UA79984C2 - Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof - Google Patents

Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA79984C2
UA79984C2 UAA200502492A UA2005002492A UA79984C2 UA 79984 C2 UA79984 C2 UA 79984C2 UA A200502492 A UAA200502492 A UA A200502492A UA 2005002492 A UA2005002492 A UA 2005002492A UA 79984 C2 UA79984 C2 UA 79984C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aripiprazole
cyclodextrin
acid
preparation
salt
Prior art date
Application number
UAA200502492A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoi Nerurkar
Vidjai Narinhrekar
Mark Dominik
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31946748&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA79984(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA79984C2 publication Critical patent/UA79984C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується: комплексу включення арипіпразолу із заміщеним Д-циклодекстрином; складу на 9 основі арипіпразолу, до якого арипіпразол входить у формі вищезгаданого комплексу включення; препарату для ін'єкцій, що містить вищезгаданий комплекс арипіпразолу; процесу зменшення подразнення, що звичайно викликається арипіпразолом у точці внутрішньом'язової ін'єкції із застосуванням вищезгаданого препарату для ін'єкцій; і процесу лікування шизофренії із застосуванням вищезазначеного препарату.
У Іпатенті США Мо 5006528) (Овпіго еї а.) описані 7-(4-фенілпіперазин)бутокси|карбостирили, до яких входить арипіпразол і які призначалися для застосування в якості антагоністів допамінергічних нейротрансмітерів.
Арипіпразол, структура якого виражається формулою: а Її ра МИ а Ще ше
Її - є атиповим антипсихотичним засобом, використовуваним для лікування шизофренії. Він погано розчиняється у воді («1мг/мл при кімнатній температурі). При застосуванні розчину на його основі для внутрішньом'язових ін'єкцій (ІМ) арипіпразол виявив свою здатність викликати неприйнятне (від помірного до сильного) подразнення тканини у даному місці м'яза з багатьма, як змішуваними з водою системами співрозчинників, так і з системами с гр; розчинників і співрозчинників, що не змішуються з водою, таких, як гексонойна кислота: тригліцерид із ланцюгами середньої довжини (10:90), полиетиленгліколь 400'етанол:молочна кислота (35:15:50), бензиловий о спирт:сезамова олія (10:90), бензиловий спирттригліцерид із ланцюгами середньої довжини (10:90), бензиловий спирт.трибутирин (5:95) і полісорбат 80 у 25мММ винній кислоти.
Відомо, що циклодекстрини збільшують розчинність ліків. Вони діють шляхом утворення комплексів чЕ включення з гідрофобними молекулами. Але, як описано в |). З2ейі, Сусіодехігпв іп Огид Еоптиїіайопе: Рагі
І, Рпаптасеціїса! Тесппоіоду, 24-38, Айцдиві, 1991), існує багато ліків, для яких утворення комплексів з со циклодекстрином або є неможливим, або не дає очевидних переваг. Ге»)
У Іпатентах США Мо 5134127 і 5376645 (З(ейЙйа еї аїІ.)| описані сульфоалкілові етери циклодекстринових похідних та їх застосування як солюбілізувальних засобів у водонерозчинних ліках для перорального, о інтраназального і парентерального введення, включаючи внутрішньовенний і внутрішньом'язовий шляхи. У цих - патентах описаний комплекс включення водонерозчинних ліків із сульфоалкіловим етером циклодекстрину, а також фармацевтичні композиції, що його містять. До числа сполук типу похідних сульфоалкілового етеру циклодекстрину належать, наприклад, моносульфобутиловий етер р-циклодекстрину і моносульфопропіловий « етер р-циклодекстрину. Серед водонерозчинних ліків, поряд з іншими бензодіазепінами, можна назвати, наприклад, хлорпромазин, діазепам, мефорбарбітал, метбарбітал, нітразепам і фенобарбітал. - с У (патенті США Мо 6232304 (Кіт еї а1І.)) розкриті комплекси включення арилгетероциклічних солей, у тому ч числі тартрат ципразидону в циклодекстрині, такі як сульфобутиловий етер Др-циклодекстрину (ЗВЕСО) і ни гідроксипропіл-р-дкиклодекстрин (НРВСО), і застосування таких комплексів включення в складах для перорального і парентерального введення.
У Ізаявці на патент УР Мо 09301867А21| від 25 листопада 1997 р. описані антидепресантні композиції у формі - таблеток, що містять арипіпразол. со У Ізаявці ЕР 1145711А1 від 17 жовтня 2001 р. (на базі заявки США сер. Мо 2000-547948 від 12 квітня 2000 р.) описані швидкотанучі препарати для перорального введення, що містять арипіпразол. ре) У (патенті США Мо 5 904 929 (ОеКката еї аїІ.)| описані і фармацевтичні композиції для введення крізь о 20 слизувату оболонку і крізь шкіру, що містять ліки і перацильований циклодекстрин як солюбілізувальний засіб.
Такими ліками можуть бути, наприклад, антидепресанти, такі, як амітриптилін-НСІ, амоксапін, бутриптилін-НСЇ, ї» кломіпрамін-НСІ, дезипрамін-НСІ, дотієпін-НСІ, доксепін-НСІ, флуоксетин, гепірон, іміпрамін, карбонат літію, міансерин-НСІ, мілнаципран, нортриптилін-НСІ і пароксетин-НСІ; засоби від токсикоманії, такі, як атропінсульфат і гіосцин; седативні засоби, такі, як алпразолам, буспірон-НСІ, хлордіазепоксид-НСЇ, 2о хлорпромазин, клозапін, діазепам, флупентиксол-НСІ, флуфеназин, флуразепам, лоразепам, мазапертин,
Ге! оланзапін, оксазепам, пімозид, піпамперон, пірацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сульпірид, темазепам, тіотиксен, триазолам, трифлуперидол, ципразидон; ліки від мігрені, такі, як альнідитан і о суматриптан; блокатори бета-адренорецепторів, такі, як атенолол, карведілол, метопролол, небіволол і пропранолол; засоби проти паркінсонізму, такі, як бромокриптинмезилат, леводопа і селегілін-НСІ; опіоїдні 60 анальгетики, такі, як бупреіюрфін-НСЇ, кодеїн, декстроморамід і дигідрокодеїн; парасимпатоміметики, такі, як галантамін, неостигмін, фізостимін, такрин, донерезил, ЕМА 713 (екселон) і ксаномелін; і вазоділаторні засоби, такі, як амлодипін, буфломедил, амілнітрит, дилтіазем, дитридамол, гліцерилтринітрат, динітрат ізосорбіду, лідофлазин, молсидомін, нікардипін, ніфедипін, окспентифілін і пентраеритритол-тетранітрат.
Відповідно до даного винаходу створений комплекс включення арипіпразолу в заміщеному 65 (З-циклодекстрині. Було встановлено, що комплекс включення арипіпразолу є значно більш водорозчинним, ніж сам арипіпразол.
Було виявлено, що матеріали, в яких арипіпразол утворює комплекс із заміщеним рД-циклодекстрином, таким, як (сульфобутиловий етер)-Д-циклодекстрин, можна використовувати для виготовлення на їх основі складів для ін'єкцій, призначених для постачання арипіпразолу у м'язову тканину в місці ін'єкції зі значно зменшеним подразненням порівняно з відомими препаратами, що містять нескомлексований арипіпразол.
Крім того, відповідно до даного винаходу передбачений фармацевтичний препарат, приготований із комплексу включення арипіпразолу із заміщеним р-циклодекстрином і фармацевтично прийнятного носія.
У кращому варіанті фармацевтичний препарат за даним винаходом має форму водного складу для парентерального введення або складу для ін'єкцій. Поряд з цим, фармацевтичний препарат за даним винаходом 70 може мати інші лікарські форми-ліофілізовану, пероральну (наприклад, таблетки, капсули, еліксири і т.п.), трансдермальну або трансмукозну, або ж інгаляційну.
Винаходом передбачений також процес уведення препарату арипіпразолу шляхом ін'єкції без появи неприйнятного подразнення в місці ін'єкції, причому в кращому варіанті цей препарат уводять пацієнту, що потребує такого лікування, внутрішньом'язовим шляхом.
Крім того, винаходом передбачений процес лікування шизофренії, який включає у себе стадію введення пацієнту, що потребує такого лікування, вищезазначеного препарату, переважно, у формі складу для ін'єкцій, без появи подразнення в місці ін'єкції, будь то м'язова тканина або інше місце ін'єкції.
Арипіпразол погано розчиняється у воді, у зв'язку з чим із нього важко готувати водні препарати для ін'єкцій. Але у відповідності з даним винаходом було встановлено, що водорозчинність арипіпразолу може бути підвищена до рівня, достатнього для того, щоб із нього можна було готувати водні препарати для ін'єкцій шляхом утворення комплексів арипіпразолу із заміщеним Д-циклодекстрином. Дійсно, циклодекстрин інгібує преципітацію арипіпразолу в місці ін'єкції. Водний препарат для ін'єкцій, що містить комплекс арипіпразолу із заміщеним р-циклодекстрином, може вводитися у м'язи, не викликаючи неприйнятного подразнення м'язу в місці ін'єкції. Виявлення цього факту стало досить несподіваним, оскільки, як зазначалося вище, головні компоненти с як змішуваних, так і незмішуваних з водою систем співрозчинників виявилися неприйнятними як носи для о ін'єкційних препаратів арипіпразолу через неприйнятність їхнього профілю подразнення. На противагу ним, водний препарат для ін'єкцій згідно з даним винаходом дозволяє постачати арипіпразол, не викликаючи неприйнятного подразнення у місці ін'єкції.
Як буде докладно описано нижче, водний препарат арипіпразолу для ін'єкцій, звичайно, містить кислотний «І буфер і основу для регулювання рН. со
Використовуваний тут термін "заміщений Др-циклодекстрин", підходящий для застосування, означає сульфобутиловий етер р-циклодекстрину (ЗВЕСО) і гідроксипропіл-Д-циклодекстрин (НРВСО), серед яких (22) кращим є 5ВЕСО. б
Використовувані тут терміни "надмірне подразнення" або "неприйнятне подразнення" у місці ін'єкції або у
Зо м'язовій тканині у місці ін'єкції означає подразнення від помірного до сильного, що є неприйнятним для - пацієнта і негативно впливає на дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування.
Термін "зменшене подразнення" у місці ін'єкції або в м'язовій тканині у місці ін'єкції означає подразнення від мінімального до слабкого, що є прийнятним для пацієнта і не впливає негативно на дотримання « ним режиму і схеми лікування.
Арипіпразол здатний утворювати комплекс із заміщеним (3З-циклодекстрином, причому цей комплекс може в с розчинятися у воді з утворенням препарату для ін'єкцій. Проте об'ємом даного винаходу охоплюються також з» фізичні суміші арипіпразолу і заміщеного р-циклодекстрину.
Зазначені вище комплекс і фізична суміш можуть також пресуватися у таблетки і поміщатися в капсули.
Препарати арипіпразолу за даним винаходом можуть виготовлятися із сухих фізичних сумішей арипіпразолу і заміщеного р-циклодекстрину або із сухих комплексів включення цих матеріалів, які після додавання води - відновлюються з утворенням водного препарату для ін'єкцій. В альтернативному варіанті водний препарат для (Се) ін'єкцій може бути висушений заморожуванням, а потім відтворений за допомогою води. Таким чином, комплекс включення відповідно до винаходу може бути попередньо сформований, сформований іп зйи або іп мімо (у ї-о шлунково-кишковому тракті або у ротовій порожнині). Всі ці форми охоплюються об'ємом даного винаходу. (ее) 50 Препарат арипіпразолу за даним винаходом у формі водного складу для ін'єкцій, звичайно, містить кислотний
І» буфер, для регулювання рН водного складу для ін'єкцій в межах, приблизно, від 3,5 до 5. Кислотами, підходящими для застосування в такому кислотному буфері, можуть бути, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, бромисто-воднева кислота і т.п., а також органічні кислоти, як-от щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, 99 бензойна кислота, оцтова кислота, метансульфокислота, толуолсульфокислота, бензолсульфокислота,
ГФ) етансульфокислота і т.п. Можуть використовуватися також кислі солі цих кислот. Кращими кислотами є винна юю кислота, лимонна кислота і соляна кислота, а найкращою є винна кислота.
