 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2622639C (en) * 2005-10-04 2012-01-03 Istituto Di Recerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Hiv integrase inhibitors
AU2006306355A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2007087188A2 (en) * 2006-01-20 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Taste-masked tablets and granules
CA2657287A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
EP2046328A4 (en) 2006-07-19 2009-10-28 Univ Georgia Res Found PYRIDINONE DIKETOIC ACIDS: INHIBITORS OF HIV REPLICATION IN COMBINATION THERAPY
AU2007313293A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2010530889A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
CA2702317A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidinecarboxamide derivatives
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EP2225239B1 (en) 2007-12-21 2014-10-22 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
CA2710987A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing n-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides
US8426405B2 (en) * 2008-07-02 2013-04-23 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
AU2009302663B2 (en) * 2008-10-06 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2549387T3 (es) 2009-06-02 2015-10-27 Hetero Research Foundation Procedimiento de preparación de raltegravir potásico amorfo
CA2765012A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-13 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ES2898348T3 (es) 2009-10-26 2022-03-07 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen un inhibidor de la integrasa
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
MX336711B (es) 2010-03-04 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.
JP5860417B2 (ja) * 2010-03-04 2016-02-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2789471C (en) * 2010-03-04 2018-01-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2794952C (en) * 2010-04-01 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
RU2012146517A (ru) 2010-04-01 2014-05-10 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Соли ральтегравира и их кристаллические формы
JP6158702B2 (ja) 2010-04-09 2017-07-05 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ホールディングス・アイルランドＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｒｅｌａｎｄ ｐＨの影響を改善したアタザナビル硫酸塩製剤
EP2575465A4 (en) 2010-05-25 2013-11-20 Hetero Research Foundation Raltegravir SALTS
US9107922B2 (en) 2010-07-16 2015-08-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
EP2694497A1 (en) 2011-04-06 2014-02-12 Lupin Limited Novel salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2804607B1 (en) * 2011-12-26 2020-09-16 Emcure Pharmaceuticals Limited Synthesis of raltegravir
US20150328215A1 (en) 2012-01-25 2015-11-19 Lupin Limited Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof
WO2014014933A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
KR20150039832A (ko) 2012-08-06 2015-04-13 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 디하이드록시피리미딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
CA2893843C (en) 2012-12-21 2018-09-04 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2014172188A2 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
PT2997033T (pt) 2013-05-17 2018-01-25 Merck Sharp & Dohme Compostos heterocíclicos tricíclicos fundidos como inibidores de vih integrase
WO2014200880A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
DK3019503T3 (da) 2013-07-12 2017-11-20 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridon-forbindelser og anvendelse deraf til behandling af hiv-infektioner
MX367057B (es) 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
WO2015096651A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
WO2015114608A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Mylan Laboratories Ltd Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
EP3119773A1 (en) 2014-03-21 2017-01-25 Mylan Laboratories Ltd. A premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
NO2717902T3 (uk) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10647727B2 (en) 2015-06-25 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3472134B1 (en) 2016-06-21 2021-10-20 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
JP2019529410A (ja) 2016-09-15 2019-10-17 ルピン・リミテッド 純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の製造方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
AU2017367714B2 (en) 2016-12-02 2020-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
ES2909302T3 (es) 2017-11-14 2022-05-06 Cambrex Profarmaco Milano S R L Proceso para la preparación de Raltegravir
RS64336B1 (sr) 2018-12-06 2023-08-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulatori za trex1
WO2021016317A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of trex1
US12465565B2 (en) 2020-01-23 2025-11-11 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3650130T3 (de) 1985-03-16 2003-07-24 The Wellcome Foundation Ltd., London Antivirale Nukleoside.
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (uk) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
EP1069111A4 (en) 1998-03-26 2001-06-06 Shionogi & Co INDOLE DERIVATIVES EXER ANT ANTIVIRAL ACTIVITY
US6306891B1 (en) 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
AU757409B2 (en) 1998-06-03 2003-02-20 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
HU227475B1 (en) 1998-08-20 2011-07-28 Toyama Chemical Co Ltd Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives or salts thereof and antiviral agents containing them
PL348596A1 (en) 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
ATE274500T1 (de) 1999-03-04 2004-09-15 Korea Res Inst Chem Tech Anivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
JP2003503386A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
US7276510B2 (en) * 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
ATE430745T1 (de) 2000-10-12 2009-05-15 Merck & Co Inc Aza- und polyaza naphthalenyl karboxamide als inhibitoren der hiv-integrase
DE60124577T2 (de) 2000-10-12 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
WO2002036734A2 (en) 2000-10-12 2002-05-10 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as hiv integrase inhibitors
AU1532802A (en) 2000-10-12 2002-04-22 Merck & Co Inc Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
IL157638A0 (en) 2001-03-01 2004-03-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
DE60209381T2 (de) 2001-10-26 2006-10-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid-hemmer der hiv-integrase
JP4497347B2 (ja) 2001-12-05 2010-07-07 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する誘導体
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2004046115A1 (ja) 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO2008007I2 (uk) 2010-09-27
HU230248B1 (hu) 2015-11-30
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
PL212914B1 (pl) 2012-12-31
US7169780B2 (en) 2007-01-30
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
EA007060B1 (ru) 2006-06-30
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
NO325206B1 (no) 2008-02-25
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
ZA200402796B (en) 2005-03-30
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
PL369223A1 (en) 2005-04-18
IS7213A (is) 2004-04-07
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
NZ533057A (en) 2005-11-25
ME00427B (me) 2011-10-10
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
YU35604A (sh) 2006-08-17
FR08C0026I1 (uk) 2008-07-18
US20080275004A1 (en) 2008-11-06
RS51542B (sr) 2011-06-30
CN102219750B (zh) 2013-05-29
CY2008008I1 (el) 2009-11-04
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
BR0213522A (pt) 2004-09-08
CN102229605B (zh) 2015-01-14
IL161337A (en) 2010-02-17
CN102229605A (zh) 2011-11-02
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
GEP20063848B (en) 2006-06-12
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
US7820660B2 (en) 2010-10-26
CN1700918B (zh) 2011-06-08
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
US7217713B2 (en) 2007-05-15
IS2436B (is) 2008-10-15
CA2463976C (en) 2007-02-13
CN1700918A (zh) 2005-11-23
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
NO20042165L (no) 2004-05-25
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
US7435734B2 (en) 2008-10-14
IL161337A0 (en) 2004-09-27
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
CN102219750A (zh) 2011-10-19
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
CO5580777A2 (es) 2005-11-30
PT1441735E (pt) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1441735B1 (en) N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2018371010C1 (en) Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
CA3142902A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
AU2019211382B2 (en) Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
JP2021193131A (ja) Ｒｏｒ−ガンマのモジュレータとしてのベンズイミダゾール誘導体
UA116247C2 (uk) Агоністи соматостатинових рецепторів підтипу 4 (sstr4)
CA3005658A1 (en) Modulators of ror-gamma
RS60468B1 (sr) Nova jedinjenja
AU2022217353B2 (en) Pyridopyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
NZ522217A (en) Cyclic compounds
EP2917206A1 (en) Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
JP2014520815A (ja) アザインドールを作製するための方法および中間体
CA3105099A1 (en) Inhibiting creb binding protein (cbp)
EP3849968A1 (en) 1h-indazole carboxamides as receptor-interacting protein kinase 1 inhibitors (ripk1)
CN112218857A (zh) P300/cbp hat抑制剂及其使用方法
CA3196059A1 (en) Triazolopyridinyl compounds as kinase inhibitors
AU2002334207B8 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
HK1085665B (en) N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2002334207A1 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase