RS51903B - Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak - Google Patents

Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak

Info

Publication number
RS51903B
RS51903B YU20050118A YUP11805A RS51903B RS 51903 B RS51903 B RS 51903B YU 20050118 A YU20050118 A YU 20050118A YU P11805 A YUP11805 A YU P11805A RS 51903 B RS51903 B RS 51903B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aripiprazole
cyclodextrin
acid
formulation according
formulation
Prior art date
Application number
YU20050118A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj Nerurkar
Vijay Naringrekar
Mark Dominick
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51903(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS20050118A publication Critical patent/RS20050118A/sr
Publication of RS51903B publication Critical patent/RS51903B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FORMULACIJA ARIPIPRAZOL KOMPLEKSA I POSTUPAK. Inkluzioni kompleks aripiprazola u supstituisanom beta-ciklodekstrinu.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

OBLASTPRONALASKA
Sadašnji pronalazak se odnosi na kompleks aripiprazola sa supstituisanim-P-ciklodekstrinom, formulaciju aripiprazola koja uključuje aripiprazol u obliku gore spomenutog kompleksa, inekcionu formulaciju koja sadrži gore spomenuti kompeks aripiprazola, postupak za smanjenje iritacije normalno prouzrokovane aripiprazolom, kad se koristi gore pomenuta inekciona formulacija u intramuskularnim inekcijama i postupak za lečenje šizofrenije upotrebom gornje formulacije.
ISTORIJAT PRONALASKA
U. S. Patent No. 5,006,528 od Oshiro i dr., otkriva 7-[(4-fenilpiperazino)-butoksi] karbostiril, koji uključuje aripiprazol, kao antagonistu dopaminergičkih neurotransmitera.
Aripiprazol koji ima strukturu
je atipično antipsihotično sredstvo korisno u lečenju šizofrenije. Slabo je rastvorljiv u vodi (<ljig/mL na sobnoj temperaturi). Kada je formulisan kao intramuskularni (IM) inekcioni rastvor, aripiprazol prouzrokuje neprihvatljivu (umerenu do jaku) iritaciju tkiva na mestu davanja, sa mnogim ko-rastvaračima rastvorljivim u vodi, rastvaračima nerastvorljivim u vodi i ko-rastvarač sistemima kao što je heksonska kiselina: trigliceridi srednjih lanaca (10:90), polietilen glikol 400:etanol:mlečna kielina (35:15:50), benzil alkohol:ulje sušama
(10:90), benzil alkohol:trigliceridi srednjih lanaca (10:90), benzil alkohol:tributirin (5:95) i polisorbat 80 u 25 mM vinskoj kiselini.
Ciklodekstrini su poznati po tome što povećavaju rastvorljivost lekova. Oni deluju tako što obrazuju komplekse sa hidrofobnim molekulima. Na žalost, postoji mnogo lekova kod kojih stvaranje kompleksa sa ciklodekstrinom, ili nije moguće ili nema jasnih prednosti, kao što jeopisao J. Szejtli, Ciklodekstrini u formulacijama lekova: Deo II, Pharmaceutical
Technology. 24- 38, Avgust, 1991.
U. S. Patent Nos. 5,134,127 i 5,376,645 od Stella i dr., opisuju sulfoalkil etar ciklodekstrin derivate i njihovu upotrebu kao rastvarajućih sredstava za lekove nerastvorljive u vodi, za oralnu, intranazalnu ili parenteralnu administraciju, uključujući intravensku i intramuskularnu. Stella i dr. opisuju kompleks leka nerastvorljivog u vodi i sulfoalkil etar ciklodekstrin derivata i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže. Primeri sulfoalkil etar ciklodekstrin derivata su mono-sulfobutiletar [3-ciklodekstrina i monosulfopropil etar (3-ciklodekstrina. Primeri lekova nerastvorljivih u vodi su izloženi u koloni 7 sa početkom u liniji 25 i uključuju, između ostalog, benzodiazepine, hlorpromazin, diazepam, mefobarbital, metbarbital, nitrazepam i fenobarbital.
U. S. Patent No. 6,232,304 od Kim i dr., opisuje komplekse aril-heterocikličnih soli, kao što je tartarat so ziprasidona u ciklodekstrinu kao što je p-ciklodekstrin sulfobutil etar (SBECD), i hidroksipropil-P-ciklodekstrin (HPBCD), i upotrebu takvih kompleksa u oralnim i parentralnim formulacijama.
Japanska Patent Application No. 09301867A2 od 25. 09. 1997. otkriva kompozicije antidepresiva u obliku tableta koje sadrže aripiprazol.
EP1145711A1 od 17. 10.2001. (bazirana na U. S. Application Serial No. 2000-547948 od 12.04.2000) opisuje brzo topljive oralne dozne oblike koji sadrže aripiprazol.
U.S. Patent No. 5,904,929 od Uekama i dr. otkriva trans mukozne i transdermalne farmaceutske kompozicije koje sadrže lek i peracilovan ciklodekstrin kao rastvarajuće sredstvo. Primeri takvih lekova su antidepresivi, kao što je amitriptilin HC1, amoksapin. butriptilin HC1, klomipramin HC1, desipramin HC1, dotipin HC1, doksepin HC1, fluoksetin, gepiron, imipramin, litium karbonat, mianserin HC1, milaacipran, nortriptilin HC1 i paroksetin HC1; antimuskarinska sredstva kao što su atropin sulfat i hioscin; sedativna sredstva kao što je alprazolam, buspiron HC1. hlordiazepoksid HC1, hlorpromazin, klozapin, diazepam, flupentiksol HC1, flufenazin, flurazepam, lorazepam, mazapertin, olanzapin, oksanpam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, serohel, sulpirid, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol i ziprasidon; anti migrenozni Jekovi kao što je alniditan i sumatriptan; blokatori beta adrenergičkih receptora, kao što su atenolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol i propranolol; anti-Parkinsonici, kao što su bromokriptin mezilat, levodopa i selegilin HC1; opijatni analgetici kao što su buprenorfin HC1, kodein, dekstromoramid i dihidrokodein; parasimpatomimetici kao što su galantamin, neostigmin, fizostigmin, takrin, donepezil, ENA 713 (ekselon) i ksanomelin; i vazodilatatori kao što je amlodipin, buflomedil, amil nitrit, diltiazem, dipiridamol, gliceril trinitrat, izosorbid dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nikardipin, nifedipin, okspentifilin i penaeritritol tetranitrat.
KRATAK OPIS PRONALASKA
U skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je kompleks aripiprazola u supstituisanom-beta-ciklodekstrinu. Otkriveno je daje kompleks aripiprazola mnogo rastvorljiviji u vodi od čistog aripiprazola.
Iznenađujuće i neočekivano, otkriveno je da, kada je aripiprazol u kompleksu sa supstituisanim p-ciklodekstrinom, kao što je sulfobutil etar-p-ciklodekstrin, može se formulisati u inekcionom obliku, koji na mestu davanja daje mnogo manju iritaciju u poređenju sa inekcionim formulacijama koje sadrže ne-kompleksan aripiprazol.
Osim toga, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja sadrži kompleks aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U poželjnom obliku, farmaceutska formulacija pronalaska će biti u obliku vodene parenteralne ili inekcione formulacije. Međutim, farmaceutska formulacija pronalaska može biti u drugim doznim oblicima, kao što su liofilizirani inekcioni, oralni (na primer
tablete, kapsule, eliksiri i slično), transdermalni, transmukozni ili inhalacioni oblici.
Dalje, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je postupak za administriranje inekcionog oblika aripiprazola bez neprihvatljive iritacije na mestu davanja gore pomenute inekcione formulacije, pretežno muskularno, pacijentu kome je potrebno lečenje.
