RS55384B1 - Postupak pripremanja estetrola - Google Patents

Postupak pripremanja estetrola

Info

Publication number
RS55384B1
RS55384B1 RS20161040A RSP20161040A RS55384B1 RS 55384 B1 RS55384 B1 RS 55384B1 RS 20161040 A RS20161040 A RS 20161040A RS P20161040 A RSP20161040 A RS P20161040A RS 55384 B1 RS55384 B1 RS 55384B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
oxy
estra
compound
iii
Prior art date
Application number
RS20161040A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Jan Platteeuw
Bennink Herman Jan Tijmen Coelingh
Franciscus Wilhelmus Petrus Damen
Vliet Michiel Christian Alexander Van
Original Assignee
Donesta Bioscience B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44582248&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55384(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Donesta Bioscience B V filed Critical Donesta Bioscience B V
Publication of RS55384B1 publication Critical patent/RS55384B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Tehnička oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetraola (estetrol), počevši od estrona. Pronalazak se dalje odnosi na postupak pripremanja 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona, počevši od estrona, putem korespondirajućeg silil enol etra 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena, kada je A protektivna grupa a B je -Si(R2)3.
Stanje tehnike
Estrogene supstance se uobičajeno upotrebljavaju u postupcima Terapije zamene hormona (HRT) i postupcima kontracepcije kod žena. Ove estrogene supstance mogu biti podeljene u prirodne estrogene i sintetičke estrogene. Primeri prirodnih estrogena koji su našli farmaceutsku primenu uključuju estradiol, estron, estriol i konjugovane konjske estrogene. Primeri sintetičkih estrogena, koji nude prednost visoke oralne biodostupnosti, uključuju etinil estradiol i mestranol.
Za estetrol je pronađeno da je efektivan kao estrogena supstanca za upotrebu u HRT, kako je to otkriveno u WO 02/094276. Estetrol je biogeni estrogen koji se endogeno proizvodi od strane fetalne jetre tokom humane trudnoće. Druge važne primene estetrola su na poljima kontracepcije, terapije auto-imunih bolesti, prevencije i terapije tumora dojke i debelog creva, pojačavanja libida, nege kože i zarastanja rana kako je to opisano u WO 02/094276, WO 02/094279, WO 02/094278, VVO 02/094275, VVO 03/041718 i VVO 03/018026.
Strukturna formula estetrola [estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetraol] I je niže prikazana. U ovom opisu primenjeno je lUPAC-preporučeno upisivanje slova i označavanje brojeva atoma za steroide i derivate steroida, kako je to niže prikazano.
Sinteza estetrola na laboratorijskoj skali je, na primer, otkrivena kod Fishman et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3133-3135, gde se estetrol sintetiše iz estron derivata Ml kako je prikazano u Šemi 1 (označavanje brojeva prema Fishmanera/.).
Fishmaner al.,priprema estron derivat III prema postupku otkrivenom od strane Cantrall et al., J. Org. Chem. 1964, 29, 214-217 i Johnson et al., J. Am. Chem. Soc.
1957, 79, 2005-2009, kako je niže u tekstu detaljnije opisano. Ukupan prinos postupka u 3 koraka prikazan u Šemi 1 je, počevši od estron derivata III, oko 7%.
Sledeća sinteza estetrola gde je estron početni materijal je otkrivena kod Nambara et al., Steroids 1976, 27, 111 - 121. Ova sinteza je prikazana u Šemi 2 (označavanje brojeva prema Nambaraet al.).Karbonil grupa estrona I je prvo zaštićena tretmanom sa etilen glikolom i piridin hidrohloridom praćeno acetilovanjem hidroksilne grupe na C3. Sledeća sekvenca koraka uključuje bromovanje/bazom katalizovano dehidrobromovanje rezultuje u formiranju 17,17-etilendioksiestra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ola (jedinjenje IVa). Ovo jedinjenjeIVase potom acetiluje što proizvodi 17,17-etilendioksiestra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol-3-acetat (jedinjenje IVb). U sledećem koraku, dioksolan grupa jedinjenjaIVbse hidrolizuje korišćenjem p-toluen sulfonske kiseline do jedinjenjaVb,praćeno potonjom redukcijom karbonil grupe na C17(jedinjenje Vc) i oksidacijom dvogube veze prstena D čime se formira estra-1,3,5(10)-trien-3,15a, 16a, 17p-tetraol-3,17-diacetat (jedinjenje Vlb).
Suzuki et a!., Steroids 1995, 60, 277-284 takođe otkriva sintezu estetrola korišćenjem jedinjenja Vb, kod Nambara et al., kao početnog materijala. Karbonil grupa na C17ovog jedinjenja se prvo redukuje praćeno acetilovanjem koje daje prinos estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17diol-3,17-diacetata G'edinjenje 2b). Potonje se podvrgne oksidaciji sa Os04koji daje estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a(17p-tetraol-3,17-diacetat (jedinjenje 3b) u prinosu od 46%.
Prema Nambaraet al.i Suzukiet al.,sinteza estetrola može biti obavljena sa prinosom od otprilike 8%, počevši od estrona.
Sinteza estron derivataVIpočevši od estrona je otkrivena od strane Cantrall et al., J. Org. Chem. 1964, 29, 214-217 i 64-68, i od strane Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2005-2009, i prikazana je u Šemi 3 (označavanje brojeva prema Johnson
et al.).
Sintetički put opisan u Šemi 3 se takođe primenjuje kod Poirier et al., Tetrahedron 1991, 47, 7751 - 7766 za sintezu anaioga jedinjenjaVIgde je benzil etar prisutan na 3-poziciji umesto metil etra u VI.
Sledeći postupak za pripremanje estron derivataVIiz Šeme 3, gde je hidroksilna grupa na 3-poziciji estrona zaštićena kao metil etar, je otkriven kod Li et al., Steroids 2010, 75, 859-869, i prikazan je u Šemi 4 (označavanje brojeva prema Liet at.).Nakon protekcije 3-OH grupe estrona 39 kao metil etra da se formira 40, keto funkcija na C17 se konvertuje u trimetilsilil enol etar 41. Jedinjenje41se onda konvertuje u42(korespondirajuće sa estron derivatomVIiz Šeme 3) u prisustvu 1-og ekvivalenta paladijum(ll) acetata, Pd(OAc)2. Prema Liet al.42se dobija u tri koraka u prinosu od oko 60%, počevši od estrona.
Postupak prikazan u Šemi 4 za pripremanje 42 u prisustvu 1-og ekvivalenta Pd(OAc)2je takođe otkriven kod Smith et al., Org. Lett. 2006, 8, 2167 - 2170, Smith et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 4611 - 4620 i Buli et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2000, 1003-1013.
Navedeni postupak nije primenjen u ukupnu sintezu estetrola I.
Da bi se dobila visoka konverzija i prihvatljiv prinos 42, jedan ekvivalent Pd(OAc)2, u pogledu41,je neophodno uposliti. Zbog visoke cene paladijuma, primena ovog postupka zbog toga nije poželjna za postupak koji se izvršava na industrijskoj skali.
Postupak pripremanja enona korišćenjem hipervalentnih jod (V) vrsta je otkriven od strane Nicolaou et al., Angew. Chem. 2002, 114, 1038 - 1042. Različiti ketoni se konvertuju u a,p-nezasićene enone putem oksidacije korespondirajućih trimetilsilil enol etara, izazvano od strane o-jodoksibenzojeve kiseline (IBX) ili IBX kompleksiranog na N-oksid ligand kakav je 4-metoksipiridin-N-oksid (IBX-MPO).
Jedan od primera sa više kompleks molekula koji su otkriveni kod Nicolaouet al.je konverzija steroid derivata 27 u a,p-nazasićen28u prinosu od 62% (Šema 5, označavanje brojeva prema Nicolaouet al.).
Postupak otkriven od strane Nicolaouet al.nije upotrebljen u pripremi estron derivata kao što su jedinjenje III iz Šeme 1, jedinjenjeVbiz Šeme 2, jedinjenjeVIiz Šeme 3 ili jedinjenje42iz Šeme 4, niti u pripremanju estetrola I.
Sledeće jod(V) vrste, 2-jodooksibenzensulfonska kiselina (IBS) je skoro otkrivena u EP 2085373 i od strana Yamada et al., Spec. Chem. Mag. 2011, 31, 18 - 20 Struktura oba IBX i IBS je niže prikazana.
Yamadaet al,otkriva upotrebu IBS, u katalitičkoj količini, za konverziju nekoliko cikličnih alkohola sa reletivno prostom strukturom kakva je ciklopentanol i (opciono supstituisan) cikloheksanol u a,p-nezasićene enone.
Korišćenje IBS za konverziju kompleks molekula kao što su steroidi u a,p-nezasićene enon derivate nije otkrivena kod Yamadaet al.niti kod EP 2085373.
Postupak pripremanja estetrola koji je pogodan za pripremanje estetrola na industrijskoj skali je otkriven u VVO 2004/041839. Ovaj postupak je prikazan u Šemi 6 (označavanje brojeva prema VVO 2004/041839), i sastoji se od sledećih koraka: (1) konvertovanja estrona (7) u 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17~ona (6), pri čemu je A protektivna grupa; (2) redukcije 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6) do 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola (5); (3) protekcije 17-OH grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola (5) do 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraena (4), pri čemu je C protektivna grupa; (4) oksidacije ugljenik-ugljenik dvogube veze u prsten D 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraena (4) do protektovanog estetrola (3); i (5) ukljanjanja protektivnih grupa, pri čemu se poželjna protektivna grupa A uklanja prvo da formira 17-OC-protektovani estetrol (2) a potonja protektivna grupa C se ukljanja da se formira estetrol (1); gde je protektivna grupa A odabrana od C1-C5aikil grupe ili C7-C12benzilne grupe a protektivna grupa C je odabrana od monofunkcionalnih alifatičnih hidroksilnih protektivnih grupa.
Korak (1) ovog postupka, pripremanje 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6) počevši od estrona (7), je prikazan u Šemi 7 i sastoji se od siedećih koraka: (1a) konverzije 3-OH grupe estrona (7) u 3-AO grupu da se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (8); (1b) konverzije 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (8) u protektovanu keto grupu da se formira 3-A-oksi-17-D-estra-1,3,5(10)-trien (9); (1c) halogenovanja C-i6 3-A-oksi-17-D-estra-1,3,5(10)-triena (9) da se formira 3-A-oksi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-trien (10) gde X predstavlja halogeni atom odabran od grupe hlorida, bromida i jodida i gde je X poželjno bromid; (1d) dehalogenovanja 3-A-oksi-16-X-17-D-estra-1,3,5(10)-triena(10)do 3-A-oksi-17-D-estra-1,3,5(10),15-tetraen (11); i (1e) deprotekcije protektovane keto grupe 3-A-oksi-17-D-estra-1,3,5(10),15-tetraena (11) da se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on (6), pri čemu je A odabran od CrC5 alkil grupe, poželjno metil grupe, ili C7-C12benzilne grupe, poželjno benzil grupe, i rpi čemu D predstavlja etilen dioksi.
