RS54945B1 - Disupstituisani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao oreksin receptor modulatori - Google Patents

Disupstituisani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao oreksin receptor modulatori

Info

Publication number
RS54945B1
RS54945B1 RS20160501A RSP20160501A RS54945B1 RS 54945 B1 RS54945 B1 RS 54945B1 RS 20160501 A RS20160501 A RS 20160501A RS P20160501 A RSP20160501 A RS P20160501A RS 54945 B1 RS54945 B1 RS 54945B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
triazol
pyrrole
carbonyl
fluoro
Prior art date
Application number
RS20160501A
Other languages
English (en)
Inventor
Wenying Chai
Michael A Letavic
Kiev S Ly
Daniel J Pippel
Dale A Rudolph
Kathleen C Strother
Brad M Savall
Chandravadan R Shah
Brock T Shireman
Akinola Soyode-Johnson
Emily M Stocking
Devin M Swanson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS54945B1 publication Critical patent/RS54945B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast pronalaska
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na određena disupstituisana oktahidropirolo[3,4-c]pirolska jedinjenja, farmaceutske preparate koji ih sadrže, postupke njihove pripreme, kao i na njihovu upotrebu u modulaciji aktivnosti oreksinskog receptora i za tretman bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja posredovanih aktivnošću oreksinskog receptora.
Stanje tehnike / Tehnički problem
[0002]Signalni put oreksina (ili hipokretina) posredovan je sa dva receptora i dva peptidna agomsta. Dva oreksinska peptida (oreksin A i oreksin B), u daljem tekstu su označni kao oreksini, vezuju se sa visokim afinitetom za dva receptora označena kao oreksinski receptor tipa 1 i oreksinski receptor tipa 2 Oreksinski receptor tipa 1 je selektivan u odnosu na oreksin A, dok se oreksinski receptor tipa 2 vezuje oba oreksina sličnim afinitetima. Oreksini nastaju cepanjem prekusorskog molekula, preprooreksina, koji je produkt jednog gena. U centralnom nervnom sistemu, neuroni koji eksprimiraju preprooreksin, prekursor od koga nastaje oreksin, nalaze se u perifornikalnom jedru, dorzalnom hipotalamusu i lateralnom hipotalamusu (C. Pevron i saradnici, J. Neurosci,, 1998, 18(23), 9996-10015). Oreksinogene ćelije u ovim jedrima pružaju svoje projekcije u mnoge regione mozga, protežući se rostralno do olfaktomih bulbusa i kaudalno do kičmene moždine (van den Pol A.N. i saradnici, J. Neuroscience, 1999, 19(8), 3171-3182).
[0003]Široka rasprostranjenost oreksinskih projekcija i neurona koja eksprimuju oreksinske receptore u CNS-u, ukazuje na važnost oreksina u brojnim fiziološkim funkcijama uključujući tu ishranu, uzimanje tečnosti, budnost, stres, proces nagrađivanja, metabolizam i reprodukciju (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171-181).
[0004]Ciljna nekroza ćelija koje eksprimiraju preprooreksin ukazala je da je većina važnih fizioloških uloga oreksina najverovatnije vezana za budnost, ishranu i metabolizam (J. Hara i saradnici, Neuron, 2001, 30, 345-354). Najverovatnije je i da značajne projekcije oreksinskih neurona putem nerva vagusa posreduju centralne efekte oreksina na srčane parametre (VV.K Samson i saradnici, Brain Res., 1999, 831, 248-253; T. Shirasaka i saradnici, Am. J. Phvsiol., 1999, 277, R1780-R1785; C.-T. Chen i saradnici, Am. J Phvsiol.. 2000, 278, R692-R697), kao i na sekredju želudačne kiseline i na pokretljivost creva (A.L. Kirchgessner i M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951; N. Takahashi i saradnici, Biochem. Biophis Res. Commun., 1999, 254, 623-627).
[0005]Nekoliko linija dokaza je ukazalo takođe da je oreksinski sistem važan modulator budnosti. Glodari kojima su intracerebroventrikularno primenjeni oreksini provode više vremena budni (Piper i saradnici, J. Neurosci 2000,12, 726-730). Ovakav efekat na budnost posredovan oreksinima povezan je sa oreksinskim projekcijama na histaminergične neurone u tuberomamilarnom jedru (TMN, od eng.tuberomammillary nucleus)(Yamanaka i saradnici, Biochem. Biophvs Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245). TMN neuroni prvenstveno eksprimiraju oreksinski receptor tipa 2, dok je oreksinski receptor tipa 1 prisutan u manjem obimu. Glodari kojima je genetičkim inžinjeringom deletiran gen za oreksin ili kojima su ledirani oriksogeni neuroni, ispoljavaju promenu ciklusa budnosti/spavanja sličnu narkolepsiji (Chemelli i saradnici, Cell 1999, 98, 437-451; Hara i sar., 2001.prehtodno navedeno).Modeli narkolepsije kod pasa takođe su pokazali da dolazi do mutacije ili obrazovanja nefunkcionalnih oreksinskih receptora tipa 2 (Lin i saradnici, Cell 1999, 98, 365-376). Izgledada je i humana narkolepksija povezana sa deficijentnom oreksinskom signalizacijom koja je dalje najverovatnije <povezana sa imunskom ablacijom oreksigenih neurona u lateralnom hipotalamusu (Mignot i saradnici, Am. J. Hum. Genet. 2001,68: 686-699; Minot i Thorsbv, New England J. Med. 2001,344, 692) ili u retkim slučajevima, sa mutacijomu gena za oreksin-2 (Pevron i saradnici, Nature Med. 2000, 6, 991-997). Otkriće da pacove, pse i ljude tretirane dvojnim antagonistom oreksinksih receptora tipa 1/2, ACT-078573 (Brisbare-Roch i saradnici. Nature Medicine, 2007, 13, 150-155) karatkeriše smanjena budnost, zajedno sa prisustvom karakterističnih kliničkih i EEG (elektroencefalografskim) parametara sna, pruža dokaze koji podržavaju ulogu oreksinskog sistema u regulaciji pažnje, stanja sna i budnosti. EEG podaci su pokazali i da oreksin-2 može biti važniji od oreksina-1 u modulaciji ciklusa sna/budnosti (P. Malherbe i saradnici, Molecular Pharmacology (2009) 76(3): 618-31; C. Dugovic i saradnici, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 142-151), Poremećaji ciklusa sna i budnosti stoga su najverovatnije primarni ciljevi terapije antagonistima oreksinskog receptora tipa 2. Primeri ovakvih poremećaja obuhvataju poremećaje tranzicije sna i budnosti, insomniju, sindrom nemirnih nogu, bolest letenja, poremećen san, kao i poremećaje spavanja koji su sekundarna posledica neuroloških poremećaja (npr manije, depresije, manične depresija, šizofrenije i sindroma bola (npr f bromijalgije, neuropatskog bola)).
[0006]Oreksinski sistem u mozgu interaguje i sa dopmanskim sistemom, tntracerebroventrikularno injeciranje oreksina kod miša povećava lokomotornu aktivnost, aktivnost umivanja i stereotipiju; ovakve promene u ponašanju se mogu revertovati primenom antagonista D2dopaminskih receptora (Nakamura 1 saradnici, Brain Research, 873(1), 181-7), Stoga, modulatori oreksina-2 mogu biti od koristi za tretman raznih neuroloških poremećaja, npr agonisti ili agensi koji doprinose povećanju ekspresije se mogu upotrebljavati za tretman katatonije, dok se antagonisti ili agensi koji doprinose smanjenoj regulaciji mogu upotrebaljvati u tretmanu Parkinsonove bolesti, Tourette-ovog sindroma, anksioznosti, delirijuma i demencija.
[0007]Skorašnji dokazi ukazuju na ulogu oreksina u patogenezi Alchajmerove bolesti (Kang i saradnici, Science Express, 2009, 1-10). Pokazano je tako da nivo amiloida-beta u intersticijskoj tećnosti mozga fluktuira na dnevnoj bazi i kod ljudi i kod glodara, kao i da kod glodara kojima je san ukidan dolazi do povećanja nivoa amiloida beta u intersticijskoj tećnosti mozga. Infuzija dualnih oreksinskih antagonista kod glodara dovodi do supresije nivoa intersticijskog amiloida-beta, kao i do narušavanja prirodne dnevne fluktuacije u nivou amiloida-beta. Smanjenje nivoa amiloida-beta u intersticijskoj tećnosti je dalje povezano sa smanjenim stepenom obrazovanja amiloidnih plaka. glavnih patoloških markera Alchajmerove bolesti. Stoga, regulacija vremena provedenogu u snu potencijalno može sprečiti agregaciju amiloida-beta i usporiti progresiju Alchajmerove bolesti. Oreksinski neuroni se projektuju u mnoge regione mozga koji su važni za sistem nagrađivanja (T. Sakurai,prethodno navedeno),3istraživanja koja su se bavila animalnim modelima uzimanja droga, procesa nagrađivanja i ponovnog uspostavljanja zavisnosti, proširila su znanja o vezi oreksinskog sistema i bolesti zavisnosti (adikciji). Sveobuhvatni podaci ukazuju da zavisnost od droga aktivira oreksinski sistem koji dalje pojačava sistem nagrađivanja, ali i potrebu za traženjem droga (G Aston-Jones i saradnici, Neuropharmacologv, 2009, 56 (Suppl 1) 112-121) Pokazane su tako interakcije nikotina (J. K. Kane i saradnici, Endocrinologv, 2000, 141(10), 3623-3629; J K. Kane i saradnici, Neurosci. Lett., 2001, 298(1), 1-4), morfina (D. Georgescu i saradnici, J Neurosci, 2003, 23(8), 3106-3111) i amfetamina (C. J. Winrow i saradnici, Neuropharmacologv, 2010, 58(1). 185-94) sa oreksinskim sistemom. Dodatne studije iz nekoliko laboratorija su pokazale da postoji i važna veza oreksinskog sistema i konzumacije alkohola. Na primer, konzumacija alkohola kod pacova soja koji preferira alkohol ukazala je da dolazi do povećane ekspresije iRNK za oreksin u lateralnom hipotalamusu. kao i da primena antagoniste oreksinskog receptora tipa 1 dovodi do smanjanja aktivnost operanta odgovornog za reakciju na etanol (Lawrence i saradnici, Br J Pharmacol, 2006, 148, 752-759). Takođe je pokazano da tretman antagonistom oreksinskog receptora tipa 1 smanjuje aktivnost operanta odgovornog za reakciju na etanol (Richards i saradnici, Psychopharmacology, 2008, 199(1), 109-117). Druge studije su ukazale na povećanje Fos aktivacije u oreksinskim neuronima nakon kontekstualnog uspostavljanja memorije prilikom procesa traženja etanola (Dayas i saradnici, Biol. Psychiatry, 2008. 63(2), 152-157 i Hamlin i saradnici, Neuroscience, 2007, 146, 525-536). Studije su takođe ukazale na povećanu potrošnju etanola nakon infuzije oreksina u paraventrikularno jedro hipotalamusa ili u lateralni hipotalamus (Schneider i saradnici, Alcohol. Clin. Exp Res., 2007, 31(11), 1858-1865). Navedene studije stoga obezbeđuju dokaze da modulacija oreksinskog sistema utiče na na preferencu ka alkoholu i da antagonisti oreksinskog recepetora mogu biti od koristi u tretmanu alkoholizma
[0008]Utvrđeno je takođe da su oreksini i njihovi receptori prisutni i u mijenteričnom i submukozalnom pleksusu enteričkog nervnog sistema, kao i da oreksini dovode do povećanja pokretljivosti crevain vitro(Kirchgessner i Liu, Neuron 1999, 24, 941-951) i stimulacije sekrecije želudačne kiselinein vitro(Takahashi i saradnici, Biochem. Biophvs, Res Comm 1999, 254, 623-627). Oreksinom-posredovani efekti na creva mogu biti posledica aktivnosti projekcija koje prolaze kroz nerv vagus (van den Pol. 1999,navedeno prethodno),obzirom da vagotomija ili primena atropina sprečava sekreciju želudačne kiseline do koje dolazi nakon intracerebroventikularne injekcije oreksina (Takahashi i saradnici, 1999,navedeno prethodno).Antagonisti oreksinskih receptora, kao i drugi regulatori koji smanjujuu ekspresiju u okviru sistema posredovanih oreksinskim receptorom, predstavljaju stoga potencijalnu terapiju u tretmanu čira, sindroma iritabilnih creva, dijareje i gastroezofagealnog refluksa. Oreksinom posredovana regulacija apetita i metabolizma takođe može uticati na telesnu težinu (T. Sakurai i saradnici. Cell, 1998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg, Pept., 1999. 85(1), 25-30), Neki od efekata oreksina na metabolizam i apetit mogu biti posredovani njihovim efektima na creva, gde, kao što je navedeno, oreksini menjaju perilstatiku želuca i lučenje želudačne kiseline. Antagonisti oreksinskih receptora stoga verovatno mogu biti od koristi u tretmanu prekomerne težine ili gojaznosti, kao i u tretmanu stanja koja su u vezi sa prekomernom težinom ili gojaznošću kao što su to insulinska rezistencija, dijabetes tipa II, hipertipidemija, kamen u žuči, angina, hipertenzija, nedostatak daha, tahikardija, neplodnost, apnea u snu, bol u leđima i zglobovima, proširene vene i osteoartritis. Nasuprot tome, agonisti oreksinskih receptora verovatno mogu biti od koristi u tretmanu neuhranjenosti i srodnih stanja kao što su to hipotenzija. bradikardija, amenoreja i posledična neplodnosti, kao i u tretmanu poremećaja ishrane poput anoreksije i bulimije.
[0009]Pokazano je i da intracerebroventrikulamo primenjeni oreksini dovode do povećanja srednjeg artenjskog pritiska, kao i pulsa kod slobodno pokretnih (budnih) životinje (Samson i saradnici. Brain Res. 1999, 831, 248-253; Shirasaka i saradnici, Am. J. Phvsiol. 1999, 277, R1780-R1785), ali i da se kod uretanom-anesteziranih životinja (Chen i saradnici, Am. J. Phvsiol. 2000,278, R692-R697) javljaju slični efekti. Agonisti oreksinskih receptora mogu stoga biti kandidati za lečenje hipotenzije, bradikardije i posledične srčane insuficijencije, dok antagonisti oreksinskih receptora mogu biti korisni za lečenje hipertenzije, tahikardije i drugih aritmija, angine pektoris i akutne srčane insuficijencije.
[0010]Na osnovu svega Što je prethodno navedeno, jasno je da bi identifikacija modulatora oreksinskih receptora, u jednom primeru primene predmetnog pronalaska modulatora oreksinskog receptora tipa 2, predstavlja veliki napredak u razvoju terapijskih agenasa za tretman širokog spektra poremećaja koji su posredovani ovim receptorskim sistemom.
[0011]Citiranje referenci u tekstu specifikacije ne treba razmatrati u kontekstu tvrdnje da su navedene reference prethodile predmetnom pronalasku u stanju tehnike.
[0012]Prijavljeni su različiti mali molekuli kao modulatori oreksinskih receptora npr derivati N-aroil cikličnih amina (Internacionalni patetni spis br. VVO2003002561, 9. januar 2003), derivati etilen diamina (Internacionalni patetni spis br. VVO2003051872, 26. jun 2003), derivati sulfonilamino-sirćetne kiseline (Internacionalni patetni spis br. VVO2004033418, 22. april 2004), derivati /V-aril acetil cikličnih amina (Internacionalni patetni spis br. VVO2004041791, 21. maj 2004), derivati diazepana (Internacionalni patetni spis br. VVO2007126935, 8. novembar 2007), derivati amidietiltioetara (Internacionalni patetni spis br. VVO2007126934, 8. novembar 2007), derivati 2-supstituisanih prolin bis-amida (Internacionalni patetni spis br. VVO2008008551, 17 januar 2008), derivati premošćenih dia2epana (Internacionalni patetni spis br. VVO2008008517, 17. januar 2008), supstituisani derivati diazepana (Internacionalni patetni spis br, VVO2008008518, 17. januar 2008; SAD patentni spis br US20080132490, Internacionalni patetni spis br, VVO2009058238), okso derivati premošćenih diazepana (Internacionalni patetni spis br. VVO2008143856, 27. novembar 2008), derivati 1,2-etilen diamida (Internacionalni patetni spis br. VVO2009022311, 19. februar 2009), derivati heteroarila (Internacionalni patetni spis br. VVO20090163485, 25 jun 2009), metil supstituisani derivati piperidinila (Internacionalni patetni spis br. W02009124956, 15, oktobar 2009), derivati N,N-disupstituisanog-1,4-diazepana (Cox i saradnici, Bioorganic & Medicina! Chemistrv Letters, 2009. 19(11), 2997-3001), ligandi oreksinskog/hipokretinskog receptora (Boss i saradnici, Journal of Medicinal Chemistrv, 2009, 52(4), 891-903), 3,9-diazabiciklo[4.2.1]nonani (Coleman i saradnici, Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 2010, 20(14), 4201-4205), dualni antagonista oreksinskog receptora, [(7R)-4-(5-hloro-1,3-benzoksazol-2-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il][5-metil-2-(2H-l ,2,3-tnazol-2-il)fenil]metanon (Cox i saradnici, Journal of Medicina! Chemistrv, 2010 53(14) 5320-5332), derivati piridazin karboksamida (Internacionalni patetni spis br WO2010051238), derivati 2,5-disupstituisanog benzamida (Internacionalni patetni spis br. VVO2010051237, 6 maj 2010), izonikotinamidi (Internacionalni patetni spis br. VVO2010051236), derivati heterociklilbenzoilpiperazina (Internacionalni patetni spis br, VVO201048012), supstituisani derivati diazepana (Internacionalni patetni spis br. WO2010048017). supstituisani derivati pirolidina (Internacionalni patetni spis br. VVO2010048014), derivati triazolilbenzoilpiperidina (Internacionalni patetni spis br. VVO2010048010), derivati triazolilbenzoilmorfolina (Internacionalni patetni spis br. VVO2010048013). konformacijski ograničeni derivati N.N-disupstituisanih 1,4-diazapana (Coleman i saradnici, Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 2010, 20(7), 2311-2315), derivati tripiridil karboksamida (Internacionalni patetni spis br. VVO2010017260), derivati imidazopiridilmetil supstituisanih piperidina (Internacionalni patetni spis br. WO2010072722), derivati imidazopirazin supstituisanih piperidina (SAD patentni spis br. US2010160344, 24. jun 2010; SAD patentni spis br. US20100160345, 24. jun 2010; Internacionalni patetni spis br VVO2010060472, 3. jun 2010), derivati N-{[(1 R,4S,6R)-3-(2-piridinilkarbonil)-3-azabiciklo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (Internacionalni patetni spis br VVO2010063663), derivati N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-piirdinilkarbonil)-3-azabiciklo[4.1.0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (Internacionalni patetni spis br, WO2010063662), derivati imidazopinmidina (Internacionalni patetni spis br VVO2010060471) i derivati imidazopirazina (Internacionalni patetni spis br. WO2010060470). Ipak i dalje postoji potreba za potentim modulatorima oreksinskih receptora sa poželjnim farmaceutskim karakteristikama.
[0013]Supstituisana diaza-biciklična jedinjenja prijavljena su kao aktivni agensi u centralnom nervnom sistemu (Internacionalni patetni spis br. VVO2001081347, 1. novembar 2001; SAD patentni spis br US2OO2/0019388, 14. februar 2002), modulatori a7 acetilholinskog receptora (SAD patentni spis br. US2005/101602, 12. maj 2005; SAD patentni spis br. US2005/0065178, 24. mart 2005 i Frost i saradnici, Journal of Medicina! Chemistrv, 2006, 49(26). 7843-7853) i inhibitori transportera prolina, a za tretman kognitivnih oštećenja (Internacionalni patetni spis br. VVO2008067121, 5. jun 2008) i za poboljšanje kognitivnih sposobnosti (Internacionalni patetni spis br VVO 2006/124897. 23 novembar 2006 i SAD patentni spis br. US20060258672, 16 novembar 2006). Ova jedinjenja su prijavljena i kao ligandi androgenskog receptora za tretman stanja povezanih sa poremećenom aktivnošću androgenskih receptora uključujući tu i kancer (Internacionalni patetni spis br. VVO2009081197, 2. jul 2009), ali i kao inhibitori histonske deacetilaze, odnosno za tretman kancera, neurodegenerativnih bolesti i autoimunskih oboljenja (Internacionalni patetni spis br. VVO20060123121, 23. novembar 2006).
[0014]Internacionalni patetni spisi br. VVO2009/037394 i VVO2009/016286 prijavljuju heksahidropirolo[3,4-c]pirol za upotrebu u tretmanu različitih poremećaja.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0015]Utvrđeno je da određeni disupstituisani oktahidropirolo(3,4-c]pirolski derivati poseduju oreksin-modulatornu aktivnost. Stoga, predmetni pronalazak je usmeren na opšte i prioritetne primere primene jedinjenja pronalaska koji su definisani nezavisnim i zavisnim patentim zahtevima navednim u pnlogu, a detaljnije objašnjeni u tekstu predmetne specifikacije.
[0016]Jedan od opštih aspekata predmetnog pronalaska je usmeren na hemijski entitet strukturne fonnule (I):
naznačen time, što:
R<1>označava radikal izabran iz grupe koju čine:
A) fenil radikal, supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili sa dva R<a>koji mogu biti uoriopoložaju sa R<b>; R<a>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: -H, radikal halogenog elementa, -Cualkil, -Ci^alkoksi i -NO2grupa i naznačen je time, što dva susedna R<a>člana mogu zajedno obrazovati šestočlani aromatični prsten; R<b>je izabran iz grupe koju čine: a) radikal halogenog elemeta, -d^alkoksi, -Ci-aalkil, -CF3, -OCF3 ili -CN grupa; b) 5-člani heteroarilni prsten koji sadrži jedan atom kiseonika ili jedan atom sumpora; c) 5-6-člani heteroarilni prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, a opciono sadrži i jedan atom kiseonika i može biti supstituisan ili nesupstituisan radikalom halogenog elementa ili-Ci^alkil grupom; i d) fenil radikal, supstituisan ili nesupstituisan sa radikalom halogenog elementa, -CH3lli -CF3grupom;
B) radikal piridina, supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili sa dva Rc i supstituisan sa R°, naznačen time, što
je R<d>pozicioniran tako da se nalazi pored mesta vezivanja R<1>;
R<c>označava Ci^alkil grupu;
R<d>je izabran iz grupe koju čine:
a) 5-6 člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine: 1H-1,2,3-triazol-1-il, 2H-1,2,3-triazol-2-il, 1H-pirazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, piridinil, 3-metil-pindin-2-il; 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il), fenil i pirimidin-2-il grupa; i b) -CF3, -Br i -Cualkoksi grupa; C) 5-člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine: 2-metil-1,3-tiazol-il, 1H-pirazol-5-il, oksazol, izoksazolil,
tiofen-2-il i furan-2-il grupa, svaka supstituisana sa fenil grupom, supstituisanom ili nesupstituisanom sa -F; i D) 5-13-člani arilni ili heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine; 3-metilfuran-2-il, 9H-fluoren, hinolin, kinolin, 3-(1H-pirol-1-il)-tiofen-2-il, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1 H-indol-7-il. 4-fluoronaftalen-1-il i naftalen-1 -il grupa;
R2 označava radikal izabran iz grupe koju čine:
A) 6-člani heteroarilni prsten koji sadrži dva atoma azota supstituisana sa jednim ili sa više radikala nezavisno izabranih iz grupe koju čine: radikal halogenog elementa, -C1-4alkil. -CD3. -D, -Ci^alkoksi, ciklopropil, morfolin-2-il, -C02C,jalkil, -CO?H, -CH2OH, -C(0)N(Ci.,alkil)j, -CF3. -CN, -OH, -N02, -NfC^alkilfe fenil, furan-2-il. tiofen-2—il. 1 H-pirazol-4-il i pirotidin-1-il radikal; B) radikal piridina supstituisan sa jednim ili dva radikala koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: radikal halogenog elementa, -Ct-<alkil, -Ci.<alkoksi i -CF3radikal; C) 9-člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine: benzooksazol-2-il, 6-fluoro-1,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6-metoksi-1,3-benzotiazol, 6-metil-1.3-benzotiazol, 6-hloro-benzotiazol-2-il i 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidinska grupa;
0) 10-člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine: hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin-2-il, 6,7-difluorohinoksalin-2-il, 3-{trifluorometil)hinoksalin, hinolin, 4-metilhinolin i 6-fluorohinazolin-2-il grupa; i E) 4-metil-1,3,5-tfiazin-2-il grupa ili 2-metilpirimidin-4(3H)-on,
[0017]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je usmeren na hemijski entitet strukturne formule (II):
naznačen time, što
R<3>označava fenil radikal, supstituisan ili nesupstituisan radikalom koji se nezavisno izabiran iz grupe koju čine - d^alkoksi i fenil radikal; i
R<4>označava radikal izabran iz grupe koju čine (5-trifluorometil)-piridin-2-il, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il i hinoksalin-2-il radikal.
[0018]Primeri primene pronalaska koji slede obezbeđuju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II).
[0019]U određenim primerima primene pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) ili opšte formule (II) predstavljaju jedinjenje izabrano iz grupe koju čine jedinjenja koja su detaljno opisana ili navedena kao primeri u tekstu koji sledi.
[0020]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na farmaceutske preparate za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja koja su posredovana aktivnošću oreksinskih receptora, a koja sadrže efektivnu količinu bar jednog hemijskog entiteta izabranog iz grupe koju čine jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II), kao i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I).
[0021]Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0022]Prema drugom aspektu, hemijski primeri primene predmetnog pronalaska su od koristi kao modulatori oreksinskih receptora Tako, predmetni pronalazak se odnosi na najmanje jedan hemijski entitet izabran iz grupe koju čine jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) za upotrebu u postupku modulacije aktivnosti oreksinskog receptora, uključujući tu i primene u kojima on označava receptor subjekta, pri čemu je postupak naznačen i time, što obuhvata izlaganje oreksinskog receptora efikasnoj količini navedenog, najmanje jednog hemijskog entiteta.
Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na najmanje jedan hemijski entitet izabran iz grupe koju čine jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule
(II)
[0023]Prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak ispitivanja izotopski-obeleženih jedinjenja u metaboličkim studijama (prioritetna upotreba ^C), reakcijama kinetičkih studija (na primer, upotreba<2>Hili<3>H), detekcijama ili tehnikama snimanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući tu i tkivnu distribuciju leka tli supstrata, ili pak prilikom radioaktivnih tretmana pacijenata. Na primer, jedinjenja obeležena sa 18F ili<11>C mogu biti posebno prioritetna za PET studije, dok je J<123>pogodan za SPECT studije,
[0024]Cilj predmetnog pronalaska je da se prevaziđe ili poboljša najmanje jedan od nedostataka konvencionalne metodologije i/ili prethodnog stanja tehnike, odnosno da se obezbedi upotrebljiva alternativna terapija. Dodatni primeri primene, osobine i prednosti predmetnog pronalaska će biti očiglednije nakon izlaganja detaljnog opisa i primera primene predmetnog pronalaska koji slede.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0025]Slika 1 prikazuje model difrakcije praha X-zracima za jedinjenje X koje je navedeno kao primer
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0026]Predmetni pronalazak može biti potpunije shvaćen razmatranjem opisa pronalska koji sledi, kao i rečnika termina i završnih primera koji su navedeni u daljem tekstu.
[0027]U kontekstu pronalska, termini "uključujući", "sadrži" i "obuhvatajući" se koriste u svojim otvorenim, neograničavajućim značenjima.
[0028]Termin "alkil" se odnosi na alkil grupu pravog ili razgranatog lanaca koja sadrži od 1 do 12 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa obuhvataju metil (Me, u strukturnim formulama može biti prikazana i simbolom T), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (tBu). pentil, izopentil, terc-pentil, heksil grupu, kao i grupe koje se u stanju tehnike i poukama obezbeđenim predmetnim pronalaskom uobičajeno razmatraju ekvivalentnim bilo kom od prethodno navedenih primera.
[0029]Termin "alkoksi" označava alkil grupu pravog ili razgranatog lanca na čijem kraju se nalazi kiseonik preko koga je alkil grupa povezana sa ostatkom molekula. Alkoksi grupe obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi grupu i tako dalje. Termini "ammoalkil". "tioalkil" i "sulfonilalkil" analogni su terminu alkoksi, s tim što podrazumevaju grupe u kojima je krajnji kiseonik zamenjen sa NH (ili NR), S i SO?, tim redom.
[0030]Termin "cijano" se odnosi na -CN grupu
[0031]Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićenu ili delimično zasićenu, monocikličnu, fuzionisanu policikličnu ili spiro policikličnu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 12 atoma po karbocikličnom prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkilnih grupa obuhvataju sledeće entitete, u vidu propisno vezanih ostataka:
[0032]Termin "heterocikloalkil" se odnosi na monocikličnu stukturu prstena koja je zasićena ili delimično zasićena i sadrži od 4 do 7 atoma u strukturi prstena, a atomi su izabrani od atoma ugljenika i do dva heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Struktura prstena opciono može sadržavati do dve okso grupe na atomima sumpora u prstenu. Ilustrativni primeri ovakvih entiteta, u vidu pravilno vezanih ostataka, obuhvataju:
[0033]Izraz "aril" se odnosi na mcnocikltčne ili fuzionisane ili spiro policiklične, aromatične karbociklične grupe (strukturu prstena čine samo atomi ugljenika) sa od 3 do 12 atoma u prstenu. (Atomi ugljenika u aril grupi su sp hibridizovani.) Ilustrativni primeri aril grupa obuhvataju sledeće strukture:
i slične.
[0034]Termin "heteroaril" se odnosi na monocikličnu, fuzionisanu bicikličnu ili fuzionisanu policikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu (strukturu prstena čine atomi izabrani od atoma ugljenika i do četiri heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor) sa od 3 do 12 atoma po heteročikličnom prstenu. Ilustrativni primeri heteroarilnih grupa obuhvataju sledeće entitete, u obliku pravilno vezanih ostataka:
[0035]Iskusnim stučnjacima će biti jasno da prethodno navedene ili ilustrovane heteroarilne, cikloalkilne, arilne i heterocikloalkilne grupe ne označavaju sve primere navednih grupa, kao i da bilo koje druge grupe koje pripadaju ovim vrstama grupa mogu biti izabrane, odnosno da i ovakve grupe predstavljaju područje predmetnog pronalaska,
[0036]Termin "halogen" označava hlor, fluor, brom ili jod. Termin "radikal halogenog elementa" označava hloro, fluoro, bromo ili jodo radikal.
[0037]Izraz "supstituisan" označava da naznačena grupa grupa ili ostatak sadrži jedan ili više supstituenata. Izraz "nesupstituisan" označava da navedena grupa nema supstituenata. Izraz 'opciono supstituisan" označava da je naznačena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata. Kada se termin "supstituisan" upotrebljava za opis strukturnog sistema, supstitucija podrazumeva da se ista odigrala na bilo kojoj od dozvoljenih valentnih pozicija u sistemu, U slučajevima u kojima specifični ostatak ili grupa nisu izričito navedeni kao opciono supstituisani, podrazumeva se da ovakav ostatak ili grupa treba da budu nesupstituisani.
[0038]Izrazi "para", "meta" i "orto" označavaju standardne termine u stanju tehnike Tako, na primer, potpuno supstituisana fenil grupa može imati supstituente na obe "orto"(o) pozicije koje označavaju pozicije koje su susedne u odnosu na mesto vezivanja fenilnog prstena, ili supstituenti pak mogu biti na obe "meta" (M) pozicije ili u "para" (p) položaju koji je nasuprot mestu vezivanja fenilnog prstena, a kao što je to prikazano na slici koja sledi.
[0039]Da bi se obezbedio precizniji opis, neki od navedenih kvantitativnih izraza nisu ograničeni terminom "oko". Podrazumeva se, međutim, da svaka količina koja je u tekstu specifikacije navedena, bilo da se termin "oko" upotrebljava kao eksplicitan ili ne, označava stvarnu datu vrednost, kao i da se to dalje odnosi i na približne vrednosti koje bi prosečno iskusan stručnjak na osnovu date vrednosti mogao da izvede uzimajući u obzir ekvivante i aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili uslova merenja u kojima je navedena vrednost dobijena. Kada je prinos dat u vidu procenata, ovakav prinos se odnosi na masu entita za koji se prinos naveden, a u odnosu na maksimalnu količinu istog entiteta koja bi se dobila pod određenim stehiometrijskim uslovima. Koncentracije koje su navedene u procentima odnose se na međusoban odnos masa, osim ukoliko to nije naznačeno drugačije.
[0040]Izrazi "puferisan" rastvor ili "puferski" rastvor koriste se naizmenično, a u skladu sa njihovim standardnim značenjem. Puferisan rastvor se upotrebljava za kontrolu pH vrednosti rastvora, a izbor, upotreba i funkcija ovakvog rastvora dobro su poznati prosečno iskusnim stručnjacima. Pogledati, na primer, GD. Considen, izd. Van Nostrand's Encvclopedia of Chemistrv, str. 261, 5. izd. (2005), u kome su opisani, između ostalog, i sami puferski rastvori i kako koncentracije sastojaka pufera doprinose vrednosti pH pufera. Pogledati takođe i Priručnik za herniju i fiziku, 84. izd., str.
8-37 i 8-44 Na primer, puferski rastvor dobijen dodavanjem MgSCUi NaHCOju rastvor tako da je njihov odnos 10:1 w/w omogućava da se pH rastvora održi na oko 7,5.
[0041]Namera bilo koje od formula navedene u tekstu specifikacije je da označi jedinjenja sa stukturama koje su predstavljene strukturnim formulama, kao i njihovim određenim varijacijama ili oblicima. Preciznije, jedinjenja bilo koje od navedenih formula mogu sadržavati asimetrične centre i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja navedenih opštih formula, kao i njihove smeše, razmatraju se kao područje navedenih formula. Stoga, bilo koja od formula koja je navedena u testu predmetne specifikacije označava racemat, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblike, jedan ili više atropizomernih oblika, kao i njihove smeše. Nadalje, određene strukture mogu postojati u vidu geometrijskih izomera (tj. u viducisitransizomera), tautomera ili atropizomera,
[0042]Simboli i ""^^ se koriste tako da označe isti prostorni raspored u hemijskim strukturama prikazanim u predmetnoj specifikaciji. Analogno tome, i simboli im minu i "UH se koriste da označe isti prostorni raspored u hemijskim strukturama koje su prikazane u tekstu predmetne specifikacije
[0043]Pored navedenog, namera bilo koje od navednih formula je da se obuhvate i hidrati, solvati i polimorfi navedenih jedinjenja, kao i njihove smeše, čak i kada ovakvi oblici jedinjenja nisu eksplicitno navedeni. Određena jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) mogu se dobiti kao sotvati. Solvati obuhvataju solvate nastale prilikom interakcije ili u reakcijama obrazovanja kompleksnih jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više rastvarača, bilo u rastvoru bilo u čvrstom ili kristalnom obliku. U nekim primerima primene predmetnog pronalaska, rastvarač označava vodu, a nastali solvati označavaju hidrate. Pored toga, pojedini kristalni oblici jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) se mogu dobiti kao ko-kristali. U nekim primerima primene predmetnog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) su dobijena u kristalnom obliku. U drugim primene, kristalni oblici jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) dobijeni su vidu kristala pravilnog, kockastog oblika. U sledećim primerima primene predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) su dobijeni u kristalnom obliku. U još drugim primerima primene. jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) su dobijena u jednom od nekoliko polimorfnih oblika, kao smeša kristalnih formi, kao polimorfni oblik ili kao amorfni oblik U drugim primerima primene predmetnog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) u rastvoru mogu biti preveda iz jednog u drugi ili druge kristalne i/ili polimorfne oblike
[0044]Pozivanje na određeni hemijski entitet u okviru predmetne specifikacije se odnosi na bilo šta od sledečeg: (a) stvarni navedeni oblik ovakvog hemijskog entiteta i (b) bilo koji od oblika navedenog hemijskog entiteta u medijumu u kome je hemijski entitet razmatran u trenutku imenovanja. Na primer, pozivanje na jedinjenje poput R-COOH, podrazumeva bilo koje od jedinjenja označeno kao, na primer, R-CO0H(5), R-COOH(SOi) i R-COO"<SOi). U navedenom primeru, R-COOH(S) se odnosi na jedinjenje u čvrstom agregatnom stanju, kao što to može biti kada je jedinjenje u vidu tablete ili neke druge čvrste farmaceutske formulacije ili preparata; R-COOH(SOi) se odnosi na nedisociran oblik jedinjenja u rastvaraču; dok se R-COO(soi) odnosi na disociran oblik jedinjenja u rastvaraću, kao što je to disociran oblik jedinjenja u vodenoj sredini, i to bez obzira da li je tako disocirano jedinjenje proizašlo iz R-COOH, njegove soli ili bilo kod od entiteta od koga može nastati R-COO- kada se razmatra disocijacija u medijumu, U drugom primeru, izraz kao što je "izlaganje entiteta jedinjenju opšte formule R-COOH" se odnosi na izlaganje navedenog entita obliku koji je ili oblicima jedinjenja R-COOH koji su prisutni u medijumu u kome se takvo izlaganje odvija. U još jednom primeru, izraz kao što je "reakcija entiteta sa jedinjenjem opšte formule R-COOH" se odnosi na reakciju (a) navedenog entiteta u hemijski relevantnom obliku koji je ili oblicima entiteta koji su prisutni u medijumu u kome se navedena reakacija odvija, sa (b) hemijski relevantnim oblikom koji je ili oblicima jedinjenja R-COOH koji su prisutni u medijumu u kome se navedena reakcija odvija U tom pogledu, ukoliko je navedeni entitet, na primer, u vodenoj sredini, podrazumeva se da je jedinjenje R-COOH u tom istom medijumu. a samim tim i da je navedeni entitet izložen oblicima kao što su to R-COOH(a<,) i/ili R-COO'
<aq).ph čemu se oznaka "(aq)" odnosi na "vodeni' rastvor, u skladu sa konvencionalnim značenjem u herniji i biohemiji. Funkcionalna grupa karboksilne kiseline je izabrana u navedenim primerima nomenklature; ovaj izbor ne predstavlja međutim, ograničenje već samo ilustrativan primer. Podrazumeva se naime da se analogni primeri i za druge funkcionalne grupe mogu lako izvesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hidroksilne, bazne grupe koje sadrže azot poput grupa u aminima, kao i bilo koje druge grupe koje interaguju ili se transformišu u skladu sa dobro poznatim načinima interakcije ili transformacije u medijumima koji jedinjenje sadrže. Ovakve interakcije i transformacije obuhvataju, ali nisu ograničeni na, disocijaciju, asocijaciju, tautomerizaciju. solvolizu, uključujući hidrolizu, solvataciju, uključujući hidrataciju, protonovanje i deprotonovanje. Slični primeri neće dalje biti navedeni imajući u vidu da su navedene interakcije i transformacije u datom medijumu dobro poznate svim prosečno iskusnim sturčnjacima u oblasti.
[0045]U drugom primeru, pronalazak obuhvata i cviterjonska jedinjenja, jedinjenja za koja je poznato da mogu postojati u vidu cviterjona, čak i kada ime ne označava eksplicitno da je jedinjenje u civiterjonskom obliku. Termini kao što su cviterjon, cviterjoni i drugi sinonimi za cviterjonska jedinjenja označavaju jedinjenja koja su prema standarnoj IUPAC nomenklaturi dobro poznati i deo su standardno definisanih hemijskih imena. U tom poglemdu, imena cviterjonskih jedinjenja se dodeljuju u skladu sa identifikacionom nomenklaturom označenom kao CHEBI: 27369 predloženom od strane rečnika molekularnih entiteta označenih kao Hemijski entiteti od biološkog interesa (CHEBI, od eng.Chemical Entities of Bioiogical Interest}.Kao što je to u principu dobro poznato, cviterjoni ili cviterjonska jedinjenja predstavljaju neutralna jedinjenja koja sadrže jedinična naelektrisanja suprotnih znaka. Ponekad se navedena jedinjenja označavaju i terminom "unutrašnje soli". U drugim slučajevima, ova jedinjenja se nazivaju "bipolamim jonima", mada se u većini slučajeva ovaj termin smatra pogrešnim. Kao specifičan primer, može se navesti aminoetanoična kiselina (amino kiselina glicin) čija je formula t-bNCHjCOOH, a koja je u nekim medijumima (u ovom slučaju u neutralnom medijimu) prisutna u obliku cviterjona<*>H3NCH2COO'. Cviterjoni, cviterjonska jedinjenja, unutrašnje soli i bipolarni joni predstavljaju dakle izraze koji su kao takvi dobro poznati u stanju tehnike i u navedenim, utvrđenim značenjima spadaju u područje i predmetnog pronalaska, a da bi to bilo razumljivo stručnjacima iz oblasti. Ipak, imajući u vidu da nije bilo potrebno imenovati svako jedinjenje obzirom da će biti prepoznato od starne iskusnog stručnjaka u oblasti, nije bilo protrebe ni da se eksplicitno navedu stukture cviterjonskih jedinjenja koja su u vezi sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Ona, međutim, predstavljaju područje predmetnog pronalaska. Slični primeri nisu dalje navedeni obzirom da su interakcije i transformacije u datom medijumu koje vode nastaku različitih oblika navednih jedinjenja poznati prostečno iskusnim stručnjacima iz oblasti.
[0046]Namera je i da bilo koja od formula navedenih u predmetnoj specifikaciji predstavlja neobeležen, kao i izotopski obeležen oblik jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja su istih stukturnih formula kao i jedinjenja koja nisu obeležena, ali je u njima jedan ili više atoma zamenjen sa atomom koji ima drugačiju atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su to<2>H,<3>H, 1<1>C,<13>C,<14>C,<15>N, i<e>O.<17>0<31>P.<32>P,<35>S,,<8>F, ^Cl i,<25>J, tim redom. Ovako izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (prioritetno<14>C), reakcijama kinetičkih studija (na primer<2>H ili<3>H), detekciji ili tehnikama snimanja [kao što su to pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT)] uključujući tu i eseje tkivne distribucije lekova ili supstrata, ili pak prilikom radioaktivnih tretmana pacijenata Preciznije,<1>F ili<n>C obeleženo jedinjenje može biti posebno pogodno za PET, dok je J,<2S>pogodan za SPECT studije. Pored toga, supstitucija težim izotopima poput deuterijuma (tj 2H) može obezbediti izvesne terapijske prednosti, vodeći većoj metaboličkoj stabilnosti jedinjenja, na primer, povećanjem poluživota jedinjenjain vivoili pak smanjenjem doze jedinjenja koje se primenjuje, Jedinjenja predmetnog pronalaska obeležena izotopima, kao i njihovi prolekovi, u principu se mogu pripremiti procedurama koje su prijavljenje na šemama ili u primerima i postupcima sitneze koji su opisani u tekstu koji sledi, zamenom ne-izotopski obeleženih reagenasa sa lako dosutpnim reagenasima koji su izotopski-obeleženi.
[0047]Kada se navodi bilo koja od formula koje su opisane predmetnom specifikacijom, izbor određene strukture iz liste mogućih varijabli nije sa namerom da se izbor ograniči, odnosno da izbor mora biti isti kao što je to učinjeno na nekom drugom mestu u tekstu. Drugim recima, kada se varijabla javlja više od jednom, izbor odgovarajuće strukture sa određene liste je nezavisan od izbora iste varijable negde drugde u tekstu, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0048]Prvi primer terminologije supstituenata se odnosi na slučaj u kome, na primer, supstituent S pnmer označava jedan od Si i S2, dok supstituent S<J>Pnmeroznačava jedan od S3i S4, odnosno na slučajeve u kojima se navedene oznake odnose na prirnere primene predmetnog pronalaska u kojima su izbori zapravo oni u kojima: S'primar označava Si, dok S<2>pnmeroznačava S3; S1 primer označava Si, a S<2>pnmeioznačava S4; S<1>pn-nsroznačavaS2, dok S pnmer označava S3; S''pnmer označava S2, a S pnmer označava S4; kao i ekvivalenti svakog od navedenih i2bora. Skraćena terminologija od "S pnme( označava jedan od Si i S2, a Spnmeroznačava jedan od S3i SV se u predmetnoj prijavi upotrebljava radi sažetosti, ali ne i kao ograničenje. Navođenje ovakvog prvog primera terminologije supstituenata koji je naveden u generičkim terminima, ima za cilj da ilustruju različite namene supstituenta koji su opisani predmetnom specifikacijom. Prethodno navedena lista supstituenata se u tekstu predmetne specifikacije može proširiti, kada je to primenljivo, na članove kao što su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, A, R<a>, R<6>, R<c>,R<d>,R<8>, R<f>, R°, R<h>, R', R' i Rk kao i bilo koji drugi generički simbol za supstituent.
[0049]Nadalje, kada bilo koji član ili supstituent ima više od jednog značenja, primeri primene predmetnog pronalaska obuhvataju razne grupacije koje se mogu izabrati sa liste značenja, pri čemu se iste razmatraju nezavisno, kao i sa liste njihovih ekvivalenata. Drugi primer terminologije supstituenta podrazumeva, ukoliko je u tekstu specifikacije navedeno da supstituent Spnmeroznačava jedan od Si, S2 i S3, da se lista zapravo odnosi na prirnere primene predmetnog pronalaska u kojima Spnmer označava Si; Spnmer označava S2; Spnmer označava S3; Spnmer označava jedan od Si i S2; Spnmer označava jedan od St i S3; S pnmer označava jedan od S2 i S3; označava jedan od Si, S2 i S3; i S pnmer označava bilo koji ekvivalent svakog od ovih izbora. Skraćena terminologija "Spnmeroznačava jedan od Si, S2i S3" u tekstu predmetne specifikacije se koristi radi sažetosti, ali ne kao ograničenje. Ovakav drugi primer terminologije supstituenata, naveden u generičkim terminima, ima za cilj da ilustruje različita značenja supstituenata koji su opisani u tekstu predmetne specifikacije Prethodno navedena lista supstituenata se u tekstu predmetne specifikacije može proširiti, kada je to primenljivo, na članove kao što su R<1>, R<2>, R ,R4,A,R<a>,r".R<c>, R<đ>, R<e>, R(, R<9>, R<h>,R', R1 iR<k>. kao i bilo koji drugi generički simbol za supstituent.
[0050]Nomenklatura "C,.," pri čemu je j > i, kada se primenjuje u tekstu predmetne specifikacije na klasu supstituenata, označava prirnere primene predmetnog pronalaska u kojima je svaki od članova koji označva atom ugljenika, od i do j, uključujući i i i j, nezavisno realizovan. Na priimer, izraz Ci 3 se odnosi nezavisno na prirnere primene jedinjenja pronalaska koji sadrže jedan atom ugljenika (Ct), prirnere primene jedinjenja pronalaska koji sadrže dva atoma ugljenika (C2) i prirnere primene jedinjenja pronalaska koji sadrže tri atoma ugljenika (C3)
[0051]Izraz Cn-malkil se odnosi na alifatični lanac, bilo prav ili razgranat, u kome je ukupan broj N atoma uljgenika u lancu onaj koji zadovoljava n<<>N<<>m, pri čemu je m > n. Svako disupstituisano jedinjenje na koje se poziva u tekstu predmetne specifikacije može predstavljati jedinjenje u kome supristuni razne mogući tipovi vezivanja, a kada su takve mogućnosti dozvoljene. Na primer, pozivanje na disubstituent -A-B-. pri čemu je A / B, ovde se odnosi na disubstrtuent u kome je A vezan za prvi supstituent, dok je B vezan za drugog supstituenta. ali se takođe odnosi i na disupstituent u koje je A vezan za drugi supstiutent, dok je B vezan za prvog supstitutenta. 10052]Prema navedenim interpretativnim razmatranjima značenja i nomenklature, podrazumeva se da eksplicitno navođenje određenog seta karakteristika ukazuje, kada je to hemijski smisleno i ukoliko nije drugačije naznačeno, na nezavisno tumačenje primene navedenog seta karakteristika, dok je pominjanje svake od mogućih primera na podgrupe seta zapravo eksplicitno
[0053]Neki od primera primene navedeni su za jedinjenja opšte formule (I) u kojima R1 označava fenil grupu supstituisanu sa R<a>, pri čemu R<a>označava -F, -J, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3ili -N02 grupu.
[0054]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<b>označava -Br. -F, -J, -Ci-„alkil, -OCH3, -OCH2CH3l -CN, -CF3ili -OCF3grupu.
[0055]U nekim od navednih primera primene, R označava fenil grupu supstituisanu sa R<a>, pri čemu R<a>označava -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3ili -OCH2CH3grupu, dok R<b>označava -Br -F, -J, -C^alkil, -OCH3, -OCH2CH3l-CN, -CF3ili - OCF3grupu.
[0056]U nekim od navednih primera primene, R' označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<6>označava 2-tiofen-2-il ili 2-furan-2-il grupu.
[0057]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<b>označava fenil, 3-hlorofenil, 4-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-metilfenil ili 4-trifluorometilfenil grupu,
[0058]U nekim od navednih primera primene, R' označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<b>označava 1H-pirol-1-il. 1H-pirazol-1-il, 1H-pirazol-5-il, 1 H-imidazol-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 2H-1,2,3-triazol-2-il, 2H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,4-triazol-5-il, 2H-1,2,4-triazol-1-ii. 2H-1,2,4-triazol-3-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 4H-1,2,4-triazol-4-il, 1-metil-1 H-1,2.4-triazol-3-il, 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il ili 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il grupu.
[0059]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<b>označava piridin-2-il, 3-hloropiridin-2-il, 3-fluoropiridin-2-il, 3-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-it, 5-metilpiridin-2-il, 6-metilpiridin-2-il. 2-piridin-3-il ili 2-pirimidin-2-il grupu.
[0060]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava supstituisanu fenil grupu u kojoj R<b>označava 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili oksazol-2-il grupu.
[0061]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava fenil grupu supstituisanu sa R<3>, pri čemu R<a>označava radikal halogenog elementa, -Ci-4alkil ili -Ct_4alkoksi grupu, dok RB označava triazol ili pirimidin supstituisan ili nesupstituisan sa radikalom halogenog elementa ili -Cualkil grupom.
[0062]U nekim od navednih primera primene, R<1>označava (1-rnetiletil)-2-{2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-(1H-1,2,3-triazol-1-iljfenil. 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-fluoro-6-{2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-metil-6-(2H-1,2, 3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(1H-1.2,3-triazol-1-il)fenil. 3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil, 3-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-{2H-1.2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil, 4- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 4,5-dimetoksi-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil, 4,5-dimetoksi-2-[1. 2,3]triazol-2-il-fenil, 5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo|1,3]dioksol-4-il, 5-hloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)fenil, 5-jodo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, ,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-il, 2-(1 H-1,2.4-triazol-1-il)fenil, 2-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenil, 2-(1-metil-1 H-1,2,4-tirazol-5-il)fenil. 2-{1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-{4H-1,2,4-triazol-4-iljfenil, 2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenii, 3-fluoro-2-(3-metiM,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 2-fiuoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-fluoro-6 -pirimidin-2-ilfenil, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil, 5-fluor-2-pirimidin-2-ilfenil ili 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil grupu,
[0063]Neki primeri primene podrazumevaju primenu jedinjenja opšte formule (I) u kojima R<1>označava supstituisan piridin u kome R<d>označava -CF3, -Br Ili -OCH2CH2CH3grupu
[0064]Neki od navednih primera primene, naznačeni su time, što R ' označava supstituisan piridin, a Rđ označava 1H-pirazol-5-il, 2H-1,2,3-triazol-1-il, 2H-1,2,3-triazol-2-il, 4H-1,2,3-triazol-1-il, 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il. 3-metilpiridin-2-il ili 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il grupu.
[0065]Neki od navednih primera primene, naznačeni su time, što R' označava supstituisan piridin, a Ra označava 1H-pirazot-5-il, 2H-1,2.3-triazol-1-il ili 2H-1,2,3-triazol-2-il grupu.
[0066]Neki od navednih primera primene, naznačeni su time, što R<1>označava 1-fenil-1H-pirazol-5-il, 3-feniltiofen-2-il, 3-fenilfuran-2-il, 5-fenil-1,3-oksazol-4-il, 5-fenilizoksazol-4-il, 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-il, 2-metil-5-fenil-tiazol-4-il ili 5-(4-fluorofenil)-2-metil -1,3-tiazol-4-il grupu
[0067]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), u kojima R<1>označava 3-metilfuran-2-il, 9H-fluoren, hinolin, kinolin, 3-(1H-pirol-1-il)-tiofen-2-il, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin -5-il, 1 H-indol-7-il, 4-fluoronaftalen-1-il i naftalen-1-il grupu, a R<2>je izabran iz grupe koju ćine 4.6-dimetilpirimidin-2-il, 4-fenil-pirimidin-2-il, hinoksalin ili 4-metoksipirimidin-2 il grupa,
[0068]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), u kojima R<2>označava pirimidin supstituisan sa -F. -Cl, -D, -CD3, -CH3, etil, izopropil. propil, terc-butil, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH20, NO;, -C02CH3, -CO2H, -C(0)N(CH3)2, fenil, furan-2-il, tiofen-2-il, 1 H-pirazol-4-il, ciklopropii, pirolidin-1-il ili morfolin-4-il grupom.
[0069]U nekim od navednih primera primene R<2>označava 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 1,4,6-đimetoksipirimidin-2-il, 1,4-fenil-pirimidin-2-il, 4-furan-2-ilpirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, 4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-il, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-il grupu, 4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilat, 4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu, 5-nitro-pirimidin-2-il, 6-metilpinmidin-4-karboksilnu kiselinu, N,N-dimetil-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksamid, N,N,6-trimetilpirimidin-karboksamid, 6-metilpirimidin-4-karbonitril, 4,S-bis(trifluorometil)pirimidin-2-il, 6-metil-pirimidin-4-ol, 4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il, 4-etil-6-metilpirimidin-2-il, 4-izopropil-6-metilpirimidin-2-il, 4-tercbutil-6-metilpirimidin -2-il, 4-ciklopropiI-6-metilpirimidin-2-ii, 4-metil-6-morfolin-4-ilpihmidin-2-il, 5-hloro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4.6-dimetilpirimidin-2-il, 5-trifluormetil-2-il, 4,6-bis[(<J>H3)metil](<2>H)pirimidin-2-il ili 5-«til-4,6-dimetilpirimidin-2-il grupu
[0070]U nekim od navednih primera primene, R<2>označava pirimidin supstituisan sa jednom ili sa više grupa izabranih od
-Cl, -F. -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D Ili -CD3grupa.
[0071]U nekim od navednih primera primene, R<2>označava 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 1,4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-il. 4,5.6-trimetilpirimidin-2-il, 4 6-bis (trifluorometil)pirimidin-2-il, 6- metil-pirimidin-4-ol. 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il, S-hloro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-trifluormetil-2-il ili 4,6-bis[(<2>H3)metil](<2>H)pirimidin-2-il grupu
[0072]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), u kojima R označava pirazin ili triazin supstituisan sa jednom ili sa više -CH3grupa.
[0073]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), u kojima R<2>označava piridin supstituisan sa jednom ili sa više grupa izabranih od -F, -OCH3. -OCH2CH3, -CH3ili -CF3 grupa.
[0074]U nekim od navednih primera primene, R<2>označava benzooksazol-2-il, 2-metilpirimidin-4(3H)-on ili 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin grupu, dok R<1>označava fenil, supstituisan uortopoložaju sa R<b>. pri čemu R<b>označava 2H-1,2,3-triazol-2-il, 2H-1,2,3-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili 2-pirimidin-2-il grupu.
[0075]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), u kojima R<2>označava hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin-2-il, 6,7-difluorohinoksalin-2-il, 3-{trif!uorometil)hinoksalin, 4-metilhinolin ili 6-fluorohinazolin-2-il, dok R<1>označava feml grupu supstituisanu na orto položaj sa R<b>, pri čemu R<1>' označava 2H-1.2.3-triazol-2-il, 2H-1.2,3-triazoM-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili 2-pirimidin-2-il grupu.
[0076]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (II), u kojima R<3>označava difenil ili 2-metoksifenil grupu, a R označava (5-trifluorometil)-piridin-2-il, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il ili hinoksalin-2-il grupu.
[0077]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), naznačena time, što R<1>označava 2-(1H-1.2,3-triazol-1-il)fenil, 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil. 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil, 3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil, 3-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fentl, 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil, 4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2 il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil. 4-metoksi-2-(1H-1,2,3-tria2ol-2-il)fenil, 4,5-dimetoksi-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil, 4,5-dimetoksi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil, 5-hloro-2-(2H-1.2,3-triazol-2-il)fenil, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metil-2-(2H-1,2.3-triazol-2-il)fenil, 2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)fenil, 2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil. 2-(1-metil-1H-1,2.4-triazol-5-il)fenil. 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-{4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil, 2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazoM-il)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-itfenil, 2- (pirimidin-2-il)piridin-3-il, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil, 5-fluor-2-pirimidin-2-ilfenil iii 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil grupu, dok R<2>označava 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-il, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-il, 4,6-bis (trifluorometil)pirimidin-2-il, 6-metilpirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il, 5-htoro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-trifluormetil-2-il ili 4,6-bis[(<2>H3)metil](<2>H)pirimidin-2-il grupu.
[0078]Neki primeri primene predmetnog pronalaska podrazumevaju jedinjenja opšte formule (I), naznačena time, što R<1>označava 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil 6-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil ili 3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il grupu, dok R označava 4,6-dimetilpiirmidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il ili 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il grupu.
[0079]Jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se koriste, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili sa više dodatnih aktivnih sastojaka, u pripremi farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati stoga sadrži efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0080]Pronalazak obuhvata i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II), prioritetno jedinjenja koja su prethodno opisana kao i specifičnih jedinjenja koja su navedena u primerima predmetne specifikacije, a za upotrebu ovakvih soli u postupcima lečenja.
[0081]"Farmaceutski prihvatljiva so" označava so slobodne kiseline ili baze jedinjenja predstavljenog opštom formulom (I) i opštom formulom (II), koja nije toksična, biološki je podnošljiva ili na drugi način biološki pogodna za primenu subjektu. Pogledati zarad opštih principa, publikacije G.S. Paulekuhn-a i saradnika, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analvsis of the Orange Book Database", J. Med Chem. 2007, 50:6665-72; S.M. Berge-a i sarađnika, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 1977, 66:1-19 i Handbook of Pharmaceutical Saits, Properties, Selection and Use, Stahl i VVermuth, ured, Wiley-VCH i VHCA, Cirih, 2002. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli označavaju soli koje su farmakološki efikasne i pogodne za kontakt sa tkivima pacijenata bez neželjene toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Jedinjenje opšte formule (I) i opšte formule (II) može posedovati dovoljno kiselu grupu, dovoljno baznu grupu ili oba tipa funkcionalnih grupa i prema tome reagovati sa brojnim neorganskim ili organskim bazama, kao i neorganskim i organskim kiselinama da bi se obrazovala farmaceutski prihvatljiva so.
[0082]Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogen-fosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate. maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, y-hidroksibutirate, glikolate, tartarate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate i mandelate.
[0083]Kada jedinjenje opšte formule (I) ili opšte formule (II) sadrži bazni azot, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom dostupnim u stanju tehnike, na primer, tretiranjem slobodne baze sa neorganskom kiselinom poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, sulfaminske kiseline, azotne kiseline, borne kiseline, fosforne kiseline i sličnih ili pak sa organskom kiselinom poput sirćetne kiseline, fenilsirćetne kiseline, propionske kiseline, stearinske kiseline, mlečne kiseline, askorbinske kiseline, maleinske kiseline, hidroksimaleinske kiseline, izetionske kiseline, ćilibarne kiseline, vaterijanske kiseline, fumarne kiseline, malonske kiseline, pirogroždane kiseline, oksalne kiseline, glikolne kiseline, salicilne kiseline, oleinske kiseline, palmitinske kiseline, laurinske kiseline, piranozidilne kiseline, kao što je to glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksilne kiseline poput bademove kiseline, limunske kiseline ili vinske kiseline, amino kiselina poput asparaginske kiseline, glutarne kiselina ili glutaminske kiseline, aromatične kiseline, kao stoje benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftoična kiselina ili cimetna kiselina, sulfonske kiseline kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansutfonska kiselina, etansulfonska kiselina, kao i bilo koje kompatibilne smeše kiselina poput smeša navedenihu u primerima predmetne specifikacije. Mogu se upotrebljavati i kiseline koje se smatraju ekvivalentima ili kao niihova prihvatljiva zamena od strane prosečno iskusnog stučnjaka u oblasti.
[0084]Kada jedinjenje opšte formule (I) ili opšte formule (II) označava kiselinu, kao što je to karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom poput amina (primarnog, sekundarnog ili tercijarnog), hidroksida alkalnog metala, hidroksida zemnoalkalnog metala, kao i bilo koje kompatibilne smeše baza koja je navedna u tekstu predmetne specifikacije kao primer, ili pak tretmanom sa smešom koja se razmatra kao ekvivalentna ili kao prihvatljiva zamena od strane prosečno iskusnog stručnjaka u datoj oblasti. Ilustrativni primeri pogodnih soli obuhvataju organske soli dobijene od amino kiselina, kao štosu to N-metil-D-glukamin, lizin, holin, glicin i arginin, amonijumske soli, karbonati, bikarbonati, primarni, sekundarni i tercijarni amina i ciklični amini poput trometamina, benzilamina, pirolidina. piperidina, morfolina i piperazina, dok su neorganske soli izvedene iz baza natnjuma, kalcijuma, kaiijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0085]Farmaceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja opšte formule (I) i opšte formule (II). kao i postupci tretmana u kojima se upotrebljavaju navedeni farmaceutski prihvatljivi prolekovi takođe su predmet pronalaska. Termin "prolek" označava prekursora određenog jedinjenja od koga, nakon primene subjektu, jedinjenje nastajein vivo,putem hemijskog ili fiziološkog procesa kao što je to solvoliza ili enzimsko razlaganje ili pak neki od drugih fizioloških procesa (npr prolek se u uslovima fiziološkog pH prevodi u jedinjenje opšte formule (I) ili opšte formule (II)). "Farmaceutski prihvatljiv prolek" označava prolek koji nije toksičan, biološki je podnošljiv i na druge načine biološki pogodan za primenu subjektu. Ilustrativne procedure za selekciju i pripremu pogodnih prolekova opisane su, ns primer, u publikaciji 'Design of Prodrugs ", izd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0086]Primeri prolekova obuhvataju jedinjenja koja sadrže aminokiselinski ostatak ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostataka, kovalentno vezana preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu kiselu grupu jedinjenja opšte formule (i) ili opšte formule (II). Primeri aminokiselinskih ostataka uključuju dvadeset prirodnih aminokiselina. uobičajeno obeleženih simbolom od tri slova, kao i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin. demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citru hn homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon.
[0087]Dodatni tipovi prolekova mogu biti proizvedeni, na primer, derivat iza čijom slobodnih karboksilnih grupa jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) u amide ili alkil estre. Primeri amida obuhvataju one izvedene iz amonijaka, primarne Ci^alkil amine i sekundarne di(Ci-6alkil) amine. Sekundarni amini obuhvataju 5- ili 6-člane heterocikloalkilne ili heteroarilne prstenaste grupe. Primeri amida obuhvataju one koji su izvedeni iz amonijaka, Ci.aalkiI primarnih amina i di(Ci-2alkil)amina. Primeri estara predmetnog pronalaska obuhvataju Ci^alkil, Cs.7Cikloalkil, fenil i fenil(Ci.$alkil) estre Prioritetno, estri označavaju metil estre. Prolekovi mogu biti pripremljeni i denvatizacijom slobodne hidroksilne grupe upotrebom grupa poput hemisukcinata, fosfatnih estara, dimetilaminoacetata i fosforiloksimetiloksikarboniala, praćenjem postupaka poput onih koju su naznačeni u publikaciji Fleisher-a i sardnika, Adv. Drug Deliverv Rev 1996, 19, 115-130 Karbamatni derivati hidroksilnih i amino grupa mogu takođe obezbediti prolekove, kao i karbonatni derivati, sulfonat estri i sulfatni estri hidroksilnih grupa. Derivatizacija hidroksilnih grupa kao što je to slučaj kod (aciloksi)metil i (aciloksi)etil estara, naznačenih time, što acil grupa može biti alkil estar, opciono supstituisan sa jednim ili više etarskth grupa, amina ili karboksilnih grupa, ili gde je acil grupa aminokiselina estar kao što je prethodno opisano, takođe je korisna u pripremi prolekova. Prolekovi ovog tipa mogu biti pripremljeni kao što je opisano u publikaciji Robinson-a i sarađnika, J. Med Chem. 1996, 39(1), 10-18. Slobodni amini se mogu prevesti u amide, sulfonamide ili fosfonamide kao derivate. Svi ovi prolekova mogu sadržavati grupe poput etarske, aminske grupe ili funkcionalne grupe karboksilne kiseline.
[0088]Predmetni pronalazak prijavljuje i farmaceutski aktivne metabolite jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II), koja se takođe mogu koristiti u postupcima koji su opisani u tekstu specifikacije. Izraz "farmaceutski aktivni metabolit" označava farmakološki aktivan proizvod metabolizma jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) ili njegove soli u telu. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja se mogu sintetisati upotrebom rutinskih tehnika poznatih ili dostupnih u stanju tehnike. Pogledati npr publikacije Bertolini-ja i sarađnika, J. Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan-a i sarađnika, J Pharm Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagshave, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331;Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen i saradnici, izd, Harwood Academic Publishers, 1991),
[0089]Jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) predmetnog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisna su kao modulatori oreksinskih receptora u postupcima koji su opisani u tekstu specifikacije. Kao takvi modulatori, jedinjenja mogu delovati kao antagonisti, agonisti ili mverzni agonisti Termin "modulatori" podrazumeva i inhibitore i aktivatore, pri čemu se izraz "inhibitori" odnosi na jedinjenja koja smanjuju, sprečavaju, inaktiviraju, desenzitizuju ili naniže regulišu ekspresiju ili aktivnost oreksinskog receptora, dok "aktivatori" označavaju jedinjenja koja povećavaju, aktiviraju, olakšavaju, senzibilizuju ili povećano regulišu ekspresiju ili aktivnost oreksinskog receptora.
[0090]U kontektsu pronalaska, izraz "tretman" ili "tretiranje" se odnosi na primenu aktivnog agensa ili preparata predmetnog pronalaska subjektu zarad postizanja terapijske ili profilaktićke dobrobiti putem modulacije aktivnosti oreksinskog receptora. Tretman podrazumeva revertovanje, inhibiciju napredovanja, ublažavanje, ofakšavanje, smanjenje stepena kliničke slike ili prevenciju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja ili pak jednog ili više simptoma ovakvog oboljenja, poremećaja ili stanja posredovanog modulacijom aktivnosti oreksinskog receptora. Termin "subjekat" se odnosi na sisarskog pacijenta kome je navedeni tretman potreban poput čoveka.
[0091]Shodno navedenom, pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formute (I) ili opšte formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupcima lečenja subjekata sa dijagnozom ili subjekta koji boluje od bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja posredovanog aktivnošću oreksinskog receptora, kao što su to: poremećaji ciklusa sna/budnosti, metabolički poremećaji, neurološki poremećaji i drugi poremećaji (npr ishrane, uzimanja tećnosti, pažnje, stresa, zavisnosti, metabolizma i reprodukcije). Simptomi ili faze oboljenja predstavljaju takođe područje premetnog pronalaska koji se podvodi pod izraz "medicinska stanja, poremećaji ili bolesti."
[0092]Poremećaji spavanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, poremećaje tranzicije sna/budnosti, nesanicu, sindrom nemirnih nogu, bolest letenja, poremećen san i poremećaje spavanja koji nastaju usled neuroloških poremećaja (npr usled manije, depresije, manične depresije, šizofrenije i sindroma bola (nprfibromijalgije, neuropatskih bolova)).
[0093]Metabolički poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, prekomernu težinu ili gojaznost i stanja vezana za prekomemu težinu ili gojaznost poput insulinske rezistencije, dijabetesa tipa II, hiperiipidemije, kamena u žuči, angine, hipertenzije, nedostatka daha, tahikardije, neplodnosti, apnee u snu, bolova u leđima i zglobovima, proširenih vena i osteoartritisa
[0094]Neurološki poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na Parkinsonovu bolest. Alchajmerovu bolest, Tourette-ov sindrom, katatoniju, anksioznosti, delirijum i demencije.
[0095]Drugi poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, čireve, sindrom iritabilnih creva, dijareju i gastroezofagealni refluks
[0096]U postupcima tretmana opisanim u tekstu predmetne specifikacije, efikasna količina farmaceutskog agens3predmetnog pronalaska se primenjuje subjektu koji boluje od ili kome je dijagnostikovano navedeno oboljenje, poremećaj ili stanje. Izraz "efikasna količina" označava količinu ili dozu koja je dovoljna da se postigne željena terapijska ili profilaktička dobrobit kod pacijenata kome je navedeni tretman bolesti, poremećaja ili stanja potreban. Efikasne količine ili doze jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti ustanovljene rutinskim postupcima poput postupka modelovanja, studija povećanja doze ili kliničkih ispitivanja, a uzimanjem u obzir rutinskih faktora, npr načina ili puta primene leka ili njegove isporuke, farmakokinetičkih karakteristika jedinjenja, ozbiljnosti i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne ili terapije pacijenta koja je u toku, zdravstvenog stanja subjekta, kao i odgovora subjekta na lek, a na osnovu procene ordinirajućeg lekara. Na primer, doza može biti u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine subjekta na dan, prioritetno od oko 0,05 do 100 mg/kg/dan ili od oko 1 do 35 mg/kg/dan, u jednoj ili u podeljenim doznim jedinicama (npr BID, TID, QID) Za čoveka teškog 70 kg, ilustrativni opseg pogodnih doznih količina označava doze od oko 0,05 do oko 7 g/dan ili pak od oko 0,2 do oko 2,5 g/dan.
[0097]Jednom kada dođe do poboljšanja bolesti, poremećaja ili stanja pacijenta, doza može biti prilagođena zarad preventivnog tretmana ili tretmana održavanja. Na primer, doza ili učestalost primene leka, ili pak oba, mogu biti smanjeni shodno stepenu simptoma, odnosno do nivoa na kojima se željeni terapijski ili profilaktićki efekti u principu samo održavaju. Naravno, ukoliko su simptomi ublaženi do odgovarajućeg nivoa, sa tretmanom se može i prestati. Pacijenti mogu, međutim, zahtevati i dugoročniji tretman sa prekidima nakon ponovne pojave simptoma.
[0098]Pored navednog, aktivni agensi premetnog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima za tretman prethodno navedenih stanja. Dodatni aktivni sastojci mogu biti primenjivani odvojeno u odnosu na jedinjenja opšte formule (I) ili opšte formule (II) kao aktivne agense ili pak agensi mogu biti u okviru farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska zajedno navedenim dodatnim agensima. U jednoj od primena koja može poslužiti za primer, dodatni aktivni agensi označavaju one koji su poznati ili za koje je otkriveno da su ekfikasni u tretmanu medicinskih stanja, poremećaja ili bolesti posredovanih aktivnošću oreksina, kao što su to modulatori oreksina ili jedinjenja koja su aktivna u odnsu na neki drugi ciljni molekul koji je povezan sa određenim medicinskim stanjem, poremećajem ili bolešću. Kombinacija može poslužiti i za povećanje efikasnosti (npr uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje pojačava jačinu ili efikasnost aktivnog agensa predmetnog pronalaska), smanjenje jedrog ili više sporednih efekata ili pak za smanjenje potrebne doze aktivnog agensa predmetnog pronalaska
[0099]Aktivni agensi predmetnog pronalaska se upotrebljavaju sami ili u kombinaciji sa jednim ili sa više dodatnih aktivnih sastojaka, a zarad formulisanja farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. Farmaceutski preparat predmetnog pronalaska sadrži: (a) efikasnu količinu najmanje jednog aktivnog agensa predmetnog pronalaska; i (b) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0100]"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" se odnosi na supstancu koja nije toksična, biološki je podnošljiva i na druge načine biološki pogodna za primenu kod subjekta, a poput inertne supstance koja se dodaje u farmakološki preparat ili koja se na neki drugi način koristi kao medijum, nosač ili razblaživač kojim se olakšava primena agensa i koji je sa njim kompatibilan. Primeri ekscipijenasa obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove škroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole. Oblici za isporuku fannaceutskih preparata sadrže jednu ili više doznih jedinica aktivnih agenasa koje se mogu pripremiti upotrebom pogodnih farmaceutskih ekscipijenasa i tehnika pripreme koji su poznati ili koji su dostupni stručnjacima iz oblasti. Preparati se mogu primeniti bilo kojim od pogodnih načina isporuke, npr oralno, parenteralno, rektalno, topikalno ili kroz oko, ili pak inhalacijom
[0101]Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražeja, praškova, granula, pastila, praškove za rekonstituciju, tečnih preparata ili supozitorija. Prioritetno, kompozicije se formulišu za intravensku infuziju, topikalnu ili oralnu primenu.
[0102]Za oralnu primenu, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu obezbediti u obliku tableta ili kapsula ili pak u vidu rastvora, emulzije ili suspenzije. Za pripremu oralnog preparata, jedinjenja mogu biti formulisana tako da doze budu npr od oko 0,05 do oko 100 mg/kg dnevno ili od oko 0,05 do oko 35 mg/kg dnevno ili od oko 0.1 do oko 10 mg/kg dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza od oko 5 mg do 5 g dnevno može se postići primenom doznih jedinica jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno.
[0103]Oralne tablete mogu sadržavati jedinjenje predmetnog pronalaska pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su to inertni razblaživači, agensi za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, sredstva za podmazivanje, zaslađivači, agensi za ukus, boju i konzervansi. Pogodni inertni ispunjavači obuhvataju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, škrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slične. Primeri tečnih oralnih ekscipijenasa obuhvataju etanol, glicerol, vodu i slično. Škrob, polivinil-pirolidon (PVP), natrijum škrob glikolat, mikrokristalna celuloza i alginska kiselina označavaju pogodna sredstva za despergovanje. Sredstva za vezivanje mogu biti škrob i želatin. Sredstva za podmazivanje, ukoliko su prisutna, mogu biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko je to poželjno, tablete mogu biti obložene materijalom poput gliceril monostearata ili gliceril distearata, a zarad odlaganja apsorpcije u gastrointestinalnom traktu. Iz istog razloga, tablete mogu biti obložene i entero oblogom.
[0104]Kapsule za oralnu primenu obuhvataju tvrde i meke želatinske kapsule. Da bi se pripremile tvrde želatinske kapsule, jedinjenja pronalaska se mogu mešati sa čvrstim, polu-ćvrstom ili tečnim razblaživaćem. Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja pronalaska sa vodom, uljem poput ulja kikirikija ili maslinovog ulja, tečnim parafinom, smešom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400 ili propilen glikolom
[0105]Tećnosti za oralnu primenu mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa iste ili pak mogu biti liofilizovane ili u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Ovakvi tečni preparati mogu opciono sadržavati: farmaceutski prihvatljive ekscipijense poput agenasa za resuspendovanje (na primer poput sorbitofa, metil celuloze, natrijum alginata, želatina, hidroksietilceluloze, karboksimetilceluloze, aluminijum stearata, želatina i sličnih); ne-vodenih nosača, npr ulja (na primer bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikola, etil alkohola ili vode; konzervanasa (na pnmer metil ili propil p-hidroksibenzoata ili sorbinske kiseline); sredstava za vlaženje kao što je lecitin; i, ukoliko je to poželjno, agenasa za aromu ili bojenje,
[0106]Aktivni agensi predmetnog pronalaska mogu takođe biti primenjeni na načine drugačije od oralnog Na primer, preparati mogu biti formulisani za rektalnu primenu, u vidu supozitorija. Za parenteralnu upotrebu, uključujući tu intravenski, intramuskularni, intraperitonealni ili subkutani način primene, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu obezbediti u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, sa podešenim odgovarajućim pH i izotoničnošću ili pak u ulju koje je prihvatljivo za parenteralnu upotrebu. Pogodni vodeni nosači obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Ovakvi oblici će biti pripremljeni u jediničnim doznim oblicima poput arnpula ili jednokratnih injekcija, u višedoznim oblicima poput posuda iz kojih odgovarajuća doza može biti izdvojena ili pak mogu biti pripremljeni u vidu prekoncentrovanih rastvora koji se mogu koristiti za pripremu injektabilnih formulacija. Ilustrativne doze za infuziju mogu biti u opsegu od oko 1 do 1000 ug/kg/min jedinjenja, pri čemu se iste prethodno mešaju sa farmaceutskim nosačem tokom perioda od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0107]Za topikalnu primenu, jedinjenja mogu biti pomešana sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka u odnosu na nosač. Još jedan način primene jedinjenja predmetnog pronalaska može biti i upotreba
formulacija u vidu flastera za transdermalnu isporuku
[0108]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti alternativno primenjena inhalacijom, preko nazalne sluznice ili oralnim putem, na primer u vidu sprej-formulacije koja takođe sadrži pogodne nosače.
[0109]Primeri jedinjenja korisnih u postupcima koji su prijavljeni predmetnim pronalaskom biće nadalje opisani pozivanjem na ilustrativne šeme sinteze za opštu pripremu, kao i putem specifičnih prirnere koji slede. Stručnjaci će lako prepoznati da polazni materijali za dobijanje različitih jedinjenja koja su opisana moraju biti odgovarajuće odabrani tako da se obezbede svi potrebni supstituenti, odnosno da bi se u potpunosti ispratio postupak prikazan na reakcionoj šemi, sa ili bez uvođenja zaštitnih grupa, a da bi se na kraju dobio finalni, željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili prioritetno da se umesto navedenih potrebnih supstituenata uvedu pogodne grupe koje mogu zameniti željeni supstituent tako da se postupak shodno reakcionoj štemi izvede do kraja. Ukoliko nije drugačije naznačeno, promenljive su kao što je to prethodno definisano u opisu jedinjenja opšte formule (I). Reakcije mogu biti izvedene na temperaturama između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, a prioritetno između 0°C i temperature refluksa rastvarača. Reakcione smeše mogu biti grejane upotrebom konvencionalnih postupaka grejanja ili upotrebom mikrotalasne pećnice. Reakcije se mogu odvijanti i u zapečaćenoj posudi pod pritiskom na temperaturama iznad normalne temperature refluksa rastvarača.
Skraćenice i akronimi koji se upotrebljavaju u tekstu predmetne specifikacije su sledeći:
[0110]Intermedijerna jedinjenja opštih formula (Via) i (Vlb) pripremaju se lako na način koji je u kratkim crtama naveden na Šemi A, polazeći od komercijalno dostupnog ili jedinjenja opšte formule (IV) koje se lako može sintetisati. Jedinjenja opšte formule (Via) dobijena su u reakciji jedinjenja opšte formule (IV), naznačenog time, što R32 označava -H, radikal halogenog elementa, -C^alM, -Cualkoksi, -NO;, -NHCOCH3grupu ili dva R32 zajedno mogu obrazovati 6-ćtani arilni prsten, naznačen time, što X označava C ili N (pod uslovom da je samo jedan X član može biti N), sa komercijalno dostupnim HET jedinjenjem opšte formule (V), pri čemu HET predstavlja 5-6 člani heteroarilni prsten koji sadrži od jedan do tri atoma azota i to u prisustvu bakar(l)jodida, CS2CO3i N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina; u rastvaraču poput DMF-a ili dioksana, na temperaturama u opsegu od 60°C do 100°C (upotrebom konvencionalnog ili zagrevanja u mikrotalasnoj pećnici)- Stručnjak u oblasti će prepoznati da 1,2,3-triazol može postojati u dva tautomerna oblika definisana kao 2H-[1,2,3]triazol i 1H-[1,2,3jtriazol što zapravo dovodi do obrazovanja dva regioizomera,
[0111]Alternativno, jedinjenja opšte formule (Vlb) se pripremaju reakcijom halobenzonitrilnih jedinjenja opšte formule (VII) sa HET, pri čemu HET označava 5-člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koju čine triazol ili pirazol, a u rastvaraču poput DMF-a i sličnih i u prisustvu neorganske baze, kao što su to K2CO3 i slične, na temperaturama u opsegu od 100°C do 130°C, Naknadna hidroliza nitrila pomoću baze kao što je vodeni rastvor NaOH i slične, u rastvaraču kao što je metanol, obezbeđuje jedinjenja opšte formule (Vlb).
[0112]Jedinjenja opšte formule (Vlb) se takođe dobijaju reakcijom halobenzonitrilnih jedinjenja opšte formule (VII) sa HET-Sn(alkil)3, pri čemu je HET-Sn(alkil)3komercijalno dostupan ili se lako može sintetisati polazeći od heteroarilboronske kiseline, u rastvaraču poput DME i u prisustvu paladijumskog katalizatora poput Pd(PPh3).t, kao i u prisustvu ili odsustvu katalitičke količine bakar jodida, na temperaturama u opsegu od 100°C do 160°C. upotrebom konvencionalnog ili zagrevanja u mikrotalasnoj pećnici. Naknadna hidroliza nitrila pomoću baze kao što su vodeni rastvor NaOH i slične, u rastvaraču kao što je metanol, obezbeđuje jedinjenja opšte formule (Vlb).
[0113]Jedinjenja opšte formule (Vlb) se takođe mogu pripremiti reakcijom halobenzonitrilnih jedinjenja opšte formule (VII) sa HET-boronskom kiselinom, pri čemu HET-boronska kiselina može biti komercijalno dostupna ili se lako može sintetisati polazeći od heteroarilboronske kiseline, u rastvaraču kao što je DME, a u prisustvu baze poput NaHCOj, paladijumskog katalizatora poput Pd(PPh3)j, na temperaturama u opsegu od 80°C do temperature refluksa rastvarača Naknadna hidroliza upotrebom baze kao što su vodeni rastvor NaOH i slične, u rastvaraču kao što je metanol, obezbeđuje jedinjenja opšte formule (Vlb).
[0114]Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time, što R<b2>označava -J, dalje se razmatraju kao jedinjenja opšte formule (I), naznačena time, što R<b2>označava HET, pri čemu HET označava 5-6 člani heteroarilni prsten koji sadrži od jedan do tri atoma azota i opciono jedan član prstena predstavlja kiseonik. Reakcija jedinjenja opšte formule (I), naznačenih time, što R<bJ>označava -J, sa HET-Sn(alkil)3, pri čemu HET-Sn (alkil)3je komercijalno dostupan ili se lako može sintetisati od trialkiltinheteroarilnog jedinjenja, u rastvaraču poput DME i u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je Pd (PPh3)i, kao i u prisustvu ili odsustvu katalitičke količine bakar jodida, na temperaturama u opsegu od 100'C do 160°C, upotrebom konvencionalnog ili zagrevanja u mikrotalasnoj pećnici, obezbeđuje jedinjenja opšte formule (I).
[0115]Prema Šemi B, jedinjenja opšte formule (Vic) se dobijaju od jedinjenja opšte formule (IV), najpre prevođenjem komercijalno dostupanog ili sintetski pristupačnog jedinjenja opšte formule (IV), naznačenog time, što R<32>označava -H, radikal halogenog elementa, -Ci^alkil, -Cualkoksi, -CF3ili -NO2grupu, pri čemu X označava C ili N (pod uslovom da samo jedan X može biti N) do jedinjenja opšte formule (IX) pod uslovima esterifikačije, na primer tretiranjem alkoholnog rastvora jedinjenja opšte formule (IV) kiselinom. U prioritetnom postupku, jedinjenje opšte formule (IV) se rastvara u rastvaraču poput MeOH, pa se zatim tretira sa H2SO4da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (IX). Jedinjenje opšte formule (X) se dobija reakcijom pogodnog jedinjenja opšte formule (IX) sa pinakol boranaom u prisustvu fosfina i paladijumskog katalizatora, kao i u prisustvu amina baze, u rastvaraču kao što je THF, na temperaturi u rasponu od sobne temperature do 70"C. U prioritetnom postupku sinteze fosfin označava tri(o-tolil)fosfin, paladijumski katalizator je Pd(OAc)2, a amin baza označava trietilamin.
[0116]Jedinjenje opšte formule (Vic) se može dobiti reagovanjem jedinjenja opšte formule (X) sa jedinjenjem R<62->CI, pri čemu R^-CI označava pogodno komercijalno ili sintetski dostupno 6-člano hloro-supstituisano heteroarilno jedinjenje, a u prisustvu paladijumskog katalizatora, baze kao što su Na2C03i slične, u rastvaraču kao što je 2-metil-tetrahiđrofuran (2-metil-THF) i slični, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 80°C. U prioritetnom postupku pripreme, paladijumski katalizator označava PdCb(dppf)-dcm adukt, baza označava Na2C03, a rastvarać je 2-metil-THF Jedinjenje opšte formule (Vic) se može sintetisati i iz jedinjenja opšte formule (XI) estarskom hidrolizom. U prioritetnom postupku hidrolize, jedinjenje opšte formule (XI) u metil-THF se tretira vodenim NaOH da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (Vic).
[0117]Prema Šemi C, supstituisana heteroarilna jedinjenja R<2>CI opštih formula (XIVa) i (XVIb) se dobijaju iz komercijalno dostupnih ili sintetički pnstupačnih jedinjenja opšte formule (Xllla) ili (Xlllb). Pirimidoli opštih formula (Xllla) ili (Xlllb) su komercijalno dostupni ili se pripremaju reakcijom supstituisanih alkil rnalonata opšte formule (XII), pri čemu R" označava radikal halogenog elementa, sa ureom u prisustvu baze kao što su natrijum etoksid i slične; u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača. Hlorisanje komercijalno dostupnih pirimidinola opšte formule (Xlllb) ili sintetički dostupnih jedinjenja opšte formule (Xllla) upotrebom agensa za hlorisanje, kao što su oksalil hlorid i slični; u rastvaraču kao što je CH2CI2, u prisustvu baze kao što su N,N-dimetilanilin i slične; na temperaturama u opsegu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, obezbeđuje hloropirimidine opštih formula (XIVa) ili (XIVb). Dodatno, razmatraju se i hloropirimidini opštih formula (XIVa) ili (XIVb). Hloropirimidini opšte formule (XIVa) ili (XIVb) reaguju sa Grignard-ovim reagensom (R MgBr) opšte formule (XV); u prisustvu katalitičke količine Fe(acac)3, u rastvaraču kao što je EkO na 0°C i time se obezbeđuju alkilni hloropirimidini opšte formule (XVIa) ili (XVIb).
[0118]Prema Šemi D, jedinjenja opšte formule (XX) se dobijaju od sintetički pristupačnog ili komercijalno dostupnog 2-benzil-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola, najpre dodavanjem zaštitne grupe na sekundarni azot 2-benziloktahidro-pirolo[3,4-cjpirola u obliku karbamata. U prioritetnom primeru primene predmetnog pronalaska, karbamat označavaterc-butilkarbamat (boe) koji se uvodi tretiranjem 2-benzil-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola sa di-fe/Tbutil-dikarbonatom, u rastvaraču kao što je DCM, dajući jedinjenje (XVII). Jedinjenje (XVIII) se dobija tretiranjem jedinjenja (XVII) sa gasovitim vodonikom, u prisustvu katalizatora. U posebno prioritetnom primeru primene, koristi se katalizator Pd na ugljeniku, u rastvaraču kao što je MeOH, a u prisustvu AcOH. Jedinjenje opšte formule (XIX) se priprema tretiranjem jedinjenja (XVIII) sa jedinjenjem opšte formule R<2>CI, pri čemu je R<2>kao što je to definisano prilkom opisa jedinjenja opšte formule (I). Komercijalno dostupna ili sintetski pristupačna odgovarajuća heteroarilna jedinjenja opšte formule R<2>CI reaguju sa jedinjenjem (XVIII) u prisustvu pogodno izabrane tercijarne organske ili neorganske baze, kao što su to CsjCOa, Na2CCb, TEA i slične; u rastvaraču kao što su DMF, dihlorometan, THF, n-butanol i slični; na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, upotrebom konvencionalnog ili zagrevanja u mikrotalasnoj pećnici, i time je obezbeđena sinteza jedinjenja opšte formule (XIX). U prioritetnom primeru primene, baza označava Cs;CC>3, a rastvarao DMF. Uklanjanje ferc-butilkarbamata (boe) u jedinjenjima opšte formule (XIX) postiže se upotrebom postupaka poznatih stručnjaku iz odgovarajuće oblasti, kao što su to upotreba HCI, TFA ili p-toluensulfonske kiseline, u rastvaraču kao što je CH3OH, dioksan ili CHzClj. U prioritetnom primeru primene. jedinjenje opšte formule (XIX) se tretira sa TFA u DCM ili HCI da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (XX).
[0119]Jedinjenja opšte formule (XX) se takođe dobijaju polazeći od 2-benzil-oktahidropirolo[3,4 cjpirola. Imajući u vidu postupak prikazan na Šemi D, 2-benzil-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol se tretira sa R<2>CI, pri čemu je R<2>kao što je to prethodno definisano u opisu dobijanja jedinjenja opšte formule (I). Komercijalno dostupna ili sintetički pristupačna odgovarajuća supstituisana heteroarilna jedinjenja opšte formule R<2>CI dobijaju se u reakciji jedinjenja 2-benziloktahidro-pirolo[3,4-c]pirola u prisustvu tercijarne organske ili neorganske baze kao što su CS2CO3. Na2COj, TEA i slične, u rastvaraču kao što su DMF, dihlorometan, THF i slični; na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača, a označena su kao jedinjenja opšte formule (XXI). U prioritetnom primeru primene pronalaska, baza označava Cs;C03a rastvarač DMF. Jedinjenje opšte formule (XX) se dobija tretiranjem jedinjenja opšte formule (XXI) sa gasovitim vodonikom, u prisustvu katalizatora i u rastvaraču kao što je AcOH. U prioritetnom primeru primene, katalizator označava Pd na ugljeniku.
[0120]Prema Šemi E, jedinjenje opšte formule (I) se dobija iz jedinjenja opšte formule (XIX), (XX) ili (XXI) reakcijom jedinjenja opšte formule (XIX), (XX) ili (XXI) sa jedinjenje opšte formule R<1>C02H pod uslovima sinteze amida Jedinjenja opšte formule R'COjH, u kojima je R<1>kao što je definisano prilikom opisa jedinjenja opšte formule (I), su komercijalno dostupna, kao što je to prethodno opisano ili su sintetički pristupačna upotrebom odgovarajućih supstituisanih arilnih ili heteroarilnih karboksilnih kiselina. U prioritetnom primeru primene, jedinjenje opšte formule (XIX), (XX) ili (XXI), bilo u vidu slobodne baze ili u vidu soli kiseline, reaguje sa jedinjenjem opšte formule R^C^H, u prisustvu agensa za dehidratadju kao što su to HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT; prikladno izabrane baze poput DIPEA, TEA i sličnih; u organskom rastvaraču ili njihovoj smeši, kao što su to toluen, acetonitril, etil acetat, DMF, THF, metilen hlorid i slični; a da bi se dobilo jedinjenje opšte formule (XXII), (XXIII) ili (I). U posebno prioritetnom primeru primene, agens za dehidrataciju označava HATU, a bazu DIPEA.
[0121]U alternativnom primeru primene pronalaska, jedinjenje opšte formule R'COjH (kao što je prethodno opisano) se najpre može prevesti u jedinjenje opšte formule R1COCI ili jedinjenje opšte formule R'COCI koje je komercijano dostupno kao supstituisan aril sulfonil hlorid. U prioritetnom primeru primene, jedinjenje o<p>šte formule R'COjU se tretira tionil hloridom u rastvaraču kao što je toluen da bi se dobilo jedinjenje opšte formule R COCI. Jedinjenje opšte formule (I) se dobija tretiranjem jedinjenja opšte formule R COCI sa jedinjenjem opšte formule (XIX), (XX) ili (XXI), pogodno izabranom tercijarnom organskom bazom kao što su TEA i slične, u rastvaraču kao što su dihlormetan. THF i slični, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača. Jedinjenje opšte formule (II) se dobija tretiranjem jedinjenja opšte formule R'SCbCI, sa jedinjenjem opšte formule (XIX), (XXI) ili (XXV), gde R<4>označava (5-trifluorometil)-piridin-2-il, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il ili hinoksalin-2-il grupu; prikladno izabranom tercijarnom organskom bazom kao što su TEA i slične, u rastvaraču kao što su dihlorometan. THF i slični, na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača.
[0122]Imajući u vidu Šemu E, stručnjak iz oblasti može lako prepoznati da redosled transformacija koji je prikazan na Šemama D i E može biti promenjen tako da se najpre uspostavi aminska veza i tako dobiju jedinjenja opštih formula (XXII) i (XXIII). Uklanjanje N-benzilne grupe iz jedinjenja opšte formule (XXII) ili uklanjanje karbamata iz jedinjenja opšte formule (XXIII) praćeno je reakcijom sa jedinjenjem R Cl, pri čemu je R<2>CI kao što je to preathodno opisano u primeru sinteze jedinjenja opšte formule (I).
[0123]3-Fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiseline i 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina se pripremaju u skladu sa postupkom prikazanim na Šemi H. 3-Fluoroftalni anhidrid se rastvara u rastvaraču kao što je MeOH, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, da bi se obezbedili kiseli-estri (XXVIIa) i (XXIIb). Konverzija kiseline u hlorid kiseline se postiže pod standardnim uslovima hlorisanja. U prioritetnom postupku, kiselina se zagreva sa oksalil hloridom u rastvaraču kao što je DCM. Sledeća reakcija navedenog hlorida kiseline sa N-hidroksiacetamidom u rastvaraču kao što je CH2CI2obezbeđuje smešu estara (XXVIIIa) i (XXVIIIb). Konačno, estri (XXVIIIa) i (XXVII lb) se prevode u smešu estara (XXIXa) i (XXIXb), kao i kiselina (XXXa) i (XXXb) pomoću tretmana sa bazom, prioritetno natrijum acetatom, a u prisustvu rastvarača, prioritetno t-BuOH.
[0124]Alternativno, kiselina (XXXa) se najpre može sintetisati prevođenjem 2-fluoro-6-jodbenzojeve kiseline u hlorid kiseline reakcijom sa agensom za hlorisanje, kao što je oksalil hlorid, u rastvaraču kao što je DCM, a u prisustvu katalitičke količine DMF, na temperatura od 0°C. Sledeća reakcija pomenutog hlorida kiseline sa N-hidroksiacetamidom u rastvaraču kao što je CH2CI2obezbeđuje (2)-N'-((2-fluoro-6-jodobenzoil)oksi)acetimidamid. 5-{2-Fluoro-6-jodofenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol se priprema reakcijom (Z)-N'-((2-fluoro-6-jodobenzoil)oksi) acetimidamida sa natrijum acetatom, u rastvaraču kao što je terc-butanol, na temperaturama od 100°C do 110*0 3-Fluoro-2-(3-metil-1,2.4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina (XXXa) se priprema reakcijom 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazola sa Grignard-ovim reagensom kao što je i-PrMgCI. u pogodnom rastvaraču kao što su THF i slični, na temperaturi od -78°C Naknadno dodavanje gasa CO2, na temperaturi od -78°C obezbeđuje 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojevu kiselinu (XXXa).
[0125]Deuterizovana pirimidinska jedinjenja opšte formule (XXXII) se pripremaju shodno postupku prikazanom na Šemi H. Acetilaceton reaguje sa neorganskom bazom kao što K2CO3u deuterizovanoj vodi. na temperaturi u rasponu od 100°C do 120<*>C, dajući 1,1,1,3,3,3,5,5-oktadeu1eriopentan-2,4-dion 1,1 ,l,3,3,3,5,5-Oktadeuteriopentan-2,4-dion zatim reaguje sa deuterizovanom ureom, u rastvaraču kao što je deuterizovan etanol. 35% tež DCI u D20, na temperaturama od 90°C do 100°C, a da bi se obezbedili deuterizovani pirimidinoli opšte formule (XXXI). Hlorisanje pod standardnim uslovima hlorisanja obezbeđuju hlorodeuterizovana pirimidinska jedinjenja opšte formule (XXXII).
[0126]Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti prevedena u njihove odgovarajuće soli upotrebom postupaka poznatih stručnjacima iz date oblasti sinteze. Na primer, amini opšte formule (I) mogu biti tretirani trifiuorosirćetnom kiselinom (TFA), HCI, maleinskom kiselinom ili limunskom kiselinom u rastvaraču kao što su dietil etar (EtjO), CHjCIj, tetrahidrofuran (THF) ili metanol (MeOH), dajući odgovarajuće forme soli. U posebno prioritetnom primeru primene, kiselina označava HCI, dok je rastvarač izopropanol.
[0127]Jedinjenja pripremljena u skladu sa Šemama koje su prethodno opisane, mogu se obezbediti kao pojedinačni enantiomeri, dijastereoizomeri ili regioizomeri i to enantio-, dijastero- ili regiospecifićnom sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja pripremljena postupcima prikazanim na Šemama koje su prethodno navedene, mogu se alternativno dobiti kao racemske {1:1) ili ne-racemske (odnos nije 1:1) smeše ili kao smeše dijastereomera ili regioizomera. Kada pripremljene smeše predstavljaju racemske i ne-racemske smeše enantiomera, pojedinačni enantiomeri mogu biti izolovani upotrebom konvencionalnih postupaka razdvajanja koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u oblasti, kao što je to hiralna hromatografija, rekristalizacija, sinteza dijastereomernih soli, derivatizacija u dijasteroizomerne adukte, biotransformacija ili enzimska transformacija. U slučaju da se na navedeni način obrazuju regioizomerne ili dijastereomerne smeše, pojedinačni izomeri mogu biti odvojeni upotrebom konvencionalnih postupaka kao što su to hromatografija ili kristalizacija.
[0128] Primeri koji slede obezbeđeni su zarad dalje ilustracije predmetnog pronalaska i raznih prioritetnih primera njegove primene.
PRIMERI PRONALASKA
Hernija.
[0129] Prilikom dobijanja jedinjenja predmetnog pronalaska na načine koji su opisani u primerima koji slede, kao i zarad tumačenja odgovarajućih analitičkih podataka, praćeni su eksperimentalni i analitički protokoli navedeni u tekstu koji sledi, ukoliko to nije drugačije naznačeno. Ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcione smeše su mešane na magnetnoj mešalici, na sobnoj temperaturi (st) i u atmosferi azota. Kada je navedeno da je rastvor "osušen" to označava da je rastvor sušen upotrebom agenasa za sušenje, kao što su to NajS04ili MgSO.j. Kada je navedeno da su smeše. rastvori i ekstrakti "koncentrovani", to u principu označava da su isti koncentrovani na rotacionom uparivaču pod sniženim pritiskom. Reakcije u kojima je upotrebljavano mikrotalasno zračenje odvijale su se uz upotrebuBiotage tniciator\\\ CEM Discoverinstrumenata.
[0130] Normalno-fazna fleš hromatografija na koloni (FCC) urađena je upotrebom kolona sa silika gelom (SiOj) i to u vidu prethodno pripremljenih kertridža, kao i eluiranjem sa naznačenim rastvaračima. Preparativna reverzno-fazna tečna hromatografija visoke performanse (HPLC) rađena je na Gilson HPLC aparatu upotrebomXterra PrepRPiailiXBridgeC18 OBD (5 pm, 30 x 100 mm ili 50 x 150 mm) kolona, kao i elucijom sa gradijentom od 10 do 99% smeše acetonitrila i vode (20 mM NH4OH) tokom od 12 do 18 min, pri protoku tećnosti od 30 m L/min. Maseni spektri (MS) su dobijeni upotrebom Agilent-ovog aparata iz serije 1100 MSD za elektrosprej-jonizaciju (ESI) u pozitivnom modu, a ukoliko nije drugačije naznačeno. Izračunata (izrač.) masa odgovara tačnoj masi. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Bruker model DRX spektrometru. Format<1>H NMR podataka koji su navedeni u nastavku označava: hemijski pomak u ppm u odnosu na referentu vrednost dobijenu za tetrametilsilan (multiplicitet, konstanta kuplovanja predstavljena kao J u Hz, integracija).
[0131] Hemijski nazivi su određeni upotrebom kompjuterskog programaChemDraw Ultra6.0 2 (CambridgeSoft Corp., Cambndge, MA) ili ACD/Name, verzija 9 (Advanced Chemistrv Development, Toronto, Ontario, Kanada).
Intermedijer 1: 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0132]
[0133]5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina. U rastvor 5-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline (3,86 g; 14,65 mmol), dodati su 2H-[1,2,3]triazol (2,5 g; 36,2 mmol), Cs2C03(8,62 g; 24,5 mmol), frans-N,N'-dimetil-cikloheksan-1,2-diamin (0,4 mL), CuJ (244 mg) i DMF (13 mL), pa je sud otporan na dejstvo mikrotalasa u kome se smeša nalazila grejan na 100°C tokom 10 min. Smeša je zatim ohlađena, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom Na2S04i koncentrovan. Hromatografijom (DCM do 10% MeOH/1% HOAc/DCM) je izdvojen proizvod u vidu belog praha (2,14 g; 71%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,91 (s. 2H), 7,76 (dd,J= 8,9; 4,8 Hz, 1H), 7,59 (dd,J =8,5; 2,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H)
[0134]Intermedijeri 2-12 su pripremljeni na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1.
Intermedijer 2: 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0135]
[0136]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1. zamenom 2-jodobenzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom. U ovoj reakciji su dobijena dva proizvoda, 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina i 2-[1,2,3]triazol-1-il-benzojeva kiselina, usled prisustva tautomemih oblika 1,2,3-triazola.<1>HNMR(400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7 85 - 7,82 (m, 1H), 7,75 (dd,J =8,1; 1,0 Hz, 1H), 7,69 (td,J = 7,7;1,5 Hz, 1H), 7 60-7,55 (m, 1H).
Intermedijer 3: 2-[1,2,3]triazol-1-il-benzojeva kiselina.
[0137]
[0138]Jedinjenje iz naslova je izolovano prilikom sinteze Intermedijera 2. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6,70 (d,J- 0,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,7; 1.5 Hz, 1H), 6,30 (d,J =1,0 Hz, 1H), 6,24 -6,18 (m, IH), 6,17-6,11 (m, 1H), 6,01 (dd, J= 7,8, 1,0 Hz, 1H).
Intermedijer 4: 4-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0139]
[0140]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 4-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A.* HNMR (400 MHz, CD3OD): 7 93 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8 7; 5,9 Hz, 1H), 7,56 (dd,J = 9,2;2,5 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H).
Intermedijer 5: 3-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0141]
[0142]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 3-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,29(td, J =8,9; 0,9 Hz, 1H).
Intermedijer 6: 4-hloro-2-[1,2,3]triazol-2-H-benzojeva kiselina.
[0143]
[0144]Jedinjenje iz naslova je pripremljenonanačin analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 4-hloro-2-jodo-benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD); 7 93 (s, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,59 (dd.J= 8,3; 2,1 Hz, 1H).
Intermedijer 7: 5-jodo-2-[1,2,3]triazol-2-il-bQnzojeva kiselina.
[0145]
[0146]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 2-bromo-5-jodobenzojeve kiselina sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A.<*>H NMR (400 MHz, CD3OO): 8,09 (d,J -2,0, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,53 (d,J = 8,4,1H).
Intermedijer 8: 5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0147]
[014B]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 2-jodo-5-metil benzojeve kiseline sa 5-Fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A. ?H NMR (400 MHz. CD3OD); 7,87 (s 2H), 7,66 (d,J=1,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 2,45 (s, 3H).
Intermedijer 9: 5-hloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0149]
[0150]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1. zamenom 5-hloro-2-jodo-benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,82 - 7,74 (m. 2H), 7,71-7,66 (m, 1H).
Intermedijer 10:5-metoksi-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0151]
[0152]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1 zamenom 2-jodo-5-metoksi benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A. 'HNMR(400 MHz, CD3OD): 7,81 (s,J =6,4, 2H), 7,55(d. J = 8,8, 1H),7.33(d, J = 2,9, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8;2,9, 1H), 3,85 (s, 3H).
Intermedijer 11: 2-metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0153]
[0154]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 2-jodo-6-metil benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A, 'H NMR (400 MHz, CD3OD); 7.89 (s, 2H), 7,72 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,36 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 2,46 (S, 3H).
Intermedijer 12: 2-fuoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0155]
[0156]Postupak A: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 1, zamenom 2-fluoro-6-jodo-benzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 7 96 (s, 2H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,70 (td, J = 8,1; 5,1 Hz,1H), 7,59 (ddd, J = 9,7; 8,4;1,4 Hz, 1H).
[0157] Postupak B: 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina. U trogrii balon sa okruglim dnom zapremine 2 L postavljen iznad mehaničke mešalice i opremljen temperaturnom sondom, adapterom za zagrevanje, povratnim kondenzatorom i otvorom za azot, dodati su 2-fluoro-6-jodobenzojeva kiseline (127,6 g; 480 mmol), bakar jodid (4,57 g;
24 mmol) i CS2CO3(312,6 g. 959 mmol). Navedenim čvrstim supstancama je zatim dodat dioksan (640 mL), a dalje voda (2,6 mL; 144 mmol), 1H-1,2,3-triazol (55,6 mL; 959 mmol) i konačno /ra/7s-1,2-dimetilcikIoheksan-1,2-diamin (15,1 mL; 96 mmol). Smeša je zatim zagrevana do 60°C tokom 30 min, pa do 83°C tokom narednih 30 min i konačno do 100X tokom narednih 3 h. Nakon 3 h na 100°C, smeša je ohlađena i zatim su dodati 1 L MTBE i 1 L vode. Nakon energičnog mešanja, slojevi su razdojeni, a zatim je donji vodeni sloj zakišeljen do pH 1,72 sa -148 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovani Tako je dobijeno ulje tamne boje. Ulje je mešano preko noći u EtOAc (450 mL) i dobijeni talog je uklonjen filtriranjem. Matični rastvor je koncentrovan do čvrste supstance braon boje (106,21 g; 75tež.%, utvrđeno kvantitativnim HPLC postupkom, 79,7 g; 80%). 'h NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 - 8,13 (bs, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,74- 7,65 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H)
Intermedijer 13: 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina.
[0158]
[0159]Korak A: metil estar 5-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 500 mL je dodata 5-fluoro-2-jodo-benzojeva kiseline (23 g; 86,5 mmol) u metanolu (230 mL). U dobijeni rastvor je zatim dodata konc. sumporna kiselina (2,3 mL; 43,2 mmol). Reakciona smeša je dalje grejana do 65°C i mešana 15 h. Dobijena smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom i tako je dobijen sirovi proizvod koji je zatim raspodetjen između EtOAc (250 mL) i delimično zasićenog vodenog rastvora Na^COs(250 mL). Slojevi su energično promešani i dalje razdvojeni. Organski sloj je osušen upotrebom magnezijum sulfata, pa je dalje profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom i tako je dobijeno žuto ulje (23 g; prinos 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (dd,J= 8,7; 5,4 Hz. 1H), 7,54 (dd,J= 9,0; 3,1Hz, IH), 6,93 (m, 1H), 3,94 (s. 3H).
[0160]Korak B: metil estar 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 1 L, opremljen povratnim kondenzatorom, temperaturnom sondom i dovodom azota, dodat je metil estar 5-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline (23 g; 82 mmol) u anhidrovanom THF (250 mL). Potom je dodat anhidrovan trietilamin (34 mL; 246,4 mmol), pa je dobijena smeša degasirana parom azota tokom 5 minuta. Dalje je dodat pinakol boran (17,9 mL; 123,2 mmol) i reakciona smeša je još jednom degasirana tokom 5 minuta. Na kraju, dodati su tri(o-toliljfosfin (1.25 g; 4,1 mmol) i paladijum acetat (461 mg; 2,053 mmol), pa je reakciona smeša ponovo degasirana parom azota. Smeša je zatim grejana do 65°C i mešana 1h Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena dodavanjem delimično zasićenog rastvora amonijum hlorida (250 mL), a dobijeni slojevi su zatim razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom etil acetata (250 mL), dok su organski slojevi objedinjeni i osušeni upotrebom magnezijum sulfata. Nakon filtriranja i koncentrovanja, dobijen je sirovi proizvod u vidu žutog ulja (23 g). Sirovi proizvod je zatim resuspendovan u 25% smeši EtOAc i heksana (250 mL). Dobijene čvrste supstance nisu predstavljale željeni proizvod i uklonjene su filtriranjem. Rezultujući rastvor je dalje koncentrovan do žutog ulja (21 g; 75 tež.% prioritetno, 16.1 g stvarnog proizvoda, prinos 70%). koji je u sledećem koraku korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja,<1>H-NMR analizom je utvrđeno da sirovi proizvod sadrži 14 tež.% pinakola, 6,5 tež.% liganda, kao i 4 tež.% des-jodo polaznog materijala. 'HNMR (400 MHz,CDCI3): 7,61 (dd,J " 9,5;2,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H). 7,21(td, J- 8,3;2.5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,41 (s, 12H).
[0161]Korak C; metil estar 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 250 mL dodat je metil estar 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline (5,9 g; 21,06 mmol) u 2-metil-THF (50 mL). U dobijeni rastvor su zatim dodati 2-hloropirimidin (2,9 g; 25,28 mmol), natrijum karbonat (6,7 g; 63,19 mmol) i voda (17 mL), pa je smeša degasirana 30 minuta. Dalje je dodat PdC;(dppf)-dcm adukt (CAS#72287-26-4)
(0,688 g; 0,843 mmol) i reakciona smeša je degasirana još jednom tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dalje grejana do 74°C i mešana preko noći. U dobijeni rastvor su zatim dodati dietil etar (100 mL) i voda (100 mL), pa su slojevi dobro pomešani i zatim razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom dietil etra (100 mL), a organski slojevi su objedinjeni, osušeni iznad magnezijum-sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom do sirovog materijala braon boje (5,85 g; prioritetno 49%, 2,87 stvarnog proizvoda). Sirovi proizvod je dalje prečišćen rekristalizacijom u 10% smeši EtOAc i heksana. Dobijena smeša je grejana do 70"C i potom lagano ohlađena do sobne temperature. Nakon filtriranja, dobijen je željeni proizvod u vidu čvrste supstance braon boje (1,72 g stvarnog proizvoda, ukupan prinos nakon rekristalizacije - 35%) fH NMR (400 MHz, CDCI3): 8,78 (d,J = 4.9 Hz. 2H), 8,09 (dd,J= 8,7; 5,5 Hz, 1H), 7,39 (dd,J= 8,6; 2,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 3,77 (s, 3H).
[0162]Korak D; 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina. U rastvor metil estra 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilbenzojeve kiseline (1,72 g; 7,407 mmol) u 2-metil-THF (20 mL) su dodati natrijum hidroksid (0,74 g: 18,517 mmol) i voda (20 mL). Smeša je zatim grejana do 72°C i mešana 2 časa. Slojevi su razdvojeni, pa je vodeni sloj ekstrahovan dodatnom količinom MTBE. Potom je u vodeni sloj u kapima dodavan 50% vodeni rastvor HCI da bi se postigao pH 1. Dobijene čvrste supstance su izdvojene filtriranjem, pa je tako dobijen željeni proizvod u vidu beličaste čvrste supstanca (1,34 g; prinos 83%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD); 8,82 (d,J= 5,0 Hz, 2H), 7,89 (dd,J =8,6; 5,4 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 9,0; 2,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H).
Intermedijer 14: 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina.
[0163]
[0164]Korak A: metil estar 2-fluoro-6-jodo-benzojeve kiseline U balon sa okruglim dnom zapremine 200 mL su dodati 2-fluoro-6-jodo-benzojeva kiselina (7,5 g; 28,2 mmol), LiOH-HaO (1,42 g; 33,8 mmol) i THF (100 mL). Dobijena smešajeje grejana do 50<*>C i mešana 2 časa. Zatim je dodat dimetil sulfat (4,03 mL; 42 3 mmol) i smeša je zagrejana do 65°C. Nakon 2 h, smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je NHaCI^j (50 mL; 13 tež.%, rastvor). Dva nastala sloja su dobro promešana, a zatim razdvojena. Organski sloj je osušen upotrebom MgS04, pa je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje svetio braon boje (7,79 g; prinos 99%). H NMR (400 MHz, CDCb): 7,68 - 7,60 (m. 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
[0165]Korak B: metil estar 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-{1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 500 mL su dodati metil estar 2-fluoro-6-jodo-benzojeve kiseline (7,29, 26,0 mmol) i anhidrovani THF (150 mL), Ova smeša je zatim ohlađena do 0°C i u kapima je dodat/-PrMgCI (13,7 mL; 2 M u THF, 27,3 mmol) Nakon 10 minuta, dodat je 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (5,58 mL; 27,3 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 30 min je dodat NH4CI(a<j, (150 mL; 13 tež.%, rastvor), slojevi su energično promešani i potom razdvojeni, pa je vodeni stoj ekstrahovan sa 100 mL MTBE. Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani do finalne mase od 6,07 g (90 tež.%. prinos 75%).<:>HNMR (400 MHz, CDCI3):7,47 - 7,38 (m, 2H), 7.17-7,11 (m, 1H), 3 92 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
[0166]Korak C: metil estar 2-f!uoro-6-pirimidin-2-il-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 250 mL pod azotom su dodati metil estar 2-fluora-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeva kiselina (5,46 g, 19,5 mmol) u 2-metil-THF (50 mL), 2-hloropirimidin (2,68 g; 23,4 mmol) i natrijum karbonat (6,2 g; 58,5 mmol) u vodi (17 mL). Zatim je dodat PdC2(dppf)-dcm adukt (CAS#72287-26-4) (1,27 g; 1,56 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 74°C, pa mešana 2,5 h. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa MTBE (50 mL) i vodom (80 mL), slojevi su dobro pomešani i zatim razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom MTBE (100 mL), a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom magnezijum-sulfata, profiltrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni fleš hromatografijom (0-25% EA/heksani) da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova (1,72 g; 72 tež.%, prinos 30%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 8,1; 5,6 Hz, 1H), 7.28-7,20 (m, 2H). 3,92 (s. 3H)
[0167]Korak D: 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina, U rastvor metil estra 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeve kiseline (1,36 g: 5,85 mmol) u 2-metil-THF (20 mL), dodat je natrijum hidroksid (2 M u vodi. 9,3 mL; 18,6 mmol). Smeša je zatim zagrevana do 72°C i mešana tokom 9 h. Slojevi su dalje razdvojeni, pa je vodeni sloj zakišeljen do pH 2 ukapanjem 50% HCI(aq) (3,1 mL). Dobijena čvrsta supstanca je mešana 1h i dalje je izdvojena filtriranjem, isprana vodom, MTBE i heptanima i zatim osušena. Tako je dobijen željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (1,12 g; prinos 88%).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,83 (d,J=4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 7,9; 0,8 Hz, 1H), 7,59(td, J -8,1; 5,6 Hz, 1H), 7,40 (t,J =4,9 Hz, 1H), 7,34 (ddd,J= 9,4; 8,4; 1,0 Hz, 1H).
Intermedijer 15: terc-butil estar heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline.
[0168]
[0169] Korak A. terc-butil estar 5-benzil-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline. U rastvor 2-benzil-oktahidropirolo[3,4-c]ptrola (5,62 g; 27,8 mmol) u DCM-u (100 mL) dodat je (Boc)20 (6,16 g; 28,2 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 24 h na 23<*>C. Rastvaraćje uklonjenin vacuoi dobijeni proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) masa izrač. za CisHjeNjC^, 302,41; m/z utvrđen, 303,2 [M+H]\ 1H NMR (400 MHz, CDCb): 7,36 - 7,20 (m, 5H), 3,61 - 3,46 (m, 4H), 3,24 (br s, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2.43 - 2,30 (m, 2H). 1,50 - 1.42 (s, 9H).
[0170]Korak B: terc-butil estar heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline. Terc-butil estar 5-benzil-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (19,85 g; 65,6 mmol), MeOH (200 mL), HOAc (3 mL) i 10% Pd/C Degussa tipa (400 mg) su sipani u ampuluParršejkera i mešani tokom 3 dana u pari vodonika pod pritiskom od 70 psi. Dobijeni materijal je profiltriran kroz Celite® i koncentrovan. Sirova smeša je zatim prečišćena fleš hromatografijom na koloni (FCC) (eluent - DCM do 10% MeOH/DCM koji je sadržavao 1% NHaOH) i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova. MS (ESI) masa izrač. za CnHjoNjO?: 212,29; m/z detekt. 213,2 [M+H]\<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 3.60-3,55 (m. 2H). 3,38-3,25 (m, 4H), 2,95-2,86 (m, 4H), 1,47 (s, 9H),
Intermedijer16:(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0171]
Postupak A:
[0172]Korak A: terc-butil estar 5-(2-fluoor-6-[1,2 3]triazol-2-il-benzoil)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-kanboksilne kiseline. U trogrli balon sa okruglim dnom zapremine 100 mLsu sipani toluen (8,5 mL), vodeni rastvor natrijum karbonata (1,42 g u 10,7 mL vode) i Intermedijer 15 (0,905 mg; 4,26 mmol). Ovakva dvofazna smeša je zatim ohlađena do 0°C. Nakon hlađenja do 0°C. preko dvofazne smeše amina i vodenog rastvora natrijum karbonata je sipan 2-fluoro-6-(1,2,3]triazol-2-il-benzoil hlorid uz mešanje. Primećeno je da je reakcija egzoterma. Smeša je dalje ostavljena da se zagreje do sobne temperature i nakon 1h je uzet uzorak organskog sloja koji je neutralisan metanolom. Utvrđeno je da je ostala mala količina kiselog hlorida (u vidu metil estara). Iz navedenog razloga, dalje je dodato još amina (-50 mg) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju ovog vremenskog perioda, slojevi su razdvojeni i u organski sloj je dodato 100 mL metanola. Organski sloj je dalje koncentrovan, prečišćen fleš hromatografijom na koloni (FCC) (eluent - gradijent od 5- 50% rastvora 10% MeOH, 0,1% NH4OH u DCM/DCM), Dobijene frakcije su objedinjenje i koncentrovane. Tako je dobijena bela penasta čvrsta supstanca (1,327 g; 76,8%). MS (ESI): izrač. masa za C20H2SFN5O3: 401,44; m/z detekt 346,2 [M+H-56f.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 7,91 - 7,73 (m, 3H), 7,53 - 7,39 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 1H), 4,00 - 2,76 (m, 10H), 1,52 - 1,33 (m, 9H).
[0173]Korak B: (2-fiuoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon. Terc-butil estar 5-(2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (1,3 g; 3,21 mmol) je rastvoren u DCM (6,0 mL) i zatim je dodat TFA (3,0 mL), pa je smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dalje je uklonjen rastvarać, pa je ostatak vraćen u DCM i baznost rastvora je povećana dodavanjem 1 N vodenog rastvora NaOH. Slojevi su razdvojeni. Vodena faza je zatim ekstrahovana još dva puta sa DCM (i malom količinom MeOH), a organski slojevi su objedinjeni, osušeni (Na2SOj), profiltrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu slobodne baze, (2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirrol- 2-il)-metanona, kao viskozni ostatak za koji je dalje utvrđeno da je veoma higroskopan (950,6 mg; 93,3%). MS (ESI): izrač. masa za C5H16FN5O, 301,32; m/z detekt. 302,2
[M+H]<+><1>H NMR (400 MH2, CDCb): 7,90 - 7,73 (m. 3H), 7,54 - 7.42 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 3,85 - 2.65 (m, 10H).
Postupak B:
[0174] Korak A: U smešu 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (0,97 g; 4,71 mmol), terc butil estra heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 15; 1,0 g; 4,71 mmol) i HATU (2,68 g; 7,06 mmol) u DMF (18,8 mL) dodat je DIEA (2,43 mL; 14,13 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SO«), profiltrirani i koncentrovani. Tako je dobijen sirovi proizvod. Prečišćavanje (FCC) (eluent - 5-50% rastvor 10% MeOH, 0,1% NH4OH u DCM/EtOAc tokom 25 minuta, a 50-100% od 25. do 35. minuta) je obezbedilo željeno jedinjenje, terc-butil estar 5-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hekahidro-pirolo[3,4-c)pirol-2-karboksilne kiseline (0,376 g; 19,5%)
[0175] Korak B: (2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak A, Korak B.
Intermedijer 17: bifenil-2-il-{heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0176]
[0177] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak B, zamenom bifenil-2-karboksilne kiseline sa 2-fluoro-6-{1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u koraku A.
Intermedijer 18: [5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-if]-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0178]
[0179]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak B, zamenom 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-karboksilne kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3] triazol-2-il-benzojevom kiselinom u koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C17H18FN3OS, 331,41; m/z detekt. 332,1 [M+1]\ 'H NMR (400 MHz, CDCb): 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,21-7,10 (m,2H), 3.79- 3,70 (m, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,22-3,13 (m. 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,85 - 2,45 (m, 8H).
Intermedijer 19: (heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak B, zamenom 5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C17H19N5O, 297,36; m/z detekt. 298,2 [M+1]<+>.<:>HNMR (400 MHz, CĐCI3): 7,88 - 7,76 (m. 3H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 3,81 - 2,59 (m, 10H), 2,42 (s, 3H).
Intermedijer 20: 2 (heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(2-[1,2,3]triazol-2-ilfenil)-metanon.
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16. Postupak B, zamenom 2-[1,2.3]triazol-2-iI-benzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol- 2-il-benzojevom kiselinom u koraku A. MS (ESI): izrač. masa za Ci5H,7N50, 283,33; m/z detekt. 284,1 [M+1]<*>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d,J =8,2, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 3,99 - 2,42 (m, 11H).
Intermedijer 21: (5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0184]
[0185]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak B, zamenom 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (Intermedijer 97) sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u koraku A. MS (ESI): izrač. masa za Ci5Hi6FN50, 301,32; m/z detekt 302,0 [M+1]<*>,'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,96 (dd,J= 9,0; 4,8, 1H), 7,85 -7,74 (m, 2H), 7.25- 7,17 (m. 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 3.78-2,48 <m. 10H).
Intermedijer 22: (4-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0186] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, Postupak B, zamenom 4-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u koraku A. MS (ESI): izrač. masa za Ci5HisFN50, 301,32; m/z detekt. 302,0 [M+1]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,90 - 7,72 (m, 3H), 7,43 - 7,35 (m, 1H). 7,17 - 7,08 (m. 1H), 3,81 - 3,62 (m, 2H), 3,39 - 2,56 (m, 8H).
Intermedijer 23: 2-{4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0187]
Postupak A:
[0188]Korak A: terc-butil estar 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline. Pomešani su terc-butil estar heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (1,20 g; 5,6 mmol), 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidin (1,03 g; 7,2 mmol), CS2CO3(2,12 g, 6,5 mmol) i DMF (15 mL) i smeša je grejana do 100°C tokom 24 časa. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se ohladi, pa su dodati voda i EtOAc. Proizvodi su ekstrahovani sa EtOAc, osušeni upotrebom NajSOa i koncentrovani. Dobijena sirova smeša je zatim prečišćena fleš hromatografijom na koloni (EA/Hek) i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (1,27 g; 71%). MS (ESI) masa izrač. za C17H26N4O2318,42; m/z detekt. 319,2 [M+H]*. 1H NMR (400 MHz, CDCI3); 6,25 (s, 1H) 3,85-3,75 (m. 2H), 3,69 - 3,46 (m, 4H), 3,38-3,20 (m, 2H), 2,94 (br s, 2H), 2,29 (s,6H), 1,44 (s, 9H)
[0189]Korak B: 2-(4,6-dimetil-pirimtdin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol. Terc-butii estar 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c)pirol-2-karboksi!ne kiseline (0,92 g; 2,9 mmol). DCM (10 mL) i TFA (5 mL) su mešani na 23"C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana da bi se uklonile isparljive materije, pa je razblažena sa EtOAc i 1N vodenim rastvorom NaOH i ekstrahovana sa EtOAc (3x) Organske frakcije su dalje osušene i koncentrovane i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (0,61 g; 96%) koje je sadržavalo malu količinu DCM. Jedinjenje je dalje korišćeno kao takvo. MS (ESI) masa izrač. za C,2H,8N4, 218,30; m/z detekt. 219,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 6,27 (s, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2,29 (s, 6H)
Postupak B:
[0190]Korak A: 2-benzil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3.4-c]pirol. U trogrli balon sa okruglim dnom zapremine 3 L, opremljen mehaničkom mešalicom, povratnim kondenzatorom, temperaturnom sondom i ulaznim otvorom za azot, dodat je 2-benzil-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol (109 g; 538.8 mmol) u DMF (1,6 L) U dobijeni rastvor su zatim dodati 2-hloro-4,6-metilpirimidin (76,8 g; 538,8 mmol) i CS2CO3(351,1 g, 1,08 mol). Heterogena smeša je dalje grejana do 100°C i mešana tokom 15 časova. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena etil acetatom (1,5 L) i vodom (1,5 L). Slojevi su dobro promešani pa razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom količinom etil acetata (1,5 L), a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Tako je dobijena čvrsta supstanca smeđe boje (160 g; prinos 96%). MS (ESI) masa izrač. za C19H24N4, 308,20; m/z detekt. 309 [M+H]*. 1H-NMR (500 MHz. CDCb): 7 32 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,54 (dd, J = 11,4; 3,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 2H) 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m. 2H), 2,35 - 2,24 (s, 6H).
[0191]Korak B: 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c)pirol-HOAc. U autoklav pod visokim pritiskom zapremine 4 L. opremljen mehaničkom mešalicom, temperaturnom sondom, adapterom za grejanje i otvorom za dovod gasa, dodati su 5% Pd/C (66,9 g; Johnson Matthev 5R338, 56,8% H20, 3,45 mol%), rastvor 2-benzil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo|3,4-c]pirola (160 g; 519 mmol) i sirćetna kiselina (30 mL; 519 mmol) u etanolu (3,2 L). Smeša je mešana na 50°C pod pritiskom H2(g> od 50 psi tokom 4 h. Katalizator je uklonjen i dobijeni rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (144 g; kvantitativni prinos) u vidu HOAc soli. MS (ESI): masa izrač. za Ci2H,8N4, 218,15; m/z detekt. 219 [M+H]<*>.<1>H-NMR
(CDCb, 400 MHz): 6,30 (s, 1H). 3,79 - 3.59 (m, 4H). 3,39 (m, 2H), 3,09 - 2,38 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,93 (s, 3H)
Intermedijer 24: [4-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amin.
[0192]
[0193]Korak A: Intermedijer 24 je dobijen na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, postupak A, zamenom (4-hloro-6-metoksi-pirimidin-2-il)-dimetil-amina sa 2-hloro-4 6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. Tako je obezbeđen terc-butil estar 5-(2-dimetilamino-6-metoksi-pirimidin-4-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline.
[0194]Korak B: [4-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amin. Smeša terc-butil estra 5-(2-dimetilamino-6-metoksi-pirimidin-4-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (700 mg) i TFA (10 mL) je mešana u dioksanu (30 mL) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Zatim su uklonjeni kiseline i rastvarači i dobijena je sirova so trifluorosirćetne kiseline iz naslova (1,3 g). Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (FCC) upotrebom 0-10% MeOH (2 M NH3) i DCM (gradijent) da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (155 mg; 30,4%). MS (ESI) masa izrač. za Ci3H2tN50 263,34; m/z detekt 264,1 [M+H]<*>. Intermedijer je zatim korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 25: [6-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin.
[0195]
[0196]Korak A: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, postupak A, zamenom (6-hloro-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-dimetil-amina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. Tako je dobijen terc-butil estar 5-(6-dimetilamino-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline.
[0197]Korak B: {6-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin. Smeša terc-butil estra 5-(6-dimetilamino-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline (600 mg) i TFA (10,0 mL) je mešana u dioksanu (30,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Zatim su uklonjeni kiselina i rastvarači i dobijena je sirova so trifluorosirćetne kiseline iz naslova (800 mg; 165%). Sirovi materijal je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (FCC) upotrebom 0-10% smeše MeOH (2M NH3) i DCM (gradijent) kao eluentom da abi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova (260 mg; 53,5%). MS (ESI) masa izrač. za C,3Hi8P3N5, 301 32; m/z detekt. 302,2 [M+H]<*>. Intermedijer je korišćen kao takav u narednim reakcijama.
Intermedijer 26: 2-(4-fenil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol
[0198]
[0199]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, postupak A, zamenom 2-htoro-4-fenil-pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za C29H26N4O 266,35; m/z detekt. 267,2 [M+H]* 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6,78 - 6,70 (m, 1H). 6,55-6,49 (m, 2H), 5,97 - 5,82 (m, 3H), 5,60 - 5,47 (m. 1H), 2,30-2,20 (m,2H). 2,02(dd, J =11,6: 2.6 Hz, 2H). 1.58 (brs, 2H), 1,42 (brs, 2H), 1,23 (br s, 2H).
Intermedijer 27: 2-(4-metil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol
[0200]
[0201]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, postupak A, zamenom 2-hloro-4-metil-pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za CnHi6N4, 204,28; m/z detekt. 205,2 [M+H]* 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8,20 - 8,12 (m, 1H), 8,16 (d,J -5,0 Hz 1H). 6.43 - 6.33 (m, 1H), 6,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,52 (dd. J = 11.6; 3,2 Hz, 2H), 3,16 (dd,J -11.1; 6,5 Hz. 2H), 2,97 - 2,77 (m, 5H), 2,33 (s, 3H).
Intermedijer 28: 2-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-benzooksazol.
[0202]
[0203]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, postupak A, zamenom 2-hloro-benzooksazola sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za C11H16N4, 229,28; m/z detekt. 230,15 [M+H]* 'H NMR (400 MHz, CDCb): 7,43 - 7,33 (m. 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,120-7,13 (m, IH), 7,05-6,98 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,55 (dd, J= 10,9; 3,2 Hz, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H). 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 2H).
Intermedijer 29: 2-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-metil-hinoksalin.
[0204]
[0205]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hioro-3-metil hinoksalina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za C^HibNj, 254,34; m/z detekt. 255,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78 (dd,J= 8,2; 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd,J =8,3; 0,9 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,58 (dd, J =11,0; 3.1Hz, 2H). 3,18-3,12 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,81 (dd,J= 11,6; 4,0 Hz,2H),2,75 (S, 3H).
Intermedijer 30: 2-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-trifluorometil-hinoksalin.
[0206]
[0207]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-3-trifluorometil-hinoksalina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za C15H15F3N4, 308,31; m/z detekt. 309,2 [M+H]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 2H), 7,60-7,52 (m. 1H), 3,81-3,73 (m, 2H). 3,61 (dd, J = 11,3; 3,0 Hz, 2H), 3,18-3,13 (m. 2H). 2,99 - 2.92 (m, 2H), 2,78 (dd, J= 11,6; 4,1 Hz, 2H).
Intermedijer 31: 2-(6-metil-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol
[0208]
[0209]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 4-h!oro-6-metil-2-trifluorometil-pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI) masa izrač. za CuHtsFaN^, 272,27; m/z detekt. 273,2 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6,48 (s, 1H), 3,90-3,24 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,00 (br s, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H).
Intermedijer32:2-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0210]
[0211] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-4 metoksi-pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C11H16N4O, 220,27; m/z detekt. 221,2 [M+1]<*>.'H NMR (400 MHz. CD3OD): 8.00 (d, J = 6,0, 1H), 6,12 (d,J= 6,0, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 4H), 3,28 - 3,15 (m, 4H).
Intermedijer 33: 2-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol
[0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 24, zamenom 2-hloro-4-trifluorometil-pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za CnH^FjN,!, 258,25; m/z detekt. 259,1 [M+1]*. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,52 (d,J =4,9, 1H), 6.88-6,83 (m, 1H), 3.94 - 3,54 (m, 6H), 3,29 - 3,11 (m, 4H).
Intermedijer 34: 2-(3,6-dimetil-pirazin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol
[0214]
[0215]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 3-hloro-2.5-dimetil-piraztna sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C^H^NU, 218,30; m/z detekt. 219,2 [M+1]<*>.<1>HNMR(400 MHz, CDCb): 10,13 - 9.85 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,71-3,40 (m, 6H) 3,17 (s, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Intermedijer 35: 2-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-hinoksalin
[0216]
[0217]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2 hloro-hinoksalina sa 2-hloro-4,6-dimeti!-pirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C14H16N4, 240.31; m/z detekt. 241,2 [M+1]<*>,<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,39 - 8,34 (m, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 3,95 - 3,80 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,27 - 3,11 (m, 2H), 3,08 - 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,82 (m, 2H).
Intermedijer 36: [4-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-dimetjl-amin
[0218]
[0219]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom (4-hloro-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-dimetit-amina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u Koraku A. MS ( ESI): izrač. masa za C34H18F3N5, 301,32; m/z detekt. 302.1 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5,92 (s, 1H), 3,91 - 3.54 (m, 2H), 3,50 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 9H), 2,99-2,75 (m, 4H).
Intermedijer 37: (heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(2-tiofen-2-il-fenil)-metanon.
[0220]
[0221]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, postupak B, zamenom 2-tiofen-2-il-benzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C17H1SN2OS, 298,41; m/z detekt. 299,1 [M+1]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,48 - 7,31 (m, 4H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H). 4,06 - 1,63 (m, 10H).
Intermedijer 38: (2,4-dimetoksi-fenil)-{heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0222]
[0223]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, postupak B, zamenom 2,4-dimetoksibenzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom, kao i supstitucijom EDCI sa HATU u Koraku A.
Intermedijer 39: 2-(4,6-dimetoksi-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0224]
[0225]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23 upotrebom 2-hloro~4,6~dimetoksipirimidina i terc-butil estra heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline kao polaznim materijalima
Intermedijer 40: 6-hloro-2-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-benzotiazol.
[0226]
[0227]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23 upotrebom 2,6-dihloro-benzotiazola i terc-butil estra heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilne kiseline kao početnim materijalima.
Intermedijer 41: (2,6-dimetoksi-fenil)-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon.
[0228]
[0229]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, postupak B zamenom 2,6-dimetoksibenzojeve kiseline sa 2-fluoro-6-[1,2 3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u Koraku A
Intermedijer 42: 2^4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0230]
[0231]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-4,5,6-trimetilpirimidina (Intermedijer 56) sa 2-hloro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C24H25FN6O 232,17; m/z detekt. 233,1 [M+H]<*>.
Intermedijer 43: e-fluoro^heksahidropiroloP^-cJpirol^lHHOhinazolin.
[0232]
[0233]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-6-fluorohinazolina sa 2-hloro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C24H25FN5O 258,13; m/z detekt 259,1 [M+H]*
Intermedijer 44: 6,7-difluoro-2-(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-i!)hinoksalin.
[0234]
[0235]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-6,7-difluorohinoksalina sa 2-hloro-4,6-dimetilpirirnidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C24H2sFN60 276,12; m/z detekt. 277,1 [M+H]<*>.
Intermedijer 45: 2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0236]
[0237]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-hloro-4,6-dimetoksipirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A, MS (ESI): izrač. masa za CuHigN^Cb, 250,14; m/z detekt. 251,2 [M+H]*.
Intermedijer 46: 2-(5-nitropirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
[0238]
[0239]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom 2-h!oro-5-nitropirimidina sa 2-htoro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za CioHijNsOj, 235,11; m/z detekt. 236.2 [M+H]<*>.
Intermedijer 47: metil 2-(heksahidropiroloI3,4-c]pirol-2(1H)-il)-4-<trifIuorometil)pirimidin-5-karboksilat.
[0240]
[0241]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom metil 2-hloro-4-(tnfluorometil)pirimidin-5-karboksilata sa 2-hloro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za Ci3H,5F3N402, 316,11; m/z detekt. 317,2 [M+H]<*>.
Intermedijer 48: (5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon.
[0242]
[0243]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 16, postupak B, zamenom 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-karboksilne kiseline sa 3-fiuoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevom kiselinom u poslednjem koraku. MS (ESI): izrač. masa za CisHuNj, 218,30; m/z detekt. 219,2 [M+1]<*>
Intermedijer 49: 2-(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)-6-metilpirimidin-4-karbonitril.
[0244]
[0245]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 23, zamenom metil 2-hloro-6-metilpirimidin-4-karbonitrila sa 2-hloro-4,6-dimetilpirimidinom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C^HisNs, 229,3;
m/z detekt 230,2 [M+H]<*>.
Intermedijer 50: 3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeva kiselina.
[0246]
[0247]Korak A: 3-fl uoro-2-( p i rim id i n-2-i I )be nzon itri I. Pomešani su 2-jodo-3-fluorobenzonitril (2,5 g; 10.3 mmol) i 2-tributilstanan pirimidin (3,7g, 10,0 mmol), pa su rastvoreni u degasiranom DME (18 mL) koji je potom produvan mehurićima N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je dalje tretirana sa Pd(PPh$)4(577 mg; 0,5 mmol), ponovo produvana mehurićima N2tokom 5 minuta u zatvorenoj posudi i zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 160°C tokom 90 min. Smeša je dalje ohlađena i profiltrirana kroz celit, pa koncentrovana do minimalne zapremine. Tako obrazovan precipitat je razblažen heksanima (40 mL), ohlađen do 0<e>C i profiltriran. Prečišćena čvrsta supstanca (FCC) (20-100% EA/heksant) obezbedila je 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitril, 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,93 (d,J- 4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd,J =9,6; 2,7 Hz, 1H), 7,86(dd, J =8,6; 5,3 Hz,1H), 7,36 (t. J=4,9 Hz.1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H)
[0248]Korak B: 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeva kiselina. 3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitril (98 mg; 0,5 mmol) je rastvoren u MeOH (3 mL) i 2M NaOH (aq, 1 mL). Reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 15 časova, a zatim je ohlađena do 23°C, zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HCI do pH = 1 i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su objedinjeni, isprani slanim rastvorom i osušeni upotrebom natrijum sulfata. Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 8,89 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6; 1,2 Hz, 1H), 7,63 (td,J =8.0; 5,5 Hz, 1H), 7,60- 7,53 (m, 1H), 7,52 (t, J= 4.9 Hz, 1H).
Intermedijer 51: 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzojevakiselina.
[0249]
[0250]Korak A: metil 2-bromo-5-fluorobenzoat (1,0 g; 4.2 mmol) i (1H-pirazol-5-il)boronska kiselina (485 mg; 4,6 mmol) su pomešane i rastvorene u degasiranom DME (15 ml), pa je smeša tretirana sa NaHCOj(706 mg; 8,4 mmol) u vodi i produvana mehurićima N2tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim tretirana sa Pd{PPh3)4(243 mg (0,2 mmol), ponovo produvana mehurićima N; tokom 5 minuta u zatvorenoj posudi i grejana na temperaturi refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena na 23°C, profiltrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc. Organski slojevi su razdvojeni, osušeni i koncentrovani. Prečišćavanje putem FCC (eluenti - etil acetat/heksani, 0-30%) obezbedilo je metil 5-fluor-2-(1H-pirazot-5-il)benzoat (415 mg; 44%).
[0251]Korak B; Rastvor metil 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoata (415 mg; 1,9 mmol) u EtOH (10 ml) je tretiran sa 4,0 ekv. LiOH, pa je smeša mešana tokom dva sata dok se reakcija nije završila Reakciona smeša je dalje podešena do pH = 5, a zatim je rastvor koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tom prilikom se obrazovao precipitat Rastvor je dalje koncentrovan do minimalne zapremine, ohlađen na ledu, profiltriran i ispran ledenom vodom. Tako je dobijena 5-f!uoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina (172 mg; 44%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 13,03 (s, IH). 7,71 (d,J =2.0 Hz, 1H). 7,67 (dd,J =8 3; 5,6 Hz,1H),7,37 (td,J =8,6; 2,9 Hz, 2H), 6,44 (d,J =2,2 Hz, 1H).
Intermedijer 52: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina.
[0252]
[0253]Korak A: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril i 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitril. Smeša 2.3-difluorobenzonitrila (4,0 g; 28,8 mmol), 2H-1,2,3-triazola (1,9 g; 28,8 mmol) u DMF (85,0 mL) i K2C03(7 9 g, 57,5 mmol) je grejana do 125°C tokom 1,5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organski slojevi su objedinjeni, isprani slanim rastvorom i osušeni (NajSOi). Prečišćavanje pomoću FCC (10-100% EtOAc u heksanima) obezbedilo je dva proizvoda: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril (1,6 g; 29%),<f>H NMR (CDCI3): 7,99 (s,J= 6,6 Hz 2H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,26 (s, 6 H) i 3-fluoro-2-(1H-1.2,3-triazol-1-il)benzonitril (2,0 g; 38%) *H NMR (CDCb): 7,97 (dd,J= 4,4, 2,8 Hz. 1H), 7,95 (d. J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (tt, J = 5,7; 2,8 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 8,1; 4,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H).
[0254]Korak B: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina. U rastvor 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)benzonitrila (1,5 g; 8,0 mmol) u MeOH (30 mL) je dodat 2M aq. NaOH (10 mL) Reakcija je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 15h, a potom je ohlađena do sobne temperature, zakišeljena sa 1 N vodenim rastvorom HCI do pH = 1 i ekstrahovana sa DCM (2x). Organski slojevi su objedinjeni, isprani slanim rastvorom i osušeni (NajSOj). Prečišćavanje na Agilent sistemu (reverzno-fazni HPLC, osnovni uslovi) obezbedilo je jedinjenje iz naslova (290 mg, 18%). 'H NMR (CDCb): 7,90 (s, 2H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H) i 3-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevu kiselinu (Intermedijer 53, 140 mg; 8%).
Intermedijer 53: 3-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina.
[0255]
[0256]Jedinjenje iz naslova je dobijeno tokom sinteze Intermedijera 52, Korak B. 'h NMR (CDCb) 7,92 - 7,83 (m, 2H). 7,66 (dd, J = 7,9; 1,3 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H). 7.27 (dd,J = 8,4;1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Intermedijer 54: 4-metoksi-2-{2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevakiselina.
[0257]
[0258]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 12, zamenom 2-bromo-4-metoksibenzojeve kiseline sa 5-fluoro-2-jodo-benzojevom kiselinom u koraku A. Nakon prečišćavanja, dobiijene su dve frakcije - jedna koja je sadržavala čistu 4-metoksi-2-(2H-1,2.3-triazol-2-il)benzojevu kiselinu ( H NMR (CDCI3): 7,99 - 7,90 (m. 1H), 7.83 (s, 2H), 7,20 (d,J = 2,5Hz, 1H). 7,03 (dd,J =8,8; 2,6 Hz, 1H), 3,89 (s, J = 17,6 Hz, 3H) i druga koja je sadržavala smešu 4-metoksi-2-(2H-1.2,3-triazol-2-il)benzojeve kiseline i 4-metoksi-2-(1H-1,2, 3-triazol-2-il)benzojeve kiseline.
Intermedijer 55: 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidin.
[0259]
[0260]U rastvor 2,4-dihloro-5-fluoropirimidina (1,02 g; 6,08 mmol) u THF/NMP (38 mL/3 mL)3dodat je Fe(acac)3(215 mg; 0,61 mmol) i smeša je ohlađena do 0°C. Potom je u kapima dodat 3,0 M metitmagnezijum bromid u EtjO (3,04 mL; 9.12 mmol). Nakon 30 min na 0°C, reakcija je završena i zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4CI. Dalje je dodat Et20 i slojevi su razdvojen. Vodeni sloje je dalje ekstrahovan sa nekoliko porcija EtjO. Organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Hromatografija (heksani do 10% EtOAc/heksaniana) je obezbedila željeni proizvod u vidu voštane bele čvrste supstance (430 mg; 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3); 8,35 (s, 1H), 2,55 (d,J =2,5 Hz, 3H).
Intermedijer 56: 2-hloro-4,5,6-trimetilpirimidin.
[0261]
[0262]U rastvor 4,5,6-trimetipirimidin-2-ola (3,69 g; 26,7 mmol) je dodat POCb (21,7 mL; 26,7 mmol), a zatim je u kapima dodat i Et2NPh (2,17 mL; 13,6 mmol). Smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 48 h i potom je u kapima presuta u led. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Ekstrakcija je bila otežana zbog velike količine taloga. pH vodene faze je podešen do pH 4-5 sa 28% NH4OH i ista je dalje profiltrirana kroz Celit®. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski ekstrakti su osušeni upotrebom Na2SO.t, profiltrirani i koncentrovaniin vacuodo žute čvrste supstance. Hromatografija (FCC) (0 do 30% EtOAc/heksani) je obezbedila 2-hloro-4,5,6-trimetilpirimidin (4.26 g; 100%).
Intermedijer 57: 2-hloro-4,5-dimetilpirimidin.
[0263]
[0264]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 55, zamenom 2.4-dihloro-5-metilpirimidina sa 2.4-dihloro-5-fluoropirimidinom. MS (ESI): izrač. masa za C6H7CIN2, 142,03; m/z detekt 143,1 [M+1]' 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,32 - 8,25 (m, 1H), 2,52 - 2,46 (m, 3H), 2,28 - 2,22 (m. 3H>
Intermedijer 58: 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidro-pirolot3,4-c]piro1-2{1H)-il)-6-
metilpirimidin-4-il trifluorometansulfonat.
[0265]
[0266] U rastvor 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3
ola (1,02 g: 2,5 mmol) uTHF(12 mL) dodat je 1,0 M KOtBu u THF (5 mL; 5 mmol), a zatim i N-fenilbis(trifluorometanesulfonimid) (0,893 g, 2,5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je razblažena sa 2 M vodenim rastvorom K2CO3, pa su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM. a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO,4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografija (FCC, heksani do 100% EtOAc) je obezbedila željeni proizvod (1,07 g; 79%), kao i malu količinu 2-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-thazol-2-il)fenil)karbonil}-5-(4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola (55 mg; 5%) zbog zaostalog MeOH u pirimidinskom polaznom materijalu. MS (ESI): izrač. masa za C2TH19F.1N7O4S, 541,12; m/z detekt 542,1 [M+lf.
Intermedijer 59: terc-butil 5-{[2-(4H-1 ^^-triazol-S-ilJfeninkarbonilJheksahidropirolotS^-cJpirol^JI H)-karboksilat.
[0267]
[0268]U rastvor Intermedijera 15 (1,0 g; 4,73 mmol) u DCM (24 mL) dodata je 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojeva kiselina (895 mg; 4,73 mmol), a zatim i EDCI (1,36 g; 7 09 mmot), HOBt (959 mg; 7,09 mmol) i TEA (1,97 mL; 14,19 mmol). Smeša je zatim mešana 14 h na sobnoj temperaturi, pa isprana 2x zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Organski sloj je osušen upotrebom Na2S04, pa je dalje profiltriran i koncentrovanin vacuo.Hromatografija (DCM do 8% 2M NH3u MeOH/DCM) je obezbedila željeni proizvod u vidu bledo žute pene (1.36 g: 75%). MS (ESI): izrač. masa za C2oH25N503. 383,45; m/z detekt. 384,1 [M+1]*. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 12 62 (s, 1H), 8,19-8,03 (m, 2H), 7.56-7,44 (m, 2H). 7,39-7,32 (m, 1H), 3,96-2,72 (m, 10H), 1,53- 1,35 (m, 9H).
Intermedijer 60: terc-butil 5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat.
[0269]
[0270]U heterogenu smešu NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 80 mg; 2 mmol) u DMF (4 mL) dodat je Intermedijer 59 (641 mg; 1,67 mmol) u DMF (4 mL). Nakon 30 min, razvijanje gasa je zaustavljeno dodavanjem metiljodida (0,115 mL; 1,84 mmol) u kapima. Smeša je zatim razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc, Organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuoHromatografija (DCM do 8% 2 M NHju MeOH/DCM) je obezbedila dva proizvoda, terc-butil 5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat (120 mg; 18%) i terc-butil 5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat (454 mg; 68%), a usled tautomerne prirode 1,2,4-triazolne grupe MS (ESI); izrač. masa za C21H27N5O3, 397,21; m/z detekt. 398,2 [M+1]\ 'H NMR (500 MHz, CDCb): 7,90 (S, 1H). 7.61 - 7.41 (m. 4H), 3,83 (s, 3H), 3.74 - 3,36 (m, 5H), 3,29 - 3,12 (m, 3H), 2,88 - 2.75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) Intermedijer 61: terc-butil 5-{[2-{1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat.
[0271]
[0272]Jedinjenje iz naslova je izolovano tokom sinteze intermedijera 60. MS (ESI): izrač. masa za C2iH2/N503, 397,21; m/z detekt. 398,2 [M+1]<*>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,15 - 8,07 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m. 1H). 3.97 -3,86 (m, 3H), 3,86-3,27 (m, 6H), 3,18-2,73 (m, 4H), 1,54 - 1,36 (m. 9H).
Intermedijer 62: terc-butil 5-{[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat
[0273]
[0274]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 59, zamenom 2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeve kiseline sa 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojevom kiselinom. MS (ESI) izrač. masa za C21H26N40-), 398,20; m/z detekt. 399,2, 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,12 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7 63 (td,J =7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (td,J= 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (d.J= 7,5 Hz, 1H), 3,97 - 3.86 (m, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,56 - 3,33 (m, 3H), 3,29-3,15 (m, 1H), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,51 -1,41 (m, 9H).
Intermedijer 63: 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina.
[0275]
Postupak A:
[0276]Korak A: 2-fluoro-6-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina. 3-Fluoroftalni anhidrid (377 mg; 2,27 mmol) je rastvoren u MeOH (6 mL) i grejan na temperaturi refluksa tokom 15 h. Smeša je zatim koncentrovanain vacuo,a dva dobijena proizvoda (400 mg; 89%), 2-fluoro-6-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina i 3-fluoro-2-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina, su iskorišćeni u sledećem koraku bez prečišćavanja
[0277]Korak B: (Z)-metil 2-((((1-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)-3-fluorobenzoat. U heterogenu smešu dve kiseline iz Koraka A (400 mg; 2 mmol) na 0°C u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0,244 mL; 2,32 mmol), a zatim i DMF (0,05 mL) Odmah je započeto izdvajanje gasa, pa je nakon 5 min uklonjeno ledeno kupatilo. Kada je izdvajanje gasa završeno i smeša je postala homogena, uzet je alikvot smeše i reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH. Obrazovanje metil estra je potvrđeno HPLC analizom, pa je smeša koncentrovanain vacuo.Dobijena viskozna tečnost je rastvorena u svežem DCM (5 mL) i dalje tretirana čvrstim N-hidroksiacetamidinom (165 mg; 2,22 mmol) u nekoliko porcija, a zatim i sa TEA (0,351 mL; 2,52 mmol). Nakon mešanja od 14 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovanain vacuo.Hromatografija (heksani do 100% EtOAc/heksaniani) je obezbedila dva proizvoda (477 mg, 94%), (Z)-metil 2-«((l-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)-3-fluorobenzoat i (Z)-metil 2-((((1-aminoetilidene)amino)oksi)karbonil)-6-fluorobenzoat koji su u sledećem koraku iskorišćeni u vidu smeše. MS (ESI) izrač. masa za C11H11FN2O4, 254.07; m/z detekt, 255,0.
[0278]Korak C: 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina. U smešu proizvoda iz Koraka B (477 mg; 1,88 mmol) u t-BuOH (9 mL) dodat je NaOAc (156 mg; 1.88 mmol). Smeša je zatim grejana na 90°C tokom 50 h i dalje je koncentrovanain vacuo.To je rezultiralo sintezom četiri proizvoda. Ostatak je rastvoren u 1 M vodenom rastvoru K2CO3, pa je ekstrahovan sa DCM Tako su izolovani metil 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoat i metil 3-f!uoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoat zajedno sa neizreagovanim (Z)-metil 2-((((1-aminoetiliden)arnino)oksi)karbonil)-3-fluorobenzoatom. Vodeni sloj je dalje zakiieljen koncentrovanom HCI i ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi iz ovakve ekstrakcije su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Kiseli izomeri su prečišćeni upotrebom Prep Agilent sistema sa XBridge CiaOBD 50x100 mm kolonom, eluiranjem sa 5 do 99% 0,05% NhUOH u H2O/ACN tokom 17 min. Tako je dobijeo jedinjenje iz naslova (63 mg; 15%) kao bela čvrsta supstanca nakon zakišeljavanja sa 1 M vodenim rastvorom HCI u Et20. MS (ESI) izrač. masa za CioH7FN203, 222,04; m/z detekt. 223,0.
Postupak B:
[0279]Korak A; (Z)-N'-((2-fluoro-6-jodobenzoil)oksi)acetimidamid U heterogenu smešu 2-fluoro-6-jodobenzojeve kiseline (1,51 g; 5,66 mmol) na 0°C u DCM (28 mL) dodat je oksalil hlond (0,635 mL; 7,36 mmol), a zatim i DMF (0,15 mL). Odmah je započeto izdvajanje gasa i zato je nakon 5 min uklonjeno ledeno kupatilo. Kada je izdvajanje gasa završeno i smeša je postala homogena, uzet je alivot smeše i reakcija je zaustavljena dodavanjem MeOH, Obrazovanje metil estra je potvrđeno upotrebom HPLC analize. Smeša je dalje koncentrovanain vacuo.Dobijena viskozna tečnost je zatim rastvorena u svežem DCM (28 mL) i dalje tretirana čvrstim N-hidroksiacetamidinom (503 mg; 6,79 mmo!) u nekoliko porcija, a zatim i sa TEA (1,2 mL; 8,49 mmol) na 0°C. Nakon mešanja od 14 h na sobnoj temperaturi, smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom Na2SOo, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Hromatografija (heksani do 100% EtOAc/heksaniani) je obezbedila željeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (1,57 g; 86%). MS (ESI) izrač. masa za C9H8FIN202, 321,96; m/z detekt. 323,0. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 7,70-7,65 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 4,87 (brs, 2H), 2,06 (s, 3H).
[0280]Korak B: 5-(2-fluoro-6-jodofenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol. U heterogenu smešu proizvoda iz Koraka A u t-BuOH (24 mL) dodat je NaOAc (603 mg; 7,27 mmol) u H20 (0,9 mL). Smeša je zatim grejana na 110°C tokom 12 dana, pa je koncentrovanain vacuoi rastvorena u toluenu. Toluen je dalje profiltriran da bi se uklonio NaOAc i zatim je i on koncentrovanin vacuo.Hromatografija (heksani do 40% EtOAc/heksani) je obezbedila željeni proizvod u vidu bezbojnog ulja (1,21 g; 82%). MS (ESI) izrač. masa za C9H6FIN20 303,95; m/z detekt 304,9, 'H NMR (500 MHz, CDCb); 7,82-7,77 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
[0281]Korak C: 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina U THF (15 mL) je dodat 2 M i-PrMgCI u THF (2.2 mL; 4,47 mmol). Ovakva smeša je ohlađena do -78°C i zatim je u kapima dodat proizvod iz Postupka B (1,09 g; 3,58 mmol) u THF (20 mL). Smeša je dalje mešana 30 min na -78°C i u rastvor je dalje tokom 3 h uduvan CO2iz kompresorske boce. Dozvoljeno je da temperatura postepeno raste Kada je temperatura dostigla -20°C, kupatilo sa suvim ledom je zamenjeno ledenim kupatilom, završeno je uduvavanje C02 i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom noći. Reakcija je potom zaustavljena dodavanjem H2O i male količine Et20. Organski sloj je ispran 2x sa 2M vodenim rastvorom NaOH, a vodeni slojevi su spojeni i isprani 3x sa Et20. Vodeni sloj je dalje zakišeljen koncentrovanom HCI i ekstrahovan sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuoi tako je dobijen željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (661 mg; 83%). MS (ESI) izrač. masa za C10H7FN2O3, 222,04,m/zdetekt. 223,0.<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 7,96 (d, J = 7,8, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m. 1H), 2.56 - 2,48 (m, 3H).
Intermedijer 64: 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzojeva kiselina.
[0282]
[0283]Jedinjenje iz naslova je izolovano prilikom sinteze Intermedijera 63, Postupak A. MS (ESI) izrač. masa za C10H7FN2O3, 222,04; m/z detekt 223,0, 'HNMR(500 MHz, CDCl3): 7,89 (d,J= 7,7, 1H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Intermedijer 65: 2,5-dihloro-4-metilpirimidin.
[0284]
[0285]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 55, zamenom 2,4,5-trihloropirimidina sa 2,4-dihloro-5-fluoropirimidinom.<1>H NMR (500 MHz. CDCb): 8,47 (s, 1H), 2,61 (s, 3H),
Intermedijer 66: 2,5-dihloro-4,6-dimetilpirimidin.
[0286]
[0287]U rastvor 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-oia (992 mg; 6,26 mmol) je dodat POCI3 (2,22 mL; 23,77 mmol) i zatim u kapima Et^NPh (0,75 mL; 4,69 mmol). Smeša je zatim grejana na 125°C tokom 2 h. Nakon približno 2 h, reakciona smeša je postala homogena što je provereno HPLC analizom — pokazano je sav polazni materijal utrošen. Smeša je dalje ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim je u kapima presuta u led. Po otapanju leda, u roze tećnosti se obrazovao beli čvsti talog. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su osušeni upotrebom NaiSO^, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Hromatografija (heksani do 10% EtOAc/heksani) je obezbedila željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (915 mg; 83%). 'H NMR (500 MHz, CDCI3); 2,57 (s, 6H).
Intermedijer 67: 2-hloro-5-etil-4,6-dimetilpirimidin.
[0288]
[0289]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 56, zamenom 5-etil-4.6-dimetilpirimidin-2-ola sa 4,5,6-trimetilpirimidin-2-olom. MS (ESI); izrač. masa za CeHnCINj, 170,06; m/z detekt. 171,1 [M+1f. 1H NMR (500 MHz, CDCb): 2,65 (q,J= 7,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermedijer 68: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon.
[0290]
[0291]Korak A: terc-butil 5-(3-(2H-1,2,3-tria2ol-2-il)pikolinoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-katrx)ksilat. terc-Butil 5-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat je pripremljen na način analogan načinu pripreme Intermedijera 59, zamenom 3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-karboksilne kiseline (Intermedijer 72) za 2-(4H- [1,2,4] triazol-3-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izrač. masa za CisHuNbOj, 384,19; m/z detekt. 385,1.
[0292]Korak B: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)metanon. terc-Butil 5-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilatu (491 mg; 1.28 mmol) u DCM (6 mL) je dodat TFA (3 mL). Nakon mešanja od 2 h na sobnoj temperaturi reakcija je završena i smeša je koncentrovanain vacuo.TFA so je prečišćena upotrebom Prep Agilent sistema sa XBridge Cia OBD 50x100 mm kolonom, eluiranjem sa 5 do 99% 0,05% NH4OH u H20/ACN tokom 17 min. Tako je dobijen (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(heksahidropirolo[3,4-c]piroi-2(1H)-il)metanon kao bela čvrsta supstanca (306 mg; 84%). MS (ESI) izrač. masa za CnHieNeO 284,14; m/z detekt. 285,0.
Intermedijer 69: 2-hloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin.
[0293]
[0294] Korak A: 5-fluoropirimidin-2,4,6-triol. U heterogenu smešu uree (641 mg; 10,67 mmol) i dietilfluoromalonata (1,96 g; 10,67 mmol) u EtOH (11 mL) je dodat 2,68 M NaOEt u EtOH (7,96 mL; 21,34 mmol). Smeša je grejana na temperaturi reflluksa tokom 60 h i zatim je ista ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Dalje je smeša profiltrirana, pa je dobijeni kolač taloga rastvoren u toploj vodi, a dobijeni rastvor je zakišeljen koncentrovanom HCI do pH 2. Smeša je dalje ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je ohlađena u ledenom kupatilu pre filtriranja. Kolač taloga je ispran vodom i osušen. Tako je dobijen 5-fluoropinmidin-2,4,6-triol kao blago belićasta čvrsta supstanca (1,45 g; 93%).
[0295] Korak B: 2,4,6-trihloro-5-fluoropirimidin. U rastvor POCI3(4,49 mL; 48,15 mmol) je dodat 5-fluoropirimidin-2,4.6-triol (1,41 g; 9 63 mmol) u nekoliko porcija. Došlo je do povećanja temperature od 2°C. Zatim je u kapima dodat N.N-dimetilanilin (123 mL; 9,73 mmol) i smeša je grejana na 110°C tokom 24 h. Reakciona smeša je ostavljena da se kratko ohladi i zatim je reakcija zaustavljena ukapavanjem smeše u led. Po otapanju leda, vodeni sloj je ekstrahovan nekoliko puta sa EtjO. Organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom Na;S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Nakon Čuvanja u frižideru preko noći dobijena je žuta čvrsta supstanca. Dobijeni materijal nije prećišćavan dalje, već je kao takav korišćen u sledećem koraku.
[0296] Korak C: 2-hloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin je pripremljen na način analogan načinu pripreme Intermedijera 55, zamenom 2,4,6-trih!oro-5-fluoropirimidina sa 2,4-dihloro-5-fluoropirimidinom.<*>H NMR (500 MHz, CDCI3): 2,50 (d,J= 2,7 Hz, 6H).
Intermedijer 70: 6-metil-2-[1(2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina.
[0297]
[0298]6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-i!-nikotinska kiselina, U balon sa okruglim dnom zapremine 100 ml koji je sadržavao 2-hloro-6-metilnikotinsku kiselinu (3 g; 17,4 mmol), bakar jodid (0,16 g; 0.5 mol%) i cezijum karbonat (11,4 g; 35 mmol) dodata je smeša dioksana (20 mL) i HjO (0.1 mL; 5,25 mmol). Dalje su dodati triazol (2.03 mL; 35 mmol) i konačno (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiaminski ligand (0,56 mL; 3,5 mmol). Dobijena žuta gusta smeša sa gromuijicama je mešana dok nije postala ravncmerno dispergovana. Nakon zagrevanja do 100°C, boja reakcione smeše se promenila iz žute u bledo zelenu, a sa zagrevanjem je i suspenzija postajala tečnija tako da je lakše mogla da se meša. Svetio zeleno suspenzija je dalje mešana tokom 4 h na 100°C i potom je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U navedenom momentu, reakciona smeša je bila kobaltno plave boje i dalje je razblažena sa 20 mL etra i 20 ml H2O. Dobijeni rastvor je dobro promešan i prebačen u levak za odvajanje, a potom je balon sa okruglim dnom ispran sa po 20 mL etra i H20. Vodeni sloj je zatim odvojen od organskog sloja i zakišeljen do pH 1 sa 6 mL koncentrovane HCI. Sada već braonkasto žućkast vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Svetložuti organski slojevi su spojeni i osušeni upotrebom Na2S04, pa su koncentrovan do žutog praha pod sniženim pritiskom. U žuti prah je dodat EtOAc da bi se obrazovala gusta žuta suspenzija. Talog je izdvojen filtriranjem, pa je ispran sa EtOAc i tako je dobijen veoma bled žuti prah, za koji je 'H NMR analizom utvrđeno da predstavlja Intermedijer 71 {prinos 25%). Filtrat je koncentrovan do čvrste supstance žute voje, a potom je ista prečišćena (FCC. 0-5% MeOH u DCM w/0,5% AcOH). Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova sa prinosom od 20%. MS (ESI): izrač. masa za CSH6N402. 204,18; m/z detekt. 205,3 [M+H]<*><1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,51 (d, J = 7,9Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Intermedijer 71: 6-metil-2-[1,2,3]triazol-1-il-nikotinska kiselina.
[0299]
[0300]Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod u postupku pripreme Intermedijera 70 sa prinosom od 25%. MS (ESI): izrač. masa za C9H8N4O2, 204,18; m/z detekt. 205,3 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,48 (d,J= 1,1Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9; 3,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Intermedijer 72: 3-[1,2,3]tirazol-2-il-piridin-2-karboksilna kiselina.
[0301]
[0302]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, zamenom 3-bromo-2-piridin-karboksilne kiseline sa 2-hloro-6-metilnikotinskom kiselinom. MS (ESI): izrač. masa za C8H6N4O2, 190,10; m/z detekt. 191,1 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,77 (d,J =4,3 Hz, 1H), 8,26 (dt,J= 6,5; 3,3 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H).
Intermedijer 73:1-(1,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-karboksilnakiselina.
[0303]
[0304]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, supstitucijom 1-bromo-2-naftoične kiseline sa 2-hloro-6-metilnikotinskom kiselinom. Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (484 mg; 50%), MS (ESI): izrač. masa za C3H9N3O2, 239,23; m/z detekt. 240,3 [M+H]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,19 (d.J =8,7 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m. 4H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,58 (ddd,J=8,2; 6,9; 1,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Intermedijer 74: l-[1,2,3]triazol-1-il-naftalen-2-karboksilna kiselina.
[0305]
[0306]Jedinjenje iz naslova je izolovano kao sporedni proizvod prilikom pripreme Intermedijera 73 (prinos 25%). MS (ESI): izrač. masa za CisHgNjOj, 239,23; m/z detekt. 240,3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,33 (d,J =0,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 3,01 (d, J = 0,9Hz, IH). 7,71 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5Hz. 1H).
Intermedijer75: 8-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-karboksilna kiselina.
[0307]
[0308] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, supstitucijom 8-bromo-2-naftoične kiseline sa 2-hloro-6-metilnikotinskom kiselinom. Tako je dobijen željeni proizvod, 8-[1,2,3}triazol-2-il-naftalen-1-karboksilna kiselina (474mg, 16%). MS (ESI): izrač. masa za CtH9N302, 239,20; m/z detekt. 240,3 [M+H]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CDjOD): 8,13 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 3H), 7,82 (dd, J = 7,4; 1,0 Hz, 1H), 7,70(dd, J = 9,8;5,8 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H).
Intermedijer 76: 5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioksol-4-karboksilna kiselina.
[0309]
[0310]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, supstitucijom 5-bromobenzo[1,3]dioksol-4-karboksilne kiseline sa 2-hloro-6-metilnikotinskom kiselinom. MS (ESI): izrač. masa za C10H7N3O4, 233,18; m/z detekt. 234,3 [M+H)\ 'h NMR (400 MHz, CD5OD): 7,85 (s, 2H), 7,23 (d,J -8,4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H).
Intermedijer 77: 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0311]
[0312]U sud otporan na dejstvo mikrotalasa zapremine 20 ml koji je sadržavao 2-bromo-4,5-dimetoksibenzojevu kiselinu (3 g; 11,5 mmol), bakar-jodid (0,04 g; 0,5 mol%), cezijum karbonat (7,5 g; 23 mmol), triazol (1,33 mL, 23 mmol) i konačno (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiaminsksi ligand (0,36 mL; 2,3 mmol) dodat je DMF (12 mL). Dobijena žuta gusta smeša je mešana dok se se gromuljice nisu izgubile, a zatim je zagrejana do 120°C u toku 10-20 minuta upotrebom mikrotalasne pećnice. U navedenom trenutku, reakciona smeša je bila u vidu plave suspenzije koja je zatim razblažena sa po 20 mL etra i 20 ml H;0. Dobijeni rastvor je dobro promešan, prebačen u levak za odvajanje, a balon sa okruglim dnom je ispran sa po 20 mL etra i H2O. Vodeni sloj je odvojen od organskog sloja i zakišeljen do pH 1 sa 6 mL koncentrovane HCI. Sada već braonkasto žut vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc. Svetložuti organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2S04 i koncentrovani do žutog praha pod sniženim pritiskom. Prah je dalje prečišćen sa FCC (0-5% MeOH u DCM w/0,5% AcOH) i tako su dobijene 2,3-dimetoksi-6-[1.2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina (60%) i 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-1-il-benzojeva kiselina (20%). Podaci za 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojevu kiselinu - MS (ESI): izrač. masaža CnH„N304, 249,23; m/z detekt. 250,3 [M+H]<*>, 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,87 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Intermedijer 78: 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-1-il-benzojevakiselina
[0313]
[0314]Jedinjenje iz naslova je izolovano prilikom postupka korišćenog za pripremu Intermedijera 77 sa prinosom od 20% MS (ESI): izrač. masa za C,iHi,N304, 249,23; m/z detekt 250,3 [M+H]* 1H NMR (400 MHz, CĐ3OD): 8,17 (d,J =1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Intermedijer 79: 5-acetilamino-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0315]
[0316]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, zamenom 5-acetamido-2-bromobenzojeve kiseline sa 2-bromo-4,5-dimetoksibenzojevom kiselinom. MS (ESI): izrač. masa za CiiHioNi03, 246,22; m/z detekt. 247,3 [M+H)<*>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,09 (t.J =2,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 3H), 7,66 (dd,J =8,7; 3,3 Hz, 1H), 2,17 (dd,J = 2,5;1,3 Hz, 3H).
Intermedijer 80: 4-<1H-1,2,3-triazol-1-il)nikotinska kiselina.
[0317]
[0318]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 70, supstitucijom 4-hloronikotinske kiseline sa 2-hloro-6-metilnikotinskom kiselinom. MS (ESI): izrač. masa za Ci,HioN403, 246,22; m/z detekt. 247,3 [M+H]*.<1>H NMR (400 MHz, CĐ3OD): 8,09 (t,J =2,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m. 3H). 7,66 (dd,J= 8,7; 3,3 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 2.5; 1,3 Hz. 3H).
Intermedijer 81: 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-M)benzonitril.
[0319]
[0320]U smešu 2-fluoro-3-metilbenzonitrila (4.0 g; 29,6 mmol) i 2H-1,2,3-triazola (2,04 g; 29,6 mmol) u DMF (80 mL) dodat je kalijum karbonat (8,26 g; 59,2 mmol). Dobijena smeša je grejana do 120<e>C u toku 2h. Smeša je zatim ohlađena, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom NajSO^, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen upotrebom FCC (Si02, etil acetat/heksani, gradijent 0-50%) i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (1,5 g; 26%). MS (ESI) masa izrač. za C,0H8N4, 184,2: m/z detekt, 185,1 [M+H] +. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 7,95 (s. 2H), 7,66 (d, J= 7,7; 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d,J =7,8; 0,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,8; 5,7 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H).
Intermedijer 82: 3-metil-2-{2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojeva kiselina
[0321]
[0322]U rastvor 3-metil-2-(2H-1.2,3-triazol-2-il)benzonithla (1,4 g; 7.82 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je 4N vodeni rastvor NaOH (10 ml) Dobijena smeša je zagrejana do 90°C. Nakon 15h reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je razblažena vodom (50 mL). Vodeni sloj je dalje zakišeljen do pH 2, pa je dalje ekstrahovan sa EtOAc (50 mL) tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom NajSO-i, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen upotrebom FCC (SD2, gradijent DCM do 10% MeOH/1 % HOAc/DCM) i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (1,3 g; 78%). 'H NMR (500 MHz, CDCb); 7,90(d, J = 7,7Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,49(dd, J = 9,7;5,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H).
Intermedijer83: 3-Fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina.
[0323]
Postupak A:
[0324]Korak A: 2-bromo-3-fluoro-benzonitril (1,0 g; 5,0 mmol) i (1H-pirazol-5-il)boronska kiselina (647 mg; 4,6 mmol) su pomešani i rastvoreni u degasiranom DME (15 mL), a potom su tretirani sa NaHC03(1260 mg; 8,4 mmol) u vodi, Reakciona smeša je zatim produvana mehurićima Njtokom 5 minuta, tretirana sa Pd(PPh3)4(288 mg; 0,2 mmol) i ponovo produvana mehurićima N2tokom 5 minuta u zatvorenoj posudi, pa grejana na temperaturi refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do 23°C i profiltrirana, a izdvojena čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su objedinjeni, osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografija (0-30% etil acetat/heksani) je obezbedila 3-fluoro-2-{1H-pirazol-5-il)benzonitril (178 mg; 19%).
[0325]Korak B: U rastvor 3-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila u MeOH (3 mL) je dodat 2M vodeni rastvor NaOH (1 mL). Smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 15h, a zatim je ohlađena do sobne temperature, zakišeljena 1 N vodenim rastvorom HCI do pH = 1 i ekstrahovana sa EtOAc. Tako je dobijena 3-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina (210 mg; 99%) koja je dalje korišćena bez prečišćavanja.
Postupak B:
[0326]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 51. zamenom metil 2-jodo-3-fluorobenzoata sa metil 2-bromo-5-fluorobenzoatom u Koraku A. MS (ESI): izrač. masa za C10H7FN2O2, 206,05; m/z detekt. 207,0 [M+1j<*>.
Intermedijer 84: 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(trifluorometil)nikotinska kiselina.
[0327]
[0328]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 13, zamenom 2-hloro-6-(trifluorometil)nikotinske kiseline za 5-fluoro-2-jodo-benzojevu kiselinu u koraku A, kao i zamenom 1,4-dioksana sa MeOH (sa 0,3 ekv. vode kao aditivom) kao rastvaračem. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 8,64 (s, 1H), 8,37 (d,J- 7,6 Hz, 1H), 8.11 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H)
Intermedijer 85: 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina.
[0329]
[0330]Korak A: metil-2-fluoro-brombenzoat (1,0 gram, 4,2 mmol) i (1H-pirazol-5-il)boronska kiselina (485 mg; 4,6 mmol) su pomešani, rastvoreni u degasiranom DME (15 mL) i zatim tretirani sa NaHCO;s (706 mg; 8,4 mmol) u vodi. Reakciona smeša je dalje produvana mehurićima N2tokom 5 minuta, pa tretirana sa PdfPPhs)* (243 mg; 0,2 mmol). Nakon ponovnog produvavanja mehurićima N2tokom 5 minuta u zatvorenoj posudi, smeša je grejana na temperaturi refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 23°C, profiltrirana, čvrsti ostatak je ispran sa EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su spojeni, osušeni i koncentrovani. Hromatografijom (etil acetat/heksani, 0-30%) je obezbeđen metil 5-fluor-2-(1H-pirazol-5-il)benzoat (415 mg; 44%).
[0331]Korak B: Rastvor metil 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoata (415 mg; 1,9 mmol) u EtOH (10 mL) je tretiran sa 4,0 ekv. LiOH, pa mešan i praćen tokom dva sata dok se reakcija nije završila. Reakciona smeša je dalje podešena do pH = 5, a rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Za to vreme se obrazovao precipitat. Reakciona smeša je dalje koncentrovana do minimalne zapremine, ohlađena u ledu, a zatim je smeša profiltriana i isprana ledom. Tako je dobijena 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzojeva kiselina (172 mg; prinos 44%).<1>H NMR (400 MHz. DMSO-cfe): 13,03 (s, 1H), 7,71 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 8,3; 5,6 Hz, 1H), 7,37 (td,J =8,6; 2,9 Hz, 2H). 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Intermedijer 86: S-mefc'I^IH-I^.S-triazol-l-ilJbenzojeva kiselina.
[0332]
[0333]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 82, zamenom 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila sa 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrilom'HNMR(500 MHz, CDCI3): 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,69(d. J = 6,8 Hz,1H), 7,65(d, J- 7,7Hz. 1H), 7.63 - 7,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Intermedijer 87: 4-fluoro-2-<pirimidin-2-il)benzojeva kiselina.
[0334]
[0335]Korak A: 2-Jodo-4-fiuorobenzonitril (2,54 g; 10,3 mmol) i 2-tributilstanan pirimidin (3,69 g; 10,0 mmol) su rastvoreni u dimetoksietanu (18 mL), pa su tretirani tetrakistrifenilfosfin paladijumom (0) (578 mg; 0,5 mmol) i bakar(l)jodidom (95 mg; 0,5 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana na 160°C tokom 90 minuta u mikrotalasnoj pećnici, pa je ohlađena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Hromatografija (20-100% EA u heksanima) je obezbedila željeni proizvod. 1H NMR (400 MHz, CDCb): 8,93 (d,J =4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd,J= 9,6; 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd,J- 8,6; 5,3 Hz, 1H), 7,36 (t. J = 4,9 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H).
[0336]Korak B: 4-f!uoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitril (85 mg; 0.4 mmol) je hidrolizovan do kiseline u vodi (1 mL) dodavanjem 18 M H2SO4(1 mL). Reakciona smeša je zatim grejana na 100°C tokom 10 min, pa je dalje ohlađena do 23°C i ekstrahovana sa EtOAc (3x5 mL). Organski slojevi se spojeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovako dobijeni materijal je u sledećim reakciijama korišćen bez prečišćavanja.
Intermedijer 88: 4-metoksi-2-<pirimidin-2-il)benzojeva kiselina.
[0337]
[0338] Korak A: 4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)benzonitril je pripremljen na način analogan načinu pripreme Intermedijera 87. TH NMR (400 MHz, CDCb): 8,93 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd,J= 9,6; 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd,J =8,6; 5,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 4,9 Hz. 1H). 7,32 - 7,23(m. 1H).
[0339]Korak B: 4-metoksi -2-(pirimidin-2-il)benzonitril (85 mg; 0.4 mmol) je rastvoren u MeOH (20 mL) i tretiran sa 2M vodenim rastvorom NaOH (15 mL). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi reflluksa preko noći, pa je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana da bi se uklonile čvrste materije koje su zatim isprane hladnim MeOH. Filtrat je koncentrovan do minimalne zapremine, zakišeljen do pH = 3 sa 6 N aq. HCI, ohlađen do O'C i zatim profiitriran i ispran hladnom vodom. Ovako dobijeni materijal je u sledećim reakciijama korišćen bez prečišćavanja.
Intermedijer 89: 2-hloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidin.
[0340]
[0341]Korak A: 1,1,1,3,3,3,5,5-oktadeuteriopentan-2,4-dion. U rastvor acetilacetona (10 mL; 95,1 mmol) u 02O (90 mL) dodat je K2CO3(1,0 g, 7,29 mmol), Smeša je grejana na 120<*>C preko noći. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa DCM, a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO<i, profiltrirani i koncentrovaniin vacuodo tećnosti narandžaste boje (Frediani i saradnici, Catalvsis Comm. 2, 2001, 125).
[0342]Korak B: 2-deuteriohidroksM,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimtdin. U rastvor 1,1,1,3,3,3,5,5-oktadeuteriopentan-2,4-diona (proizvod iz Koraka A) (1,60 g; 14,82 mmol) u EtOD (7 mL) je dodata urea-d4(0,95 g. 14.82 mmol), a zatim i 35% wt. DCI u D2O (2 mL; 23.71 mmol). Smeša je grejana na 90°C tokom 36 h. pa dalje ohlađena do sobne temperature i zatim u ledenom kupatilu, a pre filtriranja i ispiranja bele čvrste supstance sa hladnim EtOD. Tako je dobijen željeni proizvod u vidu DCI soli (1.53 g; 61%).
[0343]Korak C: 2-hloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidin. U rastvor 2-deuteriohidroksi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteiropirimidina (proizvoda iz Koraka B) (1,53 g; 9,04 mmol) je dodat POCb (7,9 mL; 9,04 mmol) i smeša je je grejana na temperaturi refluksa tokom 16 h. Smeša je2atim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i dalje je u kapima presuta u led. Vodena smeša je neutralisana do pH 6 u ledenom kupatilu sa 5 N NaOH. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM, dok su organski slojevi spojeni, osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovaniin vacuo.Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance žute boje (1,3 g; 96%). (ESI): izrač. masa za CgDzCINj, 149,07; m/z detekt. 150,1.
Intermedijer 90: terc-butil S^43-bis[(<2>H3)metil](<z>H)pirimidin-2-il}heksahidropirolo[3,4-c]<p>irol-2(1H)-karboksilat
[0344]
[0345] Smeša Intermedijera 15 (294 mg; 1,38 mmol), Intermedijera 89 (207 mg; 1,38 mmol) i DIPEA (0,48 mL; 2,77 mmol) u ACN (3,5 mL) je grejana u mikrotalasnoj pećnici na 150°C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovanain vacuo.Sirova smeša je prečišćena upotrebom FCC (heksani do 50% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (344 mg; 76%). MS (ESI): izrač. masa za C^HisDzN-A-, 325.25; m/z detekt. 326,2 [M+1]'. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,67 - 3,50 (m, 4H), 3,37 - 3,24 (m, 2H), 2.98 - 2,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Intermedijer 91: 5-(4,6-bis[(<J>H3)metil](<J>H)pirimidin-2-il}heksahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0346]
[0347]Intermedijer 90 (325 mg; 1 mmol), DCM (5 mL) i TFA (1 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovanain vacuoi dalje korišćena kao takva. MS (ESI): izrač. masa za C12H11D7N«, 225,25; m/z detekt. 225,2 [M+1]\
Intermedijer92:2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol, bis-HCIso.
[0348]
[0349]U EasyMax reaktor zapremine 150 mL, opremljen mehaničkom mešalicom, povratnim kondenzatorom i temperaturnom sondom dodati su 2-hloro-4,6-dimetil pirimidin (7.10 g. 49,8 mmol), kalijum karbonat (9,77 g; 70,7 mmol), N-boc-3,7diazabiciklo[3,3,0]oktan (10,03 g; 47,3 mmol) i 2-propanol (54,2 g). Reakciona smeša je zatim zgusnuta mešanjem na 20°C tokom 5 minuta, pa je temperatura podignuta na 80°C tokom 30 minuta. Smeša je dalje mešana na 80°C tokom 8 sati, ohlađena do 20°C tokom 30 minuta i ostavljena da stoji preko noći. U dobijenu smešu je dalje dodat toluen (15,8 g) i nastavljeno je mešana na 30°C tokom 30 minuta pre uklanjanja svih soli filtriranjem pod vakuumom. Reaktor i kolač taloga su zatim isprani toluenom (20,2 g), a dobijeni filtrat (~115 ml) je vraćen u EasyMax reaktor zapremine 150 mL, pri čemu je temperatura održavana na 20°C. Potom je tokom perioda od 30 minuta u kapima dodavan 5-6 N HCI u 2-propanolu (25,90 g). Smeša je zatim zagrevana do 60°C tokom 20 minuta, pa je mešana 4 sata. Nakon otprilike 1,5 h, započela je kristalizacija proizvoda, pa je žućkasta suspenzija ohlađena na 0-5°C i zatim mešana još 1,5 h. Proizvod je potom izdvojen filtriranjem pod vakuumom i ispran sa dve procije 2-propanola (25,0 g). Dobijeni vlažni kolač produkta je osušenin vacuona 50°C preko noći, a potom i na 70°C tokom 4 časa. Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (11,52 g; 77%) u vidu beličaste kristalne supstance. Čistoća je određena HPLC analizom (99,5%, 99,7% i 99,5% (na 254, 235 i 280 nM, tim redom). Utvrđeno je da je sadržaj HCI bio 25,26%.
Intermedijer 93:3-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina.
[0350]
[0351]3-Fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina. U smešu 3-fluor-2-jodobenzojeve kiseline (1,4 g; 5,26 mmol), 1H-pirazola (0,72 g; 10,5 mmol), frarJS-N,N'-dimetil-cikloheksan-1,2-diamina (0,17 mL; 1,05 mmol), CuJ (50,1 mg; 0,26 mmol), dioksana (50 mL) i vode (0,028 mL) dodat je CS2CO3(3,43 g, 10,5 mmol). Reakciona smeša je grejana do 100°C tokom 1h, pa je zatim ohlađena i razblažena vodom. Vodeni sloj je dalje zakišeljen do pri 2 i ekstrahovan sa EtOAc (30 mL) tri puta. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2S04, profiltrirani i koncentrovani. Prečišćavanje (FCC)
(DCM do 10% MeOH/1% HOAc/DCM) je obezbedilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (790 mg; 72%).<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 7,85 - 7,73 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 6,55 (s, 1H).
Intermedijer 94: 3-Metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzojeva kiselina.
[0352]
[0353] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme Intermedijera 93, zamenom 3-metil-2-jodbenzojeve kiseline sa 3-fluoro-2-jodobenzojevom kiselinom. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 7,79 (d,J= 7,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,5 Hz,1H), 7,42 (t, J = 7,6Hz,1H), 6,53 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Intermedijer 95:2-Fluoro-6-(pirimidin-2-il)benzojeva kiselina.
[0354]
[0355]Korak A: metil estar 2-fluoro-6-jodo-benzojeve kiseline. U balon sa okruglim dnom zapremine 200 mL su dodati 2-fluoro-6-jodo-benzojeva kiselina (7,5 g; 28,2 mmol), LiOH-H20 (1,42 g; 33,8 mmol) i THF (100 mL). Dobijena smešaje je zagrejana do 50°C i mešana 2 časa. Potom je dodat dimetil sulfat (4,03 mL; 42,3 mmol) i grejanje smeše je nastavljeno na 65°C. Nakon 2 h, smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je NHaCI(aq) (50 mL; 13 tež.% rastvor). Dva nastala sloja su energično promešana, pa zatim razdvojena. Organski sloj je osušen upotrebom MgSO<, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (7,79 g; 99% prinos) u vidu svetio braon ulja
'H NMR (400 MHz, CDCb): 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7.15 - 7,06 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
[0356]Korak B: 2-fluoroj6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeva kiselina, U balon sa okruglim dnom zapremine 500 mL su dodati 2-fluoro-6-jodo-benzojeva kiseline (7,29, 26,0 mmol) i anhidrovani THF (150 mL). Ovakva smeša je zatim ohlađena do 0"C, pa je u kapima dodat /-PrMgCI (13,7 mL; 2 M u THF, 27,3 mmol). Nakon 10 minuta, dodat je i 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (5,58 mL; 27,3 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a nakon 30 min dodat je i NH4CI(aq) (150 mL; 13 tež.% rastvor). Slojevi su dobro pomešani, pa zatim razdvojeni i vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 100 mL MTBE. Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SOj, profiltrirani i koncentrovani do finalne mase od 6,07 g (90% tež.%, prinos 75%). 'H NMR (400 MHz. CDCb): 7,47
-7,38 (m,2H), 7,17-7,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (s, 12H)
[0357]Korak C: 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina. U balon sa okruglim dnom zapremine 250 mL. pod azotom, su dodati 2-ftuoro-6-(4,4,5,5-tetrametib[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeva kiseline (5,46 g, 19,5 mmol) u 2-metil-THF (50 mL), 2-hloropirimidin (2,68 g; 23,4 mmol) i natrijum karbonat (6,2 g; 58,5 mmol) u vodi (17 mL). Potom je dodat PdC2(dppf)-dcm adukt (CAS#72287-26-4) (1,27 g; 1,56 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 74°C, pa mešana 2,5 h. Nakon hlađenja, smeša je razblažena sa MTBE (50 mL) i vodom (80 mL). Slojevi su dobro pomešani i razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim MTBE (100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom magnezijum-sulfata, profiltrirani, koncentrovani i zatim prečišćeni fleš hromatografijom (0-25% EA/heksani), Tako je dobijeno jedinjenje iz naslova (1,72 g; 72 tež.%, prinos 30%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d,J= 4,9 Hz 2H), 8,15 (d,J= 7,9 Hz. 1H), 7,51 (td, J = 8,1; 5,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
[0358]Korak D: 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeva kiselina. U rastvor metil estra 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzojeve kiseline (1,36 g; 5,85 mmol) u 2-metil-THF (20 mL) dodat je natrijum hidroksid (2 M u vodi, 9,3 mL; 18,6 mmol). Smeša je zagrejana do 72°C i mešana 9 h. Slojevi su zatim razdvojeni, a vodeni sloj zakišeljen do pH 2 dodavanjem 50% HCI(aq)
(3,1 ML) u kapima. Dobijene čvrste supstance su mešane tokom 1h, pa su izdvojene filtriranjem, isprane vodom, MTBE i heptanima i zatim osušene da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste supstance (1,12 g; prinos 88%). flH NMR (400 MHz, CD3OD). 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd,J= 7.9; 0,8 Hz, 1H), 7,59 (td.J = 8,1; 5,6 Hz, 1H), 7,40 (t,J= 4,9 Hz, 1H), 7,34(ddd, J =9,4; 8,4; 1,0 Hz, 1H).
Intermedijer 96: 3-metil-2-<1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitril.
[0359] Jedinjenje iz naslova predstavlja nusproizvod sinteze Intermedijera 81 (3,1 g; 56%), MS (ESI) masa izrač. za CioHgN*, 184,2; m/z detekt. 185,1 [M+H]<*>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,94 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d,J = 1,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,56 (dd, J=9.7; 5,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H).
Intermedijer 97: 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina.
[0360]
[0361]5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeva kiselina. U rastvor 5-fluoro-2-jodo-benzojeve kiseline (3,86 g; 14,65 mmol) u sudu optomom na dejstvo mikrotalasa dodati su 2H-[1,2,3]triazola (2,5 g; 36,2 mmol), CsjCOs(8,62 g, 24,5 mmol), frar?s-N,N'-dimetil-cikloheksan-1,2-diamina (0,4 mL), CuJ (244 mg) i DMF (13 mL), pa je smeša grejana na 100°C tokom 10 min. Smeša je zatim ohlađena, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom NazSO-a i koncentrovan. Ostatak je prečišćen primenom FCC (SiOz, gradijent DCM do 10% MeOH/1% HOAc/DCM) i tako je dobijen proizvod u vidu belog praha (2,14 g, 71%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,76 (dd,J= 8,9; 4,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J - 8,5; 2,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H).
Primer 1: 4-[5^[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]^^
dimetilpirimidin-2-amin.
[0362] Smeša [4-{heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg; 0,23 mmol), 2-fluoro- 6-[1.2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (52,0 mg; 0,25 mmol), HATU (130,0 mg; 0.34 mmol) i DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) je mešana u DMF (4.0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (NajSO^), profiltrirana i koncentrovana do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (354,0 mg; 343%). Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (84,0 mg; 81,5%). MS (ESI) masa izrač. za C22H25FN8O2, 452,49; m/z detekt. 453,3 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCb): 7,88-7,79 (m, 2H), 7,72 (d,J= 6.7, 1H), 7,54-7,41 (m, 1H), 7,19-7,08 (m, 1H), 5,02-4,92 (m, 1H). 3,96-3.86 (m. 1H), 3,87-3,83 (m, 3H), 3,81-3,50 (m, 5H), 3,43-3.19 (m. 2H), 3,15-3,09 (m, 6HJ), 3,09-2,91 (m, 2H). Primer2:N,N-dimetil-6-[5-{[2^2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin.
[0363]
[0364]Smeša [6-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-dimetil-amina (50 mg; 0,17 mmol), 2-[1,2,3] triazol-2-il-benzojeve kiseline (34,5 mg; 0,18 mmol), HATU (94,6 mg, 0,25 mmol) i DIPEA (0,09 mL, 0,50 mmol) u DMF (4,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etii acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (NajSOi), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (34,0 mg; 43.4%). MS (ESI) masa izrač. za Cza^sFsNeO 472.47; m/z detekt. 473,2 [M+H]<*>. *H NMR (CDCI3): 7,98 (d, J= 8,1. 1H), 7,70-7,69 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H). 3,90-3,66 (m, 4H), 3,60-3,28 (m, 4H), 3,08 (s, 6H), 3,02-2,89 (m, 2H).
Primer3:6-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1>2l3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin.
[0365]
[0366]Smeša [6-{heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg; 0,17 mmol), 2-fkjoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (37,8 mg; 0,18 mmol). HATU (94,6 mg; 0,25 mmol) i DIPEA (0.09 mL; 0,50 mmol) u DMF (4,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (NajSO*), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (19,0 mg; 23,4%). MS (ESI) masa izrač. za C23H22F4N80 490,46; m/z detekt. [M+H]'.<1>H NMR (CDCb): 7,89-7,79 (m. 2H), 7.74 (s, 1H). 7,55-7,37 (m, 1H), 7,21-7,05 (m, 1H), 5,25-5,09 (m, 1H), 4,25 -3,51 (m, 6H), 3,50-2.95 (m, 10H).Primer 4: 4-[5-{[5-fluoro-2-<2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il]-6-metoksi-N,N-dimetilpirimidin-2-amin.
[0367]
[0368]Smeša [4-{heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg; 0,23 mmol), 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (52,0 mg; 0,25 mmol), HATU (130,0 mg; 0,34 mmol) i DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) je mešana u DMF (4,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (160,0 mg; 54%). MS (ESI) masa izrač. za C22H25FN8O2. 452,49; m/z detekt, 453 3 [M+H]\ 1H NMR (CDCb): 7,95 (dd,J =9,0; 4,8, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,16-7,10 (m. 1H), 5,00-4,90 (m, 1H). 3,92-3,78 ( m. 4H), 3,76-3,25 (m. 6H), 3,18-3,07 (m, 6H), 3,05-2,86 (m, 3H).
Primer 5: 4-metoksi-N,N-dimetil-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo-[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2-amin.
[0369] Smeša [4-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg; 0,23 mmol), 2-[1,2,3] triazol-2-il-benzojeve kiseline (47,4 mg; 0,25 mmol), HATU (130,0 mg. 0,34 mmol) i DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) je mešana u DMF (4,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2SO,i), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (47,0 mg; 47,5%). MS (ESI) masa izrač. za C22H2<sNe02, 434,5; m/z detekt. [M+H]<*>. 'H NMR (CDCI3); 7,98(d. J =8,1, IH), 7,73 (S, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,55-7,47 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H). 5,00-4,90 (m, 1H), 3,91-3,60 (m, 5H), 3,70 (dd, J = 12,5, 3,9, 2H), 3,60-3.29 (m, 4H), 3,19-3,04 (m, 8H).
Primer6:6-[5K[4-fluoro-2-<2H-1,2,3-triazol-2-il)feni^
(trifluorometil)pirimidin-4-amin.
[0370]
[0371]Smeša [6-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometii-pirimidin-4-il|-dimetil-amina (50 mg; 0,17 mmol), 4-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (37,8 mg; 0,18 mmol), HATU (94,6 mg; 0,25 mmol) i DIPEA (0.09 mL; 0.50 mmol) u DMF (4,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL), Organska fa2a je osušena (Na^C), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (42,0 mg; 51,6%). MS (ESI) masa izrač. za C32H23FaN80 490.46; m/z detekt. [M+H]<*.><1>H NMR (CDCI3): 7,90-7.65 (m, 3H), 7,57-7,35 (m, 1H), 7,18-7.02 (m, 1H), 5,23-5,05 (m, 1H), 4,02-3,20 (m, 7H), 3,16-2,84 (m, 9H). Primer 7: 4-[5^[4-lfuoro-2^2H-1,2,3-triazol-2-il^ dimetilpirimidin-2-amin.
[0372]
[0373]Smeša [4-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-6-metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg; 0,23 mmol), 4-fluoro-2-[1,2.3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (52,0 mg; 0,25 mmol), HATU (130,0 mg; 0,34 mmol) i DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol) je mešana u DMF (4,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (52,0 mg; 50,5%). MS (ESI) masa izrač. za C22H25FN8O2, 452,49; m/z detekt. [M+H]<*>. 1H NMR (CDCb): 7,83-7,66 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7.16-7,08 (m. 1H), 5,00-4,89 fm, 1H), 3,90-3,78 (m, 4H), 3,77-3,19 (m, 6H), 3,17-2,82 (m, 9H).
Primer 8:2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(1H-pirol-1-il)tiofen-2-il]karbonil}oktahidro-pirolo[3!4-c]pirol.
[0374]
[0375] Smeša 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-piroIo[3,4-c]pirola (60,0 mg; 0,28 mmol), 3-pirol-1-il-tiofen-2-karboksilne kiseline (58,4 mg; 0,30 mmol). HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (106,6 mg; 0,83 mmol) je mešana u DMF (5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2SO<), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (79,0 mg; 73%). MS (ESI) masa izrač. za C2iH23NsOS 393,51; m/z detekt. [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCb): 7,42-7.39 (m, 1H), 7,04-7,01 (m. 1H),6,85 (t, J = 2,1. 2H), 6,29 (s.1H), 6,14 (t,J =2,1, 2H), 3,88-3,73 (m. 2H), 3,66-3,52 (m, 2H), 3,50-3,41 fm, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,34-2,25 fm, 6H).
Primer 9: 6-[5-{[5-lfuoro-2^2H-1,2,3-triazol-2-il^
(trifluorometil)pirimidin-4-amin.
[0376]
[0377]Smeša [6-(heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-trifluorometil-pm^ (50 mg; 0,17 mmol), 5-fluoro-2-[1,2,3)triazol-2-it-benzojeve ktseline(37,8 mg; 0,18 mmol), HATU (94,6 mg; 0,25 mmol) i DIPEA (0,09 mL; 0,50 mmol) u DMF (4,0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL) Organska faza je osušena (Na?S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (42,0 mg; 51,6%). MS (ESI) masa izrač. za C^H^NsO 490.46; m/z detekt. [M+H]*. 'H NMR (CDCb): 7,96 (dd,J =9,0; 4,8. 1H). 7,80-7 66 (m, 2H), 7.25-7,18 (m. 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 5,22-5,11 (m, 1H), 3,90- 3,30 (m, 8H), 3,13-3,06 (m, 7H), 3.00 (s. 6H).
Primer 10: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0378]
[0379]Smeša 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola (60,0 mg; 0,28 mmol), 2-fenil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (56,9 mg; 0,30 mmol), HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (106,6 mg; 0,83 mmol) je mešana uDMF(5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je dalje razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na3S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem) i tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (79,0 mg; 74%). MS (ESI) masa izrač. za C22H2<N60 388,47; m/z detekt, 389,2 [M+H]*. 'H NMR (CDCb): 7,67 (d,J =1,7, 1H), 7,50 (d,J =7,4, 2H), 7,37(t, J =7,8, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,56 (d, J = 1,7, 1H), 6,30 (S, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,70-3.51 (m, 2H), 3,43-3,22 (m, 3H), 3,05-2,77 (m, 3H), 2,29 (s, 6H)
Primer 11: 8-{[5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-iI]karbonil}-hinolin.
[0380]
[0381]Smeša 2-(4,6-dimetii-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola (60,0 mg; 0,28 mmol), hinolin-8-karboksilne kiseline (52,4 mg; 0,30 mmol), HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (106,6 mg; 0,83 mmol) je mešana u DMF (5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (NajSOj), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (68,0 mg; 66,2%) MS (ESI) masa izrač. za C22H23N5O 373,46; m/z detekt. 374,2[M+H]*. } HNMR (CDCb): 8,95 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,9, 1H), 7,89-7,79 (m, 1H), 7,69 (d, J = 6,8, 1H), 7,61-7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H). 6,26 (d, J = 19,1, 1H), 4,29-4,03 (m, IH), 3,96-3,59 (m, 4H), 3,65-3,29 (m. 2H), 3,21-2,84 (m, 3H), 2,37-2.18 (m, 6H)
Primer12:2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniW^
[0382]
[0383]Smeša Z^.e-dimettl-pirimidin-Z-iO-oktahiđro-piroloJS^-clpirola (60,0 mg; 0,28 mmol), 3-fenil-tiofen-2-karboksilne kiseline (61,8 mg; 0,30 mmol), HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (107,0 mg; 0,83 mmol) je mešana u DMF (5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2SOj), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent sistema (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (30,0 mg; 27,0%) MS (ESI) masa izrač. za C23H24N4OS 404,54; m/z detekt. 405,2 [M+H]<*><1>H NMR (CDCb): 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39-(d,J =5,1, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,13 (d,J =5,0, 1H). 6,28 (s, 1H), 3,88-3,66 (m. 2H), 3.61-3,49 (m, 2H), 3,30(dd, J=11,5; 5,1, 1H), 3,19-3.04 (m, 2H). 2,92-2,78 (m, 1H), 2,75-2,61 (m,2H), 2.37-2.22 (m, 6H).
Primer13: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2-it)karbonil]oktahidropirolo[314-c]pirol.
[0384]
[0385]Smeša 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahtdro-pirolo[3.4-c]pirola (60 0 mg, 0.28 mmol), 3-fenil-furan-2-karboksilne kiseline (61,8 mg; 0,30 mmol), HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (107,0 mg: 0,83 mmol) je mešana u DMF (5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom Dionex HPLC sistema i dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (30 0 mg; 28,0%). MS (ESI) masa izrač. za CzsH^Oz, 388,47; m/z detekt. 389,2 [M+H] . 'H NMR (CDCb): 7,56-7,50 (m, 2H), 7,46 (d. J = 1,8, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,61 (d, J = 1,8, 1H), 6.29 (s, 1H), 3,95-3,80 ( m, 2H), 3,75-3,60 (m. 3H), 3 51 (dd, J= 11,6; 5,0 1H), 3,42(dd, J=11,6; 4,1, 1H), 3,33 (dd, J= 11,6; 5,4, 1H), 3,02-2,81 (m,2H), 2,35-2,22 (m,6H).
Primer 14: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]
[0386]
[0387]Smeša 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola (60,0 mg; 0,28 mmol), 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojeve kiseline (57,2 mg; 0,30 mmol), HATU (156,8 mg; 0,41 mmol) i DIPEA (107,0 mg; 0,83 mmol) je mešana u DMF (5,0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (60,0 mL) i isprana vodom (2x100 mL). Organska faza je osušena (Na2S04), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (60,0 mg; 56%). MS (ESI) masa izrač. za C21H23NrO 389,46; m/z detekt. 390,2 [M+H]' W NMR (CDCb): 8,12 (d,J =7,5, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53-7.39 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3.76-3,55 (m, 3H). 3,48-3.33 (m, 2H), 3,19-3,03 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,36 -2.19 (m, 6H)
Primer 15: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(2H-1,2,3-trm^
[0388]
[0389]Smeša 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola (437,3 mg; 2,0 mmol), 3-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-ii-benzojeve kiseline (415 mg; 2,0 mmol), HATU (1,14 g; 3,0 mmol) i DIPEA (777 mg; 6,0 mmol) je mešana u DMF (20 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (250 mL) i isprana vodom (2x500 mL). Organska faza je osušena (Na2SO,i), profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom HPLC Agilent (osnovni sistem). Tako je dobijeno čisto jedinjenje iz naslova (458,0 mg; 56%). MS (ESI) masa Izrač. za C2iH22FN70 407,45; m/z detekt. 408,2 [M+H]<+>.<n>H NMR (CDCb). 7,79 (s, 2H), 7 52-7,45 (m, 1H), 7,36-7,28 (m. 1H), 7,25-7,22 (m, 1H),6,30 (s, 1H), 3,82 (dd,J =11,6; 7,5, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,58-3,41 (m, 4H), 3,13 (dd, J= 10,9; 5,2, 1H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 6H).
[0390]Primeri 16-106,108-214 su pripremljeni na način analogan načinu pripreme iz Primera 15.
Primer 16: 2^5-[(2,4-dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}-6-fluoro-1,3-benzotiazol.
[0391]
[0392]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 38 i 2-hloro-6-fluor-benzotiazola. MS (ESI) masa izrač. za CzjH^FNjOsS 427,5; m/z detekt. 428,2 [M+H]<*>.
Primer 17: 2-{5-[(2,4-dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-1I3-benzotiazol.
[0393]
[0394]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 38 i 2-hloro-benzotiazola. MS (ESI) masa izrač. za C22H23N303S, 409,51;m/z detekt. 410,2 [M+H]<*>.
Primer 18: 2-[5-{[2-(1H-pirazol-1-il)fenir]karbonil heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]hinoksalin.
[0395]
[0396]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-pirazol-1-il-benzojeve kiseline MS (ESI) masa izrač. za C24H22N6O 410,48; m/z detekt. 411,2 [M+H]<*>.
Primer 19: 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0397]
[0398]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-tiofen-2-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C25H22N4OS 426,54; m/z detekt. 427,2
[M+H]<*>.
Primer 20: 2-{5-[(2-metilnaftalen-1-il)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0399]
[0400]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-metil-naftalin-1-karboksi!ne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C;5H22N-(OS 426,54; m/z detekt. 427,2
[M+H]<*.>
Primer 21: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-ilkarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0401]
[0402]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15. upotrebom Intermedijera 26 i 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za 025^4(^03, 428,50; m/z detekt. 429,2 [M+H]<*>.
Primer 22: 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tJofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3>4-c]pirol.
[0403]
[0404]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 26 i 2-tiofen-2-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za CsvH^N^OS 452.58; m/z detekt. 453,2
Primer 23: 2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-{1H-pirazol-1-il)feniil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0405]
[0406]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 26 i 2-pirazol-1-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C^^^Ns, 436,52; m/z detekt 437,2 [M+H]<*>
Primer 24: 2-{4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-<1H-pirol-1-il)fenil]karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-<;]pirol.
[0407]
[0408]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 26 i 2-pirol-1-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač, za C27H25N5O 435,53; m/z detekt 436,3 [M+H]<*>
Primer 25: 2-[(2-metilnaftalen-1-il)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0409]
[0410]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 26 i 2-metil-naftalin-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C28H26N4O 434,51; m/z detekt. 435,3
[M+H]<*>.
Primer 26:2-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karbonil)-benzonitril.
[0411]
[0412]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom
Intermedijera 35 i 2-cijano-benzojeve kiseline. MS (ESI): izrač. masa za CajHigNjO 369,43; m/z detekt. 370,3[M+H]*
Primer 27: 2-[5-{[2-{1 H-pirol-1 -il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H|-il]hinoksalin.
[0413]
[0414]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-pirol-1-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C25H22N5O 409,49; m/z detekt. 410,2 [M+H]<*>.
Primer 28: 2-{5-[(4'-fluorobifenil-2-il)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0415]
[0416]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 4'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C27H23FN4O 438,51; m/z detekt. 439,2
[M+H]<*.>
Primer 29: 2-{5-[(3'-fluorobifenil-2-il)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2{1H)-iI}hinoksalin.
[0417]
[0418]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C27H23FN4O 438,51; m/z detekt 439,2
[M+H]<*>.
Primer 30: 2-(5-[(2-metilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0419]
[0420]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-metilbenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C22H22N4O 358,45; m/z detekt 359,2 [M+H]<*>
Primer 31: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0421]
[0422]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i2-htoro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C27H2.(N402, 436,52; m/z detekt. 437,2 [M+H]<*>.
Primer32:2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4<]pirol.
[0423]
[0424]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C22H22N,|OS 390,51; m/z detekt. 391,2 [M+H]<*>.
Primer 33: 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinolin.
[0425]
[0426]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-hinolina. MS (ESI) masa izrač. za C26H23N3OS 425,56: m/z detekt. 426,2 [M+H]<*>.
Primer 34; 2-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-[(2-tio^
[0427]
[0428]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4-furan-2-il-pirimidma. MS (ESI) masa izrač. za C25H22N4O2S 442,50; m/z detekt. 443,2 [M+Hf.
Primer 35: 2-{5-[(2-etilfenil)karbonil]heksariidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il}hinoksalin.
[0429]
[0430]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-etilbenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za CjaHh^O 372,46; m/z detekt, 373,2 [M+H]\
Primer 36: 2-[5-<1H-indol-7-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c3pirol-2(1H)-il]hinoksalin.
[0431]
[0432]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 1 H-indol-7-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C23H2iN50 383,45; m/z detekt. 384,2 [M+H]\
Primer 37: 2-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0433]
[0434]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C25H22N4OS2, 458,60; m/z detekt. 459,1
[M+H]<+>.
Primer 38: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0435]
[0436]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i 2-hloro-4-tiofen-2-il-piirmidina. MS (ESI) masa izrač. za C27H24N4OS 452,57; m/z detekt 453.1 [M+H]<*>.
Primer 39: [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hcksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-[2-<1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-metanon.
[0437]
[0438]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C23H26NB0 402,50; m/z detekt. 403,2 [M+H]<*>.
Primer 40: 2-[(2-bromofenil)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0439]
[0440]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 26 i 2-bromobenzojeve kiselina. MS (ESI) masa izrač. za C23Ha1BrN40 449,34; m/z detekt 449,1; 451,1
[M+H]<*.>
Primer 41: 2-{5-[(3'-hlorobifenil-2-il)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hjnoksalin.
[0441]
[0442]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 3'-hioro-bifenil-2-karboksilne kiseline, MS (ESI) masa izrač. za C27H23CIN4O 454,95; m/z detekt. 455,1
[M+H]<*.>
Primer 42: 2-{5-[(2-bromofenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0443]
[0444]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-bromobenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2iHisBrNjO 423.31; m/z detekt. 423,0; 425,0[M+Hf.
Primer 43: 2-{4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0445]
[0446]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C23HZ4N40S 404,53; m/z detekt. 405,1 [M+H]<*>.
Primer 44: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0447]
[0448]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za CjsHjsNaO 398,5; m/z detekt 399.2[M+H]<*>.
Primer 45: 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0449]
[0450]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4-metoksi-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C22H22N4O2S 406,50; m/z detekt. 407,0 [M+H]<*>.
Primer 46: 6-fluoro-2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonir]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il}-1,3-benzotiazol.
[0451]
[0452]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-6-fluoro-benzotiazola. MS (ESI) masa izrač, za C24H20FN3OS2, 449,57; m/z detekt, 450,0
[M+H]<*.>
Primer47: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaf1alen-1-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol-[0453]
[0454] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-metil-naftaiin-1 -karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2aHj6N40 386.5; m/z detekt. 387,3
[M+H]<*.>
Primer 48: 2-[(3'-fluorobifenil-2-il)karbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0455]
[0456]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 27 i 3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C24H2JFN.iO 402,46; m/z detekt. 403,1
[M+H]<*>.
Primer 49: 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-1-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0457]
[0458] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 2-metil-naftalin-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač za C23H24N4O2, 388,46; m/2 detekt. 389,1
[M+H]<*.>
Primer 50: 2-[(2-metilnaftalen-1-il)karbonir]-5-<4-metilpirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0459]
[0460]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera i 2-metil-naftalen-1 -karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za Cj3H24N40 372,46; m/z detekt. 373.1
[M+H]<*>.
Primer 51: 2-[(3'-fluorobifenil-2-il)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0461]
[0462]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2jH23FN402, 418,46; m/z detekt. 419,1
[M+H]<*>.
Primer 52: 2-(43-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3^tluorobifenil-2-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0463]
[0464]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 3'-fluoro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C25H25FN4O 416.49; m/z detekt. 417,1
[M+H]<*>.
Primer 53: [5-(4J6-dimetil-pi>imidin-2-il)-hekahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fIuoro-fenil)-metanon.
[0465]
[0466]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-fluorobenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C9H21FN4O 340,4; m/z detekt 341,2 [M+H]<*>
Primer 54: 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-5-[(4'-metilbifenil-2-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0467]
[0468]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 4'-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2sH2eN402, 414,50; m/z detekt. 415,1 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb): 8,06 (d,J =5,7 Hz, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 6H), 7,17 (s, 2H). 6,01 (d,J =5,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,66 <m, 2H), 3,65-3.35 (m, 2H), 3,25-2,55 (m, 6H), 2,33 (s, 3H).
Primer 55: 2-[(3'-hlorobifenil-2-il)karbonil]-5-{4-metoksipirimidin-2-il)oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0469]
[0470] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 3'-hloro-bifenil-2-karboksilne kiseline. MS (ESI1 masa izrač. za Cs^sjCINjO;, 434,92; m/z detekt. 435,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (CDCb): 8,06 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7.55 - 7,33 (m, 6H), 7,32 - 7,14 (m, 2H), 6,03 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,61 -3,45 (m 2H), 3,14(br s, 3H), 2,91 -2,55 (m, 3H)
Primer 56: 2-[(2-etoksinaftalen-1-il)karbonil]-5-{4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0471]
[0472]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa postupkom opisanim u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 2-etoksi-naftalen-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2-iH!6N-i03, 418,49; m/z detekt. 419,3 [M+H]+. H NMR (CDCb): utvrđeno prisustvo rotamera, 8,07 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H). 7,74 (d,J= 8,4 Hz, 0.6H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 0,4H), 7,50 (t,J= 7,6 Hz, 0.6H), 7,46 - 7,32 (m, 1.5H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 6,05-6.00 (m, 1H), 4,32 - 3,81(m, 7.7H), 3,80-3,52 (m, 3,0H), 3,43-3,31 (m. 1H), 3,27 (dd, J= 11,1; 5,9 Hz, 0.6H), 3,19-3,07 (m, 1H) 3,05-2,92 (m 1.5H), 1.46 (t, J= 7,0 Hz, 1.3H), 1,36 (t, J= 6,9 Hz. 1,8H).
Primer 57: 2-[(4-fluoronaftalen-1-il)karb<>nil]-5-(4-metoksipiri
[0473]
[0474]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom intermedijera 32 i 4-ftuoro-naftalen-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C22H21FN4O2, 392,43; m/z detekt 393,2 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb): 8,22 - 8,13 (m, 1H), 8,08 (d, J ~- 5.7 Hz, 1H), 7,89 (d,J -7,7 Hz, 1H), 7.66 - 7,53 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,8; 5,3 Hz, 1H), 7,17 (dd,J =10.1; 7,9 Hz.1H), 6,04 (d.J- 5,7 Hz, 1H), 4,11 (dd.J= 12,8, 7,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 5H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 1H),
Primer 58: 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilkarbonil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0475]
[0476]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i naftalen-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C22H2ZN402, 374,44; m/z detekt 375,2 [M+H]<*>.
'H NMR (CDCb); 8,08 (d,J =5,7 Hz. 1H), 7,95 - 7,81 (m, 3H), 7.59-7,46 (m, 4H), 6,04 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 4,13 (dd,J =12,8; 7.9 Hz, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 5H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,55-3,40 (m. 2H), 3,22 - 3,09 (m, 2H), 3,05-2,91 (ra 1H)
Primer 59: 2-[(2-etoksifenil)karbonil]-5-j4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0477]
[0478]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka koji je iskorišćen za Primer 15, upotrebom 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirola i 2-etoksibenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C2oH24Nj03, 368,44; m/z detekt. 369,3 [M+HJ<*>. 'H NMR (CDCI3): 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,99 (t,J =7,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,02 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,07(q, J =7,0 Hz, 2H), 4,01 - 3,85 (m. 5H). 3,84-3,70 (m, 2H). 3,65 - 3.45 (m, 3H), 3,34-3.22 (m, 1H), 3,16 - 2,92 (m, 2H), 1,35 (t,J= 6,3 Hz, 3H)
Primer 60: 2-[(2-metoksinaftalen-1-il)karbonil]-5-<4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0479]
[0480]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 32 i 2-metoksi-naftalen-1-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za Cj^iRiOj, 404,46; m/z detekt. 405,2 [M+H]*.<1>H NMR (utvrđeno prisustvo rotamera) 8,12 - 8,00 (m, 1H), 7,88 (d,J =9,1 Hz, 1H). 7,80 (t,J- 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 0,6H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 0.4H), 7.49 (t,J= 7,6 Hz. 0,6H), 7,45 - 7,23 (m, 3,4H), 6,05-5,97 (m, 1H), 4,16-4,02 (m. 1H), 3,99- 3,79 (m, 7H), 3,80-3,62 (m, 2H). 3,61 - 3,47 (m, 1H), 3,41 - 3,28 (m, 1H), 3,25 - 3,06 (m,
2H), 2,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Primer 61:2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5- [4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0481]
[0482]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C26H24N60 436,57; m/z detekt. 437,2
[M+H]<*>
Primer 62: 2-[4-(1H-pirazol-4-H)pirimiđin-2-il]-5-[(2-tioren-2-ilfenil)karboniQoktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0483]
[0484]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)-pirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C24H22N6OS 442,54; m/z detekt 443,1[M+Hf.
Primer 83: 2-(3,6-dirnetilpirazin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0485]
[0486]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i S-hloro^S-dimetil-pirazina. MS (ESI) masa izrač.za C23H24N,iOS 404,54; m/z detekt. 405,2 |M+H]<*>.
Primer 64: 2-<bifenil-2-ilkarbonil)-5-(3,5-dimetilpirazin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0487]
[0488]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i 2-hloro-3,5-dimetil-pirazina. MS (ESI) masa izrač. za C25H2SN4O 398,50; m/z detekt. 399,2 [M+H]<*>.
Primer 65: 2-metil-3-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3>4-c]pirol-2(1H)-il}hinoksalin.
[0489]
[0490] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 37 i 2-hloro-3-metil-hinoksalina. MS (ESI) masa izrač. za CssHj^N^S 440,56, m/z detekt. 441,1 [M+H]<*>.<!>H NMR (CDCb): (utvrđeno prisustvo rotamera) 7,77 (d,J- 7,9 Hz,1H),7,64 (d, J = 7,9 Hz,1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7.25 (m, 4H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,93 (brs, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,70-3,60 (br m, 1.3H), 3,58 - 3.40 (br m,1,6H), 3.26 - 3,10 (m, 1,7H), 2,95-2,82 (br m, 1.7H), 2,76 (brm, 1.5H), 2.62 (s, 3H).
Primer 66: 2- [5-(bifenil-2-ilkarbonil) heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-3-metilhinoksalin.
[0491]
[0492] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 17 i 2-hloro-3-metil-hinoksalina. MS (ESI) masa izrač. za CjsHjeNaO 434.53; m/z detekt. 435.1 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb): 7,85-7,72 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,53 - 7,30 (m, 9H), 7,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,80-3,54 (br m, 3,5 h), 3,44 - 3,28 (br m, 1,5H), 3,15-2,90 širok (m, 2,5h), 2,85-2,70 (br m, 1,5H), 2 65-2,50 (m, 4H).
Primer 67: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-([2-(1H-pirazol-1->l)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0493]
[0494] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-pirazol-1-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C;4H:4N60 388,47; m/z detekt. 389.1 [M+H]<*>1H NMR (CDCb): (utvrđeno prisustvo rotamera) 7.73 (Širok d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,52 (širok d,J =7.9 Hz, 1,6H), 7,48 - 7.39 (m, 1,3H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 6,31 (br s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 3,46 (dd,J= 12,7, 4,4 Hz, 1,4H), 3,38 širok (s, 7H), 3.27 (dd,J=11.7, 4,2 Hz, 1,3H). 3,10 (br s, 1H), 2,90-2.65 (m, 3,3H), 2,23 (S, 6H).
Primer 68: 2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0495]
[0496] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Pnmeru 15, upotrebom Intermedijera14 i Intermedijera 39. MS (ESI) masa izrač. za CjjHjjFNeCb. 450,47; m/z detekt. 451,1 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCb): (utvrđeno prisustvo rotamera) 8,75-8,65 (m, 2H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,05 (t,J = 4,9Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,96 - 3,41 (m, 12.4H), 3,32-2,27 (m. 0,7H), 3,22-3,15 (m. 0.5H), 3,06 - 2,86 ( m. 2,4H).
Primer 69: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0497]
[0498]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom intermedijera 23 i 2-piridin-2-il-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C^HjsNsO 399.49; m/z detekt 4001 [M+H]<*>.
Primer 70: 2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)karbonif]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0499]
[0500]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 39 i 2-piridin-2-il-benzojeve kiselina. MS (ESI) masa izrač. za C24H2SN5O3, 431,49; m/z detekt. 432,2 [M+H]*. 'H NMR (CDCb): 8,49 (d,J= 3,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,49 (m, 3H), 7,48 - 7,29 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 1H), 5,32 (s, 1H). 3,92 - 3,61 (m, 8H), 3,60 - 3,40 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 3H), 2,98 - 2,65 (m, 3H).
Primer 71: 2-(4^-dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(5-fluor-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0501]
[0502]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 39 i Intermedijera 13. MS (ESI) masa izrač. za C23H23FN6O3, 450.18; m/z detekt. 451,1 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb). 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,25 (dd, J-• 8,7; 5,5 Hz, 1H), 7,28-7,15 (m. 2H), 7,12 (dd,J =8.6; 2.5 Hz, 1H), 5.31 (S, 1H), 3,84 - 3,65 (m, 7H), 3,63 - 3,33 (m, 5H), 3,13 - 2,86 (m,4H)
Primer 72: 2-[4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5^[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil)oktahidropirolo[3,4-
cjpirol.
[0503]
[0504]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 39 i Intermedijera 1. MS (ESI) masa izrač. za C22H;ifN703, 439,18; m/z detekt. 440,1 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb): 7,89 (dd. J = 8.9, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,25 - 7,01 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,77 (m, 8H), 3,67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3,26 (m. 3H), 3,01 - 2.78 (m, 3H).
Primer 73: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonif]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0505]
[0506]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i Intermedijera 14. MS (ESI) masa izrač. za C23H23FN6O 418,47; m/z detekt. 419,1 [M+H]*.<1>H NMR (CDCI3): 8,75-8,65 (m, 2H), 8,10-7,96 (m, 1.2H), 7,40 (dd,J= 13,8; 8,0 Hz, 1,2H), 7,24 - 7,08 (m, 2,7H), 7,08-7,00 (m, 0,8H),6,22 (s, IH), 4,00 - 3,39 (m, 7H), 3,34-3,14 (m, 1H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
Primer 74: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0507]
[0508]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i Intermedijera 13. MS (ESI) masa izrač. za C23H23FN60 418,47; m/z detekt. 419,1 [M+H]<*>. "H NMR (CDCI3.): 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,36(dd, J =8,8; 5.6 Hz, 1H), 7,44 -7,14 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3.98-3,75 (m, 2H), 3,76 - 3,48 (m, 5H), 3,24 - 2,97 (m, 3H), 2,32 (s, 6H).
Primer 75: 2-44,6-dimetilpirimiđin-2-il)-5-{[5-fluoro^
[0509]
[0510]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i Intermedijera 1. MS (ESI): izrač. masa za C21H22FN7O, 407,45; m/z detekt. 408,2 [M+1]<*>'H NMR (CDCI3) 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7.73 (s. 2H), 7,23 - 7,06 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,90 - 3,80 (m, Hz, 2H), 3,72 - 3,55 ( m, 5,9 Hz, 4H), 3.53 - 3,46 (m, Hz, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3 08 - 2,87 (m, 4H), 2,30 (s, 6H).
Primer 76: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0511]
[0512]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-etilbenzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C?iH26N40 350,47; m/z detekt. 351,3 [M+H]<*>. 'HNMR(CDCI3): 7,34 - 7,14 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 11.6; 7.3 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H). 3.16 - 3,02 (m, 2H). 3,01 - 2,90 (m, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,20 (t,J= 7,6 Hz, 3H),
Primer 77: 2-{4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoksinanalen-1-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0513]
[0514]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-etoksi-naftalen-1 -karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C^^gN^C^, 416,53; m/z detekt, 417,2 [M+H]<*>.
Primer 78: 2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirazol-1-il)feniQkarbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0515]
[0516]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 39 i 2-pirazol-1-il-benzojeve kiselina. MS (ESI) masa izrač. za C22H24N6O3, 420,46; m/z detekt, 421,1 [M+H]*. 'H NMR (CDCb): 7,74 (d,J = 2,0Hz, 1H), 7,59 7,29 (m, 5H), 6,31 (brs, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,90 - 3,64 (m, 7,8H), 3,61 -3,41 (m, 2,2H), 3,40-3,05 (m, 3H), 2,95-2,65 (m. 3H)
Primer 79: 2-(4,6-dimetjlpirimidin-2-il)-5-[(5-feni!-1,3-oksazol-4-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0517]
[0518]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 5-fenil-oksazol-4-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za 02^23^02, 389,46; m/z detekt. 390,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCI3): 7,91 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7.46 - 7,33 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 4,03 - 3.83 (m, 3H), 3,74 (m. 2H), 3,64 - 3,47 (m, 3H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 2,29 (m, 6H).
Primer 80: 2-<4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenilizoksazol-4-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0519]
[0520]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 5-fenil-izoksazoi-4-karboksilne kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C22H23NSO2, 389,46; m/z detekt. 390,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCb): 8,37 (s, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 3H). 6,30 (s, 1H), 4,00 3,80 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,59-3,42 (m, 2H), 3,36 (dd,J=11,7; 4,5 Hz, 1H), 3,16-2,85 (m, 3H), 2,37-2,22 (s, 6H).
Primer 81: [5-(2-izopropil-6^etil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0521]
[0522]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 20 i 4-hloro-2-izopropil-6 metil-pirimidina. MS (ESI): izrač. masa za CjsHjtNvO, 417,51; m/z detekt. 418,2 [M+H]<*>.<1>HNMR(400 MHz, CDCb): 7,99 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,59 - 7,38 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 3.97 - 2,85 (m, 10H), 2,35 (s, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 6H).
Primer 82: 2-[{2-bromofenil)karbonil]-5-(4,6-dimetjlpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0523]
[0524]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i 2-bromobenzojeve kiselina. MS (ESI} masa izrač. za Ci9H2iBrN40 401,31; m/z detekt. 401.1, 403,1
[M+H]<*>.
Primer 83: 2^4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2>triazol^
[0525]
[0526]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 23 i Intermedijera 2 MS (ESI) masa izrač. za C2iH23N70 389,46; m/z detekt. 374,2 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCI3): 7,98(d, J =8,1 Hz, 1H), 7,74 (brs, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,42(d, J = 4,1Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 3,64 (m, 3H), 3,48 (dd,J- 11,6; 4,2 Hz, 1H), 3,36 (br s, 1H). 3,08 - 2.86 (m. 3H), 2,30 (s, 6H).
Primer 84:2-<4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenir]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0527]
[0528]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 20 i 2-hloro-4,6-dimetoksipirimidina. MS (ESI) masa izrač. za C2iH23N703, 421,46; m/z detekt. 422,2 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCb): 8,05- 7,95 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7,57 - 7.48 (m, 1H). 7,46-7,41 (m, 2H), 5,39 (s, 1H). 3.93-3,79 (m, 5H), 3,76 -3,62 (m, 2H), 3,56 (dd,J=11,8; 5,4 Hz, 1H), 3,49-3,33 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2 89 (s, 3H).
Primer 85: 2-[5^[2-[4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]hinoksalin.
[0529]
[0530] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 35 i 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C23H2iN70 411,47; m/z detekt. 412,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCb): 8,28 (s, 1H), 8,11 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,89 (dd,J =8,2; 1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd,J =8,4; 1.0 Hz, 1H), 7,59 (ddd,J= 8.4; 7,0; 1.4 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 3,89-4,00 <m, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 2H), 3.20-2,98 (m, 3H)
Primer 86: 2-[5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-1,3-benzoksazol.
[0531]
[0532]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 28 i 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojeve kiseline, MS (ESI) masa izrač. za C22H2oN602, 400,43; m/z detekt. 401,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCb): 8,15-8,02 (m 2H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,347-7,30 (m, 2H), 7.29 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (td,J= 7,7; 1,1 Hz, 1H). 7,05 - 6,98 (m, 1H), 3,98 - 3,42 (m, 7H), 3,26 - 2,93 (m, 3H).
Primer 87: 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol.
[0533]
[0534]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan načinu pripreme koji je opisan u Primeru 15, upotrebom Intermedijera 27 i 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzojeve kiseline. MS (ESI) masa izrač. za C20H21N7O 375,55; m/z detekt. 376,2 [M+H]<*>'H NMR (CDCb): 8,18 - 8,04 (m, 3H), 7,55,7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 6,39 (d,J =5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3.63 (m, 2H), 3,62-3.55 (m, 1H), 3,46 - 3.37 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
[0533]
[0534] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 27 i 2- (4H-[l,2,4]triazoi-3-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za CmH^I^o, je 375.55; m/z nađeno, 376.2 [M+H]<+.>'H NMR (CDCI3): 8.18- 8.04 (m, 3H), 7.55.7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.96 - 3.79 (m , 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1 H), 3.05-2.98 (m, 1 H ), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H).
Primer 88: 2-{4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoksifenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0535]
[0536] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-etoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C21H26N.,02, 366.46; m/z nađeno, 367.2 [M+H]<+.>'H NMR (CDCI3): 7.37-7.21 (m,
2H), 7.03 - 6.91 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95-3.85 (m,
2H), 3.76 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.45 ( m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer 89: 2-(4,6-dimetilpirimtdin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]karbonil}oktahidropirolo [3,4-c]pirol.
[0537]
[0538] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-trifluormetil-4-fluorobenzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za CjoH^NA 408.4; m/z nađeno, 409.2 [M+H]+. 'H NMR (CDCI3): 7.46 - 7.27 (m, 3H), 6.37 - 6.25 (m, 1 H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.82-3.76 (m 1 H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 m, IH), 2.31 (s 6H).
Primer 90: 2-(4,6-dimetilpirimiđin-2-il)-5-[(4-nuoronaftalen-l-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c] pirol.
[0539]
[0540] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 4-fluoronaftalene-l-karboksilnu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C^H^FNA 390.45; m/z nađeno, 391.2 [M+H]<+>. 'H NMR (CD03): 8.16-8.10 (m 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 1 H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.403-7.36 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1 H), 6.31 (S, IH), 4.14-4.06 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.17 -3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m,1H), 2.30 (s, 6H).
Primer 91: 2-(4,6-dimettlpirirnidin-2-il)-5-{[2-(l-metiletil)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c] pirol.
[0541]
[0542] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-i20propil-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C22H2SN,0, 364,48; m/z nađeno, 365.3 [M+H]<+>. 'H NMR (CDCI3): 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 6H).
Primer 92: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metoksi-2-metilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c] pirol
[0543]
[0544] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 3-metoksi-2-metilbenzojeve kiseline. MS (ESI) izračunata masa za C21H26N„02, 366.47; m/z nađeno, 367.2 [M+H]<+>.<l>HNMR (CDCI3): 7.19 (dd, 1 = 14.3, 6.5 Hz, 1 H), 6.81 (dd, 3 = 14.3, 7.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.01 - 3.85 (m, 2H ), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H) , 3.00 - 2.90 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
Primer 93: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-l-ilkarbonil)oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0545]
[0546] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i naftalen-l-karbonsku kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C23H24N4O, 372.46; m/z nađeno, 373.2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCI3): 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 4.11 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 (s, 6H). Primer 94: 2-[5-{[2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil] karbonil} heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(l H)-il]-3-(tr ifl uorometil) h i noksalin.
[0547]
[0548] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 30 i 2- (4H-[l,2,4]triazol-3-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za CMHj<,F.,NA 479.47; m/z nađeno, 480.2 [M+H]<+>. 'H NMR(CDCI3): 8.12-7.93 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 ( m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1 H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 23.0, 15.0 Hz, 2H), 3.16 - 2.88 (m, 3H).
Primer 95: 2-Metil-3-[5-{[2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il] hinoksalin.
[0549]
[0550] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 29 i 2- (4H-[l,2,4]triazol-3-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C^H^NA 425.,49; m/z nađeno, 426.3 [M+H]<+>.<l>H NMR (CDCI3): 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz , 1 H), 7.59 - 7.35 (m, 5H), 4.00 - 3.65 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.22 - 2.89 (m, 3H), 2.70 (s, 3H). Primer 96: 2-[6-Metil-2-(trinuorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}okta- hidropirolo[3,4-cjpirol.
[0551]
[0552] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i 2- (4H-[l,2,4]triazol-3-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C21H20F3N7O, 443.43; m/z nađeno, 444.2 [M+H]<+>. 'H NMR (CDCI3): 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1 H), 6.17 (br s, 1 H), 3.92-3.39 (m, 7H) , 3.15-2.90 (m 3H), 2.42 (s, 3H). Primer 97: 2-[6-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} okta hidropirolo[3,4-c]pirol.
[0553]
[0554] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i Intermedijer 2. MS (ESI) izračunata masa za C21H20F3N7O, 443.43; m/z nađeno, 444.2 [M+H]<+>.<l>H NMR (CDCI3): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (S, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1 H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.22 (brS, ] H), 4.05 - 3.33 (m, 7H), 3.24 - 2.91 (m, 3H), 2.45 (S, 3H). Primer 98: 2-{[2-Fluorc>-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)feni^ 3,4-c] pirol.
[0555]
[0556] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i Intermedijer 12. MS (ESI) izračunata masa za C21HI5F4NA 461.42; m/z nađeno, 462.1 [M+H]<+.>'H NMR (CDCIj): 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 - 7.43 (m, 1 H), 7.20 - 7.10 (m, 1 H), 6.30-6.20 (br m, IH), 4.07 - 3.52 (m, 6H), 3.42 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (d, J = 19.9 Hz, 3H).
Primer 99: 2-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil>-5-[6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0557]
[0558] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i Intermedijer 4. MS (ESI) izračunata masa za O-JH^NA 461.42; m/z nađeno, 462.2 [M+H]<*>.<:>H NMR (CDCI3): 7.76 (br s, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 1 H), 7.19 - 7.09 (m, 1 H), 6.22 (br s, IH), 4.05 - 3.32 (m, 7H), 2.98 (dd, J = 40.7, 34.8 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H). Primer 100: 2-(6-meti-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil>oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0559]
[0560] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 8 i 2-hlor-6-metil-pirazin. MS (ESI): izračunata masa za C21HnN70, 389.46; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.81 (m, 1 H), 7.75 - 7.53 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 1 H), 3.94 - 3.83 (m, 1 H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, IH), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Primer 101: 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3, 4-c)pirol.
[0561]
[0562] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 34 i Intermedijer 12. MS (ESI): izračunata masa za C2,HwFN70, 407.45; m/z nađeno 408.2 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H)f7.54 - 7.44 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 3.97 - 3.90 (m, 1 H), 3.86 - 3.40 (m, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1 H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H).
Primer 102: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktah
[0563]
[0564] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C24H;6N60, 414.51; m/z nađeno 415.2 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.74 (d, J = 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 8.1, IH), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 7.10 - 7.03 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.95 ■ 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1 H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.41 (S, 3H), 2.30 (s, 6H).
Primer 103: 2-(3,6-Dimetilpirazin-24l)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahiđropirolo[3,4-c] pirol.
[0565]
[0566] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 34 i 5-meti I-2 - pi rim idtn-2-i I - benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C24H26NA 414.51; m/z nađeno 415.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.77 (d, J = 4.9, 2H), 8.22 (d, J = 8.1, IH), 7.73 (s, 1 H), 7.34 - 7.29 (m, 1 H), 7.21 - 7.16 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 4.8,1 H), 3.96 - 3.89 (m, 1 H), 3.86 - 3.79 (m, 1 H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1 H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1 H), 3.08 - 2.98 (m, 1 H), 2.96 - 2.86 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Primer 104: 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-S-{[4-nuoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3, 4-c]pirol.
[0567]
[0568] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 34 i Intermedijer 4. MS (ESI): izračunata masa za C21H22FN70, 407.45; m/z nađeno 408.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.83 - 7.72 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.8, IH), 7.14 (ddd, J = 8.5, 7.8, 2.5, 1 H), 3.94 - 3.86 (m, 1 H), 3.82 - 3.74 (m, 1 H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.50 (s, 3H ), 2.36 (s, 3H).
Primer 105: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-jodo-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirolo[3,4-c]pirol.
[0569]
[0570] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i Intermedijer 12. MS (ESI): izračunata masa za C2lH22INA 515.36; m/z nađeno 516.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.80 (m, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.85 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Primer 106: 4-[5-{[2-Fluoro-5-(2H-l,2,3-triazo^
{trifluorometil)pirimidin-2-amin.
[0571]
[0572] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i Intermedijer 12. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA 490.47; m/z nađeno 491.0 [M+H]4". 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.89 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.44 (m, 1 H), 7.19 - 7.10 (m, 1 H), 6.01 - 5.74 (m, 1 H), 4.10 ■ 2.86 (m, 16H).
Primer 107: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2HI)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2"il]-(2-f1uoro-6-[l,2,3]triazo!-^
[0573]
Metod A:
[0574] [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidr^ U balon od 3L, sa 3 grla, sa okruglim dnom koji je opremljen dovodom azota, temperaturnom sondom, oblogom za grejanje, refluks kondenzatorom, mehaničkom mešalicom i 1 N vodenog NaOH skrubera je dodata 2-fluoro-6-[ l,2,3]triazol-2-ilbenzojeva kiselina (Intermedijer 12, 120.98 g, 75 tež%, 90.74 g stvarna, 438 mmol) i toluen (1 L). Smeša je zagrevana na 50°C tokom 1 h uz mešanje. Smeša je zatim ohlađena do 25 ° C i dodat je tionil hlorid (47.9 mL, 657 mmol). SmeŠa je ponovo zagrejana na 50"C i ostavljena da stoji 1 h. Tokom ovog vremena, u posebnom 5L reaktoru opremljenom mehaničkom mešalicom i temperaturnom sondom su dodati toluen (600 mL), vodeni rastvor natrijum karbonata (185.7 g, 1.75 mol u 1.6 L vode), i 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) oktahidro-pirolof_3,4-c]pirol ■ HOAc (Intermedijer 23, 122 g, 438 mmol). Ova dvofazna smeša je hlađena do 0° C. Posle hlađenja do 0°C, originalna suspenzija je sipana kroz filter i preko dvofazne smeše amina i vodenog rastvora natrijum karbonata koja je mešana. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2 h, dodatna količina 2-(4,6-dimetil-pirtmidin-2-il)oktahiđro-pirolo[3,4-c]pirol ■ HOAc (4 g, 14 mmol) je dodata i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Na kraju ovog perioda, slojevi su razdvojeni i 100 mL metanola je dodato u organski sloj. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan do bele čvrste supstance. Ova čvrsta supstanca je razmućena u etanolu (1.4 L) i zagrejana na 77°C. Smeša je zatim ohlađena do 55<U>C, i ubačene su klice prethodno kristalisanog materijala. (Napomena: Klice su đobijene iz presićenog rastvora prvobitnog proizvoda u 2 propanolu na sobnoj temperaturi [100 mg/mL]). Smeša je ohlađena do sobne temperature pri brzini od 5°C na sat. Posle meŠanja na sobnoj temperaturi tokom 14h, smeša je filtrirana i osušena da se dobije krajnji proizvod u obliku bele kristalne čvrste supstance (136.84 g, 74%). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.88 - 7.78 (m, 1.78H), 7.75 - 7.69 (s, 1.22H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 6.30 • 6.28 (m, 1 H), 4.03 - 3.48 (m, 7H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 ■ 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI) izračunata masa za C21H22FNA 407.19; m/z nađeno, 408 [M+Hf. Analitički izračunato za C2,H22FN70 C, 61.90, H, 5.44, N, 24.06; nađeno C 61,83, H, 5,42, N, 24.08.
Postupak B:
[0575] KorakA: Jednodelni EasiMax reaktor je opremljen mehaničkom mešalicom, temperaturnom sondom, refluksnim kondenzatorom i jednim NaOH skruber. U reaktor se doda 2-fluoro 6-triazol-2-il benzojeva kiselina (15.01 g, 72.5 mmol) i toluen (150,0 g), N, N dimetilfoimamid (0.06 g, 0.26 mmol) je zatim dodat, reakcija je održavana na 20°C pre dodavanja tionil hlorida (11.31 g, 94.1 mmol) pomoću špric pumpe. Reakciona smeša je zatim zagrevana do 50°C tokom 15 minuta, a zatim je mešana na toj temperaturi 1.5 sati. Smeša je zatim zagrevana do 55°C a 20.4 g rastvarača je destilovano u vakuumu dajući 139.4 g rastvora kiselog hlorida koji je kao takav korišćen u Koraku C ispod.
[0576] Korak B. Obloženi reaktor od 500 mL opremljen mehaničkom mešalicom, termometrom i refluks kondenzatorom je napunjen sa 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol, bis-HCI soli (21.01 g, 72.1 mmol) i toluenom (60,1 g) i suspenzija je mešana na 0°C. Natrijum karbonat (30.6 g, 288.7 mmol) je zatim odvojeno rastvoren u vodi (151.5 g) a zatim je dodavan u suspenziju tokom 15 minuta da se dobije sirovi rastvor amina koje je korišćen direktno u Koraku C.
[0577] Korak C. U sirovi rastvor amina iz Koraka B u reaktoru od 500 mL koji je održavan na 0°C je dodat rastvor sirovog kiselog hlorida iz Koraka 1 i reakcija je držana na 0°C još 15 minuta, zatim zagrevana do 30° C tokom 30 minuta. Tokom ovog perioda proizvod je počeo da se taloži a vodeni sloj je formirao talog. Reakcija je zatim hlađena do 20°C tokom 30 minuta i mešana na ovoj temperaturi tokom noći. Smeša je zatim zagrevana do 75°C tokom 40 minuta i mešana 35 minuta. Mešanje je zatim zaustavljeno i posle 30 minuta vodeni sloj je uklonjen. U organski sloj je zatim dodata voda (90.0 g) i smeša je mešana 20 minuta na 75°C, zatim je mesalica ponovo zaustavljena. Posle 10 minuta vodeni sloj je uklonjen. U preostali organski sloj je dodata voda (90.0 g) i smeša je ponovo mešana na 75°C tokom 15 minuta, pre nego što je mešalica ponovo zaustavljena, a posle 10 minuta vodeni sloj je ponovo uklonjen. Destilacija preostalog rastvora toluena je zatim izvedena (na 75°C, 350 mbar) da se ukloni 70 ml rastvarača. Preostali rastvor je zatim ohlađen do 50°C, i mešan 20 minuta pre dodavanja Primera 107 (0.04g, klice kristala za početak kristalizacije). Reakcija je zatim mešana na 50°C u trajanju od 1.5 časa, zatim je retka suspenzija hlađena do 30°C tokom 1 časa, a zatim hlađena do 0°C tokom 1 sata. Nakon 90 minuta Proizvod je izolovan vakuum filtracijom, filter kolač je ispran sa cikloheksanom (75 g), zatim je ispran sa vodom (85.0 g) i vlažni proizvod (kolač) je osušen in vacuo na 55°C preko noći pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje (25.21 g, 83%), Čistoća je procenjena pomoću HPLC (99.3%, 99.6% i 99.3% površine (na 254, 235 i 280 nm, respektivno).
[0578] Faza D: Proizvod iz Koraka C (20.0 g, 48.9 mmol) je dodat u jednodelni EasyMax reaktor i zatim su dodati aktivni ugalj (Norit CN1, 2.00 g), etanol (120.0 g) i 2-propanol (20.0 g). Smeša je zagrevana do 85°C tokom 30 minuta, mešana 45 minuta, a zatim ohlađena do 75°C tokom 15 minuta. Smeša je zatim filtrirana pomoću filtera od fiberglasa, filter je ispran sa 2-propanolom (20.0 g) koji je prethodno zagrejan na 70°C, f iltrati su zatim stavljeni u 500 ml reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom za refluks i termometrom i zagrevani do 85°C, mešani 5 minuta, ohladjeni do 55°C tokom 20 minuta i nakon 10 minuta na 55°C je dodata suspenzija iz Primera 107 (0.02 g) u 2-propanolu (0.20 g). Dobijena retka suspenzija je mešana na 55°C tokom 1 časa, zatim je ohlađena do 45°C tokom i sata i mešana 30 minuta pre nego što je ohlađena na 0°C tokom 3 sata i mešana na toj temperaturi tokom noći. Posle 13 sati, proizvod je izdvojen vakuum filtracijom, filter kolač je ispran ppomoću reaktora sa 2-propanolom (40.0 g, na 10 ° C) dajući vlažni kolač koji je sušen u vakuumu na 60°C preko noći da se dobije jedinjenje iz naslova (18.18 g, 91.3%) kao bela do beličasta kristalna čvrsta supstanca. Čistoća je određena pomoću HPLC (99.7%, 99.8% i 99.6% površine (na 254, 235 i 280 nm, respektivno) Testovi za rezidualni rastvarač su pokazali sledeće: Etanol 1089 ppm, 2-propanol 348 ppm, toluen 202 ppm, cikloheksan<20 ppm. Primer 108: N, N-dimetil-4-{5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c3pirol-2(l H)-il}-6-(trifluorometit)pirimidin-2-amin.
[0579]
[0580] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^H^F-jNA 497.53; m/z nađeno 498.0 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.67 (dd, J = 20.0, 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 10.1, IH), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 - 7.15 (m, 1 H), 7.13 • 7.03 (m, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 3.98 - 2.83 (m, 16H), 2.42 (s, 3H).
Primer 109: 4-{5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil) karbonil] heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-it}-N, N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidtn-2-amin.
[0581]
[0582] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i Intermedijer 13. MS (ESI): izračunata masa za Cj^F^NA 501.49; m/z nađeno 502.0 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.70 (d, J = 4.9, 2H), 8.38 - 8.31 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.86 (br s, 1 H), 4.06 - 2.78 (m, 16H).
Primer 110: 4-[5-{[5-nuoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-N, Ndimetil-6-(trifluorometil) pirimidin-2-amin.
[05831
[0584] jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i Intermedijer 1. MS (ESI): izračunata masa za C22H22F4N80, 490.46; m/z nađeno 490.9 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8.00 - 7.92 (m, 1 H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1 H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 3.96 - 2.87 (m, 16H).
Primer 111: [5-(2-Dimetiiamino-6-trifluorometil-pirimid^ 2-ii-fenil)-metanon.
[0585]
[0586] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i Intermedijer 4. MS (ESI): izračunata masa za C22H2JF4NeO, 490.46; m/z nađeno 490.9 [M+H]<+>.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.07 (m, 1 H), 5.87 (br s, 1 H), 4.04 - 2.79 (m, 16H).
Primer 112: 2 [(5-Metil-2-pirimidin-2-ilfenit) karlxintt]-5-[6-metil-2-(trinuororrietil)pirimidin-4-il]okta-hidropirolo [3,4-c] pirol.
[0587]
[0588] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i 5-metil-2-pirimidin-2-il-benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C2,,H23F3N60, 468.48; m/z nađeno 469.2 [M+H]<+>.<J>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.27 - 8.13 (m, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.04 (m, IH), 4.15 - 2.80 (m, 10H), 2.56 - 2.30 (m, 6H).
Primer 113: 2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil) karbonH]-5-(4 fenilpirimiđin-2-il) oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0589]
[0590] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i Intermedijer 13. MS (ESI): izračunata masa za C27H23FN60, 466.52; m/z nađeno 467.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8.72 - 8.66 (m, 2H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.S3 - 7.45 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 7.10 - 7.06 ( m, IH), 7.01 - 6.98 (m, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 4.05 - 3.50 (m, 7H), 3.31 - 2.98 (m, 3H). Primer 114: 2-{[5-Ruoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenii]karbon^ i I jokta hid ro pi ro lo[ 3,4-c] pirol.
[0591]
[0592] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 21 i 4-htoro-6-metil-2-trifluorometil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za CZiHwF4N70, 461.42; m/z nađeno 462.2 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.04 - 7.87 (m, 1 H), 7.81 - 7.63 (m, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 1 H), 7.17 7.08 (m, 1 H), 6.31 - 6.03 (m, 1 H), 4.13 - 2.84 (m, 10H), 2.44 (s, 3H).
Primer 115: [5-(2,6-Đimetil-pirimidin-4-il)-heksahidro^
[0593]
[0594] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 21 i 4-hlor-2,6-dimetil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C21H22FN7O, 407.45, m/z nađeno 408.2 [M+H]<*>.<l>H NMR (CDCI3) 7.97 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1 H), 7.16 - 7.10 (m, 1 H), 5.94 (5, 1 H), 3.95 - 2.88 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Primer 116: 4-{5-[(2-Ruoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-it}-N, N-dimetil-6-(tri fl uorometi l)pirimidin-2-amin.
[0595]
[0596] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 36 i Intermedijer 14. MS (ESI): izračunata masa za C24H23F4NA 501.49; m/z nađeno 502.0 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.86 ■ 8.63 (m, 2H), 8.22 - 8.05 (m, 1 H), 7.56 - 7.40 (m, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 6.03 - 5.73 (m, 1 H), 4.19 - 2.90 (m, 16H).
Primer 117: 2-[(2-Fluoro-6-pirimiđin-2-ilfenil)karbonil]-5-[6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] okta hidropirolo [3,4-c] pirol.
[0597]
[0598] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 31 i Intermedijer 14. MS (ESI): izračunata masa za C23H20F4N6O, 472.45; m/z nađeno 473.2 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.21 - 8.01 (m, 1 H), 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 6.36 - 6.04 (m, 1 H), 4.19 - 2.93 (m, 10H), 2.60 - 2.29 (m, 3H).
Primer 118: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidro pirolo[3,4-c]pirol.
[0599]
[0600] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i Intermedijer l. MS (ESI): izračunata masa za C21H22FNA 408.45; m/z nađeno 408.2 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCL,): 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 - 7.08 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 3H), 2.30 (s, 6H). Primer 119: N, N, 6-trimetil-2-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazom amin.
[0601]
[0602] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i £2-hloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA 418.50; m/z nađeno 419.2 [M + H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.02 - 7.94 (m, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1 H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.69 (s, 1 H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.50 - 3.42 (m, 1 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H) , 3.04 (s, 6H), 3.01 - 2.80 (m, 3H), 2.24 (s, 3H). Primer 120: N, N, 4-trimettl-6-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidro-pirolo[3,4 c]pirol- 2(lH)-il]pirimidin-2-amin.
[0603]
[0604] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i (4-hloro-6-metil-pirimidin-2-il)-dimetil-amin. MS (ESI): izračunata masa za C^Hj^NgO, 418.50; m/z nađeno 419.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 1 H), 3.91 - 2.85 (m, 19H). Primer 121: N, N-dimetil-4-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2(l H)-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin.
[0605]
[0606] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i (4-hloro-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-dimetil-amin. MS (ESI): izračunata masa za C^Hj^NsO, 472.47; m/z nađeno 473.2 [M+H]<+>.
'H NMR (400 MHz, CDCI3: 8.02 - 7.95 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.97 - 5.75 (m, 1 H), 3.99 - 2.80 (m, 16H).
Primer 122: 2-(2,6-dimetiJpirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karboni
[0607]
[0608] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intennedijer 20 i 4-h!or-2,6-dimetil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za QiHBN70, 408.45; m/z nađeno 389.46 [M+H]<+>; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 6.01 - 5.8S (m, 1 H), 3.99 - 2.86 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
Primer 123: [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(5-metil-2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanon.
[0609]
[0610] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 19 i 3-hloro-2,5-dimetil-pirazin. MS (ESI): izračunata masa za C^H^O 413.49, m/z nađeno 404.2 [M+H]<+.>'H NMR (CDC13) 7.85 (d, J = 8.3Hz, 1 H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 3.92 - 3.85 (m, 1 H ), 3.80 - 3.72 (m, 1 H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1 H), 3.45 - 3.23 (m, 1 H), 3.04 - 2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). Primer 124: 2-[5-{[5-lfuoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonit}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2 (lH)il] -N, N, 6-trimetitDirimidin-4-amin.
[0611]
[0612] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 21 i (2-hloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin. MS (ESI): izračunata masa za C22H2SFN80, 435.49; m/z nađeno 437.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 7.15 - 7.12 (m, 1 H), 5.69 (s, i H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1 H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 9H), 2.24 (s, 3H).
Primer 125: 2- (5-metokstpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0613]
[0614] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-5-metoksi-piridin. MS (ESI): izračunata masa za C23H23N302S, 405.52; m/z nađeno 406.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI,): 7.88 (d, J = 2.7, 1 H), 7.54 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1 H), 7.18 - 7.12 (m, 1 H), 7.06 - 6.88 (m, 1 H), 6.30 - 6.13 (m, 1 H), 3.94 - 2.47 (m, 13H).
Primer 126: 2-[(2-Etoksinaftalen-l-il) karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il) oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0615]
[0616] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 2-etoksinaftalen-l-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA, 464.57; m/z nađeno 465.2 [M+H]<*>.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.42 - 8.33 (m, 1 H), 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.61 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1 H), 4.31 - 2.91 (m, 12H), 1.49 - 1.23 (m, 3H).
Primer 127: 2-{[5-Metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbontl}-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c]pirol.
[0617]
[0618] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 19 i 2-hloro-4-fenil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za CJ6HMN70 451.53; m/z nađeno 452.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.43 - 8.32 (m, 1 H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1 H), 7.8 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 7.25 - 7.21 (m, 1 H), 7.01 - 6.96 (m, 1 H), 4.09 - 2.87 (m, 10H), 2.41 (s, 3H ).
Primer 128: (4-Hloro-2-[l,2,3]triazol-2-ii-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksaliidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0619]
[0620] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 6 i 2-htoro-4,6-dimetilpirimidin. MS (ESI): izračunata masa za CjiH^CINA 423.91; m/z nađeno 424.2 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.03 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Primer 129: 2-(4,6-Dimetoteipirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}okta- hidropirolo[3,4-c]pirol.
[06211
[0622] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 19 i 2-hloro-4,6-dimetoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA, 435.49; m/z nađeno 436.2 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3); 7.85 (d, J = 8.3, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.99 - 3.60 (m, 10H), 3.57 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
Primer 130: 2-(4,6-Dimetilpirimidtn-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-l,2,3-tria2ol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirolo[3,4-c]pirol.
[0623]
[0624] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 19 i 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C22H25N70 403.49; m/z nađeno 404.2 [M+H]<+.><r>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.84 (d, J = 8.3, 1 H), 7.72 (br s, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 3H), 3.0 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
Primer 131: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-tri3zol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0625]
[0626] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i Intermedijer 2. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA 437.50; m/z nađeno 438.2 [M+H]<f>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.46 - 8.31 (m, 1 H), 8.21 - 7.91 (m, 3H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 6H), 7.01 - 6.97 (m, 1 H), 4.04 - 3.31 (m, 7H), 3.17 - 2.86 (m, 3H).
Primer 132: 2-(4,6-Dimetilpirimtdin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-l ,3-tiazol-4-il]karbonil}oktahidro pirolo[3,4-c]pirol.
[0627]
[0628] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 18 i 2-hlon>4,6-dimetilpirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C23HJ4FN5OS, 437.54; m/z nađeno 438.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.50 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 1 H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.93 - 3.80 (m, 2H) , 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1 H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m,1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.73 ( s, 3H), 2.30 (s, 6H). Primer 133: 2-[(2-tiofen-2-ilfenil) karbonil]-5-[6-{tirfluorometil)piridin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c3pirol.
T06291
[0630] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-6-trifluorometil-piridin. MS (ESI): izračunata masa za CaH20F3N3OS, 443.49; m/z nađeno 444.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.62 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.37 (s, 1 H), 4.01 - 2.47 (m, 10H).
Primer 134: 2-(6-metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil) karbonil]oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0631]
[0632] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-6-metil-piridin. MS (ESI): izračunata masa za C23H23N30S, 389.52; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 - 7.0 (m, 6H), 7.07 - 6.91 (m, 1 H), 6.43 (đ, J = 7.2, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.96 - 2.57 (m,10H), 2,38 (s, 3H).
Primer 135: 2-(4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0633]
[0634] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-4-metil-pirimidin. M5 (ESI): izračunata masa za C^H^NA 375.43; m/z nađeno 376.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.17 (d, J = 5.0, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1, IH), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.0, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
Primer 136: 2-(4-metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0635]
[0636] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-4-metil-piridin. MS (ESI): izračunata masa za CnHaN3OS, 389.52; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.00 (d, J = 5.2, 1 H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1 H), 6.42 (d, J = 5.2, 1 H), 6.06 (brs, 1 H), 3.98 - 2.59 (m, 10H), 2.27 (s, 3H).
Primer 137: 2-(6-metoksipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro pirolo [3,4-c] pirol.
[0637]
[0638] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-6-metoksi-piridin. MS (ESI): izračunata masa za C23H23N302S, 405.52; m/z nađeno 406.2 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 7.6, 1 H), 5.77 (br s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.71 - 2.59 (m, 10H).
Primer 138: 2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro pirolo [3,4-c] pirol.
[0639]
[0640] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-4,6-dimetoksi-piridin. MS (ESI): izračunata masa za CaH^OjS, 436.54; m/z nađeno 437.2 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 7.5, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (br s, 1 H), 5.38 (s, 1 H ), 3.97 - 2.60 (m, 16H). Primer 139: 2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(lH)-il}-l,3-benzoksazol.
[0641]
[0642] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hlorobenzooksazol. MS (ESI): izračunata masa za C24H21N30;S, 415.52; m/z nađeno 416.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.83 - 6.68 (m, 11 H), 4.20 - 2.47 (m, 10H).
Primer 140: 2-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
r06431
[0644] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 37 i 2-hloro-3-trifluorometil-piridin. MS (ESI): izračunata masa za C23H20F3N3OS, 443.49; m/z nađeno 444.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.8, 1 H), 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.46 - 7.33 (m , 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (br s, 1 H), 6.71 (dd, J = 7.7, 4.7, 1 H), 3.98 - 2.54 (m, 10H).
Primer 141: [5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-hel<sahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-[2-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanon.
[06451
[0646] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 2- (4H-[l,2,4]triazol-3-il)-benzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C2;H23^70, 437.50; m/z nađeno 438.2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 12.43 (br s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.08-7.91 (m, 3H ), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 7.39 - 7.31 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 3H ), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.28 - 2.89 (m, 3H). Primer 142: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-il]karbonil}okta hidropirolo[3,4-cjpirol.
[0647]
[0648] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 18 i 2-hloro-4,6-dimethoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za CaH^ENsOjS, 469.54; m/z nađeno 470.0 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.47 (td, J = 7.6, 1.7, 1 H), 7.32 - 7.24 (m, 1 H), 7.17 - 7.11 (m, 1 H), 7.10 - 7.03 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 3.94 - 3.78 (m, 8H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.8, 4.3, 1 H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.24 ( dd, J = 11.4, 5.4, 1 H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H).
Primer 143: 2-(4-ttofen-2-iipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-trtazol-2-il)fenil]karbonil>oktahidropiroio[3 c]pirol.
[0649]
[0650] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-4-tiofen-2-il-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C23H21N7OS, 443.53; m/z nađeno 444.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8.35 - 8.25 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1, 1 H), 7.80 - 7.63 (m, 3H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 5,2, 1 H), 4.00 - 3.35 (m, 7H), 3.13 - 2.89 (m, 3H).
Primer 144: 2-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il]-l,3-benzoksazol.
[0651]
[0652] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hlorobenzooksazol. MS (ESI): izračunata masa za C22H20N6O2, 400.44; m/z nađeno 401.2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 8.1, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1 H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 7.30 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 7.06 - 7.01 (m, 1 H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.61 ( m, 1 H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 3H).
Primer 145: 2- {5 - [(2-Etoksinaftalen-l-il) karbonil] heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H)-il} hinoksalin.
[0653]
[0654] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći 2-(heksahidro-pirolo [3,4-c]pirol-2-il)-hinoksalin (Intermedijer 35) i 2-etoksi-naftalen-l-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CjjH^^Oj, 438.53; m/z nađeno 439.2 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.32 (d, J - 16.4, 1 H), 7.95 - 7.55 (m, 6H), 7.52 - 7.17 (m, 4H), 4.34 - 2.94 (m, 12H), 1.49 - 1.19 (m, 3H).
Primer 146: 2-{5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil) karbonil] heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2(lH)-il} hinoksalin.
[0655]
[0656] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i Intermedijer13. MS (ESI): izračunata masa za CjsH2iFN60, 440.48; m/z nađeno 441.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.71 (d, J = 4.9, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 1 H), 7.72 - 7.69 (m, 1 H), 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.43 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 - 7.17 (m, 1 H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3 70 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 3H).
Primer 147: 2-(6-etoksipiridin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0657]
[0658] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-6-etoksipiridin. MS (ESI): izračunata masa za C22H24N602 404.47; m/z nađeno 405.2 [M+H]<*>.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.98 (d, J = 8.1, 1 H), 7.72 (S, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.00 (d , J = 7.7, 1 H), 5.83 (d, J = 7.9, 1 H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1 H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1 H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.32 - 3.2S (m, 1 H), 3.11 - 2.86 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1, 3H).
Primer 148: 2-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oktahidro pirolo [3,4-c] pirol.
[0659]
[0660] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 33 i Intermedijer 13. MS (ESI): izračunata masa za C22Hi8F4N60, 459.42; m/z nađeno 459.1 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.74 (d, J - 4.9, 2H), 8.60 - 8.28 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 1 H), 4.03 - 2.97 (m, 10H).
Primer 149: 2-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il) fenil] karbonil) heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH)-il] hinoksalin.
[0661]
[0662] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2- hlorohinoksaiin. MS (ESI): izračunata masa za C23H21NA 411.47; m/z nađeno 412.2 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.31 (s, 1 H), 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.92 - 7.88 (m, 1 H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 4.01 - 3.35 (m, 7H), 3.22 - 2.98 (m, 3H). Primer 150: 2-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-E-(4-metokstpirimidin-2-il)oktahidropiroio[3,4-c]pirol.
[0663]
[0664] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 32 i Intermedijer 13. MS (ESI): izračunata masa za C22H21N602, 420.45; m/z nađeno 421.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.73 (d, J = 4.9, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.6, 1 H), 8.06 (d, J = 5.7, 1 H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.01 (d, J = 5.7, 1 H), 4.01 - 3.43 (m, 10H), 3.23 - 2.90 (m, 3H).
Primer 151: 2-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4 c] pirol.
[0665]
[0666] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-4-furan-2-il-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C23H21N7OS, 427.47; m/z nađeno 428.2 [M+H]+. ]H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.37 - 8.30 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1, IH), 7.80 - 7.37 (m, 6H), 7.20 - 7.11 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 5.1, 1 H), 6.59 - 6.50 (m, 1 H), 3.99 - 3.30 (m, 7H), 3.12 - 2.91 (m, 3H).
Primer 152: 2-(5-Fluorpiirdin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)^
[0667]
[0668] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2,5-difluoropiridine. MS (ESI): izračunata masa za C20H19FN6O, 378.41; m/z nađeno 379.2 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.03 (d, J = 3.0, l H), 7.99 (d, J = 8.1, 1 H), 7.73 (br s, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 9.1, 3.3, 1 H), 3.95 - 3.84 (m, 1 H), 3.77 - 3.24 (m, 6H), 3.13 - 2.89 (m, 3H ).
Primer 153: 2-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}-5-[4-(trif!uorometil) pirimidin-2-il] oktahidro pirolo [3,4-c]pirol.
[0669]
[0670] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-4-trifluorometil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C^HibFjNtO, 429.40; m/z nađeno 430.1 [M+H]\<J>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.58 - 8.40 (m, 1 H), 7.99 (đ, J = 8.1, 1 H), 7.75 (br s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.80 (d, J - 4.9, 1 H), 3.99 - 3.29 (m, 7H), 3.19 - 2.91 (m, 3H).
Primer 154: 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-l,2,4-trtazol-5^
[0671]
[0672] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 32 i 2- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -benzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C20H21NA 391.44; m/z nađeno 392.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.16 - 7.92 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 5.8, 1 H), 4.02 - 3.33 (m, 10H), 3.20 - 2.83 (m, 4H).
Primer 155: 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-it)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c ] pirol.
[0673]
[0674] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 3-hloro-2,5-dimetil-pirazin. MS (ESI): izračunata masa za CjoH^NA:, 391.44; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>. "H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.00 (d, J = 8.1, 1 H), 7.88 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.39 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 12.6, 7.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 10.7, 7.5, 1 H), 3.72 - 3,60 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 5.1, 1 H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1 H), 2.51 (5, 3H), 2.36 (s, 3H).
Primer 156: 2-(4-metoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0675]
[0676] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-4-metoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C20H21N7O2, 391.43; m/z nađeno 392.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.08 - 8.03 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.1, IH), 7.75 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1 H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.00 (d, J = 5.7, 1 H), 3.97 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1 H), 3.50 - 3.30 ( m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 3H).
Primer 157: 2-{[5-Hloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidro pirolo[3,4-c]pirol.
[0677]
[0678] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i Intermedijer 9. MS (ESI): izračunata masa za C2,H22CIN70, 423.91; m/z nađeno 424.2 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.95 (d, J = 8.7, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3, 1 H), 7.40 (d, J = 2.3, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.29 (m, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
Primer 158: 2-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karrx>nil}-5-(6-metilpirazin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c]pirol.
[0679]
[0680] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 22 i 2-hloro-6-metil-pirazin. MS (ESI): izračunata masa za C20H20FNA 393.43; m/z nađeno 394.2 [M+H]<+>.<L>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.8, 1 H), 7.17 - 7.10 (m, 1 H), 3.97 - 3.83 (m, 1 H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 3.53 - 3.29 (m, 3H), 3.18 - 2.88 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
Primer 159: 2-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidro pirolo[3,4-c] pirol.
[0681]
[0682] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 22 i 2-hloro-4-metoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C^n^FN?!^, 409.43; m/z nađeno 388.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.06 (d, J = 5.7, 1 H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 5.7, 1 H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 20.4, 8.4, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1 H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 3H).
Primer 160: 2-(4,6-Dirnetolcsipirimidin-2-il)-5-{[4-nuoro-2-(2H-l,2,3-trfazol-2-il)fenil]karboniI}okta hidropirolo[3,4-c]pirol.
[0683]
[0684] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primenu 15 koristeći Intermedijer 22 i 2-hloro-4,6-đimetoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C2lH22FN703, 439.45; m/z nađeno 440.2 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.86 - 7.66 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 3.98 - 3.77 (m, 8H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1 H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 3H).
Primer 161: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c]pirol-2-il]-(5-metoksi-2-[ 1,2,3] triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0685]
[0686] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i Intermedijer 10. MS (ESI): izračunata masa za C22H2sNt02419.49; m/z nađeno 420.3 [M+H]<+>.<l>HNMR (400 MHz, CDC13): 7.85 (đ, 1 H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 1 H), 6.27 (s, J = 20.0, 1 H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.25 (m, 5H), 3.08 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 6H).
Primer 162: (2-Fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0687]
[0688] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 12 i 2-hloro-4-metoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C20H20FNtO2, 409.42; m/z nađeno 410.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.10 - 8.01 (m, 1 H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.41 (m, 1 H), 7.19 - 7.06 (m, 1 H), 6.03 - 5.97 (m, 1 H), 4.02 - 3.45 (m, 10H), 3.33 - 3.20 (m, 1 H), 3.16 - 2.88 (m, 2H).
Primer 163: 6-hloro-2-{5-[(2,4-dimetoksifenil) karbonil] heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH)-il)-l,3-benzotiazol.
[0689]
[0690] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 40 i 2,4-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^H^CI^OjS, 443.96; m/z nađeno 444.2 [M+H]<+.>
Primer 164: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4 fenilpirimidin-2-il) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0691]
[0692] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i bifenil-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI) masa izračunata za C^H^NA 446.56; m/z nađeno, 447.3 [M+H]<+.>
Primer 165: 2- {5-[(2,6-dimetoksifenil) karbonil] heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H) -il} hinoksalin.
[0693]
[0694] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 2,6-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C^H^NA, 404.47; m/z nađeno, 405.3 [M+H]<+.>
Primer 166: 2-[(2,6-dimetoksifenil) karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-i!) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0695]
[0696] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 2,6-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C25H26NA/ 430.51; m/z nađeno, 431.2 [M+H]<+>.
Primer 167: 2-[(2,4-dimetoksifenil) karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0697]
[0698] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 2,4 dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C2SH26NA< 430.51; m/z nađeno, 431.2 [M+H]4".
Primer 168: 2-[5-(bifenil-2-ilkarbonil) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (i H)-il] hinoksalin.
[0699]
[0700] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i bifenil-2-karboksilna kiselina. MS (ESI) izračunata masa za C27H2.,NA 420.52; m/z nađeno, 421.3 [M+H]<+>.
Primer 169: 2-[5-(bifenil-2-ilkarbonil) heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(l H)-il]-l,3-benzotiazol.
[0701]
[0702] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hlorobenzotiazol. MS (ESI) izračunata masa za C^Hb^OS, 425,56;m/znađeno, 426.2 [M+H]<+>.
Primer 170: 2-{5-[(2,4-dimetoksifenil)karbonil] heksahidropirolo[3,4-c]pirot-2(lH)-i!}-4-metilhinolin.
[0703]
[0704] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2 hloro-4-metilhinolin. MS (ESI) izračunata masa za C25H27N3O3, 417.51; m/z nađeno, 418.3 [M+H]<4>.
Primer 171: 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-6-metoksi-l,3-benzotiazol.
[0705]
[0706] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2-hloro-6-metoksi-benzotiazol. MS (ESI) izračunata masa za C^H^NjCUS, 439.54; m/z nađeno, 440.2 [M+H]<+>.
Primer 172: 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-6-metil-l,3-benzotiazol.
[0707]
[0708] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2-hloro-6-metil-benzotiazol. MS (ESI) izračunata masa za C^^sNjOjS, 423.54; m/z nađeno, 424.2 [M+H]\
Primer 173: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0709]
[0710] Jedinjenjeiznaslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro-6-metil-piridin. MS (ESI) izračunata masa za C2SH25N430, 383.5; m/z nađeno, 384.3 [M+H]<+>.
Primer 174: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0711]
[0712] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro-4-metil-pirimidin. MS (ESI) izračunata masa za C24H24N40, 384.49; m/z nađeno, 385.2 [M+H]4".
Primer 175: 2- [5- (bifenil-2-ilkarbonil) heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(l H)-il] hinolin.
[0713]
[0714] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hlorohinolin. MS (ESI) izračunata masa za C28H25N30, 419.53; m/z nađeno, 420.3 [M+H]<+>.
Primer 176: 2-[5-(bifenil-2-ilkarbonil) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H)-il]-6-fluoro-l,3-benzotiazol.
[0715]
[0716] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro 6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) izračunata masa za C26H22FN3OS, 443.55; m/z nađeno, 444.2 [M + H]<+.>
Primer 177: 2-(bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0717]
[0718] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro 4-metoksipirimidin. MS (ESI) izračunata masa zza CMH24N403,400.48; m/z nađeno, 401.2 [M+H]<+>.
Primer 178: 2-[5-(bifenil-2-itkarbonil) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2(l H)-il]-4-metilhinoiina.
[0719]
[0720] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro-4-metil-hinolin. MS (ESI) izračunata masa za CMH27N30, 433.56; m/z nađeno, 434.3 [M+H]\
Primer 179: (2,4-dimetoksi-fenil)-[S-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0721]
[0722] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2-hloro-4-metoksipirimidin. MS (ESI): izračunata masa za QoHMN404, 384.43; m/z nađeno 385.2 [M+H]<*>.
Primer 180: (5-benzooksazoH2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon.
[0723]
[0724] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 28 i 2-metoksibenzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C21H21N303, 363.42; m/z nađeno 364.2 [M+H]<*>.
Primer 181: (2-Piridin-3-il-fenil)-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-metanon.
[0725]
[0726] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 2-piridin 3-il-benzojeva kiselina. MS (ESI): izračunata masa za C26H23NsO, 421.51; m/z nađeno 422.3 [M+H]<+>.
Primer 182: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-[2-(lH-imidazol-2-il)-fenil]-metanon.
[0727]
[0728] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2- (lHimidazol-2-il)-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C22H2.|N60, 388.47; m/z nađeno, 398.2 [M+H]<+>.
Primer 183: (5-benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-(2,4-dimetoksi-fenil)-metanon.
[0729]
[0730] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 28 i 2,4-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NjO,, 393.45; m/z nađeno 394.2 [M+H]<*.>
Primer 184: (5-benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-bifenil-2-il-metanon.
[0731]
[0732] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hlorobenzooksazol. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA, 409.49; m/z nađeno 410.2 [M+H]<+>.
Primer 185: (2,4-dimetoksi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)-heksahidro-pirolc[3,4-c]pirol-2-il]-metanon.
[0733]
[0734] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2-hloro-6-metil-piridin. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NjOj, 367.45; m/z nađeno 368.3 [M+H]<+>.
Primer 186: (2,4-dimetoeti-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon.
[0735]
[0736] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 38 i 2-hloro-4-metilpirirnidin. MS (ESI): izračunata masa za C30H24FN4O3, 368.43; m/z nađeno 369.3 [M+H]<+.>
Primer 187: bifenil-2-il-[5-(6-metoksi-benzotiazol-2-il)-heksahiđro-pirolo [3,4-c] pirol-2-ilj-metanon.
[0737]
[0738] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro-6-metoksi-benzotiazol. MS (ESI): izračunata masa za CJ7H2sN302S, 455.57; m/z nađeno 456.2 [M+H]<+.>
Primer 188: bifenil-2-il-[5-(6-metil-benzotiazol-2-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0739]
[0740] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 17 i 2-hloro 6-metil-benzotiazol. MS (ESI): izračunata masa za C27H25N3OS, 439.57; m/z nađeno 440.2 [M+H]<*.>
Primer 189: [5-(6-Hloro-benzotia20l-2-iI)-heksahidro-pirolo[3J4-c]pirol-2-il]-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon.
[0741]
[0742] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 40 i 2,6-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C22H22CIN3O3S, 443.96; m/z nađeno 444.2 [M+H]<+>.
Primer 190: bifenil-2-il-[5-(6-hloro-benzotiazol-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon.
[0743]
[0744] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 40 i bifenil-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C26H22CIN303S, 459.99; m/z nađeno 460.2 [M+H]<4>.
Primer 191: (2,4-dimetoksi-fenil)-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-metanon.
[0745]
[0746] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 2,4-dimetoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C23H24N4O3, 404.47; m/z nađeno 405.3 [M+H]<+>.
Primer 192: (5-benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon.
[0747]
[0748] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 41 i 2-hlorobenzooksazol. MS (ESI): izračunata masa za C22H23NA1, 393.45; m/z nađeno 394.2 [M+H]<+>.
Primer 193: (4'-metil-bifenil-2-it)-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-il)-metanon.
[0749]
[0750] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 4'-metiibifenil-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C28H26N40, 434.55; m/z nađeno 435.3 [M+H]<*>.
Primer 194: (5-Hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(4'-trifluoromettl-bifenil-2-il)-metanon
[0751]
[0752] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 4' trifluorometil-bifenii-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CjsHjjF-jfvUO, 488.50; m/z nađeno 489.2 [M+H]<*>.
Primer 195: (4'-Metil-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piroio[3,4-c]pirol-2-il]-metanon,
[07531
[0754] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 4'-metilbifenil-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C30H28N4O, 460.58; m/z nađeno 461.3 [M+H] .
Primer 196: [5-(4-ftnil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]piroI-2-il]-(4Hrifluorometil-bifenil-2-i
[07S5]
[0756] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 4'-trif1uorometil-bifenil-2-karboksilna kiselina. MS (ESI): izračunata masa za Cjc^^NA 514.56; m/z nađeno 515.3 [M+H]<+>.
Primer 197: (4-metoksi-2-metil-fenil)-(5-hinoksalin-2-il-rieksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il)-metanon.
[0757]
[0758] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 35 i 4-metoksi-2-metilbenzojeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C23H24NA2, 388.47; m/z nađeno 389.2 [M+H]<*.>
Primer 198: (3'-Hloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-ptrimidin-2-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0759]
[0760] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 26 i 3'-h 2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CWH25CINA 480.99; m/z nađeno 481.2 [M+H]<+>.
Primer 199: (2-metotei-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-heksaliidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon
[0761]
[0762] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 32 i 2-metoksibenzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za Ci9H22NA, 354.41; m/z nađeno 355.2 [M+H]\
Primer 200: (2-metoksi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon.
[0763]
[0764] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 27 i 2-metoksibenzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za Ci9H;2N402, 338.41; m/z nađeno 339.3 [M+H]<+>.
Primer 201: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-metoksi-fenit)-metanon.
[0765]
[0766] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-metoksibenzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za CkjH^NA, 352.44; m/z nađeno 353.3 [M+H]<+>.
Primer 202: 2-[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro^
[0767]
[0768] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-cijanobenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C20H2iN5O, 347.42; m/z nađeno 348.2 [M+H]<+>.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.51 - 8.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.76 (t, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.18 - 3.96 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 1 H), 3.05 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.27 (m, 10H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.37 (m, 3H).
Primer 203: cinolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c] pirol-2-il]-metanon.
[0769]
[0770] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i hinolin-4-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21H22N60, 374.45; m/z nađeno 375.2 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 9.26 (S, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.13-4.07 (m, 1 H), 3.92
(dd, 3 = 11.7, 7.5 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.78 -3.68 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2,29 (s, 6H).
Primer 204: (5-Fluoro-2-pirimidin-2-il-fenilH5-(^^ [3,4-c]piroi-2-il]-metanon.
[07711
[0772] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 13 i Intermedijer 31. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA 472.45; m/z nađeno 473.2 [M+H]<+>.
Primer 205: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-metanon.
[0773]
[0774] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći Intermedijer 3 i Intermedijer 15 kao početne materijale. U ovom slučaju Intermedijer C je prvo kuplovan sa Intermedijerom a 15 onda je t-butilkarboksilat uklonjen pre dodavanja 2-hloro-4,6-metilpirimidina. (ESI): izračunata masa za C^H^^O, 389.46; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62 (m, 1 H), 7.62-7.52 (m , 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
Primer 206: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-metanon.
[0775]
[0776] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -benzoevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za C2iH23NA 389.46; m/z nađeno, 390.2 [M+H]<+>.
Primer 207: [5-(4,6-Dimetoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(3-fenil-piridin-2-il)-metanon.
[0777]
[0778] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 39 i 3-fenilpiridin-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C24H2SN503- 431.50; m/z nađeno 432.3 [M+H]\
Primer 208: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-beksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(3-fenil-piridin-2-il)-metanon.
[0779]
[0780] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 3-fenilpiridin-2-karboksilnu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za Cj^iNA 399.5; m/z nađeno 400.3 [M+H]<+>.
Primer 209: [5-(6-metil-2-propil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c]pirol-2-il]-(2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0781]
[0782] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 4-hloro-6-metil-2-propil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za C23H27N70, 417.51; m/z nađeno 418.2 [M+H]<+.>
Primer 210: [5-(2-Metil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo [3,4-c]pirol-2-il]-(2-[ l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0783]
[0784] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 4-hlor-2-metil-pirimidin. MS (ESI): izračunata masa za CjoHjiNA 375.43; m/z nađeno 376.2 [M+H]<+>.
Primer 211: [5-(6-Metil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0785]
[0786] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 2-hloro-6-metil-pirazin. MS (ESI): izračunata masa za C20H2iN7O, 375.43; m/z nađeno 376.2 [M+H]\
Primer 212: [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(5-fluoro-2-pirimidin-2-il-fentl)-metanon.
[0787]
[0788] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 34 i Intermedijer 13. MS (ESI): izračunata masa za CjjHjjFNeO, 418.47; m/z nađeno 419.2 [M+H]\
Primer 213: [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[^
[0789]
[0790] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 34 i 2- (4H- [1,2,4] triazol-3-il) -benzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA 389.46; m/z nađeno 390.2 [M+H]<*>.
Primer 214: [5-(2-Pirolidin-l-il-6-trifluorometil-pirim^ metanon.
[0791]
[0792] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 20 i 4-hloro-2-pirolidin-l-il-6-trifluorometil-pirimidinsku kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CMH25F3NA 498.51; m/z nađeno 499.2 [M+H]<*>. Primer 215: 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-f1uoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3,4-c]pirol.
[0793]
[0794] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno onome za Intermedijer 23, zamenom (5-fluor-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il) fenil) (heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H)-il) metanona (Intermedijer 21) sa heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-karboksilna kiselina terc-butilestrom i 4-hloro-2,6-dimetil pirimidina sa 2-hloro-4,6-dimetil-pirimidinom u koraku A. MS (ESI) izračunata masa za C21H22FNA 407,19; m/z nađeno, 408.2 [M+H]<*.>
[0795] Profetski Primeri 216-218 mogu biti sintetisani korišćenjem gore navedenih opštih šema.
Primer 216: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-nitro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
[0796]
[0797] MS (ESI) izračunata masa za C21H22N803, 434.45.
Primer 217: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-furan-2-il-fenil)-metanon.
[0798]
[0799] MS (ESI) izračunata masa za C^H^NA, 388.46.
Primer 218: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-metil-5-fenit-tiazol-4-il)-metanon.
[0800]
[0801] MS (ESI) izračunata masa za C^H^NsOS, 419.54.
Primer 219: 2-[(2,3-dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-đimetilpirimidin-2-il) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0802]
[0803] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,3-dimetilbenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21H26N40, 350.47; m/z nađeno 351.3 [M+H]<*.>"H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.30 (S, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 ( dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1 H), 2.35 - 2.28 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Primer 220: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-metilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0804]
[0805] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 3-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C^HhFNA 3S4.4; m/z nađeno 355.3 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
Primer 221: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] karbonil} oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0806]
[0807] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 5-fluoro-2-(trifluorometil) benzoevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^H^F-iN^O, 408.4; m/z nađeno 409.2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.71 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 7.06 (dd, I = 8.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, IH), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Primer 222: 2-[(4-Hloro-2-metoksifenil) karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0808]
[0809] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 4-hloro-2-metoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C^HaCINA, 386.9; m/z nađeno 389.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1 H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.19 ( dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Primer 223: 2-[(5-hloro-2-metilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktah»dropirolo[3,4-c]pirol.
[0810]
[0811] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 5-h!or-2-metilbenzoevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C20H23CIN4O, 370.9; m/z nađeno 371.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.31 (s, 1 H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2,94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
Primer 224: 2-[(2,5-dimetilfenil)kartonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-i!)okt3hidropirolo [3,4-c] pirol.
[0812]
[0813] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,5-dimetilbenzoevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21HffiNA 350.5; m/z nađeno 351.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J - 11.5, 7.4 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (M, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
Primer 225: 2-[(2,6-dimetilfenil) karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0814]
[0815] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,6-dimetilbenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21H26N„0, 350.5; m/z nađeno 351.3 [M+H]<+>.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51-7.00 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.15-3.87 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1 H ), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 35.0 - 3.44 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.08 - 2.90 (m, 3H) , 2.28 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
Primer 226: 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fIuor-2-metilfenil) karbonil] oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0816]
[0817] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 5-fluor-2-metilbenzoevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CjoH^FNA 354.4; m/z nađeno 355.3 [M+H]<+>.<l>HNMR (400 MHz, CDCI3): 7.16 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.98-3.87 (m 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H ), 2.26 (d, J = 8.6Hz, 3H). Primer 227: 2-[(2,4-dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0818]
[0819] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,4-dimetilbenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21H26N40, 350.5; m/z nađeno 351.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI-,): 7.02 (s, 2H), 6,29 (S, OH), 3.92 (ddd, J = 19.2, 12.2, 7.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 0H), 3.63 (ddd , J = 18.1, 12.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.52 - 3.39 (m, 1 H), 3.06 (ddd, J = 50.9, 27.4, 6.2 Hz, OH), 2.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.28-2.24 (m, 3H).
Primer 228: 2-[(2,5-dietoksifenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[0820]
[0821] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,5-diethokibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C23H30N4O3, 410.5; m/z nađeno 411.3 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, CĐCI3): 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.28 (s, 1 H), 4.04 - 3.83 (m, 6H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 1 H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 6H).
Primer 229: 2-[(2,6-dietoksifenil) karbonil]-5-(4,6-dimetilpiirmidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0822]
[0823] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2,6-dietoksibenzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za Cj.3H3ON.4O3, 410.5; m/z nađeno 411.3 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (rn, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.57 - 3.42 ( m, 2H), 3.17 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, IH), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 6H).
Primer 230: 2-[(2-Hloro-6-metilfenil) karbonil]-5-(4,6-dimeti!pirimidin-2-ii)oktahidropirolo [3,4-c] pirol.
[0824]
[0825] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2-hioro-6-metilbenzoevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C30H23CIN.A370.9; m/z nađeno 371.2 [M+Hf.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): (uočeni su rotameri) 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1 H), 3.74-3.36 (m, 1 H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 9H).
Primer 231: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-f!uoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0826]
[0827] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, zamenom Intermedijera 87 sa 3-fluoro-2-[l,2,3]triazol-2-il-benzoevom kiselinom. MS (ESI) izračunata masa za C^H^FNeO, 418.47; m/z nađeno, 419.2 [M+H]<+>. Primer 232: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-jodofenil) metanon.
[0828]
[0829] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 zamenom 2-jodo-3-fluorobenzoeve kiseline sa 3-f!uoro-2-[l,2,3]triazol-2-il-benzoevom kiselinom. MS (ESI) izračunata masa za Ci9H20FIN4O, 466.3; m/z nađeno, 467.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.5, 5.2 Hz,1H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (ddd, J = 20.9,12.2, 7.6 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1 H), 3.58 - 3.51 (m, 1 H), 3.47 (dđ, J = 10.8, 7.4 Hz, 1 H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.29 (S, 6H ).
Primer 233: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piridin-3-il]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0830]
[0831] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15 koristeći Intermedijer 23 i 2- (trifluorometil) nikotinsku kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za Ci9H20F3N5O, 391.4; m/z nađeno 392.9 [M+H]'.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.77 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.31 ( s, 1 H), 3.99
(dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J - 11.6, 7.3 Hz, 1 H) , 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1 H), 2.34 (s, 5H).
Primer 234: (2-Brompiridin-3-il) (5-(4,6-dimetilptrimidin-2-il) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2(1 H)-il) metanon.
[0832]
[0833] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 1 korišćenjem intermedijera 23 i 2-bromopiridina-3-karboksilne kiseline. MS (ESI): izračunata masa za C,8H;0BrNsO, 401.09; m/z nađeno 402.9 [M+H]<*>. 'H NMR (600 MHz, CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H), 7.66 - 7,54 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 1 H), 6.38 - 6.24 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 12.1, 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.3, 1 H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H).
Primer 235: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hel^hidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[0834]
[0835] U rastvor (2-brompiridin-3-il) (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H) -il) metanona (Primer 234) (50 mg, 0,14 mmol), 2-tributilstanilpirimidina (50 mg, 0.14 mmol) i bakar jodida (2.6 mg, 0.014 mmol) u 1,4 dioksanu (1 mL) dodat je Pd(PPh3)«, (16 mg, 0,014 mmol). Reakcija je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 160°C jedan sat. Dobijeni rastvor je filtriran kroz Celite®, ispran sa DCM i koncentrovan. Prečišćavanjem (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) dobijeno je traženo jedinjenje (35 mg, 64%). MS (ESI): izračunata masa za C^H^NA je 401.20; m/z nađeno 402.2 [M+H]<+>.<:>H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.85 (s, 3H), 7.70 (d, J = 6.7, 1 H), 7.48 - 7.42 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 4.4, 1 H), 6.32 - 6.24 (m, 1 H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.52 (s, 1 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.17 (dd, J = 10.8, 5.0, 1 H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 6H). Primer 236: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(2-(l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanon.
[0836]
[0837] U rastvor (2-brompiridin-3-il) (5- (4,6-dimetilpirimidin-2-il) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H) -il) metanon (Primer 234) (50 mg, 0.12 mmol), 4-{terahidropiran-2H-il)-lH pirazol-5 borne kiseline (35 mg, 0.12 mmol), TBAB (4.0 mg, 0.012 mmol), i PdCl2(dppf) (10 mg, 0.012 mmol) u toluenu (0.6 mL) dodat je 2N vodeni rastvor Na2C03(0.12 ml, 0.25 mmol). Reakcija je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 110° C tokom jednog časa. Dobijeni rastvor je filtriran kroz Celite®, ispran sa DCM i koncentrovan. Prečišćavanjem (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) dobijeno je traženo jedinjenje (52 mg, 88%). MS (ESI): izračunata masa za C26H3iNA. 473.25; m/z nađeno 474.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.72 (dd, J = 4.7, 1.8, 1 H), 7,76 (dd, J = 8.0, 1.7, 1 H), 7.62 - 7.45 (m, 1 H), 7.34 (ddd , J = 7.7, 4.8, 1.5, IH), 6.56 (dd, J = 18.2, 9.1, IH), 6.33 - 6.23 (m, 1 H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.4,IH), 2.51 (d, J = 10.0, 1 H), 2.28 (d, J = 9.8, 6H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Primer 237: (2-(lH-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-it)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[0838]
[0839] U rastvor (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)te^ pirazol-5-il)piridin-3-il)metanon (Primer 236) (210 mg, 0.43 mmol) u THF (10 mL) i H30 (1 mL) dodat ie 4 N vodeni rastvor HCI (1 mL). Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata, neutralisana sa 3 N vodenim NaOH, i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Organski delovi su sastavljeni, osušeni sa Na2S04, i koncentrovani. Prečišćavanjem (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) je dobijeno jedinjenje iz naslova (128 mg, 73%) (MS (ESI): izračunata masa za C2aH23NA 389.20; m/z nađeno 390.2 [M+H]<+>'H NMR. (500 MHz, CDCI3): 8.68 - 8.59 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9.1, 2H), 7.32 ■ 7.20 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 2.2, 1 H), 6.33 - 6.19 (m, 1 H), 3.92 - 3.55 (m, 5H), 3.54 - 2.78 (m, 5H), 2.37 - 2.24 (m, 6H). Primer 238: (2-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(lH)-iljmetanon.
[0840]
[0841] U rastvor (2-brompiridin-3-il) (5- (4,6-dimetilpirimidin-2-il) heksahidropirolo [3,4-c] pirol-2 (1 H) -il) metanona (Primer 234) (150 mg, 0,37 mmol), 1H-1,2,3 triazola (43 mL, 0.75 mmol), CsC03(247 mg, 0.75 mmol) u H20 (2 uL) i 1,4-dioksanu (2 mL), dodat je (R, R)-(-)-N, N'-dimetil-l,2-cikloheksildiamin (12 pL, 0.75 mmol) i Cul (3.5 mg, 0.86 mmol). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnom reaktoru na 160°C tokom 2 h. Dobijeni rastvor je filtriran kroz Celite®, ispran sa DCM i koncentrovan. Prečišćavanjem (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) je dobijeno traženo jedinjenje (8 mg, 6%). MS (ESI): izračunata masa za C^H^Ngo, 390.19; m/z nađeno 391.2 [M+H]<*.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.65 (dd, J = 4.8, 1.8, 1 H), 7.83 (dt, J = 13.3, 6.6, 2H), 7.43 (dt, J = 7.6, 4.5,1H), 6.38 - 6.23 (m, 2H), 4.02 - 3.28 (m, 6H). 3.10 - 3.06 (m, 4H), 2.42 - 2.22 (m, 6H).
Primer 239: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(lH)-il)metanon.
[0842]
[0843] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći intermedijer 42 i 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CMH25FN60, 432.21; m/z nađeno 433.3 [M+H]<+>. 'H NMR (600 MHz, CDCI3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 2H), 3.94 (dd, J = 12.1, 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.3, 1 H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.13 (m, 9H).
Primer 240: (3-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH> il)metanon.
[0844]
[0845] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći intermedijer 42 i 3-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C22H2,,FN70, 421.20; m/z nađeno 422.2 [M+H]<+>.<l>HNMR (500 MHz, CDCIj): 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.31 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.3, 1 H), 7.25 - 7.20 (m, 1 H ), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 10.9, 5.3, IH), 2.94 (dd, J = 10.9, 7.1, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.07 (d, J = 7.2, 3H). Primer 241: (5-Metoksi-2-{2H-l,2,3-triazo!-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo [3,4-c]piroI-2(lH> iljmetanon.
[0846]
[0847] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći Intermedijer 42 i 5-metoksi-2- (2H-l,2,3-triazol-2-ii) benzojeva kiselina. MS (ESI): izračunata masa za CBHi;NA, 433.22; m/z nađeno 434.2 [M+H]<+.>'H NMR (500 MHz, CDC13): 7.84 (d, J = 9.0, 1 H), 7.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.8, 1 H), 6.91 (d, J = 2.8, IH), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 11.4, 5.2, IH), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 3H ), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.13 - 2.01 (m, 4H). Primer 242: (3-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(6-fluororiinazolin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c] pirol-2(lH)-iljmetanon.
[0848]
[0849] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći intermedijer 43 i 3-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzojeva kiselina. MS (ESI): izračunata masa za C23H19F2NtO, 447.16; m/z nađeno 448.1 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.99 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 15.8, 2H), 7.61 (dd, J = 11.0, 5.5, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.37 -7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 3.93 (d, J = 9.9, 1 H), 3.79 (dd, J = 12.3, 7.4, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1 H ), 3.62 (s, 3H), 3.20 (Dd, J = 11.0, 5.3, 1 H), 3.12 - 2.98 (m, 2H).
Primer 243: (3-Ruoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(6-fIuororiinazolin-2-il)rieksahidropirolo[3,4-c]pirol-2 (lH)-il)metanon.
[0850]
[0851] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći intermedijer 43 i 3-f!uoro-2-(pirimidin-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C2SH20F2N6O, 458.17; m/z nađeno 459.1 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.98 (d, J = 8.1, 1 H), 8.82 - 8.74 (m, 2H), 7.61 (dt,J= 12.7, 6.4, 1 H), 7.S3 -7.41(m, 2H), 7.31 (td, J = 8.0, 2.7, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J = 4.9, 1 H), 4.00 - 3.88 (m, 1 H), 3.89 - 3.69 ( m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.9, 4.6, 1 H), 3.14 - 2.97 (m, 2H). Primer 244: (5-(6,7-Difluorohinol^lin-2-il)rieksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-nuoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0852]
[0853] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći Intermedijer 44 i 3-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za CjjHigF^O, 465.15; m/z nađeno 466.1 [M+H]\ 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.28 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 20.8, 2H), 7.65 (dd, J = 10.6, 8.4, 1 H), 7.50 (tt, J = 9.6, 4.8 , 1 H), 7.43 (dd, J = 11.4, 8.0, 1 H), 7.39 - 7.31 (m, 1 H), 7.25 (dd, J = 12.5, 4.9, 1 H), 4.00 - 3.86 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 10.0, 5.6, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.16 (m, 3H).
Primer 245: (S-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(5-metoksi-2-(2H-l,2, 3-triazol-2-il) fenil) metanon.
[0854]
[0855] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći Intermedijer 44 i 5-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C24H2,F2Nj02, 477.2; m/z nađeno 478.1
[M+H]<+.>'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.25 (s, 1 H), 7.84 (t, J = 7.6, 1 H), 7.64 (dt, J = 19.7, 10.8, 3H), 7.42 (dd, J = 11.4, S.0, IH), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.8, 1 H), 6.92 (d, J = 2.8, 1 H), 3.97 3.84 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 18.2, 14.6, 5H), 3.12 (dd,J= 19.8, 8.6, 3H).
Primer 246: (5-(6,7-Difluorohinol<salin-2-il)hek^ il)fenil)metanon.
[0856]
[0857] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći Intermedijer 44 i 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il) benzojevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C23H18F3N?0, 465.2; m/z nađeno 466.1 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.32 - 8.24 (m, 1 H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J = 10.7, 8.5, 4.2, 1 H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1 H), 4.13 - 3.48 (m, 7H), 3.40 - 3.05 (m, 3H).
Primer 247: (2-bromo-3-fluorofenil) (5-(6-fluorohinazolin-2-il) heksa hidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH)-il) metanon.
[0858]
[0859] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 15, koristeći intermedijer 43 i 2-bromo-3-fluoroben20jevu kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C21H 17BrF2N40, 458.1; m/z nađeno 4S9.0 [M+H]<+>.<J>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.95 (d, J = 19.8, IH), 8.01 (s, 1 H), 7.59 (dt, J = 13.3, 6.7, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 12.8, 8.4, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1 H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.27 - 3.04 (m, 3H). Primer 248: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-fluoro-2-(5-metil- piridin-2-il)fenil)metanon.
[08601
[0861] (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-nuoro-2-(5-metilpirW Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno onome za Intermedijer 50, Korak A, zamenom (5 (4,6-đimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2 (1 H)-il) (4-fluoro-2-jodofeni!) metanona sa 2-jodo-3-fluorobenzonitrilom, 5-metil-2-(tributilstanil)piridtna sa 2-tributilstanan pirimiđinom, dioksana sa DME i zagrevanjem do 130°C tokom 60 minuta. Reakcije su filtrirane kroz celit, isprane sa EtOAc i zatim koncentrovane i prečišćene na RP Agilent HPLC i frakcije su liofilizovane. MS (ESI) izračunata masa za C25H26FN50, 431.21; nađeno 432.2 [M+H]<+>.
Primer 249: (2-Bromptridin-3-il) (5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il) heksa hidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il) metanon.
[0862]
[0863] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način analogno Primeru 1 korišćenjem Intermedijera 42 i 2-bromopiridin-3-karboksilne kiseline. MS (ESI): izračunata masa za Ci,H22BrN50, 415.10; m/z nađeno 416.1 [M+H]<*>. 'H NMR (600MHz, CDCI3): 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6, 1 H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.7, 1 H), 6.38 - 6.24 (m, 1 H), 3.94 - 3.90 (m, 2H ), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H), 2.12 - 2.06 <m, 3H). Primer 250: (2-(l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il) heksa hid ropi ro lo[ 3,4-c] pi ro l-2( 1H) - il) meta no n.
[0864]
[0865] Jedinjenje iz naslova je dobijeno na način sličan Primeru 236, koristeći Primer 249 i 4-pinakol estar (terahidropiran-2H-il)-lH-pirazol-5-boronsku kiselinu. MS (ESI): izračunata masa za C27H33N702, 487.27; m/z nađeno 488.2 [M+H]<+>.<>>H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.78 - 8.72 (m, 1 H), 7.80 - 7.75 (m, 1 H), 7.62 - 7.45 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 4.8, 1.5, 1 H), 6.33 - 6.23 (m, 1 H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3,53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.8, 1 H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s , 3H). Primer 251: (2-(lH-Rrazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2( 1H)-il)metanon.
[0866]
[0867] jedinjenje iz naslova je dobijeno na način sličan Primeru 237, koristeći (2-(l-(tetrahidro-2H-piran-2-tl)-lH-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH) -il)metanon (Primer 250). MS (ESI): izračunata masa za CaH18F3NA 403.21; m/z nađeno 404.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 11.90 (s, 1 H), 8.65 (dd, 3 = 4.7, 1.5, IH), 7.65 (dd, J = 7.7, 1,6, 1 H), 7.50 (d, J = 7.0, 1 H), 7.34 - 7.21 (m, IH), 6.81 (s, IH), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.26 (s, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 6H), 2.09 (d, J = 40.1, 3H). Primer 252: 6-[5-{[2-fluoro-6<2H-l,2,3-triazo il] -2-metilpirimidin-4(3H)-on.
[0868]
[0869]Rastvoru intermedijera 16 (35,3 mg, 0,117 mmot) u n-butanoiu (0,5 mL) je dodat trietilamin (0,065 mL, 0,47
mmol) i 6-hloro-2-metilpirimidin-4-ol (33,9 mg, 0,234 mmol). Smeša je zagrevana do 150°Cu mikrotalasnoj tokom 18 minuta. Reakcija je koncentrovana i prečišćena obrnutom fazom HPLC čime je dobijeno naslovno jedinjenje (21,4 mg, 45%). MS (ESI): masa izračunata za CzoHjoFNA. 409,4; m/z pronađeno [M+H]' 410,2. 1H NMR (400 MHz, CDClj): 7,91 - 7,76 (m, 3H), 7,54 - 7,42 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,07 - 2,94 (m, 11H), 2,37 (d, J = 8,8 Hz,3H). Primer 253: 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazot-4-il]karbonil}oktahidropirolo[ 3,4-c]pirol.
[0870]
[0871]Rastvoru intermedijera 48 (15,8 mg, 0,048 mmol) je dodat DMF (0,4 mL), 4-hloro-2,6-dimetilpirimtdin (8,2 mg, 0,057 mmol) i cezijum karbonat (38,8 mg, 0,119 mmol). Smeša je zagrevana do 100 C tokom 18 sati, razređena sa vodom i ekstraktovana sa etil acetatom. Organski sloj je isušen nad NazSC-4 i koncentrovan. Talog je prečišćen obrnutom fazom HPLC čime je dobijeno naslovno jedinjenje (12,9 mg, 62%). MS (ESI): masa izračunata za C2)H:<FM5OS, 437,5; m/z pronađeno [M+H]' 438,2. 'H NMR (400 MHz, C0C13): 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,06 - 6,95 (m, 2H), 6,29 (s, 1 H), 3,892-3,76 (m, 2H), 3,73 - 3,51 (m, 3H), 3,44 (dd,J =11,6, 5,0 Hz, 1 H), 3,32 (dd,J =11,6, 4,5 Hz, 1 H), 3,10 (dd,J =11,3, 5,3 Hz, 1 H), 3,02- 2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,31 (d, J= 20,0 Hz, 6H). Primer 254 : 2-(4,6-Dirretitpirimidtn-2-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-m^ c]pirol.
[0872]
[0873]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 253 supstituisanjem 7-htoro-4,6-dimetilpirimidin za 4-hbro-2,6-đimetilpirimidin. MS (ESI): masa izračunata za C23HMFN5OS, 437.5; m/z pronađeno [M+H]' 438,2. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,06 6,97 (m, 2H). 6,29 (s, 1 H), 3,90 3,76 (m, 2H), 3,69 - 3,49 (m, 3H), 3,44 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1 H), 3,32(dd, J=11,6, 4,5 Hz, 1 H),3,10 (dd, J =11,3, 5,3 Hz, 1 H), 3,02 - 2,82 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H). Primer 255: 6-[5-{[5-(4-Fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-il]karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)- jedan.
[0874]
[0875] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 252 supstituisanjem Intermedijer 48 za Intermedijer 16. MS (ESI): masa izračunata za C22H22FN50jS, 439,5; m/z pronađeno 440,1 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CDCt3): 12,77 (s, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,66 - 3,49 (m, 4H), 3,29 - 2,82 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Primer 256: 6-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]hek5ahidropirolo[3,4-c]pirot-2(1H)-il}-2-metilpiirmidin-4(3H)-jedan.
[0876]
[0877]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 252 supstituisanjem (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil){heksahidro<p>irolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon za Intermedijer 16. MS (ESI): masa izračunata za Ctj^iFNAi 420,5; m/z pronađeno 421,2 [M+H]'. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 12,85 (s, 1 H), 8,73 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 8,35 (dd,J =8,8, 5,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,6 Hz, 1 H), 3,90 (dd,J= 12,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,55 3,48 (m, 2H), 3,24 - 2,90 (m, 4H), 2,36 (d,J= 8,7 Hz, 3H). Primer 257: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-U)heksahidro^^ il)fenil)metanon.
[0878]
[0879]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem intermedijera 23 i Intermedijera 4. MS (ESI): masa izračunata za C2jH24FN50, 407,19; m/z pronađeno 408,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 - 7,68 (m, 3H), 7,39 (dd, J= 8,4, 5,8, 1 H), 7,17- 7,09 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,17 (s, 2H), 3,89 (dd, J = 12,7, 7,6, 2H), 3,69 (dd,J= 12,8, 4,3. 2H), 3,61 - 3,48 (m, 2H), 3,45 - 3,32 (m, 2H), 3,25 (dd,J= 9,5, 5,0, 2H), 1,25 (s, 6H). Primer 258: (5-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0880]
[0881]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 45 i Intermedijera 12. MS (ESI): masa izračunata za C2,H22FN703, 439,18; m/z pronađeno 440,2 [M+H]'. 'HNMR(400 MHz, CDCh):7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,53 - 7,43 (m, 1 H), 7,15 (tdd, J = 8,4, 3,7, 0,9, 1 H), 5,39 (d, J = 2,4, 1 H), 4,02 - 3,48(m, 13H), 3,31 - 2,89 (m, 3H). Primer 259: (5 (4>6 Dimet»lpiirmidin-2-U)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)( il)fenil)metanon.
[0882]
[0883]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i Intermedijera 11. MS (ESI): masa izračunata za C22H25NA 403,21; m/z pronađeno 404,2 [M+H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,84 - 7,75 (m, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,38 (td,J =7,9, 2,4, 1 H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), 6,29 (d,J= 3,8, 1 H), 3,98 - 3,30 (m, 8H), 3,01 (dd, J = 11,5, 6,6, 2H), 2,30 (d, J = 3,6, 3H), 1,57 (s, 6H). Primer 260: (5-(4,6-Dimetitpirimidin-2-it)heksahidropirolo[3,4-c]pirot-2(1H)-il)(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0884]
[0885]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoeva kiselina (Intermedijer 82). MS (ESI): masa izračunata za C^Hj^O, 403,21; m/z pronađeno 404,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDG3): 7,76 (s, 1 H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7,24 (d,J =1,9, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,88 - 3,40 (m, 8H), 3,23 (dd, J = 11,0, 4,9, 1 H), 3,00 - 2,83 (m, 1 H), 2,36 - 2.26 (m, 3H), 2,24 (d,J= 16,1, 3H), 1,63 (s, 3H). Primer 261: (2-Ftuoro 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(5-nitropirimidin-2-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2(1H)-HJmetanon.
[0886]
[0887]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 46 i Intermedijera 12. MS (ESI): masa izračunata za C19H17FN,03, 424,14; m/z pronađeno 425,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCtj): 9,10 (ddd, J= 9,9, 5,7, 3,3, 2H), 7,90-7,79 (m, 2H), 7,74 (d, J = 6,6, 1 H), 7,55 - 7,44 (m, 1 H), 7,22-7,10 (m, 1 H), 4,13-3,60 (m, 7H), 3,40 - 3,07 (m, 3H). Primer 262: Metil 2-(5-(2-nuoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoU)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-it)-4 (tri pirimidin-5-karboksilat.
[0888]
[0889] Smeša Intermedijera 16 (30 mg, 0,9 mmol), metil 2-hloro-4-(trifluorometH)pirimidin-5-kartx)ksilat (22 mg, 0,09 mmol), Cs2C03(92,4 mg, 0,28 mmol), u DMA (1 mL) je zagrevana do 100 X tokom 72 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu razblažena sa H20 i ekstraktovana sa EtOAc. Organske materije su spojene, isušene i koncentrovane pod umanjenim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC) (10% MeOH, 0,1 % NH40H u 0CM/DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje (19 mg, 37%) MS (ESI): masa izračunata za C22H1,F4N703, 505,15; m/z pronađeno 506,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCt3): 8,98 8,85 (m, 1H), 7,92 - 7,78 (m,2H), 7,73 (d, J = 2,8,1 H), 7,54 - 7,42 <m, 1 H), 7,15(td, J =8,4, 4,9, 1 H), 4,15 - 3,45 (m, 11 H), 3,41 - 2,95 (m, 3H). Vodeni sloj je zakišeljen sa 1 N HCI i ekstraktovan sa EtOAc. Organske materije su spojene, isušene i koncentrovane pod umanjenim pritiskom. Prečišćavanjem (FCC) (0-100% soln od 5% MeOH, 0,5% HOAc u DCM/DCM) je dobijeno 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-tirazol-2-H)benzoit)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)-4-(trifluorometit)pirimidin-5-karboksilna kiselina (22 mg,44%). Primer 263: 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)-4-(trifluorornetil) pirimidin-5-karboksilna kiselina.
[0890]
[0891] Naslovno jedinjenje je izolovano iz sinteze Primera 262. MS (ESI): masa izračunata za C2,Hl7F4N/03, 491,13;
m/z pronađeno 492,1 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CD30D): 8,90 (t, J= 11,7, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,94 ■ 7,79 (m, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 1 H), 7,29 (dt, J = 25,1, 12,6,1H),4,05 - 3,50 (m, 7H), 3,18 (tdd,J= 19,6, 13,8, 6,8, 3H).
Primer 264: (2-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon.
[0892]
[0893]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2-(4H-1,2,4-triazot-4-il)benzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C^H^^Oj, 505,15; m/z pronađeno 506,2 [M+H]'.
'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,49 (s, 2H), 7,54 (dd, J= 7,6, 1,9, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 1 H), 6,31(d, J =11,3, 1 H), 3,88 - 3,65 (m, 4H),3,50 ( dd, J =12,0, 4,4, 2H), 3,33 (dt, J = 11,2, 5,6, 1 H), 3,08 - 2.80 (m, 3H), 2,28 - 2,26 (m, 6H).
Primer 265: 2-(5-(2-Ftuoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirot-2(1 H)-il)-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina.
[0894]
[0895]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 262, supstituisanjem metil 2-hloro-6-metilpirimidin-4-karboksilat za metil 2-hloro-4-(tirfluorometil)pirimidin-5-karboksilat. MS (ESI): masa izračunata za C21H20FN7O3, 437,16; m/z pronađeno 438,2 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CD30D): 7,96 (d, J= 6,2, 1 H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,67 7,57 (m.1H), 7,29 (d, J = 8,4,1H), 7,09 (s, 1 H), 4,01 - 3,53 (m, 7H), 3,28 - 2,99 (m, 3H), 2,40 - 2,36 (m, 3H). Primer 266: (4,5-Difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fem il)metanon.
[0896]
[0897]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 4,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-U)benzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C^H^F^O, 425,18; m/z pronađeno 425,2 [M+H]<*>.<*>H NMR (400 MHz, CDClj): 7,86 (dd,J= 10,8, 7,0, 1 H), 7,74 (s, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,86 (dd,J =11,8, 7,6, 2H), 3.66-3,50 (m, 5H), 3,10 - 2,86 (m, 3H), 2,36 - 2,23 (m, 6H). Primer 267: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)fenil)metanon.
[0898]
[0899]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 3-rnetil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-H)benzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C32H25N70 , 403,21; m/z pronađeno 404,2 [M+H]-.
'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 - 7,77 (m, 1 H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,25 (d, J = 4,7, 2H), 6,28 (s, 1 H), 3,76 (dd,J= 11,6, 7,2, 2H), 3,65 - 3,29 (m, 6H|, 3,12 (dd, J= 11,1, 4,9. 1 H), 2,96- 2,83 (m, 1 H), 2,29 (s, 6H), 2,15 (d, J = 18,1, 3H).
Primer 268: 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,23-triazo^ trimetilpiri midi n-4-karboksamid.
[0900]
[0901] Naslovno jedinjenje je pripremano korišćenjem Primera 265 na način analogno Primeru 15 supstituisanjem dimetilamina za 2-(4,6-dimetil-p'rimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirot i EDCI za HATU u poslednjem koraku. MS (ESI): masa izračunata za C2-,H25FN302, 464,21; m/z pronađeno 464,4[M+H]*. TH NMR (400 MHz. CDCt3): 7,90 - 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,53 - 7,41 (m, IH), 7,18 - 7,09 (m, 1 H), 6,57 (d,J= 9,8, 1 H), 4,05 - 3,48 (m, 8H), 3,31 2,91 (m, 10H), 2,38 (s, 4H), 1,60 (s, 3H). Primer 269: 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)neksahidropirolo[3,4-c]pirot-2(1 H)-il)-N,N-dimetit-4-(t ri f luoro metil) pi rim idi n- 5 - karboksami d.
[0902]
[0903] Naslovno jedinjenje je pripremano korišćenjem Primera 263 na način analogno Primeru 15 supstituisanjem dimetilamina za 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol i EDCI za HATU u poslednjem koraku. MS (ESI): masa izračunata za Cj3H22F4NB02, 518,18; m/z pronađeno 518,2 [M+H]<*>.
Primer 270: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(mesitil)metanon.
[0904]
[0905]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2,4,6-trimetilbenzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C22H2SN40 , 364,23; m/z pronađeno 365,2 [M+H]'. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,82 (d,J= 8,5, 2H), 6,29 (s, 1 H), 4,03 ■ 3,29 <m, 8H), 3,11 - 2,89 (m, 2H), 2,35 - 2,11 <m, 15H). Primer 271: (2,3-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetitpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon.
[0906]
[0907]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2,3-difluorobenzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za Ci9H20F2N4O, 358,16; m/z pronađeno 358,2 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 7,26 - 7,08 (m, 3H), 6,30 (s, 1 H), 4,03 - 3,73 (m, 3H), 3,71 - 3,57 (m, 3H), 3,39 (dd,J= 11,3, 5,0, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,36 - 2,19 (m, 6H). Primer 272: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hek5ahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-it)(4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0908]
[0909]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15 supstituisanjem Intermedijera 88 za 3-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za CmH^N^, 430,5; m/z pronađeno, 431,3 [M+H]".
'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,78 (t,J =4,6 Hz, 2H), 7,80(d, J =2,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,27 (m,1H), 7,16 (q, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,91 (d,J =3,6 Hz, 3H). 3,85 (ddd, J =11,7, 7,8, 3,4 Hz, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 3H), 3,54 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1 H),3,47 (dd, J =11,0, 7,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J=11,1, 4,9 Hz, 1 H). 3,00 - 2,87 (m, 2H>, 2,30 (s, 6H).
Primer 273: (2,3-Dimetoksifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksariidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)rnetanon.
[0910]
[0911]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2,3-dimetoksibenzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za CjtHjtNiOi, 382.20; m/z pronađeno 383,4 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,09 (dd, J = 17,8, 9,7, 1 H), 6,89 (dd, J= 7,9, 1,4, 2H), 6,33 - 6,19 (m, 1 H), 4,02 - 3,43 (m, 13H), 3,32 - 2,83 (m, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 6H).
Primer 274: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]p^
[0912]
[0913]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2-(trifluorometoksi) benzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za Cj0H2|F3N402, 406,16; m/z pronađeno 407,2 [M+H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCU): 7,49 - 7,27 (m, 4H), 6,30 <s, 1 H), 4,08 - 3,36 (m, 8H), 3,28 - 2,80 (m, 3H), 2,40 - 2,19 (m, 6H). Primer275: [5-(4,6-DimetU-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(6-metil-2-[l,2,3]triaz metanon.
[09141
[0915]Bledo žutom rastvoru 2-(4!6-dirnetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3l4-c]pirol (Intermedijer 23) (50 mg, 0,23 mmol) u 2ml DMF je dodato 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina (Intermedijer 70) (51 mg, 0,25 mmol) nakon čega HATU (131 mg, 0,34 mmol) i DIPEA (0,118 mL, 0,69 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i progresivno je postajao intenzivnije žut kako se reakcija nastavila. Reakcija je praćena preko LCMS i ugašena sa H20 nakon što polazne materijale više nismo posmatrali. Dobijena dvofazna smeša je ekstraktovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, isušeni sa Na3S04i koncentrovani u bledo žuto ulje pod umanjenim pritiskom. Žuti talog je prečišćen sa FCC korišćenjem 5-50% 2M NHj/MeOH u DCM. Manje nečistoće su ostale tako da je materijal dalje prečišćen sa HPLC 0-99% CH3N čime je dobijen željeni proizvod. MS (ESI) masa izračunata za C2tH24NaO, 404,47; m/z pronađeno 405,3 [M+H]'. 'H NMR (400 MHz, CDCl,) 7,80 (s, 2H), 7,72 (d,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 2H), 3,59 (dd,J =11,6, 5,3 Hz, 1 H), 3,47 (dd,J--11,6, 3.7 Hz, 1 H), 3,33 (s, 1 H), 3,00 (ddd,J =38,4, 21,7, 7,2 Hz, 3H), 2,68 (S, 3H),2,30 (S, 6H).
Primer 276: (5-(4,6 Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-metoksi-4-metilfenil)metanon.
[0916]
[0917] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2-metoksi-4-metilbenzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C21H26N40;, 366,21; m/z pronađeno 367,3 [M+H]'. 'H NMR (400 MKz, CDCl3): 7,13 (d,J= 7,6, 1 H), 6,77 (d, J = 7,6, 1H), 6,70 (S,1H),6,28 (S,1H), 4,00 - 3,40 (m,11H), 3,27-2,85 (m, 3H), 2, 41 - 2,19 (m, 9H).
Primer 277: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirot-2(1 H)-il)(4-metok5i-2-metitfeml)metanon.
[0918]
[0919]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 4-metoksi-2-metitbenzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C21H26N4Oz, 366,21; m/z pronađeno 367,3 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,11 (d,J= 7,9, 1 H), 6,77 - 6,67 (m, 2H), 6,29 (s, 1 H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 4H), 3,72 - 3,55 (m, 2H),3,46 (dt, J =11,9, 6,0, 2H), 3,21 - 2,89 (m, 3H), 2,37 - 2,25 (m, 9H).
Primer 278: (2,6-Dinuorofenil)(5-(4,6-dimetilpiirmidin-2-it)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanon.
[0920]
[0921]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2,6-difluorobertzoeva kiselina. MS (ESI): masa izračunata za C^HaiFiNA 358,16; m/z pronađeno 359,2 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,34 (tt, J = 8,4, 6,4, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,30 (s, 1 H), 4,12 - 3,76 (m, 3H), 3,75 - 3,45 (m, 4H), 3. 36 - 2,88 (m, 3H), 2,30 (s, 6H). Primer 279: 2-[5-{[2-Ftuoro-6-(2H-1)2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(iH)-il]-6-metHpirimidin-4-karbon'trit.
[0922]
[0923]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 12 i Intermedijera 49. MS (E5I): masa izračunata za C21H„F2N80, 418,44; m/z pronađeno 419,2 [M+H]*. 1H NMR (400 MHz, C0C13): 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (s, 1 H), 7,55 - 7,42 (m, 1 H), 7,15 (ddd, J = 8,4, 6,6, 4,0 Hz, 1 H), 6,69 (d,J= 5,5 Hz, 1 H), 4,07 - 3,46 (m, 7H), 3,35 - 3,20 (m, 1 H), 3,19 - 2,94 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). Primer 280: 2-[4,6-Biz(trifluorometil)piirmidin-2-it]-5-{[2-fluoro-6-(ZH-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0924]
[0925] Korak A: Intermedijer 16 (100 mg, 0,332 mmol) je razblažen sa DCM (10 mL) i bio tretiran sa 1,3-di-boc-2-(trifluorornetilsulfonU)gvanidin (118,2 mg, 0,302 mmol) i trietil amin (0,046 mL, 0,332 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, nakon čega je razblažena sa DCM i vodom, ekstraktovana i koncentrovana čime je dobijen sirov terc-butil (((terc-butoksikarbonil)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H c]pirol-2(1H)-il)metil)karbamat (165 mg) koji je korišćen kao što je u Koraku B. MS (ESI): masa izračunata za C2<,H34FNA. 543,60; m/z pronađeno 544,3 [M+H]<*>.
[0926] Korak B: Sirov terc-butil (((terc-butoksikarbonii)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)metil)karbamat je rastvoren u dioksinu (8 mL) i TFA (3 mL) je dodato i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći čime je formiran sirov 5-(2-ftuoro-6-(2H-1,2,3-tirazol-2-il)benzoii)heksahidropirolo[3,4-c]pirole-2(1H)-karboksimidamid (214 mg) kao TFA so koja je korišćena direktno u Koraku C.
[0927]Korak C: Sirova 5-(2-fluoro-6-(2H-1,2)3-triazol-2-il)benzoil)heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksimidamid - TFAso (66 mg) je razblažena sa n-butanolom (4 mL) i tretirana sa natrijum metoksidom (51,9 mg, 0,961 mrnol). Reakcija je zagrevana do refluksa tokom 1 sata, nakon čega je ohlađena i 1,1,1,5,5,5-heksafluoropentan-2,4-dion (400 mg, 1,92 mmol) je dodat pre ponovnog zagrevanja reakcije do refluksa tokom 19 sati. Smeša je nakon toga ohlađena i koncentrovana, zatim razblažena sa DCM i zasićenim natrijum bikarbonatom. Ekstraktovati sa DCM i koncentrovati. Obrnutom fazom HPLC je dobijeno naslovno jedinjenje (4,6 mg). MS (ESI): masa izračunata za C2,H1(,F7N70, 515,39;
m/z pronađeno 416,2 [M+H]<*>. Rotameri posmatrani u 'H NMR.
Primer 281: 2-[5-{[2-nuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-6-metilpirimidin-4-ol.
[0928]
[0929]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 280, supstituisanjem metil acetoacetata za 1,1,1,5,5,5-heksafluoropentan-2,4-dion u Koraku C. MS (ESI): masa izračunata za C^Ha/NA, 409,42; m/z pronađeno 410,2 [M+H]<*>. Rotameri posmatrani u 'H NMR. Primer 282: (2-Ruoro-6-(2H-1,2,3-triazot-2-il)feni')(5-(4-(^ 2(1H)-il)metanon.
[0930]
[0931] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 280, supstituisanjem 1-(furan-2-U)butan-1,3-dion za 1J1,1,5,5,5-hek5afluoropentan-2,4-dion u Koraku C. MS (ESI): masa izračunata za C24H22FN702, 459,49; m/z pronađeno 460,2 [M+H]'. 'H NMR veoma široki vrhovi usled rotamera.
Primer 283: 2-(4,6-Oimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonit]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0932]
[0933]Smeši 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-piro'o[3,4-c]pirol (1,4 g, 6,5 mmol), 3-fluoro-2-(pirimidin-2-iljbenzoeva kiselina (1,4 g, 6,5 mmol), i TEA (1,3 mL, 9,7 mmol) u DMF (32,0 mL) je dodat HATU (2,7 g, 7,1 mmol). Nakon 1 sata, reakciona smeša je razređena sa EtOAc i isprana sa vodom. Vodeni sloj je zatim ekstraktovan sa EtOAc (1 X). Kombinovane organske faze su isušene (Na2SO.i), filtrirane i koncentrovane do suvog stanja. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem silika gel hromatografije (0-5% MeOH in EtOAc) čime je dobijeno čisto naslovno jedinjenje (1,2 g, 44%). MS (ESI) masa izračunata za Cj.3H23FN60, 418,48; m/z pronađeno 419,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDClj): 8,91 - 8,56 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 1 H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,81 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,72 (ddd,J =9,0, 7,2, 2,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,47 (m, 4H), 3,31(dd, J=11,0, 4,8 Hz, 1 H), 3,05 - 2,89 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Primer 284: 2-(4,6-Đimetilpiriniidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenil]karbonil]oktahidropirolo[3,'l-c]pirol.
[0934]
[0935]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 283, supstituisanjem Intermedijera 86 za 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C22H23FN60, 406,47; m/z pronađeno 407,2 [M+H]<*>. 1H NMR (CDCl3): 11,33 (s, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,35- 7,31 (m, 1 H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,64 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 3,82 - 2,71 (m, 10H), 2,30 (s, 6H>. Primer 285: 2-(4,6-Dimetilpirimid'n-2Tl)-5-[[3-metoksi-2-(2H-1,^ c]pirol.
[0936]
[0937]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 283, supstituisanjem 3-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoeva kiselina za 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za Cj2H25N70j, 419,49; m/z pronađeno 420,2 [M+H]<*>.<1>H NMR (CDCl3): 7,74 (d,J =6,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 1 H), 7,09 (dd,J= 8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J= 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,87 • 3,76 (m, 4H), 3,66 (ddd,J=19,8, 12,1, 7,0 Hz, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,47- 3,37 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1 H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,28(s, J =20,1 Hz, 6H). Primer 286: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazot-1-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[ 3,4-cjpirol.
[0938]
[0939] Korak A: U 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-tirazol-1 il)benzonitril (2,1 g, 11,2 mmol) u MeOH (30 mL) je dodato 2 M vodenog NaOH (10 mL). Reakcija je zagrevana na refluksu dok nije utvrđena potpuno sa HPLC nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu, zakiseljena sa 1 N vodenog HCI do pH=1 i ekstraktovana sa DCM (2X). Spojene organske materije su isprane sa slanim rastvorom i isušene (Na2S04) što je dalo za rezultat smešu đva proizvoda, 3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina i 3-fluoro-Z-(1H-l,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina, koji su korišteni bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
[0940] Korak B: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-it)-5-{[3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol. Primer 286 je pripreman na način analogno Primeru 283, korišćenjem smeše 3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)benzoeva kiselina i 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)benzoeva kiselina umesto 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina čime su dobijena 2 proizvoda, Primer 286 i Primer 287. Za Primer 286: MS (ESI) izračunata masa za CZ2H23N702, 419,49; m/z pronađeno 420,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCt3): 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 1,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 1 H), 7,09 (dd,J =8,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H), 6,29 (s,J= 5,2 Hz, 1 H), 3,89 - 3,81 (m, 4H), 3,79 - 3,65 (m, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,43 3,36 (m, 1 H), 3,24 (dt,J= 12,4, 6,1 Hz, 1 H), 3,02 - 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Primer 287: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-tl)-5-[[3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1 ■il)fenil]karbonil]oktahidroptrolo[3,4-c]pirol.
[0941]
[0942]Naslovno jedinjenje je izolovano iz Koraka B u Primeru 286. MS (ESI) masa izračunata za C21HZ2FN70, 407,45; m/Z pronađeno 408,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCt3): 7,96 - 7,91 (m, 1 H), 7,84 - 7,80 (m, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 7,26 - 7,23 (m, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,88 - 3,85 (m,1H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 1 H), 3,57 - 3,42 (m, 3H), 3,23 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,04 - 2,94 (m, 2H), 2,29 (s, 6H). Primer 288: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{'4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
r0943]
[0944]Korak A: (5-Benzilheksahidropirolo[3,4-c]pirol.2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H-1,2,3-tirazol-2-il)feml)metanon. Smeši 2-benziloktahidropirolo[3,4-c]pirol (282 mg, 1,4 mmol), 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazot-2-il)benzoeva kiselina (306 mg, 1,4 mmol), i TEA (0,21 mL, 1,5 mmol) u DMF (7,5 mL) je dodat HATU (583 mg, 1,5 mmol). Nakon 1 sata, reakciona smeša je rastvorena sa EtOAc i isprana sa vodom. Vodeni sloj je zatim ekstraktovan sa EtOAc (1X). Spojeni ogranski materijali su isušeni (Na2S04) i koncentrovani čime je dobijen talog. Prečišćavanjem sa Agilent prep sistemom (Osnovni) je dobijeno 327 mg (58%) naslovnog jedinjenja kao bistrog ulja. 'H NMR (CDCl3): 7,79 (s, J = 6,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 6,95 (dd,J= 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,86 - 3,72 (m, 1 H), 3,65 - 3,46 (m, 3H), 3,13 (S, 1 H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,59 (m, 2H), 2,57 - 2,39 (m, 2H), 2,16 (dd, J= 9,2, 4,2 Hz, 1 H).
[0945]Korak B: (Heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-it)(4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2 -U)fenil)metanon. (5-Benzi'heteahidropirolo[3,4-c]pTO^ u EtOH (20 mL) i AcOH (1 mL) je kontinuirano tekao kroz 20 wt% Pd(0H)2/C kertridž pri stopi od 1 mL/min tokom 2 sata na 50 °C i 50 bara koristeći H-cube aparat. Nakon toga je reakcija koncentrovana i neutralisana sa 5% Na2C03(vodeni), i ekstraktovana sa CH2Cl2(3X). Spojeni organski materijali su isušeni (Na2SO<) čime je dobijen (heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-U)(4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon kao bistro ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (CDCl3):7,83 - 7,80 (m, 2H), 7,50 (d,J =2,5 Hz, 1 H), 7,32 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 6,96 (dd,J= 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,89 (s. 3H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,27 (s, 1 H), 3,08 (dd, J = 11,9, 8,1 Hz, 1 H), 2,94 {dt, J - 11,4, 5,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 17,8, 14,3 Hz, 1 H), 2,56 (dd,J =11,4, 3,9 Hz, 1 H).
[0946]Korak C: 2-(4,6-Dimetitpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol. U (neksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(4 metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon (185 mg, 0,4 mmol) u DMF (2,2 mL) je dodat 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin (61 mg, 0,4 mmol). Posuda je zagrevana do 120 C tokom 18 sati. Posuda je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, razredena sa EtOAc i isprana sa HzO. Vodeni je ponovo ekstraktovan sa EtOAc (1X). Spojeni organski materijali su isprani sa slanim rastvorom i isušeni (Na2S04) čime je dobijeno ulje. Prečićavanjem sa silika getom (15-75% EtOAc u heksanima) je dobijeno 175 mg (97%) naslovnog jedinjenja. MS (ESI) masa izračunata za C^H^NA, 419,49; m/z pronađeno 420,2 [M+H]*. 'H NMR (CDClj): 7,73 (s, 2H), 7,49 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,93 - 3,80 (m, 5H), 3,72 -3,63 (m, 2H), 3,58 (dd, J=11,6,5,2 Hz, 1 H), 3,46(dd, J=11,6, 4,3 Hz, 1 H), 3,39 - 3,28 (m, 1 H), 3,05 - 2,84 (m, 3H), 2,33 (s, 6H). Primer 289; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(1H-1,2,3 triazol-2-ii)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[0947]
[0948]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 283, korišćenjem smeše 4-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina i 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina dobijene iz sinteze Intermedijera 54. Prečišćavanjem finalnih jedinjenja je dobijeno naslovno jedinjenje kao ulje. MS (ESI) masa izračunata za ("-„HjsNA. 419,49; m/z pronađeno 420,2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCl3): 7,98 (s, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,77 (s,J= 4,1 Hz, 1 H), 7,42-7,36 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd,J =8,5, 2,5 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,90 (s, J = 7,6 Hz, 3H), 3,83 - 3,66 (m, 3H), 3,50- 3,42 (m, 2H), 3,30 (dd,J =11,6, 4,7 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 11,1, 7,3 Hz, 1 H), 2,99 - 2,76 (m, 3H), 2,28 (d, J = 16,2Hz.6H).
Primer 290: 2-(5-fTuoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-[[2-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonit]oktahidropiroto[3,4-c]pirol.
[0949]
[0950] Smeša Intermedijera 20 (86 mg, 0,30 mmol), Intermedijera 55 (44 mg, 0,3 mmol) i DIPEA {0,16 mL, 0,91 mmol) u ACN (1 mL) je bila zagrevana u mikrotalasnoj na 200 ' C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana in vacuo i hromatografijom (Hex do 100% EtOAc/Hex) je dobijeno naslovno jedinjenje (82 mg, 69%). MS (ESI): masa izračunata za C2oH2CFN70, 393,17, m/z pronađeno 394,2 [M+1]\<1>H NMR (400 MHz, CDCt3): 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (s, 2H), 7,57 - 7,48 <m, 1 H), 7,43 (d,J =6,2 Hz, 2H>, 3,93 - 3,77 (m. 2H), 3,74 - 3.60 (m, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 1 H), 3,46 - 3,33 (m, 2H), 3,09 - 2,88 (m, 3H), 2,37 (d,J =2,5 Hz, 3H).
Primer 291: 2-(2-Htoro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[[2-(2H-1,2,3-tirazol-2-il)fenit]karbonil]oktahidropiroto[3,4-c]pirot.
[0951]
[0952]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 korišćenjem Intermedijera 20 i supstituisanjem 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C,9Hi;CIFN70, 413,85; m/z pronađeno, 414,2 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,01 (d,J =8,3 Hz, 1 H), 7,90 (d.J =5.0 Hz, 1 H), 7,79 (s, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 1 H), 3,92 - 3,70 (m, 4H), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 3,46 (br s, 1 H), 3,13-2,88 (m, 3H).
Primer 292: 2-(5-Fluoropiirmidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-tirazol-2-il)fenil]karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]piral.
[0953]
[0954]Naslovno jedinjenje je pripremljeno na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i 2-hloro-5-fluoropirimidin za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C,9H,7FjN70, 397,39; m/z pronađeno, 398,2. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,26- 8,17 (m, 2H), 7,89- 7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 1 H), 7,19 - 7,10 (m, 1 H), 4,02 - 3,45 (m, 7H), 3,30 - 3,23 (m, 1 H), 3,17 - 2,97 (m, 2H>. Primer 293: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-[[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[0955]
[0956]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20. MS (ESI) masa izračunata za CjoH^FjNO, 411,42; m/z pronađeno, 412,2. 'H NMR (400 MHz, CĐCI3): 8,09 - 8,03 (m, 1 H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H),7,51 -7,43(m, IH),7,18-7,10 (m, 1H),4,01 - 3,45 {m, 7H), 3,30 - 3,21 (m, 1 H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,37 (d,J= 2.4 Hz, 3H). Primer 294: 2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5 (4,5l6-trimetilpirimidin-2-il)oktahiđropirolo[ 3,4-c]pirol.
[0957]
[0958]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i Intermedijera 56 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C22HZ4FN70, 421,48; m/z pronađeno, 422,2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 1 H), 7,17 - 7,10 (m, 1 H), 3,93- 3,47 (m, 7H), 3,28-3,21 (m, 1 H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H).
Primer 295: 2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2^
[0959]
[0960] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i Intermedijera 57 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za CZ1H22FN70, 407,45; m/z pronađeno, 408,2. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,99 (s, 1 H), 7,89 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 - 7,42 (m, 1 H). 7,19
■ 7,08 (m, 1 H), 4,02 - 3,46 (m, 7H), 3,31 - 3,21 <m, 1 H), 3,15 - 2,95 {m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Primer 296: 2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-tirazot-2-il)fenil]karbonil}-5-(4-metokst-6-meti!pirimidin-2-i()oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0961]
[0962]Naslovno jedinjenje je izolovano sinteze Intermedijera 58. MS (ESI) masa izračunata za C2iH22FNt02, 423,45; m/z pronađeno. 424.0. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,52 - 7,44 (m. 1 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 5,87 (d,J =4,3 Hz, 1 H), 4,00 - 3,50 (m, 10H), 3,30 - 3,22 (m, 1 H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Primer 297: 2-(4-Etil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-tri^ 3,4-c] pirol.
[0963]
[0964]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 55 supstituisanjem Intermedijera 58 za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 1,0 M EtMgBr u THF za 3,0 M MeMgBr u Et20. MS (ESI) masa izračunata za CzzH24FN70, 421,48; m/z pronađeno, 422,0. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,71 (s,1H), 7,51 -7,43<m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 6,29 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,50 (m, 7H), 3,31 - 3,22 (m, 1 H), 3,13 - 2,94 (m, 2H), 2,56 (q,J =7,6 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,27- 1,21 (m, 3H). Primer 298: 2-{[2-FTuoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0965]
[0966]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 55 supstituisanjem Intermedijera 58 za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i 2,0 M iPrMgBr u THF za 3,0 M MeMgBr u EtzO. Tri proizvoda su formirana u ovoj reakciji, 2-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenU]kartonil3-5-[4-m 2-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]-5-{[2-(^ i 2-{[5-(1-Metiletil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonit]-5-[4-metit-6-(1-metiletil) pirimidin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirot. MS (ESI) masa izračunata za C23H2tFN70, 435,51; m/z pronađeno, 436,2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,52 7,43 (m, 1 H), 7,18 - 7,10 (m, 1 H), 6,32 - 6,25 (m, 1 H), 4,01 - 3,49 (m, 7H), 3,31 - 3,21 (m, 1 H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 2,82 - 2,70 (m, 1 H), 2,32 (d,J= 2,1 Hz, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 6H). Primer 299: 2-[4-Metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-i()feni(]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0967]
[0968]Naslovno jedinjenje je izolovano iz sinteze Primera 298. MS (ESI) masa izračunata za Cj3H27NtO, 417,52; m/z pronađeno, 418,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,98 (d,J= 8,1 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,55 ■ 7,48 (m, 1 H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 6,29 (s, 1 H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,63 - 3.57 (m. 1 H), 3,50 - 3,44 (m, 1 H), 3,42 - 3,27 (m, 1 H), 3,07 - 2,88 (m, 3H), 2,81 - 2,59 (m, 1 H), 2,31 (s, 3H), 1,25 - 1,21 (m, 6H).
Primer 300: 2-{[5-(1-Metiletil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0969]
[0970]Naslovno jedinjenje je izolovano iz sinteze Primera 298. MS (ESI) masa izračunata za C26H33NtO, 459,6; m/z pronađeno, 460,3. 'H NMR (400 MHz, CĐCl3): 7,84 - 7,72 (m, 2H). 7.67 (s. 1 H). 7,51 - 7,32 (m, 2H), 6,32 - 6,25 (m, 1 H), 3,92 - 3,31 (m, 7H), 3,16 - 2,70 (m, 5H), 2,31(d, J = 4,7 Hz, 3H),1,28-1,14 (m, 12H). Primer 301: 2-(4-terc-Butil-6-metilpiirmidtn-2-il)-5-[[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil)oktahidropim cjpirol.
[0971]
[0972] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 55 supstituisanjem Intermedijera 58 za 2,4-dihloro-5-fluoropirimidin i1,0 M tBuMgBr u THF za 3,0 M MeMgBr u Et20. MS (ESI) masa izračunata za CmH2SFN70, 449,54; m/z pronađeno, 450,3. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,93 - 7,72 (m, 3H), 7,54 - 7,45 (m, 1 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 6,66 - 6,59 (m, 1 H), 4,23 - 3,60 (m, 7H), 3,38 - 3,06 (m, 3H), 2,67 - 2,43 (m, 3H), 1,29 (s, 9H). Primer 302: 2-(4-Ciklopropil-6-metilpirimidin-2-il)-5-[[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0973]
[0974]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 55 supstituisanjem Intermedijera 58 za 2,4-dihloro-5Tluoropirimidin i 0,5 M ciklopropilmagnezijum bromid u THF za 3,0 M MeMgBr u Et20. MS (ESI) masa izračunata za C23H2„FNO, 433,49; m/z pronađeno, 434,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,87-7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 6,31- 6,26 (m, 1 H), 3,99 - 3,79 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1 H), 3,69 - 3,45 (m, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 3,10-2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1 H), 1,10 - 1,00 (m, 2H), 0,95 - 0,88 (m, 2H).
Primer 303: 2-{[2-Fluoro-6-'2H-1,2,3-triazot.2-il)feni!]karbom^
[0975]
[0976] Korak A: terc-Butil 5-(4-hloro-1,3,5-triazin-2 tl)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2<1 H)-karboksilat. Rastvoru 2,4-dihloro-1,3,5-triazine (150 mg, 0,953 mmol) u ACN(5 mL) je dodat rastvor Intermedijera 15 (202 mg, 0,953 mmol) i DIPEA (0,33 mL, 1,91 mmol)uACN (5 mL) na 0 °C kapima. Nakon 10 minuta smeša je razređena sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom. Vodeni sloj je nakon toga ekstraktovan sa DCM i kombinovani organski ekstrakti su isušeni nad Na2S04, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Hromatografijom (Heksani do 80% EtOAc/Heksani) je dobijen željeni proizvod kao belo čvrsto telo (137 mg, 44%). MS (ESI) masa izračunata za Ct4H20CIN502. 325,13; m/z pronađeno, 326,1.
[0977]Korak B: terc-Butil 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)heksahidropiolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-karboksilat. terc-Butil 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-karboksilat je pripreman na način analogno Intermedijeru 55 supstituisanjem proizvoda Koraka A za 2,4-dih'oro-5-fluoropirimidin. MS (ESI) masa izračunata za C1sH23N50j, 305,18;
m/z pronađeno, 306,0.
[0978] Korak C: 2-(4-Metil-1,3,5-triazin-2-il)oktahidropiroto{3,4-c]pirol. terc-Butil 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-karboksilat (43 mg, 0,142 mmol), DCM (1,4 mL) i TFA (0,71 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana in vacuo i prosleđena na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0979]Korak D: 2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonit}-5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)oktahidropirolo[3,4-cjpirol. Primer 303 je pripreman na način analogno Intermedijeru 59 supstituisanjem proizvoda Koraka C za Intermedijer 15 i Intermedijera 12 za 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C„H1,FN80, 394,41; m/z pronađeno, 395,0. 'H NMR (500 MHz, CDCt3): 8,51 - 8,42 (m, 1 H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,54- 7,45 (m, 1 H), 7,20-7,11 (m, 1 H), 4,02 - 3,51 (m, 8H), 3,32 - 3,23 (m, 1 H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 3H). Primer 304: 2-[[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil]-5-(4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-i t )okt a hidropi rolo [ 3,4 - c ] pi rol.
[0980]
[0981]Smeša Intermedijera 58 (137 mg, 0,254 mmol) i morfolina (1,3 mL) je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana in vacuo. Hromatografijom (DCM na 8% 2 M NH3u MeOH/DCM) je dobijen željeni proizvod kao pena bledo žute boje (95 mg, 78%). MS (ESI) masa izračunata za C2đH27FI'80?, 478,53; m/z pronađeno, 479,3. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,51 - 7,44 (m,1H), 7,18-7,10 (m, 1 H), 5,77 5,72 (m, 1 H), 3,99
■ 3,47 (m, 13H), 3,28 - 3,21 (m, 1 H), 3,09 - 2,91 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Primer 305: 2-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]kar1x)nil]-5-(4,5,6-trimetilptrimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0982]
[0983]Korak A: (2-(4H-1,2,4-Triazol-3-it)fenit)(heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-il)metanon. (2-(4H-1,2,4-rriazol-3-il)fenil)(heksah"dropirolo[3,4-c]pirol-2(1 H)-U)metanon je pripreman na način analogno Primeru 303, supstituisanjem Intermedijera 59 za proizvod Primera 303 u Koraku C. MS (ESI) masa izračunata za C^H^NO, 283,14; m/z pronađeno, 284,2.
[0984]Korak B: 2-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]kart»nU}-5-Proizvod Koraka A (167 mg, 0,421 mmol), Intermedijer 56 (66 mg, 0,421 mmol) i DIPEA (0,29 mL, 1,68 mmol) su zagrevani tokom 2 sata na 200 °C u ACN (1,4 mL) u mikrotalasnoj. Smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem Agilent HPLC (osnovni sistem) čime je dobijen nečisti materijal. Ovaj materijal je zatim prečišćen korišćenjem normalna faza hromatografije (DCM na &% 2MNH3u MeOH/DCM) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (49 mg, 29%). MS (ESI) masa izračunata za C22H25N7O, 403,49; m/z pronađeno, 404,2.<1>H NMR (500 MHz, CDCb): 8,16 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz.1H), 3,96 - 3,89 (m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 1 H), 3,74 - 3,68 (m, 1 H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,16 (br s, 1 H), 3,04 - 2,96 (m, 1 H), 2,89 (br s, 1 H), 2,32 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
Primer 306: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-54[2-{3-metil-1,^
[0985]
[0986]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 59 supstituisanjem Intermedijera 23 za Intermedijer 15 i 2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina za 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C22HMN602, 404,48; m/z pronađeno, 405,2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,10 (dd,J =7,9 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,62 (td,J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz,1,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 6,28 (S, 1 H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 1 H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,53 - 3,48 (m,1H), 3,46- 3,40 (m,1H), 3,12 3,04(m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Primer 307: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0987]
[0988]Korak A: (Heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-(1-metiMH 1,2,4-triazol-5-il)fenil)rnetanon. Intermedijer 60 (100 mg, 0,252 mmol), DCM (2,5 mL), TFA (0,5 mL) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i nakon toga koncentrovani in vacuo. Talog je rastvoren u DCM i tretiran sa Dowex 550 A smolom. Nakon mešanja tokom 2 sata smola je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan in vacuo u bezbojno ulje koje je uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) masa izračunata za C16H„N50; 297,16; m/z pronađeno, 298,0.
[0989]Korak B: 2-(4,6-Dimetilpirimidiri-2-il) 5-{[2-(1 -metil-IH-1 >2,4-triazol-5-it)femt]karboriil}oktahidropirolo[3J4-cjpirol. Primer 307 je pripreman na način analogno Primeru 290 supstituisanjem proizvoda iz Koraka A za Intermedijer 20 i 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C^Hj^O, 403,21; m/z pronađeno, 404,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,83 (s, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,47 • 7,42 (m, 2H), 6,28 (s, 1 H), 3,85 - 3,80 (m, 4H), 3,75 - 3,69 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 3,24 - 3,19 (m, 1 H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Primer 308: 2-(4,6-Dimetilpirimiđin-2-il)-5-{[2-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0990]
[0991]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A. MS (ESI) masa izračunata za C22H25N70, 403,21; m/z pronađeno, 404,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,12 - 8,06 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,95 - 3.83 (m, 5H), 3,78 - 3,60 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,29 (s, 6H). Primer 309: 2-[[2-(3-Metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonit}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[0992]
[0993] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 62 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 56 za 2-hloro-4,6-đimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za CjjHjsNtO,, 418,21; m/z pronađeno, 419,3. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,09 (dd, J = 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,60 (td,J- 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,52 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 3,98 - 3,93 (m, 1 H), 3,90-3,84 (m, 1 H), 3,79 - 3,73 (m, 1 H), 3,70 - 3,61 <m, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 1 H), 3,44 - 3,38 (m, 1 H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,98 - 2,91 (m, 1 H), 2,47. (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,06 (s, 3H) Primer 310: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[0994]
[0995]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 62 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 55 za 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C2,H21FN602, 408,17; m/z pronađeno, 409,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,10 (dd,J =7,9 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 8,04 (d,J°1,8 Hz, 1 H), 7,61 (td,J= 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,4Z (dd,J= 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 4,00 - 3,94 (m.1 H), 3,90 - 3,83 (m, 1 H), 3,79 - 3,74 (m, 1 H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,13 - 3,06 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (d,J= 2,5 Hz, 3H). Primer 311: 2-{[2-(1-Metil-1H-1,2,4-tirazol-3-il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0996]
[0997]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 56 za 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C23H27NA 417,23; m/z pronađeno, 418,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,11 - 8,04 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 3,94 - 3,79 (m, 5H), 3,75 - 3,69 (m, 1 H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,92 - 2,85 (m, 1 H), 2,32 (s, 6H), 2,06 (5, 3H). Primer 312: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[0998]
[0999] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 55 za 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C21H22FN70, 407,19; m/z pronađeno, 408,2. 'H NMR (500 MHz, C0Q3): 8,09 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (d,J =1,7 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 3,97 ■ 3,85 (m, 4H), 3,85 - 3,78 (m, 1 H), 3,76 • 3,70 (m, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,88 <m, 1 H), 2,35 (d,J= 2,5 Hz, 3H). Primer 313: 2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazot-2-it)feni^ dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin.
[1000]
[1001]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i 2-hloro-4-metil-6.7-dihidro-5r)-ciktopenta[d]pirimidin za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C23H24FN70, 433,20; m/z pronađeno, 434,2. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 1 H), 7,17 - 7,09 (m, 1 H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 3,82 - 3,49 (m, 5H), 3,29 - 3,22 (m, 1 H), 3,13 - 2,93 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 2H). Primer 314: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[[3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazot-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol.
[1002]
[1003]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 59 supstituisanjem Intermedijera 23 za Intermedijer 15 i Intermedijera 63 za 2-(4H-{1,2,4]triazol-3-il) benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C22H?3FN402>422,19; m/z pronađeno, 423,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,62 - 7,56 (m, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 1 H), 7,24 - 7,20 (m, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 3H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,21 3,16 (m, 1 H), 3,10 - 2,96 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H). Primer 315: 2-(4,6-Đimetilpirimidin-2-ii)-5-{[2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-it)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1004]
[1005] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Intermedijeru 59 supstituisanjem Intermedijera 23 za Intermedijer 15 i Intermedijera 64 za 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C22H23FN602, 422,19; m/z pronađeno, 423.2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,96 - 7,86 (m, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, 1 H), 7,38 • 7,29 (m, 1 H), 6,32 - 6,23 (m, 1 H), 3,99 - 3,46 (m, 7H), 3,27 - 2,95 (m, 3H), 2,49 - 2,37 (m, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 6H). Primer 316: 2-(5-Hloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenit]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[1006]
[1007]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i Intermedijera 65 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C20H,<,CIFN70, 427,13; m/z pronađeno, 428,1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,13 (d,J= 1,3 Hz, 1 H), 7,87 - 7,79 (m, 2H),7,71 (s, 1H), 7,51 - 7,43 <m, 1 H), 7,17 - 7,11 (m, 1 H), 4,00 - 3,54 (m, 7H), 3,28 - 3,23 (m, 1 H), 3,14 - 2,97 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Primer 317: 2-(5-Hloro-4,6-dimetitpirimidin-2-il)-5 [[2 fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[1008]
[1009]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 16 za Intermedijer 20 i Intermedijera 66 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C21H21CIFN70, 441,15; m/z pronađeno, 442,1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,87- 7,79 (m, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,50 - 7,44 (m, 1 H), 7,17 - 7,11 (m, 1 H), 4,00 - 3,73 (m, 3H), 3,70 - 3,46 (m, 4H), 3,27 - 3,22 (m, 1 H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,42 (s, 6H). Primer 318: 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metiM c] pirol.
[1010)
[1011] Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 62 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 66 za 2-hloro-4,6-dtmetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za CjiHjsCINA, 438J6; m/z pronađeno, 439,2. ' H NMR (500 MHz. CDCl3): 8.11 (dd,J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,62 (td,J =7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,54 (td,J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd,J=7,6 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 3,99 - 3,92 (m, 1 H), 3,90-3,84 (m, 1 H), 3,80 - 3,74 (m, 1 H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 1 H), 2,46 - 2,36 (m,9H). Primer 319: 4-Metil-7.-[5-[[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin.
[1012]
[1013]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 62 za Intermedijer 60 u Koraku A, i 2-hloro-4-metil-6,7-dihidro-5H-c]klopenta[d]pirimidin za 2 hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C^H^O?, 430,21; m/z pronađeno, 431,2. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,10 (dd,J= 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1 H), 7,61 (td, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (td, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1 H), 3.99 - 3,87 (m, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1 H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 1 H), 3,45 - 3,39 (m, 1 H), 3,11 - 3,05 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1 H), 2,83 - 2,72 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). 2,26 (s, 3H), 2,08 • 2,00 (m, 2H). Primer 320: 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpiirmidin-2-il)-5-{[2-(1-me^Cjpirol.
[1014]
[1015]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 66 za 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C22HmCINtO, 437,17; m/z pronađeno, 438,2. 'H NMR (500 MHz, CDClj): 8,12 - 8,06 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,47 - 7,40
(m, 2H), 7,34 7,31 (m, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 4H), 3,85 - 3,78 (m, 1 H), 3,77 - 3,70 (m, 1 H), 3,65 - 3,57 (m, ZH), 3,45 - 3,38 (m, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 1 H), 2,41 (s, 6H).
Primer 321: 2-(5-Htoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-m^ clpirol.
[1016]
[1017]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 65 za 2-hloro-4,6-dtmetUpinmidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za C^H^CINA 423,16; m/z pronađeno, 424,2. 'H NMR (500 MHz, CĐCl3): 8,15 - 8,06 (m, 2H), 7,96 (s, 1 H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 3,96 - 3,80 (m, 5H). 3,79 - 3,70 (m, 1 H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H). Primer 322: 2M5-Etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ii)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil]oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[1018]
[1019]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 307 supstituisanjem Intermedijera 61 za Intermedijer 60 u Koraku A, i Intermedijera 67 za 2-hloro-4,6-dimetilpirimidin u Koraku B. MS (ESI) masa izračunata za Ci4H2,NA 431,24; m/z pronađeno, 432,2. 'H NMR (500 MHz, CDClj): 8,11 - 8,05 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 3,96 - 3,79 (m, 5H), 3,77 - 3,70 (m, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,43 3,35 (m, 2H), 3,08 ■ 2,97 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 1 H), 2,52 (q,J= 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,08 (t,J= 7,5 Hz, 3H).
Primer 323: 2-{[3-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il]karbonil}-5-^
[1020]
[1021]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 68 za
Intermedijer 20 i Intermedijera 56 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C21H24NgO, 404,21; m/z pronađeno, 405,2. 'H NMR (500 MHz, CDClj): 8,62 (dd,J =4,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd,J= 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd,J =8,3 Hz, 4,7 Hz, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,78 - 3,63 (m, 4H), 3,60 - 3,54 (m, 1 H), 3,29 - 3,23 (m, 1 H), 3,12 2,98 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H).
Primer 324: 2-(5-Hloro-4,6-dimetitpirimid)n-2-il)-5-([3-(2H-1,2,3-triazol-2 il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[1022]
[1023]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 68 za Intermedijer 20 i Intermedijera 66 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za C2oH2iClN80, 424,15; m/z pronađeno, 425,1. 'H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,62 (dd,J= 4,7 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 8,33 (dd,J= 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,81 (s, 2H), 7,48 (dd,J =8,3 Hz, 4,7 Hz, 1 H), 3,95 - 3,89 (m, 1 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,79 - 3,74 (m, 1 H), 3,73 - 3,64 (m, 3H), 3,60 3,53 (m, 1 H), 3,28 - 3,23 (m, 1 H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 2,42 (s, 6H). Primer 325: 2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)piridin-2-il]karfc« c]piroi.
[1024]
[1025]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 68 za Intermedijer 20 i Intermedijera 69 za Intermedijer 55. MS (ESI) masa izračunata za CjoBuFNbO, 408,18; m/z pronađeno, 409,1. 1H NMR (500 MHz,CDClj): 8,62 (dd, J = 4,7 Hz,1,4 Hz, 1 H),8,34 (dd, J = 8,3 Hz,1,4 Hz, 1 H), 7,79 (S, 2H), 7,48 (dd,J= 8,3 Hz, 4,7 Hz, 1 H), 3,97 - 3,89 (m, 1 H), 3,88 - 3,82 (m, 1 H), 3,78 - 3,73 (m, 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,57 - 3,51 (m, 1 H), 3,29 - 3,23 (m, 1 H), 3,12 - 2,99 (m, 2H), 2,33 (d,J=2,6Hz, 6H).
Primer 326: 2-(4,6-Dirr*tUpirimidin-2-it)-5-(9H-fluoren-4-ilkarbonil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1026]
[1027]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 15 supstituisanjem 9H-Huoren-4-karboksilna kiselina za 3-fluoro-2-[1,2,3]tirazol-2-il-benzoeva kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C20H2,FNgO, 410,52; m/z pronađeno, 411,2. 'H NMR (400 MHz, CDCt3): 7,68 - 7,61 (m, 1 H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 6,28 (s,1H), 4,13 (dd,J =12,8, 7,9 Hz, 1 H), 3,94 - 3,87 (m, 3H), 3,80 (dd,J =12,8, 5,0 Hz, 1 H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,11 (dtd,J =12,5, 7,5, 4,9 Hz, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 1 H), 2,28 (s, 6H). Primer 327: [5-(4l6-Dimetit-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4<]pirol-2-il]-(5-[1,2,3]triazol-2-it-benzo[1,3]dioksol-4-il)-metanon.
[1028]
[1029]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 5-[1,2,3]triazol-2-ilbenzo[1,3]dioksol-4-karboksilna kiselina (Intermedijer 76) za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-it-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C^jNA. 433,47; m/z pronađeno 434,3 [M+H]' 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,75 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,42 (t,J =8,7 Hz, 1 H), 6,89 (d,J= 8,5 Hz, 1 H), 6,29 (d,J= 3,4 Hz, 1 H), 6,13 5,99 (m, 2H), 3,95 - 3,75 <m, 3H), 3,74 - 3,50 (m, 5H), 3,26 (ddd,J= 43,0, 10,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,09 - 2,92 (m, 2H), 2,30 (s, 6H). Primer 328: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(8-[1,2,3]triazol-2-il-naftaten-1-il)-metanon.
[1030]
[1031]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 8-[1,2,3]triazol-2-ilnaftalen-1-karboksilna kiselina (Intermedijer 75) za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C2H25NA 439,41; m/z pronađeno 440,3 [M+H]* 'H NMR (400 MHz, CDClj) 8,00 (m, J = 11,0, 7,1, 2,7 Hz, 2H), 7,80 (m, J = 51,6 Hz, 2H), 7,69 - 7,49 (m, 4H), 6,31 (m,J= 12,7 Hz, 1 H), 3,91 (m,J= 11,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,85 - 3,62 (m, 4H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,38 - 3,28 (m, 1 H), 3,18 (m,J =10,9, 5,9 Hz, 1 H), 3,06 - 2,93 (m, 2H), 2,30 (m,J =8,3 Hz, 6H). Primer 329: [5 (4,6-Dimetil-pirimidin-2-it)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(4-[1,2,3]triazol-1-il-piridin-3-il)-metanon.
[1032]
[1033]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)nikotinska kiselina (Intermedijer 81) za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C20H22N„O, 390,40; m/z pronađeno 391,4 [M+H]' 'H NMR (400 MHz, CDClj): 8,83 (d,J= 5,4 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,82 (d,J =0,9 Hz, 1 H), 7,69 (d,J =5,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1 H), 3,86 (ddd,J =16,6, 12,3, 7,7 Hz, 2H), 3,75-3,67 (m, 1 H), 3,56 (ddd,J= 16,5, 12,3, 4,8 Hz, 2H), 3,35 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 2H), 3,04 - 2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Primer 330: (5-terc-Butil-2-rretoksi-fenil)-[5-(4,6-dimetil-piri
[1034]
[1035]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 5-terc-butil-2-metoksibenzoeva kiselina za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata zaC^ H^^,408,54; m/z pronađeno 409,3 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,34 (dd,J =8.7, 2,5 Hz, 1H), 7.27 - 7,24 (m, 1 H), 6,82 (d,J =8,7 Hz,1H), 6,29 (s, 1 H), 3,96 (dd,J =12,7, 7,9 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 11,6, 7,4 Hz, 1 H), 3,80 - 3,73 (m, 4H), 3,67 ■ 3,60 (m, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz,1H), 3,09 - 3,00 (m, 1 H), 2,99 - 2,91 (m, 1 H), 2,29 (s, 6H), 1,28 (s, 9H). Primer 331: [5 (4,6-Dimetil-pirimidin-2 il)-heksahtdro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(1-[1,2,3]tirazol-2-!l-naftalen-2-il)-metanon.
[1036]
[1037]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 1-[1,2,3]triazol-2-ilnaftalen-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 73) za 6 metit-2-[1,2,3]triazol 2 il nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za CjsHmNtO, 439,52; m/z pronađeno 440,3 [M+H]<*>. 'H NMR (400 MHz, CDG3): 8,02 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,95 - 7,91 (m, 1 H), 7,88 (s, 2H), 7,72 (d,J= 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (dddd,J =14,9, 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,83 (dd, J= 11,6, 7,5 Hz, 1 H), 3,72 (ddd, J = 14,6, 12,2, 7,1 Hz, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 4H),3,19 (dd, J =11,0, 5,4 Hz, 1 H), 3,00 - 2,87 (m, 3H), 2,31 (s, 6H).
Primer 332: [5-(4,6-Dimetit-pirimidin-2-il)-heksahidro
[1038]
[1039]Naslovno jedinjenje je pripremno na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 3-[1,2,3]triazot-2-ilpiridin-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 72) za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-U-nikotinska kiselina. Suvišne količine sirćetne kiseline od prečišćavanja kiseline (u prethodnim koracima) su i dalje ostale i dozvolile acetamidu da se formira u značajnim količinama kao nusprodukt, koje je bio izolovan kao dodatak naslovnom jedinjenju. MS (ESI) masa izračunata za C^NsC), 390,44: m/z pronađeno 391,3 [M+H]' 'H NMR (400 MHz, CDQ3): 8,62 (dd,J= 4,7, 1,3 Hz, 1 H), 8,33 (dd,J= 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 3,92 (td,J= 12,5, 7,4 Hz, 2H), 3,80 - 3,57 (m, 5H), 3,26 (dd, J = 10,8, 5,3 Hz, 1 H), 3,12 - 2,98 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Primer 333: (2-BrorrK>-4,5-dirnetoksi-feriit)-[5-(4,6-dimetit-pm
[1040]
[1041]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 5-acetamido-2-bromobenzoeva kiselina za 6-metil-2-[1,2,3]triazot-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za Cz,H25BrN403, 461,35; m/z pronađeno 463,3 [M+H]'. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,98 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,86 (d,J =9,2 Hz, 6H), 3,79 (dd,J=11,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,67 3,59 (m, 2H), 3,53 (dd,J=11,5,4,4Hz, 2H), 3,22 (s, 1 H), 3,12 - 2,96 (m, 2H), 2,29 (s, 6H). Primer 334: (3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1)4]dioksepin-6-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c}pirol-2-il]-metanon.
[1042]
[1043]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 3,4-dihidro-2H-l ,5-benzodioksepin-6-karboksilna kiselina za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za CIZHz(,N403, 394,47; m/z pronađeno 395,3 [M+H]<*>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 6,99 (dd,J= 7.9, 1,9 Hz. 1 H), 6.93 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,88(dd, J =7,4, 1,9 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,20 (s, 2H), 3,90 (ddd, J= 19,1, 12,1, 7,6 Hz, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 3,23 (dd,J= 10,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,09 - 2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,14(d,J=5,9Hz, 2H).
Primer 335: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2(1H)-it)(4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1044]
[1045]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 248, supstituisanjem 6-rnetil-2-(tributilstanil)piridin za 5-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ES!) masa izračunata za C25HZ6FNsO, 431,21; pronađeno 432,2 [M+H]'.
Primer 336: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4 c]pirol-2-il]-'6-metil-2-[1,2,3]triazol-lH metanon.
[1046]
[1047]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 6-metil-2-[1,2,3]triazol-1-il-nikotinska kiselina (Intermedijer 71) za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za
C2tH24N80, 404,47; m/z pronađeno 405,3 [M+H]'. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,45 (d,J= 0,7 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,71 (d,J =7,7 Hz, 1 H), 7,26 (t,J =3,9 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 4,01 (dd,J =12,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J= 11,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,51(ddd, J =16,0, 11,1, 5,9 Hz, 2H), 3.15 (dt, J =10,1, 5,1 Hz,1H), 3,12-2,95 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Primer 337: (1-Bromo-naftalen-2 il)-[5-(4,6-dimetil pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon.
[1048]
[1049]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 5-acetamido-2-bromobenzoeva kiselina za 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C23H21BrN40,
451,36; m/z pronađeno 451,3 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,29 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,85 (t,J= 7,5 Hz,"2H), 7,64 (t,J= 7,4Hz,1H), 7,60 - 7,54(m, 1 H). 7,33 (s. 1 H), 6,30 (s, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,77 (dt,J =14,9, 7.4 Hz, 2H), 3,66 (dd,J =11,6, 5,0 Hz, 1 H), 3,51 (d.J= 52,5 Hz, 2H), 3,18 (d,J- 65,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 21.2 Hz, 1 H), 2,30 (s, 6H).
Primer 338: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(3-metoksi-naftalen-2-il)-metanon.
[1050]
[1051]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primeru 275 supstituisanjem 3-metoksi-2-naftenenska kiselina za 6-metil-2-[1,2,3]triazoi-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C24H2tN4Oz, 402,49; m/z pronađeno 403,3 [M+H]*. 1H NMR (400 MHz, CDClj): 7,78 - 7,70 (m, 3H), 7,49 - 7,43 (m, 1 H), 7,39 • 7,32 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,99 (dd,J =12,7, 7,9 Hz, 1 H), 3,93 - 3,85 (m.4H), 3,79 - 3,62 (m, 3H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,21 (dd, J= 11,1, 4,9 Hz, 1 H), 3,11 - 3,02 (m, 1 H), 2,99 - 2,90 (m, 1 H), 2,30 (s, 6H). Primer 339: [5-(4,6-Dimet;l-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(8-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanon.
[1052]
[1053]Naslovno jedinjenje je pripremano na način analogno Primera 275 supstituisanjem 1-[l,2,3]triazol-l-Unaftalen-2-karboksilna kiselina (Intermedijer 74) za 6-metil-2-[1,2,3]triazoi-2-il-nikotinska kiselina. MS (ESI) masa izračunata za C75H25N7O, 439,52; m/z pronađeno 440,3 [M+H]'. 'H NMR (400 MHz, CDClj): 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,01 (d,J= 0,8 Hz,1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 0,8 H7, 1 H), 7,65 - 7,59 (m, 1 H), 7,56 (ddd,J =8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,51 - 7,47 (m, 1 H), 7,36 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 3,82 (dd, J - 11,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,76 - 3,63 (m, 2H), 3,56 (dd, J= 11,2, 7,1 Hz, 1 H), 3,49 (dd,J=11,5, 3,8 Hz, 1 H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 11.2, 4,9 Hz,1H), 2,96 - 2,84 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Primer 340: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4 c]piiol-2-il]-(1-metoksi-naftalen-2-il)-metanon.
2.84 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
Primer 340: [5-(4,6-Dimetil-pirimiđin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(l-metoksi-naftalen-2-il)-metanon,
[1054]
[1055]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 275, supstituisanjem l-metoksi-2-naftoične kiseline za 6-metil-2-[l,2,3]triazol-2-il-nikotinske kiseline. MS (ESI) izračunata masa za CMH;6N402, 402.49; m/z nađeno 403.3 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.19-8.12 (m, 1 H), 7.84 (dt, J = 6.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 3.48 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.13 - 3.04 (m, 1 H), 3.01 -2.92 (m, IH), 2.30 (s, 6H).
Primer 341: (4,5-Dimetoksi-2-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-[S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]piroi-2-il]-metanon.
[1056]
[1057]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 275, supstituisanjem 2,3-đimetoksi-6-[l,2,3]triazol-l-il-benzojeve kiseline (Intermedijer 78) za 6-metil-2-[l,2,3]triazol-2-il- nikotinske kiseline. MS (ESI) izračunata masa za C23H27NA, 449.51; m/z nađeno 450.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.93 (s, IH), 7.77(s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.92 (S, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.74 (ddd, J = 29.3, 15.1, 7.9 Hz, 3H), 3.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.14 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.29 (s, 6H).
Primer 342: (4,5-Dimetol»-2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,^ metanon.
[1058]
[1059]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 275, supstituisanjem 2,3-dimetoksi-6-[l,2,3]triazol-2-il-benzojeve kiseline (Intermedijer 77) za 6-metil-2-[l,2,3]triazol-2-il- nikotinske kiseline. MS (ESI) izračunata masa za C23H27NA. 449.51; m/z nađeno 450.3 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.70 (s, 2H), 7.45 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 3.03 - 2.93 (m, 1 H), 2.85 (d, 3 = 24.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
Primer 343: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1060]
[1061]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 248, supstituisanjem 4-metil-2-(tributilstanil)piridin za 5-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za C25H26FN50, 431.21; m/z nađeno 432.2 [M+H]\
Primer 344: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heI^hidro<p>irolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-prorx)ksipiridin-2-il)metanon.
[1062]
[1063]jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2-propoksinikotinske kiseline. MS (ESI) izračunata masa. C21Hj7N502, 381.48; m/z nađeno 382.0 [M+H]<+.>'H NMR (CD3OD): 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1 H), 3.39-3.33 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[1064]Sledeći predviđajući primer, može biti pripremljen upotrebom procedura opisanim u prethodnim primerima.
Primer 345: (3-Prorx)ksipiridin-2-il)(5-(5-(triflu^
[1065]
[1066]MS (ESI) izračunata masa za C20H23F3N5O2, 421.17.
Primer 346: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hek^ il)fenil)metanon.
[1067]
[1068]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 248, supstituisanjem 3-fluoro-2-(tributilstarinil)piridina za 5-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za C^H^F^NsO, 435.19; nađeno 436.2
[M+H]<+.>
[1069]Predviđajući primeri 347-348 mogu biti pripremljeni upotrebom procedura opisanim u prethodnim primerima.
Primer 347: (3-Propoksipiridin-2-il)(5-(hinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1070]
[1071]MS (ESI) izračunata masa za CBH?sNs02, 403.20.
Primer 348: 2• (5 - ([ 1,1'- bifenil]-2-ilsu Ifon i I) he ksah idropi rolo[ 3,4-c] pi ro I-2< 1H)-i I )h i noksalin.
[1072]
[1073]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano upotrebom bifenilsulfonilhlorida i Intermedijera 35. MS (ESI) izračunata masa za Cje^NAS, 456.16.
Primer 349: 2-[(2,6-Dimetoksifenil)karbonil]-5-[5-(trinuorometil)piridin-2-ii]oktahidropiroto[3,4-c]pirol.
[1074]
[1075]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem 5-(trifluorometi')piridin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirola i 2,6-dimetokstbenzojeve kiseline. MS (ESI) izračunata masa C^H^F^Ch, 421.42; m/z nađeno 422.0 [M+H]<+.><»>H NMR (CD3OD): 8.23 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.03-3.48 (m, 14H), 3.28-3.22 (m, 2H).
Primer 350: (2,6-Dimetoksifenil)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1076]
[1077]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano na način analogan Primeru 15 korišćenjem 5-(trifluorometil)pirirnidin-2-il)heksahiđropirolo[3,4-c]pirola i 2,6-dimetoksibenzojeve kiseline. MS (ESI) izračunata masa za CjoHziFjNA, 422.16.
Primer 351: (2,6-Dimetoksifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo!'3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1078]
[1079]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 23 i 2,6-dimetoksibenzojeve kiseline. MS (ESI) izračunata masa C2iH26N403, 382.47; m/z nađeno 383.1 [M+H]<+>. 'H NMR (CD3OD): 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.81-6.70 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.53 (s, 6H).
Primer 352: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]ptrol-2(lH)-il)(3-metilfuran-2-it)metanon.
[1080]
[1081]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, supstituisanjem 3-metilfuran-2-karboksilnu kiselinu za 3-fluoro-2-[l,2,3]tria2ol-2-il-benzojevu kiselinu. MS (ESI) izračunata masa za Cigr^N-A, 326.17. m/z nađeno 327.2 [M+H]<+>.
Primer 353: 2-[(3-Metitfuran-2-il)karbonil]-5^
[1082]
[1083]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola i 3-metilfuran-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) izračunata masa C18HiSF3N302, 365.36; m/z nađeno 366.0 [M+Hf. 'H NMR (CDCI3): 8.39 (s, 1 H), 7.62 (d, J - 9.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.17 (brs, IH), 3.94 (brs, IH), 3.81 (brs, 3H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.50 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H).
Primer 354: (3-Metilfuran-2-il)(5-(5-(trifluorornetil)pirimidin-2-il)heks3hidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)m
[1084]
[1085]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno analogno Primeru 15, korišćenjem 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirola i 3-metilfuran-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) izračunata masa za C17H17F3N<,02, 366.13.
Primer 355: (3-Metilfuran-2-il)(5-(hinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1086]
[1087]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 35 i 3-metilfuran-2-karboksilne kiseline. MS (ESI) izračunata masa za C3oH20N4O2, 348.16; m/z nađeno 349.0 [M+H]<+>.
Primer 356: 2-([l,l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1088]
[1089]Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno upotrebom bifenilsulfonilhlorida i 5-(trifluorometil)piridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-cJpirola. MS (ESI) izračunata masa za C21H22F3N30jS, 473.14; m/z nađeno 474.1 [M+H]\
Primer 357: 2-([14'-Bifenil]-2-ilsulfoniO^
[1090]
[1091]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno upotrebom bifenilsulfonilhlorida i 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola. MS (ESI) izračunata masa za C23H2iF3N402S, 474.13.
Primer 358: 2-([l,l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)okt3hidropirolo[3,4-c]pirol.
[1092]
[1093]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom bifenilsulfonilhlorida i 4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola. MS (ESI) izračunata masa za C^H^N^S, 434.18; m/z nađeno 435.2 [M+H]<+>.
Primer 359: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-((2-n^toksifenil)sulfonil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1094]
[1095]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 2-metoksifenil)sulfonilhlorida i Intermedijera 23. MS (ESI) izračunata masa za C19H24NAS, 388.16; m/z nađeno 389.2 [M+H]<+>.
Primer 360: 2-((2-Metoksifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1096]
[1097]Pređviđajuće jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno upotrebom 2-metoksifenil)sulfonilhlorida i 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola. MS (ESI) izračunata masa za C^H^N-AS, 428.11,
Primer 361: 2-((2-Metoksifenil)sulfonil)-5-(5-(trifIuorometil)piridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1098]
[1099]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 2-metoksifenil)su'fonilhlorida i 5-(trifluorometil)piridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola. MS (ESI) izračunata masa za C^r^oFjINbOjS, 427.12; m/z nađeno 428.2 [M+H]<+>.
Primer 362: 2-(5-((2-Metoksifenil)sulfonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)hinoksa'in.
[1100]
[1101]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 2-metoksifenil)sulfonilhlorida i Intermedijera 35. MS (ESI) izračunata masa za C21H22N4O3S, 410.14; m/z nađeno 411.1 [M+H]<+.>
[1102]Predviđajući Primeri 363-365 mogu biti pripremljeni kao što je prethodno opisano.
Primer 363: (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2MI)(5-(hinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1103]
[1104]MS (ESI) izračunata masa za C27H26N60, 450.22.
Primer 364: (3,6M">imetil-[2,3'-bipiirdin]-2MI)(5-(5-(triflu^ i l)metanon.
[1105]
[1106]MS (ESI) izračunata masa za C^Ha^NgO, 468.19.
Primer 365: (3,6'-Dimetil-[23'-bipiridin]-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1107]
[1108]MS (ESI) izračunata masa za C^ fi^ O, 467.19.
Primer 366: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksa^
[1109]
[1110]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367 supstituisanjem (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidro<p>irolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-fluoro-2-jodofenil)metanona za (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-jodofenil)metanon, uz dodatak katalitičkeCul,supstituišući dioksan za DME, grejanjem 130°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 60 minuta. Reakcijska smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc, i zatim koncentrovana i prečišćena na RPAgilentHPLC i liofilizovana frakcijama. MS (ESI) izračunata masa za C24H24FN50, 417.20; m/z nađeno, 418.2 [M+H]<+>.
Primer 367: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahi^^ metanon.
[1111]
[1112]"5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-ii)heksaW^ (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidro (51 mg, 0.11 mmol) i 2-tributilstanan piridin (57 mg, 0.13 mmol) su kombinovani i rastvoreni u degaziranom DME, zatim prečišćeni propuštanjem mehurića N2tokom 5 minuta. Reakcijska smeša je tretirana sa Pd(PPh3)4, i zatim prečišćena propuštanjem mehurića tokom 5 minuta u hermetički zatvorenoj posudi, i zatim zagrevana na 160°C u mikrotalasnoj pećnici 90 min. Reakcijska smeša je filtrirana kroz celit, koncentrovana i prečišćena na 16g Si02sa 0-3.5% NH3Me0H/CH2CI2. MS (ESI) izračunata masa za C24Hj4FNsO, 417.49; m/z nađeno, 418.2 [M+H]\ 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.71 - 7.64 (m, 1 H), 7.57 - 7.52 (m, 1 H), 7.46 (dddd, J = 8.2, 5.6, 2.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.37 (td, 3 = 7.9, 5.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 2.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.11 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.31 (sF1 H), 3.97 (dd, J = 12.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, 3 = 11.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1 H), 3.40 (dd, 3 = 10.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.07 (d, 3 = 7.2 Hz, 1 H), 3.03 - 2.94 (m, 1 H), 2.30 (s, 6H).
Primer 368: [2,3'-bipiridin]-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1113]
[1114]Predviđajući primer iz naslova može biti sintetiziovan prema proceduri kao što je prethodno opisano. MS (ESI) izračunata masa za Cj^^NgO, 400.48
Primer 369: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-fluoro-2-(oksazol-2-il)fenil)metanon.
[1115]
[1116]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 248, supstituisanjem 2-(tri-N-butilstanil)oksazola za 2-tributilstanan pirimidin. MS (ESI) izračunata masa za C22H2iFN502-407.18; nađeno 408.2 [M+H]<*>.
Primer 370: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiroio[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1117]
[1118]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367, supstituisanjem 6-metil-2-(tributilstanil)piridina za 2-tributilstanan piridin. MS (ESI) izračunata masa za C25H26FNsO 431.51; m/znađeno, 432.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, J = 13.8, 4.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H),6.30 (s, IH), 3.84-3.73 (m, J = 20.1, 12.0, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1 H), 3.63 - 3.53 (m, IH), 3.40 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, IH), 3.10 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1 H), 2.98 - 2,84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
Primer 371: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3 fluoro-2-{3-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1119]
[1120]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367. MS (ESI) izračunata masa za C25H26FNsO, 431.51; m/znađeno, 432.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.37 (d, J = 40.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.41 (td, J = 7.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.04 (m, J = 19.5, 9.7 Hz, 3H), 6.30 (s, 1 H), 3.96 - 3.45 (m, 6H), 3.46 - 3.19 (m, J = 11.6, 7.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
Primer 372: (2-(3-Hloropiridin-2-il)-3-nuorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1121]
[1122]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367. MS (ESI) izračunata masa za C^HjjCIFNsO, 451.93; m/Z nađeno, 452.1 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, CDClj): 8.51 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 28.1, 8.0 Hz, IH), 7.45 (td, J = 7.9, 5.3 Hz, 1 H), 7.2S - 7.14 (m, J = 10.6, 7.7 Hz, 3H), 6.30 (s, IH), 3.77 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, J = 23.3, 9.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1 H), 3.45 (dd, J = 33.2, 12.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.11 (m, J = 59.6 Hz, 1 H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
Primer 373: (5-(4,6-Dimeulpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(4-meu il)fenil)metanon.
[1123]
[1124]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367. MS (ESI) izračunata masa za C2sH;6FNsO, 431.51; m/z nađeno, 432.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.34 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, J = 2.7, 1.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, IH), 3.79 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.69 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, IH), 3.40 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, IH), 3.25 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.34 (S, 3H), 2.31 (s, 6H).
Primer 374: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(S-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1125]
[1126]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367. MS (ESI) izračunata masa za C2sH26FN50, 431.51; m/z nađeno, 432.2 [M+H]\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.42 (S, 1 H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.29 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.76 - 3.67 (m, J = 11.3, 7.2, 4.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (dd, J - 10.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 9H).
Primer 375: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanon.
[1127]
[1128]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367 supstituisanjem 3-fluoro-2-(tributi'stanil)piridina za 2-tributilstanan piridin. MS (ESI) izračunata masa za C^H^NsO, 435.48; m/z nađeno, 436.2 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8.45 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, IH), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.30 (s, 1 H), 3.85 -3.60 (m, 5H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
Primer 376: (5-(4,6-Dimeulpirimidin-2-il)heksahidro
[1129]
[1130]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 367 supstituisanjem 2-(tri-N-butilstanil)oksazola za 2-tributilstanan piridin. MS (ESI) izračunata masa za C22H22FNsO?, 407.45; m/z nađeno, 408.2 [M+H]<+>.'H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.73 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.51 7.44 (m, 1 H), 7.25 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.08 - 3.00 (m, 1 H), 3.00 - 2.93 (m, IH), 2.30 (s, 6H).
Primer 377: 2-(5-Ruoro-4-metilpiirmidin-2-il)-5-{[4-me cjpirol.
[1131]
[1132](Heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon (Primer 288 - korak B, 33 mg, 0.10 mmol), 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidin (Intermedijer 55, 15 mg, 0.10 mmol) i DIPEA (54 pL, 0.3 mmol) u ACN (1 mL) su zagrevani u mikrotalasnom reaktoru 2h na 200°C. Zatim je reakcijska smeša koncentrovana i prečišćena putem preparattvne HPLC(Agilent, bazični)dala jedinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja. MS (ESI) izračunata masa CjiH^FNtOj, 423.45; m/z nađeno 424.2 [M+H]<+>. 'H NMR (CDCI3): 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.37 (t, J = 4.9 Hz, 3H). Primer 378: 2-(5-H!oro-4-metiIpirimidin^ c] pirol.
[1133]
[1134]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 377, korišćenjem 2,5-dihloro-4-metilpirimidina [Intermedijer 65) na mestu 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa C^H^CINtC^, 439.91; m/z nađeno 440.2 [M+H]<+>. 'H NMR (CDCi3): 8.13 (s, IH), 7.74 (s, 2H), 7.51 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 6.8 Hz, IH), 6.94 (dd, J = 20.6, 10.3 Hz, 1 H), 3.93-3.78 (m, 5H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1 H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.44 (s, J = 11.6 Hz, 3H).
Primer 379: 2-(5-Fluoro-4,6Klimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-m^ cjpirol.
[1135]
[1136]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 377, korišćenjem 2-hloro-5-lfuoro-4,6-dimetilpirimidina (Intermedijer 69) na mestu 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa C^H^FNtO?., 437.48; m/z nađeno 438.2 [M+H]<*>. 'H NMR (CDCI3): 7.74 (S, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.35 - 7.30 (m, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Primer 380: 2-(4,5-Dimeti!pirimidin-2-il)-5-{[4-meto
[1137]
[1138]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 377, korišćenjem 2-hloro-4,5-dimetilpirimidina (Intermedijer 57) na mestu 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa C22H25N7O2, 419.49; m/z nađeno 420.1 [M+H]<+>.'H NMR (CDCI3): 7.99 (S, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Primer 381: 2-[(3-Propoksipiridin-2-il)kartjonilj-5-^
[1139]
[1140]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem 5-(trifluorometil)piridin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirola i 2-propoksinikotinske kiseline. MS (ESI) izračunata masa C21H23F3N,,0;>i 420.40; m/z nađeno 421.1 [M+H]<+>. 'H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (d, J - 9.4 Hz, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 382: 2-{4,6-8is[(<2>H3)metil](<2>H)pirimidin-2-il}-5-{ [2-fluoro-6-(2H-l ,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1141]
[1142]U rastvor intermedijera 91 (150 mg, 0.26 mmol) u DCM (2.6 mL) je dodat intermedijer 12 (55 mg, 0.26 mmol) zatim EDCI (76 mg, 0.4 mmol), HOBt (54 mg, 0.4 mmol) i TEA (0.15 mL, 1.06 mmol). Smeša je mešana tokom 14 h na sobnoj temperaturi i dodatna količia EDCI (76 mg, 0.4 mmol) i TEA (0,15 mL, 1,06 mmol) su dodati. Nakon dodatnih 24 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana u vakumu i hromatografija(Heksartdo 100% EtOAc/Heksan) je dala željeni produkt u obliku bezbojne pene (63 mg, 58%). MS (ESI): masa izračunata za C21H1SD7FN70, 414.23; m/z nađeno 415.2 [M+l]<*>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, IH), 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 - 7.10 (m, 1 H), 4.01 - 3.50 (m, 7H), 3.32 - 3.21 (m, 1 H), 3.12 - 2.94 (m, 2H).
Primer 383: 2-{4,6-Bis[(<2>H3)metil](<2>H)pirimidin-2-il}-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-l,2,4-oksađiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
[1143]
[1144]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 382 supstituisanjem Intermedijera 63 za Intermedijer 12. MS (ESI): izračunata masa za C22H16D7FN602, 429.23; m/z nađeno 430.2 [M+l]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDClj): 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1 H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
Primer 384: 2-{4,6-8is[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]kartxjnil}oktahidropirolo[3,4-cjpirol.
[1145]
[1146]jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 382 supstituisanjem Intermedijera 54 za Intermedijer 12. MS (ESI): izračunata masa za C^HjsDjN/J;,, 426.25; m/z nađeno 427.3 [M+l]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.73 (S, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 3.94 - 3.80 (m, 5H), 3.71 ■ 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1 H), 3.49 - 3.43 (m, 1 H), 3.38 - 3.29 (m, 1 H), 3.05 - 2.86 (m, 3H).
Primer 385: 2-(5-Etil-4,6dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-^^
[1147]
[1148]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 290 supstituisanjem Intermedijera 68 za Intermedijer 20 i Intermedijera 67 za Intermedijer 55. MS (ESI) izračunata masa za C^H^NgO, 418.22; m/z nađeno, 419.2. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.62 (dd, J = 4.7 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 1 H), 3.29 - 3.23 (m, 1 H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Primer 386: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropi c]pirol.
[1149]
[1150]Korak A: 2-(Metoksikarbonil)nikotinska kiselina. 2,3-Piridinkarboksilni anhidrid (2.32 g, 15.55 mmol) je rastvoren u MeOH (11 mL) i zagrevavn do refluksa tokom H h. Smeša je koncentrovana u vakumu do bele čvrste supstance koja je bila smeša 2 (metoksikarbonil)nikotinske kiseline i 3-(metoksikarbonil)pikolinske kiseline. Ova smeša je korišćena kao takva. MS (ESI) izračunata masa za C8H7N04, 181.04; m/z nađeno, 181.9.
[1151]Korak B: (E)-Metil 3-((((l-aminoetiliden)amino)oksi)karbonit)pikolinat. Produktu Koraka A (250 mg, 1.38 mmol) u THF (7 mL) na 0°C je dodat etil hloroformat (0.17 mL, 1.38 mmol) zatim TEA (0.29 mL, 2.07 mmol). Posle 10 min ledena kupka je uklonjena i nakon 2 h N-hidroksiacetamidin (102 mg, 1.38 mmol) je dodat u jednoj porciji. Nakon 14 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana u vakumu i hromatografija(Heksanido 100% EtOAc/Heksani) je dala željeni (E)-metil 3-((((T-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)pikolinat (200 mg, 70%) i (E)-metil 2-((((l-aminoetiliden)amino)oksi)karbonil)nikotinat (60 mg, 18%). MS (ESI) izračunata masa za Ci0HuN304, 237.08; m/z nađeno, 238.1. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.79 (dd, 3 = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, 3 = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.51 (m, 1 H), 3.99 (S, 3H), 2.04 (s, 3H).
[1152]Korak C: 3-(3-Metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)pikolinska kiselina. Produktu Koraka B (180 mg, 0.76 mmol) je dodat t-BuOH (4 mL), zatim NaOAc (94 mg, 1.14 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C tokom 14h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana da se dobije 3-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)pikolinska kiselina (60 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca.
[1153]Korak D: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol. U rastvor produkta Koraka C (60 mg, 0.30 mmol) u DCM (3 mL) je dodat Intermedijer 23 (65 mg, 0.30 mmol) zatim EDCI (85mg, 0.44 mmol), HOBt (60 mg, 0.44 mmol) i TEA (0.08 mL, 0.59 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14 h i zatim koncentrovana u vakumu. Hromatografija (DCM do 8% 2 M NH3u MeOH/DCM) je dala željeno jedinjenje u obliku bezbojne pene (49 mg, 41%). MS (ESI) izračunata masa za CjjHaNA, 405.19; m/z nađeno, 406.2. 'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.82 - 8.75 (m, 1 H), 8.42 - 8.36 (m, 1 H), 7.52-7.47 (m, 1 H), 6.31 - 6.26 (m, 1 H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1 H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1 H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 6H).
Primer 387: (5-(6,7-Dinuorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-nuoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1154]
[1155]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 44 i Intermedijera 50 u poslednjem koraku MS (ESI): izračunata masa za C25H19F3NA 476.16; m/z nađeno 477.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.74 (t, J = 12.5, 2H), 8.25 (đ, J = 20.S, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.5, 8.4, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 3H), 3.73-3.52 (m, 4H), 3.38 (dd, 3 = 11.1, 4.6, 1 H), 3.22 - 3.02 (m, 2H).
Primer 388: (5-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-ii)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenii)metanon
[1156]
[1157]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 43 i Intermedijera 54 u poslednjem koraku MS (ESI): izračunata masa za C24H22FNA, 459.18; m/z nađeno 460.2 [M+H]<+>. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.97 (s, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.7, 1 H), 7.47 (ddd, J = 17.7, 9.5, 2.6, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5, IH), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.74 (ddt, J = 17.0, 11.6, 8.8, 3H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 3H).
Primer 389: (5-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(l H)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1158]
[1159]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 15, korišćenjem Intermedijera 44 i Intermedijera 54 u poslednjem koraku (ESI): izračunata masa za C24H2iF2NA(477.17; m/z nađeno 478.1 [M+H]\ 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8.26 (d, J = 14.7, IH), 7.71 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 10.6, 8.5, 1 H), 7.49 (t, J = 7.1, 1 H), 7.41 (dd, J = 11.4, 8.0, 1 H), 7.33 (t, J = 6.7, 1 H), 6.95 (dt, J = 8.4, 4.2, 1 H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.0, 3.5, IH), 3.44 (s, 1 H), 3.19 - 3.09 (m, 1 H), 3.09 - 2.97 (m, 2H).
Primer 390: (5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2(lH)-ilX4-meotksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1160]
[1161]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem (heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (Primer 288, produkt iz Koraka B) i 6-hloro-N,N-dimetilpirimiđin-4-amina. MS (ESI) izračunata masa C22H2f,Ne02, 434.49; m/z nađeno 43S.2 [M+H]<*>.
Primer 391: (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin^ 2-iI)fenil)metanon.
[1162]
[1163]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem (heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (Primer 288, produkt iz Koraka B) i 6-hloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-amina. MS (ESI) izračunata masa C23H28N802, 448.52; m/z nađeno 449.2 [M+H]<+>.
[1164]Predviđajući primeri 392-398 mogu biti napravljeni primenom prethodno opisanih procedura.
Primer 392: (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1165]
[1166]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 6-hloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-amina i MS (ESI) izračunata masa C24H36FNA 447.51
Primer 393: (5-(6-(Dimetilamino)ptrimidin-4-il)heksahidropirolo[3,4-cjpirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1167]
[1168]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeve kiseline i 6-hloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina. MS (ESI) izračunata masa CJ3H24FN7O, 433.48 Primer 394: '3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fem^ it)metanon.
[1169]
[1170]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeve kiseline i 2-hloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa. C23H22F2N60, 436.46
Primer 395: (5-{5-Hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1171]
[1172]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeve kiseline i 2,5-dihloro-4,6 dimetilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa CaH^CIFNA, 452.91
Primer 396: (5-(5-Hloro-4-metilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-tl)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1173]
[1174]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeve kiseline i 2,5-dihloro-4-metilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa C22H2oCIFN60, 438.89.
Primer 397: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-nuoro-4-metilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH il)metanon.
[1175]
[1176]Predviđajuće jedinjenje iz naslova može biti sintetizovano korišćenjem 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzojeve kiseline i 2-hloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) izračunata masa C22H2t)F2N60, 434.49.
Primer 398: (5-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)hel<sahidropirota^
[1177]
[1178]MS (ESI) izračunata masa CbH23FN60, 418.47
Primer 399: (5<4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(5 il)fenil)metanon.
[1179]
[1180]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 248, supstituisanjem (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(5-fluoro-2-jodofenil)metanona za (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-fluoro-2-jodofenil)metanon i 6-metil-2-(tributilstaniI)piridina za 2-tributilstanan pirimidin, sa dodatkomCul.MS (ESI) izračunata masa za C2SH2&FN50, 431.21; m/z nađeno 432.2 [M+l]<+>.
Primer 400: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksabidropirolo(3,4-c]pirol-2(lH)-il)(5-fluoro-2-(4-metilpir il)fenil)metanon.
[1181]
[1182]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 399, supstituisanjem 4-metil-2-(tributilstanil)piridina za 6-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za C^H^FNsO, 431.21; m/z nađeno 432.2 [M+lj<+>.
Pimer 401: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiroto il)fenil)metanon.
[1183]
[1184]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 399, supstituisanjem 5-metil-2-(tributilstanil) piridina za 6-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za C25H36FN50,431.21; m/z nađeno 432.2 [M+l]<+>.
Primer 402: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH)-il)(5-fluoro-2-{3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanon.
[1185]
[1186]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 399, supstituisanjem 3-fluoro-2-(tributilstanil)piridina za 6-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za C;4H23F2NsO, 435.19; m/z nađeno 436.2 [M+l]<+>.
Primer 403: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(S-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)
[1187]
[1188]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 399, supstituisanjem 2-tri-N-butilstanilpiridina za 6-metil-2-(tributilstanil)piridin. MS (ESI) izračunata masa za Q4HMFN50, 417.20; m/z nađeno 418.2 [M+l]<+>.
Primer 404; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksa^^
metanon.
[1189]
[1190]Naslovno jedinjenje je pripremljeno na naćin analogno primeru 399, su<p>stitucijom 2-(tri-N-butylstannyl)oxazolefor 6-methyl-2-(tributylstannyl)pyridine, MS (ESI) mass calcd. for C22H22FN5O2, 407.18;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.04 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd. J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.29 (s. 1 H),3.95 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1 H), 3.41 (dd, J =10.8, 7.5 Hz, 1 H). 3.11 - 3 02 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1 H), 2.29 (s, 6H).
[1191]Propetički primeri 405-406 sačinjeni su upotrebom procedura nepred opisanih.
Primer405: (5-(4.6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3.4-c]pirol-2(1H)-il)(6-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanon.
[1192]
[1193]MS (ESI) mass calcd. za C25H26FN5O. 431.21;
Primer 406: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(6-fluoro-2-(4-metilpridin-2-il)fenil)metanon.
[1194]
[1195]MS (ESI) mass calcd. za C25H26FN5O, 431.21;
Primer 407: (5-(4,6^Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3.4-c]pirol-2(1H)-il)(6-fluoro-2-(5-metilpiridm il)fenil)metarton.
[1196]
[1197]MS (ESI) mass calcd. for C25H26FN50, 431.21;
Primer 408: (5-(4,6-Dimetitpirimidin-2-il)heksa^ fenil)metanon.
[1198]
[1199]MS (ESI) mass calcd. for C24H23F2N50, 435.19;
Primer 409: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(6-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil) metanon.
[1200]
[1201]MS (ESI) mass calcd. for C24H24FN50, 417.20;
Primer 410: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hek^ metanon.
[1202]
[1203]MS (ESI) mass calcd. for C22H22FN502, 407.18;
Primer 411:(3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5 (hinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon.
[1204]
[1205]MS (ESI) mass calcd. For C27H26N60, 450.22.
Primer 412: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro metanon«HCI«1.65H20.
[1206]
[1207]U smeesu [5-(4,6-dimetiI-pirimidin-2-il)-heksahidro-piro^ metanon (200 mg, 0.47 mmol) i IPA (1.5 mL) na sobnoj temperaturi doda se 6 M HCI (aq) (83 mL, 0.5 mmol). Smesa se zagreje na 75 ° C i zatim se polako ohladi do 35 ° C. Smesa se zatim zasije krutinama prethodno izrađenim [Sjemenke su formirane kao što sledi: U smjesu od [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon (200 mg, 0.47 mmol) i IPA (2 mL) na sobnoj temperaturi doda se 5 M HCI u IPA (100 ml, 0,5 mmol). Kada smesa postane homogena i meša se na sobnoj temperaturi tokom 3 sedmice. Formirana je čvrsta tvar, kada je rastvor ostavljen da se ishlapi podsobnom atmosferom.]. Nakon podele, smesa je ohlađena na sobnu temperaturu i meša se tokom 3 dana. Dobivene krute materije se filtriraju i isperu sa IPA (0.5 mL). Kruti proizvod se osuši u vakuumskoj peći kroz 2 sata na 45 ° C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele krutine (201,9 mg, 91%). IH NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,16 (s, 0,8H), 8,05 (s, 1,2H), 7,83 (d, J = 8,2, 0,4H), 7,79 (d, J = 8,2, 0,6H), 7,70 -7,64 (m, IH), 7,48 -7,41 (m, IH), 6,71 (bs, IH), 4,0-3,4 (m, 7H), 3,25 -2,96 (m, 3H), 2.48 -2.33 (m, 6H). Anal. Proz. za C21H22FN70 * HCI • 1.65H20 C, 53,25; H, 5,60; N, 20,70; Cl, 7,49; nađeno: C, 53,54; H, 5,64; N, 21.04; Cl, 7,10. Voda izračunato, 6.28%; nađeno Karl-Fisher titracije, 6,32%.
biološki testovi
[1208]In vitro afinitet jedinjenje za ljudski oreksin-1 i oreksin-2 receptora je određen kompetitivnim radiološkim vezivanjem pomoću [3H] 5B SB674()42(l-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-l-((S)-2-(5-fenil-(l,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-l-il)-metanon) (Langmead et.al.- Journal of Pharmacologv 2004,141. 340-346.) I [3H] EM PA (N-etil-2 [(6-metoksi-piridin-3-il) - (toluen-2-sulfonil) amino] -N-piridin-3-ilmetilacetamide) (Malherbe et a)., British Journal of Pharmacology 2009, 156 (8), 1326-1341), redom.
[1209]Funkcionalna antagonizam in vitro jedinjenja na ljudski oreksin 1 i oreksin-2 receptora je određena primenom fluorometrijskog čitača na ploči (FLIPR) na osnovu kalcijum metode.
Radiološko ispitivanje vezivanja ljudskog oreksin 1 receptora
[1210]Jajne ćelije, kineske, (CHO) stabilno ekspresiraju humani oreksin 1 receptor (pristupni broj GeneBank NM^001526) i rasle su do konfluencije u DMEM / F12 (Gibco, Cat # 11039), 10% FBS, IX Pen/Strep, 600 mg/ml G418 medija na 150 cm2 sa kulturom tkiva, ispere s 5 mM EDTA u PBS-u (HyClone Dulbecco Phosfate baferovan rastvor IX s kalcijuma i magnezijuma, Kat # SH30264.01, u daljem tekstu samo kao PBS) i struganjem u 50 ml epruvete. Nakon centrifugiranja (2K xG, 10 min na 4°C), supernatant je usisan i paleta smrznuta i pohranjena na -80°C. Ćelije su resuspendirane u PBS u prisutnosti 1 tablete koktel inhibitora proteaze (Roche, Kat. # 11836145001) po 50 ml. Svaki talog ćelija od 15 cm na pločama ploča za ponovno je suspendiranje u 10 mL, odloži se na led, i kovitla se 45 sekundi pre dodavanja reakcije. Kompeticija eksperimentalnog vezanja u 96 polipropilena, izvedeno je primenom [3H] -SB674042 (Moravek Corporation, specifična aktivnost = 35.3 Ci / mmol), razredi se do koncentracije od 10 nM u PBS (4 nM, konačno). Jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO (Acros Organics, Cat. # 61.042-1000) i ispitan niz 7 koncentracija (od 0,1 nM do 10 mM). Konačna koncentracija DMSO u reakcije je jednako ili manje od 0.1%. Ukupno i nespecifično vezanje određeno je u odsutnosti i prisutnosti 10 mM (1- (6,8-difluor-2metilhinolin-4 il) 3- [4- (dimetilamino) fenil] urea, CAS Reg. # 288150-92- 5). Ukupni volumen svake reakcije 200 mL (20 mL razrijeđenog spoja, 80 ml [3H] -SB674042 razređeno u PBS-u i 100 ml suspenzije stanica). Reakcije su izvedene 60 min na sobnoj temperaturi i prekinuto filtracijom kroz GF filter ploča / C (Perkin Elmer, Cat. # 6.005.174) natopljeno u 0.3% polietilenimine pomoću uređaja za prikupljanje ćelija (PerkinEImer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta sa usisavanjem 30 ml PBS, da prolaze kroz ploče. Ploče su osušene na 55°C, u peći, 60 min, doda se scintilacijska tečnost, i radioaktivnost sabira na Topcount (Packard).
[1211]Vrednosti IC50 (tj koncentracija neoznačenog jedinjenja angažuje se za kornpeticiju za 50% specifičnog vezivanja theradioligia) izračunate su pomoću GrafPad Prism softvera (GrafPad prizme Software Inc., San Diego, CA) s naznakom na sigmoidalnu krivu doza-odgovor. Ki vrednosti koje se pojavljuju su izračunate kao Ki - IC50 / (1 + C / Kd) u kojoj je C koncentracija radioligije od Kd = 4 nM.
Radiološko ispitivanje vezivanja ljudskog oreksin 1 receptora
[1212]HEK293 koji stabilno eksprimiraju humane oreksin-2 receptore (GENEBANK pristupni broj NM_001526) su rasle do konfluencije u DMEM/F12 (Gibco, Kat# 11039), u DMEM, 10% FBS, IX Pen / Strep, IX NaPiruvat, IX HEPES, 600 ug / ml G418 mediji 150 cm2 sa kulturom tkiva, ispere se sa 5 mM EDTA u PBS-u (Hvclone Dulbecco Phosfate Buferisan Rastvor IX sa kalcijem i magnezijem, Kat # SH30264.01, u daljnjem tekstu samo kao PBS) i sastruže se u 50 ml epruvete. Nakon centrifugiranja (2K xG, 10 min na 4°C), supernatant je usisan i palete su zamrznute i pothranjene na - 80°C. Ćelije su resuspendirane u PBS u prisutnosti 1 tablete koktel inhibitora proteaze (Roche, Kat. # 11836145001) po 50 ml. Sve ploče sa talogom ćelija od 15 cm ponovno je suspendiran u 10 ml, odloži se na led, i vrtloži 45 sekundi neposredno pre dodavanja u reakcijama. Kompeticijsko eksperimentalno vezivanje u 96 polipropilen pločama su izvedena primenom [3H] -EMPA (Moravek Corporation, specifična aktivnost = 27 Ci / mmol), razrijeđeno do koncentracije od 20 nM u PBS (5 nM konačna koncentracija). Jedinjenja su otopljena u 100% DMSO (Acros Organics, Kat. # 61.042-1000). Ispituje se raspon od 7 koncentracija (od 0,1 nM do 10 mM). Konačna koncentracija DMSO u reakcije je jednako ili manje od 0.1%. Ukupno i specifično vezivanje je određeno u odsutnosti i prisutnosti 10 mM (N- [2- (3,4-dimetoksifenil) etil] -N-metilnaftalene-l-karboksamid, CAS registar # 1089563-88-1). Ukupan volumen svake reakcije je 200 mL (20 mL razređenog spoja, 80 ml [3H] -EMPA razređeno u PBS I 100 ml suspenzije ćelijaa). Reakcije su obavljene 60 min na sobnoj temperaturi i prekinuto filtracijom kroz GF filter ploča/C (Perkin Elmer, Cat. # 6.005.174) namočeno u 0.3% polietilenimina pomoću uređaja za prikupljanje ćelija (PerkinEImer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta sa usisavanjem 30 ml PBS tako da prolaze kroz ploče. Ploče su osušene na 55°C, u peći, 60 min, dodaje se scintilacijska tečnost, i radioaktivnost sabira na Topcount (Packard). IC50 vrednosti (tj koncentracija neoznačenog jedinjenja kompeticiono reangažovanog za 50% specifičnog radiološkog vezivanja) izračunate su pomoću GrafPad Prism softvera (GrafPad prizme Software Inc., San Diego, CA) s naznakom na sigmoidalnu krivu doza-odgovor, i očite Ki vrijednosti su izračunate kao Ki = IC50/(l+C/Kd) u kojoj je C koncentracija zračenja i Kd = 2 nM.
Studija mobilizacije humanog oreksin 1 receptora Ca2+
[1213]CHO stanice stabilno transfektirane s ljudskim oreksin 1 receptorom (broj GeneBank pristupnog NM_001526), su rasle do konfluencije u DMEM/F12, 10% FBS, IX Na piruvat, IX Pen-strep, 400 mg / ml G418. Ćelije su nasađene na s 96 Packard view ploče pri gustoći od 50.000 stanica/jažica i inkubirane preko noći na 37°C, 5% C02. Stanice su obojane, učitan je 4 mM Ca2 + boju Fluo-3 sata ujutro u DMEM bez seruma / F-12 s 2.5 mM probenecida i inkubirane na 37 ° C, 5% C02 tijekom jednog sata. Stanice su prethodno inkubirane sa spojevima (razrijeđene u DMEM / F-12) tijekom 30 minuta prije agonista (oreksinskog A, 10 nM) stimulacije. Ligi inducirane otpuštanje Ca2 + je izmjerena pomoću Fluorometric Imaging Plate. Reader (FUPR, Molecular Devices, Sunnvvale, CA). Funkcionalnih odgovora su mjereni kao intenzitet fluorescencije minus osnovna masa. Koncentracija agonista koji su proizveli polu-maksimalnom odgovoru predstavlja vrijednost EC50. Antagonistička vrijednosti potencije su pretvoreni u prividnim vrijednostima PKB koriste modificirani Cheng-Prusoff korekciju. Vidljiva PKB = -log IC50 /1 + [konc agonist / EC50]. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost 6 s.e.m.
Studija mobilizacije humanog oreksin 1 receptora Ca2+
[1214]PFSK stanice endogeno eksprimiraju ljudski oreksin 2 receptora su rasle do stapanja u RPM11640, 10% FBS, IX pen-strep. Stanice su nasađene na s 96 Packard vievvplates pri gustoći od 50.000 stanica / jažica i inkubirane preko noći na 37 ° C, 5% C02. Stanice su obojane učitan 4 mM Ca2 + boju Ftuo-3 sata ujutro u DMEM / F12 bez serumaS2.5 mM probenecida i inkubirane na 37 ° C, 5% C02 tijekom jednog sata. Stanice su prethodno inkubirane sa spojevima
(razrijeđene u DMEM / F-12) tijekom 30 minuta prije agonista (oreksinskog B, 100 nM) stimulacija. Ligi inducirane otpuštanje Ca2 + je izmjerena pomoću čitača mikroploče za fluorescentnu (FLIPR, Molecular Devices, Sunnvvale, CA). Funkcionalnih odgovora su mjereni kao intenzitet fluorescencije minus osnovna masa. Koncentracija agonista koji su proizveli polu-maksimalnom odgovoru predstavlja vrijednost EC50. Antagonistička vrijednosti potencije su pretvoreni u prividnim vrijednostima PKB koriste modificirani Cheng-Prusoff korekciju. Vidljiva PKB = -log IC50 /1 + [konc agonist / EC50]. Podaci su izraženi kao srednja 6 S.E.M, oznaka NT znači ne testira.
Prah Difrakcija X-zraka
[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hel<sahidro-pirol^^
[1215]Difrakcija X-zraka na prahu od referentnog jedinjenja je sprovedena na Philips X'Pert Pro s ikscelerator detektoru Cu opremljenom u stvarnom vremenu sa više trake rendgenske detekcije za dobijanje uzoraka X-zraka na prahu iz Slike 1. Uzorci skenirani su od 4° do 40° 2 teta ', pri veličini koraka 0,0167 ° 2teta i vreme po koraku 29.8450 sekundi. Cevi napon i struja su 45 kV i 40 mA, redom. Uzorci su bili stavljeni na nulu držači za pozadinu i analizirani na spinujućoj podlozi.

Claims (44)

1. Hemijski entitet koji je sa Formulom (I): pri čemu je R<1>član izabran od grupe koja se sastoji od: A) fenila substitutuisanog ili nesubstituisanog sa jednim ili dva R<a>člana i substituisanim u dve orto pozicije saR<b>; R3 je nezavisno izabrano od grupe koja se sastoji od: -H, halo,-Cnalkila, -C^alkoksia, i -NOj, pri čemu dva susedna R<a>člana mogu doći skupa da formiraju šestočlani aromatični prsten; R<b>je član izabran od grupe koja se sastoji od: a) halo, -C^alkoksi, -Ci-4alkil,-CF3, -OCF3, ili -CN; b) 5-člani heteroaril prsten sadržavajući jedan kiseonikov ili sumporov član; c) 5-6-člani heteroaril prsten sadržavajući jedan, dva ili tri člana atoma, opciono sadržavajući jedan član kiseonika, substituisan ili nesubstituisan sa halo ili -Cm alkilom; i d) fenil substituisan ili nesubstituisan sa halo,-CH3, ili -CF3; B) piridin substituisan ili nesubstituisan sa jednim ili dva R<c>člana i substituisan sa R<đ>, pri čemu je R<d>na poziciji koja je susedna tački vezivanja R<1>; R<c>je C^alkil; R<d>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: a) 5-6 -člani heteroaril prsten izabran tz grupe koja se sastoji: lH-l,2,3-triazol-HI, 2H-l,2,3triazol-2-il, lH-pirazol-5-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, piridinil, 3-metil-piirdin-2-il; 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il), fenil, i pirimidin-2-il; i b) -CF3, -Br, i -Ci.4aIkoksi; C) 5-člani heteroartil prsten izabran iz grupe koja se sastoji od 2-metil-l,3-tiazol-il, lH-pirazol5-il, oksazol, isoksazolil, tiofen-2-il, i furan-2-il, svaki substituisan sa ftnilom supstituisanim ili nesupstituisanim sa -F; i D) 5-13-člani prsten arila ili heteroarila izabran iz grupe koja se sastoji od : 3-metilfuran-2-il, 9Hfluoren, hinolin, cinolin; 3-(lH-pirol-l-iI)tiofen-2-il, 8-[l,2,3]-triazol-2-il-naftalen-l-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, lH-indol-7-il, 4-fluoronaftalen-l-il, i naftalen-l-it; R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od: A) 6-članog prstena heteroarila koji sadrži dva azotova člana substituisana sa jednim ili više članova nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od: halo, -Cj.4alkil, -CD3, -D, -C^ alkoksi, ciklopropil, morfolin-2-il, -C02C,-«alkil, -COjH, -CH2OH, -C(0)N(C,-4alkil)2, -CF3, -CN, -OH, -N02, -N<C1^,alkil)2, fenil, furan-2-il, tiofen-2-il, lH-pirazol-4-il, i pirolidin-l-il; B) piridin substituisan sa jednim ili više članova nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od: halo-C^alkila, -Cj.4alkoksia, i -CF3; C) 9-člani prsten heteroarila izabran iz grupe koja se sastoji od benzooksazol-2-il, 6-fIuoro-l,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6-metoksi-l,3-benzotiazol, 6-metil-l,3-benzotiazol, 6-hloro-benzotiazol-2-il, i 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin; D) 10-člani heteroarilov prsten izabran iz grupe koja se sastoji od hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin2-il, 6,7-difluorohinoksalin-2-il, 3-(trifluorometil)hinoksaline, hinoline, 4-metil hinolin, i 6-fluorohinazolin-2-il; i E) 4-metil-l,3,5-triazin-2-il ili 2-metilpirimidin-4(3H)-on; i farmaceutski prihvatljiva so od jedinjenja iz Formule (I).
2.Hemijski entitet prema zahtevu 1, pri čemu hemijski entitet jeste (5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidropirolof 3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3.Hemijski entitet prema zahtevu 2, pri čemu je hemijski entitet hlorovodonična so od 5-(4,6-Dimetil-pirimtdin2-il)-heetahidro-pirolo[3,4^
4.Hemijski entitet prema zahtevu 2, pri čemu je hemijski entitet [5-(4,6-Dimetil-pirimiđin-2-il)-heksahidropirolo[3,4-c3pirol-2-il3-(2-fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
5. Hemijski entitet prema zahtevu 1, pri čemu je hemijski entitet 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karixinil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol ili farmaceutski prihvatljiva so od toga.
6.Hemijski entitet prema zahtevu 5, pri čemu je hemijski entitet 2-(4,6-Oimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol,
7.Hemijski entitet izabran iz grupe jedinjenja od Formule (II) pri čemu R<3>je fenil substituisan ili nesubstituisan sa članom koji je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -Ću alkoksi, i fenil; i R4 je čian koji je izabran iz grupe koja se sastoji od (5-trifuorometi!)-piridin-2-il, (5-trifluorometil)-pirimidin- 2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il, i hinoksalin-2-il; i farmaceutski prihvatljive soli od jedinjenja od Formule (II).
8. Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<3>fenil, gde je R<3>član koji je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od -F, -I, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 i -N02.
9.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>fenil gde je R<b>Član izabran iz grupe koja se sastoji od -Br, -F, -I, -C n alkil, -OCH3,-OCH2CH3, -CN, -CF3, i -OCF3.
10.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>fenil, gde je R<a>izabran iz grupe koja se sastoji od -H,-F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, i-OCH2CH3, i R6je izabran iz grupe koja se sastoji od -Br, -F, -I, -C ? alkil, - OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, i -OCF3.
11.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1 gde R<b>jeste 2-tiofen-2-il ili 2-furan-2-il.
12.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>fenil, gde je R<b>izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, 3-hlorofenila, 4-fluorofenila, 3-fIuorofeni!a, 4-metilfenila, i 4-trifluorometilfenila.
13.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>fenil, gde jeR<b>član izabran od grupe koja se sastoji od 1 H-pirol-l-il, lH-pirazol-l-il, lH-pirazol-5-il, lH-imidazol-2-il, 1-metil-l H-imidazol-2-il, 1H-1,2,3-triazoll- il, 2H-l,2,3-triazol-2-tl, 2H-l,2,3-triazol-l-il, lH-l,2,4-triazol-5-il, 2H-l,2,4-triazot-l-il, 2H-1,2,4-triazol-3-il, 4H1,2,4- triazol-3-il, 4H-l,2,4-triazol-4-il, l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il, 1-metil-l H-l,2,4-triazol-5-il i l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-l H-pirazol-5-il.
14.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>fenil, i gde je R<b>član izabran iz grupe koja se sastoji od piridin-2-il, 3-hloropiridin-2-il, 3-fluoropiridin-2-il, 3-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin2-il, 6-metilpiridin-2-il, 2-piridin-3-il, i 2-pirimidin-2-il.
15.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri Čemu je R<1>fenil, gde je R<b>član izabran iz grupe koja se sastoji od 3-metil-l, 2, 4-oksadiazol-5il i oksazol-2-il.
16.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<!>je fenil, gde R<3>je halo, -C ^ alkil, ili -C i-4 alkoksi, i Rb je triazol ili pirimidin substituisan ili nesubstituisan sa halo ili -C n alkil.
17.Hemijsko jedinjenje definisano u zahtevu 1, pri čemu je R<1>(l-metiletil)-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-(lH-l,2,3-triazoll-il)fenil, 2-(2H-i,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-metil-6-(2H-l,2,3-triazol-2il)fenil, 3-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil, 3-metoksi-2-(lH-l,2,3triazol-l-il)fenil, 3-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metii-2-(2H-l,2,3-triazoi-2-il)fenil, 3-metil2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil, 4-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4,5-dimetoksi-2-[l,2,3]triazol-l-il-fenil, 4,5-dimetoksi-2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil, 5-[l,2,3]triazol-2-il-benzo[l,3]dioksol-4-il, 5-hloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-fluoro-2-(2Hl,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-jodo-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-ii)fenil, 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, l-[l,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-il, 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil, 2-(lHl,2,4-triazol-5-il)fenil, 2-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil, 2-(l-meti!-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4Hl,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil, 2 (3-metil l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 3~fluoro-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 2-fluoro-6-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4,5-difluoro-2-(4H-l,2,4-triazol4-il)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, 4-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, i 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil.
18.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<l>piridin, gde je R" Član izabran od grupe koja se sastoji od -CF3, -Br, i-OCH2CH2CH3.
19.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<1>je piridin, gde je R<d>član izabran iz grupe koja se sastoji od lH-pirazol-5-il, 2H-l,2,3-triazol-l-il,2H-l,2,3-triazol-2-il, 4H-l,2,3-triazol-l-il, l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lHpirazol- 5-il, 3-metilpindin-2-il, i 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il.
20.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<l>piridin, gde je R<d>član izabran iz grupe koja se sastoji od lH-pirazola-5-il, 2H-l,2,3-tirazol-l-il, i 2H-l,2,3-triazol-2-il.
21.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<1>je 1-fenil-lH-pirazol-5-il, 3-feniltiofen-2-il, 3-fenilfuran2- il, 5-fenil-l,3-oksazol-4-il, 5-fenilizoksazol-4-il, 5-(2-fluorofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-il, 2-metil-5-fenil-tiazol-4-il, or 5-(4-fluorofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-il.
22. Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od 3-metilfuran-2-il, 9H-fIuoren, hinolin, cinolin; 3-(l H-pirol-l-il)tiofen-2-il, 8-[l,2,3]-triazol-2-il-naftalen-l -il, 2,3-dihidrol,4-benzodioksin-5-il, lH-indoi-7-il, 4-fluoronatfalen-l-il, i naftalen-l-il i R<2>je izabrano iz grupe koja se sastoji od 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4-fenil-pirimidin-2-il, hinoksalin, i 4-metoksipirimidin-2-il.
23.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1 pri čemu R<2>je pirimidin supstituisan sa jednim ili više članova nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etil, izopropil, propil, tert-butil, -CF3, - OCH3,-N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -N02, -C02CH3, -C02H, -C(0)N(CH3)2, fenil, furan-2-il, tiofen-2-il, 1H-pirazol-4-il, dklopropil, pirolidin-l-il, i morfolin-4-il.
24.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<!>je 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il,4,6-dimetoksipirimidin-2-il,4-fenil-pirimidin-2-il, 4-furan-2-il pirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin2-il, 4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4(trifluorometil)pirimidin-2-il, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-il, 4-(trifluorometii)pirimidin-5-karboksilat, 4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilna kiselina, 5nitro-pirimidin-2-il, 6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina, N,N-dimeHI-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksamid, N,N,6-trimetilpirimidin-karboksamid, 6- meti I pi ri m idt n-4- ka rbon i tri 1, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2il, 6-merjl-pirimidin-4 -ol, 4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4-metiIpirimidin-2-il, 5-fluoropirimidin2-il, 4-metoksi-6-metilpinmidin-2-il, 4-etil-6-metilpirimidin-2-il, 4-izopropil-6-metilpirimidin-2-il, 4-tertbutil-6-rnetilpirirnidin-2-il, 4-ciklopropil-6-metilpirimidin-2-il, 4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il, 5-hloro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirirnidin-2-il, 5-trifluorometilpirimidin-2-il, 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il, i 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il,
25.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<2>pirimidin substituisan sa jednim ili više članova nezavisno izabranih od grupe koja se sastoji od -CI, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D, i -CD3.
26.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<2>4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il,4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-tl, 4-metoksipirimidin-2-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4-(trtfluor ometi I) pi ri m id i n - 2- i I, 4,5,6-trimetilpirirnidin-2-il, 4,6-bis(trtfluorometil)pirimidin-2-il, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4-merjlpiriniidin-2-il, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-metoksi-6-rnetilpirimidin-2-il, 5-hloro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-trifluorometil pirimidin - 2-ii, i 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il.
27.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<2>jeste pirazin ili triazin substituisan sa jednim ili više - CH3.
28.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu R<2>jeste piridin substituisan sa jednim ili više članova, nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, i -CF3.
29.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<2>član izabran iz grupe koja se sastoji od benzooksazol2- il, 2-metilpirimidina-4(3H)-on i 4-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidina i R<1>je fenil, substituisan na orto pozidji sa R<b>, gde je R<b>2H-l,2,3-triazol-2-il, 2H-l,2,3-triazol-l-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il ili 2-pirimidin-2-il.
30.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<2>Član izabran iz grupe koja se sastoji od hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin-2-il, 6,7-difluorohinoksalin-2-il, 3-(trifluorometil)hinoksalin, 4-metilhinolin, i 6-fluorohinazolin-2-il i R<1>je fenil zamenjen na orto poziciji sa R<b>, pri čemu R<b>je 2H-l,2,3-triazol-2-il, 2H-l,2,3triazol-l-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il ili 2-pirimidin-2-il.
31.Hemijski entitet definisan u zahtevu 7, pri čemu je R<3>bifenil ili 2-metoksifenil i RA je (5-trifluorometil)-piridin2-il, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il, ili hinoksalin-2-il.
32.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<l>član izabran iz grupe koja se sastoji od 2-(l H-1,2,3193 triazol-l-il)fenil, 2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-fiuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil,2-metil-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil,3-fluoro-2-(lH-l,2,3-triazol-l iljfenil, 3-metoksi-2-(lHl,2,3-triazol-l-il)fenil, 3-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil, 4-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazo!-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2il)fenil, 4-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4,5-dimetoksi-2-[l,2,3itriazol-l-il-fenil, 4,5-dimetoksi2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil, 5-hloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-f1uoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-i!)fenil, 5metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-(l H-l,2,4-triazol-l-il)fenil, 2-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil, 2-(l-metil)-lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil, 2-(l-metil-lH-l,2,4-triazoI-3-il)fenii, 2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-l,2,4-triazol-4-i!)fenil, 2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 3-fluoro2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 2-fluoro-6-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4,5-difluoro-2-(4H-l,2,4triazol-4-il)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil, i 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil i R<2>je član izabran iz grupe koja se sastoji od 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 4,5-dimetilpiirmidin-2-il,4,6-dirnetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, N,N,6-trirnetil-pirimidin-4-amin, 4-(trifluorometil)pin'midin-2-il, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-il, 4,6-bis(trifluorometil)pirirnidin-2-il, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fiuoro-4-metilpirimidin-2-tl, 5-fluoropirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4-metilpirimidin-2-il, 5-hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2il, 5-trifluorometilpirimidin-2-il, i 4,6-bis[(2H3)meti!](2H)pirimidin-2-il.
33.Hemijski entitet definisan u zahtevu 1, pri čemu je R<1>član izabran iz grupe koja se sastoji od 3-fluoro-2-metil-(3metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 6-f1uoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2il)fenil, i 3-[l,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il i R<2>je član izabran is grupe koja se sastoji od 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ii, i 5-fluoro-4-metiipirimidin-2-il.
34.Hemijski entitet izabran iz grupe koja se sastoji od: 4-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazof-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2{lH)-il]-6-metoksi N,N-dimetilpirimidin-2-amin; N,N-Dimetil-6-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-ii]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; 6-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenitJkarbonil}heksahidropirolo[3,4-c]piroi-2(lH)-il]-N,N-dimetil2-(trifluorometil)pirimidin-4-amin; 4-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il]-6-metoksiN,N-dimetilpirimidin-2-amin; 4-Metoksi-N,N-dimetil-6-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo-[3,4-c]pirol2( lH)-il]pirimidin-2-amin; 6-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-N,N-dimetil2-(trif]uorometil)pirimidin-4-amin; 4-[5-{[4-Ftuoro-2-(2H-l,2,3-tnazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-6-metoksiN,N-dimetilpirimidin-2-amin; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(lH-pirol-l-il)tiofen-2-il]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 6-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il]-N,N-dimetil2-(trifluorometil)pirimidin-4-; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]piroi; 8-{[5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahtdropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]karbonil}-hinolin; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniltiofen-2-il)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2-il)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil} oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il}fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-6-fluoro-l,3-benzotiazo!; 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]h^ 2-[5-{[2-(lH-Pirazol-l-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]hinoksalin; 2-{5-[(2-Thiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-{5-[(2-Metilnaftalen-l-il)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-{2,3-Dihidro-l,4-rjenzcidioksin-5-ilkarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-piarzol-l-il)fem^ 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-pirol-l-il)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2-Metiinafta!en-l-il)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahid 2-(5-Hinoksalin-2-il-heksahidra 2-[5-{[2-(lH-Pirol-l-il)fenil]kar^^ 2-{5-[(4'-Fluorobifenil-2-il)karb^ 2-{5-t(3'-Fluorobifenil-2-il)karbonil]heksahidropirolop 2-{5-[(2-Metilfenil)karbonil]hel<^hidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)oktahidropiroio[3,4-c]pirol; 2-(4-Metilpirimidin-2HI)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo 2-{5-[(2-Tliiofen-2Hlfenil)karto^ 2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2HI)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktehidro-pirolo[3,4 2-{5-[(2-Etilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-[5-(lH-Indol-7-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]hinoksalin; 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-(4^^ 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpiri^ [5-(4,6-Dimetil-piirmidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-[2-(l-med metanon; 2-[(2-Bromofenil)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{5-[(3'-Hlorobifenil-2Ht)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-{5-[(2-Bromofenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[^ 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 6-Fluoro-2-{5-[(2-fiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)Hl>-l,3-benzotiazol 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-l-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirot; 2-[(3'-Fluorobifenil-2-il)karbonil]-5-(4-metitpirimidin-2-il)oktahidro-piro!o[3,4-c]pirol; 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-l-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2-Metilnaftalen-l-il)karbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)oktahidro-pirolo[3,4-c]piroi; 2-[(3'-F!uorobifenil-2-il)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidro-pirolo[3,4-c^ 2-(4,6-Dimetilptrimidin-2-il)-5-((3'-fluorobifenil-2-il)karbon [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro-fenil)-metanon; 2-(4-Metol<sipirimidin-2-il)-5-[(4'-metilbifenil-2-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-[{3'-Hlorobifenil-2Hl)karbonil]-5-(4^ 2-[{2-Etolcsinaftalen-l-il)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)old:ahidropirolof3,4-c]pirol; 2-[{4-Fluoronaftalen-l-il)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-(naftalen-l ilkarbonil)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2-Etoksifenil)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2-Metoksinaftalen-HI)karbonil]-5-^^ 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-[4-(lH-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-[4-(lH-Pirazol-4-il)pirimidin-2HI]-5-[(2-ttofen-2Hlfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(3,5-dimetilpirazin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-Metil-3-{5-t(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidroptrolo[3,4-c3pirol-2(lH)-il}hino 2-[5-(Bifenil-2-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-3-metilhinoksalin; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-pirazol-l-il)fenil]karbonil}oktahidro-pirolo[3,4-c]piroi; 2-(4,6-Dimetoksipiirmidin-2-il)-5-[(2-fluoro-6-pirimtdin-2-ilfenil)karbonil] oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4r6-Dimeblpirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetoksiptrimidin-2-il)-5-[(5-f1uoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karboni oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-l,2;3-tirazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4c]pirol; 2-{4,6-Dimetilpirimidin-2-i))-5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimeulpirimidin-2H0 pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)-5-[(2-etitfenil)karbonil]oktah 2-(4,6-Oimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoksinaftalen-l-il)karbon 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(l^ 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)^ 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)-5-[(5-fenilizoksazol-4-il)karbonil]oktah [5<2-Izopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-i metanon; 2-[(2-Bromofenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-tl)fenil]karbonil} oktahidropiroio[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-{t2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[5-{[2-(4H-l,2,4-Triazo!-3-il)fenil]kar^ 2-[5-{[2-(4H-l,2,4-Triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]^ 2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}okta 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoksifenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-DimetiIpirimidin-2-il)-5-{[4-lfuoro-2-(trilfuorometil)fenil]karbon oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)-5-[(4-fluoronaftalen-l-il)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(l-metiletil)fenil]karbonil}oktehidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metoksi-2-metilfenil)karbonil]oktahidro-pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-H 2-[5-{[2-(4H-l,2,4-TriazolO-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-3-(trifluorometil)hinoksalin; 2-Metil-3-[5-{[2-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4<3pirol-2(lH)-il]hinoksalin; 2-[6-MetH-2-{txilfuorometil)piri^^ 3,4-c]pirol; 2-[6-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(2H-lf2,3-triazol-2-il)fenil3karbonil}okta 3,4-c]pirol; 2-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-[6-metil-2-(triMUOrometil)pirimidin-4-il]oktahidropirolo[3,4 cjpirol; 2-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,34riazol-2-il)fenil]karbonil}-5-[6-metil-2-(trifluorometil)pirimidi il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(6-Metilpirazin-2-il)-5-{[B-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2 il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-MUoro-6-(2H-i,2,3-triazol-2Hl)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-cjpirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-itfenil)karbonil] oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-[(5-metil-2-piirmidin-2-ilfenil)karbonil] oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[4-fl^^ oktahidropiroio[3,4-cjpirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-jodo-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}oktahtdropiroio[3,4-c]pirol; 4-[5-{b-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]piro!-2(lH)-il]-^ dimetil6-(triflLiorometil)pirimidin 2 amin; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; N,N-Dimetil-4-{5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH)-il}-6-(trifluorometil) pirimidin-2-amin; 4-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin; 4-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il]-N,N-dimetjl6-(trifIuorometil)pirimidin-2-amin; 4-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-M^^ dimetil6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin; 2-[(5-Metil-2-pirimidin-2-ilfenil)karboniO-5-[6-metii-2-(trif1uorometil) pirimidin-4-il]oktahidropirolo[ 3,4-cJpirol; 2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-(4-fenilpirimid 2-{(5-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-[6-metil-2-(trmuorometil)pirim il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; [5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(5-n metanon; 4-{5-[(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]heksahtdropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-N,fNl-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin 2-[(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-[6-metil-2-(thfluorometil) pirimidin-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; N,N,6-Trimetil-2-[5-{(2-(2H-l,2,3-triazol-2Hl)fenil]karbonil}heks^hidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-4-amin; N,N,4-Trimetil-6-[5-{t2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]pirimidin-2-amin; N,N-Dimetil-4-[5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(lH)-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amin; 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazo!-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hel<sahidra^ metanon; 2-t5-{[5-Fluoro-2-(2H-l,2,3-u-iazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l^ trimetilpirimidin-4-amin; 2-(5-Metoksipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo [3,4-c]pirol; 2-[(2-Etoksinaftalen-l-il)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-i!)oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-{[5-Metil-2^2H-l,23-tjiazol-2-il)fenil]karbonil}-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidrop^ {4-Chloro-2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2il]-metanon; 2-(4,6-Dimetoksipinmidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil] karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-il]karrxni pirol; 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-(6-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,34riazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(6-Metoksipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-itfenil)karbonil]oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)karbonil]oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-{5-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH}-il}-l,3-benzoksazol^2'[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; [5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-ii]-[2-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-me 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2HI)-5-{[5-(2-MUorofe^^ 3,4-c]pirol; 2-(4-Tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[5-{[2-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)fenil]kar^ 2-{5-[(2-Etoksinaftalen-l-il)karbonil]heks^hidropirolo[3,4<]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidi^ 2-(6-Etoksipiridin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro pirolo[3,4-c]pirol; 2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-[4-(triuuorometil)pirim cjpirol; 2-[5-{[2-(2H-l,23-Triazol-2-il)fe^ 2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktah 2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-{2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(5-Fluoropiridin-2-iI)-5-{[2-(2H-l,2,3-ta^ pirolo[3,4-c] pirol; 2-{[2-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)fenil]karbon^ c]pirol; 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-tl)fenil]karboniI}okta hidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-l, 2,3-triazol-2-it)fenil]karbonil}okta hidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{[5-Hloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2HI)fenil]karbonil>-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktah pirol; 2-{[4-Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-(6-metilpirazin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c 2-{[4Fluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fe^^ c] pirol; 2-(4,6-Dimetol«ipirimidin-2H0 karbonil}oktahidropirolo[3,4c]pirol; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heks^hidr^^ metanon; {2-Fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; 6-Hloro-2-{5-[(2,4-dimetoksifenil)karbonil]te 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{5-[(2,6-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}hinoksalin; 2-[(2,6-Dimetoksifenil)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c]pirol; 2-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]-B-(4-fenilpirimidin-2-il)oktahidropirolo [3,4-c]pirol; 2 [5-(Bifenil-2-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]hinoksalin; 2-[5-(Bifenil-2-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-ilH 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-4-metilhinolin; 2-{5-[(2,4-Oimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pi 2-{5-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-iQ 2-(Btfenil-2-ilkarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[5-(Bifenil-2Hlkarbonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]hinolin; 2-[5-(Bifenil-2-ilkarbonil)heksahidropirolo[3,4-CjPtrol-2(lH)-il>6-M^ 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-metoksipirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[5-{Bifenil-2-ilkarbonil)hek^hidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-4-metilhinolin; (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)-hel<sahidro-pirolo[3,4-c3pirol-2-il]-metanon; (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon; (2-Piridin-3-il-fenil)-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hel«ahidro-pirolo[3,4-c]ptrol-2-il]-[2-(lH-imidazol-2-il)-fenil]-metanon; (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-(2,4-dimetoksi-fenil)-metanon; (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolof3,4-c]pirol-2-il)-bifenil-2-il-metanon; (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)-heksahidro-pirolot3,4-c]pirol-2-il]-metanon; (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(4-metil-pinmidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; Bifenii-2-tl-[5-(6-metoksi-benzotiazoI-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; Bifenil-2-il-[5-(6-metil-benzotiazol-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; [5-(6-Hloro-benzotiazol-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon; Bifenil-2-il-[5-{6-hloro-benzotiazol-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; (2,4-Dimetotei-fenil)-(5-N^ c]piro!-2-!!)-metanon; (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-ii)-(2,6-dim (4'-Metil-bifenil-2-il)-(5-hinoksalin-2-il-heksahidro-pirol^ (5-Hinoksalin-2-il-heksahidro-pirolo[3,4-c]piroi-2-il)-(4'-trifiuorometil-bi^ (4'-Metihbifenil-2-ilH5-(4-fenn^ [5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-heks^ (4-Metoksi-2-metil-fenil)-(5-hinoksalin-2-i!-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il) (3'-Hloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2Hl)-heksahid (2-Metoksi-fenil)-[5-(4-metoksi-piirmidin-2-H^ (2-Metoksi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piro [5-(4,6-Dimetii-piirmidin-2-i!)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-m 2-[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piroto^ Cinolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-'H^ (5-Fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-[5-(6-metil-2-triMUorometil-pirimidin-4 c]pirol-2-il]-metanon; [5-(4,6-DimetiI-pirimidin-2-il)-^ [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hel«ahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]^ [5-(4,6-Dimetoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro-piro^ [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-p^ [5-(6-Metil-2-propil-pirimidin-4-il)-he^ metanon; [5-(2-Metil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2 il]-(2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon; [5-(6-Metil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-m [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2HI]-(5-uuoro-2-pirimidin-2-metanon; [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-he^ metanon; [5-(2-Pirolidin-l-il-6-trilfuorome^ ilfenil)-metanon; 2-(2,6-Dimetiipirimidin-4-il)-5-{[5-fluo^^^ pirol; [5-{4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-cJpirol-2-il]-(2-nitro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-furan-2-ii-fenil)-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2HI)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-m 2-[(2,3-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)-5-[(3-fluoro-2-metilfenil)karbonil]oktahidropirolo[3,4-c]pirol^ 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(trif1uorometil)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pt 2-[(4-Hloro-2-metoksifenil)karrjonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-it)oktahidropirolo[3,4 2-[(5-Hloro-2-metilfenil)karbonii]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2,5-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktehidropirolo[3,4-c]piro!; 2-[(2,6-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-metilfenil)kartKinil]oktahidropirolo[3,4-c]p 2-[(2,4-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2Hl)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2,5-Dietoksifenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-cJpirol; 2-[(2,6-Dietoksifenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[(2-Hloro-6-metilfenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon; (5-(4,6-dimetilpirimidin-2Hl)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-jodofenil)metanon; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(triMUorometil)piridin-3-il]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c3pirol; (2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]piro!-2{l H)-il)(2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il) metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropi^ Hpirazol-5-il)piridin-3-il)metanon; (2-(lH-Pirazol-5-il)piridtn-3Hl)(B-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (2-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)piridin-3-ii)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-ii)heksahidropiroIo[3,4-c]pirol2( lH)-il)metanon; (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-ii)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-i!)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)metanon; (3-F!uoro-2-(2H-l,2,3-triazoi-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol2( lH)-il)metanon; {5-Metoksi-2-(2H-l,2,3-tirazol-2-il)fentl)(5-^^^ lH)-il)metanon; (3-Fluoro-2K2H-l,2,3-triazoi-2-il)fenil)(5-(6-fluorohinazolin-2-il)hei<sahidropirolo[3,4-c]pirol H)-il)metanon; (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)feni!)(5-(6-fluorohinazolin-2-it)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (5-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2{l H)-il)(3-fluoro-2-(2H-l,2(3-triazol-2-il)fenil)metanon; (5-(6,7-Dilfuorohinoksalin-2HI)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH)-il)(5-metol<si-2-(2H fenil)metanon; (5-(6,7-Difluorohinol<s^ ii)fenil)metanon; (2-Bromo-3-lfuorofeniI)(5-(6-fluorohinazolin-2-il)hek^hidropirolo[3,4-c]ptro!-2(lH)-il)m (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahid metanon; (2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (2-(l-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-tn il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (2-(lH-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH) il)metanon; 6-[5-{[2-Fiuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2^ metilpirimidin-4(3H)-on; 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2 metil 1,3 tiazol-4-il]karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimiđin-2-tl)-5-{[5-(4-flm^ pirol; 6-[5-{[5-(4-Fluorofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-it]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 6-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)karbonii]heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il}-2-metilpirimidin4( 3H)-on; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-l1uoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetoksipirimidin-2HI)heksahidro il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidro^^ il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidro^^ il)fenil)metanon; (2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenilX5-(5-nitropirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol2( lH)-il)metanon; Metil 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-ii)etnzoil)heksahidro<p>irob[3,4-c]pirol-2(lH)-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilat; 2-(5-(2-Fluoro-6K2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)-4-(trifluorometil)pirirnidin-5-karboksilna kiselina; (2-(4H-l,2,4-Triazol-4-il)^ il)metanon; 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)-6-meti 4karboksilna kiselina; (4,5-Difluoro-2-(4H-l)2,4-triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol2(lH)-il)metanon; C5-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-metil-2-(lH-l,2,3-trra il)fenil)metanon; 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)-N,N,6-trimetilpirimidtn-4-karboksamid; 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)-N,N-dimetil-4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksamid; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-iO(mezitil)metanon; (2,3-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)^ (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(p metanon; (2,3-Dimetoksifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(2-(trifluorometoksi)fenil)metanon; [5-(4/6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piroio[3,4-c]pi 3il)-metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(2-metoksi-4-metilfenil)metanon; (5-(4,6-Dimehlpirimidin-2HI)heksahidro^^ (2,6-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2HI)heksahidropiro)o[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; 2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-i,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il]-6-metilpirimidin-4-karbonitril; 2-[4,6-Bis(trifluorometil)piirmidin-2-il]-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il]-6-metilpirimidin-4-ol; (2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol 2 il)fenil)(5-(4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-MUoro-2-pirimiđin-2-ilfenil)kart)onil]oktahidropirolo[3,4-c]p 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)-5-{[3-fluoro-2-(lH-pirazol-5-il)fenil]karbonil}oktahid 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahW pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoksi^ pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-tluoro-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil]karbonil)o pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-^ pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-{2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3/4-c]pirol; 2-(2-Hloro-5-fluoropirimidin-4HI)-5-{[2-^ 2-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-lfuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidrop^ c] pirol; 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)okte pirol; 2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-uuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahtdrop pirol; 2-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-rjiazol-2-il)fenil]kartonil}-5-(4-metoksi-6-metilpirim 3,4-c]pirol; 2-(4-Etil-6-metJlpirimidin--2-H)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2<3-tria2ol-2-il)feniI] pirol; 2-{[2-FIuoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2Hl)fenil]karbonil}-5-[4-metil-6-(l-meti!etil)pirimidin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-[4-Metil-6-(l-metiletil)pirimidin-2-il]-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbon pirol; 2-{[5-(l-Metiletil)-2-(2H-l,2,^ il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4-tert-Butil-6-metilpiri^^ 3,4-c]pirol; 2-(4<iklopropil-6-metilpirimidin-2HI)-5-{[2-lfuoro-6-(2H-l,2,3-uiazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)f^ pirol; 2-{[2-Fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-ii)fenil]karbonil}-5-(4-metil-6-morfolin-4-ilpi il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{[2-(4H-l,2,4-Triazoi-3HI)fenil]karto 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-^^ pirol; 2-(4,6-DimetiIpirimidin-2-il)-5-{[2-(l-m^ pirol; 2-(4,6-Dimeu1piirmidin-2-il)-5^ pirol; 2-{[2-(3-Metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2HI)oktahidropirolo[ pirol; 2-(5-Fluor^4-metilpirimidin-2HI)-5-{[2-(3-metil-l/2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karboni 3,4-c]pirol; 2-{[2-Cl-Meul-lH-l,2,4-triazol-3HI)fenil]karrx>nii}-5-(4,5,6-trimetilpiirmidin-2-i pirol; 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2HI^ 3,4-c]pirol; 2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-l,23-triazol-2HI^ 6,7dihidro- 5H-d klopenta [d]pirimidtn; 2-(4,6-Dimetilpirirnidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-l,2,4-oksađiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-tl)-5-{[2-fluoro-6-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(5-Hloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}okt3hidropirolo[3,4c]pirol; 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazoi-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-^ 3,4-c]pirol; 4-Metit-2-[5-{[2-(3-metil-1,2,4-0 6,7dthidro-5H-ciklopentatd]pirirnidin; 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-3 3,4-c]pirol; 2-(5-Hloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(l-m 3,4-c]pirol; 2-(5-Etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(l-metil-lH-l,2,4-tirazol-3-i 3,4-c]pirol; 2-{[3-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il]karbonil}-5-(4,5,6-trimetiIpirimidin-2-il)oktah c]pirol; 2-(5-Hloro-4,6-dimetilpinmidin-2-il)-5-{[3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropirolo[3,4c]pirol; 2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2 il]karbonil}oktahidropirolo[3,4<;]pirol; 2-{4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(9H-fluoren-4-ilkarbonil)oktahidropirolo[3,4-c]pir^ [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidm benzo[l,3]dtoksol-4il)-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piro^ metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(4-[l,2,3]triazol-l-il-piridin-3-il)-metanon; (5-tert-Butil-2-metoksi-fenil)-[5-(4,6-đimetit-pirimidin-2 il) heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidirv2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(l-[l,2,3]triazol-2-il-naftalen-2i metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(3-[l,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-metanon; (2-Bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-[5-(4,6-dimeti!-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; (3,4-Dihidro-2H-benzo[b][l,4]dioksepin-6-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2il]-metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-cJpirol-2(l H)-il)(4-fluoro-2-{6-metilpiridin-2-il)fenil) metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hekS3hidro-pirolo[3;4-c]pirol-2-il]-(6-metil-2-[l,2,3]triazol-l-il-piridin-3il)-metanon; (l-Bromo-natfalen-2-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirofo[3,4-c]pirol-2-il]-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(3-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilVheksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(8-[l,2,3]triazol-2-il-naftalen^ metanon; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(l-metoksi-naftalen-2-il)-metanon; (4,5-Dimetoksi-2-[l,2,3]triazol-l-il-fenil)-[5-{4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2il]-metanon; (4,5-Dimetoksi-2-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetflpirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2il]-metanon; (5-(4,6-Oimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(4-MUoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil) metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-propoksipiridin-2-il)metanon; (3-Propoksipiridin-2-il)(5-(5-(triMUOrometil)pirimidin-2-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(4-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanon; (3-Propoksipiridin-2-il)(5-(hinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)metanon; 2-(5-([14'-Bifenil]-2-ilsulfonil)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)hinoksa 2-[(2,6-Dimetoksifenil)karbonil]-5-[5-(triuuorometil)piridin-2-^ (2,6-Dimetoksifenil)(5-(5-(triMUorometil)pirimidin-2-il)heksah (2,6-Dimetoksifenii)(5-(4,6-dim^ (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-m 2-[(3-Metilfuran-2-il)kaiiX)^ (3-Metilfuran-2-il)(5-(5-(triMUorometil)pirimidin-2-il)heksahidrop (3-Metilfuran-2-il)(5-(hinoksalin-2-il)heksahidrop H)-il)metanon; 2-([l,l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-^ 2-([l,l'-Bifenil]-2Hlsulfonil)-5-(5-(trifluorom 2-([l,l'-Bifenil]-2-Hsulfonjl)-5-(4,6-dimetilpirimidin 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-((2-metol<sifenil)sulfonil)oktahidropiroIo[3 2-((2-Metol<sifenil)sulfonil)-5-(5-(triMUOrometil)pirimidin-2-il)oktah 2-((2-Metoksifenil)sulfonil)-5-(5-^ 2-(5-((2-Metoksifenil)sulfo^ (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(hinol<salin-2-il)heksahidropirolo[3 (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(5-(triM^ lH)-tl)metanon; (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(5-^ lH)-il)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH il)fenil)metanon; (5K4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-iO il)fenil)metanori; [2,3'-8ipiridin]-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiroto[3,4-c]pirol-2 (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropiro^ il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpiirmidin-2HI)heksahidropirolo[3,4-c]ptrol-2(lH)-il)(3 metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hekr^hidropi metanon; (2-(3-Hloropiridin-2-il)-3-MUorofenil)(5-(4,6-dimetiipirimidin-2-il)heksabidropirolo[3,4-c]pirol2( lH)-ii)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-^ metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidro metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hekfahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-MUoro-2-(3-lfuoropiridm metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(3-fluoro-2-(oksazo)-2-il)fenil)metanon; 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}^ktahidropirolo[ 3,4-c]pirol; 2-(5-Htoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}okte 3,4-cjpirol; 2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-<t4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonit}oktahidropirolo[3,4c] pirol; 2-[(34^rorx)ksipiridin-2-iI)karbonil]-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-{4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[2-fluoro-6-(2H-l,2,3-triazol-2 il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c] pirol; 2-{4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirimtf^ il)fenil]karrx)nil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2K4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirirnidin-2-il}-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol; 2-(5-EH|-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-C2H-l,2,3-triazol-2-il)pirW il]karbonil>oktahidropiroio[3,4c]pirol; 2-(4,6-DimetiIpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropiro!o[3,4c]pirol; (5-(6,7-Dtuuorohinolcsalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)' i!)fenil)metanon; (5-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)hek^ il)fenil)metanon; (5-(6,7-Difluorohinoksalin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2il)fenil)metanon; (5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(iH 2il)fenil)metanon; (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4~H^ l,2,3triazol-2-il)fenil)metanon; (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-H^ 2il)fenil)metanon; (5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon; (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4,6-dimetilpirim lH)-tl)metanon; (5-{5-Hloro-4,6-dimeti!pirimidin-2-ilj^^ il)fenil)metanon; (5-(5-Hloro-4-metilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH metanon; (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-iI)fenil)(5-(B-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)hel«ahidropirolo[3,4-c]pifol2( lH)-il)metanon; (5-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)heksahiđro^^ metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksah^ metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)HI)(5-fluoro-2-(5-metilpiridi metanon; (5-(4,6-Dimetiipirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanon; {5-(4,6-Dimetilpirimidin-2HI)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)HI)(5-fiuoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hel<sahidropiro^^ il)fenil)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-ilX6-fluoro-2-(6-metilpindin-2-y metanon; (5-{4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH)-il)(6-uuoro-2-(4-metilpirW metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4<]pirol-2(lH)-il)(6-uuoro-2-(5-metilpiridin metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(l H)-il)(6-fluoro-2-(3-fluoropindin-2-il)fenH)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(lH il)fenii)metanon; (5-(4,6-Dimetilpirtmidin-2-il)heksahidropiroto^^ il)fenil)metanon; (3,6'-DimetiI-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(hinoksalin-2-i!)heksahjdropirolo i [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-piroto^ metanon-HCI-1.65H20.
35. Farmaceutska kompozicija za tretman bolesti, poremećaja ili medicinskih stanja posredovanih aktivnošću oreksina, sadržavajući: (a) efektivnu količinu najmanje jednog hemijskog entiteta izabranog iz jedinjenja Formule (I): pri čemu R<1>je član izabran od grupe koja se sastoji od: A) fenil substituisan ili nesubstituisan sa jednim ili dva R<a>člana i substituisan na orto poziciji sa Rb; Rđ je nezavisno izabran od grupe koja se sastoji od -H, halcvC^ alkil, -CV«alkoksi, i -N02, pri Čemu dva susedna R<a>člana mogu doći skupa da formiraju šestočlani aromatični prsten; R<b>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: a) halo, -Cm alkoksi, -C]-4 alkil,-CF3, -OCF3, ili -CN; b) 5-člani heteroaril prsten sadržavajući jedan dan kiseonika ili sumpora; c) 5-6-člani heteroaril prsten sadržavajući jedan, dva ili tri člana azota, opciono sadržavajući jedan kiseonikov član, substituisan ili nesubstituisan sa halo ili -C^ alkil; i d) fenil substituisan ili nesubstituisan sa halo, -CH3, ili -CF3; B) piridin substituisan ili nesubstituisan sa jednim ili dva R<c>člana i substituisan sa R<d>, pri čemu R<d>je na poziciji susedno od tačke prikaČinjanja R<1>; Rcje CH alkil; R<d>je član izabran od grupe koja se sastoji od: a) 5-6 članog heteroarilnog prstena izabranog iz grupe koja se sastoji od: 1H-1,2,3-triazol-HI, 2Hl,2,3-triazoi-2-il, lH-pirazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-iI, piridinil, 3-metil-piirdin-2-il; l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-l H-pirazol-5-il), fenil, i pirimidin-2-il; i b) -CF3, -Br, i -d.4 alkoksi; C) 5-člani prsten heteroarila izabran iz grupe koja se sastoji od: 2-metil-l,3-tiazol-il, lH-pirazol-5-il, oksazol, izoksazolil, tiofen-2-il, i furan-2-il,svaki substituisan sa fenilom, substituisan ili nesubstituisan sa -F; D) 5-13-Člani aril ili heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: 3-metilfuran-2-il, 9H-fluoren, hinolin, cinolin; 3-(lH-pirol-l-il)tiofen-2-il, 8-[l,2,3]-triazol-2-il-naftalen-l-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, lH-indol-7-il, 4-fluoronaftalen-l-il, i naftafen-l-il; R<2>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: A) 6-člani heteroaril prsten koji sadrži dva atoma azota substituisana sa jednim ili više članova nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od: halo, Cm alkil, -CD3, -D, -CM alkoksi, ciklopropil, morfolin-2-il, - COzC^ alkil, -C02H, - C^ OHrdOMC^ aMh, -CF3, -CN, -OH, -N03, -N(C1.4alkil)2, fenil, furan-2-il, tiofen-2-il, lH-pirazol-4-il, i pirolidin-l-il; B) piridin substituisan sa jednim ili dva člana nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, -Q-4 alkil, -Cj..« alkoksi, i -CF3; C) 9-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: benzooksazol-2-il, 2-metilpirimidin-4(3H)-on, 6-fluoro-l,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6-metoksi-l,3-benzotiazol, 6-metil-1,3-benzotiazol, 6-hloro-benzotiazol-2-il, i 4-metil-6,7-dihidro-5H-aklopenta[d]pirimidina; D) 10-člani heteroarilni prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: E) 4-metil-l,3,5-triazin-2-il; D) 10-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin-2-il, 6,7-difluorohinoksaIin-2-il, 3-(trifluorometil)hinoksalin, hinolin, 4-metilhinolin, i 6-fluorohinazolin-2-il; i E) 4-metii-l,3,5-triazin-2-il; i farmaceutski prihvatljive soli od jedinjenja od Formule (I); i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient.
36.Farmaceutska kompozicija koja obuhvata efektivnu količinu od najmanje jednog hemijskog entiteta iz zahteva 34, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient.
37.Najmanje jedan hemijski entitet je izabran od jedinjenja od Formule (I): pri čemu je R<1>član izabran iz grupe koja se sastoji od: A) fenila koji je supstituisan ili nesupstituisan sa jednim ili dva R<a>člana i supstituisan na orto poziciji sa Rb; R<a>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: -H, halo,-Ci-4 alkil, -C^ alkoksi,i -N02, pri čemu dva susetna R^člana mogu skupa da formiraju šestočlani aromatični prsten; Rb je član izabran od grupe koja se sastoji od: a) halo, -Cm alkoksi, -Ci.4 alkii,-CF3, -OCF3, ili -CN; b) 5-člani heteroaril prsten koji sadrži jedan kiseonikov ili jedan sumporov član; c) 5-5-člani heteroaril prsten obuhvatajući jedan, dva ili tri azotova člana, opciono sadržavajući jedan član kiseonika, substituisan ili nesubstituisan sa halo ili -C1-4 alkil; i d) fenil substituisan ili nesubstituisan sa halo,-CH3, ili -CF3; B) piridin substituisan ili nesubstituisan sa jednim ili dva R<c>člana i substituisan sa R<d>, pri čemu je R<d>pozicioniran susedno od tačke povezivanja od R<1>; Rd je član izabran iz grupe koja se sastoji od: a) 5-6-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od IH- 1,2,3-triazol 1 il, 2H-l,2,3triazol-2-il, lH-pirazol-5-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, piridinil, 3-metil-piirdin-2-il; 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il), fenil, i pirimidin-2-il; i : b) -CF3, -Br, i -d.« alkoksi; C) 5-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: 2-metil-l,3-tiazoi-il, 1 H-pirazol5-il, oksazol, izoksazolii, tiofen-2-il, i furan-2-il, svaki substituisan sa fenilom supstituisanim ili nesupstituisanim sa -F; i D) 5-13-člani aril ili heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: 3-metilfuran-2-il, 9Hfluoren, hinolin, cinolin; 3-{l H-pirol-l-il)tiofen-2-il, 8-[l,2,3]-triazol-2-il-naftalen-l-il, 2,3dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, lH-indol-7-il, 4-fluoronaftalen-l-il, i naftalen-l-il; R<2>je član izabran iz grupe koja se sastoji od: A) 6-člani heteroaril prsten sadržavajući dva atoma azota substituisana sa jednim ili dva člana nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od: halo, -Cm alkil, -CD3, -D, -Ch4alkoksi, dklopropil, morfolin-2-il, -C02Cn alkil, -C02H, -CH2OH, -C(0)N(CMalkil)2, -CF3, -CN, -OH, -N02, -N(CMalkil)2, fenil, furan-2-il, tiofen-2-il, lH-pirazoi-4-il, i pirolidin-l-il; B) piridin substituisan sa jednim ili dva člana nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od: halo, - Cm alkil, -C1.4alkoksi, i -CF3; C) 9-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: benzooksazol-2-il, 2-metilpirimidin-4(3H)-on, 6-fluoro-l,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6metoksi- 1,3-benzotiazol, 6-metil-l,3-benzotiazol, 6-hloro-benzotiazol-2-il, i 4-metil6,7- dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin; D) 10-člani heteroaril prsten izabran iz grupe koja se sastoji od: hinoksalin-2-il, 3-metilhinoksalin-2-ii, 6,7-difluorohinoksalin-2-il, 3-(trif1uorometil)hinoksalin, hinolin, 4-metilhinolin, i 6-fluorohinazolin-2-il; i E) 4-merjl-l,3,5-triazin-2-il; i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Fomrule (I), i najmanje jedan farmacutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu u metodi tretmana kod subjekta koji pati od dijagnoze bolesti, poremećaja, ili medicinskog stanja posredovanog aktivnošću oreksin receptora.
38.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 37, gde je hemijski entitet [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro6-[ l,2,3]triazoI-2-il-fenil)-metanon ili farmaceutski prihvatljiva so od njega.
39.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 38, pri čemu je hemijski entitet hlorovodonična so od [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2il]-( 2-fluoro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
40.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 38, gde je hemijski entitet [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-(2-fluoro6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon.
41.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 37, gde je hemijski entitet 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirolo[3,4-c]pirol ili farmaceutski pnhvatljiva so od njega.
42.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan hemijski prihvatljiv ekscipient za upotebu prema zahtevu 41, gde je hemijski entitet 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirolo[3,4-c]pirol.
43.Najmanje jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 37, pri čemu je bolest, poremećaj ili medicinsko stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od: poremećaj ciklusa budnosti i sna, insomnije, sindroma nemirnih nogu, tzv "jet lag", smetnje pri spavanju, poremećaj spavanja sekundarnog neurološkog poremećaja, manija, depresija, maničnih depresija, šizofrenija, sindrom boli, fibromijalgije, neuropatskog bola, katatonije, Parkinsonove bolesti, Touretovog sindroma, anksioznosti, delirija, demencije, prekomerne težine ili gojaznosti i stanja povezanih sa težinom ili gojaznošću, insulinske rezistencije, tip II dijabetesa, hiperlipidemije, Žučnog kamenca, angine, hipertenzije, gubitka daha, tahikardije, neplodnosti, apneje za vreme sna, boli u ledjima i bol u zglobovima, proširenih vena, osteoartritisa, hipertenzije, tahikardije, aritmije, angine pektoris, akutnog zastoja srca, čireva, sindroma iritabilnog creva, dijareje, gastroezofagealnog refluksa.
44.U najmanjam jedan hemijski entitet i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipient za upotrebu prema zahtevu 37, pri čemu je bolest, poremećaj, ili medicinsko stanje, insomnia.
RS20160501A 2009-10-23 2010-10-21 Disupstituisani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao oreksin receptor modulatori RS54945B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25450909P 2009-10-23 2009-10-23
EP10773477.4A EP2491038B1 (en) 2009-10-23 2010-10-21 Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
PCT/US2010/053606 WO2011050198A1 (en) 2009-10-23 2010-10-21 Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54945B1 true RS54945B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=43385633

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190878A RS59004B1 (sr) 2009-10-23 2010-10-21 Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
RS20160501A RS54945B1 (sr) 2009-10-23 2010-10-21 Disupstituisani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao oreksin receptor modulatori

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190878A RS59004B1 (sr) 2009-10-23 2010-10-21 Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora

Country Status (38)

Country Link
US (8) US8653263B2 (sr)
EP (3) EP2491038B1 (sr)
JP (1) JP5759470B2 (sr)
KR (3) KR101859400B1 (sr)
CN (1) CN102781942B (sr)
AR (2) AR078731A1 (sr)
AU (2) AU2010310595B2 (sr)
BR (1) BR112012010820B1 (sr)
CA (1) CA2778484C (sr)
CL (1) CL2010001162A1 (sr)
CO (1) CO6541572A2 (sr)
CR (1) CR20120273A (sr)
CY (2) CY1117743T1 (sr)
DK (2) DK3093291T3 (sr)
EA (1) EA022766B1 (sr)
EC (1) ECSP12011908A (sr)
ES (2) ES2585806T3 (sr)
HR (2) HRP20160781T1 (sr)
HU (2) HUE028650T2 (sr)
IL (1) IL219234A (sr)
JO (2) JO3267B1 (sr)
LT (1) LT3093291T (sr)
ME (2) ME02437B (sr)
MX (1) MX2012004753A (sr)
NI (1) NI201200062A (sr)
NZ (1) NZ599629A (sr)
PE (1) PE20110404A1 (sr)
PH (1) PH12012500796A1 (sr)
PL (2) PL3093291T3 (sr)
PT (2) PT2491038T (sr)
RS (2) RS59004B1 (sr)
SI (2) SI2491038T1 (sr)
SM (2) SMT201900392T1 (sr)
TR (1) TR201910327T4 (sr)
TW (1) TWI481613B (sr)
UA (1) UA107812C2 (sr)
UY (1) UY32966A (sr)
WO (1) WO2011050198A1 (sr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2585806T3 (es) 2009-10-23 2016-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina
US9586962B2 (en) * 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
TWI565703B (zh) 2011-11-08 2017-01-11 艾克泰聯製藥有限公司 ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
KR101689093B1 (ko) 2012-06-04 2016-12-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 벤즈이미다졸-프롤린 유도체
EP2884978B1 (en) * 2012-08-16 2019-07-17 The Scripps Research Institute Novel kappa opioid ligands
BR112015007516A2 (pt) 2012-10-10 2017-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd antagonistas do receptor de orexina que são derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)- pirrolidin-1-il]-metanona
CN103012293A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 同济大学 一种抗失眠药物mk-4305中间体的合成方法
CA2902135A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
JP6647592B2 (ja) * 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
HRP20181710T1 (hr) 2013-12-04 2018-12-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uporaba derivata benzimidazol-prolina
WO2016020403A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
AU2015314851B2 (en) 2014-09-11 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2017088759A1 (en) * 2015-11-23 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2017088731A1 (zh) * 2015-11-24 2017-06-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
MX2018009656A (es) 2016-02-12 2019-02-20 Astrazeneca Ab Piperidinas halo-sustituidas como moduladores de los receptores de orexinas.
US10828302B2 (en) 2016-03-10 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
US10781211B2 (en) 2016-05-12 2020-09-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
CN105949203B (zh) * 2016-05-24 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
CN107759620B (zh) * 2016-08-16 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN108299437B (zh) * 2017-01-13 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201702174D0 (en) * 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
HRP20211304T1 (hr) 2017-05-03 2021-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pripravljanje derivata 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline
GB201707504D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
JP7257387B2 (ja) 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CN111032034B (zh) 2017-08-29 2023-05-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
EP3668864B1 (en) 2017-09-28 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH N-(2,2-difluoroethyl)-n-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides
CN109988170B (zh) * 2017-12-29 2022-04-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988169B (zh) * 2017-12-29 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988171A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
WO2020023723A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
MX2021005698A (es) 2018-11-14 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos sinteticos mejorados para elaborar compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del receptor de orexina.
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
CN112142713A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 山东润博生物科技有限公司 一种咪草烟的合成方法
PE20220842A1 (es) * 2019-08-07 2022-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos sinteticos mejorados para la elaboracion de compuestos de (2h-1,2,3-triazol-2-il)fenilo como moduladores del receptor de orexina
CN112876480B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876479B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876481B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2021104294A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF OCTAHYDROPYRROLO [3,4-c] PYRROLE DERIVATIVES
CN112876478B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2022122009A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡咯类衍生化合物的晶型及其制备方法
WO2022194122A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用
CN114063673B (zh) * 2021-11-09 2023-03-03 万华化学集团股份有限公司 一种反应釜温度控制方法、系统及存储介质
CN116217593B (zh) * 2021-12-02 2025-05-09 江苏恩华药业股份有限公司 一种八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
US20250154158A1 (en) 2022-02-24 2025-05-15 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of seltorexant
WO2023180556A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating agitation in subjects with mild cognitive impairment or major neurocognition disorder
JP2025526300A (ja) * 2022-07-15 2025-08-13 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド エモパミル結合タンパク質阻害剤及びその使用
KR20250065855A (ko) * 2022-09-14 2025-05-13 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 질소 함유 헤테로고리의 다환식 화합물의 유리 염기 결정형 및 이의 제조 방법
US20250188095A1 (en) * 2022-11-23 2025-06-12 Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd DISUBSTITUTED OCTAHYDROPYRROLO[3,4-c]PYRROLYL METHYL KETONE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2024125395A1 (zh) * 2022-12-12 2024-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种取代四氢环戊基[c]吡咯衍生物、制备方法、中间体及其应用
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators
WO2025003991A1 (en) 2023-06-29 2025-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating depression using seltorexant
CN120383601A (zh) * 2024-01-29 2025-07-29 成都康弘药业集团股份有限公司 食欲素受体调节剂及其制备方法和用途
WO2025242852A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Seltorexant for use in treating major depressive disorder with insomnia symptoms
CN120829435A (zh) * 2024-06-28 2025-10-24 艾斯拓康生物医药(天津)有限公司 一类含氮螺环的化合物及其制备方法和应用
CN118580243B (zh) * 2024-08-07 2025-01-03 艾斯拓康生物医药(天津)有限公司 一类含氮并环化合物及其制备方法和应用
CN119039301B (zh) * 2024-10-31 2025-09-02 江苏豪森药业集团有限公司 一种含氮杂环的多环化合物晶型ⅰ的制备方法

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503310A (nl) 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
CA2222322A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EP1288202A4 (en) 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002070527A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Akzo Nobel N.V. Mass-selective purification of organometallics
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
BR0210609A (pt) 2001-06-28 2004-07-20 Smithkline Beecham Plc Derivados de amina cìclica n-aroila como antagonistas do receptor da orexina
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB2383315B (en) 2001-12-18 2005-04-06 Christopher Donald Clarke Vehicle imaging system
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
ES2278197T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona.
US7279578B2 (en) 2002-10-11 2007-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MXPA05010137A (es) 2003-03-26 2005-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para usarse como antagonistas del receptor de orexina.
DE602004011204T2 (de) 2003-04-28 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
US20040242641A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
TW200507850A (en) 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
WO2005023231A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polypyrimidine tract binding protein promotes insulin secretory granule biogenesis
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20050176680A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Sepracor, Inc. Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
PT1751111E (pt) 2004-03-01 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435830B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20070270417A1 (en) 2004-07-22 2007-11-22 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
EP1781670A1 (en) 2004-07-22 2007-05-09 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin derivatives for treating microbial infections
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2579227A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as cb1 antagonists
WO2006056848A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Pfizer Limited Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives
DE102004061344A1 (de) 2004-12-20 2006-07-06 Siemens Ag Verfahren zur sicheren Auslegung eines Systems, zugehörige Systemkomponente und Software
US20060258672A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Multicyclic compounds and methods of their use
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US20080175795A1 (en) 2005-06-30 2008-07-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
JP2009506061A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジアザスピロデカンオレキシン受容体拮抗薬
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007126934A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
EP2001485B1 (en) 2006-03-29 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
ATE496051T1 (de) 2006-04-26 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolotetrahydropyridinderivate als orexinrezeptorantagonisten
WO2007146761A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
CA2657787A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck And Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
DE602007012910D1 (de) 2006-08-15 2011-04-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidinverbindungen als orexin-rezeptor-antagonisten
WO2008026149A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6, 7,8-hexahydro-i^1s-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
CA2662835A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Remy Lemoine Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents
TW200823227A (en) 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO2008052139A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
CA2668811A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20110077200A1 (en) 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
ATE545647T1 (de) 2006-12-22 2012-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazoä1,5-aüpyrazinderivat
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
JP2010525077A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
CA2688776A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Oxo bridged diazepan orexin receptor antagonists
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE524466T1 (de) 2007-07-03 2011-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-azabicycloä3.3.0üoktanverbindungen
EP2176258A1 (en) 2007-07-03 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
GB0712888D0 (en) 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009011775A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20100046047A (ko) 2007-07-27 2010-05-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체
US20090036422A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Henner Knust Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists
AU2008288151A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
WO2009040730A2 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
EP2214676B1 (en) 2007-10-29 2012-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
DE102007052177A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Novega Produktionssysteme Gmbh Ortungsbake
EP2058001A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
BRPI0821676A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação dos compostos.
CN101903372B (zh) 2007-12-21 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN105168219B (zh) 2008-05-27 2018-11-20 细胞内治疗公司 用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物
ES2386526T3 (es) 2008-07-29 2012-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrolidin-3-ilmetilaminas, como antagonistas de orexina
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US20100267730A1 (en) 2008-10-09 2010-10-21 Giuseppe Alvaro Novel compounds
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
AU2009307918A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
AU2009307913A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP2012506379A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二置換アゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
AU2009307916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
EP2349269A4 (en) 2008-10-21 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme 2,5-DISUBSTITUTED PIPERIDINOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2350061B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8703770B2 (en) 2008-10-30 2014-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
US8399494B2 (en) 2008-10-30 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
JP2012509911A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
WO2010060472A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists
JP2012509910A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
JP2012510494A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
AR074426A1 (es) 2008-12-02 2011-01-19 Glaxo Group Ltd Compuesto de n-(((1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)3-azabiciclo (4,1.0)hept-4-il) metil)-2-heteroarilamina, su uso para la prepracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere un antagonista de un receptor de orexina humana y composicion farmaceutica que lo comprende
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US20100214135A1 (en) 2009-02-26 2010-08-26 Microsoft Corporation Dynamic rear-projected user interface
WO2010122151A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
ES2585806T3 (es) 2009-10-23 2016-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
US8877773B2 (en) 2009-10-24 2014-11-04 Indiana University Research And Technology Corporation Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
TWI410630B (zh) 2009-11-10 2013-10-01 Ct Lab Inc 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物
PL2516425T3 (pl) 2009-12-23 2016-03-31 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibitory kinaz aminopirydynowych
PH12013501206A1 (en) 2010-12-17 2018-04-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrazole derivative
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2708537A4 (en) 2011-05-10 2014-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROAROMATIC RING DERIVATIVE
EP2730573A4 (en) 2011-07-05 2014-12-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd METHYLPIPERIDINDERIVAT
US9029364B2 (en) 2011-10-21 2015-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US9493481B2 (en) 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US9266870B2 (en) 2012-06-15 2016-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Heteroaromatic methyl cyclic amine derivative
JP2014015452A (ja) 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
WO2013187466A1 (ja) 2012-06-15 2013-12-19 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
JP2014111586A (ja) 2012-11-09 2014-06-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
WO2014085208A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
JP2016028017A (ja) 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2014141480A (ja) 2012-12-28 2014-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2015018027A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole orexin receptor antagonists
IL305990B2 (en) 2013-12-03 2025-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Long-acting injectable composition comprising polymeric microspheres of heterocycle fused gamma-carboline compounds or a pharmaceutical composition for sustained or delayed release comprising the compounds and their use in the treatment of bipolar disorder i and/or bipolar ii disorder
US9586934B2 (en) 2013-12-09 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
JP5930010B2 (ja) 2013-12-13 2016-06-08 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2015131802A (ja) 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
US9617246B2 (en) 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
WO2015123355A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP2017100950A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキソ複素環誘導体
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
CN105377840B (zh) 2014-05-28 2017-12-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
US20160051533A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Ladd Research LLC Diagnosis and pharmacological treatment of seasonal affective disorder and symptoms of seasonality
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
US10828302B2 (en) * 2016-03-10 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2020023723A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2735411T3 (es) 2019-12-18
AU2015242975A1 (en) 2015-11-05
EA201270591A1 (ru) 2012-11-30
EP3093291A1 (en) 2016-11-16
RS59004B1 (sr) 2019-08-30
KR101859409B1 (ko) 2018-05-18
ME02437B (me) 2016-09-20
AR114667A2 (es) 2020-09-30
US20210347781A1 (en) 2021-11-11
EP2491038B1 (en) 2016-04-06
SI3093291T1 (sl) 2019-08-30
JP2013508403A (ja) 2013-03-07
CL2010001162A1 (es) 2011-04-08
PL2491038T3 (pl) 2016-10-31
HK1231463A1 (en) 2017-12-22
IL219234A (en) 2015-02-26
PT2491038T (pt) 2016-07-14
US9079911B2 (en) 2015-07-14
CA2778484A1 (en) 2011-04-28
ES2585806T3 (es) 2016-10-10
BR112012010820A2 (pt) 2016-04-05
US20150335651A1 (en) 2015-11-26
EP2491038A1 (en) 2012-08-29
AU2010310595A1 (en) 2012-05-17
SMT201600216B (it) 2016-08-31
SMT201900392T1 (it) 2019-09-09
KR20120105449A (ko) 2012-09-25
US11667644B2 (en) 2023-06-06
MX2012004753A (es) 2012-09-07
IL219234A0 (en) 2012-06-28
EP3581575A1 (en) 2019-12-18
JP5759470B2 (ja) 2015-08-05
WO2011050198A1 (en) 2011-04-28
NI201200062A (es) 2013-04-19
CN102781942A (zh) 2012-11-14
CN102781942B (zh) 2015-09-23
AU2010310595B2 (en) 2015-07-16
CY1121848T1 (el) 2020-07-31
UY32966A (es) 2011-04-29
JOP20180019B1 (ar) 2023-09-17
PT3093291T (pt) 2019-07-25
US20140179697A1 (en) 2014-06-26
HUE028650T2 (en) 2016-12-28
UA107812C2 (xx) 2015-02-25
US20170129901A1 (en) 2017-05-11
ME03452B (me) 2020-01-20
NZ599629A (en) 2013-12-20
USRE48841E1 (en) 2021-12-07
US12378254B2 (en) 2025-08-05
DK2491038T3 (da) 2016-07-18
PL3093291T3 (pl) 2019-11-29
TR201910327T4 (tr) 2019-07-22
AU2015242975B2 (en) 2017-06-01
PH12012500796A1 (en) 2012-11-26
AR078731A1 (es) 2011-11-30
US8653263B2 (en) 2014-02-18
HRP20191220T1 (hr) 2019-10-18
LT3093291T (lt) 2019-07-10
KR20170135989A (ko) 2017-12-08
US20240109901A1 (en) 2024-04-04
JO3267B1 (ar) 2018-09-16
CO6541572A2 (es) 2012-10-16
DK3093291T3 (da) 2019-07-29
HRP20160781T1 (hr) 2016-09-23
EP3093291B1 (en) 2019-05-08
CA2778484C (en) 2018-07-31
US11059828B2 (en) 2021-07-13
SI2491038T1 (sl) 2016-08-31
KR101859400B1 (ko) 2018-05-18
EA022766B1 (ru) 2016-02-29
JOP20180019A1 (ar) 2019-01-30
CR20120273A (es) 2012-10-25
US20200048263A1 (en) 2020-02-13
HK1175463A1 (zh) 2013-07-05
ECSP12011908A (es) 2012-07-31
PE20110404A1 (es) 2011-07-08
CY1117743T1 (el) 2017-05-17
KR20170136645A (ko) 2017-12-11
US20120208812A1 (en) 2012-08-16
HUE043962T2 (hu) 2019-09-30
TWI481613B (zh) 2015-04-21
TW201217377A (en) 2012-05-01
BR112012010820B1 (pt) 2021-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12378254B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
US9586962B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2491031A1 (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
HK1231463B (en) Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
HK1175463B (en) Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators