TR201910327T4 - Oreksin reseptör modülatörleri olarak di-ornatılmış oktahidropirrolo [3,4-c]pirroller. - Google Patents

Oreksin reseptör modülatörleri olarak di-ornatılmış oktahidropirrolo [3,4-c]pirroller. Download PDF

Info

Publication number
TR201910327T4
TR201910327T4 TR2019/10327T TR201910327T TR201910327T4 TR 201910327 T4 TR201910327 T4 TR 201910327T4 TR 2019/10327 T TR2019/10327 T TR 2019/10327T TR 201910327 T TR201910327 T TR 201910327T TR 201910327 T4 TR201910327 T4 TR 201910327T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
pyrrole
sample
triazol
phenyl
Prior art date
Application number
TR2019/10327T
Other languages
English (en)
Inventor
Chai Wenying
A Letavic Michael
S Ly Kiev
J Pippel Daniel
A Rudolph Dale
C Strother Kathleen
M Savall Brad
R Shah Chandravadan
T Shireman Brock
Soyode-Johnson Akinola
M Stocking Emily
M Swanson Devin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TR201910327T4 publication Critical patent/TR201910327T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, belirli iki kez ornatılmış oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol bileşikleri, bunları için farmasötik kompozisyonlar, bunların hazırlanma metotları ve bunların oreksiyon reseptörünün modülasyonu için ve oreksiyon reseptör aktivitesinin aracılık ettiği hastalık durumları, bozukluklar ve koşulların tedavisi için kullanımları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME OREKSIN RESEPTÖR MODÜLATÖRLERI OLARAK DI-ORNATILMIS OKTAHIDROPIRROLO [3,4-C]PIRROLLER BULUSUN ALANI Mevcut bulus, belirli iki kez ornatilmis oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol bilesikleri, bunlari için farmasötik kompozisyonlar, bunlarin hazirlanma metotlari ve bunlarin oreksiyon reseptörünün modülasyonu yöntemleri için ve oreksiyon reseptör aktivitesinin aracilik ettigi hastalik durumlari, bozukluklar ve kosullarin tedavisi için kullanimlari ile ilgilidir. BULUSUN ARKA PLANI Oreksin (ya da hipokretin) sinyallesmesine iki reseptör ve iki peptid agonisti aracilik etmektedir. Burada bundan sonra oreksinler olarak adlandirilan iki oreksin peptidi (oreksin A ve oreksin B), oreksin-1 ve oreksin-2 reseptörleri adi verilen iki yüksek afiniteli reseptöre baglanir. Oreksin-1 reseptörü oreksin A'dan yana seçicidir, diger taraftan oreksin-2 reseptörü her iki oreksine benzer afinitelerle baglanir. Oreksinler ayni genin, prepro oreksinin klevaj ürünleridir. Prepro-oreksin eksprese eden merkezi sinir sistemi nöronlarinda, oreksinin üretildigi prekürsör, perifornikal nükleus, dorsal hipotalamus ve lateral hipotalamus'ta bulunur (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, beynin çogu alanina yansir ve rostral olarak burun soganlarina ve kaudal olarak omurilige uzanir (van den Pol, A. N. et al., Oreksin projeksiyonlari ve oreksin reseptörlerini eksprese eden nöronlarin genis CNS dagilimi beslenme, içme, uyarilma, stres, ödül, metabolizme ve üreme gibi çesitli fizyolojik islevlerde oreksinin rol oynadigini düsündürmektedir (T. Sakurai, Nature Prepro-oreksin eksprese eden hücrelerin hedeflenen nekrozu, oreksinlerin çogu fizyolojik olarak önemli rolünün uyarilma, beslenme ve netabolizme üzerinde etkileri olmasinin Hmhtemel oldugunu düsündürmektedir (J. Hara et al., Neuron, 2001, 30, 345-354). Vagus siniri vasitasiyla belirgin bir oreksin nöronal projeksiyonu muhtemelen kardiyak parametreler (W. K. Samson et gastrik motilite (A. L. Kirchgessner and M. -T. Liu, Neuron, aracilik eder. Çesitli kanit hatlari, oreksin sisteminin önemli bir uyarilma modülatörü oldugunu göstermektedir. Oreksinler uygulana kemirgenlerin intraserebroventriküler olarak daha fazla uyanik zaman geçirmektedir (Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726- 730). Uyarilma üzerindeki oreksin aracili etkiler, tuberomamiler nükleusta (TMN) histaminerjik nöronlara oreksin nöronal projeksiyonlari ile baglantilandirilmistir (Yamanaka et al., nöronlari oreksin-2 reseptörünü primer olarak ve oreksin-1 reseptörünü daha az ölçüde eksprese etmektedir. Prepro oreksin geni knock-out olmus kemirgenler ya da oreksijenik nöronlari lezyona ugramis olanlar, narkolepsiye benzer degisen uyuma/uyaniklik döngüleri sergilemektedir (Chemelli et al., Cell modellerinin, mutant ya da fonksiyonel olmayan oreksin-2 reseptörlerine sahip oldugu gösterilmistir (Lin et al., Cell hipotalamustaki oreksinerjik nöronlarin immün ablasyonu ile iliskili olan oreksin sinyallesmesi yoksunlugu ile (Mignot et 2 genindeki mutasyonlarla (Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991-997) iliskili oldugu görülmektedir. Ikili oreksin-l/Z reseptör antagonisti ACT-078573 ile tedavi edilen ratlar, köpekler ve insanlarin (Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, (elektroensefalografik) uyku belirtileriyle birlikte azalan dakiklik sergiledikleri bulgusu, oreksin sisteminin uyarilma, uyku ve uyaniklik durumlarinin düzenlenmesindeki rollerini destekleyen kanit saglamaktadir. EEG verileri, oreksin-Z'nin, uyku/uyanikligin modülasyonunda oreksin-l'den daha önemli olabildigini göstermektedir (P. Malherbe et al., Molecular döngüsündeki bozukluklar bu nedenle muhtemelen oreksin-2 reseptör antagonist terapisi için hedeftir. Bu gibi bozukluklarin örnekleri uyku-uyaniklik geçis bozukluklari, uykusuzluk, huzursuz bacak sendromu, jet-lag, uyku düzeninin bozulmasi ve nörolojik bozukluklari (örnegin maniler, depresyonlar, manik depresyon, sizofreni ve agrili sendromlar (örnegin fibromiyalji, nöropatik agri)) izleyen uyku bozukluklarini kapsamaktadir. Oreksin sistemi ayni zamanda beyim dopamin sistemleri ile etkilesmektedir. Farelerde oreksinlerin intraserebroventriküler enjeksiyonlari farelerde lokomotor aktivitesi, hazirlanma (grooming) ve stereotipiyi arttirmaktadir; bu davranissal etkiler D2 dopamin reseptör antagonistlerinin uygulanmasiyla tersine çevrilmektedir (Nakamura et al., Brain Research, 873(1), 181-7). Bu yüzden, oreksin-2 Hwdülatörleri çesitli nörolojik bozukluklari tedavi etmek için kullanisli olabilir; örnegin katatoniyi tedavi etmek için agonistler* ya da yukari yönlü düzenleyiciler, Parkinson hastaligini, Tourette sendromunu, anksiyete, deliryum ve demanslari tedavi etmek için antagonistler ya da asagi yönlü düzenleyiciler. Yakin zamanli kanitlar, oreksinin Alzheimer hastaliginin patojenezindeki bir rolünü göstermektedir (Kang et al, Science Express, 2009, 1-10). Amiloid-beta'nin beyin interstisyel sivi düzeylerinin uyku yoksunlugu olan hem insanlar hem de kemirgenlerde günlük olarak dalgalandigi ve amiloid-beta'nin beyin interstisyel sivi düzeylerinde önemli artislara yol açtigi kanitlanmistir. Kemirgenlerde ikili oreksin antagonistinin infüzyonu, amiloid-beta'nin intrerstisyel düzeylerini suprese etmis ve amiloid-beta'nin dogal ikili varyasyonunu ortadan kaldirmistir. Interstisyel akiskan amiloid-beta düzeylerindeki azalma Alzheimer hastaliginin bir isareti olan düsük amiloid plak formasyonu ile iliskilendirilmektedir ve sonuç olarak, uyku zamaninin düzenlenmesi potansiyel olarak amiloid-beta agregasyonunü inhibe edebilir` ve Alzheimer hastaliginin progresyonunu yavaslatabilir. Oreksin nöronlari ödül fonksiyonu ile iliskili çogu beyin bölgesine uzanir (T. Sakurai, supra) ve ilaç alimi, ödül ve haklarin iadesinin hayvan modellerine odaklanan arastirmalar, oreksin sistemi ve bagimlilik arasindaki bagi genisletmistir. Kapsamli bir veri seti, kötüye kullanilan ilaçlarin. oreksin sistemini aktive ettigini ve bunun. da ilaç ödülü veya ilaç aramayi arttirdigini düsündürmektedir (G. Aston-Jones et al., 3111) ve amfetamin (C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58(1),185-94) ve oreksin sistemi arasindaki etkilesimler kanitlanmistir. Çesitli laboratuvarlardan ek çalismalar, Oreksin sistemi ve etanol tüketimi arasindaki önemli bir iliskiyi ortaya koymustur. Örnek olarak, alkol tercih eden bir rat susunda etanol tüketiminin, lateral hipotalamasta oreksin mRNA'sini yukari yönlü regüle ettigi ve bir Oreksin-l reseptör antagonistinin etanola yanit veren operanti azalttigi gösterilmistir (Lawrence, antagonisti ile tedavinin de etanola yanit veren operanti azalttigi gösterilmistir (Richards, et. al., Psychopharmacology, baglamsal hak iadesini takiben oreksin nöronlarinin artan Fos aktivasyonunu ortaya koymustur (Dayas, et. al., Biol. hipotalamusun paraventriküler nükleusuna ya da lateral hipotalamusta oreksin infüzyonunu takiben artmis etanol tüketimini ortaya koymustur (Schneider, et. al., Alcohol. Clin. sisteminin modülasyonunun alkol tercihini etkiledigine ve bu nedenle oreksin reseptör antagonistlerinin alkolizni tedavisi için kullanisli olabilecegine iliskin kanit saglamaktadir. Oreksinler ve bunlarin reseptörleri, oreksinlerin in vitro olarak motiliteyi arttirdiginin (Kirchgessner* & Liu, Neuron stimüle ettiginin (Takahashi et al., Biochenu Biophys. Res. hem. miyenterik hem de submukozal pleksusunda saptanmistir. Vagotomi veya atropin oreksinin bir intraserebroventriküler enjeksiyonunun gastrik asit sekresyonu üzerindeki etkisini önlediginden, bagirsak üzerinde oreksin aracili etkiler vagus siniri vasitasiyla bir korumayla (van den Pol, 1999, supra) yönetilebilir (Takahashi et al-, 1999, supra)- Oreksin reseptör antagonistleri ya da oreksin reseptör aracili sistemlerin diger asagi yönlü düzenleyicileri bu nedenle ülserler, iritabl bagirsak sendromu, diyare ve gastroözofajiyal reflü için potansiyel tedavilerdir. Vücut agirligi da oreksin aracili istah ve metabolizme düzenlemesinden etkilenebilir (T. Sakurai et al., -30). Oreksinin metabolizma ve istah üzerindeki bazi etkileri bahsedildigi gibi oreksinlerin gastrik motilite ve gastrik asit sekresyonunu degistirdigi bagirsakta aracilik edilebilir. Oreksin reseptör antagonistleri bu nedenle fazla kilo veya obezitenin ve fazla kilo veya obezite ile iliskili durumlarin, örnegin insülin direnci, tip II diyabet, hiperlipidemi, safra taslari, anjin, hipertansiyon, nefessizlik, tasikardi, infertilite, uyku apnesi, sirt ve eklem agrisi, varisli damarlar ve osteoartritin tedavisinde muhtemelen kullanisli olacaktir. Bunun aksine, oreksin reseptör agonistleri, hipotansiyon, bradikardi, amenore ve iliskili infertilite ve anoreksi ve bulimi gibi yeme bozukluklari gibi düsük kilo ve iliskili durumlarin tedavisinde muhtemelen kullanisli olacaktir. Intraserebroventriküler olarak uygulanan oreksinlerin, serbest hareket eden (uyanik) hayvanlarda (Samson et al., Brain Res. R1780-Rl785) ve üretanla anestezi uygulanmis hayvanlarda (Chen verecek sekilde ortalama arter basinci ve kalp hizini arttirdigi gösterilmistir. Oreksin reseptör agonistleri bu nedenle hipotansiyon, bradikardi, bunlarla iliskili kalp yetmezliginin tedavisi için aday olabilir, diger yandan oreksin reseptör antagonistleri hipertansiyon, tasikardi ve diger aritmiler, anjina pektoris ve akut kalp yetmezliginin tedavisi için kullanisli olabilir. Yukaridaki tartismadan, oreksin reseptör modülatörlerinin, bir uygulamada oreksin-2 reseptörü modülatörlerinin tanimlanmasinin, bu reseptör sistemlerinin aracilik ettigi çok çesitli bozukluklarin tedavisi için terapötik ajanlarin gelistirilmesinde çok avantajli olacaklari görülebilir. Buradaki bir referanstan alinti, bu referansin mevcut bulusa göre önceki teknik olarak elverisli oldugunun kabulü olarak yorumlanmayacaktir. Çesitli küçük moleküllü oreksin reseptör modülatörleri rapor edilmistir, örnegin N-aroil siklik amin türevleri (Uluslararasi sulfonilamino-asetik asit türevleri (Uluslararasi Yayin No. WO 2007), amidoetiltioeter türevleri (Uluslararasi Yayin No. WO 2008), köprülenmis diazepan türevleri (Uluslararasi Yayin No. WO February 19, 2009), heteroaril türevleri (Uluslararasi Yayin No. 2009), N,N- diornatilmis-l,4-diazepan türevleri (Cox et al, 3001), Oreksin /Hipokretin reseptör ligandlari (Boss, et al., diazabisiklo[4. 2. 1]nonan1ar (Coleman et al, Bioorganic & oreksin reseptör antagonisti, [(7R)-4- (5-Kloro-1,3- benzoksazol-Z-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il][5-metil-2-(2H- 1,2,3-triazol- 2-il)fenil]metanon, (Cox, et. al., Journal of 2,5-diornati1mis benzamid türevleri (Uluslararasi Yayin No WO (Uluslararasi Yayin No WO 201048012), ornatilmis diazepan triazolil benzoil piperidin türevleri (Uluslararasi Yayin No WO 1,4-diazapan türevleri (Coleman et al, Bioorganic & Medicinal imidazopiridilmetil ornatilmis piperidin türevleri 1. 0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamin türevleri (Uluslararasi piridinilkarbonil)-3-azabisiklo[4. 1. O]hept-4-il]metil}-2- imidazopirimidin türevleri (Uluslararasi Yayin No WO sahip olan potent oreksin reseptör modülatörlerine ihtiyaç bulunmaktadir. Aktif merkezi sinir sistemi ajanlari olarak (Uluslararasi Yayin 14, 2002), d7 asetilkolin reseptör modülatörleri (US inhibitörleri, kanser gibi androjen reseptörü ile iliskili durumlarin tedavisi için androjen reseptör ligandlari olarak (WO hastaliklar ve otoimmün hastaliklarin tedavisi için histon 2006) ornatilmis diaza-bisiklik bilesikler rapor edilmistir. edilen yararli oldugu düsünülen oktahidropirolo [3,4-c] pirol bilesiklerine iliskindir. BULUSUN ÖZETI Belirli di-ornatilmis oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol türevlerinin oreksin modüle edici aktiviteye sahip olduklari saptanmistir. Dolayisiyla, bu bulus, sirasiyla buraya eklenen ve referans yoluyla dahil edilen bagimli ve bagimsiz istemler tarafindan tanimlanan genel ve tercih edilen uygulamalara yöneliktir. Genel bir bakis açisinda, bu bulus Formül (I)'e sahip olan bir kimyasal antiteye yönelik olup: R?, bir veya iki Ra üyesi ile ikame edilmis veya ikame edilmemis ve R10 ile orto pozisyonunda ikame edilmis fenildir; Ra, halo, Cp4 alkil veya Cp4 alkoksidir; Rh, halo veya Cp4 alkil ile ikame edilmis veya ikame edilmemis triazol veya pirimidindir; R2, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla üye ile ikame edilen iki azot üyesi içeren 6 üyeli bir heteroaril halkasidir: halo, Cb4 alkil, CD3, D, Cp4 alkoksi, siklopropil, morfolin-Z- il,CO2CL4alkil, ama, anca, C(O)N (CLÄ alkil) 2, CF3, CN, OH, N02, N (Ciq alkil)2, fenil, furan-Z-il, tiyofen-Z-il, 1 H-pirazol-4- il ve pirolidin-l-il; veya bir Formül (I) bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Burada açiklanan Formül (1)'in kimyasal antitesi olup: Rl ifadesi asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir üyedir: A) bir veya iki Ra üyesi ile ornatilmis veya ornatilmamis ve orto pozisyonunda R? ile ornatilmis fenil; R? ifadesi bagimsiz olarak asagidakilerden olusan gruptan seçilir: -H, halo, - Cu 4alkil, -Ciqalkoksi, ve -N02, burada iki bitisik Ra üyesi bir alti üyeli aromatik halka olusturmak için bir araya gelebilir; Rb ifadesi asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir üyedir: a) halo, -Cy4alkoksi, -Ciaalkil,-CF3, -OCF3, ya da -CN: b) bir oksijen ya da bir sülfür* üyesi içeren 5-üyeli heteroaril halkasi; 0) bir, iki ya da üç nitrojen üyesi içeren, istege bagli olarak bir oksijen üyesi içeren, halo ya da -CLAalkil ile ornatilmis ya da ornatilmamis 5-6 üyeli heteroaril halkasi; ve d) halo, -CH3i Ya da -Cngle ornatilmis ya da ornatilmamis B) Bir ya da iki Rc üyesi ile ornatilmis ya da ornatilmamis ve Rd ile ornatilmis piridin, burada Rd ifadesi Rl ile tutunma noktasina bitisik konumlandirilir; Rc ifadesi Cb4alkildir; Rd ifadesi asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir üyedir: a) asagidakilerden olusan gruptan seçilen 5-6 üyeli heteroaril halkasi; lH-l,2,3-triazol-1-il, 2H-l,2,3- triazol-Z- il, l H-pirazol-S-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, piridinil, 3-metil-piridin-2-il; 1- (tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H- pirazol-S-il), fenil, ve pirimidin-Z-il; ve b) -CF3, -Br, ve -Ciaalkoksi; C) asagidakilerden olusan gruptan seçilen 5 üyeli heteroaril halkasi: 2-metil-l,3-tiazol-il, l H-pirazol-5-il, oksazol, izoksazolil, tiofen-Z-il, ve furan-Z-il, her biri -F ile ornatilmis ya da ornatilmamis fenille ornatilmistir; ve D) asagidakilerden olusan gruptan seçilen 5-13 üyeli aril veya heteroaril halkasi: 3-metilfuran-2-il, 9H-fluoren, kuinolin, sinolin; 3- (lH-pirrol-l-il)tiofen-Z-il, 8-[1,2,3]- triazol-Z-il-naftalen-l-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, lH-indol-7-il, 4-floronaftalen-l-il, ve naftalen-l-il; R2 ifadesi asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir üyedir: A) asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir ya da daha fazla üyeyle ornatilan iki nitrojen üyesi içeren 6 üyeli heteroaril halkasi: halo, -Cyqalkil, -CD3, -D, -Ci- 4alkoksi, siklopropil, morfolin- 2-il, _COZCbAalkil, -CO2H, - CHzOH, -C(O)N(Ch±4alkil)2, -CF3, -CN, -OH, -NOz, -N(C1-Milkil)2, fenil, furan- 2-il, tiofen-Z-il, l H-pirazol-4-il, ve pirrolidin-l-il; B) asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir ya da iki üye ile ornatilan piridin: halo, -Cpqalkil, -Cy 4alkoksi, ve -CF3; C) asagidakilerden olusan gruptan seçilen 9 üyeli heteroaril halkasi: benzooksazol-Z-il, 6-floro-1,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6-metoksi-l,3-benzotiazol, 6-metil-1,3- benzotiazol, 6-kloro-benzotiazol-2-il, ve 4-metil-6,7-dihidro- 5H-siklopenta[d]pirimidin; D) asagidakilerden olusan gruptan seçilen 10 üyeli heteroaril halkasi: kuinoksalin-2-il, 3-metilkuinoksalin-2-il, 6,7-diflorokuinoksalin-Z-il, 3- (triflorometil)kuinoksalin, kuinolin, 4-metilkuinolin, ve 6-floroquinazolin-2-il; ve E) 4-metil-l,3,5-triazin-2-il ya da 2-metilpirimidin-4(3 Baska bir genel bakis açisinda, bu bulus Formül (II)'ye sahip olan bir kimyasal antiteye yönelik olup: içerisinde IÜ ifadesi asagidakilerden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir üye ile ornatilmis ya da ornatilmamis fenildir: -Ciaalkoksi, ve fenil; ve R4 ifadesi (5-triflorometil)-piridin-Z-il, (5-triflorometil)- pirimidin- 2-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il, ve kuinoksalin-Z- il'den olusan gruptan seçilen bir üyedir. Formül (I) ya da Formül (II)'nin bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari tarafindan baska uygulamalar saglanmaktadir. Belirli uygulamalarda, Formül (1) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesik, asagidaki detayli tarifnamede örneklendirilen ya da tarif edilenlerden seçilen bir bilesiktir. Baska bir bakis açisinda, bu bulus, oreksin reseptör aktivitesinin aracilik ettigi bir hastalik, bozukluk ya da medikal durumu tedavi etmede kullanima yönelik olarak, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerden seçilen en az bir kimyasal antitenin ve Formül (I)'e sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin etkili bir miktarini içeren farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. Bu bulusa göre farmasötik kompozisyon ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içerebilir. Baska bir bakis açisinda, mevcut bulusun kimyasal uygulamalari, oreksin reseptör modülatörleri olarak kullanislidir. Dolayisiyla, bu bulus, oreksin reseptör aktivitesini modüle etmek için söz konusu reseptörün bir denekte oldugu durum dahil olmak üzere bir metotta kullanima yönelik olarak, Formül (I) ya da Formül (II)'nin bilesikler ve Formül (I) ya da Formül (II)'nin bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan seçilen en az bir kimyasal antiteye yönelik olup, söz konusu metot oreksin reseptörünün, bahsedilen en az bir kimyasal antitenin etkili bir miktarina tabi tutulmasini içermektedir. Baska bir bakis açisinda, bulus, oreksin reseptör aktivitesinin aracilik ettigi bir hastalik, bozukluk veya tibbi durumdan muzdarip veya teshis edilmis bir denegin tedavi yönteminde kullanini için Formül (I) bilesiklerinden en› az bir kimyasal antiteye ve Formül (I) bilesiklerinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina yöneliktir. Baska bir bakis açisinda, izotopik olarak etiketli bilesiklerin çalisildigi metot metabolik çalismalarda (tercih edilen sekliyle 14C ile), reaksiyon kinetik çalismalarinda (örnegin 2H ya da 3H ile), saptama ya da görüntüleme tekniklerinde (örnegin pozitron emisyon tomografisi (PET) ya da tek foton emisyon bilgisayarli tomografisi (SPECT)), örnegin ilaç ya da substrat doku dagilimi analizlerinde ya da hastalarin radyoaktif tedavisinde kullanislidir. Özellikle, PET çalismasi için bir 18F ya da 11C - etiketli bilesik veya SPECT çalismalari için bir IÜ3 tercih edilebilir. Mevcut bulusun bir amaci, geleneksel metodolojilerin ve/veya önceki teknigin dezavantajlarindan en az birinin üstesinden gelmek ya da iyilestirmek ya da bunlara kullanisli bir alternatif saglamaktir. Bu bulusun diger uygulamalari, özellikleri ve avantajlari, bu bulusun asagidaki detayli tarifi ve uygulamasindan açik olarak anlasilacaktir. ÇIZIMLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, örneklendirilen bir C bilesiginin Toz X Isini Kirilimidir. DETAYLI AÇIKLAMA Bu bulus, takip eden terimler sözlügü ve devam eden örneklerle asagidaki tarifnameye istinaden daha ayrintili olarak anlasilabilir. Burada kullanilan sekliyle "kapsayan", "içeren" ve "ihtiva eden" terimleri açik, kisitlayici olmayan anlamlariyla kullanilmaktadir. ya da dallanmis Zincirli bir alkil grubunu göstermektedir. Alkil gruplarinin örnekleri metil (Me, ayni zamanda yapisal olarak "/" sembolü, ile gösterilebilir), etil (Et), n-propil, izopropil, bütil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil (tBu), pentil, izopentil, tert-pentil, heksil, izoheksil ve teknikte siradan uzmanlik baglaminda ve burada saglanan ögretiler baglaminda, yukaridaki örneklerden herhangi birine esdeger oldugu düsünülen gruplari kapsamaktadir. bir terminal oksijene sahip olan düz zincirli ya da dallanmis bir alkil grubunu kapsamaktadir. Alkoksi terimi metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, bütoksi, t-bütoksi, pentoksi ve benzerlerini kapsamaktadir. "Aminoalkil", "tiyoalkil" ve sirasiyla NH (ya da NR), S ve 802 ile degistirildigi alkoksiye benzerdir. kaynastirilmis polisiklik ya da her karbosikl için 3 ila 12 halka atoma sahip olan spiro polisiklik karbosikli göstermektedir. Sikloalkil gruplarinin örnekleri, dogru bir biçimde baglanmis kisimlar seklinde asagidaki antiteleri kapsamaktadir: Bir "heterosikloalkil", doymus ya da kismen doymus bir monosiklik halka yapisini göstermektedir ve karbon atomlarindan seçilen halka yapisi basina 4 ila 7 halka atoma ve nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilen iki heteroatoma sahiptir. Halka yapisi, sülfür halka üyeleri üzerinde istege bagli olarak ikiye kadar okso grubu içerebilir. Dogru bir biçimde baglanmis kisimlar formunda örnek antiteler sunlari kapsamaktadir: 3 'I 0 (Jscp O`S/0 H : Im" Q'L QJGS (S E:9.[NH C» KS:) NH. ve (çig monosiklik ya da kaynastirilmis veya spiro polisiklik, aromatik karbosikli göstermektedir (halka yapisi tümü karbon olan halka atomlarina sahiptir). (aril gruplarindaki karbon atomlari sp2 hibritlenmistir). Aril gruplarinin örnekleri asagidaki kisimlari kapsamaktadir: olan bir monosiklik, kaynastirilmis bisiklik ya da kaynastirilmis polisiklik aromatik heterosikli göstermektedir (karbon atomlarindan seçilen halka atomlarina ve nitrojen, oksijen ve sülfürden seçilen dörde kadar heteroatoma sahip olan halka yapisi). Heteroaril gruplarinin örnekleri, dogru bir biçimde baglanmis kisimlar seklinde asagidaki antiteleri kapsamaktadir: 0 N 3 /N N 0 ,o 3 3 »N Tfsm/f\x î:îîl:îî i \\ NQ` //gj:î\ | N\ 'îj Teknikte uzman olan kimseler, yukarida listelenen veya örneklenen heteroaril, sikloalkil, aril ve heterosikloalkil gruplarinin detayli olmadigini ve bu tanimlanan terimler kapsaminda ilave türlerin de seçilebilecegini kabul edeceklerdir. etmektedir. fazla ornatik tasidigi anlamina gelmektedir. "Ornatilmamis" terimi, belirtilen grubun ornatik tasimadigi anlamina gelmektedir. "Istege bagli olarak ornatilmis" terimi, belirtilen grubun ornatilmamis ya da bir veya daha fazla ornatikla ornatilmis oldugu anlamina gelmektedir. Yapisal bir sistemi tarif etmek için "ornatilmis" teriminin kullanildigi durumlarda, ornatmanin, sistem. üzerinde izin verilen her türlü degerlik pozisyonunda meydana geldigi anlamina gelmektedir. Belirtilen bir kisim ya da grubun açik bir biçimde istege bagli olarak ornatilmis ya da herhangi bir belirtilen ornatikla ornatilmis oldugu ifade edilmeyen durumlarda, böyle bir kisim ya da grubun ornatilmamis olmasinin planlandigi anlasilmaktadir. sahiptir. Dolayisiyla, örnegin tamamen ornatilmis bir fenil grubu, asagidaki gösterildigi gibi tutunma noktasi boyunca hem fenil halkasinin tutunma noktasina bitisik "orto" (o) pozisyonlarinda, hem. "meta" (m) pozisyonlarinda hem de bir para ofha Daha öz bir açiklama saglamak için, burada verilen nicel ifadelerin bazilari "yaklasik" terimi ile belirtilmez. kullanilmasin, burada verilen her miktarin, verilen asil degeri gösterdigi ve ayni zamanda teknikteki siradan uzmanliga dayali olarak mantikli bir biçimde çikartilabilen, bu belirli deger için deney ve/veya ölçüm kosullarindan dolayi esdegerleri ve yaklasik degerleri de kapsayan yaklasik degerleri de gösterdigi anlasilmaktadir. Bir verimin yüzde olarak verildigi her durumda, bu verim, verimin belirli stokiyometrik kosullar altinda elde edilebilen ayni antitenin maksimum miktarina göre verildigi bir antite kütlesini göstermektedir. Yüzde olarak verilen konsantrasyonlar, farkli bir biçimde gösterilmedigi sürece kütle oranlarini göstermektedir. burada standart anlamlarina göre birbirinin yerine kullanilmaktadir. Tamponlanmis solüsyon bir ortamin pH degerini kontrol etmek için kullanilir ve bunlarin seçimi, kullanimi ve islemi teknikte siradan uzmanliga sahip olan kimselerce bilinmektedir. Bkz. örnegin diger seylerin yani sira tampon solüsyonlarini ve tampon bilesenlerinin konsantrasyonlarinin tamponun pH degeri ile nasil iliskili oldugunu tarif eden G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Ensiklopedia of Chemistry, p. 261,5th ed. (2005). Bkz. ayni zamanda Handbook of Chemistry and Physics, 84th ed., pp. 8-37 to 8-44. Örnegin, tamponlanmis bir solüsyon, solüsyonun pH degerini yaklasik 7.5 düzeyinde tutmak için solüsyona lO:l oraninda MgSO4 ve NaHCO3 eklenerek elde Burada verilen her türlü formülün, yapisal formülle gösterilen yapilara ve ayni zamanda çesitli varyasyonlara veya formlara sahip olan bilesikleri temsil etmesi planlanmaktadir. Özellikle, burada verilen herhangi bir formüle sahip olan bilesikler asimetrik merkezlere sahip olabilir ve bu nedenle farkli enantiomerik formlarda bulunabilir. Genel formülün bilesiklerinin tüm optik izomerleri ve stereoizomerleri ve bunlarin karisimlari, formülün kapsami içerisinde düsünülmektedir. Dolayisiyla, burada verilen herhangi bir formülün bir rasemik karisimi, bir ya da daha fazla enantiomerik formu, bir ya da daha fazla diastereomerik formu, bir ya da daha fazla atropizomerik formu ve bunlarin karisimlarini göstermesi amaçlanmaktadir. Bunun yani sira, belirli yapilar geometrik izomerler olarak (yani cis ve trans izomerler), totomerler olarak ya da atropizomerler olarak bulunabilir. - ve -- sembolleri, burada gösterilen kimyasal yapilarda ayni uzamsal düzenleme anlamina gelecek sekilde kullanilmaktadir. Benzer sekilde, immmu ve wmmu* sembolleri, burada gösterilen kimyasal yapilarda ayni uzamsal düzenleme anlamina gelecek sekilde kullanilmaktadir. Ilave olarak, burada verilen her türlü formülün, bu formlarin açik bir biçimde listelenmemesi halinde bile bu bilesiklerin hidratlari, solvatlari ve polimorflarini ve bunlarin karisimlarini göstermesi amaçlanmaktadir. Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan belirli bilesikler ya da Formül (1) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari solvatlar olarak elde edilebilir. Solvatlar, solüsyon halinde veya bir kati veya kristalize formda bu bulusun bilesiklerinin bir ya da daha fazla solventle etkilesimi ya da kompleksasyonundan olusturulanlari kapsamaktadir. Bazi uygulamalarda, söz konusu solvent sudur ve solvatlar hidratlardir. Ek olarak, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin belirli kristalize formlari ya da Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ko-kristaller olarak elde edilebilir. Bu bulusun belirli uygulamalarinda, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesikler kristalize bir formda elde edilmistir. Baska uygulamalarda, Formül (1) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin kristalize formlari dogal olarak kübiktir. Baska uygulamalarda, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari kristalize bir formda elde edilmistir. Yine baska uygulamalarda, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesikler, birkaç polimorfik formdan birinde kristalize formlarin bir karisimi olarak, bir polimorfik form olarak ya da bir` amorf form olarak elde edilmistir. Baska uygulamalarda, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesikler, bir ya da daha fazla kristalize form ve/Veya polimorfik form arasinda solüsyon haline dönüstürülür. Burada bir kimyasal antiteye yapilan referans, asagidakilerden herhangi birine bir referans anlamina gelmektedir: (a) bu kimyasal antitenin asil söylenen formu, ve (b) bilesigin adi verildigi düsünülen ortamda bu kimyasal antitenin formlarinin hepsi. Örnegin, burada R-COOH gibi bir bilesige yapilan referans, örnegin R-COOH(5), R-COOH(5M), ve R-COO-(sd)'un herhangi birine referansi kapsamaktadir. Bu örnekte, örnegin bir tablet ya da bazi baska kati farmasötik kompozisyon ya da preparasyonda olabildigi gibi R-COOH(S) kati bilesigi göstermektedir; R-COOH(sm) bir solvent içerisinde bilesigin ayrismamis formunu göstermektedir; ve R-COO- (mi) bir solvent içerisinde bilesigin ayrismamis formunu göstermektedir, örnegin bu ayrismamis form dikkate alinan ortamda ayrismadan sonra R- COO-`yu veren R-COOH'tan, bunun bir tuzundan ya da baska bir antiteden türetilsin veya türetilmesin, bir sulu ortamda bilesigin ayrismamis formunu göstermektedir. Baska bir örnekte, gibi bir ifade, bu antitenin bu nmruziyetin meydana geldigi ortamda bulunan R-COOH bilesiginin formuna ya da formlarina tabi tutulmasini göstermektedir. Yine baska bir örnekte, "bir antitenin R-COOH formülüne sahip olan bir bilesikle reaksiyon sokulmasi" gibi bir ifade, (a) bu reaksiyonun meydana geldigi ortamda bulunan bu antitenin kimyasal olarak ilgili formda ya da formlarda, (b) bu reaksiyonun meydana geldigi ortamda bulunan R- COOH bilesiginin kimyasal olarak ilgili formu ya da formlariyla reaksiyona sokulmasini göstermektedir. Bu bakimdan, bu antitenin örnegin sulu bir ortamda olmasi halinde, R-COOH bilesiginin bu ayni ortamda oldugu ve bu nedenle antitenin R-COOH(M) ve/Veya R-COO- (aq) gibi türlere tabi tutuldugu anlasilmaktadir, burada göre "sulu" anlamina gelmektedir. Bu terminoloji örneklerinde karboksilik bir asit fonksiyonel grubu seçilmesi; bununla birlikte bu seçenek kisitlama olarak planlanmamistir ve yalnizca açiklama amaçlidir. Benzer örneklerin, bunlarla kisitli olmamak kaydiyla hidroksil, bazik nitrojen üyeleri, örnegin aminler ve bilesigi içeren ortamda bilinen tarzlara göre etkilesen yad a dönüsen baska her türlü grup gibi baska fonksiyonel gruplar açisindan saglanabilecegi anlasilmaktadir. Bu etkilesimler ve transformasyonlar, bunlarla kisitli olmamak kaydiyla ayrisma, birlesme, totomerizm, solvoliz, örnegin hidroliz, solvasyon, örnegin hidrasyon, protonasyon ve deprotonasyonu kapsamaktadir. Bu bakimdan baska herhangi bir örnek burada saglanmamaktadir, zira belirli bir ortamda bu etkilesimler ve transformasyonlar teknikte siradan uzmanliga sahip olan herhangi birisi tarafindan bilinmektedir. Baska bir örnekte, burada kendi zwitteriyonik formunda açik bir biçimde isimlendirilmemis olsa bile, bir zwitteriyon olusturdugu bilinen bir bilesik gösterilerek, burada bir zwitteriyonik bilesik kapsama alinmaktadir. Zwitteriyon, zwitteriyonlar ve bunlarin es anlamlilari zwitteriyonik bilesikler gibi terimler iyi bilinen standart IUPAC tarafindan onayli isimlerdir ve tanimli bilimsel isimlerin standart setlerinin parçasidir. Bu bakimdan, zwitteriyon adina, moleküler antitelerin Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) sözlügü tarafindan CHEBI:27369 ad tanimlamasi tahsis edilmistir. Genel olarak iyi bilindigi gibi, bir zwitteriyon ya da zwitteriyonik bilesik, zit isarete sahip olan formal birim yüklerine sahip olan nötr bir bilesiktir. Bazen bu bilesikler "iç tuzlar" olarak adlandirilmaktadir. Diger kaynaklar bu bilesikleri "dipolar iyonlar" olarak göstermektedir, buna karsin bu terim yine baska kaynaklar tarafindan bir hatali isim olarak farz edilmektedir. Spesifik bir örnek olarak, aminoetanoik asit (amino asit glisin) HzNCHzCOOH formülüne sahiptir ve bazi ortamlarda (bu durumda nötr ortamda) +H3NCH2COO' zwitteriyonu formunda bulunur. Bu terimlerin bilinen ve iyi yerlesmis anlamlarinda zwitteriyonlar, zwitteriyonik bilesikler, iç tuzlar ve dipolar iyonlar, her durumda teknikte siradan uzmanliga sahip olan kimselerce takdir edilecegi üzere bu bulusun kapsami içerisindedir. Teknikte siradan uzmanliga sahip olan kimselerce kabul edilecek her uygulamanin adlandirilmasina ihtiyaç olmadigindan, bu bulusun bilesikleri ile iliskilendirilen zwitteriyonik bilesiklerin hiçbir yapisi burada açik bir biçimde verilmemektedir. Bununla birlikte bunlar bu bulusun uygulamalarinin parçasidir. Bu bakimdan burada baska herhangi bir örnek burada saglanmamaktadir, zira belirli bir bilesigin çesitli formlarina yol açan belirli bir ortamda bu etkilesimler ve transformasyonlar teknikte siradan uzmanliga sahip olan herhangi birisi tarafindan bilinmektedir. Burada verilen her formülün ayni zamanda bilesiklerin etiketlenmemis formlarini ve ayni zamanda izotopik olarak etiketlenmis formlarini göstermesi amaçlanmaktadir. Izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, bir ya da daha fazla atomun seçilen atom kütlesi ya da kütle numarasina sahip olan bir atomla degistirilmesi disinda verilen formüllerle gösterildigi yapilara sahiptir. Bu bulusun bilesiklerine dahil edilebilen izotoplarin örnekleri hidrojen, karbon, nitrojen, oksijen, fosfor, flor ve klor izotoplarini, örnegin sirasiyla 2H, 3H, 11C, 1%L 14C, 15N, olarak etiketli bilesikler metabolik çalismalarda (tercih edilen sekliyle 14C ile), reaksiyon kinetik çalismalarinda (örnegin ZH ya da 3H ile), saptama ya da görüntüleme tekniklerinde (örnegin pozitron emisyon tomografisi (PET) ya da tek foton emisyon bilgisayarli tomografisi (SPECT)), örnegin ilaç ya da substrat doku dagilimi analizlerinde ya da hastalarin radyoaktif tedavisinde kullanislidir. Özellikle, PET çalismasi için bir 18F ya da 11C -etiketli bilesik veya SPECT çalismalari için bir IU3 tercih edilebilir. Ayrica, döteryum (yani 2H) gibi daha agir izotoplarla ornatma, daha büyük metabolik stabiliteden kaynaklanan belirli terapötik avantajlar, örnegin yükselmis in Vivo yarilanma ömrü ya da azalmis dozaj gereksinimleri saglayabilir. Bu bulusun izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri ve bunlarin ön ilaçlari sema veya örneklerde ve asagida tarif edilen preparasyonlarda ifsa edilen prosedürler gerçeklestirilerek.ve kolayca tedarik edilebilen izotopik olarak etiketlenmis bir ayiraç, izotopik olmayan bir etiketli ayiraçla ornatilarak hazirlanabilir. Burada verilen herhangi bir formüle basvuruldugunda, herhangi bir yerde görülen degisken için türlerin ayni seçimini tanimlamak için belirli bir degisken için olasi türlerin bir listesinden belirli bir kismin seçilmesi planlanmamistir. Baska bir deyisle, bir degiskenin birden fazla görülmesi durumunda, belirli bir listeden türlerin seçimi, aksi belirtilmedigi sürece formülde baska bir yerdeki ayni degisken için türlerin seçiminden bagimsizdir. Ornatma terminolojisi üzerine bir ilk örnek olarak, Sgxmpk ornatiginin 81 ve S2'den birisi ve Szewmwß ornatiginin.S3 ve S4'den biri olmasi durumunda, bu adlar, Slexample'in 81 ve SZexample'in S3 oldugu; Slexample'in 81 ve SZexample'in 84 oldugu; Slexample'in 82 oldugu ve S2example'in S3 oldugu; Slexample'in SZ oldugu ve SZexample'in S4 oldugu seçeneklere göre verilen bu bulusun uygulamalarini ve bu seçeneklerin her birinin esdegerlerini göstermektedir. Daha kisa terminolojiyle biridir" seklindedir` ve buna. göre burada. kisitlama. amaciyla degil kisaltma amaciyla kullanilmaktadir. Genel terimlerle ifade edilen ornatma terminolojisi üzerine yukaridaki ilk örnek, burada tarif edilen çesitli ornatik adlarini göstermektedir. Burada. ornatiklar için *verilen. yukaridaki konvansiyon, uygun olan hallerde R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, RC, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, ve Rk gibi üyeleri ve burada kullanilan diger genel ornatik sembollerini kapsamaktadir. Bunun yani sira, herhangi bir üye ya da ornatik için birden fazla ad verilmesi durumunda, bu bulusun uygulamalari bagimsiz olarak alinan listelenen adlardan ve bunlarin esdegerlerinden yapilabilen çesitli gruplandirmalar içermektedir. Ornatma terminolojisi üzerinde ikinci bir örnek olarak, burada Sexample ornatiginin Sl, S2 ve S3'ten biri oldugunun tarif edilmesi halinde, bu liste, Sexample'in 51 oldugu; Sexample'in 82 oldugu; Sexample'in S3 oldugu; Sexample'in 81 ve SZ'den biri oldugu; Sexample'in 81 ve S3'ten biri oldugu; Sexample'in 82 ve S3'ten biri oldugu; Sexample'in 81, 82 ve S3'ten biri oldugu; ve Sexample'in bu seçeneklerden herhangi birinin esdegeri oldugu bulus uygulamalarini göstermektedir. Daha kisa terminolojiyle amaciyla degil kisaltma amaciyla kullanilmaktadir. Genel terimlerle ifade edilen ornatma terminolojisi üzerine yukaridaki ikinci örnek, burada tarif edilen çesitli ornatik adlarini göstermektedir. Burada ornatiklar için verilen yukaridaki konvansiyon, uygun olan hallerde R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, ve Rk gibi üyeleri ve burada kullanilan diger genel ornatik sembollerini kapsamaktadir. ji olan "Ci-j" terminolojisi, burada bir ornatik sinifina uygulandiginda, i ve j dahil olmak üzere i'den j'ye kadar karbon üyelerinin sayisinin her birinin bagimsiz olarak realize edildigi bulus uygulamalarini göstermektedir. Örnegin, Cia terimi bagimsiz olarak bir karbon üyesine sahip olan (CU uygulamalari, iki karbon üyesine sahip olan (C2) uygulamalari ve üç karbon üyesine sahip olan (C3) uygulamalari göstermektedir. Cmmalkil terimi, düz ya da dallanmis bir alifatik zinciri göstermektedir ve zincirdeki karbon üyelerinin toplam sayisi (N) mn olmak üzere n 5 N S m sartini karsilamaktadir. Burada basvurulan her türlü di-örnatma, bu olasiliklardan birden fazlasina izin verilmesi durumunda çesitli eklenti olasiliklarini kapsamaktadir. Örnegin, A # B olmayan durumda - A-B- di-ornatigina yapilan referans, burada A'nin bir ilk ornatilmis üyeye tutturuldugu ve B'nin ikinci bir ornatilmis üyeye tutturuldugu di-ornatigi göstermektedir ve ayni zamanda A'nin ikinci ornatilmis üyeye tutturuldugu ve B'nin ilk ornatilmis üyeye tutturuldugu di-ornatigi göstermektedir. Adlara ve terminolojiye iliskin yukaridaki yorumlayici etmenlere göre, burada bir seter açik referansin, kimyasal olarak anlamli ve aksi belirtilmedigi sürece bu setin uygulamalarina bagimsiz referans ve setin alt setlerinin olasi uygulamalarindan herhangi birine referansa açik bir biçimde basvurulan durumu gösterdigi anlasilmaktadir.. Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle, Rl ifadesinin Ra ile ornatilmis fenil oldugu ve Ra ifadesinin -F, -I, -Cl, -OCH3, - bilesikleri tarafindan bazi uygulamalar verilmektedir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R1 ifadesi ornatilmis fenil olup, burada Rb ifadesi bir-Br, -F, -I, -Cl-4alkil, -OCH3, - OCH2CH3, -CN, -CF3, ya da -OCF3'tür. Bu uygulamalarin bazilarinda, R1 ifadesi Ra ile ornatilmis fenildir, burada Ra ifadesi -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, ya da -OCH2CH3'tür, ve Rb ifadesi -Br, -F, -I, -Cl-4alkil, - OCH3, -OCHZCH3, -CN, -CF3, ya da -OCF3'tür. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R1 ifadesi ornatilmis fenildir, burada Rb ifadesi 2-tiofen-2-il ya da 2-furan-2-il'dir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R1 ifadesi ornatilmis fenildir, burada Rb ifadesi fenil, 3-klorofenil, 4-florofenil, 3- florofenil, 4-metilfenil, ya da 4-triflorometilfenildir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, Rl ifadesi ornatilmis fenildir, burada Rh ifadesi 1 H-pirrol-l-il, l H-pirazol-l-il, 1 H- pirazol-S-il, 1H-imidazol-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, lH- metil- lH-l,2,4-triazol-3-il, 1-metil-l H-l,2,4-triazol-5-il ya da l-(tetrahidro-ZH-piran-2-il)-lH-pirazol-S-il'dir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R1 ifadesi ornatilmis fenildir, burada Rb ifadesi piridin-2-il, 3-kloropiridin-2-il, 3- floropiridin-Z-il, 3-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-2-il, 5- metilpiridin-Z-il, 6-metilpiridin-2-il, 2-piridin-3-il, ya da 2- pirimidin-Z-il'dir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, Rl ifadesi ornatilmis fenildir, burada Rb ifadesi 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il ya da oksazol- 2-il'dir. Bu uygulamalarin bazilarinda, R ifadesi R? ile ornatilmis fenildir, burada Ra ifadesi halo, -Ciaalkil, ya da -Cy 4alkoksidir, ve Rb ifadesi halo veya -Ciaalkil ile ornatilmis ya da ornatilmamis triazol ya da pirimidindir. Bu uygulamalarin bazilarinda, R1 ifadesi (l-metiletil)-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil, 2-(1H-l,2,3-triazol-l-il)fenil, 2- il)fenil, 2-metil-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-floro-2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 3-floro-2-(lH-l,2,3-triazol-l- il)fenil, 3-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil, 3-metoksi- il)fenil, 3-metil-2-(1H-l,2,3-tri- azol-l-il)fenil, 4-floro-2- il)fenil, 4-metoksi-2-(1H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil, 4,5- dimetoksi-Z-[l,2,3]triazol-l -il-fenil, 4,5-dimetoksi-2- benzo[1,3]dioksol-4-il, 5-kloro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, triazol-Z-il)fenil, 5-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, naftalen-Z-il, 2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil, 2-(lH-l,2, triazol-S-il)fenil, 2-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)fenil, (1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-l,2,4-triazol- il)fenil, 2-(4H-l,2,4- triazol-4-il)fenil, 2-(3-metil-l,2, oksadiazol-5-il)fenil, 3-floro-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol- il)fenil, 2-floro-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4, difloro-Z-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-floro-6-pirimidin- ilfenil, 2-(pirimidin-Z-il)piridin-3-il, 3-floro-2-pirimidin- ilfenil, 4-floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil, 4-metoksi- (pirimidin- 2-il)fenil, 5-floro-Z-pirimidin-2-ilfenil, ya da metil-2-pirimidin-2-ilfenil'dir. Rl ifadesinin ornatilmis piridin oldugu, Rd ifadesinin -CFh Br, ya da -OCHzCHÃHh oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, Rl ifadesi ornatilmis piridindir, burada Rd ifadesi 1 H-pirazol-S-il, 2H-1,2,3- (tetrahidro-ZH-piran-2-il)-lH-pirazol-5-il, 3-metilpiridin-2- il, ya da 3- metil-l,2,4-oksadiazol-5-il'dir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, Rl ifadesi ornatilmis piridindir, burada R? ifadesi l H-pirazol-S-il, 2H-l,2, triazol-l-il, ya da 2H-l,2,3-triazol-2-il'dir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R1 ifadesi l-fenil-l H-pirazol- -il, 3-feniltiofen-2-il, 3-fenilfuran- 2-il, 5-fenil-l, oksazol-4-il, 5-fenilisoksazol-4-il, 5-(2-florofenil)-2-metil- l,3-tiazol-4-il, 2-metil-5-fenil- tiazol-4-il, ya da 5-(4- florofenil)-2-metil-l,3-tiazol-4-il'dir. R? ifadesinin 3-metilfuran-2-il, 9H-fluoren, kuinolin, sinolin; 3- (lH-pirrol-l-il)tiofen-Z-il, 8-[l,2,3]-triazol-2-il- naftalen-l -il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-5-il, lH-indol- il, 4-floronaftalen-l-il, ve naftalen-l-il oldugu ve R2 ifadesinin 4,6- dimetilpirimidin-Z-il, 4-fenil-pirimidin-2-il, kuinoksalin, ya da 4-metoksipirimidin-2-il'den olusan gruptan seçildigi Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. R2 ifadesinin -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etil, izopropil, propil, tert-bütil, -CFg, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CHzoH, -NOz, -COzCH3, -COzH,-C(O)N(CH3)2, fenil, furan-Z-il, tiofen-Z-il, 1 H-pirazol- 4-il, siklopropil, pirrolidin-l-il, ya da morfolin-4-il ile ornatilmis pirimidin oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. Bu uygulamalarinda bazilarinda, R? ifadesi 4,6-dimetilpirimidin- 2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 4,6-dimetoksipy- rimidin-Z-il, 4-fenil-pirimidin-2-il, 4-furan-Z-ilpirimidin-Z-il, 4- metilpirimidin-Z-il, 4-metOksipirimidin-2-il, 4-thi- Ophen-Z- ilpirimidin-Z-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4- (triflorometil)pirimidin-Z-il, 4,5,6-trimetilpirimidin- 2-il, 4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilat, 4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilik asit, 5-nitro-pirimidin- 2-il, S-metilpirimidin-4-karboksilik asit, N,N-dimetil-4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksamid, N,N,6- trimetilpirimidin-karboksamid, 6-metilpirimidin-4-karbonitril, 4,6-bis(triflorometil)pirimidin-Z-il, 6-metil-pirimidin-4-ol, 4- (furan-Z-il)-6-metilpirimidin-2-il, 5-floro-4- metilpirimidin-Z-il, 5-floropirimidin-2-il, 4-metoksi-6- metilpirimidin-Z-il, 4-etil-6-metilpirimidin-2-il, 4-izopropil- 6-metilpirimidin-2-il, 4-tertbütil-6-metilpirimidin-2-il, 4- siklo- propil-6-metilpirimidin-2-il, 4-metil-6-morfolin-4- ilpirimidin-Z-il, 5-kloro-4-metilpirimidin-Z-il, 5-kloro-4,6- dimetilpirimidin-2-il, 5-floro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5- triflorometilpirimidin-Z-il, 4,6-bis[(2H3)metil](ZH)pirimidin- 2-il, ya da 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il'dir. Bu uygulamalarin bazilarinda, R2 ifadesi bir ya da daha fazla - Cl, -F, -CH3, -CEg, -N(CH3)2, -D, ya da -CD3 ile ornatilmis pirimidindir. Bu uygulamalarin bazilarinda, R2 ifadesi 4,6-dimetilpirimidin- 2-il, 4,5-dimetilpirimidin-2-il, 4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, N,N,6-trimetil- pirimidin-4-amin, 4- (triflorometil)pirimidin-Z-il, 4,5,6- trimetilpirimidin-Z-il, 4,6-bis(triflorometil)pirimidin-Z-il, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-floro-4-meth-ilpirimidin-2-il, 5- floropirimidin-Z-il, 4-metoksi-6-metilpirimidin-2-il, 5-kloro- 4-metilpirimidin-2-il, 5-kloro-4,6- dimetilpirimidin-2-il, 5- floro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-triflorometilpirimidin-Z-il, ya da 4,6-bis[(2H3)metil](ZH)pirimidin-2-il'dir. R2 ifadesinin bir ya da daha fazla -CH3 ile ornatilmis pirazin ya da triazin oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. R2 ifadesinin bir ya da daha fazla -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, ya da -CF3 ile ornatilmis piridin oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. Bu uygulamalarina bazilarinda, R2 ifadesi benzooksazol-Z-il, 2- metilpirimidin-4(3 H)-on ve 4-metil-6,7-dihidro- SH- siklopenta[d]pirimidindir ve R1 ifadesi orto pozisyonunda Rb ile ornatilmis fenildir, burada Rb ifadesi 2H-1,2,3-triazol-2-il, pirimidin-Z-il'dir. R2 ifadesinin kuinoksalin-Z-il, 3-metilkuinoksalin- 2-il, 6,7- diflorokuinoksalin-Z-il, 3- (triflorometil)kuinoksalin, 4- metilkuinolin, ya da 6-floroquinazolin-2-il oldugu ve R1 ifadesinin orto pozisyonunda Rb ile ornatilan fenil oldugu, Rb ifadesinin 2H-l,2,3-triazol-2-il, 2H-l,2,3-triazol-l-il, 3- metil-l,2,4- oksadiazol-S-il ya da 2-pirimidin-2-il oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. R3 ifadesinin bifenil ya da 2-metoksifenil oldugu ve R4ifadesinin (5-triflorometil)-piridin-Z-il, (5-triflorometil)-pirimidin-Z- il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il, ya da kuinoksalin-Z-il oldugu Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmektedir. Formül (I)'e sahip olan bilesikler bazi uygulamalar verilmektedir, burada R1 ifadesi 2-(1 H-l,2,3-triazol-l- triazol-Z-il)fenil, 2-metil-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, 3- triazol-l-il)fenil, 3-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)fenil, triazol-2-il)fenil, 3-metil-2-(lH-1,2,3-triazol-l-il)fenil, 4- floro-Z-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2-(2H-l,2,3- triazol-Z-il)fenil, 4-metoksi-2-(lH-l,2,3- triazol-Z-il)fenil, 4,5-dimetoksi-2-[1,2,3]triazol-l-il-fenil, 4,5-dimetoksi-2- il)fenil, 5-floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 5-metoksi-2- metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)fenil, 2-(4H-l,2,4-triazol-3- il)fenil, 2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil, 2-(3-metil-l,2,4- oksadiazol-S-il)fenil, 3-floro-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5- il)fenil, 2-floro-6- (3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)fenil, 4,5- difloro-2-(4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-floro-6-pirimidin-2- ilfenil, 2-(pirimidin-Z-il)piridin-B-il, 3-floro-2-pirimidin-2- ilfenil, 4-floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil, 4-metoksi-2- (pirimidin-Z-il)fenil, 5-floro-Z-pirimidin-Z-ilfenil, ya da 5- metil-2-pirimidin-2-ilfenildir ve R2 ifadesi 4,6- dimetilpirimidin-Z-il, 4,5-dimeth-ilpirimidin-Z-il,4,6- dimetoksipirimidin-2-il, 4-metilpirimidin-2-il, 4- metoksipirimidin-Z-il, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amin, 4- (triflorometil)pirimidin-Z-il, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-il, 4,6-bis(triflorometil)pirimidin-2-il, 6- metilpirimidin-4-ol, -floro-4-metilpirimidin-Z-il, 5-floropirimidin-2-il, 4- metoksi-6-metilpirimidin-2-il, 5-kloro-4-metilpirimidin-Z-il, -kloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5-floro-4,6- dimetilpirimidin-Z-il, 5-triflorometilpirimidin-Z-il, ya da 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il'dir. Formül (I)'e sahip olan bilesiklerle bazi uygulamalar verilmekte olup, burada Rl ifadesi 3-floro-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol- 5- il)fenil, 6-floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil, 4-metoksi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil, ya da 3-[l,2,3]triazol-2-il- piridin-Z-il'dir ve R2 ifadesi 4,6-dimetilpirimidin-2-il, 5- floro-4,6-dimetilpirimidin-2-il, ya da 5-floro-4- metilpirimidin-Z-il'dir. Formül (I)'e ve Formül (II)'ye sahip olan bilesikler ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik kompozisyonlari formüle etmek için bir ya da daha fazla ilave aktif bilesenle kombinasyon halinde ya da tek basina kullanilir. Bu nedenle bir farmasötik kompozisyon, Formül (I) ve Formül (II)'ye sahip olan en az bir bilesik ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarini içerir. Bu bulus ayni zamanda Formül (I) ve Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, tercih edilen sekliyle yukarida tarif edilenlerin. ve burada örneklendirilen spesifik bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve bu tuzlarin tedavi metotlarina kullanimini kapsamaktadir. Formül (II) ile gösterilen bir bilesiginin, denege uygulama için toksik olmayan, biyolojik olarak tolare edilebilir ya da biyolojik olarak uygun olan bir serbest asit veya bazinin bir tuzu anlamina gelmektedir. Bkz. genel olarak G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., J Pharm Sci., 1977, 66: l-l9, ve Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri gereksiz toksisite, iritasyon ya da alerjik tepki olmadan hastalarin dokulariyla temas etmek için uygun olan ve farmakolojik olarak etkili olan tuzlardir. Formül (I) ve Formül (II)'ye sahip olan bir bilesik yeterince asidik, yeterince bazik ya da her iki fonksiyonel gruba sahip olabilir ve buna göre farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olusturmak için bir takimi inorganik ya da organik Abazla ve inorganik ve organik asitlerle reaksiyona girebilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarin örnekleri sülfatlar, pirosülfatlar, bisülfatlar, sülfitler, bisülfitler, fosfatlar, monohidrojen-fosfatlar, dihidrojenfosfatlar, metafosfatlar, pirofosfatlar, klorürler, bromürler, iyodürler, asetatlar, propiyonatlar, dekanoatlar, kaprilatlar, akrilatlar, formatlar, izobütiratlar, kaproatlar, heptanoatlar, propiyolatlar, oksalatlar, malonatlar, süksinatlar, suberatlar, sebakatlar, fumaratlar, maleatlar, bütin-l,4-dioatlar, heksin-l,6-dioatlar, benzoatlar, klorobenzoatlar, metilbenzoatlar, dinitrobenzoatlar, hidroksibenzoatlar, metoksibenzoatlar, fitalatlar, sülfonatlar, ksilensülfonatlar, fenilasetatlar, fenilpropiyonatlar, fenilbütiratlar, sitratlar, laktatlar, y- hidroksibutiratlar, glikolatlar, tartratlar, metan-sülfonatlar, propansülfonatlar, naftalen-l sülfonatlar, naftalen-Z sülfonatlar ve mandelatlari kapsamaktadir. Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesik bir bazik nitrojen içerdiginde, istenen farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz teknikte mevcut olan herhangi bir uygun metotla, örnegin inorganik bir asitle serbest bazin, örnegin hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, sulfamik asit, nitrik asit, borik asit, fosforik asit, ve benzerleri ile; ya da bir organik asit, örnegin asetik asit, fenilasetik asit, propionik asit, stearik asit, laktik asit, askorbik asit, maleik asit, hidroksimaleik asit, isetionik asit, süksinik asit, valerik asit, fumarik asit, malonik asit, piruvik asit, oksalik asit, glikolik asit, salisilik asit, oleik asit, palmitik asit, laurik asit, bir piranosidil asit, örnegin glukuronik asit ya da galakturonik asit, bir alfa-hidroksi asidi, örnegin nandelik asit, sitrik asit, ya da tartarik asit; bir amino asidi, örnegin aspartik asit ya da glutamik asit; bir aromatik asit, örnegin benzoik asit, 2- asit, naftoik asit, ya da sinnamik asit; bir sulfonik asit, örnegin laurilsulfonik asit, p-toluensulfonik asit, metansulfonik asit, ya da etansulfonik asit; ya da herhangi bir baska asit ve bunlarin, bu teknikte siradan uzmanlik düzeyi isiginda esdeger veya kabul edilebilir ornatiklari olarak farz edilen karisimlariyla serbest bazin isleme tabi tutulmasi yoluyla hazirlanabilir. Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesik bir asit, örnegin bir karboksilik asit ya da sulfonik asit oldugunda, istenen farmasötik olarak kabul edilebilir tuz her türlü uygun metotla, örnegin serbest asidin bir inorganik ya da organik bazla, örnegin bir amin (primer, sekonder ya da tersiyer), bir alkali metal hidroksit, toprak alkali metal hidroksit, bazlarin her türlü uyumlu karisimi, örnegin burada örnek olarak verilenler` ve bu teknolojide siradan uzmanlik düzeyine göre esdegerler veya kabul edilebilir ornatiklar olarak sayilan her türlü baz ve bunlarin karisimlari ile isleme tabi tutulmasi yoluyla hazirlanabilir. Uygun tuzlarin örnekleri amino asitler, örnegin N-metil, D-glukamin, lizin, kolin, glisin ve arginin, amonyak, karbonatlar, bikarbonatlar, primer, sekonder ve tersiyer aminler ve siklik aminler, örnegin trometamin, benzilaminler, pirrolidinler, piperidin, morfolin ve piperazinden elde edilen organik tuzlari ve sodyum, kalsiyum, potasyum, magnezyum, manganez, demir, bakir, çinko, alüminyum ve lityumdan elde edilen inorganik tuzlari kapsamaktadir. Formül (I) ve Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlar ve bu farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlardan yararlanilan tedavi metotlari da burada ifsa edilmektedir. "Ön ilaç" terimi, bir denege uygulandiktan sonra, solvoliz ya da enzimatik klevaj gibi bir kimyasal ya da fizyolojik proses vasitasiyla ya da fizyolojik kosullar altinda in Vivo olarak bilesikle sonuçlanan belirtilen bir bilesigin bir prekürsörü anlamina gelmektedir (örnegin fizyolojik pH düzeyine getirilen bir ön ilaç, Formül (1) ya da Formül (II)'nin bilesigine dönüstürülür). "Farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaç", denek için toksik olmayan, biyolojik olarak tolare edilebilir ve diger türlü denege uygulama için biyolojik olarak uygun olan bir ön ilaçtir. Uygun ön ilaç türevlerinin seçimi ve hazirlanmasi için açiklayici prosedürler örnegin "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 yayininda `tarif edilmektedir. Örnek niteliginde ön ilaçlar, bir amid ya da ester bagi vasitasiyla Formül (I)'e ya da Formül (II)'ye sahip olan bir bilesigin bir serbest amino, hidroksi ya da karboksilik asit grubuna kovalent olarak birlestirilen bir amino asit kalintisina ya da iki veya daha fazla (örnegin iki, üç ya da dört) amino asit kalintisindan olusan bir polipeptid zincirine sahip olan bilesikleri kapsamaktadir. Amino asit kalintilarinin örnekleri, genel olarak üç harfli sembollerle gösterilen yirmi dogal olarak meydana gelen amino asidi ve ayni zamanda 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demosin, izodemosin, 3-meti1histidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminobütirik asit, sitrülin homosistein, homoserin, ornitin ve metionin sulfonu kapsamaktadir. Örnegin Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan yapilarin serbest karboksil gruplari amidler ya da alkil esterler olarak türevlenerek baska ön ilaç tipleri üretilebilir- Amid örnekleri amonyak, primer Cpsalkil aminler ve sekonder di(C1%alkil) aminlerden türetilenleri kapsamaktadir. Sekonder aminler, 5- ya da 6- üyeli heterosikloalkil ya da heteroaril halka kisimlarini kapsamaktadir. Amid örnekleri amonyak, primer Ciaalkil primer aminler ve di(Ciqa1kil) aminlerden türetilenleri kapsamaktadir. Bu bulusun esterlerinin örnekleri Ciqalkil, Csqsikloalkil, fenil, ve fenil(Cyßalkil) esterleri kapsamaktadir. Tercih edilen esterler metil esterleri kapsamaktadir. Ön ilaçlar ayni zamanda hemisüksinatlar, fosfat esterler, dimetilaminoasetatlar ve fosforiloksimetil-oksikarboniller gibi gruplar kullanarak, yayininda alti çizilenler gibi prosedürler izlenerek serbest hidroksi gruplari türevlenerek hazirlanabilir. Hidroksi ve amino gruplarinin karbamat türevleri de ön ilaçlar verebilir. Hidroksi gruplarinin karbonat türevleri, sulfonat esterleri ve sülfat esterleri de ön ilaçlari saglayabilir. (açiloksi) metil ve (açiloksi) etil eterler gibi hidroksi gruplarinin türevlenmesi de ön ilaçlari verecek sekilde kullanislidir, burada açil grubu bir ya da daha fazla eter, amin ve karboksilik asit fonksiyoneliteleri ile istege bagli olarak ornatilan bir alkil ester olabilir ve burada söz konusu açil grubu yukarida tarif edildigi gibi bir amino asit esterdir. Bu tip ön ilaçlar, edildigi gibi hazirlanabilir. Serbest aminler ayni zamanda amidler, sulfonamidler ya da fosfonamidler olarak türevlenebilir. Bu ön ilaç kisimlarinin tamami, eter, amin ve karboksilik asit fonksiyoneliteleri içeren gruplari dahil edebilir. Ayni zamanda burada ifsa edilen metotlarda kullanilabilen, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin farmasötik olarak aktif metabolitleri ifsa edilmektedir. (II)'ye sahip olan bir bilesigin ya da bunun bir tuzunun gövde içerisinde metabolizmasinin farmakolojik olarak aktif bir ürünü anlamina gelmektedir. Bir bilesigin ön ilaçlari ve aktif netabolitleri, teknikte bilinen ya da bulunan rutin metotlar kullanarak tanimlanabilir. Bkz. örnegin Bertolini, et al., J Med (Elsevier Press, 1985); ve Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Mevcut bulusun Formül (1) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesikler ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, burada ifsa edilen metotlarda oreksin reseptörünün modülatörleri olarak kullanislidir. Bu modülatörleri gibi, bilesikler de antagonistler, agonistler ya da invers agonistler olarak islev görebilir. "Modülatörler" terimi, hem inhibitörleri hem de aktivatörleri kapsamakta olup, burada "inhibitörler", oreksin reseptör ekspresyonu ya da aktivitesini azaltan, önleyen, inaktive eden, duyarsizlastiran ya da asagi yönlü regüle eden bilesikleri göstermektedir ve "aktivatörler", oreksin reseptör ekspresyonu ya da aktivitesini arttiran, aktive eden, kolaylastiran, duyarlilastiran ya da yukari yönlü regüle eden bilesiklerdir. Burada kullanilan sekliyle "tedavi" ya da "tedavi etme" teriminin, oreksin reseptör aktivitesinin modülasyonu vasitasiyla terapötik veya profilaktik bir fayda gerçeklestirme amaciyla bir denege bu bulusun aktif bir ajan ya da kompozisyonunun uygulanmasini göstermesi amaçlanmaktadir. Tedavi etme, oreksin reseptör aktivitesinin modülasyonu vasitasiyla bu hastalik, bozukluk ya da durumun ya da bu hastalik, bozukluk ya da durumun bir ya da daha fazla semptomunun tersine çevrilmesi, iyilestirilmesi, yatistirilmasi, ilerlemesinin önlenmesi, siddetinin azaltilmasi, ya da önlenmesini kapsamaktadir. "Denek" terimi, böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan bir memeli hastayi, örnegin bir insani göstermektedir. Buna göre, bu bulus, oreksin reseptör aktivitesinin aracilik ettigi bir hastalik, bozukluk ya da durumdan muzdarip olan ya da bu teshis konulan denekleri tedavi etmek için metotlarda kullanim için, Formül (1) ya da Formül (ll)'ye sahip olan bilesiklerle ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ile ilgili olup, örnegin su hastaliklari kapsamaktadir: uyku-uyaniklik döngüsü bozukluklari, metabolik bozukluklar, nörolojik bozukluklar ve diger bozukluklar (örnegin beslenme, içme, uyarilma, stres, bagimlilik, metabolizma ve üreme). Semptomlar ya da hastalik durumlarinin "medikal durumlar, bozukluklar ya da hastaliklarin" kapsami içerisinde dahil edilmesi amaçlanmaktadir. Bu gibi bozukluklarin örnekleri bunlarla kisitli olmamak kaydiyla uyku-uyaniklik geçis bozukluklari, uykusuzluk, huzursuz bacak sendromu, jet-lag, uyku düzeninin bozulmasi ve nörolojik bozukluklari (örnegin maniler, depresyonlar, manik depresyon, sizofreni ve agrili sendromlar (örnegin fibromiyalji, nöropatik agri)) izleyen uyku bozukluklarini kapsamaktadir. Metabolik bozukluklar bunlarla kisitli olmamak kaydiyla fazla kilo veya obezite ve fazla kilo veya obezite ile iliskili durumlar, Örnegin insülin direnci, tip II diyabet, hiperlipidemi, safra taslari, anjin, hipertansiyon, nefessizlik, tasikardi, infertilite, uyku apnesi, sirt ve eklem› agrisi, varisli damarlar ve osteoartriti kapsamaktadir. Nörolojik bozukluklar, bunlarla kisitli olmamak kaydiyla Parkinson› hastaligi, Alzheimer hastaligi, Tourette Sendromu, katatoni, anksiyete, deliryum ve demanslari kapsamaktadir. Diger bozukluklar, bunlarla kisitli olmamak kaydiyla ülserler, iritabl bagirsak sendromu, diyare ve gastroözofajiyal reflüyü kapsamaktadir. Burada ifsa edilen tedavi metotlarinda, bu bulusa göre bir farmasötik ajanin etkili bir miktari, böyle bir hastalik, bozukluk ya da duruma sahip oldugu seklinde tani konulan ya da muzdarip olan bir denege uygulanir. "Etkili bir miktar", belirtilen hastalik, bozukluk ya da durum için böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan hastalarda istenen terapötik ya da profilaktik faydayi genel olarak gerçeklestirmek için yeterli bir miktar ya da doz anlamina gelmektedir. Mevcut bulusun bilesiklerinin etkili miktarlari ya da dozlari, modelleme, doz yükseltme çalismalari ya da klinik denemeler gibi rutin metotlar vasitasiyla ve örnegin uygulama ya da ilaç dagitim modu ya da rotasi, bilesigin farmakokinetikleri, hastalik, bozukluk ya da durumun siddeti ve seyri, denegin önceki ya da devam› eden terapisi, denegin saglik durumu ve ilaçlara tepkisi ve tedavi eden hekimin yargisi gibi rutin etmenler dikkate alinarak belirlenebilir. Örnek niteliginde bir doz, denegin her kg vücut agirligi için günlük yaklasik 0.001 ila yaklasik 200 mg araliginda, tercih edilen sekliyle yaklasik 0.05 ila 100 mg/kg/gün ya da yaklasik 1 ila 35 mg/kg/gün araliginda tek ya da bölünmüs dozaj birimleri seklindedir (örnegin BID, TID, QID). 70-kg agirliginda bir insan için, uygun bir dozaj miktari için örnek aralik yaklasik 0.05 ila yaklasik 7 g/gün ya da yaklasik 0.2 ila yaklasik 2.5 g/gün'dür. Hastanin hastaligi, bozuklugu ya da durumunda ilerleme meydana geldikten sonra, doz, önleyici ya da idame tedavisi için ayarlanabilir. Örnegin, uygulamanin dozaji ya da frekansi ya da her ikisi, semptomlarin bir fonksiyonu olarak, istenen terapötik ya da profilaktik etkinin korundugu bir düzeye indirilebilir. Elbette, semptomlarin uygun bir düzeye gelecek sekilde yatistirilmis olmasi halinde tedavi kesilebilir. Bununla birlikte semptomlarin herhangi bir reküransi olmasi durumunda hastalara uzun dönemli olarak aralikli tedavi gerekebilir. Ek olarak, bu bulusun aktif ajanlari, yukaridaki durumlarin tedavisinde ilave aktif bilesenlerle kombinasyon halinde de kullanilabilir. Ilave aktif bilesenler, Formül (I) ya da Formül (II)'ye sahip olan bilesiklerin aktif bir ajaniyla ayri olarak birlikte uygulanabilir ya da bu bulusa göre bir farmasötik kompozisyona böyle bir ajan dahil edilebilir. Örnek niteliginde bir uygulamada, ilave aktif bilesenler, oreksin aktivitesinin aracilik ettigi durumlar, bozukluklar ya da hastaliklarin tedavisinde etkili oldugu bilinen ya da kesfedilen bilesenler, örnegin belirli durum, bozukluk ya da hastalikla iliskilendirilen baska bir hedefe karsi baska bir oreksin modülatöru ya da bir bilesigidir. Bu kombinasyon, efikasiteyi arttirmaya (örnegin kombinasyona bu bulusa göre bir aktif ajanin potensi ya da etkinligini güçlendiren bir bilesik dahil ederek), bir ya da daha fazla yan etkiyi azaltmaya ya da bu bulusa göre aktif ajanin gerekli dozunu azaltmaya yarayabilir. Bu bulusun aktif ajanlari, bu bulusun farmasötik kompozisyonlarini formüle etmek için bir ya da daha fazla ilave aktif bilesenle kombinasyon halinde ya da tek basina kullanilir. Bu bulusun farmasötik kompozisyonu sunlari içermektedir: (a) bulusa uygun olarak en az bir aktif ajanin etkili bir miktari; ve (b) farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan. bir kompozisyona eklenen ya da diger türlü bir ajanin uygulamasini kolaylastirmak için bir vehikül, tasiyici ya da seyreltici olarak kullanilan ve bununla uyumlu olan, toksik olmayan, biyolojik olarak tolare edilebilir ve diger türlü bir denege uygulama için biyolojik olarak uygun olan inert bir madde gibi bir maddeyi göstermektedir. Eksipiyan örnekleri kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, çesitli sekerler ve nisasta tipleri, selüloz türevleri, jelatin, nebati yaglar ve polietilen glikolleri kapsamaktadir. Aktif ajanlarin bir ya da daha fazla dozaj birimini içeren farmasötik kompozisyonlarin dagitim formalari, teknikte uzman olan kimselerce bilinen ve kullanilabilen uygun farmasötik eksipiyanlar ve bilesik haline getirime teknikleri kullanarak hazirlanabilir. Söz konusu kompozisyonlar, örnegin oral, parenteral, rektal, topikal ya da oküler rotalar gibi uygun bir dagitim rotasiyla ya da inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Preparasyon tabletler, kapsüller, kapsülümsü tabletler, drajeler, tozlar, granüller, pastiller, sulandirmalik tozlar, sivi preparasyonlar ya da suppozituarlar formunda olabilir. Tercih edilen sekliyle, kompozisyonlar intravenöz infüzyon, topikal uygulama ya da oral uygulama için formüle edilir. Oral uygulama için, bu bulusun bilesikleri tabletler` ya da kapsüller formunda ya da bir solüsyon, emülsiyon ya da süspansiyon formunda saglanabilir. Oral kompozisyonlar hazirlamak için, bilesikleri örnegin günlük yaklasik 0.05 mg ila yaklasik 100 mg/kg arasinda bir dozaj ya da günlük yaklasik 0.05 mg ila yaklasik.35 mg/kg arasinda bir dozaj ya da günlük yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 mg/kg arasinda bir dozaj elde etmek için formüle edilebilir. Örnegin, günlük yaklasik 5 mg ila 5 gramlik bir toplam dozaj, günde bir, iki, iç ya da dört kez dozlama yoluyla elde edilebilir. Oral tabletler inert seyrelticiler, dezentegre edici ajanlar, baglayici ajanlar, yaglayici ajanlar, tatlandirici ajanlar, tat verici ajanlar, renklendirici ajanlar ve koruyucu ajanlar gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla karistirilan, bu bulusa göre bir bilesigi kapsayabilir. Uygun inert dolgu maddeleri sodyum ve kalsiyum karbonat, sodyum ve kalsiyum fosfat, laktoz, nisasta, seker, glikoz, metil selüloz, magnezyum stearat, mannitol, sorbitol ve benzerlerini kapsamaktadir. Örnek niteligin sivi oral eksipiyanlar etanol, gliserol, su ve benzerlerini kapsamaktadir. Nisasta, polivinil-pirrolidon (PVP), sodyum nisasta glikolat, mikrokristalize selüloz ve aljinik asit uygun dezentegre edici ajanlardir. Baglayici ajanlar nisasta ve jelatini kapsayabilir. Yaglayici ajan, bulunmasi halinde magnezyum stearat, stearik asit ya da talk olabilir. Istenmesi halinde, söz konusu tabletler gastrointestinal kanalda absorpsiyonu geciktirmek için gliseril monostearat ya da gliseril distearat gibi bir materyalle kaplanabilir ya da enterik bir kaplama ile kaplanabilir. Oral uygulama için kapsüller sert ve yumusak jelatin kapsülleri kapsamaktadir. Sert jelatin kapsüller hazirlamak için, bu bulusun bilesikleri bir kati, yari kati ya da sivi seyreltici ile karistirilabilir. Yumusak jelatin kapsüller, bu bulusun bilesigini suyla, bir yag, örnegin yerfistigi yagi ya da zeytin yagi, sivi parafin, kisa zincirli yag asitlerinin mono ve di- gliseritlerinin bir karisimi, polietilen glikol 400 ya da propilen glikolle karistirarak hazirlanabilir. Oral uygulama için sivilar süspansiyonlar, solüsyonlar, emülsiyonlar ya da suruplar formunda olabilir ya da liyofilize edilebilir ya da kullanimdan önce suyla veya baska uygun bir vehikülle sulandirmak için bir kuru ürün olarak sunulabilir. Bu sivi kompozisyonlar istege bagli olarak. sunlari içerebilir: farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar, örnegin süspansiyon haline getirici ajanlar (örnegin sorbitol, metil selüloz, sodyum aljinat, jelatin, hidroksietilselüloz, karboksimetilselüloz, alüminyum stearat jel ve benzerleri); sulu olmayan vehiküller, örnegin yag (örnegin badem yagi ya da fraksiyon haline getirilmis Hindistan cevizi yagi), propilen glikol, etil alkol ya da su; koruyucular (örnegin metil ya da propil p-hidroksibenzoat ya da sorbik asit); sulandirici ajanlar, örnegin lesitin; ve istenmesi halinde tatlandirici ya da renklendirici ajanlar. Bu bulusun aktif ajanlari ayni zamanda oral olmayan yollardan uygulanabilir. Örnegin, kompozisyonlar bir suppozituar olarak rektal uygulama için formüle edilebilir. Intravenöz, intramüsküler, intraperitoneal ya da subkütanöz rotalar dahil olmak üzere parenteral kullanim için, bu bulusun bilesikleri uygun bir pH ve izotonisiteye gelecek sekilde tamponlanan steril sulu solüsyonlar ya da süspansiyonlar ya da parenteral olarak kabul edilebilir yag seklinde saglanabilir. Uygun sulu vehiküller` Ringer solüsyonu ve izotonik. sodyuni klorürü kapsamaktadir. Bu formlar ampuller ya da tek kullanimlik enjeksiyon cihazlari gibi birim doz formunda, uygun dozun çekilebildigi siseler gibi çoklu doz formlarinda ya da bir kati formda ya da enjekte edilebilir bir formülasyon hazirlamak için kullanilabilen pre-konsantre formunda sunulabilir. Örnek infüzyon dozlari, birkaç dakika ila birkaç gün araliginda degisen bir zaman dilimi boyunca farmasötik bir tasiyici ile karistirilan yaklasik 1 ila lOOO ug/kg/dakika arasinda bilesik olabilir. Topikal uygulama için, söz konusu bilesikler farmasötik bir tasiyici ile, yaklasik % 0.1 ila yaklasik % 10 ilaç - vehikül konsantrasyonuyla karistirilabilir. Bu bulusun bilesiklerinin baska bir uygulama modu, transdermal dagitimi gerçeklestirmek için bir ek formülasyondan yararlanabilir. Bu bulusun bilesikleri alternatif olarak ayni zamanda örnegin uygun bir tasiyici içeren bir sprey formülasyonunda nazal ya da oral rotalar vasitasiyla inhalasyon yoluyla uygulanabilir. Burada ifsa edilen metotlarda kullanisli örnek niteliginde bilesikleri simdi asagidaki genel hazirlama islemleri ve spesifik örnekler için örnek niteliginde sentetik semalara istinaden tarif edilecektir. Teknik uzmanlari, nihai olarak istenen ornatiklarin, istenen ürünü verecek sekilde uygun sekilde korumali ya da korumasiz reaksiyon semasi vasitasiyla gerçeklestirilmesi için, buradaki çesitli bilesikleri elde etmek için, baslangiç materyallerinin uygun bir biçimde seçilebildigini kabul edeceklerdir. Alternatif olarak, nihai olarak istenen ornatigin yerine, reaksiyon semasi vasitasiyla gerçeklestirilebilen ve istenen ornatikla uygun sekilde degistirilebilen uygun bir grup kullanilmasi gerekebilir ya da istenebilir. Aksi belirtilmedigi sürece, degiskenler yukarida Formül (I)'e istinaden tanimlandigi gibidir. Reaksiyonlar solventin erime noktasi ve geri akis sicakligi arasinda ve tercih edilen sekliyle 0 °C ve solventin geri akis sicakligi arasinda gerçeklestirilebilir. Reaksiyonlar, geleneksel isitma ya da mikrodalga isitmadan yararlanarak isitilabilir. Reaksiyonlar ayni zamanda solventin normal geri akis sicakliginin üzerinde tecritli basinçli kaplar içerisinde de gerçeklestirilebilir. Burada kullanilan kisaltmalar ve akronimler asagidakileri kapsamaktadir: Terim Akronimi Yüksek performansli sivi kromatografisi HPLC Diizopropiletilamin DIPEA Tetrahidrofuran THF tert-Bütilkarbamoil BOC Karboksibenzil CBz Diklorometan DCM Trifloroasetik asit TFA Asetik asit HOAC N,N-Dimetilformamid DMF Metanol MeOH Izopropanol IPA Etanol EtOH Asetonitril ACN Etil asetat EtOAc ya da EA Trietilamin TEA 2-(lH-9-Azobenzotriazol-1-il)-l,1,3,3-tetrametilaminyum heksaflorofosfat HATU l-Hidroksi-7-azabenzotriazol HOAT N- (3-Dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid EDCI Diklorometan Eklentisi PdCl2(dppf)-dcm eklentisi X`x"X Cul. Cs;CO3 X~x°x HHET. K-,Co3 "57 boronik asit (VH) 2) NaOH. MeOH (V'b) RûÖ/Lfss "HET-sn(31kyl)3 RÜÖ/lw Formül (Via) ve (Vlb)'nin ara bilesikleri, ticari olarak tedarik edilebilen ya da sentetik olarak erisilebilen bir Formül (IV) bilesiginden Sema A'da alti çizildigi gibi kolayca hazirlanir. Formül (Via)'nin bilesikleri, Formül (IV)'ün bir bilesiginin, ticari olarak tedarik edilebilen HET bilesikleri ile reaksiyon sokulmasi yoluyla elde edilir, burada Ra2 ifadesi -H, halo, -Cy 4alkil, -Cpqalkoksi, _N02, -NHCOCH3'tür ya da iki Razüyesi 6 üyeli bir aril halkasi olusturmak üzere bir araya gelebilir, burada X ifadesi C ya da N'dir (yalniz bir` X üyesinin N olabilmesi sartiyla), burada HET ifadesi bir ila üç nitrojen elemani içeren 5-6 üyeli bir heteroaril halkasidir, söz konusu reaksiyon bakir(I)iyodür, CS2CO3 ve N,N'-dimetilsikloheksane-l,2-diaminin varliginda; DMF ya da dioksan gibi bir solvent içerisinde, 60 °C ila 100 °C arasinda degisen sicakliklarda (geleneksel veya mikrodalga isitmasi kullanarak) gerçeklestirilir. Teknikte uzman olan bir olarak tanimlanan iki totomerik formda bulunabildigini ve bu nedenle iki regioizomerin olusumundan sorumlu oldugunu kabul edecektir. Alternatif olarak, formül (VIb)'ye sahip olan bilesikler, formül (VII)'ye sahip olan halobenzonitril bilesiklerinin HET ile reaksiyonu yoluyla hazirlanir, burada HET ifadesi triazol ya da pirazoldan olusan gruptan seçilen 5 üyeli bir heteroaril halkasidir, söz konusu reaksiyon DMF ve benzer gibi bir solvent içerisinde, KxXb ve benzeri gibi bir inorganik bazin varliginda, lOO °C ila 130 °C arasinda degisen sicakliklarda gerçeklestirilir. Metanol gibi bir solvent içerisinde sulu NaOH ve benzeri gibi bir baz kullanarak sonraki nitril hidrolizi formül (VIb)'ye sahip olan bilesikleri saglar. Formül (VIb)'ye sahip olan bilesikler ayni zamanda formül (VII)'ye sahip olan halobenzonitril bilesiklerinin HET- Sn(alkil)3 ile reaksiyonu yoluyla hazirlanir, burada HET- Sn(alkil)3 ifadesi ticari olarak tedarik edilebilen ya da sentetik olarak erisilebilen bir trialkilkalayheteroaril bilesigidir, söz konusu reaksiyon DME gibi bir solvent içerisinde, Pd(PPhw4 gibi bir paladyum katalizörünün varliginda, bakir iyodürün katalitik miktarda varliginda ya da yoklugunda, 100 °C ila 160 °C arasinda degisen sicakliklarda, geleneksel veya mikrodalga isitmasi kullanarak gerçeklestirilir. Metanol gibi bir solvent içerisinde sulu NaOH ve benzeri gibi bir baz kullanarak sonraki nitril hidrolizi formül (VIb)'ye sahip olan bilesikleri saglar. Formül (Vlb)'ye sahip olan bilesikler ayni zamanda formül (VII)'ye sahip olan halobenzonitril bilesiklerinin HET-boronik asitle reaksiyonu yoluyla hazirlanir, burada HET-boronik asit ticari olarak tedarik edilebilir ya da sentetik olarak erisilebilir bir heteroarilboronik asittir, söz konusu reaksiyon DME gibi bir solvent içerisinde, NaHCO3 gibi bir bazin varliginda, Pd(PPhg4 gibi bir paladyum katalizörünün varliginda, 80 °C ila solventin geri akis sicakligi arasinda degisen sicakliklarda gerçeklestirilir. Metanol gibi bir solvent içerisinde sulu NaOH ve benzeri gibi bir baz kullanarak sonraki hidroliz, formül (VIb)'ye sahip olan bilesikleri saglar. Nü ifadesinin -1 oldugu formül (I)'e sahip olan bilesikler ayrica Rb2 ifadesinin HET, HET ifadesinin istege bagli olarak bir oksijen üyesi içeren bir ila üç nitrojen atomu içeren 5-6 üyeli bir heteroaril halkasi oldugu formül (I)'e sahip olan bilesikler haline getirilir. Nü ifadesinin -I oldugu Formül (I)'e sahip olan bilesiklerin HET-Sn(alkil)3 ifadesinin ticari olarak tedarik edilebilen ya da sentetik olarak erisilebilen trialkilkalayheteroaril bilesigi oldugu HET-Sn(alkil)3 ile, DME gibi bir solvent içerisinde, Pd(PPh3)4 gibi bir paladyum katalizörünün varliginda, bakir iyodürün katalitik miktarda varliginda ya da yoklugunda, 100 °C ila 160 °C arasinda degisen sicakliklarda, geleneksel veya mikrodalga isitmasi kullanarak reaksiyonu, formül (I)'e sahip olan bilesikleri saglar. 9 ' O 5 9 54 A Rh. O - R` r wow ~ .::Xyd- Sema B'ye göre, formül (VIc)'ye sahip olan bilesikler, ilk olarak R& ifadesinin -H, halo, -Ciqalkil, -Ciqalkoksi, -CF3, ya da -NO2 oldugu ve X ifadesinin (3 ya da N oldugu (yalniz bir X'in N olabilmesi sartiyla) ticari olarak tedarik edilebilen ya da sentetik olarak erisilebilen formül (IV) bilesiginin, esterifikasyon kosullari altinda, formül (IV)'e sahip olan bir bilesigin bir alkol solüsyonunun bir asitle isleme tabi tutulmasi yoluyla bir formül (IX) bilesigine dönüstürülmesi yoluyla formül (IV) bilesiklerinden elde edilir. Tercih edilen bir metotta, Formül (IV)'e sahip olan bilesik MeOH gibi bir solvent içerisinde çözündürülür ve formül (IX)'a sahip olan bir bilesik saglayacak sekilde HzSO4 ile isleme tabi tutulur. Oda sicakligi ila 70 °C arasinda degisen sicakliklarda, THF gibi bir solvent içerisinde, bir amin bazinin varliginda, bir fosfin ve bir paladyum katalizörünün varliginda, formül (IX)'a sahip olan uygun bir bilesiginin pinakol boran ile reaksiyonu yoluyla Formül (X)'a sahip olan bir bilesik elde edilir. Tercih edilen bir metotta, söz konusu fosfin tri(o-tolil)fosfindir, söz konusu paladyum katalizörü Pd(OAc)2'dir ve amin bazi trietilamindir. Oda sicakligi ila 80 °C arasinda degisen sicakliklarda, 2-metil- tetrahidrofuran (2-metil-THF) gibi bir solvent içerisinde, NazCO3 ve benzerleri gibi bir baz, bir paladyum katalizörünün varliginda, formül (X)'a sahip olan bir bilesiginin, Rm-Cl ifadesinin ticari olarak tedarik edilebilir ya da sentetik olarak erisilebilir 6-üyeli bir kloro ornatilmis heteroaril bilesigi oldugu bir RW-Cl bilesigi ile formül (X)'a sahip olan bir bilesigin reaksiyon sokulmasi yoluyla formül (VIc)'ye sahip olan bir bilesik elde edilir. Tercih edilen bir metotta, söz konusu paladyum katalizörü PdClz(dppf)-dcm eklentisidir, söz konusu baz Na2C03'tür` ve söz konusu solvent 2-metil-THF'dir. Formül (VIc)'ye sahip olan bir bilesik, formül (XIJ'e sahip olan bir bilesikten, ester hidrolizi yoluyla elde edilir. Tercih edilen bir hidroliz metodunda, metil-THF içerisinde formül (XI)'e sahip olan bir bilesik, formül (VIc)'ye sahip olan bir bilesik verecek sekilde sulu NaOH ile isleme tabi tutulur. O O R RGMQBI' HzN NHz AN klorinasyon _ C"N (XV) `N EK) 08: FTA_"i/,`\_° Fi, F NÄII N OH N ci N J (mu ama (xwm "WM HAL HAL RgMgßr Rg N/*OH NACÄ HACI (xnm (wa) (XWD) SEMA C'ye göre, formül (XIVa) ve (XVlb)'ye sahip olan ornatilmis heteroaril bilesikleri R2Cl, formül (XIIIa) ya da (XIIIb)'nin ticari olarak tedarik edilebilir ya da sentetik olarak erisilebilir bilesiklerinden hazirlanir. Formül (XIIIa) ya da Formül (XIIIb)'nin pirimidolleri ticari olarak tedarik edilebilir ya da Rî'nin halo oldugu formül (XII)'nin ornatilmis alkil malonatlari, sodyum etoksit ve benzeri gibi bir bazin varliginda; etanol gibi uygun bir solvent içerisinde, oda sicakligi ila solventin geri akis sicakligi arasindaki sicakliklarda, üret ile reaksiyona sokularak hazirlanir. Formül (XIlIb)'nin ticari olarak tedarik edilebilir pirimidinolleri ya da formül (XIIIa)'nin sentetik olarak erisilebilir bilesiklerinin, CHÄHJ gibi bir solvent içerisinde, N,N- dimetilanilin ve benzeri gibi bir bazin varliginda, oda sicakligi ila solventin› geri akis sicakligi arasindaki sicakliklarda, oksalil klorür ve benzerleri gibi bir klorinleme ajani kullanarak klorinasyonu, formül (XIVa) ya da (XIVb)'nin kloropirimidinlerini saglar. Ilave olarak, formül (XIVa) ya da (XIVb)'nin kloropirimidinleri de meydana getirilebilir. Formül (XIVa) ya da (XIVb)'nin kloropirimidinleri, katalitik miktarda bir Fe(acac)3'ün varliginda, 0 °C'de EtzO gibi bir solvent içerisinde formül (XV)'e sahip olan Grignard ayiraçlari (RQMgBr) ile reaksiyona sokulur ve formül (XVIa) ya da (XVIb)'nin alkil kloropirimidinlerini saglar. /' (XVII) BOC \R`2CI NR2 H2 N" Sema D'ye göre, formül (XX)'nin bilesikleri, ilk olarak bir karbamat olarak 2-benzyloktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolun sekonder nitrojeni korunarak, sentetik olarak erisilebilir ya da ticari olarak tedarik edilebilir 2-benzyl-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirroldan elde edilir. Tercih edilen bir uygulamada, söz konusu karbamat, DCM gibi bir solvent içerisinde, 2-benzyl-oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol ile di- tert-bütil-dikarbonat isleme tabi tutularak dahil edilen tert- bütilkarbamattir (boc) ve bilesik (XVII)'yi verir. Bilesik (XVIII), bir katalizörün varliginda bilesik (XVII)'nin hidrojen gaziyla isleme tabi tutulmasindan elde edilir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, ACOH varliginda MeOH gibi bir solvent içerisinde söz konusu katalizör karbon üzerinde Pd'dir. Formül (XIX)'a sahip olan bir bilesik, bilesik (XVIII)'in.R2Cl formülüne sahip olan bir bilesikle isleme tabi tutulmasi yoluyla elde edilir, burada R2 ifadesi formül (I)'de tanimlandigi gibidir. R2Cl formülüne sahip olan ticari olarak tedarik edilebilir ya da sentetik olarak erisilebilir uygun heteroaril bilesikleri, CS2COL IknCO3, TEA ve benzeri gibi uygun bir biçimde seçilen tersiyer organik ya da inorganik bazin varliginda; DMF, diklorometan, THF, n-bütanol ve benzerleri gibi bir solvent içerisinde; oda sicakligi ve solventin geri akis sicakligi arasindaki bir sicaklikta, formül (XIX)'a sahip olan bilesikler verecek sekilde geleneksel yad a mikrodalga isitmasi kullanarak bilesik (XVIII) ile reaksiyona sokulur. Tercih edilen bir uygulamada, söz konusu baz C82CO3'tür ve söz konusu solvent DMF'dir. Formül (XIX)'a sahip bilesiklerde tert-bütilkarbamatin (boc) uzaklastirilmasi, teknikte uzman olan bir kimsece bilinen metotlar kullanarak CH3OH, dioksan, ya da CH2C12 gibi bir solvent içerisinde HCl, TFA ya da p-toluensulfonik asidin varliginda gerçeklestirilir. Tercih edilen bir uygulamada, formül (XIX)'a sahip olan bir bilesik, formül (XX)'ye sahip olan bir bilesik verecek sekilde DCM ya da HCl içerisinde TFA ile isleme tabi Formül (XX)'ye sahip olan bilesikler ayni zamanda Z-benzil- oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol'dan elde edilir. Sema D'ye istinaden, 2-benzyl-oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol R2Cl ile isleme tabi tutulur, burada R2ifadesi formül (I)'de tanimlandigi gibidir. R2Cl formülüne sahip olan ticari olarak tedarik edilebilir ya da sentetik olarak erisilebilir uygun sekilde ornatilmis heteroaril bilesikleri, CsZCO3, Na2CO3, TEA ve benzeri gibi bir tersiyer organik ya da inorganik bazin varliginda; DMF, diklorometan, THF ve benzerleri gibi bir solvent içerisinde; oda sicakligi ve solventin geri akis sicakligi arasindaki bir sicaklikta, formül (XXI)'e sahip olan bir bilesik verecek sekilde bilesik 2-benzyloktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol ile reaksiyona sokulur. Tercih edilen bir uygulamada, söz konusu baz CsÄXh'tür ve söz konusu solvent DMF'dir. Formül (XX)'ye sahip olan bir bilesik, bir katalizörün varliginda, ACOH gibi bir solvent içerisinde, formül (XXI)'e sahip olan. bir` bilesigin hidrojen gaziyla isleme tabi tutulmasi yoluyla elde edilir. Tercih edilen bir uygulamada, söz konusu katalizör karbon uzerinde Pd'dir. R C02H O koruma grubu 2 HQ °' RîJLN 1)uiaklastirma N 1 R'COCI % 2 % (XXU.VV=benzu (XXvav=ibenui Wc' NQCW 1,__::;:::;3::" RAM 2) R'CI N (XXVI). W -benzil (xxviis. w = bo: (XXVIII). W = R4 Sema E'ye istinaden, formül (I)'e sahip olan bir bilesik, formül (XIX), (XX), ya da (XXI)'e sahip olan bir bilesigin, amid formasyon kosullari altinda R1C02H formülüne sahip olan bir bilesikle reaksiyon sokulmasi yoluyla, (XIX), (XX), ya da (XXI) formülüne sahip olan bir bilesikten elde edilir. R1 ifadesinin formül (I)'de tanimlandigi gibi oldugu RMXhH formülüne sahip olan bilesikler tarif edildigi gibi ticari olarak tedarik edilebilirdir ya da sentetik olarak erisilebilir uygun bir biçimde ornatilmis aril ya da heteroaril karboksilik asitlerdir. Tercih edilen bir uygulamada, formül (XIX), (XX), ya da (XXI)'e sahip bir bilesik, serbest bir baz ya da bir asit tuzu olarak, HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT gibi bir dehidre edici ajanin varliginda, DIPEA, TEA ve benzerleri gibi uygun bir biçimde seçilmis bir bazin varliginda; toluen, asetonitril, etil asetat, DMF, THF, metilene klorür ve benzerleri gibi bir organik solvent ya da bunlarin karisimi içerisinde; formül (XXII), (XXIII) yad a (I)'e sahip olan bir bilesik verecek sekilde RHXbH formülüne sahip olan bir bilesikle reaksiyona sokulur. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, dehidre edici ajan HATU'dur ve söz konusu baz DIPEA'dir. Alternatif bir uygulamada, RMXbH formülüne sahip olan bir bilesik (yukarida tarif edildigi gibi) ilk olarak RlcOCl formülüne sahip olan bir bilesige dönüstürülebilir ya da RÂCOCl formülüne sahip olan bilesik, ticari olarak tedarik edilebilir ornatilmis aril sulfonil klorürdür. Tercih edilen bir uygulamada, RÃC02H formülüne sahip olan bir bilesik, R1COCl formülüne sahip olan bir bilesik verecek sekilde toluen gibi bir solvent içerisinde tionil klorür ile isleme tabi tutulur. Formül (I)'e sahip olan bir bilesik, diklorometan, THF ve benzeri gibi bir solvent içerisinde, oda sicakligi ve solventin geri akis sicakligi arasindaki bir sicaklikta, TEA ve benzeri gibi uygun bir biçimde seçilmis tersiyer organik bazin varliginda, RÃCOCl formülüne sahip olan bir bilesigin (XIX), (XX), ya da (XXI) formülüne sahip olan bir bilesikle isleme tabi tutulmasi yoluyla elde edilir. Formül (II)'ye sahip olan bir bilesik, diklorometan, THF ve benzeri gibi bir solvent içerisinde, oda sicakligi ve solventin geri akis sicakligi arasindaki bir sicaklikta, TEA ve benzeri gibi uygun bir biçimde seçilmis tersiyer organik bazin varliginda, R4 ifadesinin (5- triflorometil)-piridin-Z-il, (5-triflorometil)-pirimidin-Z-il, 4,6-dimetilpirimidin-2-il, ya da kuinoksalin-Z-il oldugu, RFSOzCl formülüne sahip olan bir bilesigin (XIX), (XXI), ya da (XXV) formülüne sahip olan bir bilesikle isleme tabi tutulmasi yoluyla elde edilir. Sema E'ye istinaden, teknikte uzman olan bir kimse, Sema D ve D'de gösterilen transformasyonlarin sirasinin, amid bag olusumunun, formül (XXII) ve (XXIII)'e sahip olan bilesikleri vermek için ilk reaksiyon olabilecegi sekilde yeniden düzenlenebildigini kabul edecektir. Formül (XXII)'ye sahip olan bir bilesikten N-benzil grubunun uzaklastirilmasi ya da EÜCl ifadesinin yukarida tanimlandigi gibi oldugu bir R2Cl bilesigi ile reaksiyonu takiben formül (XXIII)'e sahip olan bir bilesikten karbamatin uzaklastirilmasi, formül (I)'e sahip olan bir bilesigi verir. 1, (:05, '" F Ji::: MeOH ûCOý-I ÖCQ uc DC", &ko ONTNH, I" come (xxvi, (XXVIIa) (xxviin) /L'I` (xxv :ra: (XXVIII'm N t-BLOH .ÜÇ/CE* M9 \ /`N`C o  CO?" NaOAc < O-Me `j C0- H %Nsi [ 3-Floro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoik asit ve 2- floro-6- (3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzoik asit SEMA H'ye göre hazirlanir. 3-Florophthalic anhidrit, asit esterler (XXVIIa) ve (XXIIb) saglayacak sekilde MeOH gibi bir solvent içerisinde, oda sicakligi ila solventin. geri akis sicakligi arasinda degisen sicakliklarda çözündürülmüstür. Asidin asit klorüre dönüsümü, standart klorinasyon kosullari altinda gerçeklestirilmistir. Tercih edilen bir metotta, söz konusu asit, DCM gibi bir solvent içerisinde oksalil klorürle isitilir. Asit klorürün sonradan CH2C12 gibi bir solvent içerisinde N- hidroksiasetamid ile reaksiyonu, (XXVIIIa) ve (XXVIIIb) esterlerinin bir karisimini saglar. Son olarak, (XXVIIIa) ve (XXVIIIb) esterleri, bir solventin, tercih edilen sekliyle t- BuOH'in varliginda, bir bazla, tercih edilen sekliyle sodyum asetatla islem yoluyla, (XXIXa) ve (XXIXb) esterleri ve (XXXa) ve (XXXb) asitlerinin bir karisimina dönüstürülür. Alternatif olarak, asit (XXXa), ilk olarak 2-floro-6-iodobenzoik asitin DCM gibi bir solvent içerisinde, katalitik miktarda DMF ile, 0 °C'lik bir sicaklikta, oksalil klorür gibi bir klorinleme ajaniyla reaksiyon yoluyla asit klorüre dönüstürülmesi yoluyla hazirlanir. Asit klorürün sonradan CH2C12 gibi bir solvent içerisinde N-hidroksiasetamid ile reaksiyonu (Z)-N'- ((2-floro- 6-iodobenzoil)oksi)asetimidamidi saglar. 5-(2-Floro-6- iodofenil)-3-meti1-1,2,4-oksadiazol bilesigi, tert-bütanol gibi bir solvent içerisinde, 100 ila 110 °C arasinda degisen sicakliklarda, (Z)-N'- ((2-floro-6- iodobenzoil)oksi)asetimidamid ile sodyum. asetatin reaksiyonu yoluyla hazirlanir. 3-Floro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5- il)benzoik asit (XXXa), THF ve benzeri gibi uygun bir solvent içerisinde, -78 °C'lik bir sicaklikta, 5-(2-floro-6-iodofenil)- 3-meti1-1,2,4-oksadiazolun i-PrMgCl gibi bir grignard ayiraci ile reaksiyona sokulmasi yoluyla hazirlanir. Sonradan -78 °C'lik bir sicaklikta C02 gazi eklenmesi 3-floro-2-(3-metil-1,2,4- oksadiazol-S-il)benzoik asiti (XXXa) saglar. 1)&@03 00 o 1:: 2› 020 ° ;$ka - ;CN Formül (XXXII)'ye sahip olan döterlenmis pirimidin bilesikleri Sema H'ye göre hazirlanir. Asetilaseton, 1,1,1,3,3,3,5,5- oktadeuteriopentan-Z,4-dione saglayacak sekilde, 100 °C ila 120 °C arasinda degisen sicakliklarda, döterlenmis su içerisinde K2CO3 gibi bir inorganik bazla reaksiyona sokulur. l,l,1,3,3,3,5,S-Oktadeuteriopentan-Z,4-dione daha sonra formül (XXXI)'e sahip olan döterlenmis pirimidinoller saglayacak sekilde 90 °C ila içerisinde agirlikça % 35 DCL ile, döterlenmis etanol gibi bir solvent içerisinde, döterlenmis üre ile reaksiyona sokulur. Standart klorinleme kosullari altinda klorinasyon, formül (XXXII)'ye sahip olan klorodöterlenmispirimidin bilesiklerini Formül (I)'e sahip olan bilesikler, teknikte uzman olan kimselerce bilinen metotlar kullanarak kendi uygun tuzlarina dönüstürülebilir. Örnegin, formül (I)'e sahip olan aminler, uygun tuz formlarini saglayacak sekilde dietil eter (EtZO), CHÄHQ, tetrahidrofuran (THF), ya da netanol (MeOH) gibi bir solvent içerisinde trifloroasetik asit (TFA), HCl, maleik asit, ya da sitrik asit ile isleme tabi tutulabilir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, söz konusu asit HCl'dir ve söz konusu solvent izopropanoldur. Yukarida tarif edilen semalara göre hazirlanan bilesikler tekli enantiomerler, diastereomerler ya da regioizomerler olarak, enantio-, diastero-, ya da regiospesifik sentez yoluyla ya da çözündürme yoluyla elde edilebilir. Yukaridaki semalara göre hazirlanan bilesikler` alternatif olarak rasemik (lzl) ya da rasemik olmayan (lzl olmayan) karisimlar olarak ya da diastereomerler* ya da regioizomerler* olarak. elde edilebilir. Enantiomerlerin rasemik ya da rasemik olmayan karisimlarinin elde edildigi durumlarda, tekli enantiomerler teknikte uzman olan bir kimsece bilinen kiral kromatografi, rekristalizasyon, diastereomerik tuz olusumu, diastereomerik eklentilere türevleme, biyotransformasyon ya da enzimatik› transformasyon gibi geleneksel ayirma metotlari kullanarak izole edilebilir. Regioizomerik ya da diastereomerik karisimlarin elde edildigi durumlarda, tekli izomerler, kromatografi ya da kristalizasyon gibi geleneksel metotlar kullanarak ayristirilabilir. Asagidaki örnekler bu bulusu ve tercih edilen çesitli uygulamalari daha fazla açiklamak için saglanmistir. ÖRNEKLER Asagidaki örnekler kisminda ve ilgili analitik verilerde tarif edilen bilesikler elde edilirken, aksi belirtilmedigi sürece asagidaki deneysel ve analitik protokoller izlenmistir. Aksi belirtilmedigi sürece, reaksiyon karisimlari bir nitrojen atmosferi altinda oda sicakliginda (rt) manyetik olarak karistirilmistir. Solüsyonlarin "kurutuldugu" durumlarda, bunlar genel olarak Na2804 ya da Mg804 gibi bir kurutma ajani üzerinde kurutulmustur. Karisimlar, solüsyonlar ve ekstraktlarin basinç altinda bir döner buharlastirici üzerinde konsantre edilmistir. Mikrodalga kosullari altindaki reaksiyonlar, bir Biotage baslatici ya da CEM Discover enstrümanda gerçeklestirilmistir. Normal-faz flash kolon kromatografisi (FCC), gösterilen solventlerle elüte ederek, önceden paketlenmis kartuslar kullanarak, silika jel (SiOz) üzerinde gerçeklestirilmistir. Hazirlayici revers-fazli yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC), bir Xterra Prep RPm ya da bir XBridge C18 OBD (5 mm, 30 mL/dakikalik bir akis hiziyla bir Gilson HPLC üzerinde gerçeklestirilmistir. Kütle spektrumlari (MS), aksi belirtilmedigi sürece pozitif modda elektrosprey iyonizasyonu (ESI) kullanarak bir Agilent series 1100 MSD üzerinde elde edilmistir. Hesaplanan kütle, tam kütleye karsilik gelmektedir. Nükleer manyetik rezonans (NMR) spektrumlari Bruker model DRX spektrometreler üzerinde elde edilmistir. %1 NMR. verilerinin formati asagidaki gibidir: tetrametilsilan referansin ppm alt alaninda kimyasal kayma (multipüsite, Hz olarak kenetleme sabiti J, entegrasyon). Kimyasal adlar, ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ya da ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada) yazilimlari kullanarak olusturulmustur. Ara ürün 1: 5-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. -Floro-2-[l,2,3]triazol-Z-il-benzoik asit. Bir 5-floro-2-iodo- sikloheksane- solüsyonu. bir Inikrodalga hazir* kabina eklenmis ve 10 dakika boyunca 100 °C'ye isitilmistir. Bu karisim sogutulmus, su ile seyreltilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Sulu katman asitlestirilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik katman NazsO4 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kromatografi (DCM ila % 10 MeOH/% 1 HOAc/DCM) islemi, beyaz bir toz olarak ürünü (2.14 g, % 71) vermistir. 1H NMR (400 MHz, Ara ürünler 2-12, ara ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Ara ürün 2: 2-[1,2,3]Triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, 2-iodobenzoik asit ile S-floro-Z-iodo-benzoik asit. bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Bu reaksiyonda 1,2,3-triazolün totomerik formlarinin bir sonucu olarak iki ürün, yani 2-[1,2,3]triazol- 2-il-benzoik asit ve 2-[1,2,3]triazol-1-il-benzoik asit olusmustur. lH NMR (, 7.85 - , 7.69 (td, (7 = 7.7, Ara ürün 3: 2-[1,2,3]Triazol-1-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, Ara ürün 2'nin sentezinden izole edilmistir. 1H Ara ürün 4: 4-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 4-floro-2-iodo-benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.93 Ara ürün 5: 3-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 3-floro-2-iodo-benzoik asit ile 5- floro-2-iodO-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. lH NMR (: 7.93 Ara ürün 6: 4-Kloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 4-kloro-2-iodo-benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.93 Ara ürün 7: 5-lodo-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-bromo-5-iodobenzoik asit ile 5- floro-Z-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 8.09 7.53 (d, J :8.4, 1 H). Ara ürün 8: 5-Metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-iodo-5-metilbenzoik asit ile 5- floro-Z-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. lH NMR (: 7.87 Ara ürün 9: 5-Kloro-2-[1,2,3]triazol-Z-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 5-kloro-2-iodo-benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.91 Ara ürün 10: 5-Metoksi-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-iodo-5-metoksi benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.81 Ara ürün 11: 2-Metil-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-iodo-6-metil benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.89 Ara ürün 12: 2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-i1-benzoik asit. Metot A: Baslik bilesigi, 2-floro-6-iodo benzoik asit ile 5- floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. lH NMR (: 7.96 Metot B: 2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Yukarisinda. mekanik bir karistirici, isilçift probu, isitma mantosu, geri akis kondansatörü ve nitrojen girisi ile donatilan 2 L'lik, 3 boyunlu yuvarlak tabanli bir siseye 2-floro-6- dioksan (, daha sonra 1 H-1,2,3-triazol (, ve nihai olarak frans- 1,2-dimetilsikloheksane-1,2-diamin ( eklenmistir. Bu karisim daha sonra 30 dakika boyunca 60 °C'ye, daha sonra 30 dakika boyunca 83 °C'ye ve daha sonra 3 saat boyunca 100 °C'ye isitilmistir. 100 °C'de 3 saatten sonra, karisim sogutulmus ve daha sonra 1 L MTBE ve 1 L su eklenmistir. Hareketli bir biçimde karistirildiktan sonra, katmanlar ayristirilmis ve alttaki sulu katman yaklasik 148 mL konsantre hidroklorik asitle pH degeri 1.72 olacak sekilde asitlestirilmistir. Sulu katman daha sonra EtOAc ile iki kez ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve koyu bir yag saglayacak sekilde konsantre edilmistir. Bu yag gece boyunca EtOAc ( içerisinde karistirilmis ve sonuçta olusan çökelti filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir. Ana çözelti, bir kahverengi kati verecek sekilde konsantre edilmistir (106.21 g, kantitatif HPLC 7.50 - 7.41 (m, 1 H). Ara ürün 13: 5-Floro-2-pirimidin-2-il-benzoik asit. Adim A: 5-Floro-2-iodo-benzoik asit metil ester. 500 mL yuvarlak tabanli bir siseye metanol ( içerisinde 5-floro-2- iodo- benzoik asit (23 g, 86.5 mmol) eklenmistir. Sonuçta olusan solüsyona kons. sülfürik asit ( eklenmistir. Bu reaksiyon karisimi 65 °C'ye kadar isitilmis ve 15 saat boyunca karistirilmistir. Sonuçta olusan karisim, ham ürün verecek sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir, bu da daha sonra EtOAc ( solüsyonu ( verecek sekilde partisyonlara ayrilmistir. Katmanlar iyice karistirilmis ve daha sonra ayristirilmistir. Organik katman magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve sari bir yag olarak (23 g, 5% 95 verim) verecek sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. lH NMR (, 7.54 (dd, J il)-benzoik asit metil ester. Bir geri akis kondansatörü, sicaklik sondasi ve nitrojen hatti ile donatilan l L'lik yuvarlak tabanli bir siseye susuz THF ( içerisinde 5-floro-2-iodo- benzoik asit metil ester (23 g, 82 mmol) eklenmistir. Susuz trietilamin (34 mL, 246.4 mmol) eklenmis ve sonuçta olusan karisim, 5 dakika boyunca nitrojen serpilerek gazindan arindirilmistir. Pinakol boran ( eklenmis ve reaksiyon karisimi 5 dakika boyunca bir kez daha gazindan arindirilmistir. Son olarak, tri(o-tolil)fosfin (1.25 g, 4.1 mmol) ve palladyum asetat (461 mg, 2.053 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisiminin gazi tekrar nitrojen serpilerek alinmistir. Bu karisim 65 °C'ye kadar isitilmis ve 1 saat boyunca karistirilmistir. Oda sicakligina kadar sogutulduktan sonra reaksiyon karisimi yari doygun amonyum klorür solüsyonu ( ile söndürülmüs ve sonuçta olusan katmanlar ayristirilmistir. Sulu katman ilave etil asetatla ( ekstrakte edilmis ve kombine edilen organikler magnezyum sülfat üzerinde kurutulmustur. Filtrasyon ve konsantrasyondan sonra, ham ürün bir sari yag (23 g) olarak elde edilmistir. Ham ürün daha sonra EtOAC/heksan ( içerisinde bulamaç haline getirilmistir. Sonuçta olusan katilar istenen ürün degildir ve filtrasyon yoluyla uzaklastirilmistir. Sonuçta olusan solüsyon daha sonra sonraki adimda dogrudan kullanilan bir sari yag (21 g, agirlikça % 75 istenen 16.1 g asil ürün, % 70 verim) verecek sekilde konsantre edilmistir. 1H-NMR analiziyle, ham ürünün ayni zamanda agirlikça 6 14 pinakol, agirlikça 6 6.5 ligand ve agirlikça % 4 des-iodo baslangiç materyali içerdigi saptanmistir. 1H NMR (: 7.6l (dd, J`= 9.5, 2.5 Hz, Adim C: 5-Floro-2-pirimidin-2-il-benzoik asit metil ester. içerisinde - floro-Z-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)- benzoik asit metil ester (5.9 g, 2l.06 mmol) eklenmistir. Sonuçta olusan solüsyona 2-kloropirimidin (2.9 g, 25.28 mmol), sodyum karbonat (6.7 g, 63.19 mmol) ve su (17 mL) eklenmistiru Bu karisim 30 dakika boyunca gazindan arindirilmistir. PdCl2(dppf)- reaksiyon karisimi 30 dakika daha gazindan arindirilmistir. Bu reaksiyon karisimi 74 °C'ye kadar isitilmis ve gece boyunca karistirilmistir. Sonuçta olusan solüsyona dietil eter ( ve su ( eklenmistir. Katmanlar iyice karistirilmis ve daha sonra ayristirilmistir. Sulu katman ilave dietile eter ile ekstrakte edilmistir (. Kombine edilen organikler magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve ham bir kahverengi materyal verecek sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir (5.85 g, % 49 istenen, 2.87 asil ürün). Ham ürün, % 10 EtOAc/heksan içerisinde rekristalizasyon yoluyla daha fazla saflastirilmistir. Bu karisim 70 °C'ye ilitilmis ve yavas bir biçimde oda sicakligina kadar sogutulmustur. Filtrasyondan sonra, istenen ürün kahverengi bir kati olarak elde edilmistir (rekristalizasyondan sonra toplam 1.72 g asil ürün, % 35 verim). 1H NMR (, 8.09 (dd, J 7.20 (m, 2 H), 3.77 (3, 3 H). Adim D: 5-Floro-2-pirimidin-2-il-benzoik asit. 2-metil-THF (20 mL) içerisinde bir 5-floro-2-pirimidin-Z-il-benzoik asit metil 18.517 mmol) ve su (20 mL) eklenmistir. Bu karisim 72 °C'ye kadar isitilmis ve 2 saat boyunca karistirilmistir. Katmanlar ayristirilmis ve sulu katman ilave MTBE ile ekstrakte edilmistir. % 50 HCl (sun) solüsyonu daha sonra pH degeri 1 olana kadar sulu katmana damlatilmistir. Sonuçta olusan katilar, beyazimsi bir kati olarak istenen ürünü saglayacak sekilde filtrelenmistir (: Ara ürün 14: 2-Floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit. Adim A: 2-Floro-6-iodo-benzoik asit metil ester. 200 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2-floro-6- iodo-benzoik asit (7.5 g, 28.2 Sonuçta olusan karisim 50 °C'ye isitilmis ve 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra dimetil sülfat (4. 03 mL, 42. 3 mmol) eklenmis ve bu karisim 65 °C'ye kadar ilitilmistir. 2 saat sonra, karisim oda sicakligina kadar sogutulmus ve NH4Cl (suu) (50 mL, agirlikça % 13 solüsyon) eklenmistir. Sonuçta olusan iki katman iyice karistirilmis ve daha sonra ayristirilmistir. Organik katman MgSO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve açik kahverengi bir yag olarak (7.79 g, % 99 verim) verecek sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. 1H NMR (400 MHz, il)-benzoik asit metil ester. 500 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2-floro-6-iodo-benzoik asit metil ester (7.29, 26.0 mmol) ve susuz THF ( eklenmistir. Bu karisim O °C'ye kadar sogutulmus ve damlatarak i-PrMgCl (13.7 mL, THF içerisinde 2 M, tetrameti1-1,3,2-dioksaborolane ( eklenmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar ilimaya birakilmis ve 30 dakika sonra NH4Cl($nu) ( eklenmistir. Katmanlar karistirilmis ve daha sonra ayristirilmis ve sulu katman 100 mL MTBE ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar Na2804üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve 6.07 g (agirlikça % 90, % 75 verim) son kütle verecek sekilde konsantre edilmistir. 1H NMR (: 7.47 - 7.38 (m, 2 Adim C: 2-Floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit metil ester. Nitrojen atmosferi altinda 250 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2- metil-THF (50 nün içerisinde 2-floro-6- (4,4,5,5-tetrameti1- 19.5 mmol) ve su (17 mL) içerisinde 2-kloropirimidin (2.68 g, 23.4 mmol), ve sodyum karbonat (6.2 g, 58.5 mmol) eklenmistir. 1.56 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi 74 °C'ye ilitilmis ve 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Sogutulduktan sonra, bu karisim sonra MTBE (50 mL) ve suyla (80 mL) seyreltilmistir. Katmanlar iyice karistirilmis ve daha sonra ayristirilmistir. Sulu katman ilave MTBE ile ekstrakte edilmistir (. Kombine edilen organikler magnezyum. sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis, konsantre edilmis ve daha sonra baslik bilesigini (1.72 9, agirlikça % 72, % 30 verim) saglayacak sekilde flash kromatografisi (% ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 8.15 (d, J = 7.9 3.92 (8, 3 H). Adim D: 2-Floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit. 2-metil-THF (20 mL) içerisinde bir 2-floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit metil ester (1.36 g, 5.85 mmol) solüsyonuna sodyum. hidroksit (su içerisinde 2 M, eklenmistir. Bu karisim 72 °C'ye kadar isitilmis ve 9 saat boyunca karistirilmistir. Katmanlar ayristirilmis ve sulu katman, damlatarak % 50 HCl (wim ( eklenerek pH derecesi 2 olacak sekilde asitlestirilmistir. Sonuçta olusan katilar 1 saat boyunca karistirilmis, filtrelenmis, su, MTBE ve heptanla yikanmis ve daha sonra beyaz bir kati (1.12 g, % 88 verim) olarak istenen ürünü saglayacak sekilde kurutulmustur. 1H NMR (: Ara ürün 15: Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester. Adim IX. 5-Benzyl-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester. DCM ( içerisindeki bir 2-benzyl- oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (5.62 g, 27.8 mmol) solüsyonuna (Boc)2O (6.16 g, 28.2 mmol) eklenmistir. Bu reaksiyon karisimi 24 saat boyunca 83 °C'de karistirilmistir. Solvent vakum altinda uzaklastirilmis ve sonuçta olusan ürün sonraki adimda daha fazla saflastirma. islemi olmadan kullanilmistirx M8 (E51) CiýbgNZOZ Adini B: Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester. Bir Parr shaker sisesine 5-Benzyl-heksahidro- pirrolo[3,4- c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (19.85 9, ve % 10 Pd/C Degussa tip (400 mg) yüklenmis ve 70 psi hidrojen gazinda 3 gün boyunca çalkalanmistir. Sonuçta olusan materyal Celite® içerisinde filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Ham karisim, ürünü verecek sekilde flash kolon kromatografisi (FCC) (DCM - % 1 NH4OH içeren Ara ürün 16: (2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Adim A: 5-(2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester. 3 boyunlu yuvarlak tabanli , sulu sodyum karbonat (, ve Ara ürün (0.905 mg, 4.26 mmol) eklenmistir. Bu bifazik karisim O °C'ye kadar sogutulmustur. O °C'ye sogutulduktan sonra, amin ve sulu sodyum karbonatin karistirilan bifazik karisimi üzerine 2-floro- 6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoil klorür dökülmüstür. Bir ekzoterm gözlenmistir. Bu karisini oda sicakligina kadar ilimaya birakilmistir. 1 saat sonra, bir organik katman örnegi metanol içerisinde söndürülmüs ve az miktarda asit klorür kaldigi belirlenmistir (metil esteri olarak gözlenmistir). Ilave amin (~50 mg) eklenmis ve bu karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Bu periyodun sonunda, katmanlar ayristirilmis ve organik katmana 100 mL metanol eklenmistir. Organik konsantre edilmis ve flash kolon kromatografisi kullanarak saflastirilmistir, gradiyent DCM/DCM içerisinde % 0.1 NH40H, % MeOH % 5-50 solüsyonu. Istenen fraksiyonlar kombine edilmis ve beyaz köpüksü bir kati (1.327 g, % 76.8) saglayacak sekilde konsantre edilmistir. M8 (E81): C2Mh4FNdh için hesaplanan kütle Adim B: (2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- (heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon, 5-(2-Floro- 6- 2-karboksilik asit tert-bütil ester (1.3 g, 3.21 mmol) bilesigi DCM ( eklenmistir. Bu karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karismaya birakilmistir. Solvent uzaklastirilmis ve daha sonra DCM içerisine geri alinmis ve 1 N sulu NaOH ile bazlastirilmistir. Katmanlar ayristirilmistir. Sulu katman 2 kez daha DCM (ve az miktarda MeOH) ile ekstrakte edilmistir. Organikler kombine edilmis, kurutulmus (Na2804), filtrelenmis ve çok hidroskopik oldugu saptanan bir viskoz/köpüksü kalinti (950.6 mg, % 93.3) olarak istenen serbest baz ürününü, (2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)- (heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon saglayacak sekilde konsantre edilmistir. MS (ESI): ClühgFN5O için Adim A: DMF ( içerisindeki bir 2-Floro-6-[l,2,3]triazol- 2-il-benzoik asit (0.97 g, 4.71 mmol), heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (Ara ürün 15, 1.0 9, karisimina DIEA ( eklenmistir. Bu karisini 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Bu karisim EtOAc ile seyreltilmis ve su ile yikanmistir. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilmis, organik katmanlar kombine edilmis, kurutulmus (NazsOU, filtrelenmis ve ham bir ürün saglamak için konsantre edilmistir. Saflastirma (FCC) (25 dakika boyunca % 5-50 % 10 MeOH, DCM/EtOAc içerisinde % islemi -(2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (0.376 9, % 19.5) saglamistir. Adim B: (2-Floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- (heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 16, Metot A, Adim B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Ara ürün 17: Bifenil-2-il- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda bifenil- 2-karboksilik asit ile 2- floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Ara ürün 18: [5-(2-Floro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il]- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 5-(2-floro- fenil)-2-metil-tiazol- 4-karboksilik asit ile 2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-i1-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): (h7HmFNýXS için hesaplanan Ara ürün 19: (Heksahidro-pirrolo[3,4-C]pirrol-2-il)- (5-metil- 2-[1,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 5-metil- 2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoik asit ile 2-floro-6-[1,2,3]triazol-Z-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CuHiýhO için hesaplanan kütle 297.36, m/z bulunan : 7.88 - 7.76 Ara ürün 20: 2(Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)- (2- Baslik bilesigi, A Adiminda 2-[1,2,3]tri- azol-Z-il-benzoik asit ile 2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CwHiûhO için hesaplanan kütle 283.33, m/z bulunan : 7.99 (d, J 2.42 (m, 11 H). Ara ürün 21: (5-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil) (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 5-floro- 2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoik asit (Ara ürün 97) ile 2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il- benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C5H1&%ho için hesaplanan Ara ürün 22: (4-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 4-floro-2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoik asit ile 2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH1&HkO için hesaplanan kütle, Ara ürün 23; 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol. Adim zx: 5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester. Heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (1.20 saat boyunca 100 °C'ye isitilmistir. Reaksiyon daha sonra sogumaya birakilmis ve su ve EtOAc eklenmistir. Ürünler EtOAc içerisine ekstrakte edilmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Sonuçta olusan ham karisim, baslik bilesigini (1.27 g, % 71) verecek sekilde flash kolon kromatografisi (EA/heks) ile saflastirilmistir. M8 (E81) 2.29 (s, 6 H), 1.44 (3, 9 H). Adim B: 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol. 5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (0.92 g, 23 °C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Bu karisim uçuculari uzaklastirmak için konsantre edilmis, EtOAc ve 1 N sulu NaOH ile seyreltilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir (3X). Organik fraksiyonlar kurutulmus ve az miktarda DCM içeren baslik bilesigini (0.61 g, kullanilmistir. M8 (E81) CQHldh için hesaplanan kütle, 218.30; m/z bulunan, : 6.27 (5, 1 Adim A: 2-Benzyl-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol. Mekanik karistirici, geri akis kondansatörü, sicaklik sondasi ve nitrojen girisi ile donatilan 3 L'lik, 3 boyunlu yuvarlak tabanli bir siseye, DMF (1.6 L) içerisinde 2-benzyl-oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (109 g, 538.8 mmol) eklenmistir. Sonuçta olusan solüsyona 2- kloro-4,6- eklenmistir. Heterojen karisim 100 °C'ye kadar isitilmis ve 15 saat boyunca karistirilmistir. Oda sicakliginda kadar sogutulduktan sonra, karisim etil asetat (1.5 L) ve su (1.5 L) ile seyreltilmistir. Katmanlar iyice karistirilmis ve ayristirilmistir. Sulu katman ilave etil asetat ile ekstrakte edilmistir` (1.5 L). Kombine edilen organikler sodyuni sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve kahverengi bir kati (160 g, bulunan, : 7.32 - 7.26 (m, 4 Adim B: 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-HOAc. Mekanik karistirici, sicaklik sondasi, isitma ceketi ve gaz girisi ile donatilan 4 L'lik yüksek basinçli bir 3.45 mol) ve etanol (3.2 L) içerisinde bir 2-benzyl-5-(4,6- dimetil-pirimidin-Z-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol (160 g, 519 mmol) ve asetik asit (30 mL, 519 mmol) solüsyonu ellenmistir. Bu karisim 50 °C'de 4 saat boyunca 50 psi H2 (g) altinda karistirilmistir. Katalizör uzaklastirilmis ve sonuçta olusan solüsyon daha sonra HOAC tuzu olarak beyaz bir kati (144 g, kantitatif verim) olarak istenen ürünü saglayacak sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. MS (ESI): CiýhgN4 için Ara ürün 24: [4- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6- metoksi-pirimidin-2-il]-dimetil-amin. Adim A: Ara ürün 24, 5-(2-dimetil- amino-6-metoksi-pirimidin-4- il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert- bütil ester` verecek sekilde A adiminda (4- kloro-6-metoksi- pirimidin-Z-il)-dimetil-amin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak, Ara ürün 23, Metot A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. Adini B: [4- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoksi- pirimidin-Z-il]-dimetil-amin. Bir 5-(2- dimetilamino-6-metoksi- pirimidin-4-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester ( karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda dioksan (30 mL) içerisinde karistirilmistir. Daha sonra baslik bilesiginin ham trifloro asetik asit tuzunu (1.3 g) verecek sekilde asit ve solventler uzaklastirilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (155 mg, % kullanarak flash kolon kromatografisi (FCC) ile saflastirilmistir. MS (ESI) CBHznßO için hesaplanan kütle, 263.34; m/z bulunan, 264.1 [M+H]+. Bu ara ürün daha fazla saflastirma islemi olmadan kullanilmistir. Ara ürün 25: [6- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2- triflorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin. Adini A: Baslik bilesigi, 5-(6- dimetilamino-Z-triflorometil- pirimidin-4-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester saglayacak sekilde A Adiminda (6-kloro-2- triflorometil-pirimidin-4-il)-dimetil-amin ile 2-kloro-4,6- dimetil-pirimidin bilesigi Ornatilarak, Ara Ürün 23, Metot A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. Adim B: [6- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2- triflorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin. Bir 5-(6- dimetilamino-Z-triflorometil-pirimidin-4-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester (600 mg) ve TFA ( karisimi 18 saat boyunca oda sicakliginda dioksan ( içerisinde karistirilmistir. Daha sonra baslik bilesiginin ham trifloro asetik asit tuzunu (800 mg, % 165) verecek sekilde asit ve solventler uzaklastirilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (260 mg, % 53.5) verecek sekilde % 0-10 MeOH (2M NH3) ve DCM (gradient) kullanarak flash kolon kromatografisi (FCC) ile saflastirilmistir. MS (ESI) Ciýhg Fi& için hesaplanan kütle, 301.32; m/z bulunan 302.2 [M+H]+. Ara ürün, sonraki reaksiyonlarda oldugu gibi kullanilmistir. Ara ürün 26: 2-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro- 4-fenil-pirimidin ile 2- kloro-4,6-dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23, Metot A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CwHzdhO 2 H), 1.23 (br s, 2 H). Ara ürün 27: 2-(4-Metil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro- 4-metil-pirimidin ile 2- kloro-4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23, Metot A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Ciüh6N4 için Ara ürün 28: 2-(Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)- benzooksazol. HNEN-Çîîû Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro- benzooksazol ile 2-kloro- 4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23, Metot A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistirx MS (ESI) ClühßN4 için. hesaplanan 2.79 (m, 2 H). Ara ürün 29: 2-(Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-metil- kuinoksalin. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-3-metil- kuinoksalin ile 2- kloro-4,6-dimeti1-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Ciýh8N4 için hesaplanan kütle Ara ürün 30: 2-(Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3- triflorometil-kuinoksalin. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-3-triflorometil-kuinoksalin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81) CiýhsFýh için 4.1 Hz, 2 H). Ara ürün 31: 2-(6-Metil-2-triflorometil-pirimidin-4-il)- Baslik bilesigi, A Adiminda 4-kloro-6-metil-2- triflorometil- pirimidin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) CuHiüüNq için Ara ürün 32: 2-(4-Metoksi-pirimidin-2-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-4-metoksi- pirimidin ile 2- kloro-4,6-dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHidhO için 4 H), 3.28 - 3.15 (m,4 H). Ara ürün 33: 2-(4-Triflorometil-pirimidin-Z-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol »034 / Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-4-triflorometil-pirimidin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 24'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): Ciüh3Fdh için Ara ürün 34: 2-(3,6-Dimetil-pyrazin-2-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol HNmNâ-ig Baslik bilesigi, A Adiminda 3-kloro-2,5-dimetil- pirazin ile 2- kloro-4,6-dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Ciýh8N4 için Ara ürün 35: 2-(Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)- kuinoksalin Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-kuinoksalin ile 2-kloro-4,6- dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CMHidh için hesaplanan kütle Ara ürün 36: [4- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1)-6- triflorometil-pirimidin-Z-il]-dimetil-amin Baslik bilesigi, A Adiminda (4-kloro-6-triflorometil-pirimidin- 2-il)-dimetil-amin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS Ara ürün 37: (Heksahidro-pirrolo[3,4-C]pirrol-2-il)- (2-tiofen- 2-il-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-tiofen- 2-il-benzoik asit ile 2- floro-6-[l,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün l6'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): 1H NMR (, 7.48 - 7.31 (m, 4 Ara ürün 38: (2,4-Dimetoksi-fenil)- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 2,4- dimetoksibenzoik asit ile 2- floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak ve EDCI ile HATU ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Ara ürün 39: 2-(4,6-Dimetoksi-pirimidin-Z-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, baslangiç materyalleri olarak 2-kloro-4,6- dimetoksipirimidin ve heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- karboksilik asit tert-bütil esterden yararlanarak Ara ürün 23'e benzer bir biçimde hazirlanmistir. Ara ürün 40: 6-Kloro-2-(heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)- benzotiazol. Baslik bilesigi, baslangiç materyalleri olarak 2,6-dikloro- benzotiazol 've heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil esterden yararlanarak Ara ürün 23'e benzer bir biçimde hazirlanmistir. Ara ürün 41: (2,6-Dimetoksi-fenil)- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 2,6- dimetoksibenzoik asit ile 2- floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Ara ürün 42: 2-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-4,5,6-trimetilpirimidin (Ara ürün 56) ile 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer` bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Ara ürün 43: 6-Floro-2-(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(l H)- Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-6-floro- kuinazolin ile 2- il)kuinazolin. kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czüh5FN6O için hesaplanan kütle, 258.13; m/z bulunan 259.1 [M+H]+. Ara ürün 44: 6,7-Difloro-2-(heksahidropirrolo[3,4-C]pirrol- Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-6,7-diflorokuinoksalin ile 2(1H)-il)kuinoksalin. 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CznhsFNso için hesaplanan kütle, 276.12; m/z bulunan 277.1 [M+H]+. Ara ürün 45: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol- Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-4,6-dimetoksipirimidin ile 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CHH1QM02 için hesaplanan kütle, 250.14; m/z bulunan 251.2 [M+H]+. Ara ürün 46: 2-(5-Nitropirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol HNIN-(gîg-NQ Baslik bilesigi, A Adiminda 2-kloro-5-nitropirimidin ile 2- kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHiýh02 için hesaplanan kütle, 235.11; m/z bulunan 236.2 [M+H]+. Ara ürün 47: Metil 2-(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)- 4- (triflorometil)pirimidin-5-karboksilat. Baslik bilesigi, A Adiminda metil 2-kloro- 4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilat ile 2-kloro-4,6- dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CuHmFühOz için hesaplanan kütle, 316.11; m/z bulunan 317.2 [M+H]+. Ara ürün 48: (5-(4-Florofenil)-2-metiltiazol-4- il)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, A Adiminda 5-(4- florofenil)-2-metiltiazol-4- karboksilik asit ile 3-floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 16, Metot B'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): CuHidh için hesaplanan kütle 218.30, m/z bulunan 219.2 [M+l]+. Ara ürün 49: 2-(Heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)-6- metilpirimidin-4-karbonitril. Baslik bilesigi, A Adiminda metil 2-kloro-6- metilpirimidin-4- karbonitril ile 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CuHiýh için hesaplanan kütle, 229.3; m/z bulunan 230.2 Ara ürün 50: 3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit. Adim A: 3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)benzonitril. 