Sa postupkom otkrivenim u VVO 2004/041839 i prikazanog u gornjim Šemama 6 i 7, estetrol se dobijau ukupnom prinosu od 10,8% počevši od estrona.
lako je postupak otkriven u VVO 2004/041839 pogodan za pripremu estetrola 1 na industrijskom nivou, i iako se estetrol dobija sa razumnim sveukupnim prinosom, postupak i dalje pati od nekoliko nedostataka. Na primer, konverzija 7 u 6 se obavlja u ukupno 5 koraka. Izolacija i prečišćavanje svakog intermedijarnog proizvoda neizbežno rezultira u gubitku prinosa, čime se smanjuje sveukupan prinos estetrola. Dalje, konverzija 7 u 6 uključuje halogenovanje (korak 1c) i korak dehalogenovanja (korak 1d), tipično korake bromovanja i debromovanja. Naročito se tokom navedenih reakcija halogenovanja i dehalogenovanja, proizvode različiti sporedni proizvodi. Pošto ovi sporedni proizvodi moraju da budu uklonjeni iz intermedijarnih proizvoda, zahteva se ekstenzivna količina prečišćavanja intermedijarnih proizvoda, rezultirajući u značajnom gubitku prinosa intermedijarnih proizvoda, i prema tome, konačno, u značajnom gubitku sveukupnog prinosa estetrola.
Predmet je ovog sadašnjeg pronalaska da obezbedi postupak pripremanja estetrola koji je pogodan za proizvodnju estetrola na industrijskom nivou, pri čemu se estetrol poželjno dobija sa visokom čistoćom i u dobrom prinosu. Takođe, postoji potreba za postupkom pripremanja estetrola gde je formiranje sporednih proizvoda minimalan, odnosno, što je manje moguće. Naročito postoji potreba za postupkom pripremanja estetrola gde su izostavljene reakcije halogenovanja i potonjeg dehalogenovanja kako je to otkriveno u VVO 2004/041839.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17(3-tetraola I koji se sastoji od koraka: (1) konverzija estronaIIu 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraenIII,pri Čemu A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R<2>)3; (2) konverzija 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraenaIIIu 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17 on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu; (3) redukcija 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onaIVda se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol V, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu; (4) protekcija 17-OH grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola V da se formira 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen (VI), pri čemu A i C predstavljaju protektivne grupe; (5) oksidacija ugljenik-ugljenik dvogube veze prstena D 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraena (VI) da se formira protektovani estetrol VII, pri čemu A i C predstavljaju protektivne grupe; i (6) uklanjanje protektivnih grupa A i C da se formira estetrol I;
pri čemu:
A je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži CrC5alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži C1-C6alkil grupu i C6-Ci2aril grupu;
B je -Si(R<2>)3, pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži d-C6 alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; i
C je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži monofunkcionalne alifatične hidroksilne protektivne grupe i pri čemu se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jod (V) vrsta; ili pri čemu se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jedinjenja tranzicionog metala, i pri čemu je jedinjenje tranzicionog metala prisutno u količini od 0,1 mol% do 50 mol% u odnosu sa jedinjenjem II.
Ovaj postupak je prikazan niže u Šemi 8.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak sinteze 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu, koji se sastoji od koraka: (1) konverzije estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R<z>)3; i (2) konverzije 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraenaIIIu 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu, pri čemu se navedena konverzija III uIVobavlja u prisustvu jod(V) vrste, i pri čemu je jod(V) vrsta prisutna u količini od oko 0,1 mol% ili više u odnosu sa
jedinjenjem III;
pri čemu:
A predstavlja protektivnu grupu odabranu od grupe koja sadrži CrC5alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri Čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži d-C6 alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; i
B predstavlja -Si(R<2>)3, Pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6alkil grupu i C6-C-i2 aril grupu.
Ovaj postupak je prikazna u donjoj Šemi 11.
Detaljan opis pronalaska
Glagol „da obuhvata" i njegove konjugacije kako se koriste u ovom opisu i zahtevima se koriste u njihovom neograničavajućem smislu da znače da stavke koje dolaze iza reči uključene, dok stavke koje nisu specifično pomenute nisu isključene.
Dodatno tome, upućivanje na element putem neodređenog člana „jedan" ili „jedno" ne isključuje mogućnost da je više od jednog elementa prisutno, osim ukoliko kontekst jasno zahteva da postoje jedan i samo jedan od elemenata. Neodređeni član „jedan" ili „jedno" tako uobičajeno znači „bar jedan".
U patentnoj prijavi pojam „alkil" uključuje linearne, račvaste ii ciklične alkil grupe kao što su na primer metil, etil, n-propil, /-propil, ciklopropil, n-butil, s-butil, f-butil, ciklobutil, n-pentil, s-pentil, f-pentil, ciklopentil, metilciklobutil i cikloheksil.
Benzil grupa je definisana kao -CH2(C6H5) grupa.
C7-C12benzilna grupa je definisana kao benzil grupa, odnosno, -CHafCeCs) grupa kako je gore definisana, ili benzil grupa koja je supstituisana sa jednim ili više supstituenata naorto, metai/iliparapoziciji aromatičnog jezgra, pri čemu su supstituenti alifatične grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više heteroatoma i/ili halogen atoma koji se neće umešati škodljivo u sintetički postupak. Primeri supstituisane benzil grupe uključuju -CH2(C6H4Me) ili -CH2(C6H3Me2), pri čemu je Me definisan kao metil grupa (-CH3).
C6-Ci2aril grupa je definisana kao monociklična, biciklična ili policiklična struktura koja sadrži 6 do 12 atoma ugljenika. Opciono, aril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata naorto, metai/iliparapoziciji aromatičnog jezgra, pri čemu su supstituenti alifatične grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više heteroatoma i/ili halogen atoma koji se neće umešati škodljivo u sintetički postupak. Primeri aril grupa uključuju fenil, p-tolil, mezitil i naftil.
Kako je to očigledno stručnjaku iz ove oblasti nauke, alkil i benzilne grupe i -Si(R<1>>3grupe su namenjene kao protektivne grupe i ove grupe moraju stoga relativno lako da se dodaju i relativno lako da se uklanjaju pod uslovima koji suštinski nemaju škodljiv efekat na molekularnu strukturu iz estrona izvedenih steroidnih molekula.
Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17(3-tetraola I (estetrol) koji se sastoji od koraka: (1) konverzije estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III, gde A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R<2>)3; (2) konverzije 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraenaIIIu 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, gde A predstavlja protektivnu grupu; (3) redukcije 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onaIVda se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol V, gde A predstavlja protektivnu grupu; (4) protekcije 17-OH grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola V da se formira 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen VI, gde su A i C protektivne grupe; (5) oksidacije ugljenik-ugljenik dvogube veze prstena D 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraenaVIda se formira protektovani estetrol VII, gde su A i C protektivne grupe; i (6) uklanjanja protektivnih grupa A i C da se formira estetrol I; gde je A je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži CrC5alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrCe alkil grupu i C6-C12aril grupu; B je -Si(R<2>)3, pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6 alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; i C je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži monofunkcionalne alifatične hidroksilne protektivne grupe, odnosno monofunkcionalnu protektivnu grupu koja je pogodna za protekciju alifatične hidroksilne grupe. Postupak prema pronalasku je opisan u Šemi 8.
Korak (1): Konverzija estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen
III, gde A predstavlja protektivnu grupuaB je-Si(R<2>)3
Korak 1 postupka se sastoji od koraka (1a) protekcije hidroksilne grupe na 3-poziciji estronaIIsa protektivnom grupom A, i (1b) konverzije keto funkcionalnosti na 17-poziciji u korespondirajući silil enol etar.
U poželjnoj realizaciji, korak (1a) se prvo izvršava, praćeno korakom (1b), drugim recima, 3-hidroksilna grupa estronaIIje prvo protektovana sa protektivnom grupom A, praćeno konverzijom tako dobijenog 3-protektriranog estrona u korespondirajući 3-protektovani silil enoletar III,kako je to prikazano u Šemi 9. Alternativno, i poželjnije, korak (1a) i (1b) mogu biti izvršeni simultano, ili u ,,dve-reakcije-jedan-lonac" postupku.
Korak ( 1a) : Protekcija 3- OH- grupe
Korak (1a) se odnosi na protekciju 3-hidroksil grupe estrona II sa protektivnom grupom A. Protektivna grupa A je odabrana od grupe koja sadrži CrC5 alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži Ci-C6alkil grupu i C6-C12aril grupu.
Kada protektivna grupa A predstavlja C1-C5alkil grupu, A može na primer biti metil, etil, propil, izo-propil (/-propil), butil, izo-butil (i-butil) ili tercijarni butil (f-butil). Poželjno, ukoliko A predstavlja C1-C5alkil grupu, A je metil.
Kada A predstavlja C7-C12benzilnu grupu, poželjno je da A predstavlja benzil grupu, -CHZ(C6H5). Ipak, C7-C12benzilna grupa može takođe biti supstituisana benzil grupa, kao što je to na primer -CH2(C6H3Me2). Najpoželjnije, A predstavlja benzil grupu.
Kada A predstavlja -Si(R<1>)3grupu svaka R<1>grupa je nazavisno odabrana, drugim recima, svaka od tri R<1>grupe u okviru jedne -Si(R<1>)3grupe može biti različita jedna od druge. Poželjno, R<1>je odabran od grupe koja sadrži metil, etil, propil, /-propil, butil, /-butil, f-butil, fenil, p-tolil i mezitil. Primeri odgovarajućih -Si(R<1>)3grupa uključuje trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), dietilizopropilsilil (DEIPS), izopropildimetilsilil (IPDMS), triizopropilsilil (TIPS),f-butildimetilsilil (TBDMS) it-butildifenilsilil (TBDPS). Poželjno, kada A predstavlja -Si(R<1>)3grupu, -Si(R<1>)3grupa je prostorno sprečena („glomazna") -Si(R<1>)3grupa kao što su to na primer DEIPS, IPDMS , TIPS, TBDMS ili TBDPS grupe.
Protekcija hidroksil grupe na C3putem alkilovanja se tipično obavlja reagovanjem estrona sa komponentom odabranom od reagensa alkilovanja, poželjno C1-C5alkil halogenida, poželjno metil halogenida, ili C7-C12benzilnog halogenida, poželjno benzil halogenida. Poželjno, halogeni atom sredstva za alkilovanje je bromid, hlorid ili jodid, najpoželjnije bromid ili jodid. Prema sadašnjem pronalasku, najpoželjnije sredstvo za alkilovanje je benzil bromid ili metil jodid, pri čemu je benzil bromid poželjnijji od metil jodida. Ipak, moguće je koristiti dialkil sulfat umesto C1-C5alkil halogenida, pri čemu alkil grupe sadrže 1-5 atoma ugljenika i gde alkil grupe poželjno metil (odnosno, poželjni dialkil sulfat je onda dimetil sulfat).