Препарат для ін'єкцій за даним винаходом, звичайно, має величину рН, що лежить в інтервалі, приблизно, від 3,5 до 5, у кращому варіанті - приблизно від 4 до 4,6, а в найкращому - складає приблизно 4,3. При 60 готуванні препарату для ін'єкцій величину рН, у разі необхідності, можна регулювати за допомогою основи, такої, як гідроксид лужного металу, наприклад, Маон, Кон або ГіОН, кращим серед яких є Маон, або гідроксид лужноземельного металу, наприклад, МД(ОН)» або Са(ОН)».
При приготуванні водного препарату для ін'єкцій за даним винаходом заміщений р-циклодекстрин використовують у масовому співвідношенні з арипіпразолом в межах, приблизно, від 5:1 до 400:1, а в кращому бо варіанті - в межах, приблизно, від 10:11 до 100:1. Різні типи використовуваного циклодекстрину потребують відповідно і різних співвідношень для інгібування або відвертання преципітації арипіпразолу в місці ін'єкції.
У кращих варіантах приготування водного препарату для ін'єкцій за даним винаходом у якості заміщеногор -циклодекстрину використовують, як правило, ЗВЕСО у масовому співвідношенні з арипіпразолом у межах, приблизно, від 5:1 до 400:1, а краще - в межах, приблизно, від 20:1 до 40:1. Циклодекстрин може бути наявним у кількості більше потрібної для утворення комплексу з арипіпразолом, оскільки додатковий циклодекстрин може сприяти розчиненню арипіпразолу.
Арипіпразол, звичайно, є наявним у водному препараті для ін'єкцій у кількості, приблизно, від 0,1 до 2,590(мас), а в кращому варіанті - у кількості приблизно від 0,2 до 1,590(мас.) у розрахунку від загальної маси /о препарату.
У кращих варіантах здійснення винаходу арипіпразол є наявним у водному препараті для ін'єкцій в такій кількості, щоб забезпечувати, приблизно, від 1 до 20мг/мл препарату і краще - приблизно від 1,5 до8 мг/мл препарату.
У ще кращих варіантах здійснення препарати за даним винаходом містять арипіпразол у кількостях 2мг/мл,
Бмг/мл і 7,5мг/мл. Об'єм заповнення звичайно становить 0,5мл і 2мл.
Кращий препарат для ін'єкцій має такий склад: (1) арипіпразол - у кількості, що забезпечує, приблизно, від 1,5 до8 мг/мл розчину; (2) 5ВЕСО - у кількості, що забезпечує, приблизно, від 100 до 200 мг/мл розчину; (3) кислотний буфер (у кращому варіанті - винна кислота) - у кількості, приблизно, від 7 до УОмг/мл розчину для встановлення величини рН у межах, приблизно, від 3,5 до 5; (4) основа для регулювання рН, у кращому варіанті гідроксид лужного металу, Маон, - у кількості, що забезпечує встановлення величини рН у межах, приблизно, від 4 до 4,6; (5) вода - решта до мл.
Для приготування препарату арипіпразолу для ін'єкцій згідно з даним винаходом, передусім, у воді для сч ов ін'єкцій розчиняють винну кислоту або інший кислотний буфер. У цьому водному розчині кислотного буферу розчиняють заміщений р-циклодекстрин (у кращому варіанті - ЗВЕСО). Після цього в розчині розчиняють і) арипіпразол. Далі шляхом додавання основи, наприклад, гідроксиду натрію або гідроксиду іншого лужного металу чи гідроксиду лужноземельного металу величину рН розчину встановлюють у межах, приблизно, від 3,5 до 5, а в кращому варіанті - на рівень приблизно 4,3. Потім додають решту води для ін'єкцій у кількості, «І достатній для одержання бажаного об'єму партії препарату.
Приготований таким чином розчин піддають асептичному фільтруванню, наприклад, Через 0,22мМкмМ со мембранний фільтр і розливають по пляшечках. Пляшечки закривають, герметизують і піддають остаточній Ф стерилізації.
Водний препарат для ін'єкцій за даним винаходом забезпечує кількість арипіпразолу щонайменше 2мг/мл, у іа кращому варіанті - щонайменше 5мг /мл, де кількість арипіпразолу у формі комплексу вимірюється при ї- концентрації циклодекстрину у воді 5Уб(мас./об.).
Препарати арипіпразолу згідно з даним винаходом використовують для лікування шизофренії в людей.
Кращою дозою препаратів для ін'єкцій при цьому в розрахунку на 2мл препарат є 7,5мг арипіпразолу/мл або 15мг доза, що вводиться пацієнту тричі за день з інтервалом у 2 години.Препарати для ін'єкцій уводять у « 70 кращому варіанті внутрішньом'язовим шляхом, хоча цілком ефективними є також їх підшкірні і внутрішньовенні шщ с ін'єкції. й Нижче наведений приклад кращого варіанта здійснення винаходу. и? Приклад
Світлий безбарвний розчин арипіпразолу для ін'єкцій (2мг арипіпразолу/мл, 4мг/пляшечка), що практично не
Містив видимих неозброєним оком часток, був приготований таким чином. -і У дозувальну посудину із нержавіючої сталі залили потрібну кількість води для ін'єкцій Фармакопеї США.
При безперервному перемішуванні у зазначену дозувальну посудину додали 78г гранул винної кислоти о Фармакопеї США і 1500г сульфобутилового етеру р-циклодекстрину (ЗВЕСО) і розчинили у воді.
Те) Після цього у дозувальну посудину додали 20г арипіпразолу, і перемішування продовжували до повного 5р розчинення арипіпразолу. бо До утвореного таким чином розчину додали 1 Н. гідроксид натрію для встановлення рН розчину на рівень
Та» приблизно 4,3.
Після цього до розчину додали решту води для ін'єкцій Фармакопеї США до остаточного об'єму партії 10 л при перемішуванні.
Отриманий розчин піддали асептичному фільтруванню через 0,22мкм мембранний фільтр у стерилізований контейнер, і по 4мг цього розчину в асептичних умовах залили у стерилізовані пляшечки, які в стерильних іФ) умовах герметично закупорили стерилізованими пробками. іме)

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Комплекс включення арипіпразолу у заміщеному В-циклодекстрині, в якому В-циклодекстрином є сульфобутиловий етер В-циклодекстрину (ЗВЕСО) або гідроксипропіл-В-циклодекстрин (НРВСО), причому комплекс включення призначений для використання в препараті для ін'єкцій. 65 2. Комплекс включення за п. 1, який відрізняється тим, що циклодекстрином є 5ВЕСО.
    З. Фармацевтичний препарат, що містить арипіпразол і заміщений В-циклодекстрин, що має форму препарату для ін'єкцій, в якому заміщеним В-циклодекстрином є сульфобутиловий етер В-циклодекстрину (ЗВЕСО) або гідроксипропіл-В-циклодекстрин (НРВОО).
    4. Препарат за п. 3, який відрізняється тим, що являє собою водний препарат для ін'єкцій, що має рН у межах від приблизно 3,5 до приблизно 5.
    5. Препарат за п. 4, який відрізняється тим, що містить кислотний буфер.
    6. Препарат за п. 5, який відрізняється тим, що кислотним буфером є винна кислота або її сіль, лимонна кислота або її сіль, соляна кислота або її сіль, оцтова кислота або її сіль, малеїнова кислота або її сіль, яблучна кислота або її сіль, сірчана кислота або її сіль, толуолсульфокислота або її сіль, 70 бензолсульфокислота або її сіль, нафталінсульфокислота або її сіль, етансульфокислота або її сіль.
    7. Препарат за п. б, який, крім того, містить основу для встановлення рН водного складу в межах від приблизно 3,5 до приблизно 5.