2-1odo-3- florobenzonitril (2.5 g, 10.3 mmol) ve 2-tribütilstannane pirimidin (3.7g, 10.0 mmol) kombine edilmis ve gazi alinan DME (18 ml) içerisinde çözündürülmüs, daha sonra 5 dakika boyunca köpüren Nzile yikanmistir. Reaksiyon Pd(PPh3)4(577 mg, 0.5 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve daha sonar 5 dakika boyunca tecritli bir kapta köpürtülerek yikanmis ve daha sonra 90 dakika boyunca 160 °C'de mikrodalga içerisinde isitilmistir. Reaksiyon sogutulmus ve celite içerisinden filtrelenmis ve minimum hacme gelecek sekilde konsantre edilmis ve olusan çökelti heksanla (40 m1) seyreltilmis ve O °C'ye kadar sogutulmus, daha sonra filtrelenmistir. Kati, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzonitrili verecek sekilde saflastirilmistir (FCC) (% . lH Adim B: 3-Floro-2-(pirimidin-Z-i1)benzoik asit. 3-Floro-2- (pirimidin-Z-il)benzonitril (98 mg, 0.5 mmol) bilesigi MeOH (3 mL) ve ZM NaOH (su1u, 1 mL) içerisinde çözündürülmüstür. Reaksiyon 15 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmis, daha sonra 23 °C'ye sogutulmus, 1 N sulu HCl ile pH derecesi 1 olacak sekilde asitlestirilmis ve EtOAc (2 X) ile ekstrakte edilmistir. Kombine olan organikler tuzlu su ile yikanmis ve baslik bilesigini verecek sekilde sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur. 1H NMR (, 7.74 (dd, Ara ürün 51: 5-Floro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoik asit. Adim A: Metil 2-bromo-5-florobenzoat (1.0 g, 4.2 mmol) ve (1 H- pirazol-5-il)boronik asit (485 mg, 4.6 mmol) kombine edilmis ve gazi alinmis DME (15 ml) içerisinde çözündürülmüs, daha sonra su içerisinde NaHC03 (706 mg, 8.4 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve reaksiyon, 5 dakika boyunca köpüren N2 ile yikanmistir. Reaksiyon Pd(PPhQ4 (243 mg (0.2 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve daha sonra 5 dakika boyunca tecritli bir kapta köpürtülerek yikanmis ve daha sonra 2 saat boyunca geri akis sicakligina isitilmistir. Reaksiyon karisimi 23 °C'ye sogutulmus, filtrelenmis ve kati, EtOAc ile yikanmistir. Organik katmanlar ayristirilmis, kurutulmus ve konsantre edilmistir. FCC (etil asetat/heksanlar, 0-30) vasitasiyla saflastirma islemi metil 5-floro-2-(1H- pirazol-S-il)benzoati (415 mg, % 44) vermistir. Adim B: EtOH (10 m1) içerisinde bir metil 5-floro-2-(lH-pirazol- -il)benzoat (415 mg, 1.9 mmol) solüsyonu 4.0 esd LiOH ile isleme tabi tutulmus ve karistirilmis ve reaksiyon tamamlanana kadar iki saat boyunca izlenmistir. Reaksiyon karisimi daha sonra pH = 5 yapilmis ve daha sonra solüsyon düsük basinç altinda konsantre edilmis, bu zaman zarfinda bir çökelti olusmustur. Solüsyon minimum hacme gelecek sekilde konsantre edilmis ve buz içerisinde sogutulmus, filtrelenmis ve 5-floro- 2-(1 H-pirazol- -il)benzoik asit (172 mg, % 44) verecek sekilde buzlu su ile yikanmistir. 1H NMR (, 7.71 (d, Ara ürün 52: 3-Floro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit. Adim A: 3-Floro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril ve 3- floro-2-(1H- ve K2CO3(7.9 g, 57.5 mmol) içerisindeki bir 2,3-diflorobenzonitril 1.5 saat boyunca 125 °C'ye isitilmistir. Oda sicakligina kadar sogutulduktan sonra su eklenmis ve bu karisim EtOAc (2 X) ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organikler tuzlu su ile yikanmis ve kurutulmustur (NazSO4). FCC (Heksan içerisinde % 10- 100 EtOAc) vasitasiyla saflastirma islemi iki ürün vermistir. 3- 1-il)benzonitril (: 7.97 (dd, J'= 4.4, Adim B: 3-Floro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit. MeOH (30 mL) içerisindeki 3-floro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrile (1.5 g, 8.0 mmol) 2 M sulu NaOH (10 mL) eklenmistir. Reaksiyon saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmis, daha sonra oda sicakligina kadar sogutulmus, pH derecesi 1 olacak sekilde 1 N sulu HCl ile asitlestirilmis ve DCM (2X) ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organikler tuzlu su ile yikanmis ve kurutulmustur (NaQSO4). Agilent (Revers Fazli HPLC, bazik kosullar) vasitasiyla saflastirma islemi baslik bilesigini (290 Ara ürün 53: 3-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit. Baslik bilesigi, Ara ürün 52, Adim B'nin sentezi sirasinda elde Ara ürün 54: 4-Metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit. Baslik bilesigi, A Adiminda 2-bromo-4-metoksi-benzoik asit ile -floro-2-iodo-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 12'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Saflastirma isleminde sonra birisi saf 4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asiti içeren iki fraksiyon elde edilmistir (lH NMR (CDCl3): 7. 99 - 7. digeri bir 4-met0ksi- 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit ve 4-metoksi-2-(lH-l,2,3-triazol-2-il)benzoik asit karisimini içermektedir. Ara ürün 55: 2-Kloro-5-floro-4-metilpirimidin. THF/NMP (38 mL/3 mL) içerisindeki bir 2,4-dikloro-5- mg, 0.61 mmol) eklenmis ve bu karisim O °C'ye sogutulmustur. Damlatarak EtzO ( içerisinde 3.0 M metilmagnezyum bromür eklenmistir. 0 °C'de 30 dakikadan sonra, reaksiyon tamamlanmis ve doygun sulu NHqCl solüsyonu ile söndürülmüstür. Etzo eklenmis ve katmanlar ayristirilmis ve sulu katman birkaç porsiyon EtzO ile daha fazla ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar Najxh üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi (Heksan - % 10 EtOAc/Heksan), mumsu beyaz bir kati olarak istenen ürünü vermistir (430 mg, % 48). 1H NMR (400 MHz, Ara ürün 56: 2-Kloro-4,5,6-trimetilpirimidin. POCl3 ( ve bunu takiben damlatarak EtzNPh ( eklenmistir. Bu karisim 48 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmis ve damlatarak buza eklenmistir. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilmistir (2x). Yüksek çökelti miktarindan dolayi ekstraksiyon güç olmustur. Sulu katmanin pH degeri % 28 NH4OH ile 4-5 olacak sekilde ayarlanmis ve Celite® içerisinden filtrelenmistir. Sulu katman daha sonra DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen organik ekstraktlar Na2504 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve sari bir kati verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (FCC) (% 0 ila 30 EtOAc/Heks) 2-kloro-4,5,6- trimetilpirimidin (4.26 g, % 100) bilesigini vermistir. Ara ürün 57: 2-Kloro-4,5-dimetilpirimidin. Baslik bilesigi, 2,4-dikloro-5-metilpirimidin ile 2,4-dikloro- -floropirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CdhCINziçin hesaplanan kütle il)benzoil)heksahidro-pirrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-il)-6- metilpirimidin-4-il trifloromethansulfonat. (7!" 0 N_ 2-il)fenil]karbonil} heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]- 6-metilpirimidin-4-ol (1.02 g, 2.5 mmol) solüsyonuna THF (5 mL, mmol) içerisinde 1.0 M KOtBu, bunu takiben N- fenilbis(triflorometansulfonimid) (0.893 g, 2.5 mmol) eklenmistir. Bu karisim gece boyuna oda sicakliginda karistirilmis ve daha sonra 2 M sulu K2CO3 solüsyonu ile seyreltilmis ve katmanlar ayristirilmistir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen. organik katmanlar` Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (FCC, Heksan - % 100 EtOAc) istenen ürünü (1.07 g, % 79) ve pirimidin baslangiç materyalindeki rezidüel MeOH'tan dolayi ilave olarak az miktarda metoksi-6-metilpirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirr01 (55 mg, % 5) vermistir. M8 (E81): CzühgFdhO4S için hesaplanan kütle, Ara ürün 59: tert-Bütil 5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- karboksilat. DCM (24 mL) içerisindeki bir Ara ürün 15 solüsyonuna (1.0 g, mmol) ve bunu takiben EDCI (1.36 g, 7.09 mmol), HOBt (959 mg, eklenmistir. Karisim 14 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmis ve daha sonra doygun sulu NH4C1 solüsyonu ile yikanmistir (2x). Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakuni altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (MeOH/DCM içerisinde DCM ila % 8 2M NH3) mat sari bir köpük (1.36 9, % 75) olarak istenen ürünü vermistir. MS (ESI): C2Mh5Ngh için hesaplanan kütle 383.45, m/z il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- karboksilat. DME' (4 mL) içerisinde heterojen bir` NaH karisimina (mineral yaginda içerisinde olusumu kesilmis ve damlatarak metiliyodür ( eklenmistir. Karisim HzO ile seyreltilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar NaQSO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (MeOH/DCM içerisinde DCM ila % 8 2 M NH3) 1,2,4-triazol kisminin totomerik özelliginden dolayi iki ürün, tert-bütil 5- {[2 (1- metil- 1H- 1, 2, 4- triazol- 5- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)- karboksilat (120 mg, % 18) ve tert-bütil 5-{[2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-: 1H NMR (, Ara ürün 61: tert-Bütil 5-{[2-(1-metil-1H-l,2,4-triazol-3- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- karboksilat. (33.140 _40+ Baslik bilesigi, Ara ürün 60'in sentezinden izole edilmistir. MS 1.36 (m, 9 H). Ara ürün 62: tert-Bütil 5-{[2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- karboksilat. Baslik bilesigi, 2-(3-metil-1,2,4- oksadiazol-S-i1)benzoik asit ile 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoik asit ornatilarak, Ara ürün 59'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) Czüh6N4O4 Adim A: 2-Floro-6- (metoksikarboni1)benzoik asit. MeOH (6 mL) içerisinde 3-Florophthalic anhidrit (377 mg, 2.27 mmol) çözündürülmüs ve 15 saat boyunca geri akis sicakligina kadar isitilmistir. Bu karisim vakum içerisinde konsantre edilmis ve iki ürün (400 mg, % 89), 2-floro-6- (metoksikarbonil)benzoik asit ve 3-floro-2-(metoksikarboni1)benzoik asit, daha fazla saflastirma olmadan sonraki adima alinmistir. Adim B: (Z)-Metil 2-((((1-aminoeti1idene)amino)oksi)karbonil)- 3-florobenzoat. DCM (5 mL) içerisinde 0 °C'de A adimindan (400 mg, 2 mmol) gelen iki asitten olusan heterojen bir karisima oksalil klorür ( eklenmistir. Derhal gaz olusumu baslamis ve 5 dakika sonra buz banyosu uzaklastirilmistir. Gaz olusumu kesildiginde ve karisimi homojen oldugunda bir numune uzaklastirilmis ve MeOH ile söndürülmüstür. Metil ester olusumu HPLC ile teyit edilmis ve bu karisim vakum içerisinde konsantre edilmistir. Viskoz sivi taze DCM (5 mL) içerisine çözündürülmüs ve birkaç porsiyon halinde kati N- hidroksiasetamidin (165 mg, 2.22 mmol) ve bunu takiben TEA ( ile isleme tabi tutulmustur. Ortam sicakliginda 14 saat boyunca karistirdiktan sonra karisimi vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi (Heks - % 100 EtOAc/Heks) iki ürün (477 mg, % 94), (Z)-metil 2-((((1-aminoetil- idene)amino)oksi)karboni1)-3-florobenzoat ve (Z)-meti1 2-((((1- aminoetilidene)amino)oksi)karboni1)-6-florobenzoat vermis ve bunlar bir karisim olarak sonraki adima alinmistir. MS (ESI) Adim C: 3-Floro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-i1)benzoik asit. t-BuOH (9 mL) içerisinde B adimindan elde edilen ürünlerin karisimina NaOAc (156 mg, 1.88 mmol) eklenmistir. Söz konusu karisim 50 saat boyunca 90 °C'de isitilmis ve daha sonra vakum altinda konsantre edilmistir. Bu dört ürün saglamistir. Kalan kisim. 1 M sulu K2C03 içerisinde çözündürülmüs ve reaksiyon girmemis (Z)-metil 2-((((1-aminoetilidene)amino)oksi)karbonil)- 3-florobenzoat ile birlikte metil 2-floro-6- (3-metil-1,2,4- oksadiazol-5-il)benzoat ve metil 3-floro-2-(3-meti1-1,2,4- oksadiazol-S-i1)benzoat izole etmek için DCM ile ekstrakte edilmistir. Sulu katman daha sonra konsantre HCl ile asitlestirilmis ve DCM ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar NazsO4 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. Asit izomerleri, Etzo içerisinde 1 M sulu HCl ile asidifikasyondan sonra beyaz bir kati olarak istenen ürünü (63 mg, % 15) verecek sekilde 17 dakika boyunca EhO/CAN içerisinde % 5 ila 99 % 0.05 NHAMi ile elüte ederek bir XBridge Cm OBD 50x100 mm kolonla bir Prep Agilent sistem üzerinde saflastirilmistir. MS (ESI) CiHhFNzog için Adim A: (Z)-N'- ((2-Floro-6-iodobenzoil)oksi)asetimidamid. DCM (28 mL) içerisinde 0 °C'de 2-floro-6-iodo- benzoik asitten (1.51 g, 5.66 mmol) olusan heterojen bir karisima oksalil klorür ( eklenmistir. Derhal gaz olusumu baslamis ve 5 dakika sonra buz banyosu uzaklastirilmistir. Gaz olusumu kesildiginde ve karisimi homojen oldugunda bir numune uzaklastirilmis ve MeOH ile söndürülmüstür. Metil ester olusumu HPLC ile teyit edilmis ve bu karisim vakum içerisinde konsantre edilmistir. Viskoz sivi taze DCM (28 mL) içerisine çözündürülmüs ve 0 °C'de birkaç porsiyon halinde kati N-hidroksiasetamidin (503 mg, 6.79 mmol) ve bunu takiben TEA ( ile isleme tabi tutulmustur. 14 saat boyunca oda sicakliginda karistirildiktan sonra karisim doygun sulu NaHCO3 solüsyonu ile yikanmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar' Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (Heks - % 100 EtOAc/Heks) renksiz bir yag olarak istenen ürünü (1.57 g, % Adim B: 5-(2-Floro-6-iodofenil)-3-metil-l,2,4-oksadiazol. t- BuOH (24 mL) içerisinde A adiminin ürününün heterojen bir karisimina Hg) ( eklenmistir. Bu karisim daha sonra 12 gün boyunca 110 °C'ye kadar isitilmistir. Bu reaksiyon vakum içerisinde konsantre edilmis ve daha sonra tolüenle çözündürülmüstür. Toluen daha sonra NaOAc'i uzaklastirmak için filtrelenmis ve sonra vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (Hex - % 40 EtOAc/Heks) renksiz bir yag olarak istenen ürünü (1.21 g, % 82) vermistir. MS (E81) CýkFINQO için hesaplanan kütle, 303.95; m/z Adim C: 3-Floro-2-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzoik asit. THF'ye (15 mL) THF içerisinde 2 M i-PrMgCI ( eklenmistir. Bu karisim -78 °C'ye kadar sogutulmus ve damlatarak THF (20 mL) içerisinde Adim B ürünü (1.09 g, 3.58 mmol) eklenmistir. Bu karisim. -78 °C'de 30 dakika boyunca karistirilmis ve daha sonra bir siseden gelen C02 solüsyon içerisine 2 saat boyunca köpürtülmüs, bu sirada sicakligin yavasça yükselmesi saglanmistir. Sicaklik -20 °C'ye ulastiginda, kuru buz banyosu bir buz banyosu ile degistirilmis, C02 ile köpürtme kesilmis ve karisim, gece boyunca oda sicakligina gelmeye birakilmistir. Bu karisim H20 ve az miktarda Et2O eklenerek söndürülmüstür. Organik katman 2x 2N sulu NaOH ile yikanmis ve kombine edilen sulu katmanlar daha sonra 3x Etzo ile yikanmistir. Sulu katman daha sonra konsantre HCl ile asitlestirilmis ve DCM ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar Na2SO4 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve beyaz bir kati (661 mg, % 83) olarak istenen ürünü verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir. M8 (E81) CmH7FNÄk Ara ürün 64: 2-Floro-6- (3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzoik Baslik bilesigi Ara. ürün. 63, Metot A'nin sentezinden izole Ara ürün 65: 2,5-Dikloro-4-metilpirimidin. Cl4S/: \)-0i Baslik bilesigi, 2,4,5-trikloropirimidin ile 2,4-dikloro-5- floropirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (, 2.61 (5, 3 H). Ara ürün 66: 2,5-Dikloro-4,6-dimetilpirimidin. POC13 ( ve bunu takiben damlatarak EtzNPh ( eklenmistir. Bu karisim 2 saat boyunca 125 oC'de isitilmistir. Yaklasik olarak 2. saatte, reaksiyon homojen hale gelmis ve HPLC ile kontrol edilmis ve tüm baslangiç materyalinin tükendigi gösterilmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar sogumaya birakilmis ve daha sonra damlatarak buza eklenmistir. Bu eridikten sonra bir pembe sivi içerisinde beyaz bir kati olusmustur. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen organik katmanlar NazsO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (Heks - % 100 EtOAc/Heks) beyaz bir kati olarak istenen ürünü (915 mg, % 83) vermistir. 1H NMR (500 MHz, Ara ürün 67: 2-Kloro-5-etil-4,6-dimetilpirimidin. Baslik bilesigi, 5-eti1-4,6-dimetilpirimidin-2-ol ile 4,5,6- trimetilpirimidin-2-ol bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 56'ya benzer* bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51): C8H11ClN2 için = 7.6 Hz, 3H). Ara ürün 68: (3- (2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-Z- il)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanon. Adim A: tert-Bütil 5-(3- (2H-1,2,3-triazol-2- i1)picolinoyl)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- karboksilat. tert- Bütil 5-(3- (2H-1,2,3-triazol-2- i1)picolinoyl)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- karboksilat, 3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-karboksilik asit (Ara ürün 72) ile 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoik asit ornatilarak Ara ürün 59'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS Adim B: (3- (2H-1,2,3-Triazol-2-i1)piridin-Z- il)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-i1)metanon. DCM (6 mL) içerisinde tert-Bütil 5-(3- (2H-1,2,3-triazol-2- il)picolinoyl)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- karboksilata ( eklenmistir. Oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirdiktan sonra reaksiyon tamamlanmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. TFA tuzu, il)piridin-2-il)(heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)- il)metanon verecek sekilde 17 dakika boyunca HzO/ACN içerisinde 50X1OO mm kolon ile bir Prep Agilent sistem üzerinde saflastirilmistir. M8 (E81) CMHiâko için hesaplanan kütle, 284.14; m/z bulunan 285.0. Ara ürün 69: 2-Kloro-5-floro-4,6-dimetilpirimidin. Adim A: 5-Floropirimidin-2,4,6-triol. EtOH (11 mL) içerisinde .67 mmol) heterojen karisimina EtOH ( içerisinde 2.68 M NaOEt eklenmistir. Bu karisim 60 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmis ve daha sonra oda sicakligina kadar sogumaya birakilmistir. Bu karisim filtrelenmis ve daha sonra pasta ilik su içerisinde çözündürülmüs ve sonuçta olusan solüsyon pH derecesi 2 olacak sekilde konsantre HCl ile asitlestirilmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar sogumaya birakilmis ve daha sonra filtrelenmeden önce bir buz banyosu içerisinde sogutulmustur. Pasta suyla yikanmis ve bir miktar triol verecek sekilde kurutulmustur. mmol) birkaç porsiyon halinde 5-floropirimidin- 2,4,6-triol (1.41 g, 9.63 mmol) eklenmistir. Sicaklikta 2 °C'lik bir artis olmustur. Daha sonra damlatarak N,N-dimetilanilin (1.23 mL, 9.73 mmol) eklenmis ve bu karisim 24 saat boyunca 110 0C'de isitilmistir. Reaksiyon karisimi kisa bir süre sogumaya birakilmis ve daha sonra damlatarak buz üzerine eklenerek söndürülmüstür. Buz eridiginde, sulu katman birkaç kez EtzO ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik ekstraktlar NazSO4 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve gece boyunca buzdolabinda saklandiktan sonra sari bir kati verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir. Bu materyal daha fazla saflastirilmamis, fakat daha fazla saflastirma olmadan sonraki adima alinmistir. Adim C: 2-Kloro-5-floro-4,6-dimetilpirimidin, 2,4,6-trikloro-5- floropirimidin ile 2,4-dikloro-5-floropirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H Ara ürün 70: 6-Metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit. 6-Metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit. 2-kloro-6- metilnicotinic asit (3 g, 17.4 mmol), bakir iyodür (0.16 g, % yuvarlak tabanli bir siseye bir dioksan (20 mL) ve HZO (0.1 ml, .25 mmol) karisimi eklenmistir. Sonra triazol ( ve son olarak (R,R)- (-)-N,N'-dimetil- 1,2-sikloheksanediamin ligand ( eklenmistir. Sonuçta olusan kaba sulu karisini homojen sekilde dagilana kadar karistirilmistir. 100 °C'ye kadar isittiktan sonra, reaksiyon karisimi sari sulu karisimdan mat yesile dönmüstür. Isitma devam ettikçe sulu karisim daha kivamsiz hale gelmis ve daha kolay karistirilmistir. Açik yesil sulu karisimi 100 °C'de 4 saat boyunca karistirilmis ve gece boyunca oda sicakliginda karismaya birakilmistir. Bu noktada, reaksiyon karisimi sonradan 20 nm eter ve 20 mL HzO ile seyreltilen bir kobalt mavisi sulu karisima dönmüstür. Sonuçta olusan solüsyon iyice karistirilmis ve bir ayirma hunisine transfer edilmis, daha sonra REP 20 mL eter ve HzO ile durulanmistir. Sulu katman organik katmandan ayristirilmis ve 6 mL konsantre HCl ile pH derecesi 1 olacak sekilde asitlestirilmistir. Simdi kahverengi/küf yesili sulu katman iki kez EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Açik sari organik katmanlar kombine edilmis ve Na2804 ile kurutulmus ve daha sonra düsük basin altinda sari bir toz verecek sekilde konsantre edilmistir. Sari toza, sari bir sulu karisim olusturmak için EtOAc eklenmistir. Katilar filtreden geçirilmis ve çok mat sari bir toz verecek sekilde EtOAc ile yikanmistir, lH NMR analizi ile bunun Ara ürün 71 (% 25 verim) oldugu saptanmistir. Filtrat, sari bir kati olacak sekilde konsantre edilmis ve % 20 verimle baslik ürününü verecek sekilde saflastirilmistir (FCC, DCM içerisinde % : CHhNMh, 204.18 için hesaplanan kütle; m/z bulunan 205.3 [M+H]+. lH NMR (400 MHz, Ara ürün 71: 6-Metil-2-[l,2,3]triazol- 1-il-nicotinic asit. Baslik bilesigi, % 25 verimle Ara ürün 70'i hazirlamak için kullanilan prosedürden bir yan ürün olarak izole edilmistir. M8 Ara ürün 72: 3-[l,2,3]Triazol-Z-il-piridin-Z-karboksilik asit. Baslik bilesigi, 3-bromo-2-piridin- karboksilik asit ile 2- kloro-6-metilnicotinic asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e hesaplanan kütle; m/z bulunan 191.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Ara ürün 73: 1-[1,2,3]Triazol-Z-il-naftalene-Z-karboksilik Baslik bilesigi, 1-bromo-2-napthoic asit ile 2-kloro-6- metilnicotinic asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Baslik bilesigi elde edilmistir (484 bulunan : 8.19 (d, J : 8.7 Ara ürün 74: l-[l,2,3]Triazol-l-il-naftalene-Z-karboksilik Baslik bilesigi, Ara ürün 73'ün hazirlanmasindan elde edilen bir yan ürün olarak izole edilmistir (% 25 verim). M8 (E81): CnHgNýh (, 8.24 (d, J : 8.6 8.5 Hz, 1 H). Ara ürün 75: 8-[1,2,3]Triazol-2-il-naftalene-l-karboksilik Baslik bilesigi, 8-bromo-2-napthoic asit ile 2-kloro-6- metilnicotinic asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Istenen 8-[1,2,3]triazol-2-il- naftalene-l-karboksilik asit elde edilmistir (474 mg, % 16). M5 Ara ürün 76: 5-[l,2,3]Triazol-Z-il-benzo[1,3]dioksole-4- karboksilik asit. Baslik bilesigi, 5-bromobenzo[l,3]di- oksole-4-karboksilik asit ile 2-kloro-6-metilnicotinic asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C1ühNýM için Ara ürün 77: 2,3-Dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-Z-il-benzoik asit. 2-bromo-4,5-dimetoksibenzoik asit (3 g, 11.5 mmol), bakir iyodür (0.04 g, % 0.5 mol), sezyum karbonat (7.5 g, 23 mmol), triazol (-N,N'-dimetil-l,2- sikloheksandiamin ligand ( içeren 20 ml'lik bir mikrodalga sisesine DMF (12 mL) eklenmistir. Sonuçta olusan kaba sari sulu karisim, homojen sekilde dagilana kadar karistirilmis, daha sonra bir mikrodalga kullanarak 10-20 dakika boyunca 120 °C'ye isitilmistir. Bu noktada, reaksiyon karisimi sonradan 20 mL eter ve 20 nm.}ho ile seyreltilen mavi sulu karisima dönmüstür. Sonuçta olusan solüsyon iyice karistirilmis ve bir ayirma hunisine transfer edilmis, daha sonra RBF 20 mL eter ve Ibo ile durulanmistir. Sulu katman organik katmandan ayristirilmis ve 6 mL konsantre HCl ile pH derecesi 1 olacak sekilde asitlestirilmistir. Simdi kahverengi/küf yesili sulu katman iki kez EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Açik sari organik katmanlar kombine edilmis ve ile kurutulmus ve daha sonra düsük basinç altinda sari bir toz verecek sekilde konsantre edilmis, bu da 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit (% 60) ve 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-1-il- benzoik asit (% 20) verecek sekilde FCC (DCM içerisinde % 0-5 MeOH / % 0.5 AcOH) ile saflastirilmistir. 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit için veriler, MS (ESI): CanNýh için hesaplanan kütle, Ara ürün 78: 2,3-Dimetoksi-6-[1,2,3]triazol-1-il-benzoik asit Baslik bilesigi, % 20 verimle Ara ürün 77'yi hazirlamak için kullanilan prosedürden izole edilmistir. M8 Ara ürün 79: 5-Asetilamino-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Baslik bilesigi, 5-acetamido-2-bromobenzoik asit ile 2-bromo- 4,5-dimetoksibenzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHidhO3 için hesaplanan kütle, 246.22; m/z bulunan 247.3 [M+H]+. lH NMR (, Ara ürün 80: 4- (1H-1,2,3-Triazol-1-i1)nikotinik asit. Baslik bilesigi, 4-kloronicotinic asit ile 2-kloro-6- metilnicotinic asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 70'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CiühoNdh için hesaplanan Ara ürün 81: 3-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril. DMF (80 mL) içerisindeki bir 2-floro-3-metilbenzonitril (4.0 9, potasyum karbonat (8.26 9, 59.2 mmol) eklenmistir. Sonuçta olusan karisim 2 saat boyunca 120 °C'ye isitilmistir. Karisim sogutulmus, su ile seyreltilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar kombine edilmis, NaQSO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalan kisim baslik bilesigini (1.5 g, % 26) verecek sekilde FCC (SiOz, etil asetat/heksan, gradient % 0-50) ile saflastirilmistir. M8 (E81) CiMhN4 için hesaplanan kütle, 184.2; m/z bulunan, 185.1 [M+H]+. Ara ürün 82: 3-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit MeOH (15 mL) içerisinde bir 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzonitril (1.4 g, 7.82 mmol) solüsyonuna 4N sulu NaOH (10 mL) solüsyonu eklenmistir. Sonuçta olusan karisim. 90 °C'ye isitilmistir. 15 saat sonra reaksiyon karisimi ortam sicakligina kadar sogutulmus ve daha sonra suyla (50 mL) seyreltilmistir. Sulu katman pH degeri 2 olacak sekilde asitlestirilmis ve EtOAc (50 mL) ile üç kez ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar kombine edilmis, Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Kalan kisim baslik bilesigini (1.3 g, % 78) verecek sekilde FCC (SiOz, gradient DCM - % lO MeOH/% 1 HOAc/DCM) ile saflastirilmistir. 1H NMR (: 7.90 Ara ürün 83: 3-Floro-2-(lH-pirazol-S-il)benzoik asit. Adim A: 2-Bromo-3-florobenzonitril (1.0 g, 5.0 mmol) ve (1 H- pirazol-S-il)boronik asit (647 mg, 4.6 mmol) kombine edilmis ve gazi alinmis DME (15 m1) içerisinde çözündürülmüs, daha sonra su içerisinde NaHCO3 (1260 mg, 8.4 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve reaksiyon, 5 dakika boyunca köpüren N2 ile yikanmistir. Reaksiyon Pd(PPhw4 (288 mg, 0.2 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve daha sonra 5 dakika boyunca tecritli bir kapta köpürtülerek yikanmis ve daha sonra 2 saat boyunca geri akis sicakligina isitilmistir. Reaksiyon daha sonra 23 °C'ye sogutulmus, filtrelenmis ve katilar EtOAc ile yikanmis ve katmanlar ayristirilmistir. Organik katmanlar kombine edilmis, kurutulmus, ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (% 0-30 etile asetat / heksan) 3-floro-2-(1H-pirazol-5- il)benzonitril (178 mg, % 19) bilesigini vermistir. Adim B: MeOH (3 mL) içerisindeki 3-floro-2-(1H-pirazol-5- il)benzonitrile 2 M sulu NaOH (1 mL) eklenmistir. Reaksiyon 15 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmis, daha sonra oda sicakligina kadar sogutulmus, pH derecesi 1 olacak sekilde 1 N sulu HCl ile asitlestirilmis ve ham olarak kullanilan 210 mg, % 99 3-floro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoik aside verecek sekilde EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Baslik bilesigi, A Adiminda metil 2-iodo-3- florobenzoat ile metil 2-bromo-5-florobenzoat bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 51'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CidhFNzoz için Ara ürün 84: 2-(1 H-1,2,3-Triazol-1-il)-6- Baslik bilesigi, A adiminda 2-kloro-6- (triflorometil)nikotinik asit ile 5-floro-2-iodo-benzoik asit ornatilarak. ve solvent olarak 1,4-dioksan ile MeOH ornatilarak Ara ürün 13'e benzer sekilde, katki maddesi olarak 0.3 esd. su ile hazirlanmistir. 1H Ara ürün 85: 5-Floro-2-(lH-pirazol-5-il)benzoik asit. Adim A: Metil-2-floro-bromobenzoat (1.0 gram, 4.2 mmol) ve (1 H- pirazol-S-il)boronik asit (485 mg, 4.6 mmol) kombine edilmis ve gazi alinmis DME (15 ml) içerisinde çözundürülmüs, daha sonra su içerisinde NaHCO3 (706 mg, 8.4 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve reaksiyon, 5 dakika boyunca köpüren N2 ile yikanmistir. Reaksiyon Pd(PPhnq (243 mg (0.2 mmol) ile isleme tabi tutulmus ve daha sonra 5 dakika boyunca tecritli bir kapta köpürtülerek yikanmis ve daha sonra 2 saat boyunca geri akis sicakligina isitilmistir. Reaksiyon karisimi 23 °C'ye sogutulmus, filtrelenmis ve katilar EtOAc ile yikanmis ve katmanlar ayristirilmistir. Organik katmanlar kombine edilmis, kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (etil asetat/heksan, % 0-30) metil 5-floro- 2-(1 H-pirazol-S-il)benzoati (415 mg, % 44) vermistir. Adim B: EtOH (10 ml) içerisinde bir metil 5-floro-2-(lH-pirazol- -il)benzoat (415 mg, 1.9 mmol) solüsyonu 4.0 esd LiOH ile isleme tabi tutulmus ve karistirilmis ve reaksiyon tamamlanana kadar iki saat boyunca izlenmistir. Reaksiyon daha sonra pH = 5 yapilmis ve daha sonra solüsyon düsük basinç altinda konsantre edilmis, bu zaman zarfinda bir çökelti olusmustur. Reaksiyonlar daha sonra minimum bir hacme konsantre edilmis ve buz içerisinde sogutulmus, daha sonra filtrelenmis ve 5-floro-2-(1H- pirazol- -il)benzoik asit (172 mg, % 44 verim) verecek sekilde buzlu su ile yikanmistir. lH NMR (, 7.71 Ara ürün 86: 3-Metil-2-(lH-l,2,3-triazol-1-il)benzoik asit. Baslik bilesigi, 3-metil-2-(lH-1,2,3- triazol-l-il)benzonitril ile 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitril bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 82'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (, 7.69 (d, Ara ürün 87: 4-Floro-2-(pirimidin-Z-i1)benzoik asit. tribütilstannane pirimidin (3.69 g, 10.0 mmol) dometoksietan (18 mL) içerisinde çözündürülmüs ve tetrakistrifenilfosfin palladyum isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon daha sonra mikrodalga içerisinde 90 dakika boyunca 160 °C'ye kadar isitilmistir. Reaksiyon sogutulmus, düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (heksan içerisinde % 20-100) istenen ürünü vermistir. lH NMR (, Adim B : 4-Floro-2-(pirimidin-Z-il)benzonitril (85 mg, 0.4 mmol), 18 M HzSO4 (l mL) eklenerek su (1 mL) içerisinde asitle hidrolize edilmistir. Reaksiyon 10 dakika boyunca 100 °C'de isitilmis, daha sonra 23 °C'ye sogutulmus ve EtOAc (3 x 5 mL) ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organikler kurutulmus (Na2804) ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Bu materyal sonraki reaksiyonlarda ham olarak kullanilmistir. Ara ürün 88: 4-Metoksi-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit. Adim A: 4-Metoksi-2-(pirimidin-Z-il)benzonitril bilesigi Ara ürün 87'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (400 MHz, 7.32 - 7.23 (m, 1 H). Adim B: MeOH (20 mL) içerisinde 4-Metoksi -2-(pirimidin-2- il)benzonitril (85 mg, 0.4 mmol) çözündürülmüs ve 2 M sulu NaOH (15 mL) ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon gece boyunca geri akis sicakliginda isitilmis, reaksiyon oda sicakligina kadar sogutulmus ve katilari uzaklastirmak için filtrelenmis ve soguk MeOH ile yikanmistir. Filtrat minimum. hacme gelecek sekilde konsantre edilmis ve daha sonra 6 N sulu HCl ile pH derecesi 3 olacak sekilde asitlestirilmis ve 0 °C'ye sogutulmus, daha sonra filtrelenmis ve soguk suyla yikanmistir. Bu materyal sonraki reaksiyonlarda ham olarak kullanilmistir. mL) içerisindeki bir asetilaseton (10 mL, 95.1 mmol) solüsyonuna °C'de isitilmistir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen organik katmanlar Na2SO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve turuncu bir sivi verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir (Frediani et. al., Catalysis Adim B: 2-Deuteriohidroksi-4,4,4,5,6,6,6- septadeuteriopirimidin. EtOD (7 mL) içerisindeki bir bunu takiben Dj) içerisinde agirlikça % 35 DCl (2 mL, 23. 71 mmol) eklenmistir. Bu karisim 36 saat boyunca 90 °C'de isitilmis, oda sicakligina kadar sogutulmus ve daha sonra filtrasyondan önce bir buz banyosu içerisinde sogutulmus ve DCl tuzu (1.53 9, kati yikanmistir. Adim C: 2-Kloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidin. 2- deuteriohidroksi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidine (B adimini ürünü) ( eklenmis ve bu karisim 16 saat boyunca geri akis sicakliginda isitilmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar sogumaya birakilmis ve daha sonra damlatarak. buza eklenmistir. Sulu karisim, 5 N NaOH ile bir buz banyosu içerisinde pH degeri 6 olacak sekilde nötralize edilmistir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen organik katmanlar` Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve sari bir kati (1.3 g, % 96) olarak istenen ürünü verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir. (ESI): CaDKHJh için hesaplanan kütle, 149.07; m/z i1}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-karboksi1at. karisimi 2 saat boyunca 150 °C'de mikrodalga içerisinde isitilmistir. Bu karisim vakum altinda konsantre edilmistir. Ham karisim, baslik bilesigini (344 mg, % 76) verecek sekilde FCC (Heks - % 50 EtOAc/Heks) ile saflastirilmistir. M8 (E81): CiühgDnhO2 için hesaplanan kütle 325.25, m/z bulunan , 3.67 - (8, 9 H). Ara ürün 91: 5-{4,6-Bis[(2Hg)metil](2 H)pirimidin-2- il}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Ara ürün 90 ( 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Bu karisim vakum içerisinde konsantre edilmis ve oldugu gibi kullanilmistir. M8 225.2 [M+1]+. Ara ürün 92: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol, bis-HCI tuzu. HNENÄN / -2HCI 150 mL EasyMax reaktör bir mekanik karistirici, bir geri akis kondansatörü ve bir sicaklik probu ile donatilmis ve 2-kloro- 4,6-dimetil pirimidin (7.10 g, 49.8 mmol), potasyum karbonat 47.3 mmol) ve 2-propanol (54.2 g) eklenmistir. Reaksiyon 5 dakika boyunca 20 °C'de karistirilmis ve daha sonra sicaklik 30 dakika boyunca 80 °C'ye yükseltilmistir. Reaksiyon daha sonra 8 saat boyunca 80 °C'de karistirilmis, 30 dakika içerisinde 20 °C'ye kadar sogutulmus ve gece boyunca beklemeye birakilmistir. Sonuçta olusan karisima tolüen (15.8 g) eklenmis ve bu karisim, tüni tuz emmeli filtrasyon yoluyla uzaklastirilmadan önce 30 dakika boyunca 30 °C'de karistirilmistir. Reaktör` ve filtre pastasi daha sonra tolüenle (20.2 g) yikanmis ve sonuçta olusan filtratlar (~ll5 mL), 20 °C'lik bir sicaklikta tutulan 150 mL EasyMax reaktöre eklenmistir. Daha sonra 30 dakikalik bir zaman dilimi boyunca damlatarak 2-propanol (25.90 g) içerisinde 5-6 N HCl eklenmistir. Bu karisim 20 dakika boyunca 60 °C'ye kadar isitilmis ve 4 saat boyunca karistirilmistir. Yaklasik olarak 1.5 saat sonra ürünün kristalizasyonu baslamis ve daha sonra sarimsi süspansiyon 0-5 °C'ye kadar sogutulmus ve daha sonra 1.5 saat daha karistirilmistir. Ürün daha sonra emmeli filtrasyon yoluyla izole edilmis ve iki porsiyon halinde 2-propanol (25.0 g) ile yikanmistir. Sonuçta olusan sulu ürün pastasi gece boyunca 50 °C'de vakum içerisinde, daha sonra beyazimsi bir kristalize kati olarak baslik bilesigini (11.52 g, % 77) elde edecek sekilde 4 saat boyunca 70 °C'de kurutulmustur. Saflik derecesi HPLC ile degerlendirilmistir (% 99.5, % 99.7 ve % 99.5 alan (sirasiyla belirlenmistir. Ara ürün 93: 3-Floro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoik asit. 3-Floro-2-(1H-pirazol-1-i1)benzoik asit. Bir 3-floro-2- mmol), trans-N,N'-dimetil-sikloheksane-l,2-diamin (0.17 mL, ( eklenmistir. Bu reaksiyon karisimi 1 saat boyunca 100 °C'ye isitilmistir. Reaksiyon karisimi ortam sicakligina kadar sogutulmus ve daha sonra suyla seyreltilmistir. Sulu katman pH degeri 2 olacak sekilde asitlestirilmis ve EtOAc (30 mL) ile üç kez ekstrakte edilmistir. Organik katmanlar kombine edilmis, Na2804üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (DCM - % 10 MeOH/ % 1 HOAC/DCM), renksiz bir yag olarak baslik bilesigini (790 mg, % 72) vermistir. 1H NMR (, 7.44 - 7.34 (m, 1 H), 6.55 (5, 1 H). Ara ürün 94: 3-Metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzoik asit. Baslik bilesigi, 3-metil-2-iodobenzoik asit ile 3-floro-2- iodobenzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 93'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. 1H NMR (: 7.79 (d, J'= 7.4 Ara ürün 95: 2-Floro-6- (pirimidin-Z-il)benzoik asit. Adim A: 2-Floro-6-iodo-benzoik asit metil ester. 200 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2-floro-6- iodo-benzoik asit (7.5 g, 28.2 Sonuçta olusan karisim 50 °C'ye isitilmis ve 2 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra dimetil sülfat (4. 03 mL, 42. 3 mmol) eklenmis ve bu karisim 65 °C'ye kadar ilitilmistir. 2 saat sonra, karisim oda sicakligina kadar sogutulmus ve NH4Cl(m) (50 mL, agirlikça % 13 solüsyon) eklenmistir. Sonuçta olusan iki katman iyice karistirilmis ve daha sonra ayristirilmistir. Organik katman MgSO4üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve açik kahverengi bir yag olarak (7.79 g, % 99 verim) verecek sekilde düsük basinç altinda konsantre edilmistir. lH NMR (400 MHz, il)-benzoik asit metil ester. 500 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2-floro-6-iodo-benzoik asit metil ester (7.29, 26.0 mmol) ve susuz THF ( eklenmistir. Bu karisim O °C'ye kadar sogutulmus ve damlatarak i-PrMgCl (13.7 mL, THF içerisinde 2 M, tetrametil-l,3,2-dioksaborolane ( eklenmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar ilimaya birakilmis ve 30 dakika sonra NH4C1($AU) ( eklenmistir. Katmanlar karistirilmis ve daha sonra ayristirilmis ve sulu katman 100 mL MTBE ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar Na2804üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve 6.07 g (agirlikça % 90, % 75 verim) son kütle verecek sekilde konsantre edilmistir. lH NMR (: 7.47 - 7.38 (m, 2 Adim C: 2-Floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit metil ester. Nitrojen atmosferi altinda 250 mL yuvarlak tabanli bir siseye 2- metil-THF (50 mL) içerisinde 2-floro-6- (4,4,5,5-tetrametil- 19.5 mmol) ve su (17 mL) içerisinde 2-kloropirimidin (2.68 g, 23.4 mmol), ve sodyum karbonat (6.2 9, 58.5 mmol) eklenmistir. 1.56 mmol) eklenmis ve reaksiyon karisimi 74 °C'ye ilitilmis ve 2.5 saat boyunca karistirilmistir. Sogutulduktan sonra, bu karisim sonra MTBE (50 mL) ve suyla (80 mL) seyreltilmistir. Katmanlar iyice karistirilmis ve ayristirilmistir. Sulu katman ilave MTBE ile ekstrakte edilmistir (. Kombine edilen organikler magnezyum sülfat üzerinde kurutulmus, filtrelenmis, konsantre edilmis ve daha sonra baslik bilesigini (1.72 g, agirlikça % 72, % 30 verim) saglayacak sekilde flash kromatografisi (% ile saflastirilmistir. lH NMR (, 8.15 (d, J : 7.9 3.92 (s, 3 H). Adim D: 2-Floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit. 2-metil-THF (20 mL) içerisinde bir 2-floro-6-pirimidin-2-il-benzoik asit metil ester (1.36 g, 5.85 mmol) solüsyonuna sodyuni hidroksit (su içerisinde 2 M, eklenmistir. Bu karisim 72 °C'ye kadar isitilmis ve 9 saat boyunca karistirilmistir. Katmanlar ayristirilmis ve sulu katman, damlatarak % 50 HCl (SMU) ( eklenerek pH derecesi 2 olacak sekilde asitlestirilmistir. Sonuçta olusan katilar 1 saat boyunca karistirilmis, filtrelenmis, su, MTBE ve heptanla yikanmis ve daha sonra beyaz bir kati (1.12 g, % 88 verim) olarak istenen ürünü saglayacak sekilde kurutulmustur. 1H NMR (: J = 9.4, 8.4, 1.0 Hz, 1 H). Ara ürün 96: 3-Metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitril. Baslik bilesigi, Ara ürün 81'in sentezinin bir yan ürünüdür (3.1 9, % 56). MS (ESI) CmHüh için hesaplanan kütle, 184.2; m/z bulunan, : 7.94 (d, J`= 2.1 Ara ürün 97: 5-Floro-2-[1,2,3]triazol-2-i1-benzoik asit. -Floro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoik asit. Bir 5-floro-2-iodo- sikloheksane- solüsyonu bir HukrOdalga hazir kabina eklenmis ve 10 dakika boyunca 100 °C'ye isitilmistir. Bu karisim sogutulmus, su ile seyreltilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Sulu katman asitlestirilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kalan kisim, beyaz bir toz o1arak (2.14 g, % 71) ürünü verecek sekilde FCC (SiOz, gradient DCM - % 10 MeOH/ % 1 HOAc/DCM) ile saflastirilmistir. 