Još dalje, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, obezbeđen je postupak za lečenje šizofrenije, koji uključuje mere administrirani a, pacijentu kome je potrebno lečenje, gore pomenute formulacije, pretežno u inekcionom obliku, bez neprihvatljive iritacije na mestu inekcije, bilo u mišiću ili na drugom mestu.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Aripiprazol ima slabu rastvorljivost u vodi izbog toga je teško formulisati ga kao vodeni inekcioni rastvor. U skladu sa sadašnjim pronalaskom, otkriveno je da vodena rastvorljivost aripiprazola može biti dovoljno povećana da omogući formulisanje vodenih inekcionih rastvora od kompleksa aripiprazola sa supstituisanim-[3-ciklodekstrinom. U stvari, ciklodekstrin inhibira precipitaciju aripiprazola na mestu inekcije. Vodene inekcione formulacije koje sadrže kompleks aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina se mogu administrirati pretežno intramuskularno bez izazivanja neprihvatljive iritacije na mestu davanja. Ovo je zaista iznenađujuće i neočekivano, jer je otkriveno, kao što je pomenuto ranije, da su, ko-rastvarač sistemi rastvorljivi u vodi i ko-rastvarač sistemi nerastvorljivi u vodi, neprihvatljivi kao nosači za inekcione formulacije aripiprazola zbog neprihvatljive iritacije. Sa druge strane, vodene inekcione formulacije pronalaska obezbedjuju aripiprazol bez uzrokovanja neprihvatljive iritacije na mestu inekcije.
Kao što će se videti kasnije, formulacije aripiprazola u obliku vodenih inekcionih rastvora će uključivati kiseli pufer i bazu, koji podešavaju pH do željenog nivoa. Supstituisani-P-ciklodekstrin pogodan za upotrebu u ovom pronalasku, se odnosi na sulfobutil etar- p-ciklodekstrin (SBECD) i hidroksipropil -P-ciklodekstrin (HPBCD), poželjnije SBECD.
Termin ..preterana iritacija" ili „neprihvatljiva iritacija"na mestu inekcije se odnosi na umerenu do ozbiljne iritacije koja je neprihvatljiva za pacijenta, i na taj način nepovoljno utiče na pacijentov komfor.
Termin „smanjena iritacija" na mestu inekcije se odnosi na, uglavnom, minimalnu do blage iritacije, koja je prihvatljiva za pacijenta i ne utiče nepovoljno na pacijentov komfor.
Aripiprazol će formirati kompleks sa supstituisanim-P-ciklodekstrinom, koji se može rastvoriti u vodi, tako da obrazuje inekcione formulacije. Međutim, fizičke smeše aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina su izvan oblasti sadašnjeg pronalaska.
Kompleks ili fizička smeša može biti komprimovana u tablete ili punjena u kapsule.
Aripiprazol formulacije pronalaska mogu biti formirane od suvih fizičkih smeša aripiprazola i supstituisanog-P-ciklodekstrina ili njihovih suvih kompleksa, koji se dodavanjem vode vraćaju u prvobitno stanje, čime se dobijaju vodene inekcione formulacije. Alternativno, vodene inekcione formulacije mogu biti zamrznute suve, i kasnije ponovo obnovljene dodavanjem vode. Prema tome, kompleksi, u skladu sa pronalaskom, mogu biti pre-formirani, formiraniin siruiliin vivo(u gastrointestinalnom traktu ili usnoj šupljini). Sve gore navedeno je razmatrano sadašnjim pronalaskom.
Aripiprazol formulacije pronalaska u obliku vodenih inekcionih rastvora će sadržati kiseli pufer koji podešava njihov pH u rasponu od oko 3.5 do oko 5. Primeri kiselih pufera pogodnih za ovu upotrebu uključuju kiseline kao što su hlorovodoničn kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina i slično, organske kiseline, kao što su oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina i slično. Takođe se mogu koristiti kisele soli pomenutih kiselina. Poželjne kiselina su vinska, limunska i hlorovodonična. Najpoželjnija je vinska kiselina.
Inekcione formulacije pronalaska će imati pH u rasponu od oko 3.5 do oko 5, pretežno od oko 4 do oko 4.6, i najpoželjnije oko 4.3. U formulaciji inekcionih rastvora, ako je potrebno, pH može biti podešen bazom, kao što su hidroksidi alkalnih metala, recimo NaOH, KOH ili LiOH, pretežno NaOH, ili hidroksidi zemno alkalnih metala, recimo Mg(OH)2ili Ca(OH)2.
U pripremi vodenih inekcionih formulacija pronalaska, supstituisani-(3-ciklodekstrin će se koristiti u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 5:1 do 400:1, pretežno od oko 10:1 do oko 100:1. Svaki tip korišćenog ciklodekstrina zahteva različit odnos, da bi inhibirao ili prevenirao precipitaciju aripiprazola na mestu inekcije. U poželjnim oblicima vodenih inekcionih rastvora pronalaska, supstituisani-P-ciklodekstrin će biti SBECD, koji će se koristiti u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od oko 5:1 do oko 400:1, pretežno od oko 20:1 do oko 40:1. Ciklodekstrin može biti prisutan u većim količinama nego što su potrebne u kompleksu sa aripiprazolom, zato što dodatni ciklodekstrin može pomoći u rastvaranju aripiprazola.
Aripiprazol će biti prisutan u vodenim inekcionim formulacijama u količini u rasponu od oko 0.1 do oko 2.5% težine, pretežno od oko 0.2 do oko 1.5% težine ukupne inekcione formulacije.
U poželjnim oblicima, aripiprazol će biti prisutan u vodenim inekcionim formulacijama tako da bude od oko 1 do oko 20 mg/mL formulacije, pretežno od oko 1.5 do oko 8 mg/mL formulacije.
U još poželjnijim oblicima, formulacije pronalaska će obezbediti 2 mg aripiprazola/mL, 5 mg/mL i 7.5 mg/mL. Zapremine će biti pretežno 0.5 mL i 2 mL.
Poželjne inekcione formulacije su sledeće:
(1) aripiprazol - u količini da obezbedi rastvor od oko 1.5 do oko 8 mg/mL.
(2) SBECD - u količini od oko 100 do oko 200 mg/mL rastvora.
(3) kiseli pufer (pretežno vinska kiselina) - u količini od oko 7 do oko 9 mg/mL rastvora da podesi pH od oko 3.5 do oko 5. (4) baza za podešavanje pH, pretežno hidroksidi alkalnih metala, pretežno NaOH - u količini dovoljnoj da podesi pH od oko 4 do 4.6.
(5) voda koliko je potrebno (qs) do lmL.
Inekcione formulacije aripiprazola se mogu pripremati na sledeći način: Vinska kiselina ili drugi kiseli pufer je rastvoren u vodi za inekcije. Supstituisani-{3-ciklodekstrin (pretežno SBECD) je rastvoren u mešavini pufer-voda. Zatim je rastvoren i aripiprazol u tom rastvoru. pH rastvora je podešen u rasponu od oko 3.5 do oko 5, pretežno 4.3, dodavanjem baze, kao što je natrijum hidroksid ili hidroksid drugih alkalnih metala ili hidroksid zemno alkalnih metala. Dodato je još vode za inekcije da bi se dobila željena zapremina.
Dobijeni rastvor je aseptično filtriran, na primer, kroz 0.22u membranski filter, i punjen u bočice. Bočice su hermetički zatvorene i sterilisane.
Vodene inekcione formulacije pronalaska će obezbediti količinu aripiprazola od najmanje 2 mg aripiprazola/mL, pretežno najmanje 5 mg aripiprazola/mL, kada je količina aripiprazola u kompleksu merena u koncentraciji ciklodekstrina od 5% w/v u vodi.
Aripiprazol formulacije pronalaska su korišćene za lečenje šizofrenije kod ljudi. Poželjno doziranje za inekcione formulacije pronalaska su inekcije od 2 ml koje sadrže 7.5 mg aripiprazola/mL ili doza od 15 mg data tri puta dnevno u dvočasovnim intervalima. Inekciona formulacija je pretežno administrirana intramuskularno, iako su subkutane i intravenske inekcije podjednako efektivne.