    8. Препарат за п. 5, який відрізняється тим, що заміщений В-циклодекстрин використовують у масовому співвідношенні з арипіпразолом у межах від приблизно 10:11 до приблизно 100:1.
    9. Препарат за п. 5, який відрізняється тим, що зазначений кислотний буфер використовують у масовому співвідношенні з арипіпразолом у межах від приблизно 2:1 до приблизно 1021.
    10. Препарат за п. 3, який відрізняється тим, що арипіпразол є наявним у кількості, що забезпечує дозу від приблизно 1 до приблизно 10 мг арипіпразолу/мл.
    11. Препарат за п. 3, який відрізняється тим, що заміщеним В-циклодекстрином є ЗВЕСО, який є наявним у 2о масовому співвідношенні з арипіпразолом в межах від приблизно 20:1 до приблизно 40:1.
    12. Препарат за п. З, який відрізняється тим, що арипіпразол і заміщений В-циклодекстрин є у формі комплексу включення.
    13. Препарат за п. 3, який відрізняється тим, що він викликає мінімальне подразнення в місці ін'єкції.
    14. Водний препарат для ін'єкцій, який містить арипіпразол, ЗВЕСО, винну кислоту, гідроксид натрію і сч ов Воду, причому зазначений препарат має рН у межах від приблизно 4 до приблизно 4,6.
    15. Препарат за п. 14, який містить: арипіпразол у кількості, потрібній для забезпечення від приблизно і) 1,5 до приблизно 8 мг/мл препарату; ЗВЕСО -- у кількості в межах від приблизно 100 до приблизно 200 мг/мл; винну кислоту - в кількості в межах від приблизно 7 до приблизно 9 мг/мл; гідроксид натрію - в кількості, потрібній для встановленні рН у межах від приблизно 4 до приблизно 4,6; і воду - в кількості, потрібній для «Е зо доведення загального об'єму препарату до 1 мл.
    16. Препарат за п. 15, який відрізняється тим, що арипіпразол і ЗВЕСО утворюють комплекс включення. со
    17. Препарат за п. 12, призначений для внутрішньом'язового введення, що не викликає неприйнятного Ге! подразнення.
    18. Препарат за п. 12, який відрізняється тим, що зазначений комплекс включення забезпечує арипіпразол у ме) кількості, щонайменше, 2 мг/мл за умови, що цю кількість арипіпразолу, що забезпечується зазначеним ї- комплексом, вимірюють при концентрації заміщеного В-циклодекстрину 5 95 (мас./об.) у воді.
    19. Процес уведення арипіпразолу для ін'єкцій пацієнту, що потребує такого лікування, не викликаючи неприйнятного подразнення в місці ін'єкції який включає у себе введення пацієнту, що потребує такого лікування, препарату за п. 14. «
    20. Процес за п. 19, який відрізняється тим, що препарат уводять внутрішньом'язовим шляхом. з с 21. Процес лікування шизофренії, який включає у себе введення пацієнту, що потребує такого лікування, Й препарату за п. 3, не викликаючи неприйнятного подразнення в місці введення. и? Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І науки України. се) се) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
UAA200502492A 2002-08-20 2003-08-14 Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof UA79984C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40471302P 2002-08-20 2002-08-20
PCT/US2003/025573 WO2004017897A2 (en) 2002-08-20 2003-08-14 Aripiprazole complex formulation and method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79984C2 true UA79984C2 (en) 2007-08-10

Family

ID=31946748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200502492A UA79984C2 (en) 2002-08-20 2003-08-14 Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7115587B2 (uk)
EP (1) EP1542668B1 (uk)
JP (1) JP4729306B2 (uk)
KR (1) KR101043866B1 (uk)
CN (1) CN100335047C (uk)
AR (2) AR040887A1 (uk)
AT (1) ATE428423T1 (uk)
AU (1) AU2003269965B2 (uk)
BR (1) BR0313602A (uk)
CA (1) CA2495864C (uk)
CY (1) CY1110331T1 (uk)
DE (1) DE60327225D1 (uk)
DK (1) DK1542668T3 (uk)
ES (1) ES2322953T3 (uk)
GE (1) GEP20063996B (uk)
HR (1) HRP20050149B1 (uk)
IL (1) IL166623A (uk)
IS (1) IS2878B (uk)
MX (1) MXPA05001865A (uk)
MY (1) MY140793A (uk)
NO (1) NO333458B1 (uk)
NZ (1) NZ537995A (uk)
PE (1) PE20040895A1 (uk)
PL (1) PL212428B1 (uk)
PT (1) PT1542668E (uk)
RS (1) RS51903B (uk)
RU (1) RU2342931C2 (uk)
SI (1) SI1542668T1 (uk)
TW (1) TWI307626B (uk)
UA (1) UA79984C2 (uk)
WO (1) WO2004017897A2 (uk)
ZA (1) ZA200501064B (uk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040170705A1 (en) * 2001-03-08 2004-09-02 Dusan Miljkovic Compositions and methods for non-insulin glucose uptake
NZ537995A (en) 2002-08-20 2007-11-30 Bristol Myers Squibb Co Inclusion complex of aripiprazole in a substituted b-cyclodextrin
BRPI0415531B8 (pt) * 2003-10-23 2021-05-25 Otsuka Pharma Co Ltd formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
PT1613598E (pt) * 2003-12-16 2012-01-13 Teva Pharma Métodos para preparar formas cristalinas de aripiprazol
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
JPWO2006134877A1 (ja) * 2005-06-13 2009-01-08 武田薬品工業株式会社 注射剤
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
ES2812250T3 (es) 2005-11-28 2021-03-16 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
CN101322709B (zh) * 2007-06-12 2011-03-02 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有阿立哌唑的药物组合物及其制备方法
LT2170279T (lt) 2007-07-31 2018-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
EP2268265A2 (en) * 2008-03-21 2011-01-05 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
PT2445502T (pt) 2009-06-25 2017-09-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
KR101125210B1 (ko) * 2009-09-11 2012-03-19 주식회사 대웅제약 아리피프라졸-벤토나이트-ａｅａ 혼성체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그 제조방법
US20110140304A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Molecular Imprints, Inc. Imprint lithography template
NZ604423A (en) 2010-06-24 2015-01-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
ES2972387T3 (es) 2011-03-18 2024-06-12 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de sorbitán
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
HUE058834T2 (hu) 2012-02-15 2022-09-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Elõállítási eljárás ciklodextrin-származékokhoz
CA2867121C (en) 2012-03-19 2021-05-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
WO2013142202A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR101571670B1 (ko) 2012-08-08 2015-11-25 주식회사 씨엠지제약 아리피프라졸을 포함하는 경구용 속용 필름 제제
JP6654042B2 (ja) 2012-09-19 2020-02-26 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
GR1008186B (el) 2013-04-22 2014-05-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα ατυπο αντιψυχωσικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP6203682B2 (ja) * 2013-07-10 2017-09-27 共和薬品工業株式会社 アリピプラゾール含有水性液剤
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150086408A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 General Electric Company Method of manufacturing a component and thermal management process
EA201990684A1 (ru) 2013-12-24 2020-12-30 Вирджиния Коммонвелт Юниверсити Способы применения оксигенированных холестеролсульфатов (ocs)
GR1008442B (el) 2014-01-16 2015-03-05 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον αριπιπραζολη ή αλας αυτης
AU2015231278B2 (en) 2014-03-20 2020-01-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CN105078910B (zh) * 2015-09-22 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
CN105616344A (zh) * 2016-01-06 2016-06-01 万全万特制药江苏有限公司 阿立哌唑注射液及其制备方法
IL298681A (en) * 2016-08-02 2023-01-01 Univ Virginia Commonwealth Preparations
KR20230050474A (ko) 2016-08-11 2023-04-14 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN110022857A (zh) 2016-11-18 2019-07-16 艾库里斯抗感染治疗有限公司 基于改性环糊精和酸化剂的脒取代β-内酰胺化合物的新制剂、其制备及作为抗微生物药物组合物的用途
JP6603815B2 (ja) * 2017-11-21 2019-11-06 積水化学工業株式会社 皮膚外用剤
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
EP3968979B1 (en) 2019-05-15 2026-07-01 Bexson Biomedical, Inc. KETAMINE FORMULATION FOR SUBCUTANEOUS INJECTION
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
CN115038723A (zh) 2019-11-18 2022-09-09 锡德克斯药物公司 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法
AU2020395254B2 (en) 2019-12-06 2026-04-02 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
US12698348B2 (en) 2020-09-24 2026-08-04 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
EP4247340A4 (en) * 2020-11-18 2024-10-02 Bexson Biomedical, Inc. COMPLEXING SALT FORMULATIONS OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) * 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
JP2893175B2 (ja) * 1988-10-31 1999-05-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9915231D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
MY129350A (en) * 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
SE0200301D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Axon Biochemicals Bv Thio-carbostyril derivative
NZ537995A (en) * 2002-08-20 2007-11-30 Bristol Myers Squibb Co Inclusion complex of aripiprazole in a substituted b-cyclodextrin
JP2006505579A (ja) 2002-10-25 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤

Also Published As

Publication number Publication date
IS2878B (is) 2014-04-15
RS51903B (sr) 2012-02-29
NO333458B1 (no) 2013-06-10
CA2495864C (en) 2011-09-27
DE60327225D1 (de) 2009-05-28
IS7701A (is) 2005-02-18
PL212428B1 (pl) 2012-09-28
PT1542668E (pt) 2009-06-09
EP1542668B1 (en) 2009-04-15
AU2003269965B2 (en) 2008-02-21
PE20040895A1 (es) 2004-11-20
MY140793A (en) 2010-01-15
US7115587B2 (en) 2006-10-03
US20150328335A1 (en) 2015-11-19
DK1542668T3 (da) 2009-07-20
RU2005107471A (ru) 2005-09-10
NZ537995A (en) 2007-11-30
PL374798A1 (en) 2005-10-31
US20110160224A1 (en) 2011-06-30
CN100335047C (zh) 2007-09-05
AR102101A2 (es) 2017-02-01
CN1674882A (zh) 2005-09-28
IL166623A0 (en) 2006-01-15
CY1110331T1 (el) 2015-01-14
JP2006501240A (ja) 2006-01-12
EP1542668A2 (en) 2005-06-22
ZA200501064B (en) 2006-12-27
KR20050040927A (ko) 2005-05-03
US20120053145A1 (en) 2012-03-01
RS20050118A (sr) 2007-06-04
SI1542668T1 (sl) 2009-08-31
RU2342931C2 (ru) 2009-01-10
ES2322953T3 (es) 2009-07-02
AU2003269965A1 (en) 2004-03-11
WO2004017897A3 (en) 2004-12-02
TWI307626B (en) 2009-03-21
US20040077594A1 (en) 2004-04-22
JP4729306B2 (ja) 2011-07-20
NO20050661L (no) 2005-03-16
US20130045981A1 (en) 2013-02-21
AR040887A1 (es) 2005-04-20
HRP20050149A2 (en) 2005-10-31
US8999952B2 (en) 2015-04-07
WO2004017897A2 (en) 2004-03-04
HRP20050149B1 (hr) 2014-09-12
US7550445B2 (en) 2009-06-23
CA2495864A1 (en) 2004-03-04
GEP20063996B (en) 2006-12-11
ATE428423T1 (de) 2009-05-15
US20060234979A1 (en) 2006-10-19
EP1542668A4 (en) 2007-10-17
US20140235574A1 (en) 2014-08-21
BR0313602A (pt) 2005-06-21
TW200405813A (en) 2004-04-16
IL166623A (en) 2011-07-31
MXPA05001865A (es) 2005-06-03
KR101043866B1 (ko) 2011-06-22
US20090186903A1 (en) 2009-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4729306B2 (ja) アリピプラゾール錯体の製剤と方法
JP6246715B2 (ja) ブレクスピプラゾール及び置換β−シクロデキストリンを含む薬学的製剤
US20200113820A1 (en) Intratumour injection formulation
NZ626379B2 (en) Pharmaceutical preparation comprising brexpiprazole and substituted beta - cyclodextrin