Protekcija 3-OH grupe sililovanjem se tipično obavlja reagovanjem estrona sa reagensom sililovanja, kakav je na primer silil hlorid, silil jodid ili silil triflat, u prisustvu baze, na primer amin baze.
Protekcija 3-OH grupe se tipično izvršava u prisustvu baze. Odgovarajuće baze su poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke, i uključuju na primer kalijum baze kao što je kalijum karbonat (K2C03), kalijum t-butoksid (KOfBu), kalijum heksametildisilazid (KHMDS) ili kalijum hidrid (KH), natrijum baze kao što su natrijum metoksid (NaOMe), natrijum t-butoksid (NaOtBu), natrijum heksametildisilazid (NaHMDS) ili natrijum hidrid (NaH), litijum baze kao što su litijum diizopropilamid (LDA), litijum tetrametilpiperidid (LiTMP) ili litijum heksametildisilazid (LiHMDS), amin baze kao što su trietil amin (Et3N), tetrametiletilen diamin (TMEDA), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), imidazol i 2,6-lutidin, i slično.
Biće jasno stručnjaku iz ove oblasti nauke da tip baze koja je poželjna u specifičnoj reakciji zavisi snažno od tipa reagenska alkilovanja ili sililovanja koje se koristi u navedenoj reakciji. Kada je, na pirmer, 3-OH grupa protektovana putem reakcije alkilovanje, npr., sa benzil bromidom kao reagensom alkilovanja, onda je manje poželjno korišćenje amin baze u toj reakciji. Kada je 3-OH grupa protektovana putem reakcije sililovanja, onda je manje poželjno korišćenje malog alkoksida kao baze, kao što je to na primer NaOMe.
Odgovarajući rastvarači za reakciju protekcije su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke, i uključuju na primer dimetilformamid (DMF), dihlorometan (DCM), etilacetat (EtOAc), toluen, acetonitril (MeCN), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilacetamid, dimetil karbonat (DMC), tetrahidrofuran (THF) i drugi etri, kao što su to na primer 1,4-dioksan, 2-metiltetrahidrofuran (2-MeTHF), metil /-butil etar (MTBE), 1,2-dimetoksietan (DME) i ciklopentil metil etar, smeše dva ili više od ovih rastvarača, i smeše ovih rastvarača sa različitim rastvaračima kao što je to na primer metanol (MeOH).
Reakcija može biti izvršena na ambijentalnoj temperaturi, na povišenoj temperaturi (npr., refluks), ili na niskoj temperaturi.
Kako će to biti jasno stručnjacima iz ove oblasti nauke, poželjni uslovi reakcije kao što su rastvarač i temperatura snažno zavise od prirode specifične reakcije, posebno od reagensa alkilovanja ili sililovanja i/ili tipa baze koja se koristi u navedenoj reakciji. Kada se, na primer, koristi benzil bromid kao reagens alkilovanja, K2CO3može biti upotrebljen kao baza a reakcija može biti izvršena u smeši DCM i MeOH (n.pr., 1:1 smeša) pri povišenoj temperaturi (refluks). Alternativno, takože sa benzil bromidom kao reagensko alkilovanja, može se upotrebiti NaOMe kao baza i reakcija može biti obavljena u smeši 2-metiltetrahidrofurana i metanola pri povišenoj temperaturi od oko 60°C. Kada se koristi metil jodid kao reagens alkilovanja, na primer K2C03može biti upotrebljen kao baza i reakcija može biti obavljena u DMF dok se održava temperatura na oko 20°C.
Ekstenzivno prečišćavanje proizvoda iz koraka (1a), dobijeni 3-protektovani estron derivat, nije neophodno pre konverzije u koraku (1b). U poželjnoj realizaciji, sirovi 3-protektovani estron derivat, npr., 3-protektovani estron derivat koji nije podvrgnut ekstenzivnom prečišćavanju, se koristi kao početni materijal za konverziju u 3-protektovani sili enol etar III.
Kako je gore opisano, u poželjnoj realizaciji, koraci (1a) i (1b) mogu biti izvršeni simultano ili u postupku ,,dve-reakcije-u jednom-loncu", npr., reakcijom estrona II sa bar dva ekvivalenta baze praćeno reakcijom sa bar dva ekvivalenta reagensa sililovanja (kao Što je na primer trimetilsilil hlorid ili trietilsilil hlorid) da bi se uveo A i B, ili, alternativno, reakcijom estronaIIsa bar dva ekvivalenta baze (kakva je na primer LDA), praćeno reakcijom sa jednim ekvivalentom agensa sililovanja (kao što je na primer trimetilsilil hlorid) da bi se uveo B, praćeno reakcijom sa jednim ekvivalentom agensa sililovanja (kakav je na primer benzil bromid) da bi se uveo A.
Korak ( 1b) : Konverzija 17- keto grupe
Korak (1b) se odnosi na konverziju keto funkcionalnosti na C17u korespondirajućem silil enol etru da se formira 3-protektovani -17-sili enol etar 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III.
B predstavlja -Si(R<2>)3grupu, pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži C-i-C6alkil grupu i C6-Ci2aril grupu. Kako je u gornjem tekstu objašnjeno za -Si(R<1>)3, svaka R<2>grupa u -Si(R<2>)3je nezavisno odabrana, drugim rečima, svaka od tri R<2>grupe u okviru -Si(R<2>)3grupe, može biti različita jedna od druge. Poželjno, R<2>je odabran od grupe koja sadrži metil, etil, propil, /-propil, butil, /-butil, f-butil, fenil, p-tolil i mezitil. Poželjnije, B je trimetilsilil (TMS) ili trietilsilil (TES) grupa. Najpoželjnije, B je TMS grupa.
Formiranje silil enol etraIIIse tipično obavlja reagovanjem 3-protektovanog estrona sa reagensom sililovanja, kao što je na primer silil hlorid ili silil triflat, u prisustvu baze. Poželjno, reagens sililovanja je trimetilsililhlorid (TMSC1), trimetilsililjodid (TMSI) ili trimetilsililtriflat (TMSOTf).
Odgovarajuće baze su poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke i uključuju, na primer, kalijum baze kao što su K2C03ili KH, natrijum baze kao što su NaH ili NaOMe, litijum baze kao što LiAIH4, LDA, LiTMP ili LiHMDS, amin baze kao što su Et3N, imidazol ili 2,6-lutidin, TMEDA, DBU i slično. U poželjnoj realizaciji, baza je LDA ili Et3N.
Odgovarajući rastvarači za silil enol etar konverziju su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke i uključuju, na primer, dimetilformamid (DMF), dihlorometan (DCM), toluen, tetrahidrofuran (THF) i druge etre kao Što su na primer 1,4-dioksan, 2-metiltetrahidrofuran (2-MeTHF), metil /-butil etar (MTBE), 1,2-dimetoksietan (DME) i ciklopentil metiletar, ili njihove smeše.
Kako će to biti jasno stručnjacima iz ove oblasti nauke, poželjni uslovi reakcije kao što su rastvarač i temperatura snažno zavise od prirode specifične reakcije, posebno od reagensa sililovanja i/ili tipa baze koja se koristi u navedenoj reakciji. Na primer, kada A predstavlja benzil a B je trimetilsilil (TMS), reakcija može biti izvršena na ambijentalnoj temperaturi sa TMSOTf kao reagensom sililovanja, Et3N kao bazom i toluenom ili DCM kao rastvaračem.
Ekstenzivno prečišćavanje silil enol etra III pre njegovog podvrgavanja sledećem koraku u postupku nije neophodno. U poželjnoj realizaciji, sirovi III, odnosno III koji nije podvrgnut ekstenzivnom prečišćavanju, se koristi kao početni materijal za korak (2).
Korak (2): Konverzija 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena III u 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu
Korak (2) se odnosi na konverziju silil enol etra III u a,|i-nazasićeni enon IV. Postoji nekoliko postupaka da se izvrši ova oksidacija.
Postupak ( a) : u prisustvu jod( V) vrste
U jednoj realizaciji sadašnjeg pronalaska, korak (2) postupka, odnosno konverzija III u IV, se obavlja u prisustvu jod(V) vrste. Poželjno navedena jod(V) vrsta je prisutna u količini od oko 0,001 mol% ili više na primer u količino od oko 0,1 mol% ili više, ili u količini od oko 0,5 mol% ili više, u odnosu sa jedinjenjem III.
U jednoj realizaciji jod(V) vrsta je prisutna u količini od oko 100 do oko 500 mol%
(oko 1 do 5 ekvivalenata), poželjno u količini od oko 100 do oko 300 mol% (oko 1 do 3 ekvivalenta), poželjnije u količini od oko 100 do oko 150 mol% (oko 1 do 1,5 ekvivalenta), Čak još poželjnije u količini od oko 100 do oko 130 mol% (oko 1 do 1,3 ekvivalenata), i najpoželjnije u količini od oko 100 mol% (oko 1 ekvivalent), u odnosu sa jedinjenjem III.
U sledećoj, poželjnijoj realizaciji, jod(V) vrsta je prisutna u količini od oko 100 mol% ili manje, poželjno u količini od oko 75 mol% ili manje, poželjnije u količini od oko 50 mol% ili manje, čak još poželjnije u količini od oko 30 mol% ili manje, i čak još poželjnije u količini od oko 20 mol% ili manje, sve u odnosu sa jedinjenjem III. Najpoželjnije, jod(V) vrsta je prisutna u količini od oko 15 mol% ili manje, poželjno oko 10 mol% ili manje, poželjnije oko 5 mol% ili manje, u odnosu sa jedinjenjem III.
U poželjnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzojevu kiselinu (IBX), 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS) i/ili njihove derivate. Jod(V) vrsta može biti generisanain situ.Kako je to poznato stručnjaku iz ove oblasti nauke, IBX može, na primer, biti generisanin situiz 2-jodobenzojeve kiseline i Oksona (2KHSO5 KHSO4 K2SO4), a IBS može, na primer, biti generisanin situiz 2-jodobenznsulfonske kiseline i Oksona.
Primer derivata IBXje „stabilizovani IBX" (SIBX), formulacija koja sadrži IBX, izoftalnu kiselinu i benzojevu kiselinu otkrivena kod Ozanne et al., Org. Lett. 2003, 5, 2903-2906, inkorporisan ovde putem reference. U poželjnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži stabilizovani IBX.