Sledeći primer predstavlja poželjan oblik pronalaska.
PRIMER
Čisti bezbojni inekcioni rastvor aripiprazola (2 mg aripiprazo- la/mL, 4 mg/bočici) bez, golim okom, vidljivih čestica je pripremljen na sledeći način.
Sud za doziranje od nerđajućeg čelika je napunjen odgovarajućom količinom vode za inekcije USP.
Uz stalno mešanje, 78 g vinske kiseline u obliku granula USP i 1500 g sulfobutil etar-(3-ciklodekstrina (SBECD) su dodati u sud za doziranje i rastvoreni vodom.
Dodato je 20 g aripiprazola u sud za doziranje, i nastavljeno je mešanje do rastvaranja aripiprazola.
Natrijum hidroksid IN je dodat u gornji rastvor, da bi se podesio pH na oko 4.3.
Dodato je još vode za inekcije USP u gornji rastvor da bi se dobila konačna zapremina od 10 L, uz mešanje.
Gornji rastvor je aseptično filtriran kroz 0.22 uM membranski filter u sterilnu posudu. 4 mg gornjeg rastvora je aseptično preneto u sterilnu bočicu koja je zatim aseptično začepljena sterilnim čepom.

Claims (20)

1. Inkluzioni kompleks aripiprazola u supstituisanom beta-ciklodekstrinu.
2. Inkluzioni kompleks prema zahtevu I, naznačen time što se B-ciklodekstrin odnosi na sulfobutil etar-13-cilodekstrin (SBECD) ili hidroksipropil B-ciklodekstrin (HPBCD).
3. Inkluzioni kompleks prema zahtevu 2, naznačen time što je ciklodekstrin SBECD.
4. Farmaceutska formulacija koja uključuje inkluzioni kompleks aripiprazola i supstituisani B-ciklodekstrin, naznačena time što je inkluzioni kompleks prema zahtevu 1 unapred formiran, formiranin situili forminranin vivo..
5. Formulacija prema zahtevu 4, naznačena time što je u obliku inekcione formulacije.
6. Formulacija perma zahtevu 4, naznačena time što se u njoj supstituisani B-ciklodekstrin odnosi na sulfobutil etar-B-ciklodekstrin (SBECD) ili hidroksipropil B-ciklodekstrin (HPBCD).
7. Formulacija prema zahtevu 4, naznačena time što uključuje vodenu inekcionu formulaciju koja ima pH u rasponu od 3,5 do 5.
8. Formulacija prema zahtevu 7, naznačena time što uključuje kiseli pufer.
9. Formulacija prema zahtevu 8, naznačena time što je kiseli pufer vinska kiselina ili njene soli, limunska kiselina ili njene soli, hlorovodonična kiselina ili njene soli, sirćetna kiselina ili njene soli, maleinska kiselina ili njene soli, jabučna kiselina ili njene soli, sumporna kiselina ili njene soli, toluensulfo kiselina ili njene soli, benzensulfo kiselina ili njene soli, naftalensulfo kiselina ili njene soli ili etansulfo kiselina ili njene soli.
10. Formulacija prema zahtevu 9, naznačena time što dalje uključuje bazu za podešavanje pH vodene formulacije u rasponu od 3,5 do 5.
11. Formulacija prema zahtevu 8, naznačena time što se u njoj supstituisani (3-ciklodekstrin nalazi u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od 10:1 do 100:1.
12. Formulacija prema zahtevu 8, naznačena time što se u njoj kiseli pufer nalazi u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od 2:1 do 10:1.
13. Formulacija prema zahtevu 5, naznačena time što se u njoj aripiprazol nalazi u količini dovoljnoj daobezbedi doze od 1 do 10 mg aripiprazola/mL.
14. Formulacija prema zahtevu 5, naznačena time što se u njoj supstituisani li-ciklodekstrin odnosi na SBECD, i nalazi se u težinskom odnosu sa aripiprazolom u rasponu od 20:1 do 40:1.
15. Formulacija prema zahtevu 5, naznačena time što su u njoj aripiprazol i supstituisani 6-ciklodekstrin u obliku inkluzionog kompleksa.
16. Vodena inekciona formulacija prema zahtevima 4 ili 5, naznačena time što uključuje aripiprazol, SBECD, vinsku kiselinu, natrijum hidroksid i vodu, i formulacija ima pH u rasponu od 4 do 4,6.
17. Formulacija prema zahtevu 16, naznačena time što uključuje aripiprazol u količini dovoljnoj da obezbedi od 1.5 do 8 mg/mL formulacije, SBECD u količini u rasponu od 100 do 200 mg/mL; vinska kiselina u količini u rasponu od 7 do 9 mg/mL; natrijum hidroksida koliko je potrebno da se podesi pH u rasponu od 4 do 4,6; i vode koliko je potrebno da 1 mL.
18. Formulacija prema zahtevu 17, naznačena time što u njoj aripiprazol i SBECD obrazuju inkluzioni kompleks.
19. Formulacija prema 15, naznačena time što inkluzioni kompleks sadrži aripiprazol u količini od najmanje 2 mg aripiprazola/mL, kada se količina aripirazola određuje u koncentarciji supstituisanog- B-ciklodekstrina od 5% w/v u vodi.
20. Upotreba formulacije prema zahtevu 5, naznačena time što je za proizvodnju leka za lečenje šizofrenije bez izazivanja neprihvatljive iritacije na mestu administriranja.
YU20050118A 2002-08-20 2003-08-14 Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak RS51903B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40471302P 2002-08-20 2002-08-20
PCT/US2003/025573 WO2004017897A2 (en) 2002-08-20 2003-08-14 Aripiprazole complex formulation and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050118A RS20050118A (sr) 2007-06-04
RS51903B true RS51903B (sr) 2012-02-29

Family

ID=31946748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050118A RS51903B (sr) 2002-08-20 2003-08-14 Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7115587B2 (sr)
EP (1) EP1542668B1 (sr)
JP (1) JP4729306B2 (sr)
KR (1) KR101043866B1 (sr)
CN (1) CN100335047C (sr)
AR (2) AR040887A1 (sr)
AT (1) ATE428423T1 (sr)
AU (1) AU2003269965B2 (sr)
BR (1) BR0313602A (sr)
CA (1) CA2495864C (sr)
CY (1) CY1110331T1 (sr)
DE (1) DE60327225D1 (sr)
DK (1) DK1542668T3 (sr)
ES (1) ES2322953T3 (sr)
GE (1) GEP20063996B (sr)
HR (1) HRP20050149B1 (sr)
IL (1) IL166623A (sr)
IS (1) IS2878B (sr)
MX (1) MXPA05001865A (sr)
MY (1) MY140793A (sr)
NO (1) NO333458B1 (sr)
NZ (1) NZ537995A (sr)
PE (1) PE20040895A1 (sr)
PL (1) PL212428B1 (sr)
PT (1) PT1542668E (sr)
RS (1) RS51903B (sr)
RU (1) RU2342931C2 (sr)
SI (1) SI1542668T1 (sr)
TW (1) TWI307626B (sr)
UA (1) UA79984C2 (sr)
WO (1) WO2004017897A2 (sr)
ZA (1) ZA200501064B (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
ATE428423T1 (de) 2002-08-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
UA82561C2 (uk) * 2003-10-23 2008-04-25 Оцука Фармасьютикалз Ко., Лтд. Стерильна ін'єкційна композиція арипіпразолу з контрольованим вивільненням, спосіб її виготовлення та спосіб лікування шизофренії
ES2374922T3 (es) * 2003-12-16 2012-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol.
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
SI2170279T1 (en) * 2007-07-31 2018-04-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
AU2009225719A1 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP5952912B2 (ja) 2011-12-15 2016-07-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 二級アミン化合物のプロドラッグ
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
WO2013123254A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for cyclodextrin derivatives
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
EP2897592B1 (en) 2012-09-19 2020-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
HRP20220112T1 (hr) 2013-12-24 2022-04-15 Virginia Commonwealth University Upotreba oksidacijskog sulfata kolesterola (ocs) za liječenje akutne insuficijencije jetre
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
EP3494125B1 (en) * 2016-08-02 2022-06-22 Virginia Commonwealth University Compositions comprising 5-cholesten-3, 25-diol, 3-sulfate (25hc3s) or pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one cyclic oligosaccharide
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN110022857A (zh) 2016-11-18 2019-07-16 艾库里斯抗感染治疗有限公司 基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途
US11033506B2 (en) * 2017-11-21 2021-06-15 Sekisui Chemical Co., Ltd. External skin preparation comprising a core-shell structure
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
JP7754799B2 (ja) 2019-08-05 2025-10-15 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
JP2023551145A (ja) * 2020-11-18 2023-12-07 ベクソン バイオメディカル，インク． 医薬化合物の錯化剤塩製剤

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IT1263831B (it) 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) * 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
ATE428423T1 (de) * 2002-08-20 2009-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren
CN1703198A (zh) 2002-10-25 2005-11-30 辉瑞产品公司 呈混悬剂形式的芳基杂环活性物质的贮库制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501064B (en) 2006-12-27
DE60327225D1 (de) 2009-05-28
KR101043866B1 (ko) 2011-06-22
BR0313602A (pt) 2005-06-21
MXPA05001865A (es) 2005-06-03
AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
CA2495864A1 (en) 2004-03-04
AR102101A2 (es) 2017-02-01
CY1110331T1 (el) 2015-01-14
IL166623A0 (en) 2006-01-15
US20110160224A1 (en) 2011-06-30
SI1542668T1 (sl) 2009-08-31
AR040887A1 (es) 2005-04-20
GEP20063996B (en) 2006-12-11
RU2342931C2 (ru) 2009-01-10
US20040077594A1 (en) 2004-04-22
US7550445B2 (en) 2009-06-23
NO333458B1 (no) 2013-06-10
JP4729306B2 (ja) 2011-07-20
RS20050118A (sr) 2007-06-04
IL166623A (en) 2011-07-31
PT1542668E (pt) 2009-06-09
CA2495864C (en) 2011-09-27
KR20050040927A (ko) 2005-05-03
EP1542668A4 (en) 2007-10-17
EP1542668B1 (en) 2009-04-15
ES2322953T3 (es) 2009-07-02
HRP20050149A2 (en) 2005-10-31
EP1542668A2 (en) 2005-06-22
ATE428423T1 (de) 2009-05-15
US20140235574A1 (en) 2014-08-21
US20150328335A1 (en) 2015-11-19
RU2005107471A (ru) 2005-09-10
US8999952B2 (en) 2015-04-07
AU2003269965B2 (en) 2008-02-21
TW200405813A (en) 2004-04-16
US20130045981A1 (en) 2013-02-21
MY140793A (en) 2010-01-15
HRP20050149B1 (hr) 2014-09-12
US20090186903A1 (en) 2009-07-23
CN100335047C (zh) 2007-09-05
DK1542668T3 (da) 2009-07-20
NZ537995A (en) 2007-11-30
UA79984C2 (en) 2007-08-10
IS7701A (is) 2005-02-18
US7115587B2 (en) 2006-10-03
PE20040895A1 (es) 2004-11-20
IS2878B (is) 2014-04-15
US20060234979A1 (en) 2006-10-19
NO20050661L (no) 2005-03-16
PL374798A1 (en) 2005-10-31
TWI307626B (en) 2009-03-21
WO2004017897A3 (en) 2004-12-02
US20120053145A1 (en) 2012-03-01
JP2006501240A (ja) 2006-01-12
CN1674882A (zh) 2005-09-28
WO2004017897A2 (en) 2004-03-04
PL212428B1 (pl) 2012-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51903B (sr) Formulacija aripiprazol kompleksa i postupak
JP6246715B2 (ja) ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤
NZ626379B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta - cyclodextrin