1H NMR (, 7.76 7.49 - 7.42 (m, 1 H). Örnek 1: 4-[5-{[2-Floro-6- (2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6- metoksi- N,N-dimetilpirimidin-Z-amin. Bir [4- (Heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoksi- pirimidin-Z-il]-dimetil-amin (60.0 mg, 0.23 mmol), 2-floro-6- ( karisimi DMF ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2 X yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2804), filtrelenmis ve ham baslik bilesigini (354.0 mg, % 343) verecek sekilde kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (84.0 mg, % 81.5) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 Örnek 2: N,N-Dimetil-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2- (triflorometil)pirimidin-4-amin. DMF ( içerisinde bir [6- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-2-triflorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin (50 ve DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2 X yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2504), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (34.0 mg, % 43.4) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistiru M8 (E81) CzýtnEéNgo için hesaplanan kütle, Örnek 3: 6-[5-{[2-Floro-6- (2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il]- N,N-dimetil-2-(triflorometil)pirimidin-4-amin. DMF ( içerisinde bir [6- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-2-triflorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin (50 mg, ve DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2 X yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2SO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (19.0 mg, % 23.4) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E81) (thuEMNd) için hesaplanan kütle, Örnek 4: 4-[5-{[5-Floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il]-6- metoksi- N,N-dimetilpirimidin-Z-amin. Bir [4- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoksi- pirimidin-Z-il]-dimetil-amin (60.0 mg, 0.23 mmol), 5-floro-2- ( karisimi DMF ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2 X yikanmistir. Organik faz kurutulmus (NazsO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (160.0 mg, % 54) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E51) C2ýh5FNgOz için hesaplanan kütle, il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il]pirimidin-2-amin. Bir [4- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoksi- pirimidin-2-il]-dimetil-amin (60.0 mg, 0.23 mmol), 2- ( karisimi DMF ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2SO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (47.0 mg, % 47.5) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. MS (ESI) CnHzdhOZ için hesaplanan kütle, Örnek 6: 6-[5-{[4-Floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil} heksahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il]- N,N-dimetil-2-(triflorometil)pirimidin-4-amin. DMF ( içerisinde bir [6- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-2-triflorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amin (50 mg, ve DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2X yikanmistir. Organik faz kurutulmus (NazSO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (42.0 mg, % 51.6) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E51) (thüFhNý) için hesaplanan kütle, Örnek 7: 4-[5-{[4-Floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6- metoksi- N,N-dimetilpirimidin-Z-amin. Bir [4- (heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metoksi- pirimidin-Z-il]-dimetil-amin (60.0 mg, 0.23 mmol), 4-floro-2- ( karisimi DMF ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2804), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (52.0 mg, % 50.5) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. MS (ESI) C2Äh5FN802 için hesaplanan kütle, Örnek 8: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3- (lH-pirrol-l- il)tiofen-Z-il]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Bir 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), 3-pirrol-l -il-tiofene-Z- karboksilik asit ( ve DIPEA (l içerisinde Oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x , filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (79.0 mg, % 73) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. MS (ESI) CNHZHHOS için hesaplanan kütle, 393.51; m/Z bulunan [M+H]+. lH NMR (CDClH: il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]- N,N-dimetil-2-(triflorometil)pirimidin-4-amin. DMF ( içerisinde bir [6- (heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-2-triflorometil-pirimidin-4-i1]-dimetil-amin (50 mg, ve DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x yikanmistir. Organik faz kurutulmus (Na2SO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (42.0 mg, % 51.6) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E81) (thnFqNd) için hesaplanan kütle, Örnek 10: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(1-fenil-1H-pirazol- -il)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c1pirrol. 2-(4, 6- dimetil- -pirimidin- 2- il)-oktahidro- pirrolo[3, 4- c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), 2-fenil- 2H-pirazol-3-karboksilik asit ( ve DIPEA ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x , filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham. ürün, saf' baslik bilesigini (79.0 mg, % 74) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M5 (E81) CÜHZHRO için hesaplanan kütle, 388.47; m/z bulunan, 389.2 [M+H]+. Hi NMR Örnek 11: 8-{[5-(4,6-Dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il]karbonil}-kuinolin. 319379" 4, 6- dimetil- -pirimidin- 2- il) -oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), kuinolin-8- karboksilik asit ( ve DIPEA (106.6 mg, içerisinde oda sicakliginda dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil yikanmistir. Organik faz kurutulmus (NEQSOU, filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (68.0 mg, % 66.2) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E81) CüHzßhO için hesaplanan kütle, 373.46; m/z bulunan 374.2 [M+H]+lH NMR (CDClw: Örnek 12: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniltiofen-2- il)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 2-(4, 6- dimetil- pirimidin- 2- il)-oktahidro- pirrolo[3, 4- c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), 3-fenil- tiofene-2-karboksilik asit ( ve DIPEA ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2X , filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (30.0 mg, % 27.0) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. MS (ESI) czahnuos için hesaplanan kütle, 404.54; m/z bulunan, 405.2 [M+H]+. Hi NMR 2 H), 2.37-2.22 (m, 6 H). Örnek 13: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2- il)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 2-(4, 6- dimetil- -pirimidin- 2- il) -oktahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol (60.0 mg, 0.28 mmol), 3-feni1- furan-Z-karboksilik asit ( ve DIPEA (107.0 mg, içerisinde oda sicakliginda dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil yikanmistir. Organik faz kurutulmus (NaýXM), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (30.0 mg, % 28.0) verecek sekilde Dionex HPLC kullanarak saflastirilmistir. MS (ESI) C23H24N402 için triazol-S-il)fenil]karbonil} oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Bir 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- benzoik asit ( ve DIPEA ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2x , filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (60.0 mg, % 56) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E81) CquûhO için hesaplanan kütle, 389.46; m/z bulunan, 390.2 [M+H]+. Hi NMR 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Bir 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro-pirrolo[3,4- benzoik asit ( ve DIPEA ( içerisinde oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon karisimi etil asetat ( ile seyreltilmis ve suyla (2 X , filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (458.0 mg, % 56) verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. M8 (E81) CnHwFNK) için hesaplanan kütle, 407.45; m/z bulunan, 408.2 [M+H]+. Hi NMR hazirlanmistir. Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}-6-floro-1,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- 6-floro-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}-1,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81) C2üh3N&hS için hesaplanan kütle, Örnek 18: 2-[5-{[2-(1H-Pirazol-l- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-pirazol- 1-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CMH2Â%O için hesaplanan kütle, 410.48; m/z bulunan, 411.2 [M+H]+. Örnek 19: 2-{5-[(2-Tiofen-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-tiofen-2-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C25H22N4OS için hesaplanan kütle, Örnek 20: 2-{5-[(2-Metilnaftalen-1- il)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirr01-2(1H)- il}kuinoksalin. NûjNIsz Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-metil- naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C25H22N4OS için hesaplanan kütle, Örnek 21: 2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioksin-5-ilkarbonil)-5-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2,3- dihidro-benzo[l,4]dioksine- -karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czüh4NAh için hesaplanan kütle, 428.50; m/z bulunan, 429.2 [M+H]+ Örnek 22: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil) karbonil] oktahidro- -pirrolo[3, 4- c]pirrol Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-tiofen- 2-i1-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C27H24N4OS için hesaplanan kütle, Örnek 23: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-pirazol-l- il)fenil]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. ß NCCHÇQ Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-pirazol-l-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CwHzük için hesaplanan kütle, 436.52; m/z bulunan, 437.2 [M+H]+ Örnek 24: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(lH-pirrol-l- il) fenil] ]karbonil}oktahidro- pirrolo[3, 4- Cinrrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-pirrol- 1-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CyHzühO için hesaplanan kütle, 435.53; m/z bulunan, 436.3 [M+H]+ Örnek 25: 2-[(2-Metilnaftalen-l-il)karbonil]-5-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-metil- naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CwHzdhO için hesaplanan kütle, 434.51; m/z bulunan, 435.3 [M+H]+ Örnek 26: 2-(5-Kuinoksalin-2-il-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-karbonil)-benzonitril. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-cyano- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHiýho için hesaplanan kütle, 369.43; m/z bulunan 370.3 [M+H]+ Örnek 27: 2-[5-{[2-(1H-Pirrol-l- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il]kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-pirrol-1-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek l5'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81) C25H23N50 için hesaplanan kütle, Örnek 28: 2-{5-[(4'-Florobifenil-2- il)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 4'-floro- bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2üh3FNÄO için hesaplanan kütle, 438.51; m/z bulunan, 439.2 [M+H]+. Örnek 29: 2-{5-[(3'-Florobifenil-2- il)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(l H)- il}kuinoksalin. 9 %731" Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 3'-floro- bifenil-2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Czüh3FN4O için hesaplanan kütle, 438.51; m/z bulunan, 439.2 [M+H]+. Örnek 30: 2-{5-[(2-Metilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(l H)-il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2- metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 359.2 [M+H]+ Örnek 31: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2- il) )oktahidropirrolo[3, 4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro-4-furan-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CZ7H24N402 için hesaplanan kütle, Örnek 32: 2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 4-metil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) C22H22N4OS için hesaplanan kütle, Örnek 33: 2-{5-[(2-Tiofen-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il}kuinolin. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- kuinolin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS CwHzühOS için hesaplanan kütle, 425.56; m/z bulunan, 426.2 Örnek 34: 2-(4-Furan-2-ilpirimidin-Z-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 4-furan-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czüh2NAbS için hesaplanan kütle, Örnek 35: 2-{5-[(2-Etilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4- o NQSNÇIÖ Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2- etilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek l5'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS Örnek 36: 2-[5-(lH-lndol-7-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve lH- indole-7-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C8H2ûk0 için hesaplanan kütle, 383.45; m/z bulunan, 384.2 [M+H]+ Örnek 37: 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-(4-tiofen-2- ilpirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 4-tiofen-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CngûM082 için hesaplanan kütle, Örnek 38: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-Z- il)oktahidropirrolo[ [3, 4- c ]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4-tiofen-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHznhOS için hesaplanan kütle, 452.57; m/z bulunan, 453.1 [M+H]+ Örnek 39: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)- fenilJ-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-(1- metil-lH-imidazol-Z-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHzdkO için hesaplanan kütle, Örnek 40: 2-[(Z-Bromofenil)karbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2- bromobenzoik.asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhlBrNÄO için hesaplanan kütle, 449.34; m/z bulunan, 449.1,451.l [M+H]+. Örnek 4l: 2-{5-[(3'-Klorobifenil-2- il)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 3'-kloro- bifenil-Z-karboksilik il}kuinoksalin. asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Czüb3ClN4O için hesaplanan kütle, Örnek 42: 2-{5-[(Z-Bromofenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(l H)-il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2- bromobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzüügBrN4O için hesaplanan kütle, 423.31; m/z bulunan 423.0, 425.0 [M+H]+ Örnek 43: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[3, 4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 4,6-dimetil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CßHzühOS için hesaplanan kütle, 404.53; m/z bulunan, 405.1 [M+H]+ Örnek 44: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[ [3, 4- c ]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4,6-dimetil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CßHzâhO için hesaplanan kütle, 398.5; m/z bulunan, 399.2 [M+H]+ Örnek 45: 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 137 ve 2-kloro- 4-metoksi-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C22H22N4OZS için hesaplanan kütle, Örnek 46: 6-Floro-2-[5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il}-l,3- Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 6-floro-benzotiazol benzotiazol. bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2üüoFN3082 için hesaplanan kütle, Örnek 47: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-l- il)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- metil-naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CMHzdhO için hesaplanan kütle, 386.5; m/z bulunan, 387.3 [M+H]+. Örnek 48: 2-[(3'-Florobifenil-2-il)karbonil]-5-(4- metilpirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 27 ve 3'-floro- bifenil-2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, 403.1 [M+H]+ Örnek 49: 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-l- il)karbonil]oktahidro- pirrolo[3, 4- -c ]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 2-metil- naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CnHzdh02için hesaplanan kütle, 388.46; m/z bulunan, 389.1 [M+H]+ Örnek 50: 2-[(2-Metilnaftalen-1-il)karbonil]-5-(4- metilpirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 2-metil-naftalene- l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) CBHznhO için hesaplanan kütle, 372.46; m/z bulunan, 373.1 [M+H]+ Örnek 51: 2-[(3'-Florobifenil-2-il)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 3'-floro- bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Czýb3FN402 için hesaplanan kütle, Örnek 52: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3'-florobifenil-2- il)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3'-floro- bifenil-2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, 417.1 [M+H]+ Örnek 53: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-floro-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- florobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 Örnek 54: 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-[(4'-metilbifenil-2- il)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[3, 4- c ]pirrol. 3.› e 10_ Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 4'-metil- bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzýhaNdb için hesaplanan kütle, 414.50; m/z bulunan, : 8.06 (d, J 5.7 Hz, Örnek 55: 2-[(3'-Klorobifenil-2-il)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 3'-kloro- bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C24HmClN402 için hesaplanan kütle, Örnek 56: 2-[(2-Etoksinaftalen-1-il)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 2-etoksi-naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15 için kullanilan prosedüre göre hazirlanmistir. M8 (E81) CmHzdhO3için hesaplanan Örnek 57: 2-[(4-Floronaftalen-1-il)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin-Z-il)oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 4-floro- naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde Örnek 58: 2-(4-Metoksipirimidin-2-il)-5-(nafta1en-1- ilkarbonil)Oktahidropirrolo[3, 4- C ]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde Örnek 59: 2-[(2-Etoksifenil)karbonil]-5-(4-metoksipirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 2-(4-metoksi- pirimidin-Z-il)-oktahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol ve 2-etoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15 için kullanilan. prosedüre göre hazirlanmistir. M8 (E81) CmHzmhO3 için hesaplanan kütle, 368.44; m/z bulunan, : 8.07 (d, J = 5.7 Hz, Örnek 60: 2-[(2-Metoksinaftalen-1-il)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin- -2- -il)oktahidr0pirrolo[ 3, 4- -c ]pirrol. O& 530_ Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 2-metoksi- naftalene-l- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czýh4NMh için hesaplanan Örnek 61: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-[4- (1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-il]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4- (l H-pirazol-3-il)- pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C%H2n%0 için hesaplanan kütle, Örnek 62: 2-[4- (lH-Pirazol-4-il)pirimidin-Z-il]-5-[(2-tiofen- 2- ilfenil)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[ [3, 4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro-4-(l H-pirazol-3-il)- pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C24H22N6OS için hesaplanan kütle, 442.54; m/z bulunan, 443.1 [M+H]+ Örnek 63: 2-(3,6-Dimetilpyrazin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[3, 4- c]pirrol Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 3-kloro- 2,5-dimetil-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CnHzdhOS için hesaplanan kütle, 404.54; m/z bulunan, 405.2 [M+H]+ Örnek 64: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(3,5-dimetilpyrazin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 4ii› N Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 3,5-dimetil-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CüHzâhO için hesaplanan kütle, 398.50; m/z bulunan, 399.2 [M+H]+. Örnek 65: 2-Metil-3-(5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}kuinoksalin. /80 _N Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 3-meti1-kuinoksalin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C%H2HMOS için hesaplanan kütle, 440.56; m/z bulunan, : gözlenen rotamerler Örnek 66: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]-3-metilkuinoksa1in. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 3-meti1-kuinoksa1in bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CnHzahO için hesaplanan kütle, 434.53; m/z bulunan, , il)fenil]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-pirazol- 1-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CMH2nno için hesaplanan kütle, 388.47; m/z bulunan, : gözlenen rotamerler, Örnek 68: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-Z-il)-5-[(2-florO-6- pirimidin-2-ilfenil)karbonil] oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 14 ve Ara ürün 39'dan yararlanarak Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2Hh3FNdh Örnek 69: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2- ilfenil)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[3, 4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-piridin- 2-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CMHzûkO için hesaplanan kütle, 399.49; m/z bulunan, 400.1 [M+H]+ Örnek 70: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2- ilfenil)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 39 ve 2- piridin - 2-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CMH2ûhO3için hesaplanan kütle, 431.49; m/z bulunan, : 8.49 (d, J = 3.9 Hz, Örnek 71: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-Z-il)-5-[(5-floro-2- pirimidin-Z-ilfenil)karbonil] oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 39 ve Ara ürün l3'ten yararlanarak Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýügFN603 2.86 (m,4 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 39 ve Ara ürün 1'den yararlanarak Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhzFNKh için hesaplanan kütle 439.18; m/z bulunan, 440.1 [M+H]+. Hi NMR Örnek 73: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[ (2-floro-6- pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün l4'ten yararlanarak Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2üh3FN60 Örnek 74: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-floro-2- pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. <7:sN 0 N \ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czýh3FN60 2.32 (8, 6 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün l'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühzFN7O 2.87 (m, 4 H), 2.30 (8, 6 H). Örnek 76: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2- etilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- etilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 Örnek 77: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoksinaftalen-1- il)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-etoksi- naftalene-l- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzýhsNMh için hesaplanan kütle, 416.53; m/z bulunan, 417.2 [M+H]+. Örnek 78: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-2-il)-5-{[2-(1 H-pirazol-l- il)fenil]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-cjpirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 39 ve 2-pirazol- 1-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2ýh4Ngh için hesaplanan kütle, 420.46; m/z bulunan, : 7.74 (d, J = 2.0 Hz, oksazol- 4- il)karbonil] ]oktahidro- -pirrolo[3, 4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve S-fenil- oksazol-4-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CnHzûh02için hesaplanan kütle, 389.46; m/z bulunan, , 7.86 2.29 (m, 6 H). Örnek 80: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenilisoksazol-4- il)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 5-fenil- isoksazol-4-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2üü3N5O2için hesaplanan kütle, 389.46; m/z bulunan, , 7.84 - Örnek 8l: [5-(2-Izopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanon . Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 4-kloro- 2-izopropil-6-metil- pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CwHzühO için hesaplanan kütle, Örnek 82: 2-[(2-Bromofenil)karbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Br g-M::I::N_ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- bromobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CiýhiBrNÄO için hesaplanan kütle, 401.31; m/z bulunan, 401.1, 403.1 [M+H]+. triazol-Z-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün Z'den yararlanarak Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CquwhO için hesaplanan kütle 389.46; m/z bulunan, 374.2 [M+H]+. Hi NMR triazol-Z-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4,6-dimetoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, , 2.89 (5, 3 H). il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CwHzßhO için hesaplanan kütle, Örnek 86: 2-[5-{[2-(4H-l,2,4-Triazol-3- il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il]- 1,3-benzoksazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 28 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzýtmN602için hesaplanan kütle, il)fenil]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 27 ve 2-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHzühO için hesaplanan kütle, Örnek 88: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2- etoksifenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- etoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzühgNHb için hesaplanan kütle, 366.46; m/z bulunan, , (triflorometil)fenil]karboni1} oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- triflorometil-4-florobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) nghoFmMO için hesaplanan kütle, 408.4; m/z bulunan, , Örnek 90: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(4-floronaftalen-1- il)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 4- floro - naftalene-l- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51) C23H23FN4O için hesaplanan 2.30 (5, 6 H). Örnek 91: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1- metiletil)fenil]karbonil}oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- izopropil-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, , Örnek 92: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metoksi-2- metilfenil)karbonil]oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3-metoksi- 2-metil-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzübsNMh için hesaplanan kütle, 366.47; Örnek 93: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-1- ilkarbonil)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve naftalene-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CBHzßhO için hesaplanan kütle, 372.46; m/z bulunan, , il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1]-3- (triflorometil)kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 30 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-i1)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzdboFHhO için hesaplanan il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il]kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 29 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHzßhO için hesaplanan kütle, Örnek 96: 2-[6-Metil-2-(triflorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. N4\NHO __ Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C2üh0FûhO için hesaplanan Örnek 97: 2-[6-Metil-2-(triflorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve Ara ürün Z'den yararlanarak Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzüboFûho için hesaplanan kütle 443.43; m/z bulunan, 444.2 [M+H]+. HI NMR Örnek 98: 2-{[2-Floro-6- (2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}-5-[6-metil-2-(triflorometil)pirimidin-4- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve Ara ürün 12'den yararlanarak Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHiýüN7O Örnek 99: 2-{[4-Floro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}- -[6-metil-2-(triflorometil)pirimidin-4- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve Ara ürün 4'ten yararlanarak Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzühgFHhO için 34.8 Hz,3 H), 2.44 (8, 3 H). triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 8 ve 2-kloro- 6-metil-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CquÂhO için hesaplanan kütle, 389.46; m/z bulunan : 7.87 - 7.81 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 34 ve Ara ürün 12'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühzFNvo pirimidin-Z-ilfenil)karbonil] oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 5-metil- 2-pirimidin-2-il- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CMHzdho için hesaplanan kütle, (5, 6 H). 2- ilfenil) karbonil] oktahidropirrolo[3, 4- C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 34 ve 5-metil- 2-pirimidin-2-il- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CMHzdkO için hesaplanan kütle, triazol-Z-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 34 ve Ara ürün 4'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühzFN7O (, 7.42 (dd, J = 8.5, 5.8, 2.36 (5, 3 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 12'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (E81): C2Hh21N7O için hesaplanan kütle, 515.36; m/z bulunan 516.1 [M+H]+. lH NMR il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il]- N,N-dimetil-6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve Ara ürün 12'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühzFwhO için hesaplanan kütle, 490.47; m/z bulunan , 7.56 - 2.86 (m, 16 H). Örnek 107: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-C]pirrol-2-il]- (2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon. c]pirrol-2-il]- (2-floro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon. Bir nitrojen hatti, sicaklik probu, isitma mantosu, geri akis kondansatörü, mekanik karistirici ve 1 N sulu NaOH temizleyici ile donatilan 3 boyunlu 3 litrelik yuvarlak tabanli bir siseye eklenmistir. Bu karisim karistirilarak 1 saat boyunca 50 C'ye kadar ilitilmistir. Bu karisim daha sonra 25 °C'ye kadar sogutulmus ve tionil klorür ( eklenmistir. Bu karisim tekrar 50 °C'ye kadar ilitilmis ve 1 saat boyunca tutulmustur. Bu zaman zarfinda, mekanik bir karistirici ve sicaklik.probu ile donatilan ayri bir 5 litrelik ceketli reaktöre toluen (, sulu. sodyum. karbonat (185. 7 g, 1.6 L su içerisinde 1. 75 mol), ve 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- mmol) eklenmistir. Bu bifazik karisim 0 °C'ye kadar sogutulmustur. 0 °C'ye kadar sogutulduktan sonra, orijinal sulu karisimi bir filtre içerisinde bir karistirilan bir amin ve sulu sodyum karbonatin bifazik karisimi üzerinden aktarilmistir. Bu karisini oda sicakligina kadar ilimaya birakilmistir. 2 saat sonra, ilave 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-oktahidro- pirrolo[ eklenmis ve bu karisim dakika daha karistirilmistir. Bu periyodun sonunda, katmanlar ayristirilmis ve organik katmana 100 mL metanol eklenmistir. Organik katman Mg804üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve beyaz bir kati verecek sekilde konsantre edilmistir. Bu kati etanol (1.4 L) içerisine alinmis ve 77 °C'ye ilitilmistir. Bu karisim daha sonra 55 °C'ye kadar sogutulmus ve önceden kristalize edilen materyalle beslenmistir. (Not: Tohumlar, oda sicakliginda 2- propanol içerisinde ilk ürünün sulu karisim haline getirilmesiyle olusturulmustur [100 mg/mL]). Bu karisim saatlik oC'lik bir hizla oda sicakligina kadar sogutulmustur. Oda sicakliginda 14 saat karistirdiktan sonra, karisim filtrelenmis ve beyaz bir kristalize kati (136.84 g,% 74) olarak son ürünü saglayacak sekilde kurutulmustur. lH NMR (: 7.88 M8 (E81) CzühgFNü) için hesaplanan kütle, 407.19; m/z bulunan, Adim.A: Tek parçali bir EasyMax reaktör, mekanik bir karistirici, bir sicaklik probu, bir geri akis kondansatörü ve bir NaOH temizleyici ile donatilmistir. ReaktöreZ-floro-6-triazol-2-il daha sonra N, N dimetilformamid (0.06 g, 0.26 mmol) eklenmis, bu reaksiyon, siringa pompasi vasitasiyla tionil klorür (11.31 g, 94.1 mmol) eklenmeden önce 20 °C'de tutulmustur. Bu reaksiyon karisimi 15 dakika boyunca 50 °C'ye kadar isitilmis ve daha sonra bu sicaklikta 1.5 saat boyunca karistirilmistir. Bu karisim daha sonra 55 °C'ye isitilmis ve asagidaki C adiminda oldugu gibi kullanilan 139.4 g asit klorür solüsyonu verecek sekilde vakum içerisinde 20.4 g solvent damitilmistir. Adim B. Mekanik bir karistirici, termometre ve geri akis kondansatörü ile donatilan 500 mL'lik ceketli bir reaktör içerisine 2-(4,6-dimeti1pirimidin-2-i1)oktahidropirrolo[3,4- yüklenmis ve sulu karisim O °C'de karistirilmistir. Sodyum ayri olarak çözundurulmus ve daha sonra dogrudan C adiminda kullanilan ham amin solüsyonunu verecek sekilde 15 dakika boyunca sulu karisima eklenmistir. Adim C. 0 °C'de tutulan 500 mL'lik bir reaktör içerisinde B adiminda elde edilen ham amin solüsyonuna 1 adiminda elde edilen ham asit klorür solüsyonu eklenmis ve reaksiyon 15 dakika daha 0 °C'de tutulmus ve daha sonra 30 dakika boyunca 30 °C'ye isitilmistir. Bu zaman zarfinda, ürün çökelmeye baslamis ve sulu bir katman olusmustur. Reaksiyon daha sonra 30 dakika boyunca 20 °C'ye sogutulmus ve gece boyunca bu sicaklikta karistirilmistir. Bu karisim daha sonra 40 dakika boyunca 75 °C'ye kadar isitilmis ve 35 saat boyunca karistirilmistir. Daha sonra karistirma islemi durdurulmus ve 30 dakika sonra sulu katman uzaklastirilmistir. Organik katmana sonra su (90.0 g) eklenmis ve bu karisim 75 °C'de 20 dakika boyunca karistirilmis, daha sonra karistirici tekrar durdurulmustur. 10 dakika sonra sulu katman uzaklastirilmistir. Kalan organik katmana su (90.0 g) eklenmis ve bu karisim, karistirici tekrar durdurulmadan önce tekrar 15 dakika boyunca 75 °C'de karistirilmis ve 10 dakika sonra sulu katman tekrar uzaklastirilmistir. Daha sonra 70 mL solventi uzaklastirmak için kalan tolüen solüsyonunun damitilmasi gerçeklestirilmistir (75 °C, 350 mbar). Kalan solüsyon daha sonra 50 °C'ye sogutulmus ve Örnek 107 (0.04 9, kristalizasyonu baslatmak için tohum kristalleri) eklenmeden önce 20 dakika boyunca karistirilmistir. Reaksiyon daha sonra 1.5 saat boyunca 50 °C'de karistirilmis, daha sonra ince süspansiyon 1 saat boyunca 30 °C'ye sogutulmus, daha sonra 1 saat boyunca 0 °C'ye sogutulmustur. 90 dakika sonra, ürün emmeli filtrasyon yoluyla izole edilmis, filtre pastasi sikloheksan (75 9) ile yikanmis, daha sonra suyla (85.0 g) yikanmis ve sulu ürün pastasi, baglik bilesigini (25.21 9, % 83) verecek sekilde gece boyunca 55 °C'de vakum içerisinde kurutulmustur, Saflik derecesi HPLC ile degerlendirilmistir (% 99.3, % 99.6 ve % 99.3 alan (sirasiyla 254, 235 ve 280 nm'de). Adim D: C adiminin ürünü (20.0 g, 48.9 mmol) bir tek parçali EasyMax reaktöre eklenmis ve daha sonra aktif kömür (Norit CNl, karisim 30 dakika boyunca 85 °C'ye kadar isitilmis, daha sonra 45 dakika boyunca karistirilmis, daha sonra 15 dakika boyunca 75 °C'ye sogutulmustur. Bu karisim daha sonra bir cam elyaf filtre vasitasiyla filtrelenmis, filtre 70 °C'ye önceden isitilmis 2- propanol (20.0 g) ile yikanmistir. Filtratlar daha sonra bir mekanik karistirici, geri akis kondansatörü ve termometre ile donatilan 500 mL'lik bir ceketli reaktör içerisine yerlestirilmis ve 85 °C'ye isitilmis, 5 dakika boyunca karistirilmis, 20 dakika boyunca 55 °C'ye sogutulmus ve 10 dakika g) süspansiyonu eklenmistir. Sonuçta olusan ince süspansiyon 1 saat boyunca 55 °C'de karistirilmis, daha sonra 1 saat boyunca 45 °C'ye sogutulmus ve 3 saat boyunca 0 °C'ye sogutulmadan önce dakika boyunca karistirilmis ve bu sicaklikta gece boyunca karistirilmistir. 13 saat sonra, ürün emmeli filtrasyon yoluyla izole edilmis, filtre pastasi islak ürün pastasini saglayacak sekilde 2-propanol (40.0 g, 10 °C) ile reaktör' vasitasiyla yikanmis ve beyaz ila beyazimsi kristalize bir kati olarak baslik bilesigini (18.18 g, % 91.3) verecek sekilde gece boyunca 60 °C'de vakum içerisinde kurutulmustur. Saflik derecesi HPLC ile degerlendirilmistir (% 99.7, % 99.8 ve % 99.6 alan (sirasiyla 254, 235 ve 280 nm'de)). Rezidüel solventler` için analizler asagidaki sonuçlari sergilemistir: etanol 1089 ppm, 2-propanol 348 ppm, toluen 202 ppm, sikloheksan <2O ppm. Örnek 108: N,N-Dimetil-4-{5-[(5-metil-2-pirimidin-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1 H)-i1}- 6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve 5-metil- 2-pirimidin-2-il- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzdhgFjhO için hesaplanan Örnek 109: 4-{5-[(5-Floro-2-pirimidin-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-N,N- dimetil-6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)-il]- N,N- dimetil-6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin- Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve Ara ürün l'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühdehO için hesaplanan kütle, 490.46; m/z bulunan , 7.78 - Örnek 111: [5-(2-Dimetilamino-6-triflorometil-pirimidin-4-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (4-floro- 2- Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve Ara ürün 4'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C2üh2Fûho için hesaplanan kütle, 490.46; m/z bulunan : Örnek 112; 2-[(5-Metil-2-pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]-5-[6- metil-Z-(triflorometil) pirimidin-4-il]oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve 5-metil- 2-pirimidin-2-il- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czdh3Füko için hesaplanan 10H), 2.56 - 2.30 (m, 6 H). Örnek 113: 2-[(5-Floro-2-pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]-5-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2Hh3FNBO il)fenil]karbonil}-5-[6-metil-2-(triflorometil)pirimidin-4- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 21 ve 4-kloro- 6-metil-2- triflorometil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer* bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühgFHhO için Örnek 115: [5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-floro-2-[l,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 21 ve 4-kloro-2,6-dimetil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C2HH2FN7O için hesaplanan kütle, 7.97 (dd, J = Örnek 116: 4-{5-[(2-Floro-6-pirimidin-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-N,N- dimetil- 6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 36 ve Ara ürün 14'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Örnek 117: 2-[(2-Floro-6-pirimidin-2-ilfenil)karbonil]-5-[6- metil-2-(triflorometil) pirimidin-4-il]oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 31 ve Ara ürün 14'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzýhoFH%O için hesaplanan kütle, 472.45; m/z bulunan , 8.21 - 2.60 - 2.29 (m, 3 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. (3!" 