Drugi primeri IBX derivata su, između ostalih, 2,3,4,5-tetrafluoro-6-jodoksibenzojeva kiselina (FIBX), otkrivena od strane Richardson et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6529-6532, inkorporisan ovde putem reference, i 5-metoksi-3-metil-2-jodoksibenzojeva kiselina, otkrivena od strane Moorthv et al., Tetrahedron Let. 2008, 49, 80-84, inkorporisan ovde putem reference. Primer IBS derivata je 5-metil-2-jodoksibenzensulfonska kiselina (5-Me-IBS), otkrivena od strane Vamada, Spec. Chem. Mag. 2011, 31, 18-20, inkorporisan ovde putem reference. 5-Me-IBS može, na primer, biti generisanin situiz kalijum soli 5-metil-2-jodobenzensulfokiselne i Oksona.
U poželjnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži derivat formiran kompleksacijom IBX, IBS i/ili njihovih derivata sa ligandom, posebno sa dimetil sulfoksidom (DMSO) ili sa N-oksidom. Primeri odgovarajućih N-oksida su N-metilmorfolin-N-oksid (NMO), 4-metoksipiridin-N-oksid (MPO), trimetilamin-N-oksid, 2-pikolin-N-oksid i 4-fenilpiridin-N-oksid. Poželjno, ligand je odabran od DMSO, NMO, MPO ili kombinacije dva ili više od ovih liganda.
Navedeni derivati mogu biti formirani, na primer, mešanjem rastvora navedenog IBX, IBS i/ili njihovih derivata sa navedenim ligandom, opciono na povišenoj temperaturi.
U alternativnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži vrstu formiranu aktiviranje l205i/ili HI03u DMSO. U sledećoj alternativnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži vrstu formiranu kompleksacijom l205i/ili HI03sa ligandom, posebno sa N-oksidom kako je u gornjem tekstu opisano.
U sledećoj specifičnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS) i/ili njen derivat, kako je u gornjem tekstu opisano. IBS i/ili njegov derivat je onda poželjno prisutan u količini manjoj od 100 mol% (1 ekvivalent), na primer u količini od oko 0,001 do oko 50 mol%, poželjno oko 0,01 do oko 40 mol%, poželjnije oko 0,1 do oko 30 mol% a čak još poželjnije oko 0,5 do oko 20 mol% i najpoželjnije oko 1 do oko 10 mol%, sve u odnosu sa jedinjenjem III.
Odgovarajući rastvarači za konverziju III uIVu prisustvu jod(V) vrste su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke, u uključuju, na primer, dimetil sulfoksid (DMSO, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMS), N-metilpirolidon (NMP), acetonitirl, etilacetat, aceton ili njihovu smešu. Alternativno, smeša navedenih rastvarača sa drugim organskim rastvaračima kao što su, na primer, dihlorometan (DCM), hloroform ili fluorobenzen može biti upotrebljena. U poželjnoj realizaciji, rastvarač je odabran od grupe koja sadrži DMSO, DMF, DMA, NMP i njihovu kombinaciju, i kombinaciju DMSO, DMF, DMA i/ili NMP sa jednim ili više organskih rastvarača, kao što su na primer DCM, hloroform ili fluorobenzen. U sledećoj poželjnoj realizaciji, reakcija se izvršava u DMSO ili u smeši DMSO sa jednim ili više organskih rastvarača, kao što su, na primer, DCM, hloroform ili fluorobenzen. U još jednoj poželjnoj realizaciji, reakcija se izvršava u DMF ili u smeši DMF sa jednim ili više organskih rastvarača, kao što su, na primer, DCM, hloroform ili fluorobenzen.
Reakcija može biti izvršena na ambijentalnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi.
Kako će biti jasno stručnjacima iz ove oblasti nauke, poželjni uslovi reakcije kao što su rastvarač i temperatura snažno zavise od prirode specifične reakcije, posebno od tipa jod(V) vrste koji se upošljava u reakciji.
Konverzija III uIVu prisustvu jod(V) vrste, posebno u prisustvu IBX, IBS i/ili njihovih derivata, se odigrava na vrlo Čist način sa minimalnim, ukoliko ga uopšte ima, formiranjem sporednih proizvoda. JedinjenjeIVse dobija sa dobrim prinosom i čistoćom.
Postupak ( B) : u prisustvu tranzicionog metala
U sledećoj realizaciji sadašnjeg pronalaska, korak (2) postupka, odnosno konverzija III u IV, se obavlja u prisustvu jedinjenja tranzicionog metala, pri čemu je jedinjenje tranzicionog metala prisutno u količini od 0,1 do 50ml% u odnosu sa jedinjenjem III.
Poželjno, jedinjenje tranzicionog metala sadrži paladijum (Pd) jedinjenje, a još poželjnije, tranzicioni metal je paladijum jedinjenje. Primeri paladijum jedinjenja su paladijum-crno, Pd(OH)2na uglju (Pd(OH)2/C, takođe poznat kao Pearlman-ov katalizator), Pd(dba)2ili Pd(OAc)2. Paladijum jedinjenje može takođe biti ligand-stabilizovano paladijum jedinjenje, pri čemu je paladijum stabilizovan sa, na primer, bidentat azotom ili karben ligandom, kao što su, na primer, paladijum stabilizovan sa 1,10-fenantrolinom, 2,9-dimetil-1,10-fenantrolinom (neoukurpoin), 2,2'-bipiridionom, itd. Paladijum jedinjenje može biti paladijum(O) ili paladijum(ll) jedinjenje. U poželjnoj realizacij, paladijum jedinjenje sadrži paladijum(ll) jedinjenje, kao što to na primer paladijum{ll) acetat, Pd(OAc)2. Najpoželjnije, jedinjenje tranzicionog metala je paladijum(ll) acetat.
Jedinjenje tranzicionog metala može biti prisutno u količni od 0,1 do oko 50 mol%, ili u koičino od oko 0,1 do oko 30 mol%, oko 0,5 do oko 20 mol%, oko 1 do oko 15 mol%, ili oko 3 do oko 10 mol%, u odnosu sa jedinjenjem III. Najpoželjnije, jedinjenje tranzicionog metala je prisutno u količino od oko 1 do oko 5 mol% u odnosu sa III.
Reakcija može takođe biti obavljena u prisustvu oksidacionog sredstva (oksidanta) da bi se olakšala reoksidacija tranzicionog metala. Prisustvo oksidanta je posebno poželjno kada je jedinjenje tranzicionog metala paladijum(O) jedinjenje, ili kada je paladijum(ll) jedinjenje prisutno u substehiometrijskoj količini, odnosno u količini manjoj od 1-og ekvivalenta, u odnosu sa jedinjenjem III.
Kada se reakcija obavlja u prisustvu oksidanta, oksidant je poželjno prisutan u količini od oko 1 ekvivalent (oko 100 mol%) ili više, u odnosu sa jedinjenjem III. Količina prisutnog oksidanta može biti u rasponu, na primer, od oko 1 do oko 3 ekvivalenta, poželjno od oko 1 do oko 2 ekvivalenta i poželjnije od oko 1 do oko 1,5 ekvivalenta, u odnosu sa količinom jedinjenja III.
Odgovarajući oksidanti su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke, i uključuju, na primer, molekularni kiseonik (O2), bakar(ll) acetat (Cu(OAc)2), alil metil karbonat,t-butilhidroperoksid (TBHP), N-metilmorfolin-N-oksid (NMO) i slične N-okside, benzohinon, i slično. U poželjnoj realizaciji, oksidant je bakar(ll) acetat. U sledećoj poželjnoj realizaciji, oksidant je alil metil karbonat. U sledećoj poželjnoj realizaciji, oksidant je 02.
Na primer, reakcija može biti obavljena u 02-atmosferi. Onda je poželjno da se ova reakcija izvrši na atmosferskom pritisku (oko 1 bar), ipak, izvršenje reakcije u 02-atmosferi pri povišenom pritisku je takođe moguće. Alternativno, reakcija može biti obavljena korišćenjem O2iz vazduha kao oksidanta. Reakcija se onda izvršava u atmosferi vazduha, bilo pri atmosferskom pritisku ili povišenom pritisku. Dodatno tome, reakcija može biti obavljena u „razblaženom vazduhu", kakav je, na primer, 8% 02u azotu (N2) pri povišenom pritisku, na primer, pri pritisku od oko 10 bara ili više. U specifičnoj realizaciji, reakcija se izvršava u 02-atmosferi ili vazdusnoj atmosferi, opciono pri povišenom pritisku. U sledećoj specifičnoj realizaciji, reakcija se izvršava u atomsferi „razblaženog vazduha" (npr., oko 8% 02u N2) pri povišenom pritisku (npr., oko 10 bara ili više).
Odgovarajući rastvarači za konverzijuIIIu IV u prisustvu jedinjenja tranzicionog metala, posebno paladijum jedinjenja, su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke, i uključuju, na primer, dimetil sulfoksid (DMSO), sulfolan, itd. Dodatno tome, smeša navedenih rastvarača sa na primer DCM ili hloroformom može takođe biti upotrebljena. U poželjnoj realizaciji, reakcija se izvršava u DMSO, ili u smeši DMSO sa jednim ili više organskih rastvarača, kao što su to na primer DCM ili hloroform.
Reakcija može biti izvršena na ambijentalnoj temperaturi ili pri povišenoj temperaturi.
KonverzijaIIIu IV u prisustvu tranzicionog metala, posebno u prisustvu paladijum jedinjenja, posebno Pd(OAc)2 teče na vrlo čist način sa minimalnim, ukoliko ga uopšte ima, formiranjem sporednih proizvoda. Jedinjenje IV se dobija sa dobrim prinosom i čistoćom.
Korak (3): Redukcija 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV
da se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17B-ol V, pri čemu A
predstavlja protektivnu grupu
Korak (3) se odnosi na redukciju 17-keto funkcionalnosti da se formira V, i navedena redukcija 17-keto grupa može biti obavljena kako je to otkriveno u VVO 2004/041839. Navedena redukcija se poželjno obavlja reagovanjem 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV sa redukcionim sredstvom odabranim od grupe metal hidrid jedinjenja, gde navedena metal hidrid jedinjenja poželjno sadrže LiAIH4, AIH3, NaBH4, NaBH(OAc)3, ZnBH4, i NaBhVCeCb. Najpoželjnije metal hidrid jedinjenje je NaBH4/CeCI3. Poželjnija redukciona sredstva koja se ovde koriste su ona koja će obezbediti hemo- i stereo-selektivnu redukciju 17-keto grupe u korist p pozicije. Iz tog razloga, najpoželjnije hemo- i stereo-selektivno redukciono sredstvo koje se ovde koristi je NaBH4u kombinaciji sa CeCI3hidratom, poželjno heptahidratom.
Naročito je poželjno suspendovati 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV i CeCI3heptahidrat u smeši protonskog rastvarača, poželjno MeOH i THF, i da se smeša meša na sobnoj temperaturi, poželjno oko 1 sat. Poželjni zapreminski odnos MeOH prema THF je 2:1 do 4:1. Onda se smeša ohladi, poželjno do 0°-5°C, i NaBH4se doda u malim porcijama uz održavanje temperature ispod 8°C. Nakon određenog vremenskog perioda, poželjno 2 sata, dodaju se 1 N NaOH i DCM. Nakon 30 minuta mešanja, slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrakuje sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišu da se dobije proizvod bele boje u čvrstom stanju.
Ipak, još je poželjnije da se stiša reakciona smeša sa kiselinom, poželjno 2 N HCI, da se uklone rastvarači destilacijom pod vakuumom na oko 30°C do oko 40°C i da se doda toluen. Poželjno, temperatura se onda podiže do oko 70°C da se izazove faza separacije. Organska faza se onda odvaja, opere sa vodenim rastvorom Na2C03i vodom. Konačna organska faza se osuši azeotropnom destilacijom, ohladi do oko 50°C i koristi u sledećem koraku.
Korak (4): Protekcija 17-OH grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola V
dase formira3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen VI,pri čemu suAi C
protektivne grupe
Korak (4) postupka se odnosi na protekciju hidroksil grupe na 17-poziciji V sa protektivnom grupom C, pri čemu je C protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži monofunkcionalne alifatične hidroksil protektivne grupe, odnosno monofunkcionalne protektivne grupe koje su odgovarajuće za protekciju alifatične hidroksil grupe. Ove protektivne grupe su poznate stručnjacima iz ove oblasti nauke, i opisane, na primer, kod P.J. Kocienski, „Protecting Groups", 3rd ed, Georg Thieme Verlag, New York 2005, i T.W. Greene et al., „Protective Groups in Organic Svnthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Korak (4) može, na primer, biti izvršen kako je otkriveno u WO 2004/041839.
U poželjnoj realizaciji, C je acetil protektivna grupa. 17-OH grupa je poželjno protektovana acetilovanjem korišćenjem reagensa odabranog od anhidrida sirćetne kiseline ili acetil hlorida. Poželjno se koristi anhidrid sirćetne kiseline.
Naročito je poželjno tretirati rastvor jedinjenja u piridinu sa anhidridom sirćetne kiseline i 4-dimetilaminopiridinom. Smeša se meša neko vreme. Poželjno nakon 2 sata na sobnoj temperaturi se uklanjaju isparenja. Ostatak se rastvori u etilacetatu (EtOAc) i rezultirajući rastvor se opere sa vodom i slanim rastvorom. Rastvor se osuši korišćenjem natrijum sulfata i koncentriše da se dobije sirovi proizvod. Rekristalizacija iz smeša organskih rastvarača, poželjno etilacetata, heptana i etanola daje proizvod bele boje u čvrstom stanju.
Alternativno, reakcija se može obaviti sa trialkilaminom, poželjno trietilaminom, acetil halidom (oko dva ekvivalenta), poželjno acetil hloridom (oko 1,5 ekvivalenta) u toluenu na oko 25°C do oko 60°C, poželjno oko 40°C do oko 50°C. Obavljanje reakcije se onda nastavlja pranjem sa vodom, vodenom kiselinom i vodenom bazom. Prečišćavanje proizvoda se onda postiže kristalizacijom, odnosno uklanjanjem toluena destilizacijom, rastvaranjem sirovog proizvoda u etilacetatu i zagrevanjem ovog rastvora do oko 70°C do oko 80°C. Ovom zagrejanom rastvoru se dodaju male porcije etanola da se izazove kristalizacija (poželjni odnos etilacetata prema etanolu je oko 1 do oko 8).
Korak(5): Oksidacija ugljenik-ugljenik dvogube veze prstena D 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraena VI da se formira protektovani estetrol VII, pri čemu su A i C protektivne grupe
Korak (5) se odnosi na oksidaciju ugljenik-ugljenik dvogube veze prstena D da se formira protektovani estetrol VII, i poželjn ose izvršava kako je to otkriveno u VVO 2004/041839.
Oksidacija ugljenik-ugljenik dvogube veze u prstenu D se obavlja sa oksidacionim sredstvom koje obezbeđuje selektivnu c/s-hidroksilaciju ugljenik-ugljenik dvogube veze. Poželjno, oksidaciono sredstvo je osmijum tetroksid (OSO4) a još poželjnije je oksidaciono sredstvo osmijum tetroksid imobilisan u PVP (Os04-PVP) koji se koristi u katalitičkoj količini (videti, G. Cainelli et al., Svnthesis 1989, 45-47) u kombinaciji sa ko-oksidantom odabranim od trimetilamin-N-oksida, N-metil morfolin-N-oksida ili vodonikperoksida, poželjno trimetilamin-N-oksida. Poželjnije, Os04-PVP i trimetilamin-N-oksid se koriste sa THF kao rastvaračem.
Naročito je poželjno dodati Os04-PVP zagrejanom rastvoru jedinjenja pripremljenog u prethodnom koraku u THF. Poželjno, dodavanje se obavlja na 50°C praćeno dodavanjem trimetiamin-N-oksida. Poželjno, dodavanje trimetilamin-N-oksida se obavlja u porcijama tokom 1-og sata. Smeša se meša na ovoj temperaturi neko vreme. Poželjno, nakon 12 sati smeša se ohladi do sobne temperature i filtrira. Isparenja se uklanjaju i ostatak se rastvori u etilacetatu i doda se voda. Vodeni sloj se zakiseli i slojevi se odvajaju. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etilacetatom. Kombinovani ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Rezultirajući ostatak se pretvara u prašak heptanima i etilacetatom da se dobije proizvod kao beli talog koji se izdvaja filtriranjem Proizvod se prečisti rekristalizacijom iz smeše organskih rastvarača, poželjno etilacetata, heptana i etanola da se dobije proizvod bele boje u čvrstom stanju.
Korak 6: Uklanjanje protektivnih grupa Ai C da seformiraestetrol I
Korak (6) postupka se odnosi na uklanjanje protektivnih grupa A i C da se formira estetrol I, i poželjno se obavlja kako je otkriveno u VVO 2004/041839. VVO 2004/041839 otkriva da ne mogu sve protektivne grupe biti uklonjene bez škodljivih efekata na dobijeni proizvod.
Kada A predstavlja C1-C5alkil grupa, uklanjenje protektivne grupe se poželjno obavlja korišćenjem BBr3. Kada A predstavlja C7-C12benzilnu grupu, uklanjanje protektivne grupe se poželjno obavlja korišćenjem katalitičkih uslova hidrogenacije, na primer Pd/H2, što je dobro poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke.
Naročito je poželjno da se rastvori protektovani estetrolVIIu protonskom rastvaraču, poželjno metanolu. Konverzija se onda izvršava na ambijentalnoj temperaturi u prisustvu katalitičke količine Pd/C (npr. 10%) na uglju (npr., kao obavljena suspenzija u metanolu) u atmosferi vodonika, poželjno 1 atmosfera.
Uklanjanje protektivne grupe C je efektivno korišćenjem protonskog rastvarača kao što je metanol i baze, poželjno K2CO3, da se dobije prinos estetrola.
Alternativno, redosled dva gornja koraka deprotekcije može biti obrnut. Tako, kompletna deprotekcija može biti postignuta prvo uklanjanjem protektivne grupe C, praćeno katalitičkom hidrogenacijom da se ukloni protektivna grupa A, gde A predstavlja protektivnu C7-Ci2benzilnu grupu. Procedure su identične sa onim koje su u gornjem tekstu opisane. Ipak, poželjno je prvo ukloniti protektivnu grupu A a potom protektivnu grupu C.
Prema tome, u poželjnoj realizaciji koraka (6), prvo se uklanja protektivna grupa A da se formira 17-OC protektovani estetrolVIII,a potom se uklanja protektivna grupa C da se formira estetrol I, kako je to opisano u Šemi 10.
Prema najpoželjnojoj realizaciji koraka (6), reakcije deprotekcije, odnosno uklanjanje A i C, se obavlja u jednom koraku ukoliko je A protektivna C7-C12benzilna grupa. Poželjno, jedinjenje VII se rastvori u C1-C3alkil alkoholu, poželjno metanolu, i podvrgne se hidrogenaciji na sobnoj temperaturi. Nakon toga se jedinjenje VIII poželjno koristi za potonji korak, odnosno uklanjanje C kako je to u gornjem tekstu opisano.
Postupak sinteze 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV
U drugom aspektu pronalaska, pronalazak se odnosi na postupak sinteze 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu, koji se sastoji od koraka: (1) konverzije estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III, pri
čemu A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R2)3; i
(2) konverzije 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena III u 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu, pri čemu se konverzija III u IV obavlja u prisustvu jod(V) vrste, i pri čemu je jod(V) vrsta prisutna u količini od oko 0,1 mol% ili više u odnosu sa jedinjenjem
ili;
pri čemu A predstavlja protektivnu grupu odabranu iz grupe koja sadrži C1-C5alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6 alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; i B predstavlja -Si(R<2>)3, pri
čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6 alkil grupu i C6-Ci2aril grupu.
Navedeni postupak je prikazan u Šemi 11.
U poželjnoj realizaciji, jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzojevu kiselinu (IBX), stabilizovano 2-jodoksibenzojevu kiselinu (SIBX), 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS), i/ili njihove derivate. Detaljno otkriće ovog postupka prema pronalasku je opisano u gornjem tekstu, u koraku (1) i koraku (2) postupka sinteze estetrola.
Primeri
Generalno
Koriste se sledeći postupci i materijali za utvrđivanje.<1>H-NMR spektra se beleži na Varian 200 MHz aparaturi u CD3OD ili CDCI3. DSC se meri korišćenjem Mettler Toledo DSC822 aparature.
HPLC-MS se obavlja korišćenjem Hevvlett Packard 1100 series (kolona: Discoverv C18 (150 x 4,6 mm) Supelco; mobilna faza: Rastvor A/Rastvor B = 70/30 (5 min) ->
(10 min) -» 10/90 (5 min); protok 1 ml/min; UV: 280 nm; T = 22°C; MS: API-ES negativno; Rastvor A: 9,65 g NH4OAc, 2250 ml_ H20, 150 ml_ MeOH, 100 ml_ CH3CN; Rastvor B: 9,65 g NH4OAc, 250 ml_ H20, 1350 ml_ MeOH, 900 ml_ CH3CN).
Reverzna faza HPLC se obavlja korišćenjem UV detekcije na 230 nm, tri različita izokratična postupka, sva pri protoku od 1 mL/min i na ambijentalnoj temperaturi. Postupak A koristi 250 x 4,6 mm Supelcosil LC-ABZ kolonu (medijum polarnost) i metanol/20 mM vodeni fosfatni pufer pH 3,8 u 80/20 odnosu. Postupak B koristi 250 x 4 mm Nucleosil C-18 kolonu i H20/MeOH/acetonitril u odnosu 15/50/35, koja sadrži 50 mM amonijum acetata. Postupak C koristi 250 x 4 mm Nucleosil C-18 kolonu i metanol/20 mM vodeni fosfatni pufer pH 3,8 u odnosu 80/20.
Primer 1: 3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10)- trien- 17- on ( 3- protektovani estron, A je benzil)
Suspenziji estrona (II; 100 g, 0,370 mol) i K2C03(160 g, 1,16 mol) u DCM/MeOH (800 mL, 1:1 v/v odnos) na sobnoj temperaturi (RT) se doda benzil bromid (132 ml_, 1,10 mol) u jednoj porciji. Rezultirajuća smeša se refluksuje 16 sati (50% konverzija nakon 4 sata prema TLC). Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature (RT) i čvrsti oblici se izdvajaju filtriranjem. Filter-kolač se opere sa MeOH. Rastvor se koncentriše (do ukupne zapremine od oko 300 mL). Talog koji se formira se sakupi filtriranjem i opere sa heptanima da se dobije beli čvrsti oblik. Filtrat se dalje koncentriše (do ukupne zapremine od 100 mL) i pretvara u prašak sa heptanom. Rezultirajući talog se izdvaja filtriranjem i kombinuje sa prvom šaržom proizvoda. Proizvod (153 g, maks. 0,370 mol) i dalje sadrži tragove benzil bromida ali se koristi bez daljeg prečišćavanja. Proizvod može biti prečišćen rekristalizacijom iz DCM/MeOH (1/2).
TLC: Rf= 0,5 (heptani/etilacetat = 4/1); HPLC-MS: 91%; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,60-7,24 (m, 5H), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, Ji= 2,6 Hz, J2= 8,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,66-2,01 (m, 5H), 1,77-1,47 (m, 8H), 0,99 (s, 3H) ppm.
Primer 2: 3- Benziloksi- 17- trimetilsililoksi- estra- 1, 3, 5( 10), 16- tetraen ( jedinjenje III, A je
benzil, B je trietilsilil)
3-Benziloksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (3-protektovani estron, A je benzil; 238 mg, 0,660 mmol) se rastvori u DCM (10 mL). Dodaju se Et3N (0,166 mL, 1188 mmol) i
TMS-Otf (0,143 mL, 0,792 mmol) i rastvor se meša na ambijentalnoj temperaturi 1 sat. Prema TLC (alumina, heptan/etilacetat 4/1 plus Et3N). Celokupni sadržaj boce se transferiše na malu kolonu bazne alumine (tip II) i elutuje sa heptan/etilacetat 4/1 plu Et3N. Proizvod se dobija kao beli čvrsti oblik (248 mg, 87%).
Primer 3: 3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on ( jedinjenje IV A je benzil)
Nestabilizovani IBX (1,0 g; 3,6 mmol), katalitička količnia trimetilamin-W-oksida (40 mg, 10 mol%) i 3A molekularna sita (100 mg) se dodaju 10 mL suvog DMSO.
Doda se fluorobenzen rastvor koji sadrži oko 2,8 mmol sirovog (94% GC) benzilestron-trimetilsilil enol etra III (4,5 mL, korespondirajuće sa 1,0 g ketona), pružajući naglo očvršćivanje reakcione smeše zbog nataloženog supstrata. Blago zagrevanje do 40-45°C je neophodno za rastvaranje. Nakon 1h, HPLC pokazuje čistu konverziju enol etra u enon uz prisustvo nešto ketona zbog povoljne hidrolize.
Primer 4: 3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on ( jedinjenje IV, A je benzil)
Stabilizovana 2-jodoksibenzojeva kiselina (SIBX, 0,5 g; 0,8 mmol oksidant) se rastvori u 4 mL anhidrovanog DMSO koji sadrži 0,8 mL amin-/V-oksid ko-katalizator. Ove smeše se prethodno inkubiraju 30 minuta na ambijentalnoj temperaturi. Ovom rastvoru se doda rastvor benzilestron-trimetilsilil enol etar III (0,215 g; 0,5 mmol) u 1 mL anhidrovanom fluorobenzenu. Očvrsnuta smeša se zagreva blago na 30-35°C da omogući mešanje. Nakon 20-30 minuta reakcione smeše postaju homogene. HPLC analiza pokazuje čistu konverziju enol etra u enon, sa u nekim slučajevima prisutno nešto ketona zbog hidrolize. Rezultati su dati sumarno u Tabeli 1.
Primer 5:3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on ( jedinjenje IV, A je benzil)
Stabilizovana 2-jodoksibenzojeva kiselina (SIBX, 0,5 g; 0,8 mmol oksidant) se rastvori u 4 mL anhidrovanog dimetilformamida (DMF) koji sadrži 0,8 mmolN-metilmorfolin-A/-oksid ko-katalizator. Ove smeše se prethodno inkubiraju 30 minuta na ambijentalnoj temperaturi. Ovom rastvoru se doda čvrsti benzilestron-trimetilsilil enol etar III (0,215 g; 0,5 mmol). Reakciona smeša se agituje 1 sat na ambijentalnoj temperaturi a onda dalje zagreva na 40°C. Ukupno vreme reakcije je 2 sata. Rezultati su dati sumarno u Tabeli 2.
Primer 6: 3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on ( jedinjenja IV, A je benzil)
Boca od 8 mL opremljena štapićem za mešanje se napuni pod vazduhom sa jedinjenjem III (A je benzil, B je trimetilsilil); 50 mg, 0,116 mmol), paladijum acetatom (2,6 mg, 0,116 mmol), i DMSO (suvi, 0,9 mL), hloroformom (0,1 mL). Boca se prečisti sa čistim gasom kiseonika i drži pod atmosferom kiseonika u balonu. Smeša se meša na 35°C preko noći. Dobijena je kompletna konverzija prema TLC (Si,n-heptan/etilacetat 4/1). Dobijena je čista konverzija u željeni proizvod prema HPLC.
Boca od 8 mL opremljena štapićem za mešanje se napuni pod vazduhom sa jedinjenjem III (A je benzil, B je trimetilsilil); 100 mg, 0,231 mmol), paladijum acetatom (5,19 mg, 0,023 mmol), i DMSO (suvi, 0,9 mL), DCM (0,1 mL). Boca se prečisti sa čistim gasom kiseonika i drži pod atmosferom kiseonika u balonu. Smeša se meša na 35°C preko noći. Dobijena je kompletna konverzija prema TLC (Si,n-heptan/etilacetat 4/1). Dobijena je čista konverzija u željeni proizvodIVprema HPLC.
Primer 7:3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- on ( jedinjenje IV A je benzil)
Benzilestron-trimetilsilil enol etar III (0,20/0,215 g; 0,5 mmol) i alil metil karbonat (0,115 mL; 1,0 mmol) se mešaju sa 4,5 mL anhidrovanog acetonitrila. Stok paladijum acetat rastvora (0,25 mL; 5 pmol; 1 mol%) u acetonitrilu se doda i smeša se meša u atmosferi argona na 75°C. HPLC analiza nakon 67 sati pokazuje kompletnu konverziju enol etra sa 51 % selektivnosti za enon IV.
Primer 8: 3- Benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen- 17- ol ( jedinjenje V, A je benzil)
Rastvoru 3-benzil-dehidroestrona (jedinjenje IV; A = benzil; 58 g, 162 mmol) u smeši MeOH (900 mL) i THF (200 mL) na sobnoj temperaturi se doda CeCI3heptahidrat (66,4 g, 178 mmol). Nakon mešanja 1 sat smeša se ohladi na 0-5°C korišćenjem led/vodeno kupatilo. Onda se doda u malim porcijama NaBH4(12,2 g, 324 mmol) uz održavanje temperature ispod 8°C. Nakon mešanja 2 sata na 0-5°C (TLC pokazuje daje reakcija obavljena) dodaju se 1 N NaOH (300 mL) i DCM (1 1) i smeša se meša<1>/4 sata na sobnoj temperaturi. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrakuje sa DCM (200 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (Na2S04) i koncentrišuin vacuoda se dobije beličasti čvrsti oblik (55,0 g, 152,8 mmol, 94%).
TLC: Rf= 0,25 (heptani/etilacetat = 4/1); HPLC-MS: 93% p-izomer, 2% a-izomer; DSC: Mp. (tačka topljenja) 149,7°C, čistoća 96,6%;<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 7,48 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J, = 2,8 Hz, J2= 8,6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,79 (dd, 1H, J1= 1,8 Hz, J2= 3,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,48 (d, 1H, J = 7,6), 2,96 (m, 2H), 2,46-1,64 (m, 9H), 0,93 (s, 3H) ppm.
Primer 9: 17- Acetiloksi- 3- benziloksi- estra- 1, 3, 5( 10), 15- tetraen ( jedinjenje Vi, A je
benzil, C je acetil)
Rastvor 3-benziloksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ola (jedinjenje V; A = benzil; 55,0 g, maks. 153 mmol) u piridinu (400 mL) se tretira sa Ac20 (50 mL, 0,53 mol) i 4-dimetilaminopiridinom (1,5 g, 12,3 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi (TLC pokazuje da je reakcija kompletirana). Koncentriše sein vacuo.Ostatak se rastvori u EtOAc (400 mL), opere sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (150 mL), osuši (Na2S04) i koncentrišein vacuoda se dobije prinos žutog čvrstog oblika (54,0 g, 49,8 mmol, 88%). Proizvod se prečisti rekristalizacijom iz heptani/EtOAc/EtOH (1:0,5:1) da se dobije beli čvrsti oblik (45,0 g, 112 mmol, 73%). TLC: Rf= 0,6 (heptani/etilacetat = 4/1); HPLC-MS: 98% p-izomer, 1% a-izomer, 1,3% p-estradiol; DSC: Mp. (tačka topljenja) 122,8°C, čistoća 99,8%;<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5 7,44 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J1= 2,6 Hz, J2= 8,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,78 (dd, 1H, J1= 1,4 Hz, J2= 3,2 Hz), 5,45 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,40-1,54 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 0,93 (s, 3H) ppm.
Primer 10: 17- Acetil- 3- benzil estetrol ( jedinjenje VII, A je benzil, C je acetil)
Os04: na PVP (9 g, -5%w/wOs04na PVP, pripremljeno prema Cainelli et al.Synthesis1989, 45-47 se doda rastvoru 17-acetiloksi-3-benziloksi-estra-1,3,5(10), 15-tetraena (jedinjenje VI; A = benzil, C = acetil; 45 g, 112 mmol) u THF (450 mL) i smeša se zagreva na 50°C. Doda se u porcijama tokom 2 sata trimetilamin-N-oksid dihidrat (24,9 g, 224 mmol). Nakon mešanja 36 sati na 50°C (TLC pokazuje da je reakcija kompletirana) reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Čvrsti oblici se odvajaju filtriranjem, operu sa THF (100 mL) i filtrat se koncentriše. Ostatak se uvodu u EtOAc (250 mL) i doda se voda (250 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa 1 N HCI (oko 10 mL). Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrakuje sa EtOAc (150 mL). Organski slojevi se kombinuju, osuše (Na2S04) i koncentrišuin vacuo.Ostatak se pretvara u prašak sa heptani/EtOAc (1:1, 100 mL), meša 2 sata i rezultirajući beli talog se odvaja filtriranjem da se dobije proizvod kao beli čvrsti oblik (41 g, 94 mmol, 84%). Proizvod se prečisti rekristalizacijom iz heptani/etilacetat/EtOH (2:1:1) tri puta da se dobije beli čvrsti oblik (21 g, 48,2 mmol, 43%).
HPLC-MS: 99,5% paa-izomer; DSC: Mp. (tačka topljenja) 159,3°C, čistoća 98,7%;<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 7,49 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J, = 2,6 Hz, J2= 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,45 (d, 1H, J = 4,4), 4,11 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,95 <m, 2H), 2,46-1,64 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), ppm.
Primer 11:17- Acetil estetrol ( jedinjenje VIII; C je acetil)
Rastvoru 17-acetil-3-benzil estetrola (jedinjenje VII; A = benzil, C = acetil; 21 g, 48,2 mmol) u MeOH (600 mL, HPLC-stepen) se doda obavljena suspenzija 10% Paladijuma na aktiviranom uglju (2 g) u metanolu (50 mL). Smeša se postavi pod atmosferu H2na 1 atm. i meša 24 sata (TLC pokazuje da je reakcija kompletirana) na sobnoj temperaturi. Filtrira se preko Celite<®>i filter kolač se opere sa MeOH (200 mL). Filtrate se koncentrišein vacuoda se dobije 17-acetil estetrol kao beli čvrsti oblik (15 g, 43,4 mmol, 90%).
TLC: Rf= 0,2 (heptani/etilacetat = 1/1); HPLC-MS: 99,2%, DSC: Mp. (tačka topljenja) 212,2°C, čistoća 98,9%;<1>H-NMR (200 MHz, CD3OD) 6 7,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,60 (dd, 1H, Jt= 2,6 Hz, J2= 8,8 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,81 (dd, 1H, Ji= 3,4 Hz, J2= 6,4 Hz), 4,07 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,37-1,37 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 0,91 (s, 3H) ppm.
Primer 12: Estetrol
17-Acetil-estetrol (jedinjenje VIII; C = acetil; 15 g, 43,4 mmol) i K2C03(6 g,. 43,4 mmol) se suspenduju u MeOH (500 mL, HPLC-stepen) i mešaju 4 sata na sobnoj temperaturi (TLC pokazuje da je reakcija kompletirana). Rastvarači isparavajuin vacuo.Dodaju se voda (200 mL) i CHCI3(70 mL) i smeša se meša i neutrališe sa 0,1 N HCI (50 mL). Proizvod se sakupi filtriranjem, opere sa vodom (100 mL) i CHCI3(100 mL) da se dobije estetrol u čvrstom stanju bele boje (12,2 g, 40,1 mmol, 92,5%) nakon sušenja na 40°C u vazduhom-ventilisanoj peći. TLC: Rf= 0,05 (heptani/etilacetat = 1/1); HPLC-MS: 99,1%, DSC: Mp. (tačka topljenja) 243,7°C, čistoća 99,5%;<1>H-NMR (200 MHz, CD3OD) 5 7,14 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,61 (dd, 1H, J1= 2,6 Hz, J2= 8,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,83 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 5,2), 3,38 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,68-1,24 (m, 5H), 0,86 (s, 3H) ppm.

Claims (16)

1. Postupak pripremanja estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17fi-tetraola I,naznačen time,što se sastoji od koraka: (1) konverzija estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III, pn čemu A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R<2>)3; (2) konverzija 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena III u 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu; (3) redukcija 17-keto grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV da se formira 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol V, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu; (4) protekcija 17-OH grupe 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ola V da se formira 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen (VI), pri čemu A i C predstavljaju protektivne grupe; (5) oksidacija ugljenik-ugljenik dvogube veze prstena D 3-A-oksi-17-C-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraenaVIda se formira protektovani estetrolVII,pri čemu A i C predstavljaju protektivne grupe; i (6) uklanjanje protektivnih grupa A i C da se formira estetrol I; pri čemu: A je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži CrC5alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; B je -Si(R<2>)3, pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži Ci-C6alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; pri čemu alkil takođe uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, metilciklobutil i cikloheksil; i C je protektivna grupa odabrana od grupe koja sadrži monofunkcionalne protektivne grupe koje su pogodne za protekciju alifatične hidroksil grupe; i pri čemu se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jod (V) vrsta; ili pri čemu se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jedinjenja tranzicionog metala, i pri čemu je jedinjenje tranzicionog metala prisutno u količini od 0,1 mol% do 50 mol% u odnosu sa jedinjenjem III.
2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jod(V) vrste, i pri čemu je jod(V) vrsta prisutna u količini od 0,1 mol% ili više u odnosu sa jedinjenjem III.
3. Postupak prema zahtevu 2,naznačen time,što jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzojevu kiselinu (IBX), stabilizovanu 2-jodoksibenzojevu kiselinu (SIBX), 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS), 2,3,4,5-tetrafluoro-6-jodoksibenzojevu kiselinu (FIBX), 5-metoksi-3-metil-2-jodoksibenzojevu kiselinu ili 5-metil-2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (5-Me-IBS).
4. Postupak prema zahtevu 2 ili zahtevu 3,naznačen time,što jod(V) vrsta sadrži vrstu formiranu kompleksacijom IBX ili IBS sa ligandom, posebno sa DMSO ili sa N-oksidom.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-4,naznačen time,što jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS), i pri čemu je IBS prisutna u količini od 0,1 mol% do 50 mol% u odnosu sa jedinjenjem III.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-5,naznačen time,što je rastvarač u koraku (2) odabran od grupe koja sadrži DMSO, DMF, DMA, NMP, njihovu kombinaciju, i kombinaciju DMSO, DMF, DMA i/ili NMP sa jednim ili više organskih rastvarača.
7. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se korak (2) postupka obavlja u prisustvu jedinjenja tranzicionog metala, i pri čemu jedinjenje tranzicionog metala predstavlja paladijum jedinjenje.
8. Postupak prema zahtevu 7,naznačen time,što paladijum jedinjenje predstavlja paladijum(ll) jedinjenje.
9. Postupak prema zahtevu 7 ili zahtevu 8,naznačen time,što jedinjenje tranzicionog metala sadrži paladijum(ll) acetat (Pd(OAc)2).
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 7-9,naznačen time,što je dalje prisutan oksidant.
11. Postupak prema zahtevu 10,naznačen time,što je oksidant prisutan u količini od 1 do 3 ekvivalenata, u odnosu na količinu III.
12. Postupak prema zahtevu 10 ili zahtevu 11,naznačen time,Što je oksidant molekularni kiseonik (02), alil metil karbonat i/ili bakar(ll) acetat.
13. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,što je rastvarač u koraku (2) odabran od grupe koja sadrži DMSO ili kombinaciju DMSO sa jednim ili više organskih rastvarača.
14. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva,naznačen time,Što B predstavlja trimetilsilil ili trietilsilil grupu.
15. Postupak sinteze 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona IV, gde A predstavlja protektivnu grupu,naznačen time,što se sastoji od koraka: (1) konverzije estrona II u 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraen III, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu a B je -Si(R2)3; i (2) konverzije 17-B-oksi-3-A-oksi-estra-1,3,5(10),16-tetraena III u 3-A-oksi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-on IV, pri čemu A predstavlja protektivnu grupu, pri čemu se konverzija III uIVobavlja u prisustvu jod(V) vrste, i pri čemu je jod(V) vrsta prisutna u količini od oko 0,1 mol% ili više u odnosu sa jedinjenjem III; pri čemu A predstavlja protektivnu grupu odabranu iz grupe koja sadrži CrC5 alkil grupu, C7-C12benzilnu grupu i -Si(R<1>)3grupu, pri čemu je R<1>nezavisno odabran od grupe koja sadrži CrC6alkil grupu i C6-Ci2aril grupu; i B predstavlja -Si(R<2>)3, pri čemu je R<2>nezavisno odabran od grupe koja sadrži Ci-C6alkil grupu i C6-C12aril grupu, pri čemu alkil uključuje takođe ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, metilciklobutil i cikloheksil.
16. Postupak prema zahtevu 15,naznačen time,što jod(V) vrsta sadrži 2-jodoksibenzojevu kiselinu (IBX), 2-jodoksibenzensulfonsku kiselinu (IBS) ili stabilizovanu 2-jodoksibenzojevu kiselinu (SIBX).
RS20161040A 2011-07-19 2012-07-18 Postupak pripremanja estetrola RS55384B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161509168P 2011-07-19 2011-07-19
EP11174509A EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-07-19 Process for the preparation of estetrol
PCT/NL2012/050514 WO2013012328A1 (en) 2011-07-19 2012-07-18 Process for the preparation of estetrol
EP12742968.6A EP2734536B1 (en) 2011-07-19 2012-07-18 Process for the preparation of estetrol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55384B1 true RS55384B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=44582248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161040A RS55384B1 (sr) 2011-07-19 2012-07-18 Postupak pripremanja estetrola

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20140235882A1 (sr)
EP (2) EP2383279A1 (sr)
CN (1) CN103781795B (sr)
CA (1) CA2842035C (sr)
CY (1) CY1118288T1 (sr)
DK (1) DK2734536T3 (sr)
ES (1) ES2602227T3 (sr)
HR (1) HRP20161467T1 (sr)
HU (1) HUE029783T2 (sr)
LT (1) LT2734536T (sr)
PL (1) PL2734536T3 (sr)
PT (1) PT2734536T (sr)
RS (1) RS55384B1 (sr)
SI (1) SI2734536T1 (sr)
SM (2) SMT201600464T1 (sr)
WO (1) WO2013012328A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012264602B2 (en) 2011-06-01 2017-03-09 Estetra Srl Process for the production of estetrol intermediates
WO2012164095A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
AU2012320423C1 (en) * 2011-10-07 2018-01-25 Estetra Srl Process for the production of estetrol
WO2013034780A2 (en) 2012-12-20 2013-03-14 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol and related compounds
WO2015040051A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
HRP20210668T1 (hr) 2015-06-18 2021-05-28 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol
UA123099C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására
JP7588140B2 (ja) * 2019-09-27 2024-11-21 インダストリアレ チミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ （１５α，１６α，１７β）－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１５，１６，１７－テトロール（エステトロール）および当該製法の中間体を調製するためのプロセス
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
US12550643B2 (en) * 2021-06-22 2026-02-10 Applied Materials, Inc. Oxidants and strained-ring precursors
IT202100019631A1 (it) 2021-07-23 2023-01-23 Newchem S P A Metodo per produrre estetrolo e i suoi intermedi
WO2023021026A1 (en) 2021-08-17 2023-02-23 Aspen Oss B.V. A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol
HUP2400151A1 (hu) 2024-02-28 2025-09-28 Richter Gedeon Nyrt Ösztetrol-monohidrát kristályosítási eljárás

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE144266C (sr)
US3138588A (en) 1962-08-24 1964-06-23 American Home Prod 17-ketals of estrone and derivatives thereof
US3177206A (en) 1963-03-07 1965-04-06 American Home Prod Selective bromination of a-ring aromatic 17-ketalized steroids
US3433785A (en) 1966-07-11 1969-03-18 Sterling Drug Inc 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes
US3673180A (en) 1970-06-18 1972-06-27 Merck & Co Inc 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
US4792620A (en) * 1983-10-14 1988-12-20 Bp Chemicals Limited Carbonylation catalysts
US4739078A (en) 1984-02-17 1988-04-19 The Upjohn Company Use of borohydride-salt lanthanide salt reagents for stereo selective reduction of C-15-keto prostaglandin precursors
IE60780B1 (en) 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5340586A (en) 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Methods and formulations for use in treating oophorectomized women
JPH07101977A (ja) 1993-10-05 1995-04-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤
DE4344405C2 (de) 1993-12-24 1995-12-07 Marika Dr Med Ehrlich Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117446A (en) 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
TW548277B (en) 1999-07-16 2003-08-21 Akzo Nobel Nv Orally active androgens
WO2001040255A2 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Akzo Nobel N.V. 14,15-beta-methylene substituted androgens
US20020132801A1 (en) 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
EP1260225A1 (en) 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ES2278924T3 (es) 2001-05-18 2007-08-16 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica para el uso en terapia de sustitucion hormonal.
PT1390042E (pt) 2001-05-23 2008-03-10 Pantarhei Bioscience Bv Sistema de administração de um medicamento que compreende estrogénio tetrahidroxilado destinado à contracepção hormonal
EP1390041B1 (en) 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US8026228B2 (en) 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
AU2002343249B2 (en) 2002-02-21 2009-02-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin B12
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
AU2003274941A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
WO2003103684A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
ATE345804T1 (de) 2002-08-28 2006-12-15 Robert Casper Estrogenersatztherapie
DE60318092T2 (de) 2002-10-23 2008-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung
DE60330888D1 (de) 2002-11-05 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von drospirenon zur behandlung von hypertension
ES2346053T3 (es) 2002-11-08 2010-10-08 Pantarhei Bioscience B.V. Sintesis de esterol a traves de esteroides derivados de estrona.
DK1624878T3 (da) 2003-05-22 2007-01-08 Pantarhei Bioscience Bv Anvendelse af præparater som omfatter en östrogen komponent til behandling og forebyggelse af muskel-skelet-smerte
WO2005030175A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Hrt formulations
WO2005030176A1 (en) 2003-09-29 2005-04-07 Novo Nordisk Femcare Ag Improved stability of progestogen formulations
EP1535618A1 (en) 2003-11-26 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
PT1755562E (pt) 2004-05-28 2013-12-26 Richter Gedeon Nyrt Contraceptivo contendo ácido fólico
DE102004026670A1 (de) 2004-05-28 2005-12-15 Grünenthal GmbH Hormonales Kontrazeptivum enthaltend eine Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat
UA89964C2 (ru) 2004-09-08 2010-03-25 Н.В. Органон 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
ES2388297T3 (es) 2005-05-26 2012-10-11 Abbott Products Gmbh Inhibidores de 17-HSD1 y STS
CN101228268A (zh) 2005-07-25 2008-07-23 德累斯顿工业大学 Rna扩增和/或rna标记用的rna依赖的rna聚合酶，方法及试剂盒
US20070048369A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Mucosal delivery tablet
US20090221540A1 (en) 2006-01-09 2009-09-03 Pantarhei Bioscience B.V. Method of Treating An Acute Vascular Disorder
MX2008011074A (es) 2006-03-02 2008-09-10 Warner Chilcott Co Inc Metodo anticonceptivo oral multifasico de ciclo prolongado.
MX2008014941A (es) 2006-06-08 2008-12-10 Warner Chilcott Co Inc Metodos para administrar formas de dosificacion solida de etinil estradiol y profarmacos del mismo con biodisponibilidad mejorada.
US20070286819A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
US20080113953A1 (en) 2006-06-08 2008-05-15 Warner Chilcott Company, Inc. Methods to administer solid dosage forms of ethinyl estradiol and prodrugs thereof with improved bioavailability
CN101489563A (zh) 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
MX2009000256A (es) 2006-07-06 2009-02-18 Bayer Schering Pharma Ag Preparaciones farmaceuticas para la anticoncepcion y para prevenir el riesgo de malformaciones congenitas.
GB0621926D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Medlock Medical Ltd Multi directional stretch tubular bandages
WO2008067387A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Wyeth Estrogen/ serm and estrogen/ progestin bi-layer tablets
WO2008079245A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof
US8236785B2 (en) 2007-01-08 2012-08-07 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
BRPI0806543A2 (pt) 2007-01-12 2014-04-22 Wyeth Corp Composições de comprimido em comprimido
ATE537833T1 (de) 2007-06-21 2012-01-15 Pantarhei Bioscience Bv Behandlung des mekoniumaspirationssyndroms mit östrogenen
US8518923B2 (en) 2007-07-19 2013-08-27 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation
ES2403203T3 (es) 2007-08-31 2013-05-16 National University Corporation Nagoya University Método para producir compuesto carbonilo y prooxidante usado para la producción de compuesto carbonilo
EP2077272A1 (en) 2007-12-21 2009-07-08 Affibody AB Polypeptide libraries with a predetermined scaffold
EP2077273B1 (en) 2007-12-31 2011-09-14 Animal Technology Institute Taiwan Methods for separating casein from soluble proteins in a composition
US8530636B2 (en) 2008-05-07 2013-09-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for regulating protein function in cells in vivo using synthetic small molecules
WO2010033832A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
DE102009007771B4 (de) 2009-02-05 2012-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bukkales Applikationssystem, 17α-Estradiol enthaltend
BRPI1011815A2 (pt) 2009-06-23 2016-03-29 Bayer Pharma AG "composição farmacêutica para a contracepção de emergência"
CN102058604A (zh) 2009-11-17 2011-05-18 北京万全阳光医学技术有限公司 一种含有地诺孕素和戊酸雌二醇的药物组合物及其制备方法
MX356702B (es) 2010-04-15 2018-06-11 Bayer Ip Gmbh Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt.
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2012055840A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Composition and preparation for treatment of dysmenorrhea and menstrual pain and use of a hormonal agent and a zinc salt for treatment of menstrual disorders
WO2012164095A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
AU2012264602B2 (en) 2011-06-01 2017-03-09 Estetra Srl Process for the production of estetrol intermediates
WO2013012326A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Pantarhei Bioscience B.V. Tablet containing dehydroepiandrosterone (dhea)
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2741824B1 (en) 2011-08-11 2017-05-03 Estetra S.P.R.L. Use of estetrol as emergency contraceptive
MX345674B (es) 2011-09-16 2017-02-10 Ferring Bv Composicion farmaceutica de disolucion rapida.
AU2012320423C1 (en) 2011-10-07 2018-01-25 Estetra Srl Process for the production of estetrol
EP2790688B1 (en) 2011-12-13 2019-11-20 Arstat, Inc. A multiphasic contraceptive regimen for an oral formulation of progestin and estrogen
EP2653163A1 (en) 2012-04-19 2013-10-23 Université de Liège Estrogenic components for use in the treatment of neurological disorders
WO2014159377A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Teva Women's Health, Inc. Compositions containing tanaproget and natural estrogens
AU2014268779A1 (en) 2013-05-21 2016-01-21 Predictive Therapeutics, LLC Therapeutic and method of use
WO2015040051A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of estetrol
WO2015086643A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Donesta Bioscience B.V. Orally disintegrating solid dosage unit containing an estetrol component
WO2016053946A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for maintaining cognitive function
WO2016187269A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive compositions and methods for improved efficacy and modulation of side effects
HRP20210668T1 (hr) 2015-06-18 2021-05-28 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta koja sadrži estetrol
MD3310346T2 (ro) 2015-06-18 2021-06-30 Estetra Sprl Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
UA123099C2 (uk) 2015-06-18 2021-02-17 Естетра Спрл Диспергована в порожнині рота одиниця дозування, яка містить естетрольний компонент
HUE065350T2 (hu) 2015-06-23 2024-05-28 Laboratorios Leon Farma Sa Drospirenonalapú fogamzásgátló túlsúllyal érintett nõi beteg számára
US10863492B2 (en) 2015-07-16 2020-12-08 Qualcomm Incorporated Low latency device-to-device communication
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
JP2018533542A (ja) 2016-10-28 2018-11-15 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ 月経困難症および月経痛の管理のための方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2842035A1 (en) 2013-01-24
LT2734536T (lt) 2016-12-27
SI2734536T1 (sl) 2017-01-31
PL2734536T3 (pl) 2017-03-31
ES2602227T3 (es) 2017-02-20
DK2734536T3 (en) 2016-12-12
CN103781795A (zh) 2014-05-07
EP2734536A1 (en) 2014-05-28
WO2013012328A1 (en) 2013-01-24
PT2734536T (pt) 2017-01-02
EP2734536B1 (en) 2016-09-28
US20140235882A1 (en) 2014-08-21
CA2842035C (en) 2020-06-23
US20170369521A1 (en) 2017-12-28
HRP20161467T1 (hr) 2017-01-27
CY1118288T1 (el) 2017-06-28
CN103781795B (zh) 2016-08-17
HUE029783T2 (en) 2017-04-28
SMT201600464B (it) 2017-03-08
SMT201600464T1 (it) 2017-03-08
US10844088B2 (en) 2020-11-24
EP2383279A1 (en) 2011-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55384B1 (sr) Postupak pripremanja estetrola
US10000524B2 (en) Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
CA2924255C (en) Process for the preparation of estetrol
JP6196625B2 (ja) エステトロールを製造するための方法
AU2012264602B2 (en) Process for the production of estetrol intermediates
AU2012264601B2 (en) Process for the production of estetrol intermediates
AU2012264602A1 (en) Process for the production of estetrol intermediates
TWI275593B (en) Novel androgens
RS90504A (sr) C-17 spirolaktonizacija i 6,7-oksidacija steroida
Bull et al. Cycloaddition route to 14, 17-ethano-and 14-alkyl-19-norsteroids
WO2004014934A2 (en) Process and new intermediates for the preparation of steroids with a progestogen activity
Künzer et al. Regioselective functionalization of 3-oxygenated estra-1, 3, 5 (10)-trienes AT C-1 VIA (η6-arene) Cr (CO) 3 complexes
JPH05503080A (ja) １４α，１７α―架橋１６―ヒドロキシエストラトリエン
Wang et al. Simultaneously rapid deprotection of 3-acyloxy groups and reduction of D-ring ketones (nitrile) of steroids using DIBAL-H/NiCl2