0 N Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün l'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühzFN7O için hesaplanan kütle, 408.45; m/z bulunan 408.2 [M+H]+. lH NMR 2.30 (3, 6 H). il)fenil]karbonil}heksahidro pirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il]pirimidin-4-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve (2-kloro- 6-metil-pirimidin-4- il)-dimetil-amin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CqudhO için hesaplanan il)fenil]karbonil}heksahidro pirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il]pirimidin-2-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve (4-kloro- 6-metil-pirimidin-2- l)-dimetil-amin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CÜHzdhO için hesaplanan 19 H). il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il]- 6- (triflorometil)pirimidin-Z-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve (4-kloro- 6-triflorometil- pirimidin-Z-il)-dimetil-amin bilesiginden yararlanarak, Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czýh3FýhO için triazol-Z-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 4-kloro-2,6-dimetil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81): CmHzühO için hesaplanan kütle, 408.45; 3 H), 2.34 (8, 3 H). Örnek 123: [5-(3,6-Dimetil-pyrazin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 19 ve 3-kloro- 2,5-dimetil-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CquühO için hesaplanan kütle, 413.49; m/z bulunan 7.83 (d, J›= 8.3 Hz, 1 il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]- N,N,6- trimetilpirimidin-4-amin. Baslik bilesigi, Ara ürün 21 ve (2-kloro- 6-metil-pirimidin-4- il)-dimetil-amin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzübsFNsO için hesaplanan Örnek 125: 2-(5-Metoksipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo [3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 5-metoksi-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2ýü3NühS için hesaplanan kütle, Örnek 126: 2-[(2-Etoksinaftalen-1-il)karbonil]-5-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-etoksi- naftalene-l- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzýhaNMb için hesaplanan il)fenil]karboni1}-5-(4-fenilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 19 ve 2-kloro- 4-fenil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C%H2@h0 için hesaplanan kütle, 451.53; m/z bulunan : 8.43 - 8.32 2.41 (5, 3 H). dimetil-pirimidin-Z-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 6 ve 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2üh2ClN7O için hesaplanan kütle, 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 19 ve 2-kloro-4,6-dimetoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnH2ûhO3 için hesaplanan kütle, 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. 4;" "EN-@N / Baslik bilesigi, Ara ürün JA) ve 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C22H25N7O için hesaplanan kütle, 2.29 (5, 6H). il)fenil]karbonil}oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve Ara ürün Z'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CßHzýhO 2-metil-1,3-tiazol-4-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 18 ve 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): Czýh4FNsos için hesaplanan kütle, Örnek 133: 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonilJ-5-[6- (triflorometil)piridin-Z-il]oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 6-triflorometil-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81): C2ýhoFýhOS için hesaplanan kütle, Örnek 134: 2-(6-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 6-metil-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CZ3H23N3OS için hesaplanan kütle, 2.38 (5, 3 H). il)fenil]karbonil}oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4-metil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CmHzühO için hesaplanan kütle, 375.43; m/z bulunan : 8.17 (d, J = 2.88 (m, 3 H), 2.35 (8, 3 H). Örnek 136: 2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 4-metil-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C23H23N3OS için hesaplanan kütle, Örnek 137: 2-(6-Metoksipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol- /80 ._ Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro-6-metoksi-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C23H23N3OZS için hesaplanan kütle, Örnek 138: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-Z-il)-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)karbonil]oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro-4,6-dimetoksi-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C23H24N403S için hesaplanan kütle, Örnek 139: 2-{5-[(2-Tiofen-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-1,3- benzoksazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- benzooksazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHzühO2S için hesaplanan kütle, Örnek 140: 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)karbonil]-5-[3- (triflorometil)piridin-Z-il]oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 37 ve 2-kloro- 3-triflorometil-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde Örnek 141: [5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrOl-2-il]-[2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanon, Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CüHzýhO için hesaplanan kütle, Örnek 142: 2-(4,6-Dimetoksipirimidin-Z-il)-5-{[5-(2- florofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4- il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. F 8 /N 0- Baslik bilesigi, Ara ürün 18 ve 2-kloro-4,6-dimetoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2ýh4FNdbS için hesaplanan kütle, 2.72 (s, 3 H). triazol-2-il)fenil]karbonil} oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4-tiofen-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (E81): CnH2ûhOS için hesaplanan kütle, il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(lH)-il]- 1,3-benzoksazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- benzooksazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CwH2d%02 için hesaplanan kütle, Örnek 145: 2-{5-[(2-Etoksinaftalen-l- il)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, 2-(heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)- kuinoksalin (Ara ürün 35) ve 2-etoksi-naftalen-l-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH2dhOz için hesaplanan kütle, Örnek 146: 2-{5-[(S-Floro-Z-pirimidin-Z- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il}kuinoksalin. Çümwîb Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzýhiFNgo il)fenil]karbonil}oktahidro pirrolo[3,4-C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 6-etoksipiridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzýüqNdh için hesaplanan kütle, Örnek 148: 2-[(5-Floro-2-pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]-5-[4- (triflorometil)pirimidin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 33 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czýhan%O için hesaplanan kütle, 459.42; m/z bulunan , 8.60 - - 2.97 (m, 10H). il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]kuinoksalin. ç'NNßNÜSN{b Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2- klorokuinoksalin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS Örnek 150: 2-[(5-Floro-Z-pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]-5-(4- metoksipirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve Ara ürün 13'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHzükOZ (, 8.35 (dd, J'= 8.8, 5.6, triazol-Z-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4-furan-2-il-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CBH2HMOS için hesaplanan kütle, il)feni1]karboni1}oktahidro pirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2,5- difloropiridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzdhgFN&)için hesaplanan kütle, 378.41; m/z bulunan , 7.99 (d, (triflorometil)pirimidin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4- C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4-triflorometil- pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51): CzdlegN7O için hesaplanan -i1)fenil]karboni1}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81): CmH2mhO için hesaplanan kütle, 2-il)fenil]karbonil}okta hidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 3-kloro- 2,5-dimeti1-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH2Hh02 için hesaplanan kütle, 3 H), 2.36 (5, 3 H). 2-il)fenil]karbonil}okta hidropirrolo[3,4-c]pirrol. 6 :3:: `<\N:/g Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2-kloro- 4- netoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CmHzühOZ için hesaplanan kütle, il)fenil]karbonil}-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 9'dan yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): il)fenil]karbonil}-5-(6-metilpyrazin-2- il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 22 ve 2-kloro- 6-metil-pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzdboFN7O için hesaplanan kütle, 3 H), 2.38 (5, 3 H). il)fenil]karbonil}-5-(4-metoksipirimidin-2- il) )oktahidropirrolo[3, 4- c]pirrol. N(:;ixio ÜENJQSO Baslik bilesigi, Ara ürün 22 ve 2-kloro- 4-metoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühoFN7OZ için hesaplanan kütle, 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 22 ve 2-kloro- 4,6-dimetoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühzFN703 için hesaplanan kütle, Örnek 161: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-metoksi-2-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon. 6 E %N_ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 10'dan yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): Cquüh02 (, 7.07 - pirimidin-Z-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 12 ve 2-kloro- 4-metoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühoFNd02 için hesaplanan kütle, dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)-1,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 40 ve 2,4- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CpHüClNýbS için hesaplanan kütle, Örnek 164: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CwHzdhO için hesaplanan kütle, 446.56; m/z bulunan, 447.3 [M+H]+. Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}kuinoksalin. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2,6- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CßHgnMO3için hesaplanan kütle, 404.47; m/z bulunan, 405.3 [M+H]+. Örnek 166: 2-[(2,6-Dimetoksifenil)karboni1J-5-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo [3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2,6- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C%H2@h03için hesaplanan kütle, 430.51; m/z bulunan, 431.2 [M+H]+. Örnek 167: 2-[(2,4-Dimetoksifenil)karbonilJ-S-(4- fenilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo [3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 2,4- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CßH2@MO3iÇin hesaplanan kütle, 430.51; m/z bulunan, 431.2 [M+H]+. Örnek 168: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve bifenil- 2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CNH2HMO için hesaplanan kütle, 420.52; m/z bulunan, 421.3 [M+H]+. Örnek 169: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il]-1,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, 426.2 [M+H]+. Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}-4-metilkuinolin. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- 4-metil-kuinolin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CgHzühO3için hesaplanan kütle, 417.51; m/Z bulunan, 418.3 [M+H]+. Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- 6-metoksi-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51) Czýb5N&MS için hesaplanan kütle, Dimetoksifenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}-6-metil-l,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- 6-metil-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C23H25N3OBS için hesaplanan kütle, Örnek 173: 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(6-metilpiridin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 6-metil- piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhstO için hesaplanan kütle, 383.5; m/z bulunan, 384.3 [M+H]+. Örnek 174: 2-(Bifenil-Z-ilkarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2- il) )oktahidropirrolo[3, 4- C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4-metil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C24H24N4O için hesaplanan kütle, Örnek 175: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirr01-2( lH) ]kuinolin. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- kuinolin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 Örnek 176: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il]-6-flor0-1,3-benzotiazol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 6-floro-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzghzFNgoS için hesaplanan kütle, Örnek 177: 2-(Bifenil-2-ilkarbonil)-5-(4-metoksipirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4- netoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (E81) C2Mh4Ndh için hesaplanan kütle, 400.48; m/z bulunan, 401.2 [M+H]+ Örnek 178: 2-[5-(Bifenil-Z-ilkarbonil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol- 2(1H)- -4- metilkuinolin. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- 4- metil-kuinolin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CwHzühO için hesaplanan kütle, 433.56; m/z bulunan, 434.3 [M+H]+ Örnek 179: (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro- 4- metoksipirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51): CmHzdhO4 için hesaplanan kütle, Örnek 180: (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol- -2- il)- (2- metoksi- -fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 28 ve 2- metoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CuH2üh03 için hesaplanan kütle, Örnek 181: (2-Piridin-3-il-fenil)- (5-kuinoksalin-2-il- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2-piridin-3-il-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C%Hzûk0 için hesaplanan kütle, 421.51; m/z bulunan 422.3 [M+H]+ Örnek 182: [5-(4,6-Dimeti1-pirimidin-2-i1)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(1H-imidazol-2-il)-fenil]- metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-(1H- imidazol-Z-il)-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan, 398.2 [M+H]+ Örnek 183: (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)- (2,4-dimetoksi-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 28 ve 2,4- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CmHzühO4 için hesaplanan kütle, Örnek 184: (5-Benzooksazol-2-il-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol- 2- il) -bifenil- 2- il- -metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2-kloro- benzooksazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C%H2ûh02 için hesaplanan kütle, Örnek 185: (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2 -kloro- 6-metil-piridin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHzühO3 için hesaplanan kütle, Örnek 186: (2,4-Dimetoksi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 38 ve 2-kloro-4-metilpirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czdh4FN403 için hesaplanan kütle, Örnek 187: Bifenil-Z-il-[S-(6-metoksi-benzotiazol-2-il)- heksahidro- -pirrolo[ [3, 4- c]pirrol- 2- il] -metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2 -kloro- 6-metoksi-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH2dhOzS için hesaplanan kütle, Örnek 188: Bifenil-Z-il-[S-(6-metil-benzotiazol-2-il)- heksahidro- -pirrolo[ 3, 4- -c]pirrol- -2- -ilJ-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 17 ve 2 -kloro- 6-metil-benzotiazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2üh5N308 için hesaplanan kütle, Örnek 189: [5-(6-Kloro-benzotiazol-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2,6-dimetoksi-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 40 ve 2,6- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir; M8 (E81): C2ük2ClN3038 .için hesaplanan. kütle, Örnek 190: Bifenil-Z-il-[S-(6-kloro-benzotiazol-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 40 ve bifenil- 2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C%HüClNýbS için hesaplanan kütle, Örnek 191: (2,4-Dimetoksi-fenil)- (5-kuinoksalin-2-il- heksahidro- -pirrolo[ 3, 4- c]pirrol- 2- il) -metanon, Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 2,4- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CBH2NMO3 için hesaplanan kütle, Örnek 192: (5-Benzooksazol-Z-il-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol- 2- il) (2, 6- dimetoksi- fenil) -metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 41 ve 2-kloro- benzooksazol bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnH2ühO4 için hesaplanan kütlei Örnek 193: (4'-Metil-bifenil-2-il)- (5-kuinoksalin-2-il- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 4'-metil- bifenil-2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CmH2dhO için hesaplanan kütle, 434.55; m/z bulunan 435.3 [M+H]+. Örnek 194: (5-Kuinoksalin-2-il-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2-il)- (4'-triflorometil-bifenil-Z-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 4'- triflorometil-bifenil-Z- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2üh3FQhO için hesaplanan kütle, 488.50; m/z bulunan 489.2 [M+H]+. Örnek 195: (4'-Metil-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 4'-metilbifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C3OH28N4O için hesaplanan kütle, Örnek 196: [5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]- (4'-triflorometil-bifenil-Z-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 4'- triflorometil-bifenil-Z- karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C3ýh3FýhO için hesaplanan kütle, 514.56; m/z bulunan 515.3 [M+H]+. Örnek 197: (4-Metoksi-2-metil-fenil)- (5-kuinoksalin-2-il- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 4-metoksi- 2-metil-benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E31): CnHzHhOz için hesaplanan kütle, Örnek 198: (3'-Kloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)- heksahidro- -pirrolo[ [3, 4- c]pirrol- 2- il] -metanon, Baslik bilesigi, Ara ürün 26 ve 3'-kloro- bifenil-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Czýh5ClN4O için hesaplanan kütle, Örnek 199: (2-Metoksi-fenil)-[5-(4-metoksi-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 32 ve 2-metoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CwHzýh03 için hesaplanan kütle, Örnek 200: (2-Metoksi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)- heksahidro- -pirrolo[ 3, 4- c]pirrol- 2- il] -metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 27 ve 2- metoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CwHzýhOZ için hesaplanan kütle, Örnek 201: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-metoksi-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- metoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH2HMOz için hesaplanan kütle, Örnek 202: 2-[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-karbonil]-benzonitril. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- siyanobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHzmhO için hesaplanan kütle, 347.42; m/z bulunan : 8.51 - 8.39 Örnek 203: Cinnolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon, Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve sinolin- 4-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CuH2ûko için hesaplanan kütle, 374.45; m/z bulunan : 9.26 (8, 1 1 H), 2.29 (3, 6H). Örnek 204: (5-Floro-2-pirimidin-Z-il-fenil)-[5-(6-metil-2- triflorometil-pirimidin-4-il)-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol- 2-il]-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 13 ve Ara ürün 31'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzühoFd%O için hesaplanan kütle, 472.45; m/z bulunan 473.2 Örnek 205: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)- metanon. ":gtûîHN /\ Baslik bilesigi, baslangiç materyalleri olarak ara ürün 3 ve ara ürün 15'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistirx Ara. ürün C'nin. Ara ürün. 15 ile kenetlenmesi durumunda, 2-kloro-4,6-metilpirimidin eklenmeden önce ilk olarak t-bütilkarboksilat uzaklastirilmistir. (ESI): CmHzýhO için Örnek 206: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)- metanon. 6 :C _<\N / Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C21H23N7O için hesaplanan kütle, 389.46; m/z bulunan, 390.2 [M+H]+ Örnek 207: [5-(4,6-Dimetoksi-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3, 4- c inrrol- 2- il]- (3-fenil-piridin-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 39 ve 3-fenil- piridin-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CmHzýh03 için hesaplanan kütle, Örnek 208: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3, 4- -c ]pirrol- 2- il]- (3-fenil-piridin-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3-fenil- piridin-Z-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CMHzdhO için hesaplanan kütle, 399.5; m/z bulunan 400.3 [M+H]+ Örnek 209: [5-(6-Metil-2-propil-pirimidin-4-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- Baslik bilesigi, Ara ürün 20 Km& 4 -kloro- 6-metil-2-propil- pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): CngûhO için hesaplanan kütle, Örnek 210: [5-(2-Metil-pirimidin-4-i1)-heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 4-kloro-Z-metil-pirimidin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C20H21N7O için hesaplanan k Örnek 211: i1]- (2-[1,2,3]triazol-Z-il-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 2 -kloro- 6-metil- pirazin bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmH2NMO için hesaplanan kütle, 375.43; m/z bulunan 376.2 [M+H]+. Örnek 212: [5-(3,6-Dimetil-pyrazin-2-i1)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-floro-Z-pirimidin-Z-il-fenil)- metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 34 ve Ara ürün l3'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Örnek 213: [5-(3,6-Dimetil-pyrazin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2-(2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- metanon . Baslik bilesigi, Ara ürün 34 ve 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHgýhO için hesaplanan kütle, Örnek 214: [5-(2-Pirrolidin-l-il-6-triflorometil-pirimidin-4- il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[l,2,3]triazol-2- il-fenil)-metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 20 ve 4-kloro- 2-pirrolidin-l-il-6- triflorometil-pirimidin asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czüh5FühO için hesaplanan kütle, 498.51; m/z bulunan 499.2 [M+H]+. l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, A adiminda (5-floro-2-(2H-1,2,3- triazol-Z- il)fenil)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanon (Ara ürün 21) ile heksahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-karboksilik asit tert-bütil ester ornatilarak ve 4-kloro-2,6-dimetilpirimidin ile 2-kloro-4,6-dimetil-pirimidin ornatilarak Ara ürün 23'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) CzüügFNü) için hesaplanan kütle, 407.19; m/z bulunan, 408.2 [M+H]+ Tahmini Örnekler 216-218, yukarida saglanan genel semalar kullanarak sentezlenebilir. Örnek 216: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-nitro-6-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon. M8 (E81) CzüthMh için hesaplanan kütle, 434.45. Örnek 217: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3, 4- c inrrol- 2- il]- (2-furan-2-il-fenil)-metanon. (E81) Czýh4NMb için hesaplanan kütle, 388.46. Örnek 218: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)- metanon. M8 (E81) CBHzûkOS için hesaplanan kütle, 419.54. dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,3- dimetilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHszO için hesaplanan kütle, 350.47; m/z bulunan : 7.16 - 7.05 metilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. F 2 gt"CCHN / Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3-floro- 2-metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan : 7.22 - 7.14 (triflorometil)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 32 `Im-â" Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 5-floro- 2- (triflorometil)benzoik. asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CmHzoFHhO için 2.30 (8, 6 H). Örnek 222: 2-[(4-Kloro-2-metoksifenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 4-kloro- 2- metoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Czdh3ClN402 için hesaplanan kütle, 2.29 (5, 6 H). Örnek 223: 2-[(5-Kloro-2-metilfenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 5-kloro- 2- metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): Czüh3ClN40 için hesaplanan kütle, (8, 3 H). Örnek 224: 2-[(2,5-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,5- dimetilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHzdhO için hesaplanan kütle, 350.5; m/z bulunan : 7.11 - 7.03 Örnek 225: 2-[(2,6-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. g OgNmN-QNÜ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,6- dimetilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): CmH2@hO için hesaplanan kütle, 350.5; m/z bulunan : 7.13 (t, J = metilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 8"$"%\:/ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 5-kloro- 2- metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan Z 7.16 (dd, J = Örnek 227: 2-[(2,4-Dimetilfenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,4- dimetilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHzdhO için hesaplanan kütle, 350.5; m/z bulunan , Örnek 228: 2-[(2,5-Dietoksifenil)karbonil]-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,5- dietoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CßH3ühO3için hesaplanan kütle, 410.5; m/z bulunan : 6.89 - 6.77 dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,6- dietoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHgwhog için hesaplanan kütle, 410.5; m/z bulunan : 7.19 (t, J = dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. ci OgNîrN-Qîr/ Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-kloro- 2- metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Czüb3C1N40 için hesaplanan kütle, - 2.23 (m, 9 H). Örnek 231: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(4-floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 87 ile 3- floro-2-[l,2,3]triazol-2- il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2ýü3FNGO için hesaplanan kütle, Örnek 232: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2-iodofenil)metanon. Baslik bilesigi, 2-iodo-3-florobenzoik asit ile 3-floro-2- 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CiýhoFlNqo için Örnek 233: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2- (triflorometil)piridin-3-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-(triflorometil)nikotinik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CiýhoFý%O için hesaplanan kütle, Örnek 234: (2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara. ürün 23 've 2-bromopiridin-3-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 1'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CiühoBrNso için hesaplanan kütle, Örnek 235: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-(pirimidin-Z-il)piridin-3-il)metanon. 1,4 dioksan ü_ mL) içerisindeki bir (2-bromopiridin-3-il)(5- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanon (Örnek 234) (50 mg, 0.14 mmol), 2- tribütilstannilpirimidin (50 mg, 0.14 mmol), ve bakir iyodür eklenmistir. Reaksiyon, bir saat boyunca 160 °C'de bir mikrodalga reaktöründe isinlanmistir. Sonuçta olusan solüsyon Celite® içerisinde filtrelenmis, DCM ile yikanmis ve konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (MeOH) (NH3)/DCM) baslik bilesigini (35 mg, % 64) vermistiru M8 (E81): CzütßN7O için 2.37 - 2.22 (m, 6 H). Örnek 236: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-(1- (tetrahidro-ZH-piran-Z-il)- 1H- pirazol-S-il)piridin-3-il)metanon. Toluen ((5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 2H-il)-1H pirazol-S boronik asit pinakol ester (35 mg, 0.12 mmol) solüsyonuna 2 N sulu Na2CO3 (O. 12 ml, 0. 25 mmol) eklenmistir. Reaksiyon, bir saat boyunca llO oC'de bir mikrodalga reaktöründe isinlanmistir. Sonuçta olusan solüsyon Celite® içerisinde filtrelenmis, DCM ile yikanmis ve konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (MeOH) (NH3)/DCM) baslik bilesigini (52 mg, % 88) vermistir. M5 (E81): CzdhiNvoz için 2 H), 1.94 (5, 3 H). dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanon. Hkiiif/ o N/îW/:N-(hL THF (10 mL) ve HzO (l mL) içerisindeki bir (5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-(1- (tetrahidro-ZH- piran-Z-il)-1H-pirazol-5-il)piridin- sulu HCl (1 mL) eklenmistir. Reaksiyon 2 saat boyunca karismaya birakilmis, 3 N sulu NaOH ile nötralize edilmis ve DCM (3 X 20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Organikler kombine edilmis, Na2804 ile kurutulmus ve konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (MeOH) (NH3)/DCM) baslik bilesigini (128 mg, % 73) vermistir (M8 2.37 - 2.24 (m, 6 H). dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il)metanon. HzO (2 mL) ve 1,4 dioksan (2 mL) içerisindeki bir (2- bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanon (Örnek 234) (247 mg, 0.75 mmol) solüsyonuna (R,R)- (-)-N,N'-dimetil-1,2- eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 2 saat boyunca 160 °C'de mikrodalga reaktöründe isinlanmistir. Sonuçta olusan solüsyon Celite® içerisinde filtrelenmis, DCM ile yikanmis ve konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (MeOH) (NH3)/DCM) baslik bilesigini (8 mg, % 6) vermistir. M5 (E51): Czdthgo için Örnek 239: (3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil)(5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol- 2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 42 ve 3-floro- 2-(pirimidin-2- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzdbsFNso için hesaplanan 2.40 - 2.13 (m, 9 H). trimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 42 ve 3-floro- 2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czýü4FNdO için hesaplanan trimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 42 ve 5- metoksi-Z-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Czýb7NHh için hesaplanan floroquinazolin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 43 ve 3-floro- 2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzýhgFûhO için hesaplanan 3.12 - 2.98 (m, 2 H). Örnek 243: (3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil)(5-(6- floroquinazolin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanon. N 'GS'WNÖF Baslik bilesigi, Ara ürün 43 ve 3-floro- 2-(pirimidin-2- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzdhoFûko için hesaplanan Örnek 244: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 44 ve 3-floro- 2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CgýhgFûhO için hesaplanan Örnek 245: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirr01-2(1 H)-il)(5-metoksi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-i1)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 44 ve 5- metoksi-Z-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C24HmEbN702için hesaplanan Örnek 246: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-floro-6- (2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 44 ve 2-floro- 6- (2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzýhsFihO için hesaplanan Örnek 247: (2-Bromo-3-florofenil)(5-(6-floroquinazolin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 43 ve 2-bromo- 3-florobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHnBrFdhO için hesaplanan kütle, Örnek 248: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-floro-2-(5-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(lH)-il)(4-floro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, (5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-flor0-2-i0dofenil)metanon ile 2-i0do-3- florobenzonitril, 5-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 2- tribütilstannane pirimidin, dioksan ile DME ornatilarak ve 60 dakika boyunca 130 °C'ye kadar isitilarak, Ara ürün 50, Adim A'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. Reaksiyonlar celite içerisinden filtrelenmis, EtOAc ile durulanmis ve daha sonra konsantre edilmis ve RP agilent HPLC üzerinde saflastirilmis ve fraksiyonlar liyofilize edilmistir. M8 (E81) CgýhgFN5O için hesaplanan kütle, 431.21; m/z bulunan, 432.2 [M+H]+. il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 42 ve 2-bromopiridin-3-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek l'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CiýszrNso için hesaplanan kütle, 2.12 - 2.06 (m, 3 H). Örnek 250: (2-(1- (Tetrahidro-ZH-piran-Z-il)-1H-pirazol-5- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Örnek 249 ve 4- (terahidropiran-ZH-il)-lH pirazol-S boronik asit pinakol ester bilesiginden yararlanarak, Örnek 236'ya benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): 1H NMR (, 7.80 - 7.75 (m, 1 trimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, (2-(1- (tetrahidro-ZH-piran-Z-il)-1 H-pirazol- -il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)metanondan (Örnek 250) yararlanarak, Örnek 237'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzýhsFýhO için hesaplanan kütle, 2.09 (d, J = 40.1, 3 H). il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il]-2- metilpirimidin-4(3H)-on. SIRIN O NINQH n-butanol ( içerisindeki bir ara ürün 16 (35.3 mg, 0.117 mmol) solüsyonuna, trietilamin ( ve 6-kloro- 2-metilpirimidin-4-ol (33.9 mg, 0.234 mmol) eklenmistir. Bu karisim 18 dakika boyunca mikrodalga içerisinde 150 °C'ye kadar isitilmistir. Reaksiyon konsantre edilmis ve baslik bilesigini (21.4 mg, % 45) verecek sekilde revers fazli HPLC ile saflastirilmistiry MS (ESI): CzýhoFN702 için. hesaplanan kütle 2-metil-1,3-tiazol-4-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- Bir ara ürün 48 (, c]pirrol. 4-kloro-2,6-dimetilpirimidin (8.2 mg, 0.057 mmol) ve sezyum karbonat (38.8 mg, 0.119 mmol) eklenmistir. Bu karisim 18 saat boyunca 100 °C'ye isitilmis, su ile seyreltilmis ve etil asetat ile ekstrakte edilmistir. Organik katman NazSO4 üzerinde kurutulmus ve konsantre edilmistir. Kalan kisim, baslik bilesigini (12.9 mg, % 62) verecek sekilde ters fazli HPLC ile saflastirilmistir. MS (ESI): Cb3HMFN508 için hesaplanan kütle, 2-metil-1,3-tiazol-4-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- Baslik bilesigi, 2-kloro-4,6-dimetil- pirimidin ile 4-kloro-2,6- C]pirrol. dimetilpirimidin bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 253'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czýh4FNsos için hesaplanan il]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2- metilpirimidin-4(3 H)-on. Baslik bilesigi, Ara ürün 48 ile ara ürün 16 ornatilarak, Örnek için hesaplanan kütle, 439.5; m/z bulunan 440.1 [M+H]+. 1H NMR (, 7.09 - Örnek 256: 6-{5-[(5-Floro-2-pirimidin-2- ilfenil)karbonil]heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-2- metilpirimidin-4(3 H)-on. Baslik bilesigi, (5-floro-2-(pirimidin- 2- il)fenil)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon ile ara ürün 16 ornatilarak, Örnek 252'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C2ýüiFN602 için hesaplanan kütle, Örnek 257: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-floro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- i1)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 4'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): Czýh4FN50 (, 7.39 (dd, J`= 8.4, 5.8, Örnek 258: (5-(4,6-Dimetoksipirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-floro-6- (2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 45 ve Ara ürün 12'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): Örnek 259: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-metil-6- (2H-1,2,3-triazol-2- il)feni1)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve Ara ürün 11'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHzýhO için hesaplanan kütle, 403.21; m/z bulunan 404.2 [M+H]+. lH NMR (, 7.38 (td, Örnek 260: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3-metil- 2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoik asitten (Ara ürün 82) yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHzûhO için hesaplanan nitropirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- i1)metanon. NîiîiN o :::EN-Q }NO; Baslik bilesigi, Ara ürün 46 ve Ara ürün 12'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): 3.07 (m, 3 H). il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilat. N(Rue "l-(EN _çig-(O DMA (1 mL) içerisindeki bir ara ürün 16 (30 mg, 0.9 mmol), metil 2-kloro-4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilat (22 mg, 0.09 °C'ye isitilmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar sogutulmus, Organikler kombine edilmis, kurutulmus ve düsük basinç altinda MeOH) konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) ( DCM/DCM içerisinde % m/z bulunan : 8.98 - 8.85 H), 3.41 - 2.95 (m, 3 H). Sulu katman 1 N HCl ile asitlestirilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organikler kombine edilmis, kurutulmus ve düsük basinç altinda konsantre edilmistir. Saflastirma islemi (FCC) (DCM/DCM içerisinde % 0-100 % 5 MeOH, il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)- 4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilik asit (22 mg, % 44) vermistir. il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-4- (triflorometil)pirimidin-5-karboksilik asit. Baslik bilesigi, Örnek 262'nin sentezinden izole edilmistir. MS (ESI): C2üh7FdhO3 için hesaplanan kütle, 491.13; m/z bulunan 19.6, 13.8, 6.8, 3 H). dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2-(4H- 1,2,4-triazol-4- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CnHdehO3 için hesaplanan i1)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-i1)-6- metilpirimidin-4-karboksilik asit. Baslik bilesigi, metil 2-kloro-6- metilpirimidin-4-karboksilat ile metil 2-kloro-4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksilat bilesigi ornatilarak, Örnek 262'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzüüoFN703 için hesaplanan kütle, dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- i1)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 4,5- difloro-Z-(ZH-l,2,3- triazol-Z-il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): C2ühiFnhO için Örnek 267: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 3-metil- 2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CqudhO için hesaplanan kütle, 6 H), 2.15 (d, J'= 18.1,3 H). il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N,6- trimetil- pirimidin-4-karboksamid. Baslik bilesigi, dimetilamin ile 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol ornatilarak ve son adimda EDCI ile HATU ornatilarak, Örnek 15'e benzer sekilde Örnek 265 kullanarak hazirlanmistir. M5 (E81): C2üb5FNMb için hesaplanan il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-N,N- dimetil- 4- (triflorometil)pirimidin-S-karboksamid. Baslik bilesigi, dimetilamin ile 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol ornatilarak ve son adimda EDCI ile HATU ornatilarak, Örnek 15'e benzer sekilde Örnek 263 kullanarak hazirlanmistir. MS (ESI): CzýüzFHh02için hesaplanan kütle, 518.18; m/z bulunan 518.2 [M+H]+. Örnek 270: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(mesityl)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,4,6- trimetilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CwHzwhO için hesaplanan kütle, 364.23; m/z bulunan : 6.82 (d, J = 2 H), 2.35 - 2.11 (m, 15 H). Örnek 271: (2,3-Diflorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 43 ve 2,3- diflorobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E31): CiýboFûhO için hesaplanan kütle, Örnek 272: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 88 ile 3- floro-2-[1,2,3]triazol-2- il-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51) CMHzdkoziçin hesaplanan kütle, Örnek 273: (2,3-Dimetoksifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,3- dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CnHzdhOs için hesaplanan kütle, - 2.21 (m, 6 H). Örnek 274: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(2-(triflorometoksi)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- (triflorometoksi)benzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzdhiFýh02 için hesaplanan kütle, Örnek 275: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (6-metil-2-[l,2,3]triazol-2-il- 2 mL DMF içerisindeki sari -(4, 6- -dimetilpirimidin- 2- piridin-3-il)-metanon. il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol (Ara ürün 23) (50 mg, 0.23 mmol) solüsyonuna 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit eklenmistir. Sonuçta olusan solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda karismaya birakilmis ve reaksiyon devani ettikçe daha yogun sari renge kademeli olarak dönmüstür. Reaksiyon LCMS vasitasiyla izlenmis ve artik baslangiç materyalleri görülmez olunca H2O ile söndürülmüstür. Sonuçta olusan bifazik karisim üç kez EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanmis, Na2SO4ile kurutulmus ve düsük basinç altinda mat sari renge konsantre edilmistir. Sari kalinti, DCM içerisinde % -50 2M NH3/ MeOH kullanarak FCC vasitasiyla saflastirilmistir. Az miktarda katiski kalmistir, bu nedenle materyal, istenen ürünü verecek sekilde HPLC % 0-99 CHgN vasitasiyla daha fazla saflastirilmistir. M8 (E81) CmHZHhO için hesaplanan kütle, Örnek 276: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(2-metoksi-4-metilfenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- metoksi-4-metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81): CzdheNMb için hesaplanan kütle, 2.19 (m, 9 H). Örnek 277: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoksi-2-metilfenil)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 4- metoksi-Z-metilbenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51): Cquâh02 için hesaplanan kütle, Örnek 278: (2,6-Diflorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,6- diflorobenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CiýboFdhO için hesaplanan kütle, (8, 6 H). il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il]-6- metilpirimidin-4-karbonitril. Baslik bilesigi, Ara ürün 12 ve Ara ürün 49'dan yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzühgFÄhO için hesaplanan kütle, 418.44; m/z bulunan , 7.75 (3, Örnek 280: 2-[4,6-Bis(triflorometil)pirimidin-Z-il]-5-{[2- floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] pirrol. Adini A: Ara ürün 16 ( ile seyreltilmis ve 1,3-di-boc- 2-(triflorometilsulfonil)guanidin (118.2 mg, 0.302 mmol) ve trietil amin ( ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon gece boyunca oda sicakliginda karistirilmis, daha sonra DCM ve su ile seyreltilmis, ekstrakte edilmis ve B adiminda oldugu gibi kullanilan ham tert-bütil (((tert-butoksikarbonil)imino)(5-(2- floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol- 2(1H)-il)metil)karbamat (165 mg) saglayacak sekilde konsantre edilmistir. M8 (E81): C2dh4FNüx için hesaplanan kütle, Adim B: Ham tert-bütil (((tert-butoksikarbonil)imino)(5-(2- floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)karbamat bilesigi dioksin (8 mL) içerisinde çözündürülmüs ve TFA (3 mL) eklenmis ve reaksiyon, C adiminda dogrudan kullanilan bir TFA tuzu olarak ham 5-(2-florO-6- (2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-karboximidamid (214 mg) verecek sekilde gece boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Adim C: Ham 5-(2-floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoil)heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- karboximidamid - TFA tuzu (66 mg) n-butanol (4 mL) ile seyreltilmis ve sodyum metoksit (51.9 mg, 0.961 mmol) ile isleme tabi tutulmustur. Reaksiyon 1 saat boyunca geri akis sicakligina kadar` isitilmis, daha sonra. sogutulmus ve reaksiyon 19 saat botunca geri akis sicakligina geri isitilmadan önce 1,1,1,5,5,5- heksafloropentan-Z,4-dione (400 mg, 1.92 mmol) eklenmistir. Bu karisim daha sonra sogutulmus ve konsantre edilmis, sonra DCM ve doygun sodyum bikarbonat ile seyreltilmistir. DCM ile ekstrakte edilmis ve konsantre edilmistir. Revers fazli HPLC baslik bilesigini (4.6 mg) vermistir. M8 (E81): CzühaFûWO için hesaplanan kütle, 515.39; m/z bulunan 416.2 [M+H]+. lH NMR'de rotamerler gözlenmistir. il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-clpirrol-2(lH)-il]-6- metilpirimidin-4-ol. Baslik bilesigi, C Adiminda metil asetoasetat ile l,1,l,5,5,5- heksafloropentan-Z,4-dione bilesikleri ornatilarak, Örnek 280'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C20H20FN702 için hesaplanan kütle, 409.42; m/z bulunan 410.2 [M+H]+. lH NMR'de rotamerler gözlenmistir. (furan-Z-il)-6-metilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)metanon. Baslik bilesigi, C Adiminda l- (furan- 2- il)bütan- 1,3-dion ile l,1,1,5,5,5-heksafloropentan-2,4-dione bilesikleri ornatilarak, Örnek 280'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): pirimidin-Z-ilfenil)karbonil]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. oktahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (1.4 g, 6.5 mmol), 3-floro-2- (pirimidin-Z-il)benzoik asit (1.4 g, 6.5 mmol), ve TEA (1.3 mL, eklenmistir. 1 saat sonra, reaksiyon karisimi EtOAC ile seyreltilmis ve su ile yikanmistir. Sulu katman daha sonra EtOAc ile ekstrakte edilmistir (1 X). Kombine edilen organik fazla kurutulmus (NazSO4), filtrelenmis ve kurumasi için konsantre edilmistir. Ham ürün, saf baslik bilesigini (1.2 g, % 44) verecek sekilde silika jel kromatografisi (EtOAc içerisinde % 0-5 MeOH) kullanarak saflastirilmistir. MS (E81) Czüh3FN60 için hesaplanan kütle, pirazol-S-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 86 ile 3- floro-Z-(pirimidin-Z- il)benzoik asit bilesigi ornatilarak, Örnek 283'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) hesaplanan kütle. CnHzýnhoi 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, 3-metoksi-2-(2H-1,2,3- triazol-Z-il)benzoik asit ile 3-floro-2-(pirimidin-2-il)benzoik asit bilesikleri ornatilarak, Örnek 283'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS 2.28 (s, J = 20.1 Hz, 6 H). 1,2,3-triazol-1-i1)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adim A: MeOH (30 mL) içerisindeki 3-floro-2-(1H-1,2,3-triazol- eklenmistir. Reaksiyon, HPLC ile tamamlandigi belirlenene kadar geri akis sicakliginda isitilmis, daha sonra oda sicakligina kadar sogutulmus, 1 N sulu HCl ile pH degeri 1 olacak sekilde asitlestirilmis ve DCM ile ekstrakte edilmistir (2X). Kombine edilen organikler tuzlu su ile yikanmis, kurutulmus (Na2804) ve sonraki adimda daha fazla saflastirma olmadan kullanilan iki üründen, yani 3-metoksi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-i1)benzoik asit ve 3-floro- 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoik asitten olusan bir karisim ile sonuçlanmistir. Adim B: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metoksi-2-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Örnek. 286, 3-floro-2-(pirimidin- 2-il)benzoik asit yerine Örnek 286 ve Örnek 287'yi veren bir 3-metoksi- 2-(1H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoik asit ve 3-floro-2-(lH-1,2,3-triazol- 2-il)benzoik asit karisimindan yararlanarak, Örnek 283'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Örnek hesaplanan 2 H), 2.29 (s, 6 H). 1,2,3-triazol-1-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Örnek 286'da B adimindan izole edilmistir. M8 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adini A: (5-Benzylheksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4- metoksi-2-(2H- içerisindeki bir 2-benzyloktahidropirrolo[3,4-c]pirrol (282 mg, mg, karisimina HATU (583 mg, 1.5 mmol) eklenmistir. 1 saat sonra, reaksiyon karisimi EtOAC ile seyreltilmis ve su ile yikanmistir. Sulu katman daha sonra EtOAc ile ekstrakte edilmistir (1X). Kombine edilen organikler kurutulmus (Nazson ve bir kalinti verecek sekilde konsantre edilmistir. Agilent prep system (Basic) vasitasiyla saflastirma islemi, açik bir yag olarak 327 mg (% 58) baslik bilesigini vermistir. lH NMR (CDCl3): 7.79 (8, J'= , 7.50 (d, J 4.2 Hz, 1 H). Adini B: (Heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(4-metoksi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. EtOH (20 mL) ve ACOH (1 mL) içerisinde (5- Benzylheksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon 50 °C'de ve 50 bar basinç altinda bir H-cube aparat kullanarak 2 saat boyunca 1 mL/dakikalik bir hizla agirlikça % 20 Pd(OH)2/C kartus içerisinde sürekli bir biçimde akitilmistir. Daha sonra reaksiyon konsantre edilmis ve % 5 NagXb (sulu) ile nötralize edilmis ve CH2C12 ile ekstrakte edilmistir (3X). Kombine edilen organikler kurutulmus (Na2SO4) ve daha fazla saflastirma olmadan kullanilan açik bir yag olarak(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(lH)-il)(4- metoksi-Z-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon Adim C: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metoksi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. DMF ( içerisindeki (heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona (185 mg, 0.4 mmol) 2-kloro-4,6- dimetilpirimidin (61 mg, 0.4 mmol) eklenmistir. Sise 18 saat boyunca 120 °C'ye kadar isitilmistir. Sise oda sicakligina kadar sogumaya birakilmis, EtOAc ile seyreltilmis ve H20 ile yikanmistir. Sulu katman EtOAc ile geri ekstrakte edilmistir (1x). Kombine edilen organikler tuzlu su ile yikanmis ve bir yag verecek sekilde kurutulmustur (NazSO4). Silika jel (heksan içerisinde % 15-75 EtOAc) ile saflastirma islemi 175 mg (% 97) baslik bilesigini vermistir. M8 (E81) hesaplanan kütle. 2.84 (m, 3 H), 2.33 (8, 6 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 54'ün sentezinden elde edilen bir 4- metoksi- 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoik asit ve 4-metoksi-2- (2H-1,2,3-triazol-1-il)benzoik asit karisimindan yararlanarak, Örnek 283'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Son bilesiklerin saflastirilmasi, bir yag olarak baslik bilesigini vermistir. M8 4.1 Hz, 1 H), 7.42-, triazol-Z-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. ACN (1 mL) içerisindeki bir ara ürün 20 (86 mg, 0.30 mmol), ara ürün 55 (44 mg, karisimi 2 saat boyunca 200 °C'de mikrodalga içerisinde isitilmistir. Bu karisim. vakum içerisinde konsantre edilmis ve kromatografi islemi (Heks - % 100 EtOAc/Heks) baslik bilesigini vermistir (82 mg, % 69). MS (ESI): nghoFN7O için hesaplanan kütle 393.17, m/z bulunan : 8.06 (d, J = 1.7 triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 20'den yararlanarak ve 2,4-dikloro-5- floropirimidin ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Ciýh7CIFN70 için hesaplanan triazol-Z-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- Cinrrol. Baslik. bilesigi, ara ürün. 16 ila ara ürün 20 ve 2-kloro-5- floropirimidin ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) C19H17F2N7O için hesaplanan Örnek 293: 2-(5-Floro-4-metilpirimidin-Z-il)-5-{[2-floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 16 ila ara ürün 20 ornatilarak, Örnek CmHiüüNO için il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 16 ila ara ürün 20 ve ara ürün 56 ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) C2ýh4FNâO için hesaplanan kütle, 421.48; (3, 6 H), 2.07 (3, 3 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 16 ila ara ürün 20 ve ara ürün 57 ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CzühzFN7O için hesaplanan kütle, 407.45; m/z bulunan, , 7.89 il)fenil]karboni1}-5-(4-metoksi-6-metilpirimidin-2- i1)oktahidro- pirrolo[3,4-c] pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 58'in sentezinden izole edilmistir. MS (ESI) CzühzFN702 için hesaplanan kütle 423.45; m/z bulunan, 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 58 ile 2,4-dikloro-5-floropirimidin bilesigi ve THF içerisinde 1.0 M EtMgBr ile EtzO içerisinde 3.0 M MeMgBr ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czýh4FNHD için hesaplanan, 421.48; m/z 1.27 - 1.21 (m, 3 H). il)fenil]karbonil}-5-[4-metil-6- (1-metiletil)pirimidin-2- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 58 ile 2,4-dikloro-5-floropirimidin bilesigi ve THF içerisinde 2.0 M iPrMgBr ile Etzo içerisinde 3.0 M MeMgBr ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Bu reaksiyonda üç ürün olusmustur, 2-{[2-floro- metiletil)pirimidin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol, 2-[4- metil-6- (1-metiletil)pirimidin-Z-il]-5-{[2-(2H-l,2,3-triazol- 2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol *ve 2-{[5-(1- metil-6- (1-metiletil)pirimidin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. MS (ESI) CzýhgFN7O için hesaplanan kütle, 435.51; m/z Örnek 299: 2-[4-Metil-6- (1-metiletil)pirimidin-Z-il]-5-{[2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. (5" 0 N_ Baslik bilesigi, Örnek 298'in sentezinden izole edilmistir. M8 1H NMR (, 7.73 (5, 2 il)fenil]karbonil}-5-[4-metil-6- (1-metiletil)pirimidin-Z- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Örnek 298'in sentezinden izole edilmistir. M8 1H NMR (, Örnek 301: 2-(4-tert-Bütil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-floro- 6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 58 ile 2,4-dikloro-5-floropirimidin bilesigi ve THF içerisinde 1.0 M tBuMgBr ile EtzO içerisinde 3.0 M MeMgBr ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CznhgFN7O için hesaplanan kütle, 449.54; Baslik bilesigi, ara ürün 58 ile 2,4-dikloro-5-floropirimidin bilesigi ve THF içerisinde 0.5 M siklopropilmagnezyum bromür ile EtzO içerisinde 3.0 M MeMgBr ornatilarak, Ara Ürün 55'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) Czýh4FNO için hesaplanan, 2 H), 0.95 - 0.88 (m, 2 H). il)fenil]karbonil}-5-(4-metil-l,3,5-triazin-2- il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adim A: tert-Bütil 5-(4-kloro-l,3,5-triazin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-karboksilat. ACN (5 mmol) solüsyonuna, damlatarak O °C'e ACN (5 mL) içerisinde bir solüsyonu eklenmistir. 10 dakika sonra, bu karisim doygun sulu NH4Cl solüsyonu ile seyreltilmistir. Sulu katman daha sonra DCM ile ekstrakte edilmis ve kombine edilen organik ekstraktlar NazSO4 uzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (Heksan - % 80 EtOAc/Heksan) beyaz bir kati olarak istenen ürünü (137 mg, % 44) vermistir. M5 (E51) ClýhoCINýh için hesaplanan kütle, 325.13; m/z bulunan 326.1. Adim B: tert-Bütil 5-(4-metil-l,3,5-triazin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-karboksilat. tert- Bütil 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-karboksilat, A adiminin ürünü ile 2,4-dikloro-5- floropirimidin ornatilarak, ara ürün 55'e benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) Ciüü3Ndh için hesaplanan kütle, 305.18; m/z bulunan 306.0. Adim C: 2-(4-Metil-1,3,5-triazin-2-il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. tert-Bütil 5-(4-metil-l,3,5-triazin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-karboksilat (43 mg, O. 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Bu karisim vakum içerisinde konsantre edilmis ve daha fazla saflastirma olmadan sonraki adima alinmistir. Adim D: 2-{[2-Floro-6- (2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}- -(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Örnek 303, C adiminin ürünü ile Ara ürün 15 ve Ara ürün 12 ile 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoik asit ornatilarak, Ara ürün 59'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CiýhgFNgo için 2.50 - 2.40 (m, 3 H). il)fenil]karbonil}-5-(4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Bir ara ürün 58 (137 mg, 0.254 mmol) ve nwrfolino ( karisimi oda sicakliginda 14 saat karistirilmistir. Bu karisim vakum altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (MeOH/DCM içerisinde DCM ila % 8 ZM NH3) mat sari bir köpük (95 mg, % 78) olarak istenen ürünü vermistir. MS (ESI) CMHNFNah (4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Adim A: (2-(4H-l,2,4-Triazol-3-il)fenil)(heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(l H)-il)metanon. (2-(4H-l,2,4-Tri- azol-3- il)fenil)(heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanon bilesigi ara ürün 59 ile C adiminda Örnek 303'ün ürünü ile ornatilarak, Örnek 303'e benzer bir biçimde hazirlanmistir. M5 trimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adim ve DIPEA ( mikro dalga içerisinde ACN ( içinde 200 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Bu karisim vakum altinda konsantre edilmistir. Ham ürün, saf olmayan materyal verecek sekilde Agilent HPLC (Basic system) kullanarak saflastirilmistir. Bu materyal daha sonra baslik bilesigini (49 mg, % 29) verecek sekilde normal faz kromatografisi (MeOH/DCM içerisinde DCM - % 8 ZM NH3) kullanarak saflastirilmistir. M8 1H NMR (, 8.06 (8, 1 2.05 (5, 3 H). oksadiazol-S-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 23 ile ara ürün 15 ve 2-(3-metil- il)-benzoik asit bilesigi ornatilarak, Ara Ürün 59'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E51) CnH2d%02için hesaplanan kütle, 2.28 (5, 6 H). 1,2,4-triazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adim A: (Heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(2-(1-metil- mmol), DCM ( 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmis ve daha sonra vakum içerisinde konsantre edilmistir. Kalan kisim DCM içerisinde çözündürülmüs ve Dowex 550 A reçine ile isleme tabi tutulmustur. 2 saat boyunca karistirdiktan sonra, reçine filtrasyon yoluyla uzaklastirilmis ve filtrat, daha fazla saflastirma olmadan sonraki adima alinan renksiz bir yag olacak sekilde vakum altinda konsantre edilmistir. M8 (E81) CmHiüko için hesaplanan kütle, 297.16; m/z triazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Örnek 307, A adiminin ürünü ile ara ürün 20 ve 2-kloro-4,6- dimetilpirimidin ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CmH2QhO için hesaplanan 1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 61 ile A adiminin ara ürünü 60 ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 1H NMR (, il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 62 ila A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 56 ile B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýbgNdh için hesaplanan kütle 418-21; m/z bulunan, 419.3. 1H NMR (, 7.60 1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 62 ila A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 55 ile B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) CzühiFNsoziçin hesaplanan kütle 408.17; m/z bulunan, 409.2. 1H NMR (, 8.04 Örnek 311: 2-{[2-(l-Metil-lH-l,2,4-triazol-3- il)fenil]karbonil}-5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 61 ile A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 56 ile ara ürün B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS 2.06 (8, 3 H). 1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 61 ile A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 55 ile ara ürün B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CzühzFN7O için hesaplanan kütle, 407.19; m/z bulunan, il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il]-4- metil-6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin. Baslik bilesigi, ara ürün 16 ile ara ürün 20 ve 2-kloro-4-metil- 6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýthN7O için hesaplanan kütle, 433.20; m/z bulunan, metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ile Ara ürün 15 ve Ara ürün 63 ile 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoik asit ornatilarak, Ara ürün 59'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) Czýh3FNdbiÇin metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ile Ara ürün 15 ve Ara ürün 64 ile 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoik asit ornatilarak, Ara ürün 59'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C2üh3FN4h için Baslik bilesigi, ara ürün 16 ila ara ürün 20 ve ara ürün 65 ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) C2üh9CIFNül için hesaplanan kütle, (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] Baslik bilesigi, ara ürün 16 ila ara ürün 20 ve ara ürün 66 ile ara ürün 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) Czüh1CIFN7O için hesaplanan kütle, metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] pirrol. N- himm-g / CI Baslik bilesigi, ara ürün 62 ila A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 66 ile B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS il)fenil]karbonil}heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol- 2(1H)-il]- 6,7-dihidro-5H-siklopenta[d]pirimidin. Baslik bilesigi, ara ürün 62 ila A adimindaki ara ürün 60 ve 2- kloro-4-meti1-6,7-dihidro-5H-siklopenta[alpirimidin ile B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek CzüheNéh için metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-C] pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 61 ile A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 66 ile ara ürün B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) Czýh4CINâo için hesaplanan kütle, 437.17; m/z bulunan, 2.87 (m, 1 H), 2.41 (5, 6 H). 1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 61 ile A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 65 ile ara ürün B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CzühchNâO için hesaplanan kütle, 423.16; m/z bulunan, 1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] Baslik bilesigi, ara ürün 61 ile A adimindaki ara ürün 60 ve ara ürün 67 ile ara ürün B adimindaki 2-kloro-4,6-dimetilpirimidin ornatilarak, Örnek 307'ye benzer bir biçimde hazirlanmistir. MS (ESI) CqudhO için hesaplanan kütle, 431.24; m/z bulunan, 432.2. 1H NMR (, il]karbonil}-5-(4,5,6-trimeti1pirimidin-2- il)oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 68 ile ara ürün 20 ve ara ürün 56 ile ara 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CmHzdhO için hesaplanan kütle, 404.21; 1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 68 ile ara ürün 20 ve ara ürün 66 ile ara 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) Czdh1CINgO için hesaplanan kütle, Baslik bilesigi, ara ürün 68 ile ara ürün 20 ve ara ürün 69 ile ara 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CzdbiFNgo için hesaplanan kütle, 408.18; ilkarbonil) )oktahidropirrolo[3, 4- -C]pirrol. Baslik bilesigi, 9H-fluoren-4-karboksilik asit ile 3-floro-2- 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzdhiFNgO için Örnek 327: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- benzo[1,3]dioksol-4-il)-metanon. Baslik bilesigi, 5-[l,2,3]triazol-2-il- benzo[l,3]dioksole-4- karboksilik asit (Ara ürün 76) ile 6-metil-2-[l,2,3]triazol-2- il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81) CwHzýhO3için hesaplanan kütle, Örnek 328: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (8-[l,2,3]triazol-2-il-naftalen-l- il)-metanon. Baslik bilesigi, 8-[1,2,3]triazol-2-il- naftalene-l-karboksilik asit (Ara ürün 75) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzHgNâO için hesaplanan kütle, 439-41; m/z bulunan 8.00 (m, J = Örnek 329: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (4-[1,2,3]triazol-l-il-piridin-3- il)-metanon. Baslik bilesigi, 4- (1H-1,2,3-triazol-1-il)nikotinik asit (Ara ürün 81) ile 6-metil-2-[l,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHzßhO için hesaplanan kütle, 390.40; m/z bulunan : 8.83 (d, J = Örnek 330: (5-tert-Bütil-2-metoksi-fenil)-[5-(4,6-dimetil- pirimidin-Z-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, 5-tert-bütil-2-metoksi- benzoik asit ile 6- metil-Z-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CMH3QM02için hesaplanan kütle, 408.54; m/z bulunan, , Örnek 331: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (1-[1,2,3]triazol-Z-il-naftalen-Z- il)-metanon. Baslik bilesigi, 1-[1,2,3]triazol-2-il- naftalene-Z-karboksilik asit (Ara ürün 73) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CßHzühO için hesaplanan kütle, 439.52; m/z bulunan, : 8.02 (d, J': (8, 6 H). Örnek 332: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-C]pirrol-2-il]- (3-[1,2,3]triazol-Z-il-piridin-Z- i1)-metanon. 3( :04"- Baslik bilesigi, -[1, 2, 3]triazol-2-il- piridin-2-karboksilik asit (Ara ürün 72) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. Asidin saflastirilmasindan (önceki adimlarda) halen fazla miktarda asetik asit kalmistir ve baslik bilesigine ek olarak izole edilen bir yan ürün olarak önemli miktarlarda asetamid. olusmasina izin 2.30 (8, 6 H). Örnek 333: (2-Bromo-4,5-dimetoksi-fenil)-[5-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-i1]-metanon. 3. NEW Baslik bilesigi, 5-acetamido-Z-bromobenzoik asit ile 6-metil-2- Ürün 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M5 (E81) CzühsBrN403 için hesaplanan kütle, 461.35; m/z bulunan, , dimetil-pirimidin-Z-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- metanon. Baslik bilesigi, 3,4-dihidro-2H-1,5- benzodioxepine-6- karboksilik asit ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHszO3için hesaplanan kütle, 394.47; m/z bulunan, : 6.99 (dd, J Örnek 335: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-floro-2-(6-meti1piridin-2- il)feni1)metanon. Baslik bilesigi, 6-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 5- metil-2-(tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 248'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhgFN5O için hesaplanan kütle, 431.21; m/z bulunan, 432.2 [M+H]+. Örnek 336: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- piridin-3-i1)-metanon. Baslik bilesigi, 6-metil-2-[1,2,3]triazol- l-il-nicotinic asit (Ara ürün 71) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CqudhO için hesaplanan kütle, 404.47; m/z bulunan : 8.45 (d, J = Örnek 337: (l-Bromo-naftalen-2-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanon. Baslik bilesigi, 5-acetamido-Z-bromobenzoik asit ile 6-metil-2- Ürün Czýh3BrN4O (, 7.85 (t, J = 7.5 21.2 Hz, 1 H), 2.30 (5, 6 H). Örnek 338: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (3-metoksi-naftalen-2-il)-metanon. Baslik bilesigi, 3-metoksi-2-naphthoic asit ile 6-metil-2- Cz4H%N4Oziçin Örnek 339: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (8-[l,2,3]triazol-2-il-naftalen-1- il)-metanon. Baslik bilesigi, 1-[1,2,3]triazol-1-il- naftalene-Z-karboksilik asit (Ara ürün 74) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CgHzühO için hesaplanan kütle, 439.52; m/z bulunan, : 8.08 (d, J = Örnek 340: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (l-metoksi-naftalen-Z-il)-metanon. Baslik bilesigi, 1-metoksi-2-naphthoic asit ile 6-metil-2- CMH2dhO2 için dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- metanon. Baslik bilesigi, 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]tri- azol-l-il-benzoik asit (Ara ürün 78) ile 6-metil-2-[1,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CmHzûhO3için hesaplanan kütle, 449.51; m/z bulunan, , (8, 6 H). dimetil-pirimidin-Z-il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- metanon . Baslik bilesigi, 2,3-dimetoksi-6-[1,2,3]tri- azol-2-il-benzoik asit (Ara ürün 77) ile 6-metil-2-[l,2,3]triazol-Z-il-nicotinic asit bilesigi ornatilarak, Örnek 275'e benzer bir sekilde Örnek 343: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-i1)(4-floro-2-(4-meti1piridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 4-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 5- metil-Z-(tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 248'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzýhgFNso için hesaplanan kütle, 431.21; m/z bulunan, 432.2 [M+H]+. Örnek 344: (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-propoksipiridin-2-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2- propoksinikotinik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. C2Üh7Ngh, 381.48; m/z Asagidaki tahmini örnek, önceki örneklerde tarif edilen prosedürler kullanarak hazirlanabilir. Örnek 345: (3-Propoksipiridin-2-il)(5-(5- (triflorometil)pirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanon. MS (ESI) C2üh3Füh02için hesaplanan kütle, 421.17. Örnek 346: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-floro-2-(3-floropiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 3-floro-2-(tribütilstarinil)piridin ile 5- metil-Z-(tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 248'e hesaplanan kütle, 435.19; m/z bulunan, 436.2 [M+H]+. Asagidaki tahmini örnekler 347- 348, önceki örneklerde tarif edilen prosedürler kullanarak hazirlanabilir. Örnek 347: (3-Propoksipiridin-2-il)(5-(kuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)metanon. ilsulfonil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)kuinoksalin. Basliktaki tahmini bilesik, bifenilsulfonilklorürü ve Ara ürün kullanarak sentezlenebilir. M8 (E81) Czghnh028 için hesaplanan kütle, 456.16. Örnek 349: 2-[(2,6-Dimetoksifenil)karbonil]-5-[5- (triflorometil)piridin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 5-(triflorometil)piridin-2- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol ve 2,6-dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde m/z bulunan , 8.12 (d, Örnek 350: (2,6-Dimetoksifenil)(5-(5-(triflorometil)pirimidin- 2-il)heksahidropirrolo[3,4-C]pirrol-2(lH)-il)metanon. Basliktaki tahmini bilesik, 5-(triflorometil)pirimidin-Z- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol ve 2,6-dimetoksibenzoik asitten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde sentezlenebilir. MS (ESI) CzdbiFýhO3 için hesaplanan kütle, 422.16. Örnek 351: (2,6-Dimetoksifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 23 ve 2,6-dimetoksibenzoik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) hesaplanan kütle. CzübeNMh, 382.47; m/z 2.53 (8, 6 H). Örnek 352: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(3-metilfuran-2-il)metanon. Baslik bilesigi, 3-metilfuran-2-karboksilik asit ile 3-floro-2- 'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CwHnNHh için hesaplanan kütle, 326.17. m/z bulunan 327.2 [M+H]+ Örnek 353: 2-[(3-Metilfuran-2-il)karbonil]-5-[5- (triflorometil)piridin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 2-(5-(triflorometil)piridin- 2- il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. ve 3-metilfuran-2-karboksilik asitten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. CiühsFühO2, 365.36; m/z bulunan , 7.62 (d, Örnek 354: (3-Metilfuran-2-il)(5-(5-(triflorometil)pirimidin-Z- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon. Basliktaki tahmini bilesik, 5-(triflorometil)pirimidin- 2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol ve 3-metilfuran-2-karboksilik asitten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CiühvFüh02 için hesaplanan kütle, 366.13. Örnek 355: (3-Metilfuran-2-il)(5-(kuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[ [3, 4- c]pirrol- 2(1H) -il)metanon. Baslik bilesigi, Ara ürün 35 ve 3- metilfuran-2-karboksilik asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzühoNHh için hesaplanan kütle, 348.16; m/z bulunan, 349.0 [M+H]+. Örnek 356: 2-([l, l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5- (triflorometil)piridin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, bifenilsulfonilklorür ve 5- (triflorometil)piridin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol kullanarak hazirlanabilir. MS (ESI) Cznh2F9h028 için hesaplanan kütle, 473.14; m/z bulunan, 474.1 [M+H]+. Örnek 357: 2-([l,l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5- (triflorometil)pirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. OÖg-NOSN-(SD-CFS Basliktaki tahmini bilesik bifenilsulfonilklorür ve 5- (triflorometil)pirimidin- 2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol kullanarak hazirlanabilir. MS (ESI) C23H21F3N402S için hesaplanan kütle, 474.13. Örnek 358: 2-([l, l'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(4,6- dimetilpirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi bifenilsulfonilklorür ve 4,6-dimetilpirimidin- 2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol kullanarak hazirlanmistir. 435.2 [M+H]+. Örnek 359: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-((2- metoksifenil)sulfonil)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 2-metoksifenil)sulfonilklorür ve Ara ürün 23 kullanarak hazirlanmistir. M8 (E81) Ciýhdh03s için hesaplanan kütle, 388.16; m/z bulunan 389.2 [M+H]+. Örnek 360: 2-((2-Metoksifenil)sulfonil)-5-(5- (triflorometil)pirimidin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Basliktaki tahmini bilesik, 2-metoksifenil)sulfonilklorür ve 5- (triflorometil)pirimidin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol kullanarak hazirlanabilir. M8 (E81) CiýhgFýh035 için hesaplanan Örnek 361: 2-((2-Metoksifenil)sulfonil)-5-(5- (triflorometil)piridin-Z-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. 05? N- -0 `s-N::EN-Q-CF3 Basliktaki bilesik, 2-metoksifenil)sulfonilklorür ve 5- (triflorometil)piridin-2-il)oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol kullanarak hazirlanmistir. MS (ESI) CiýhoFûhO3S için hesaplanan kütle, 427.12; m/z bulunan, 428.2 [M+H]+. Metoksifenil)sulfonil)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(l H)- il)kuinoksalin. 05? N.. Baslik bilesigi, 2-metoksifenil)sulfonilklorür ve Ara ürün 35 kullanarak hazirlanmistir. MS (ESI) Czübûh03s için hesaplanan kütle, 410.14; m/z bulunan 411.1 [M+H]+ Tahmini Örnekler 363-365 daha önceden tarif edildigi gibi hazirlanabilir. Örnek 363: (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5- (kuinoksalin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)- )metanon. M8 (E81) CmH2dkO için hesaplanan kütle, 450.22. (triflorometil)pirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- )metanon. (ESI) Czüh3Füko için hesaplanan kütle, 468.19. (triflorometil)piridin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- )metanon. M8 (E81) Czýh4FýhO için hesaplanan kütle, 467.19. Örnek 366: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)(4-floro-2-(piridin-Z-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, katalitik Cul eklenmesiyle (5-(4,6- dimetilpirimidin- 2-i1)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-floro-2-iodofenil)metanon ile (5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2- iodofenil)metanon ornatilarak, di- oksan ile DME ornatilarak, 60 dakika boyunca mikrodalga içerisinde 130 °C'de isitilarak Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Reaksiyon celite içerisinden filtrelenmis, EtOAc ile durulanmis ve daha sonra konsantre edilmis ve RP agilent HPLC üzerinde saflastirilmis ve fraksiyonlar liyofilize edilmistir. M8 (E81) Czuh4FNso için hesaplanan kütle, 417.20; m/z bulunan, 418.2 [M+H]+. Örnek 367: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)(3-floro-2-(piridin-2-il)fenil)metanon. (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-floro-2-(piridin-Z-il)fenil)metanon. (5-(4,6- Dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-floro-2-iodofenil)metanon (51 mg, 0.11 mmol) ve 2- tribütilstannane piridin (57 mg, 0.13 mmol) kombine edilmis ve gazi alinmis DME içerisinde çözündürülmüs, daha sonra 5 dakika boyunca köpüren N2 ile yikanmistir. Reaksiyon Pd(PPh94 ile isleme tabi tutulmus ve daha sonra 5 dakika boyunca tecritli bir kapta köpürtülerek yikanmis ve daha sonra 90 dakika boyunca 160 °C'de mikrodalga içerisinde isitilmistir. Reaksiyon celite içerisinden filtrelenmis, konsantre edilmis ve % 0-3.5 NH3 MeOH / (HbClz ile 16 t; il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-i1)metanon. Basliktaki tahmini örnek, daha önce tarif edilen bir prosedüre göre sentezlenebilir. MS (ESI) CBHznko için hesaplanan kütle, 400.48. Örnek 369: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-floro-2-(oksazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 2-(tri-N-bütilstannil)oksazol ile 2- tribütilstannane ;pirimidin. bilesigi ornatilarak, Örnek 248'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzjhzFNSO2 için hesaplanan kütle, 407.18; m/z bulunan, 408.2 [M+H]+. Örnek 370: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(6-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 6-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 2- tribütilstannane piridin ornatilarak, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzüheFNso için hesaplanan kütle, c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(3-metilpiridin-2- il)feni1)metanon. Baslik bilesigi, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzdheFN5O için hesaplanan kütle, 431. 51; m/z bulunan, dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il)metanon. Baslik bilesigi, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Örnek 373: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(4-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (E81) CzdheFN5O için hesaplanan kütle, 431. 51; m/z bulunan, Örnek 374: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(5-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. Örnek 375: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(3-floropiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 3-floro-2-(tribütilstannil)piridin ile 2- tribütilstannane piridin ornatilarak, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C24HBE5N5O için hesaplanan Örnek 376: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2-(oksazol-Z-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 2-(tri-N-bütilstannil)oksazol ile 2- tribütilstannane piridin bilesigi ornatilarak, Örnek 367'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) C2ýh2FN5Oz için hesaplanan kütle, 407.45; m/z bulunan, 408.2 [M+H]+. lH NMR (, 1H), 2.30 (3, 6 H). (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. ACN (l mL) içerisinde (Heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il)(4-metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon (Örnek 288 - adim B, 33 mg, 0.10 mmol), 2-kloro-5-floro-4-metilpirimidin (Ara ürün 55, 15 mg, bir mikrodalga reaktör içerisinde 200 °C'de 2 saat boyunca isitilmistir. Daha sonra reaksiyon karisimi konsantre edilmis ve hazirlayici HPLC (Agilent, basic) vasitasiyla saflastirilmis ve açik bir yag olarak basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESI) Örnek 378: 2-(5-Kloro-4-metilpirimidin-Z-il)-5-{[4-metoksi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4-c] Baslik bilesigi, 2-kloro-5-floro-4-metilpirimidin yerine 2,5- dikloro-4-metilpirimidinden (Ara ürün 65) yararlanarak, Örnek hesaplanan 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- C]pirrol. Baslik bilesigi, 2-kloro-S-floro-4-metilpirimidin yerine 2- kloro-S-floro-4,6-dimetilpirimidinden (Ara ürün 69) yararlanarak, Örnek 377'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. CßHMFNüb, 437.48; m/z bulunan , 6.7 Hz, 6 H). 1,2,3-triazol-2-il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, 2-kloro-5-floro-4-metilpirimidin yerine 2- kloro-4,5-dimetilpirimidinden (Ara ürün 57) yararlanarak, Örnek hesaplanan Örnek 381: 2-[(3-Propoksipiridin-2-il)karbonil]-5-[5- (triflorometil)piridin-Z-il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, 5-(triflorometil)piridin-2- il]oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol ve 2-propoksinicotinic asit bilesiginden yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. CzühgFýh02, 420.40; m/z bulunan , 8.19 (dd, J = 7.4 Hz, 3 H). floro-6- (2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. solüsyonuna Ara ürün 12 (55 mg, 0.26 mmol) bunu takiben EDCI (76 eklenmistir. Bu karisim oda sicakliginda 14 saat boyunca karistirilmis ve ilave EDCI (76 mg, 0.4 mmol) ve TEA (0.15 mL, 1.06 mmol) miktarlari eklenmistir. Oda sicakliginda ilave 24 saatten sonra, karisim vakum içerisinde konsantre edilmis ve kromatografi islemi (Heks - % 100 EtOAc/Heks), renksiz bir köpük olarak istenen ürünü vermistir (63 mg, % 58). MS (ESI): floro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5- il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-C]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 63 ile ara ürün 12 ornatilarak, Örnek için hesaplanan kütle 429.23, m/z bulunan 430.2 [M+l]+. lH NMR 2 H), 2.43 (8, 3 H). il)fenil]karbonil}oktahidropirrolo[3,4-c]pirrol. Baslik bilesigi, Ara ürün 54 ile ara ürün 12 ornatilarak, Örnek 382'ye benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81): CzýhgDnh02 (, 7.33 1,2,3-triazol-2-il)piridin-Z-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Baslik bilesigi, ara ürün 68 ile ara ürün 20 ve ara ürün 67 ile ara 55 ornatilarak, Örnek 290'a benzer bir biçimde hazirlanmistir. M8 (E81) CwHzdhO için hesaplanan kütle, 418.22; oksadiazol-S-il)piridin-Z-il]karbonil}oktahidropirrolo[3,4- c]pirrol. Adim A: 2-(Metoksikarbonil)nikotinik asit. MeOH (11 mL) içerisinde 2,3-Piridinkarboksilik anhidrit (2.32 mg, 15.55 mmol) çözündürülmüs ve 14 saat boyunca geri akis sicakligina kadar isitilmistir. Bu karisim, bir 2-(metoksikarbonil)nikotinik asit ve 3- (metoksikarbonil)picolinik asit karisimi olan bir beyaz kati verecek sekilde vakum içerisinde konsantre edilmistir. Bu karisim oldugu gibi kullanilmistir. MS (ESI) CühNO4 için hesaplanan kütle, 181.04; m/z bulunan 181.9. Adim B: (E)-Metil 3- ((((1- aminoetilidene)amino)oksi)karbonil)pikolinat. 0 °C'de THF (7 mL) içerisindeki Adim A ürününe (250 mg, 1.38 mmol) etil kloroformat eklenmistir. 10 dakika sonra, buz banyosu uzaklastirilmis ve 2 saat sonra bir porsiyon halinde N-hidroksiasetamidin (102 mg, 1.38 mmol) eklenmistir. 14 saat sonra oda sicakliginda karisim vakum içerisinde konsantre edilmis ve kromatografi islemi (Heks 100 EtOAc/Heks) istenen (E)-metil 3- ((((1- aminoetilidene)amino)oksi)karbonil) pikolinat (200 mg, % 70) ve (E)-metil 2-((((1-aminoetilidene)amino)oksi) karbonil)nikotinati (60 mg, % 18) vermistir. M8 (E81) CmHinhO4 (8, 3 H). Adim C: 3- (3-Metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)pikolinik asit. B adiminin ürününe (180 mg, 0.76 mmol) t-BuOH (4 mL), bunu takiben NaOAc (94 mg, 1.14 mmol) eklenmis ve bu karisim 14 saat boyunca 100 °C'de isitilmistir. Bu karisim oda sicakligina kadar sogumaya birakilmis ve beyaz bir kati olarak 3- (3-metil-1,2,4- oksadiazol-5-il) pikolinik asit (60 mg, % 39) verecek sekilde filtrelenmistir. oksadiazol-S-il)piridin-Z-il]karbonil}oktahidro- pirrolo[3,4- c]pirrol. DCM (3 mL) içerisindeki bir Adim C (60 mg, 0.30 mmol) ürünü solüsyonuna Ara ürün 23 (65 mg, 0.30 mmol) bunu takiben EDCI (85mg, ve TEA (0.08 mL, 0.59 mmol) eklenmistir; Bu karisini oda sicakliginda 14 saat boyunca karistirilmis ve daha sonra vakuni altinda konsantre edilmistir. Kromatografi islemi (MeOH/DCM içerisinde DCM ila % 8 2M NH3) renksiz bir köpük (49 mg, % 41) olarak istenen bilesigi vermistir. MS (ESI) CmHzýhOZ için hesaplanan kütle, 405.19; m/z Örnek 387: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-f10ro-2- Baslik bilesigi, son adimdaki Ara ürün 44 ve Ara ürün 50'den yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): CzýhgFýko için hesaplanan kütle, 476.16; m/z bulunan Örnek 388: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-floro-2- 33 4. / Baslik bilesigi, son adimdaki Ara ürün 43 ve Ara ürün 54'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS Örnek 389: (5-(6,7-Diflorokuinoksalin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoksi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Q 1,, F Baslik bilesigi, son adimdaki Ara ürün 44 ve Ara ürün 54'ten yararlanarak, Örnek 15'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI): C24Hmth7O2 için hesaplanan. kütle, 477.17; m/z bulunan Örnek 390: (5-(6- (Dimetilamino)pirimidin-4- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoksi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, (heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(4- metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon (Örnek 288, B adiminin ürünü) ve 6-kloro-N,N-dimetilpirimidin-4-aminden yararlanarak hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. Örnek 391: (5-(6- (Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(4-metoksi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, (heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(4- metoksi-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon (Örnek 288, B adiminin ürünü) ve 6-kloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-aminden yararlanarak hazirlanmistir. MS (ESI) hesaplanan kütle. Asagidaki tahmini örnekler 392- 398, önceden tarif edilen prosedürler kullanarak hazirlanabilir. Örnek 392: (5-(6- (Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2- Basliktaki tahmini bilesik, 6-kloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4- aminden yararlanarak sentezlenebilir ve MS (ESI) hesaplanan kütle CzüheFN70, 447.51 Örnek 393: (5-(6- (Dimetilamino)pirimidin-4- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2- Basliktaki tahmini bilesik, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit ve 6-kloro- N,N-dimetilpirimidin-4-aminden yararlanarak sentezlenebilir. M5 (E81) hesaplanan kütle. CzýbqFN7O, 433.48 Örnek 394: (3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil)(5-(5-floro-4,6- dimetilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)- il)metanon. Basliktaki tahmini bilesik, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit. ve 2-kloro- 5-floro-4,6-dimetilpirimidinden yararlanarak sentezlenebilir. M8 (E81) hesaplanan kütle. CzýüzFü%O, 436.46 Örnek 395: (5-(5-Kloro-4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2- Basliktaki tahmini bilesik, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit› ve 2,5- dikloro-4,6-dimetilpirimidinden yararlanarak sentezlenebilir. M5 (E81) hesaplanan kütle. Czýb2ClFNah, 452.91 Örnek 396: (5-(5-Kloro-4-metilpirimidin-Z- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2- Basliktaki tahmini bilesik, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit ve 2,5- dikloro-4-metilpirimidinden yararlanarak sentezlenebilir. M8 (E81) hesaplanan kütle. CzýhoClFNso, 438.89. Örnek 397: (3-Floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil)(5-(5-floro-4- metilpirimidin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)- il)metanon. Basliktaki tahmini bilesik, 3-floro-2-(pirimidin-Z-il)benzoik asit ve 2-klor0-5-floro-4-metilpirimidinden yararlanarak Örnek 398: (5-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(3-floro-2-(pirimidin-Z-il)fenil) metanon. MS (ESI) hesaplanan kütle. C2ýh3FN50, 418.47 c]pirrol-2(lH)-il)(5-floro-2-(6-metilpiridin-2- )fenil)metanon. Baslik bilesigi, Cul eklenerek, (5-(4,6-dimetilpirimidin- 2- il)heksahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(l H)-il)(5-floro-2- iodofenil)metanon ile (5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)heksahidropirrolo[3,4-C]pirrol-2(lH)-il)(4-floro-2- iodofenil)metanon ve 6-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 2- tribütilstannan pirimidin ornatilarak, Örnek 248'e benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhsFN5O 431.21 için hesaplanan kütle, 432.2; m/z bulunan [M+H]+. Örnek 400: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(5-floro-2-(4-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 4-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 6- metil-Z-(tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 399'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) CzýhgFNso 431.21 için hesaplanan kütle, 432.2; m/z bulunan [M+H]+. Örnek 401: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(5-floro-2-(5-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 5-metil-2-(tribütilstannil)piridin ile 6- metil-Z-(tribütilstannilinridin ornatilarak, Örnek 399'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E81) CzdügFNso için hesaplanan kütle, 431.21; m/z bulunan 432.2 [M+H]+. Örnek 402: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(5-floro-2-(3-floropiridin-2- il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 3-floro-2-(tribütilstannil)piridin ile 6- metil-Z-(tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 399'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) C2Hh3FûkO için hesaplanan kütle, 435.19; m/z bulunan 436.2 [M+H]+. Örnek 403: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(l H)-il)(5-floro-2-(piridin-Z-il)fenil)metanon. 034%/ \ Baslik bilesigi, 2-tri-N-bütilstannilpiridin ile 6-metil-2- (tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 399'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. M8 (E51) C2HQ4FN5O için hesaplanan kütle, c]pirrol-2(1H)-il)(5-floro-2-(oksazol-Z-il)fenil)metanon. Baslik bilesigi, 2-(tri-N-bütilstannil)oksazol ile 6-metil-2- (tribütilstannil)piridin ornatilarak, Örnek 399'a benzer bir sekilde hazirlanmistir. MS (ESI) C2üh2FNýh için hesaplanan kütle Asagidaki tahmini örnekler 405 - 410, önceden tarif edilen prosedürler kullanarak hazirlanabilir. Örnek 405: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(6-floro-2-(6-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. MS (ESI) CzýhgFN5O için hesaplanan kütle, 431.21. c]pirrol-2(1H)-il)(6-floro-2-(4-metilpiridin-2- )fenil) metanon. M8 (E81) CzüüaFNso için hesaplanan kütle, 431.21. c]pirrol-2(1H)-il)(6-floro-2-(5-metilpiridin-2- il)fenil)metanon. M8 (E81) CzühaFN5O için hesaplanan kütle, 431.21. c]pirrol-2(1H)-il)(6-floro-2-(3-floropiridin-2- il)fenil)metanon. MS (ESI) C2Mh3Fûko için hesaplanan kütle, 435.19. c]pirrol-2(1 H)-il)(6-floro-2-(piridin-Z-il)fenil)metanon. Örnek 410: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(lH)-il)(6-floro-2-(oksazol-Z-il)fenil)metanon. M8 (ESI) CzýhzFNýb için hesaplanan kütle, 407.18. Örnek 411: (3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5- (kuinoksalin-Z-il)heksahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(lH)- )metanon. MS (ESI) CmHzâkO için hesaplanan kütle, 450.22. Örnek 412: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-heksahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-floro-6-[l,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanon-HCl-l.65HzO. sicakliginda bir [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-floro-6- ( eklenmistir. Bu karisim 75 °C'ye kadar ilitilmis ve daha sonra yavas bir biçimde 55 °C'ye sogutulmustur. Karisima daha sonra önceden olusturulan katilar ekilmistir. Tohumlar asagidaki gibi olusmustur: Oda sicakliginda bir [[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-heksahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-floro-6- mL) karisimina IPA ( içerisinde 5 M HCl eklenmistir. Bu karisim homojen hale gelmis ve oda sicakliginda 3 hafta boyunca karistirilmistir. Olusan katilar bir ortam atmosferi altinda buharlasmaya birakilmistir. Ekildikten sonra, bu karisim oda sicakligina kadar sogutulmus ve 3 gün boyunca karistirilmistir. Sonuçta olusan katilar filtrelenmis ve IPA ( ile yikanmistir. Katilar, beyaz bir kati olarak baslik bilesigini verecek sekilde 2 saat boyunca 45 °C'de vakumlu titrasyon yöntemi ile bulunan, % 6.32. Biyolojik Analizler Insan oreksin-1 ve oreksin-2 reseptörleri için bilesiklerin in vitro afinitesi sirasiyla [3H]SB SB674042 (l- (5-(2-floro- fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1- ((S)-2-(5-fenil- (1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il)-metanon) - (toluen-Z- sulfonil)-amino]-N-piridin-3-ilmetil asetamid) (Malherbe et kullanarak rekabetçi radyoligand baglanmasi yoluyla belirlenmistir. Bilesiklerin oreksin-1 ve oreksin-2 reseptörleri üzerindeki in vitro fonksiyonel antagonizmi, florometrik. görüntüleme plaka okuyucu (FLIPR) esasli kalsiyum analizleri kullanarak belirlenmistir. Insan oreksin l reseptör radyoligand baglanma çalismalari Stabil bir biçimde insan oreksin 1 reseptörünü (Genebank erisim numarasi NM- 150 cm2 doku kültürü plakalari üzerinde DMEM/F12 (Gibco, Cat konfluansa yetistirilmis, PBS içerisinde 5 mM EDTA (Kalsiyum ve Magnezyumlu HyClone Dulbecco's Fosfat Tamponlu Salin, Cat # SH ile yikanmis ve 50 ml tüpler içerisine kazinmistir. Santrifüjasyondan sonra (2K XG, dakika, 4 °C) süpernatant aspire edilmis ve pelletler dondurulmus ve -80 °C'de saklanmistir. Hücreler, her 50 mL basina varliginda PBS içerisinde yeniden süspansiyon haline getirilmistir. 15 cm'lik bir plakadan her hücre pelleti 10 mL içerisinde yeniden süspansiyon haline getirilmis, buz üzerinde saklanmis ve reaksiyonlara eklenmeden önce 45 saniye boyunca vortekslenmistir. 96 kuyucuklu polipropilen plakalarda kompetisyon baglanma deneyleri, PBS içerisinde 10 nM'lik bir konsantrasyona seyreltilen (4 nM nihai) [3H]-SB674O42 (Moravek Corporation, spesifik aktivite = 35.3 Ci/mmol) kullanarak gerçeklestirilmistir. Bilesikler % 100 DMSO (Acros Organics, olusan bir aralik üzerinde test edilmistir (. Reaksiyonlardaki son DMSO konsantrasyonu % 0.1'e esit ya da azdir. Toplani ve spesifik olmayan baglanma 10 uM (1- (6,8- difloro-2- metilquinolin-4-il)-3-[4- (dimetilamino)fenil]üre, CAS Registry # 288150-92-5) varliginda ve yoklugunda belirlenmistir. Her reaksiyonun toplam hacmi 200 uL'dir (20 uL seyreltilmis bilesikler, PBS içerisinde seyreltilen 80 uL [3H]- sicakliginda 60 dakika boyunca gerçeklestirilmis ve GF/C filtre plakalari içerisinden filtrasyon yoluyla sonlandirilmistir (PerkinElmer, Cat. #6005174), hücre hasatçisi (PerkinElmer Filtermate) kullanarak % 0.3 polietilenimin içerisine önceden daldirilmistir). Plakalar içerisinde 3 kez 30 ml PBS aspire edilerek plakalar yikanmistir. Plakalar 60 dakika boyunca 55 °C firin içerisinde kurutulmus, sintilasyon sivisi eklenmis ve radyoaktivite bir Topcount (Packard) üzerinde sayilmistir. rekabet etmesi gereken etiketlenmemis bilesik konsantrasyonu) bir sigmoidal doz-tepki egrisine uydurularak GraphPad Prism yazilimi (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) kullanarak hesaplanmistir. Belirgin K degerleri K = ICm/(1+C/Kd) esitliginden hesaplanmistir, burada C radyoligandin konsantrasyonudur ve Kd = 4 nM. Insan oreksin 2 reseptör radyoligand baglanma çalismalari Stabil bir biçimde insan oreksin 2 reseptörünü (Genebank erisim Pen/Strep, 1x NaPyruvate, 1x HEPES, 600 ug/mL G418 ortamda konfluansa yetistirilmis, PBS içerisinde 5 mM EDTA (Kalsiyum ve Magnezyumlu HyClone Dulbecco's Fosfat Tamponlu 1X Salin, Cat # SH ile yikanmis ve 50 ml tüpler içerisine kazinmistir. Santrifüjasyondan sonra (2K XG, dakika, 4 °C) süpernatant aspire edilmis ve pelletler dondurulmus ve -80 °C'de saklanmistir. Hücreler, her 50 mL basina varliginda PBS içerisinde yeniden süspansiyon haline getirilmistir. 15 cm'lik bir plakadan her hücre pelleti 10 mL içerisinde yeniden süspansiyon haline getirilmis, buz üzerinde saklanmis ve reaksiyonlara eklenmeden önce 45 saniye boyunca vortekslenmistir. 96 kuyucuklu polipropilen plakalarda kompetisyon baglanma deneyleri, PBS içerisinde 20 nM'lik bir konsantrasyona seyreltilen (5 nM nihai konsantrasyon) [3H]- EMPA (Moravek Corporation, spesifik aktivite = 27 Ci/mmol) kullanarak gerçeklestirilmistir. Bilesikler % 100 DMSO (Acros Organics, olusan bir aralik üzerinde test edilmistir (. Reaksiyonlardaki son DMSO konsantrasyonu % 0.1'e esit ya da azdir. Toplam ve spesifik olmayan baglanma, 10 mM (N-[2-(3,4- dimetoksifenil)etil]-N-metilnaftalene-l-karboksamid, CAS belirlenmistir. Her reaksiyonun toplam hacmi 200 uL'dir (20 uL seyreltilmis bilesikler, PBS içerisinde seyreltilen 80 uL [3H]- EMPA. ve . Reaksiyonlar oda sicakliginda 60 dakika boyunca gerçeklestirilmis ve GF/C filtre plakalari içerisinden filtrasyon yoluyla sonlandirilmistir (PerkinElmer, Cat. #6005174), hücre hasatçisi (PerkinElmer Filtermate) kullanarak 6 0.3 polietilenimin içerisine önceden daldirilmistir). Plakalar içerisinde 3 kez 30 ml PBS aspire edilerek plakalar yikanmistir. Plakalar 60 dakika boyunca 55 °C firin içerisinde kurutulmus, sintilasyon sivisi eklenmis ve radyoaktivite bir Topcount (Packard) üzerinde sayilmistir. IC& degerleri (yani radyoliganda % 50 spesifik baglanma için rekabet etmesi gereken etiketlenmemis bilesik konsantrasyonu) bir sigmoidal doz-tepki egrisine uydurularak GraphPad Prism yazilimi (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA) kullanarak hesaplanmistir. Belirgin K degerleri K = ICm/(l+C/K@ esitliginden hesaplanmistir, burada C radyoligandin konsantrasyonudur ve Kd = 2 nM. Insan oreksin l reseptörü Ca2+ mobilizasyon analizi Insan oreksin-l reseptörü (Genebank erisim numarasi NM-001526) ile stabil bir biçimde transfekte edilen CHO hücreleri DMEM/FlZ, konfluansa. gelecek sekilde yetistirilmistir. Hücreler 50,000 hücre/kuyucuk'luk bir yogunlukla 96 kuyucuklu Packard plakalara ekilmis ve 37 °C'de % 5 CO2 içerisinde gece boyunca inkübe edilmistir. Hücrelere, 2.5 mM probenesit ile serumsuz DMEM/F-lZ içerisinde 4 uM Ca2+ boya Fluo-SAM ile boya yüklenmis ve bir saat boyunca 37 °C'de % 5 COz içerisinde inkübe edilmistir. Hücreler agonist (oreksin. A, 10 nM) stimülasyonundan önce 30 dakika boyunca bilesiklerle (DMEM/F-lZ içerisinde seyreltilmis) önceden inkübe edilmistir. Ligand indüklü Ca2+ salimi, bir Florometrik Görüntüleme Plaka Okuyucu (Florometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)) kullanarak ölçülmüstür. Fonksiyonel tepkiler, pik floresans yogunlugu eksi bazal olarak ölçülmüstür. Yari nßksimal tepki üreten agonist konsantrasyonu ECw degeri ile temsil edilmektedir. Antagonistik potens degerleri, modifiye edilmis Cheng-Prussoff düzeltmesi kullanarak belirgin pKB degerlerine dönüstürülmüstür. Belirgin pKB = - log ICm/l+[kons agonist/ECm]. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmektedir. Insan oreksin 2 reseptörü Ca2+ mobilizasyon analizi Insan oreksin 2 reseptörünü endojen olarak eksprese eden PFSK hücreleri, RPM11640, % 10 PES, 1X pen-strep Hücreler 50,000 içerisinde konfluansa gelecek sekilde yetistirilmistir. hücre/kuyucuk'luk bir yogunlukla 96 kuyucuklu Packard plakalara ekilmis ve 37 °C'de % 5 C02 .içerisinde gece boyunca› inkübe edilmistir. Hücrelere, 2.5 mM probenesit ile serumsuz DMEM/F-12 içerisinde 4 uM Ca2+ boya Fluo-3AM ile boya yüklenmis ve bir saat boyunca 37 °C'de % 5 C02 içerisinde inkübe edilmistir. Hücreler agonist (oreksin B, stimülasyonundan önce 30 dakika boyunca bilesiklerle (DMEM/F-12 içerisinde seyreltilmis) önceden bir Florometrik inkübe edilmistir. Ligand indüklü Ca2+ salimi, Görüntüleme Plaka Okuyucu (Florometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)) kullanarak ölçülmüstür. Fonksiyonel tepkiler, pik floresans yogunlugu eksi bazal olarak ölçülmüstür. Yari maksimal tepki üreten agonist konsantrasyonu ECw degeri ile temsil edilmektedir. Antagonistik potens degerleri, modifiye edilmis Cheng-Prussoff düzeltmesi kullanarak belirgin pKB degerlerine dönüstürülmüstür. Belirgin pKB = - log ICm/1+[kons agonist/ECw]. Veriler ortalama ± SEM olarak ifade edilmektedir, NT gösterimi test edilmedigi anlamina gelmektedir. Toz X isini Kirinimi c]pirrol-2-il]- (2-floro-6-[l,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanon. Referans bilesigin Toz X Isini Kirinimi, Sekil l'deki X isini toz paternlerini elde etmek için gerçek zamanli çok seritli X isini saptama teknolojisi ile donatilan, X'Celerator Cu dedektörlü bir Philips X'PERT PRO üzerinde gerçeklestirilmistir. saniyelik bir zamanla 4 ° - 40 ° 29 düzeyinde taranmistir. Tüp voltaji ve akimi sirasiyla 45 kV ve 40 mA olmustur. Örnekler sifir arka planli tutucular üzerine yerlestirilmis ve bir spin evresinde analiz edilmistir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR
TR2019/10327T 2009-10-23 2010-10-21 Oreksin reseptör modülatörleri olarak di-ornatılmış oktahidropirrolo [3,4-c]pirroller. TR201910327T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25450909P 2009-10-23 2009-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201910327T4 true TR201910327T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=43385633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/10327T TR201910327T4 (tr) 2009-10-23 2010-10-21 Oreksin reseptör modülatörleri olarak di-ornatılmış oktahidropirrolo [3,4-c]pirroller.

Country Status (38)

Country Link
US (8) US8653263B2 (tr)
EP (3) EP2491038B1 (tr)
JP (1) JP5759470B2 (tr)
KR (3) KR101859400B1 (tr)
CN (1) CN102781942B (tr)
AR (2) AR078731A1 (tr)
AU (2) AU2010310595B2 (tr)
BR (1) BR112012010820B1 (tr)
CA (1) CA2778484C (tr)
CL (1) CL2010001162A1 (tr)
CO (1) CO6541572A2 (tr)
CR (1) CR20120273A (tr)
CY (2) CY1117743T1 (tr)
DK (2) DK3093291T3 (tr)
EA (1) EA022766B1 (tr)
EC (1) ECSP12011908A (tr)
ES (2) ES2585806T3 (tr)
HR (2) HRP20160781T1 (tr)
HU (2) HUE028650T2 (tr)
IL (1) IL219234A (tr)
JO (2) JO3267B1 (tr)
LT (1) LT3093291T (tr)
ME (2) ME02437B (tr)
MX (1) MX2012004753A (tr)
NI (1) NI201200062A (tr)
NZ (1) NZ599629A (tr)
PE (1) PE20110404A1 (tr)
PH (1) PH12012500796A1 (tr)
PL (2) PL3093291T3 (tr)
PT (2) PT2491038T (tr)
RS (2) RS59004B1 (tr)
SI (2) SI2491038T1 (tr)
SM (2) SMT201900392T1 (tr)
TR (1) TR201910327T4 (tr)
TW (1) TWI481613B (tr)
UA (1) UA107812C2 (tr)
UY (1) UY32966A (tr)
WO (1) WO2011050198A1 (tr)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2585806T3 (es) 2009-10-23 2016-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina
US9586962B2 (en) * 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US8501768B2 (en) * 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
TWI565703B (zh) 2011-11-08 2017-01-11 艾克泰聯製藥有限公司 ２-（１，２，３-三唑-２-基）苯甲醯胺及３-（１，２，３-三唑-２-基）吡啶醯胺衍生物
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
KR101689093B1 (ko) 2012-06-04 2016-12-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 벤즈이미다졸-프롤린 유도체
EP2884978B1 (en) * 2012-08-16 2019-07-17 The Scripps Research Institute Novel kappa opioid ligands
BR112015007516A2 (pt) 2012-10-10 2017-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd antagonistas do receptor de orexina que são derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)- pirrolidin-1-il]-metanona
CN103012293A (zh) * 2012-12-13 2013-04-03 同济大学 一种抗失眠药物mk-4305中间体的合成方法
CA2902135A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidine amide derivatives as orexin receptor antagonists
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
JP6647592B2 (ja) * 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
HRP20181710T1 (hr) 2013-12-04 2018-12-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uporaba derivata benzimidazol-prolina
WO2016020403A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
AU2015314851B2 (en) 2014-09-11 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2017088759A1 (en) * 2015-11-23 2017-06-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. OCTAHYDROPYRROLO [3, 4-c] PYRROLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2017088731A1 (zh) * 2015-11-24 2017-06-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
MX2018009656A (es) 2016-02-12 2019-02-20 Astrazeneca Ab Piperidinas halo-sustituidas como moduladores de los receptores de orexinas.
US10828302B2 (en) 2016-03-10 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
US10781211B2 (en) 2016-05-12 2020-09-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
CN105949203B (zh) * 2016-05-24 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
CN107759620B (zh) * 2016-08-16 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其使用方法和用途
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CN108299437B (zh) * 2017-01-13 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201702174D0 (en) * 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
HRP20211304T1 (hr) 2017-05-03 2021-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pripravljanje derivata 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzojeve kiseline
GB201707504D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
JP7257387B2 (ja) 2017-08-29 2023-04-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CN111032034B (zh) 2017-08-29 2023-05-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
EP3668864B1 (en) 2017-09-28 2021-07-21 Boehringer Ingelheim International GmbH N-(2,2-difluoroethyl)-n-[(pyrimidinylamino)propanyl]arylcarboxamides
CN109988170B (zh) * 2017-12-29 2022-04-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988169B (zh) * 2017-12-29 2022-02-01 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN109988171A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201809295D0 (en) 2018-06-06 2018-07-25 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
WO2020023723A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
MX2021005698A (es) 2018-11-14 2021-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos sinteticos mejorados para elaborar compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del receptor de orexina.
GB201818750D0 (en) 2018-11-16 2019-01-02 Institute Of Cancer Res Royal Cancer Hospital Lox inhibitors
CN112142713A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 山东润博生物科技有限公司 一种咪草烟的合成方法
PE20220842A1 (es) * 2019-08-07 2022-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos sinteticos mejorados para la elaboracion de compuestos de (2h-1,2,3-triazol-2-il)fenilo como moduladores del receptor de orexina
CN112876480B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876479B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
CN112876481B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2021104294A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF OCTAHYDROPYRROLO [3,4-c] PYRROLE DERIVATIVES
CN112876478B (zh) * 2019-11-29 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的晶型
WO2022122009A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡咯类衍生化合物的晶型及其制备方法
WO2022194122A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用
CN114063673B (zh) * 2021-11-09 2023-03-03 万华化学集团股份有限公司 一种反应釜温度控制方法、系统及存储介质
CN116217593B (zh) * 2021-12-02 2025-05-09 江苏恩华药业股份有限公司 一种八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
US20250154158A1 (en) 2022-02-24 2025-05-15 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of seltorexant
WO2023180556A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for treating agitation in subjects with mild cognitive impairment or major neurocognition disorder
JP2025526300A (ja) * 2022-07-15 2025-08-13 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド エモパミル結合タンパク質阻害剤及びその使用
KR20250065855A (ko) * 2022-09-14 2025-05-13 장쑤 한서 파마슈티칼 그룹 캄파니 리미티드 질소 함유 헤테로고리의 다환식 화합물의 유리 염기 결정형 및 이의 제조 방법
US20250188095A1 (en) * 2022-11-23 2025-06-12 Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd DISUBSTITUTED OCTAHYDROPYRROLO[3,4-c]PYRROLYL METHYL KETONE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2024125395A1 (zh) * 2022-12-12 2024-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种取代四氢环戊基[c]吡咯衍生物、制备方法、中间体及其应用
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators
WO2025003991A1 (en) 2023-06-29 2025-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating depression using seltorexant
CN120383601A (zh) * 2024-01-29 2025-07-29 成都康弘药业集团股份有限公司 食欲素受体调节剂及其制备方法和用途
WO2025242852A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Seltorexant for use in treating major depressive disorder with insomnia symptoms
CN120829435A (zh) * 2024-06-28 2025-10-24 艾斯拓康生物医药(天津)有限公司 一类含氮螺环的化合物及其制备方法和应用
CN118580243B (zh) * 2024-08-07 2025-01-03 艾斯拓康生物医药(天津)有限公司 一类含氮并环化合物及其制备方法和应用
CN119039301B (zh) * 2024-10-31 2025-09-02 江苏豪森药业集团有限公司 一种含氮杂环的多环化合物晶型ⅰ的制备方法

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7503310A (nl) 1975-03-20 1976-09-22 Philips Nv Verbindingen met antidepressieve werking.
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
CA2222322A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US6375897B1 (en) 2000-02-14 2002-04-23 Ansys Technologies, Inc. Urine collection cup
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EP1288202A4 (en) 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2002070527A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Akzo Nobel N.V. Mass-selective purification of organometallics
CA2440803A1 (en) 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
BR0210609A (pt) 2001-06-28 2004-07-20 Smithkline Beecham Plc Derivados de amina cìclica n-aroila como antagonistas do receptor da orexina
US6455722B1 (en) 2001-06-29 2002-09-24 Pabu Services, Inc. Process for the production of pentaerythritol phosphate alcohol
GB2383315B (en) 2001-12-18 2005-04-06 Christopher Donald Clarke Vehicle imaging system
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
ES2278197T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona.
US7279578B2 (en) 2002-10-11 2007-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MXPA05010137A (es) 2003-03-26 2005-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para usarse como antagonistas del receptor de orexina.
DE602004011204T2 (de) 2003-04-28 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
US20040242641A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Buckley Michael J. (1S,5S)-3-(5,6-dichloro-3-pyridinyl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane is an effective analgesic agent
WO2005005439A1 (en) 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
TW200507850A (en) 2003-07-25 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pharmaceutical composition
WO2005023231A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Polypyrimidine tract binding protein promotes insulin secretory granule biogenesis
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US20050176680A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Sepracor, Inc. Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
PT1751111E (pt) 2004-03-01 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435830B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US20070270417A1 (en) 2004-07-22 2007-11-22 Glaxo Group Limited Antibacterial Agents
EP1781670A1 (en) 2004-07-22 2007-05-09 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Rifamycin derivatives for treating microbial infections
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2579227A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Neurogen Corporation Arylalkyl ureas as cb1 antagonists
WO2006056848A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Pfizer Limited Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives
DE102004061344A1 (de) 2004-12-20 2006-07-06 Siemens Ag Verfahren zur sicheren Auslegung eines Systems, zugehörige Systemkomponente und Software
US20060258672A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Multicyclic compounds and methods of their use
WO2006124897A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US20080175795A1 (en) 2005-06-30 2008-07-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
JP2009506061A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ジアザスピロデカンオレキシン受容体拮抗薬
FR2896798A1 (fr) 2006-01-27 2007-08-03 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2896799B1 (fr) 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007126934A2 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Amidoethylthioether orexin receptor antagonists
EP2001485B1 (en) 2006-03-29 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazepan orexin receptor antagonists
ATE496051T1 (de) 2006-04-26 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazolotetrahydropyridinderivate als orexinrezeptorantagonisten
WO2007146761A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Neurogen Corporation Diaryl pyrimidinones and related compounds
CA2657787A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck And Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
PL2049529T3 (pl) 2006-07-14 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Podstawione związki diazepanowe - antagoniści receptora oreksyny
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
DE602007012910D1 (de) 2006-08-15 2011-04-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azetidinverbindungen als orexin-rezeptor-antagonisten
WO2008026149A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6, 7,8-hexahydro-i^1s-triaza-azulene derivatives as orexin receptor antagonists
CA2662835A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Remy Lemoine Octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrole derivatives and their use as antiviral agents
TW200823227A (en) 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO2008052139A2 (en) 2006-10-25 2008-05-02 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Ultra low dose doxepin and methods of using the same to treat sleep disorders
CA2668811A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20110077200A1 (en) 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
ATE545647T1 (de) 2006-12-22 2012-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazoä1,5-aüpyrazinderivat
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
JP2010525077A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
CA2688776A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Oxo bridged diazepan orexin receptor antagonists
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
ATE524466T1 (de) 2007-07-03 2011-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-azabicycloä3.3.0üoktanverbindungen
EP2176258A1 (en) 2007-07-03 2010-04-21 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists
GB0712888D0 (en) 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009011775A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Amidoethyl alkylamino orexin receptor antagonists
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20100046047A (ko) 2007-07-27 2010-05-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 2-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체
US20090036422A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Henner Knust Monoamide derivatives as orexin receptor antagonists
AU2008288151A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2-diamido-ethylene derivatives as orexin antagonists
WO2009040730A2 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
EP2214676B1 (en) 2007-10-29 2012-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
DE102007052177A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Novega Produktionssysteme Gmbh Ortungsbake
EP2058001A1 (en) 2007-11-08 2009-05-13 Crossbeta Biosciences B.V. Enhancement of immunogenicity of antigens
BRPI0821676A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-16 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação dos compostos.
CN101903372B (zh) 2007-12-21 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物
GB0806536D0 (en) 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN105168219B (zh) 2008-05-27 2018-11-20 细胞内治疗公司 用于睡眠障碍和其他疾病的方法和组合物
ES2386526T3 (es) 2008-07-29 2012-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrolidin-3-ilmetilaminas, como antagonistas de orexina
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
US20100267730A1 (en) 2008-10-09 2010-10-21 Giuseppe Alvaro Novel compounds
US8093255B2 (en) 2008-10-09 2012-01-10 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-A]pyrimidines as orexin receptor antagonists
US8129384B2 (en) 2008-10-09 2012-03-06 Glaxo Group Limited Imidazo[1,2-a]pyrazines as orexin receptor antagonists
AU2009307918A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
AU2009307913A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP2012506379A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二置換アゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
AU2009307916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
EP2349269A4 (en) 2008-10-21 2012-04-25 Merck Sharp & Dohme 2,5-DISUBSTITUTED PIPERIDINOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2350061B1 (en) 2008-10-21 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8703770B2 (en) 2008-10-30 2014-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
US8399494B2 (en) 2008-10-30 2013-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
JP2012509911A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
WO2010060472A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Imidazopyridazine derivatives acting as orexin antagonists
JP2012509910A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 グラクソ グループ リミテッド 新規の化合物
JP2012510494A (ja) 2008-12-02 2012-05-10 グラクソ グループ リミテッド Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
AR074426A1 (es) 2008-12-02 2011-01-19 Glaxo Group Ltd Compuesto de n-(((1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)3-azabiciclo (4,1.0)hept-4-il) metil)-2-heteroarilamina, su uso para la prepracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere un antagonista de un receptor de orexina humana y composicion farmaceutica que lo comprende
GB0823467D0 (en) 2008-12-23 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US20100214135A1 (en) 2009-02-26 2010-08-26 Microsoft Corporation Dynamic rear-projected user interface
WO2010122151A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
WO2011023585A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
WO2011023578A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
ES2585806T3 (es) 2009-10-23 2016-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Octahidropirrolo [3,4-c] pirroles disustituidos como moduladores de receptores de orexina
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
US8877773B2 (en) 2009-10-24 2014-11-04 Indiana University Research And Technology Corporation Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
TWI410630B (zh) 2009-11-10 2013-10-01 Ct Lab Inc 一種用以治療與食慾素受體１、食慾素受體２、體抑素受體２或多巴胺ｄ２ｌ受體相關之疾病的方法和組合物
PL2516425T3 (pl) 2009-12-23 2016-03-31 Jasco Pharmaceuticals Llc Inhibitory kinaz aminopirydynowych
PH12013501206A1 (en) 2010-12-17 2018-04-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrazole derivative
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
EP2708537A4 (en) 2011-05-10 2014-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROAROMATIC RING DERIVATIVE
EP2730573A4 (en) 2011-07-05 2014-12-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd METHYLPIPERIDINDERIVAT
US9029364B2 (en) 2011-10-21 2015-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US9493481B2 (en) 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US9266870B2 (en) 2012-06-15 2016-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Heteroaromatic methyl cyclic amine derivative
JP2014015452A (ja) 2012-06-15 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピラゾール誘導体を含有する医薬
WO2013187466A1 (ja) 2012-06-15 2013-12-19 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体
JP2014111586A (ja) 2012-11-09 2014-06-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
WO2014085208A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
JP2016028017A (ja) 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2014141480A (ja) 2012-12-28 2014-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd メチルピペリジン誘導体を含有する医薬
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
WO2015018027A1 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole orexin receptor antagonists
IL305990B2 (en) 2013-12-03 2025-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Long-acting injectable composition comprising polymeric microspheres of heterocycle fused gamma-carboline compounds or a pharmaceutical composition for sustained or delayed release comprising the compounds and their use in the treatment of bipolar disorder i and/or bipolar ii disorder
US9586934B2 (en) 2013-12-09 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
JP5930010B2 (ja) 2013-12-13 2016-06-08 大正製薬株式会社 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2015131802A (ja) 2013-12-13 2015-07-23 大正製薬株式会社 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬
US9617246B2 (en) 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
WO2015123355A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP2017100950A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキソ複素環誘導体
JP2017100951A (ja) 2014-04-04 2017-06-08 大正製薬株式会社 オキサゾリジノン及びオキサジナノン誘導体
CN105377840B (zh) 2014-05-28 2017-12-22 杭州普晒医药科技有限公司 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
JP6663909B2 (ja) 2014-08-13 2020-03-13 エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン
US20160051533A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Ladd Research LLC Diagnosis and pharmacological treatment of seasonal affective disorder and symptoms of seasonality
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
WO2017012502A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
US10828302B2 (en) * 2016-03-10 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
WO2020023723A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
GB201820458D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Heptares Therapeutics Ltd Ox1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2735411T3 (es) 2019-12-18
AU2015242975A1 (en) 2015-11-05
EA201270591A1 (ru) 2012-11-30
EP3093291A1 (en) 2016-11-16
RS59004B1 (sr) 2019-08-30
KR101859409B1 (ko) 2018-05-18
ME02437B (me) 2016-09-20
AR114667A2 (es) 2020-09-30
US20210347781A1 (en) 2021-11-11
EP2491038B1 (en) 2016-04-06
SI3093291T1 (sl) 2019-08-30
JP2013508403A (ja) 2013-03-07
CL2010001162A1 (es) 2011-04-08
RS54945B1 (sr) 2016-11-30
PL2491038T3 (pl) 2016-10-31
HK1231463A1 (en) 2017-12-22
IL219234A (en) 2015-02-26
PT2491038T (pt) 2016-07-14
US9079911B2 (en) 2015-07-14
CA2778484A1 (en) 2011-04-28
ES2585806T3 (es) 2016-10-10
BR112012010820A2 (pt) 2016-04-05
US20150335651A1 (en) 2015-11-26
EP2491038A1 (en) 2012-08-29
AU2010310595A1 (en) 2012-05-17
SMT201600216B (it) 2016-08-31
SMT201900392T1 (it) 2019-09-09
KR20120105449A (ko) 2012-09-25
US11667644B2 (en) 2023-06-06
MX2012004753A (es) 2012-09-07
IL219234A0 (en) 2012-06-28
EP3581575A1 (en) 2019-12-18
JP5759470B2 (ja) 2015-08-05
WO2011050198A1 (en) 2011-04-28
NI201200062A (es) 2013-04-19
CN102781942A (zh) 2012-11-14
CN102781942B (zh) 2015-09-23
AU2010310595B2 (en) 2015-07-16
CY1121848T1 (el) 2020-07-31
UY32966A (es) 2011-04-29
JOP20180019B1 (ar) 2023-09-17
PT3093291T (pt) 2019-07-25
US20140179697A1 (en) 2014-06-26
HUE028650T2 (en) 2016-12-28
UA107812C2 (xx) 2015-02-25
US20170129901A1 (en) 2017-05-11
ME03452B (me) 2020-01-20
NZ599629A (en) 2013-12-20
USRE48841E1 (en) 2021-12-07
US12378254B2 (en) 2025-08-05
DK2491038T3 (da) 2016-07-18
PL3093291T3 (pl) 2019-11-29
AU2015242975B2 (en) 2017-06-01
PH12012500796A1 (en) 2012-11-26
AR078731A1 (es) 2011-11-30
US8653263B2 (en) 2014-02-18
HRP20191220T1 (hr) 2019-10-18
LT3093291T (lt) 2019-07-10
KR20170135989A (ko) 2017-12-08
US20240109901A1 (en) 2024-04-04
JO3267B1 (ar) 2018-09-16
CO6541572A2 (es) 2012-10-16
DK3093291T3 (da) 2019-07-29
HRP20160781T1 (hr) 2016-09-23
EP3093291B1 (en) 2019-05-08
CA2778484C (en) 2018-07-31
US11059828B2 (en) 2021-07-13
SI2491038T1 (sl) 2016-08-31
KR101859400B1 (ko) 2018-05-18
EA022766B1 (ru) 2016-02-29
JOP20180019A1 (ar) 2019-01-30
CR20120273A (es) 2012-10-25
US20200048263A1 (en) 2020-02-13
HK1175463A1 (zh) 2013-07-05
ECSP12011908A (es) 2012-07-31
PE20110404A1 (es) 2011-07-08
CY1117743T1 (el) 2017-05-17
KR20170136645A (ko) 2017-12-11
US20120208812A1 (en) 2012-08-16
HUE043962T2 (hu) 2019-09-30
TWI481613B (zh) 2015-04-21
TW201217377A (en) 2012-05-01
BR112012010820B1 (pt) 2021-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667644B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
US9586962B2 (en) Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
HK1231463B (en) Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
HK1175463B (en) Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
HK1175462B (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
HK1175462A1 (en) Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators