RS55735B1 - Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije - Google Patents

Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije

Info

Publication number
RS55735B1
RS55735B1 RS20170207A RSP20170207A RS55735B1 RS 55735 B1 RS55735 B1 RS 55735B1 RS 20170207 A RS20170207 A RS 20170207A RS P20170207 A RSP20170207 A RS P20170207A RS 55735 B1 RS55735 B1 RS 55735B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
combination
compound
muscular dystrophy
corticosteroid
prednisone
Prior art date
Application number
RS20170207A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Michael Wynne
Stephen Paul Wren
Peter David Johnson
Paul Damien Price
Moor Olivier De
Gary Nugent
Richard Storer
Richard Joseph Pye
Colin Richard Dorgan
Jonathon Mark Tinsley
Original Assignee
Summit (Oxford) Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40019245&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55735(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0715088A external-priority patent/GB0715088D0/en
Priority claimed from GB0807216A external-priority patent/GB0807216D0/en
Application filed by Summit (Oxford) Ltd filed Critical Summit (Oxford) Ltd
Publication of RS55735B1 publication Critical patent/RS55735B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis pronalaska
Oblast tehnike
[0001]Pronalazak se odnosi na kombinacije koje sadrže (ili se u suštini sastoje od) jedinjenja 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazola i kortikosteroida izabranog između prednizona, prednizolona i deflazakorta, kao i na različite terapeutske primene kombinacija. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže te kombinacije, kao i postupak za lečenje Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije primenom tih kombinacija.
Stanje tehnike
[0002]Dišenova mišićna distrofija (DMD) je uobičajena, genetska neuromuskularna bolest povezana sa progresivnom deterioracijom funkcije mišića, a prvi ju je opisao pre više od 150 godina francuski neurolog, Duchenne de Boulogne (Dišen d Bulonj), po kome je bolest i nazvana. DMD je karakterisana kao recesivni poremećaj koji je povezan sa X hromozomom i koji pogađa 1 od 3,500 muškaraca, a izazvan je mutacijom u distrofinskom genu. Taj gen je najveći u ljudskom genomu i sadrži 2.6 miliona parova baza DNK, kao i 79 egzona. Približno 60% distrofinskih mutacija su velike insercije ili delecije koja dovode do grešaka u pomeranju okvira nizvodno, dok su približno 40% tačkaste mutacije ili mala pomeranja okvira. Velikoj većini pacijenata sa DMD nedostaje protein distrofin. Bekerova mišićna distrofija je mnogo blaži oblik DMD izazvan smanjenjem količine ili pramenom veličine proteina distrofina. Velika učestanost DMD (1 u 10,000 spermatozoida ili jajnih ćelija) znači da bolest nikada neće biti eliminisana genetskim skriningom, tako daje efektivna terapija vrlo poželjna.
[0003]Postoji veliki broj prirodnih i genetskim inženjeringom napravljenih životinjskih modela za DMD, i oni predstavljaju osnovu za pretkliničke studije (Allamand, V. & Campbell, K. P. Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000). lako svi modeli, mišiji, mačiji i pseći, imaju mutacije naDMD genui ispoljavaju biohemijsku distrofinopatiju sličnu onoj koja se viđa kod ljudi, oni pokazuju iznenađujuće i značajne varijacije u pogledu svog fenotipa. Kao i kod ljudi, pseći modeli (mišićna distrofija zlatnog retrivera i nemačkog kratkodlakog ptičara) imaju ozbiljan fenotip; ovi psi obično umiru od srčane insuficijencije. Psi obezbeđuju najbolju fenokopiju za ljudsku bolest i smatraju se dobrim reperom za pretkliničke studije. Nažalost, uzgajanje ovih životinja je skupo i teško, a kliničko vreme može biti različito između legala.
[0004]Mđxmiš jenajčešće korišćen model zbog raspoloživosti, kratkog vremena gestacije, vremena odrastanja i relativno niske cene (Bulfield, G., Siller, W. G., VVight, P. A. & Moore, K. J. X chromosome-linked muscular distrophv (mdx) in the mouse. Proc. NatlAcad. Sci. USA 81, 1189-1192(1984)).
[0005]Od otkrivanja DMD gena pre oko 20 godina, postignuti su promenljivi nivoi uspeha u lečenju DMD u pretkliničkim životinjskim studijama, od kojih su neke zatim vršene na ljudima. Trenutne terapeutske strategije se mogu grubo podeliti u tri grupe: prva su pristupi genske terapije; druga, ćelijska terapija i poslednja, farmakološka terapija. Terapije zasnovane na genima ili ćelijama nude suštinsku prednost predupređivanja potrebe da se posebno koriguju sekundarni defekti/ patologija (na primer, kontrakture), naročito ako se pojave u ranoj fazi razvoja bolesti. Na žalost, ovi pristupi se suočavaju sa brojnim tehničkim preprekama. Prijavljene su imunološke reakcije na virusne vektore, mioblaste i novo sintetisani distrofin, pored toksičnosti, nedostatka stabilne ekspresije i teškoća u davanju.
[0006]Farmakološki pristupi u lečenju mišićne distrofije se razlikuju od genskog i ćelijskog pristupa po tome što nisu prilagođeni za obezbeđivanje bilo nedostajućeg gena i/ili proteina. Generalno, farmakološke strategije koriste lekove/molekule u pokušaju da poboljšaju fenotip sredstvima kao što su smanjenje zapaljenja, poboljšanje homeostaze kalcijuma i povećanje proliferacije ili predavanja mišićnog progenitora. Ove strategije imaju tu prednost da ih je lako davati sistemski i što mogu da izbegnu mnoge od imunoloških i/ili toksikoloških problema koji su povezani sa terapijama baziranim na vektorima i ćelijama, lako su ispitivanja sa kortikosteroidima i natrijum hromoglikatom, za smanjivanje zapaljenja, dantrolenom za održavanje homeostaze kalcijuma i klenbuterola za povećanje mišićne snage dala obećavajuće rezultate, ni za jednu od ovih potencijalnih terapija nije još bilo pokazano daje sama efektivna za lečenje DMD.
[0007]Alternativni farmakološki pristup je terapija prekomernog izražavanja. Terapija prekomernog izražavanja se bazira na povećanju ekspresije alternativnih gena radi zamene oštećenog gena, a naročito je delotvorna kada je imuna reakcija usmerena protiv prethodno odsutnog proteina. Prekomemo izražavanje utrofina, autozomalnog paraloga distrofina, je bilo predloženo kao potencijalna terapija za DMD (Perkins & Davies, Neuromuscul Disord, S1: S78-S89 (2002), Khurana & Davies, Nat Rev Drug Discov 2:379-390 (2003)). Kada je utrofin prekomemo izražen kod transgenskihmdxmiševa, on se lokalizuje u sarkolemama mišićnih ćelija i ponovo vraća komponente proteinskog kompleksa povezanog sa distrofinom (DAPC), koje sprečavaju razvoj distrofije, što dalje dovodi do funkcionalnog poboljšanja skeletnog mišića. Pokazano je da adenovirusno davanje utrofina kod pasa sprečava patologiju. Započinjanje sa povećanom ekspresijom utrofina neposredno posle rođenja kod mišijeg modela može biti efektivno, a nije primećena toksičnost kada se utrofin svestrano izražava, što je obećavajuće za prenošenje terapije na ljude. Prekomemo izražavanje endogenog utrofina do dovoljnih nivoa za smanjenje patologije se može postići davanjem malih difuzionih jedinjenja.
Suština pronalaska
[0008]Prema pronalasku, realizovali smo kombinaciju koja je definisana u patentnim zahtevima.
[0009]Takođe je opisan metod za lečenje ili profilaksu Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije kod pacijenata koji imaju potrebu za time, i koji obuhvata davanje pacijentu efektivne količine kombinacije prema pronalasku.
Opšte preferencije i definicije
[0010]Kombinacija prema pronalasku može imati terapeutski efikasniji efekatu odnosu na terapeutski efekat pojedinačnih jedinjenja kada se primenjuju odvojeno.
[0011]Izraz "efikasan" obuhvata povoljne efekte kao što su aditivnost, sinergizam, smanjeni neželjeni efekti, smanjena toksičnost, produženje vremena razvoja bolesti, produženje vremena preživljavanja, senzibilizacija ili resenzibilizacija jednog agensa sa drugim ili povećana brzina reakcije. Prvenstveno se efikasan efekat može omogućiti sa manjim dozama svih ili jedne od komponenata koje treba da se daju pacijentu, a time se smanjuje toksičnost hemoterapije, uz ostvarivanje ili održavanje istog terapeutskog efekta.
[0012]"Sinergistični" efekat u ovom kontekstu se odnosi na terapeutski efekat koji je posledica kombinacije i koji je veći od sume terapeutskih efekata komponenata kombinacije kada se daju pojedinačno.
[0013]"Aditivni" efekat se u ovom kontekstu odnosi na terapeutski efekat ostvaren kombinacijom i koji je veći od terapeutskog efekta bilo koje komponente kombinacije kada se daju pojedinačno.
[0014]"Farmaceutska kompozicija" je čvrsta ili tečna kompozicija sa oblikom, koncentracijom i nivoom čistoće pogodnim za primenu na pacijentu (npr. ljudskom ili životinjskom pacijentu) i koja posle administracije može izazvati željene fiziološke promene. Farmaceutske kompozicije su obično sterilne i/ili apirogene. Izrazapirogenikada se primenjuje na farmaceutske kompozicije prema pronalasku se odnosi na kompozicije koje ne izazivaju nepoželjne zapaljenske reakcije kada se daju pacijentu.
[0015]Kada se ovde koriste, izraziagens za mobilizacijuimobilizacijasu izrazi iz odgovarajuće oblasti koji se odnose na agense i lečenja koji služe da stimulišu migraciju CD34<+>, matičnih, progenitorskih i/ili prekursorskih ćelija iz koštane srži u perifernu krv (za pregled, videti npr. Cottler-Fox et al. (2003) Stem cell mobilization Hematologv: 419-437). Sadašnji standardni agensi za mobilizaciju koji su pogodni za primenu prema pronalasku obuhvataju G-CSF (Filgrastim™, Amgen), GM-CSF (Sargramostim™, Berlex, Richmond, CA) i eritropoetin (koji ima određenu mobilišuću aktivnost u odnosu na CD34<+>ćelije). Alternativni agensi obuhvataju faktor matičnih ćelija (SCF) (koji je naročito delotvoran kada se koristi u kombinaciji sa G-CSF) i različitim derivatima G-CSF (Pegfilgrastim™, Amgen) i eritropoetinom (Darbopoietin®, Amgen). Zadnje pomenuti agensi imaju koristi od produženja polu-života i time se povećava vremenski okvir koji je raspoloživ za sakupljanje. AMD3100 (AnorMed™, Vankuver, Kanada), koji je reverzibilni inhibitor vezivanja faktora izvedenog iz stromalnih ćelija (SDF-1 a) za kognitivni receptor CXCR4, je trenutno u kliničkim ispitivanjima kao agens za mobilizaciju. Drugi agensi obuhvataju docetaksel (videti npr. Prince et al. (2000) Bone Marrovv Transplantation 26: 483-487).
[0016]Kada se ovde koristi, izraz "prekomerna ekspresija utrofina" obuhvata povećanu ekspresiju ili prekomernu ekspresiju utrofina, uključujući amplifikaciju gena (npr. višestruke kopije gena) i povećanu ekspresiju usled transkripcionog efekta, kao i hiperaktivnost i aktivaciju utrofina, uključujući aktivaciju pomoću mutacija. Izraz "agensi za prekomernu ekspresiju utrofina" treba shvatiti u skladu sa time. Dakle, prekomerna ekspresija utrofina obuhvata povećanu aktivnost utrofina na nivou kodirajuće DNK, kao i na transkripcionom, translacionom ili post- translacionom nivou. Poželjna jedinjenja formule (I) su agensi za izazivanje prekomerne ekspresije utrofina (kao što je ovde opisano).
[0017]Kada se ovde koristi, izraz "kombinacija", on se odnosi na dva ili više jedinjenja i/ili agenasa (koji se ovde takođe nazivajukomponente),sa ciljem da definiše materijal u kome su dva ili više jedinjenja/agenasa povezana. Shodno tome, u ovom kontekstu treba interpretirati izraze "kombinovani" i "koji su kombinovani".
[0018]Povezivanje dva ili više jedinjenja/agenasa u kombinaciji može biti fizičko ili nefizičko. Primeri fizički povezanih kombinovanih jedinjenja/agenasa obuhvataju: • kompozicije (npr. pojedinačne formulacije) koje sadrže dva ili više jedinjenja/agenasa u smeši (na primer, u okviru iste dozirane jedinice); • kompozicije koje sadrže materijal u kome su dva ili više jedinjenja/agenasa hemijski/fizikohemijski vezani (na primer, umrežavanjem, molekulskom aglomeracijom ili vezivanjem za zajednički noseći radikal); • kompozicije koje sadrže materijal u kome su dva ili više jedinjenja/agenasa hemijski/fizikohemijski zajedno zapakovani (na primer, smešteni na ili unutar lipidnih vezikula, čestica (npr. mikro- ili nanočestica) ili kapljica emulzije); • farmaceutske kitove, farmaceutska pakovanja ili pakovanja za pacijenta u kojima su dva ili više jedinjenja/agenasa zajedno zapakovani ili zajedno prisutni (npr. kao niz pojedinačnih doza);
[0019]Primeri nefizički povezanih kombinovanih jedinjenja/agenasa obuhvataju: • materijal (npr. ne-pojedinačnu formulaciju) koji sadrži najmanje jedno od dva ili više jedinjenja/agenasa zajedno sa uputstvima za neposrednu asocijaciju najmanje jednog jedinjenja/agensa da bi se formirala fizička asocijacija dva ili više jedinjenja/agenasa; • materijal (npr. ne-pojedinačnu formulaciju) koji sadrži najmanje jedno od dva ili više jedinjenja/agenasa zajedno sa uputstvima za kombinovanu terapiju sa dva ili više jedinjenja/agenasa; • materijal koji sadrži najmanje jedno od dva ili više jedinjenja/agenasa zajedno sa uputstvima za administraciju populaciji pacijenata kojoj se davao (ili daje drugi) od dva ili više jedinjenja/agenasa; • materijal koji sadrži najmanje jedno od dva ili više jedinjenja/agenasa u količini ili u obliku koji je specifično prilagođen za primenu u kombinaciji sa drugim od dva ili više jedinjenja/agenasa.
[0020]Kada se ovde koristi, izraz "kombinovana terapija" treba da definiše terapije koje sadrže primenu kombinacije dva ili više jedinjenja/agenasa (kao što je gore definisano). Shodno tome, navođenje "kombinovane terapije", "kombinacija" i primena jedinjenja/agenasa "u kombinaciji" u ovoj prijavi se mogu odnositi na jedinjenja/agense koji se daju kao deo istog celokupnog režima lečenja. Kao takva, pozologija svakog od dva ili više jedinjenja/agenasa se može razlikovati: svako se može davati u isto vreme ili u različitim vremenima. Zato se smatra da se jedinjenja/agensi kombinacije mogu davati sukcesivno (npr. pre ili posle) ili istovremeno, bilo u istoj farmaceutskoj formulaciji (tj. zajedno), ili u različitim farmaceutskim formulacijama (tj. odvojeno). Istovremeno u istoj formulaciji je kao pojedinačna formulacija, dok je istovremeno u različitim farmaceutskim formulacijama ne-pojedinačno. Pozologije svakog od dva ili više jedinjenja/agenasa u kombinovanoj terapiji se takođe mogu razlikovati u pogledu načina administracije.
[0021]Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutski kit" definiše niz od jedne ili više doziranih jedinica farmaceutske kompozicije zajedno sa sredstvima za doziranje (npr. mernim uređajem) i/ili sredstvima za davanje (npr. inhalator ili špric), opciono sve to je sadržano unutar zajedničkog spoljašnjeg pakovanja. U farmaceutskim kitovima koji sadrže kombinaciju dva ili više jedinjenja/agenasa, pojedinačna jedinjenja/agensi mogu biti pojedinačne ili ne-pojedinačne formulacije. Pojedinačna doza, odnosno doze mogu biti sadržani unutar blister pakovanja. Farmaceutski kit može opciono dalje sadržati uputstva za upotrebu.
[0022]Kada se ovde koristi, izraz "farmaceutsko pakovanje" definiše niz od jedne ili više doziranih jedinica farmaceutske kompozicije, koje su opciono sadržane unutar zajedničkog spoljašnjeg pakovanja. U farmaceutskim pakovanjima koja sadrže kombinaciju dva ili više jedinjenja/agenasa, pojedinačna jedinjenja/agensi mogu biti pojedinačne ili ne-pojedinačne formulacije. Pojedinačna doza, odnosno doze mogu biti sadržane unutar blister pakovanja. Farmaceutsko pakovanje može opciono dalje sadržati uputstva za upotrebu.
[0023]Kada se ovde koristi, izraz "pakovanje za pacijenta" definiše pakovanje, koje je prepisano pacijentu, koje sadrži farmaceutske kompozicije za ceo tok lečenja. Pakovanja za pacijenta obično sadrže jedno ili više blister pakovanja. Pakovanja za pacijenta imaju prednost u odnosu na tradicionalno prepisivanje, kada farmaceut odvaja zalihu farmaceutika za pacijenta iz rasute zalihe, po tome što pacijent uvek ima pristup umetku pakovanja koji je sadržan u pakovanju za pacijenta, koji normalno nedostaje kod prepisivanja za pacijenta. Pokazalo se da uključivanje umetka za pacijenta poboljšava pridržavanje pacijenta instrukcijama lekara.
[0024]Kombinacije prema pronalasku mogu ostvariti terapeutski efikasni efekat u odnosu na terapeutski efekat pojedinačnih jedinjenja/agenasa kada se daju odvojeno.
[0025]Kada se ovde koristi, izraz "pomoćno jedinjenje" može da definiše jedinjenje/agens koji daje efikasnu kombinaciju (kao što je ovde definisano) kada se kombinuje sa jedinjenjem formule (1) kao što je ovde definisano. Pomoćni agens zato može delovati kao adjunkt na jedinjenje formule (1) koje je ovde definisano, ili može drugačije doprineti efikasnosti kombinacije (na primer, stvaranjem sinergističkog ili aditivnog efekta ili poboljšanjem aktivnosti jedinjenja prema pronalasku).
[0026]Kada se ovde koristi, izraz "antitelo" definiše cela antitela (uključujući poliklonska antitela i monoklonska antitela (Mabs)). Ovaj izraz se ovde takođe koristi za označavanje fragmenata antitela, uključujući F(ab), F(ab'), F(ab')2, Fv, Fc3 i jednolančana antitela (i njihove kombinacije), koja mogu biti proizvedena rekombinantnim DNK tehnikama ili enzimskim ili hemijskim isecanjem celih antitela. Izraz "antitelo" se ovde takođe koristi da obuhvati bispecifična ili bifunkcionalna antitela koja su sintetička hibridna antitela koja imaju dva različita para teški/laki lanac i dva različita mesta vezivanja. Bispecifična antitela se mogu dobiti različitim postupcima uključujući fuziju hibridoma ili vezivanje Fab' fragmenata. Izraz "antitelo" takođe obuhvata himerična antitela (antitela koja imaju konstantni domen humanog antitela - imunoglobulina spojen sa jednim ili više varijabilnih domena ne-humanih antitela imunoglobulina, ili njihove fragmente). Zbog toga takva himerična antitela obuhvataju "humanizovana" antitela. Izraz "antitelo" takođe obuhvata minitela (videti WO 94/09817), jednolančane Fv-Fc fuzije i humana antitela dobijena iz transgenskih životinja. Izraz "antitelo" takođe obuhvata multimerna antitela, kao i komplekse proteina višeg reda (npr. heterodimerična antitela).
Kortikosteroidi
[0027]Definicija i biološke aktivnosti:kada se ovde koristi, izraz "kortikosteroid" se odnosi na bilo koji od više steroidnih hormona koje luči korteks nadbubrežnih žlezda i koji su uključeni u jedan ili više sledećih fizioloških procesa: reakcija na stres, imuna reakcija i regulacija zapaljenja, mehanizam ugljenih hidrata, katabolizam proteina i nivoa elektrolita u krvi. Ovaj izraz takođe obuhvata sintetičke analoge koji sa njima dele prethodno pomenute osobine. Kortikosteroidi obuhvataju glukokortikoide i mineralokortikoide. Glukokortikoidi upravljaju metabolizmom ugljenih hidrata, masti i proteina i deluju anti-inflamatorno. Mineralokortikoidi upravljaju nivoima elektrolita i vode, pre svega promovišući zadržavanje natrijuma u bubrezima. Neki kortikosteroidi imaju dvostruku, i glukokortikoidnu, i mineralokortikoidnu aktivnost. Na primer, prednizon (videti dole) i njegovi derivati imaju određeno mineralokortikoidno dejstvo pored glukokortikoidnog efekta. Tačan ćelijski mehanizam, odnosno mehanizmi kojima kortikosteroidi izazivaju antidistrofične efekte još uvek nije poznat. Verovatan je multifaktorijalni mehanizam, a efekti kortikosteroida verovatno obuhvataju smanjenje zapaljenja, supresiju imunog sistema, poboljšanje homeostaze kalcijuma, prekomernu ekspresiju kompenzatornih proteina i povećanje proliferacije mioblasta.
[0028]Problemi:upotreba kortikosteroida je povezana sa neželjenim efektima koji mogu varirati od osobe do osobe i u zavisnosti od primenjenog režima doziranja, ali mogu biti ozbiljni. Najčešći neželjeni efekti su dobijanje na težini i promene raspoloženja. Dobijanje na težini (i prateće promene u aktivnosti i upotrebi mišića) mogu anulirati neke od koristi lečenja. Dugotrajna upotreba može dovesti do prestanka rasta, katarakte, osteoporoze i mišićne atrofije (koja pogađa iste proksimalne mišiće koji su pogođeni u DMD i BMD). Ovi neželjeni efekti mogu limitirati dugotrajnu efikasnost kortikosteroid ne terapije. Drugi neželjeni efekti obuhvataju hipertenziju, dijabetes, atrofiju kože, slabo zarastanje rana i imunosupresiju. Deflazakort je bio razmatran u nadi da će imati manje neželjenih efekata od prednizona.
[0029]Prema pronalasku, kombinacija sadrži (ili se u suštini sastoji od) prednizona, prednizolona ili deflazakorta. Deflazakort je oksazolinski analog prednizona.Pozologija:Prednizon može biti davan dnevno u dozama koje variraju između 0.3 do 1.5 mg/kg (obično 0.7 mg/kg). Neki pacijenti bolje reaguju na >2.5 mg/kg svakog drugog dana. Deflazakort ima procenjenu ekvivalenciju doziranja od 1:1.3 u poređenju sa prednizonom, iako biološka ekvivalencija između deflazakorta i prednizona takođe zavisi od specifičnih dejstava koja se ispituju. Kortikosteroidi (uključujući delazakort i prednizon) se obično uzimaju oralno, ali se mogu davati i intramuskulatornom injekcijom.
Primeri
[0030]Aktivnost jedinjenja 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol za primenu u lečenju DMD može biti demonstrirana sledećim prediktivnim testom i skrininzima.
1. Test sa reporter genom za luciferazu ( misije H2K ćelije)
[0031]Ćelijska linija korišćena za skrining je bila imortalizovanamdxmišija H2K ćelijska linija, koja je bila stabilno transfektovana sa plazmidom koji je sadržao =5kbfragment Utrofin A promotera uključujući prvi netranslirani egzon vezan za reporter gen za luciferazu. Pod uslovima niske temperature i medijuma koji je sadržao interferon, ćelije ostaju kao mioblasti. Oni su zasejani u ploče sa 96 bunarčića i kultivisani su u prisustvu jedinjenja tokom tri dana. Zatim je određen nivo luciferaze pomoću lize ćelija i očitavanjem emisije svetlosti od izraženog gena luciferaze korišćenjem luminometra za ploče. Primer reakcije na farmakološku dozu jedinjenja u testu je prikazan na Fig. 1.2.mdxmiš
[0032]Podaci dobijeni iz ADMET podataka su bili rangirani, pa su jedinjenja sa
najboljom in vitro aktivnošću luciferaze i prihvatljivim ADMET podacima bila rangirana za testiranje u konceptualnoj studiji za dokazivanjemdx,čiji je cilj bio da se utvrdi da li bilo koje od jedinjenja ima sposobnost da poveća nivoe proteina utrofina u mišićima sa nedostatkom distrofina u poređenju sa kontrolnim životinjama kojima je bio doziran samo nosač.
[0033]Bile su dve životinje kojima je injekcijama davano do 50mg/kg (npr. 10mg/kg) jedinjenja jednom dnevno ip tokom 28 dana plus kontrole iste starosti. Uzimani su uzorci mišića i pripremljeni su za sekciju (da bi se utvrdilo ukupno povećanje u sarkolemalnom bojenju utrofina) i Vestern bloting (da bi se utvrdilla ukupna povećanja nivoa utrofina).
[0034]Na Fig. 2 je prikazan primer TA mišićne sekcije obojen sa antitelom specifičnim za mišiji utrofin. Poređenje samdxmišićem kada je bio ubrizgan samo nosač pokazuje povećanje količine sarkolemalno vezanog utrofina. Mišići gore tretiranih miševa su takođe isečeni i prerađeni za Vestern bloting, pa su obojeni sa specifičnim antitelima (videti Fig. 3). Ponovno korišćenje mišića kada je bio doziran CPD-A pokazuje značajan porast ukupnog nivoa prisutnog utrofina i u TA nožnom mišiću, i u dijafragmi. Oba miša podvrgnuta CPD-A (V2 i V3) su pokazala povećane nivoe ekspresije utrofina u poređenju sa kontrolom. Podaci o pozitivnom povećanom izražavanju iz prvih 28 dana studije su zatim bili ponovljeni u sledećoj 28 dnevnoj studiji kod druga dva miša. Ukupno tri različita jedinjenja su u duplikatu pokazala sposobnost povećanja nivoa ekspresije utrofina kodmdxmiša kada su davana svakodnevno pomoću ip tokom 28 dana. Ovi podaci pokazuju sposobnost jedinjenja da će kada se daju ip izazvati značajno povećanje nivoa utrofina pronađenih umdxmišiću i zbog toga nas uveravaju da će ovakav pristup ublažiti bolest, jer svi do danas objavljeni rezultati pokazuju da bilo kakvo povećanje nivoa utrofina preko tri puta ima značajne funkcionalne efekte na mišiće sa nedostatkom distrofina.
Održavanje H2K/ mdx/ Utro A ćelijske linije sa reporter genom
[0035]H2K/mdx/Utro A ćelijska linija sa reporter genom je bila propuštana dva puta nedeljno sve do<<>30% konfluencije. Ćelije su gajene na 33°C u prisustvu 10% CO2. Da bi se odstranili mioblasti radi zasejavanja na ploče, bile su inkubirane sa tripsinom / EDTA sve dok nije počeo da se odvaja monosloj.
Medijum za kultivaciju
[0036]
DMEMGibco 41966
20% FCS
1 % Pen/Strep
1% glutamin
10ml ekstrakta pilećih embriona
Interferon (1276 905 Roche) dodat svež 10ul / 50ml medijuma
Test sa luciferazom na pločama sa 96 bunarčića
[0037]H2K/mdx/Utro A ćelijske linije sa reporter genom su bile zasejane na ploče sa 96 bunarčića (Falcon 353296, bele neprozirne) sa gustinom od približno 5000 ćelija/bunarčiću u 190 ml normalnog medijuma za kultivaciju. Ploče su zatim inkubirane na 33°C u prisustvu 10% CO2tokom 24 h. Jedinjenja su dozirana dodavanjem 10ul razblaženog jedinjenja u svaki bunarčić dajući krajnju koncentraciju od 10uM. Ploče su zatim inkubirane sledećih 48h. Ćelije su zatim lizirane in situ prema protokolima proizvođača (Promega Steady-Glo Luciferase Assay System(E2520). Zatim je vršeno merenje tokom 10 sekundi uz korišćenje luminometra za ploče (Victor1420).
Čuvanje jedinjenja
[0038]Jedinjenja za skrining su bila čuvana na -20°C kao zalihe od 10mM u 100% DMSO sve dok nisu bila potrebna.
Injektiranje jedinjenjamdxmiševima
[0039]Za testiranje su bili izabrani Mdx iz kolonije za uzgoj. Miševima je svakodnevno ubrizgavan ili nosač ili 10mg/kg jedinjenja korišćenjem intreperitonalnog puta (ip). Miševima je bila izmerena težina, a jedinjenja su bila razređena sa 5% DMSO, 0,1% tween u PBS.
[0040]Miševi su usmrćeni cervikalnom dislokacijom u željenim vremenskim trenucima, pa su mišići bili isecani radi analize.
Analiza mišića
Imunohistohemiia
[0041]Tkiva za sekciju su disecirana, pa su potopljena u OCT (Bright Cryo-M-Bed) i zamrznuta na izopentanu hlađenom tečnim azotom. Unfixed 8uM kriosekcije su bile isečene na Bright Cryostat-u, i čuvane su na -80°C
[0042]Da bi se pripremile za bojenje, sekcije su bile blokirane u 5% fetusnom telećem serumu u PBS tokom 30 min. Primarna antitela su razređena u blokirajućem reagensu i onda su inkubirana na sekcijama tokom 1,5 h u vlažnoj komori, a zatim su tri puta ispirana tokom 5 min u PBS. Sekundarna antitela su takođe razblažena u blokirajućem reagensu, pa su bila inkubirana tokom 1 h u mračnoj i vlažnoj komori. Na kraju su sekcije ispirane tri puta po 5min u PBS i pokrovna ploča je bila pričvršćena sa hidromountom. Pločice su bile analizirane korišćenjem Leica fluorescentnog mikroskopa.
Rezultati
[0043]Biološka aktivnost je ocenjivana korišćenjem testa sa reporter genom za luciferazu u mišijim H2K ćelijama, i klasifikovana je kao što sledi:
+ do 200% u odnosu na kontrolu
++ između 201% i 300% u odnosu na kontrolu
+++ između 301% i 400% u odnosu na kontrolu
++++ preko 401% u odnosu na kontrolu
Postupak 1B ( Jedinjenja I)
2-benzil-5-nitrobenzo[d]oksazol
[0044]U 2-amino-4-nitrofenol (300mg, 1,95mmol) u dioksanu (2,5mL) je dodat 2-fenilacetil hlorid (290 ml_, 2,15mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona posuda je zagrevana pod mikrotalasima na 210°C tokom 15min. Posle hlađenja, smeša je lagano sipana u 1 M vodenog natrijum hidroksida (50ml_), a dobijeni talog je isfiltriran i ispran vodom. Dobijena čvrsta materija je prečišćena kolonskom hromatografijom eluiranjem uz korišćenje gradijenta (etil acetat/heksani 1:7 v/v do etil acetat/ heksani 1:5 v/v) da bi se dobilo 165mg (33%) jedinjenja iz naslova(LCMS RT=6,47min, MH<+>255,2)<1>H NMR (DMSO):8,60 (1 H, d, J2,4 Hz), 8,30 (1 H, dd, J 9,0 2,4 Hz), 7,95 (1 H, d,J9,0 Hz), 7,43-7,27 (5H, m), 4,44 (2H, s)
[0045]Donje jedinjenje je dobijeno praćenjem istog opšteg postupka. Korišćeni kiseli hlorid je ili komercijalno raspoloživo jedinjenje ili je sintetizovan iz odgovarajuće karboksilne kiseline uz korišćenje standardnih uslova.
5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol
[0046] LCMS RT=6,94min, MH<+>338,1; 1HNMR (DMSO):8,90 (1 H, br), 8,34 (1 H, d,J1,4 Hz), 8,30 (1 H, dd,J8,6 1,7 Hz), 8,24-8,05 (4H, m), 7,99 (1 H, dd,J8,5 1,8 Hz), 7,73-7,64 (2H, m), 3,41 (2H, q,J 7, 3Hz), 1,15 (3H, t,J7,3 Hz)
Sinergijski efekat kombinacijesaprednizonom
[0047]Efekat kombinacije jedinjenja 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazola sa kortikosteroidom (prednizolonom) je ispitivan merenjem zamora izazvanog forsiranim režimom vežbanja kodmdxmiševa.
[0048]Četiri do pet nedelja stari mužjacimdxmiševa su prisiljavani da vežbaju (30 min trčanja na horizontalnoj traci za trčanje brzinom od 12 m/min dva puta nedeljno istog dana i u isto vreme) tokom petonedeljnog tretmana. Svaka tretirana grupa je brojala 6 miševa.
[0049]Na kraju tretmana, izazvana je iscrpljenost trčanjem na horizontalnoj traci za trčanje brzinom od 5 m/min tokom 5 min, uz postepeno povećanje brzine od 1 m/min svake minute sve do iscrpljenosti. Zatim je izmeren ukupni pretrčani put. Tretman je uključivao doziranje (ip) sa 50mg/kg 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-l)-benzo[d]oksazola dnevno tokom 5 nedelja, samog i u kombinaciji sa prednizolonom. Grupe koje nisu vežbale i/ili su dobijale samo nosač su služile kao negativne kontrole. Rezultati su prikazani na Fig 4. Oni pokazuju da prednizolon (PDN) i 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol (CMPD1) mogu delovati u sinergiji da bi se smanjio zamor izazvan vežbanjem kodmdxmiša.
Ekvivalenti
[0050]Gore navedeni primeri su dati u cilju ilustrovanja pronalaska i ne treba ih tumačiti kao da nameću bilo kakvo ograničenje obima pronalaska. Očigledno je da mogu biti izvršene brojne modifikacije i izmene na gore opisanim specifičnim primerima izvođenja pronalaska i ilustrovanim u primerima bez odstupanja od principa na kojima je zasnovan pronalazak. Sve takve modifikacije i izmene treba da budu obuhvaćene ovom prijavom, koja je limitirana priloženim patentnim zahtevima.

Claims (10)

1. Kombinacija koja sadrži (ili se u suštini sastoji od) jedinjenja 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazola i kortikosteroida izabranog između prednizona, prednizolona i deflazakorta.
2. Kombinacija prema zahtevu 1, pri čemu su kortikosteroid i jedinjenje fizički spojeni.
3. Kombinacija prema zahtevu 2, pri čemu su kortikosteroid i jedinjenje: (a) u smeši (na primer, u okviru istog farmaceutskog oblika); (b) hemijski/fizikohemijski vezani (na primer, umrežavanjem, molekularnom aglomeracijom ili vezivanjem za zajedničku grupu kao nosač); (c) hemijski/fizikohemijski zajedno zapakovani (na primer, smešteni na ili unutar lipidnih vezikula, čestica (npr. mikro- ili nanočestica) ili kapljica emulzija); (d) neizmešani, ali zajedno zapakovani ili zajedno prisutni (npr. kao deo niza farmaceutskih oblika).
4. Kombinacija prema bilo kom od prethodnih zahteva za primenu u metodi terapeutskog ili profilaktičkog tretmana Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije.
5. Farmaceutsko pakovanje, kit ili pakovanje za pacijenta koje sadrži kombinaciju koja je definisana u bilo kom od prethodnih zahteva.
6. Kortikosteroid koji je izabran između prednizona, prednizolona i deflazakorta za primenu u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol.
7. Jedinjenje 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol za primenu u kombinovanoj terapiji sa kortikosteroidom izabranim između prednizona, prednizolona i deflazakorta.
8.Kortikosteroid za primenu prema zahtevu 6 ili jedinjenje za primenu prema zahtevu 7, pri čemu kombinovana terapija sadrži terapeutski i/ili profilaktički tretman Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije.
9. Kortikosteroid koji je izabran između prednizona, prednizolona i deflazakorta za primenu u lečenju i profilaksi Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije kod pacijenta podvrgnutog tretmanu jedinjenjem 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol.
10. Jedinjenje 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oksazol za primenu u lečenju i profilaksi Dišenove mišićne distrofije, Bekerove mišićne distrofije ili kaheksije kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji kortikosteroidi ma izabranim između prednizona, prednizolona i deflazakorta.
RS20170207A 2007-08-03 2008-08-01 Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije RS55735B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0715088A GB0715088D0 (en) 2007-08-03 2007-08-03 Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
GB0807216A GB0807216D0 (en) 2008-04-21 2008-04-21 Drug combination for the treatment of duchenne muscular dystrophy
PCT/GB2008/050648 WO2009019504A1 (en) 2007-08-03 2008-08-01 Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
EP08788620.6A EP2170396B1 (en) 2007-08-03 2008-08-01 Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55735B1 true RS55735B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=40019245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170207A RS55735B1 (sr) 2007-08-03 2008-08-01 Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8501713B2 (sr)
EP (2) EP2170396B1 (sr)
JP (1) JP2010535708A (sr)
CN (1) CN101678107A (sr)
AR (1) AR068332A1 (sr)
AU (1) AU2008285289A1 (sr)
BR (1) BRPI0811317A2 (sr)
CA (1) CA2685540C (sr)
CL (1) CL2008002279A1 (sr)
CY (1) CY1118700T1 (sr)
DK (1) DK2170396T3 (sr)
ES (1) ES2617957T3 (sr)
HR (1) HRP20170313T1 (sr)
HU (1) HUE033195T2 (sr)
LT (1) LT2170396T (sr)
MX (1) MX2009012558A (sr)
PE (1) PE20090510A1 (sr)
PL (1) PL2170396T3 (sr)
PT (1) PT2170396T (sr)
RS (1) RS55735B1 (sr)
SI (1) SI2170396T1 (sr)
TW (1) TW200911237A (sr)
WO (1) WO2009019504A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008507288A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 アクセルロン ファーマ インコーポレーテッド ＡｃｔＲＩＩ受容体ポリペプチド、方法、および組成物
US8128933B2 (en) 2005-11-23 2012-03-06 Acceleron Pharma, Inc. Method of promoting bone growth by an anti-activin B antibody
ES2649983T3 (es) 2005-11-23 2018-01-16 Acceleron Pharma, Inc. Antagonistas de activina-ActRIIa en su uso para promover el crecimiento óseo
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
BRPI0712823A2 (pt) * 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
CN104524548A (zh) 2006-12-18 2015-04-22 阿塞勒隆制药公司 活化素-actrii拮抗剂及在提高红细胞水平中的用途
US8895016B2 (en) 2006-12-18 2014-11-25 Acceleron Pharma, Inc. Antagonists of activin-actriia and uses for increasing red blood cell levels
MX2009008222A (es) 2007-02-01 2009-10-12 Acceleron Pharma Inc Antagonistas de activina-actriia y usos para tratar o prevenir cancer de mama.
TW201803890A (zh) 2007-02-02 2018-02-01 艾瑟勒朗法瑪公司 衍生自ＡｃｔＲＩＩＢ的變體與其用途
EA018221B1 (ru) 2007-02-09 2013-06-28 Акселерон Фарма Инк. АНТАГОНИСТЫ АКТИВИНА-ActRIIa И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА КОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ
CA2685540C (en) 2007-08-03 2018-10-16 Graham Michael Wynne Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CN101861161B (zh) 2007-09-18 2017-04-19 阿塞勒隆制药公司 活化素‑actriia拮抗剂和减少或抑制fsh分泌的用途
TW201803586A (zh) 2008-08-14 2018-02-01 艾瑟勒朗法瑪公司 使用ｇｄｆ阱以增加紅血球水平
US8216997B2 (en) 2008-08-14 2012-07-10 Acceleron Pharma, Inc. Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators
US8394969B2 (en) 2008-09-26 2013-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2352374B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2010204985A1 (en) 2009-01-13 2011-08-04 Acceleron Pharma Inc. Methods for increasing adiponectin
US8969342B2 (en) * 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
GB0905667D0 (en) * 2009-04-02 2009-05-20 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
KR20120049214A (ko) 2009-06-08 2012-05-16 악셀레론 파마 인코포레이티드 발열성 지방세포를 증가시키는 방법
KR20180026795A (ko) 2009-06-12 2018-03-13 악셀레론 파마 인코포레이티드 절두된 ＡｃｔＲＩＩＢ-ＦＣ 융합 단백질
JP5540640B2 (ja) 2009-10-07 2014-07-02 住友化学株式会社 複素環化合物及びその有害節足動物防除用途
KR101194995B1 (ko) * 2009-10-14 2012-10-29 주식회사 이큐스앤자루 신규한 2-페닐-벤즈이미다졸 또는 2-페닐-벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물
EP3332796A1 (en) 2009-11-17 2018-06-13 Acceleron Pharma Inc. Actriib proteins and variants and uses therefore relating to utrophin induction for muscular dystrophy therapy
MX2012009028A (es) 2010-02-03 2012-10-15 Microbial Chem Res Found Inductor de lectura traspasada y agente terapeutico para enfermedades geneticas de tipo mutacion sin sentido.
WO2011099832A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
JP5544940B2 (ja) * 2010-03-10 2014-07-09 Ｊｎｃ株式会社 インドール環を有する化合物、液晶組成物、及び液晶表示素子
US20130090371A1 (en) * 2010-04-20 2013-04-11 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for inhibition of beta2-adrenergic receptor degradation
US8686048B2 (en) * 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
WO2011162364A1 (ja) 2010-06-23 2011-12-29 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および複素環化合物
US9241929B2 (en) * 2010-06-28 2016-01-26 Masatoshi Hagiwara Prophylactic or ameliorating agent for genetic diseases
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
AU2011326586A1 (en) 2010-11-08 2013-05-30 Acceleron Pharma, Inc. ActRIIA binding agents and uses thereof
WO2012102937A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
CN102617478B (zh) * 2011-01-31 2015-07-15 华东理工大学 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
CN103748085A (zh) 2011-06-09 2014-04-23 诺华股份有限公司 杂环磺酰胺衍生物
US20140080896A1 (en) * 2011-08-30 2014-03-20 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that facilitate therapeutic exon skipping
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
JP2014528412A (ja) * 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
WO2013120040A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
AU2013229589A1 (en) 2012-03-06 2014-09-11 Compound Handling B.V. Aminomethylene pyrazolones with therapeutic activity
EP2636673A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-11 Compound Handling B.V. Aminomethylene pyrazolones with therapeutic activity
GB201208178D0 (en) 2012-05-10 2012-06-20 Summit Corp Plc Pharmaceutical composition for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CA2888369A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
US10195249B2 (en) 2012-11-02 2019-02-05 Celgene Corporation Activin-ActRII antagonists and uses for treating bone and other disorders
EP2986158A1 (en) 2013-03-15 2016-02-24 Abbott Laboratories Methods of maintaining and improving muscle function
WO2015050581A1 (en) * 2013-04-19 2015-04-09 Cedars-Sinai Medical Center Phosphodiesterase 5a inhibitors for the treatment of muscular dystrophy
WO2014190250A1 (en) * 2013-05-23 2014-11-27 The Johns Hopkins University Activators of soluable guanylate cyclase and their use in treatment of duchenne muscular dystrophy and related disease
US10081629B2 (en) * 2014-04-14 2018-09-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Amide derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and medicinal application thereof
CN114699529A (zh) 2014-06-13 2022-07-05 阿塞勒隆制药公司 用于治疗溃疡的方法和组合物
GB201412010D0 (en) 2014-07-04 2014-08-20 Summit Corp Plc Treatment of hypertransaminasemia
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
US9403803B2 (en) * 2014-10-08 2016-08-02 Allergan, Inc. Indole-3-carboxamides as kinase inhibitors
MA41052A (fr) 2014-10-09 2017-08-15 Celgene Corp Traitement d'une maladie cardiovasculaire à l'aide de pièges de ligands d'actrii
US9371314B2 (en) 2014-10-09 2016-06-21 Allergan, Inc. Pyridyl benzothiophenes as kinase inhibitors
JP2018501307A (ja) 2014-12-03 2018-01-18 セルジーン コーポレイション アクチビン−ＡｃｔＲＩＩアンタゴニスト及び貧血を治療するための使用
WO2017127627A1 (en) * 2016-01-21 2017-07-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds for treatment of trypanosomes and neurological pathogens and uses thereof
CN105712950B (zh) * 2016-01-27 2019-05-21 中国科学院化学研究所 基于苯并噻唑的酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2017160116A2 (ko) * 2016-03-17 2017-09-21 연세대학교 산학협력단 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
EP3500245A1 (en) 2016-03-30 2019-06-26 Summit (Oxford) Limited Composition for the treatment of duchenne muscular dystrophy
MX2021003904A (es) 2018-10-05 2021-10-26 Annapurna Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor apj.
CN113195084B (zh) 2018-10-10 2024-04-09 阿尔伯爱因斯坦医学院 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物
CN109400536A (zh) * 2018-12-21 2019-03-01 东华大学 一种n取代苯并咪唑二胺及其制备方法
KR102658031B1 (ko) * 2018-12-27 2024-04-18 제이투에이치바이오텍 (주) 근이영양증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이들의 의약 용도의 치료, 개선 또는 예방용 유도체
CN109730999B (zh) * 2018-12-28 2021-12-24 中山大学 噻唑苯甲酰胺衍生在制备抗骨质疏松、抗骨关节炎药物中的应用
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
SG11202106304RA (en) 2018-12-31 2021-07-29 Biomea Fusion Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
CN109912424B (zh) * 2019-03-01 2020-08-07 浙江大学 硝基苯胺类物质水解成酚的方法
CR20220006A (es) * 2019-06-12 2022-06-06 Tmem16A Ltd Compuestos para tratar enfermedad respiratoria
WO2021119808A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 The University Of British Columbia Antiviral compounds, compositions and methods of use
TW202320796A (zh) 2021-08-11 2023-06-01 美商拜歐米富士恩股份有限公司 用於糖尿病的menin-mll相互作用之共價抑制劑
US12018032B2 (en) 2021-08-20 2024-06-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as an irreversible inhibitor of menin-MLL interaction
CN116262744A (zh) * 2021-12-13 2023-06-16 复旦大学 用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针
JP2025500049A (ja) * 2021-12-27 2025-01-07 アステラス製薬株式会社 置換キノリン誘導体
WO2024155710A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(l-oxo-2-propen-l-yl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as a covalent inhibitor of menin-mll interaction
TW202602861A (zh) * 2024-03-08 2026-01-16 新加坡商歐托梅拉公司 用於靶向自噬之苯并呋喃衍生物

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE628696A (sr) * 1962-02-21
BE637389A (sr) 1962-09-13
CH561242A5 (sr) 1971-08-10 1975-04-30 Ciba Geigy Ag
US3993659A (en) * 1971-08-10 1976-11-23 Ciba-Geigy Corporation Bis-benzoxazolyl-naphthalenes as optical brighteners
CH617809GA3 (sr) * 1975-10-10 1980-06-30
US4110246A (en) * 1976-05-13 1978-08-29 Hoechst Aktiengesellschaft Mixture of benzoxazole derivatives
DE2860900D1 (en) 1977-08-22 1981-11-05 Ici Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3027479A1 (de) * 1980-07-19 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Mischungen von optischen aufhellern und deren verwendung
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
JPS615071A (ja) * 1984-06-15 1986-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd ベンゾオキサゾ−ル誘導体
DE3617451A1 (de) * 1986-05-23 1987-11-26 Hoechst Ag Sulfonat- oder sulfonamidgruppen-haltige bis-benzoxazolylnaphthaline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3762617D1 (de) 1986-09-11 1990-06-13 Nat Res Dev Tamoxifenderivate.
JP2615805B2 (ja) 1988-04-15 1997-06-04 ミノルタ株式会社 感光体
DE3819051A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches aufzeichnungsmaterial
CA2049028A1 (en) 1989-03-07 1990-09-08 Genentech, Inc. Covalent conjugates of lipid and oligonucleotide
JPH0369292A (ja) 1989-08-08 1991-03-25 Sharp Corp スロー再生における縦揺れ補正装置
JPH05504553A (ja) 1989-10-24 1993-07-15 ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド 新規の結合を有するオリゴヌクレオチドアナログ
EP0527704B1 (de) * 1991-08-08 1996-08-28 Ciba-Geigy Ag Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP0627932B1 (en) 1992-11-04 2002-05-08 City Of Hope Antibody construct
US5994618A (en) 1997-02-05 1999-11-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Growth differentiation factor-8 transgenic mice
DK0690873T3 (da) 1993-03-19 2003-09-29 Univ Johns Hopkins Med Vækstdifferentieringsfaktor-8
ES2157268T5 (es) * 1994-02-24 2004-12-01 SYMRISE GMBH &amp; CO KG Preparados cosmeticos y dermatologicos que contienen acidos fenilen-1,4-bisbencimidazolsulfonicos.
US6004719A (en) * 1994-04-25 1999-12-21 Polaroid Corporation Imaging medium and process for producing an image
CA2192188C (en) * 1994-06-30 2008-08-19 Joel D. Oxman Cure-indicating molding and coating composition
US5596025A (en) * 1994-06-30 1997-01-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Dental impression material with cure-indicating dye
JPH0815917A (ja) 1994-07-01 1996-01-19 Mitsubishi Chem Corp 静電荷像現像用帯電制御剤
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
JPH08175992A (ja) 1994-12-21 1996-07-09 Sagami Chem Res Center 神経成長因子産生促進剤および縮環型オキサゾール化合物
JP3216458B2 (ja) 1994-12-28 2001-10-09 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
US5567843A (en) * 1995-03-20 1996-10-22 The Dow Chemical Company Process for making 2-aryl benz (ox, thi, imid)azoles and 2-aminoaryl aminobenz(ox, thi, imid)azoles
US6222044B1 (en) * 1995-03-20 2001-04-24 The Dow Chemical Company Process for making 2-aryl benz (ox, thi, imid) azoles and 2-aminoaryl aminobenz (ox, thi, imid) azoles
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
JP3069292B2 (ja) 1996-06-13 2000-07-24 株式会社分子バイオホトニクス研究所 カテコール化合物及びバニリル化合物の蛍光検出用固相化試薬および検出方法
US5645948A (en) * 1996-08-20 1997-07-08 Eastman Kodak Company Blue organic electroluminescent devices
US6110638A (en) * 1996-11-27 2000-08-29 Polaroid Corporation Process and composition for generation of acid
US5914213A (en) * 1996-11-27 1999-06-22 Polaroid Corporation Process and composition for generation of acid
FR2757389B1 (fr) 1996-12-24 1999-02-05 Oreal Composition cosmetique filtrante
US6891082B2 (en) 1997-08-01 2005-05-10 The Johns Hopkins University School Of Medicine Transgenic non-human animals expressing a truncated activintype II receptor
US6177572B1 (en) * 1997-08-20 2001-01-23 Sepracor, Inc. Solid and liquid-phase synthesis of benzoxazoles and benzothiazoles and their use
WO1999016761A1 (fr) 1997-09-30 1999-04-08 Mitsubishi Chemical Corporation Derives heterocycliques oxygenes
JPH11171881A (ja) 1997-09-30 1999-06-29 Mitsubishi Chemical Corp 含酸素複素環誘導体
US6369201B1 (en) 1998-02-19 2002-04-09 Metamorphix International, Inc. Myostatin multimers
US6004937A (en) 1998-03-09 1999-12-21 Genetics Institute, Inc. Use of follistatin to modulate growth and differentiation factor 8 [GDF-8] and bone morphogenic protein 11 [BMP-11]
US6312822B1 (en) * 1998-05-28 2001-11-06 Eastman Chem Co Dispersion aids for optical brighteners in polyolefins
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6436558B1 (en) * 1998-08-07 2002-08-20 Fuji Photo Film Co., Ltd. Organic electroluminescence element
SE9804465D0 (sv) 1998-12-22 1998-12-22 Amersham Pharm Biotech Ab A method for the removal/purification of serum albumins and means for use in the method
FR2789582B1 (fr) * 1999-02-12 2001-05-04 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un derive de bis-resorcinyl triazine et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
FR2789581B1 (fr) * 1999-02-12 2001-05-04 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un derive de benzotriazole, un derive de bis-resorcinyl triazine et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
DE60001229T2 (de) 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Triarylimidazole
EP1177179A1 (de) * 1999-05-07 2002-02-06 Basf Aktiengesellschaft Benzoheterocyclylcyclohexenone und ihre verwendung als herbizide
DE50003732D1 (de) * 1999-05-07 2003-10-23 Basf Ag 4-(3',4'-heterocyclylbenzoyl)pyrazole als herbizide
FR2794645B1 (fr) * 1999-06-08 2001-08-10 Oreal Compositions photoprotectrices contenant un compose hydrocarbone bis-hydroxyphenylbenzotriazole et un compose a groupements benzoazolyle ou benzodiazolyle
TR200400621T2 (tr) 1999-07-20 2004-08-23 Pharmexa A/S GDF-8 aktivitesinin aşağı doğru düzenlenmesi için bir yöntem.
JP2001039034A (ja) 1999-08-03 2001-02-13 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体
GB2353038A (en) 1999-08-12 2001-02-14 Eastman Chem Co Polyolefin composition comprising non-migrating optical brightener
AU7320100A (en) * 1999-09-24 2001-04-24 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
BR0015315A (pt) 1999-11-05 2002-06-25 Sod Conseils Rech Applic Compostos, medicamentos, composições farmacêuticas, utilização de compostos e produtos industriais
US6565987B2 (en) * 1999-11-12 2003-05-20 Eastman Chemical Company Non-exuding optically brightened polyolefin blends
US7368534B2 (en) 2000-01-18 2008-05-06 Orico Limited Myostatin and mimetics thereof
GB0003256D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
JP2001261664A (ja) 2000-03-15 2001-09-26 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料、画像形成方法並びに化合物及びその合成方法
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
JP2002047278A (ja) 2000-08-02 2002-02-12 Fuji Photo Film Co Ltd チオエーテル化合物の製造方法
RU2324686C2 (ru) 2000-08-24 2008-05-20 Юнивесити Оф Питсбэг ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЛАВИНА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ АМИЛОИД, СПОСОБ ОБНАРУЖЕНИЯ in vivo ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА И СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
US6716413B1 (en) * 2000-10-16 2004-04-06 Mallinckrodt, Inc. Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents
FR2816509B1 (fr) 2000-11-15 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
EP1889891B1 (en) * 2000-11-30 2017-11-22 Canon Kabushiki Kaisha Luminescence device and display apparatus
FR2818142B1 (fr) 2000-12-18 2003-12-26 Oreal Compositions antisolaires a base d'un base melange synergetique de filtres et utilisations
GB0102668D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200526779A (en) 2001-02-08 2005-08-16 Wyeth Corp Modified and stabilized GDF propeptides and uses thereof
DE10123711A1 (de) 2001-05-15 2003-02-27 Wolfgang Altmeyer Verfahren zur Bestimmung der Herkunft biologischer Materialien
JP2003005356A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
US6702667B2 (en) 2001-08-23 2004-03-09 Igt Apparatus for heating and/or cooling a beverage on a gaming apparatus
US7320789B2 (en) 2001-09-26 2008-01-22 Wyeth Antibody inhibitors of GDF-8 and uses thereof
KR100438706B1 (ko) 2001-12-10 2004-07-05 삼성전자주식회사 전력 절감 기능을 갖는 전력 공급 장치 및 방법
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
DK1482931T3 (da) * 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
JP4294917B2 (ja) 2002-07-02 2009-07-15 三井化学株式会社 光記録媒体およびオキサゾール化合物
EP1547996A4 (en) * 2002-08-30 2006-08-02 Bf Res Inst Inc DIAGNOSTIC PROBES AND REMEDIES FOR DISEASES IN WHICH PRION PROTEIN IS ACCUMULATED, AND ANIMAL FEVERING FOR PRION PROTEIN
AR047392A1 (es) 2002-10-22 2006-01-18 Wyeth Corp Neutralizacion de anticuerpos contra gdf 8 y su uso para tales fines
US20040223966A1 (en) 2002-10-25 2004-11-11 Wolfman Neil M. ActRIIB fusion polypeptides and uses therefor
US7622592B2 (en) 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
BR0317538A (pt) 2002-12-20 2005-11-29 Amgen Inc Agente ligante, sequência de polinucleotìdeo, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, e, métodos de inibir a atividade de miostatina, de aumentar a massa muscular magra e a razão de massa muscular magra para gordura, de tratar uma doença de emaciação muscular e um distúrbio metabólico relacionado com miostatina em um indivìduo, de detectar e medir miostatina em uma amostra, e, de diagnosticar um distúrbio relacionado com miostatina em um indivìduo
WO2004069394A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synthetic method for direct arylation of heterocyclic arenes
JP2004250411A (ja) 2003-02-21 2004-09-09 Bf Kenkyusho:Kk アミロイドβ蓄積性疾患の診断プローブおよび治療用化合物
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
HUE047569T2 (hu) 2003-04-11 2020-04-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazol-benzoesav vegyület és nonszensz szupresszióra történõ alkalmazása
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004103960A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
WO2005000295A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
WO2005023761A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
CN1882879B (zh) * 2003-09-22 2010-08-11 爱克发印艺公司 可光聚合的组合物
FR2863268B1 (fr) 2003-12-09 2006-02-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments
US7097888B2 (en) * 2003-12-15 2006-08-29 Eastman Kodak Company Aligned liquid crystal layer containing azolium salts and process for increasing the tilt
US7592373B2 (en) * 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2555313A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Insight Biopharmaceuticals Ltd Heparanase inhibitors and uses thereof
EP3006039B1 (en) 2004-03-02 2021-01-06 Acceleron Pharma Inc. Alk7 polypeptides for use in promoting fat loss
ATE557042T1 (de) 2004-03-23 2012-05-15 Lilly Co Eli Anti-myostatin-antikörper
WO2005124563A2 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Ceptor Corporation Compounds and kits for treating muscle disorders and methods of use thereof
MY144903A (en) * 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
JP2008507288A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 アクセルロン ファーマ インコーポレーテッド ＡｃｔＲＩＩ受容体ポリペプチド、方法、および組成物
AR050187A1 (es) 2004-07-29 2006-10-04 Schering Plough Ltd Uso de inhibidores de alk 5 para modular o inhibir la actividad de miostatina, a fin de lograr mayor acumulacion de tejido magro en animales
US20070258912A1 (en) 2004-08-09 2007-11-08 Werner Holzl Use of Fluorescent Whitening Agents as Antimicrobials
EP1794255B1 (en) * 2004-08-19 2016-11-16 LG Chem, Ltd. Organic light-emitting device comprising buffer layer and method for fabricating the same
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
BRPI0406040B1 (pt) 2004-10-21 2018-09-11 Universidade Federal Do Rio De Janeiro - Ufrj compostos capazes de absorver radiação ultravioleta, composições contendo os mesmos e processos para sua preparação
WO2006051410A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
GB0426154D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 European Molecular Biology Lab Embl IGF-1 novel peptides
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
EP1853610A1 (en) 2005-03-03 2007-11-14 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
WO2006094235A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
US20060223849A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
PT2402002T (pt) 2005-04-08 2018-10-08 Ptc Therapeutics Inc Composições de 1,2,4-oxadiazole oralmente activo para terapia de supressão de mutações nonsense
EP1877075A4 (en) 2005-04-25 2008-07-30 Pfizer ANTIBODY TO MYOSTATIN
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
FR2889700B1 (fr) 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
JP2007086165A (ja) * 2005-09-20 2007-04-05 Fujifilm Corp 感光性組成物、これを用いた平版印刷版原版及び画像記録方法
US7659266B2 (en) 2005-10-21 2010-02-09 S.C.R.A.S. Amidine derivatives and their applications as a medicament
KR100890862B1 (ko) 2005-11-07 2009-03-27 주식회사 엘지화학 유기 발광 소자 및 이의 제조 방법
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
KR101408026B1 (ko) * 2005-12-02 2014-06-20 사켐,인코포레이티드 음이온-교환 치환 크로마토그래피 공정 및 음이온-교환치환 크로마토그래피 공정에서 디스플레이서 화합물들로서사용하기 위한 음이온성 유기 화합물들
KR101213485B1 (ko) * 2006-01-27 2012-12-18 삼성디스플레이 주식회사 유기 금속 착물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
KR101213486B1 (ko) * 2006-02-02 2012-12-20 삼성디스플레이 주식회사 유기 금속 착물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
CA2641880C (en) * 2006-02-10 2014-09-09 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
US20090221564A1 (en) 2006-02-21 2009-09-03 Trigen Limited Heterocyclic Compounds and Their Use in the Treatment of Cardiovascular Disease
JP4649645B2 (ja) 2006-03-10 2011-03-16 独立行政法人科学技術振興機構 光学活性アルコール化合物の製法
KR101325062B1 (ko) * 2006-05-19 2013-11-05 삼성디스플레이 주식회사 발광 이종 핵 구리-이리듐 착체 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20070287344A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Hiroshi Ohara Fabric Construction Specifically For Damper
CA2685540C (en) 2007-08-03 2018-10-16 Graham Michael Wynne Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy

Also Published As

Publication number Publication date
ES2617957T3 (es) 2017-06-20
WO2009019504A1 (en) 2009-02-12
SI2170396T1 (sl) 2017-04-26
CA2685540A1 (en) 2009-02-12
EP3251694A1 (en) 2017-12-06
PT2170396T (pt) 2017-03-31
AR068332A1 (es) 2009-11-11
EP2170396B1 (en) 2016-12-21
US8501713B2 (en) 2013-08-06
EP2170396A1 (en) 2010-04-07
HRP20170313T1 (hr) 2017-04-21
CA2685540C (en) 2018-10-16
PE20090510A1 (es) 2009-05-22
HUE033195T2 (en) 2017-11-28
US20140011782A1 (en) 2014-01-09
AU2008285289A1 (en) 2009-02-12
PL2170396T3 (pl) 2017-07-31
CY1118700T1 (el) 2017-07-12
CN101678107A (zh) 2010-03-24
DK2170396T3 (en) 2017-03-13
JP2010535708A (ja) 2010-11-25
LT2170396T (lt) 2017-03-10
BRPI0811317A2 (pt) 2015-01-27
US20110195932A1 (en) 2011-08-11
CL2008002279A1 (es) 2009-11-27
TW200911237A (en) 2009-03-16
MX2009012558A (es) 2010-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55735B1 (sr) Kombinacije lekova za lečenje dišenove mišićne distrofije
Winbanks et al. Follistatin-mediated skeletal muscle hypertrophy is regulated by Smad3 and mTOR independently of myostatin
Chen et al. Estrogen via estrogen receptor beta partially inhibits mandibular condylar cartilage growth
Benton et al. Increased levels of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha (PGC-1α) improve lipid utilisation, insulin signalling and glucose transport in skeletal muscle of lean and insulin-resistant obese Zucker rats
Winbanks et al. The bone morphogenetic protein axis is a positive regulator of skeletal muscle mass
Miyake et al. Skeletal muscle–specific eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21–mediated non–cell-autonomous energy metabolism
Zuo et al. TNF-α inhibits SATB2 expression and osteoblast differentiation through NF-κB and MAPK pathways
Duan et al. Adipocyte-secreted microvesicle-derived miR-148a regulates adipogenic and osteogenic differentiation by targeting Wnt5a/Ror2 pathway
Heckmann et al. Liver X receptor α mediates hepatic triglyceride accumulation through upregulation of G0/G1 Switch Gene 2 expression
Ohsawa et al. An inhibitor of transforming growth factor beta type I receptor ameliorates muscle atrophy in a mouse model of caveolin 3-deficient muscular dystrophy
Xiao et al. Hepatic c-Jun regulates glucose metabolism via FGF21 and modulates body temperature through the neural signals
Son et al. GATA3 induces the upregulation of UCP-1 by directly binding to PGC-1α during adipose tissue browning
Anderson et al. Correlated NOS-Iμ and myf5 expression by satellite cells in mdx mouse muscle regeneration during NOS manipulation and deflazacort treatment
CA2692682C (en) Sap polypeptides useful in the treatment of mucositis
US8138351B2 (en) Treatment of duchenne muscular dystrophy
ES2595579T3 (es) Agente tipo SorCS1 para su uso en el tratamiento de la resistencia a la insulina y enfermedades relacionadas con la misma
Sopariwala et al. Innately expressed estrogen-related receptors in the skeletal muscle are indispensable for exercise fitness
Zhang et al. Free fatty acids increase PGC-1α expression in isolated rat islets
Wang et al. Triptolide enhances lipolysis of adipocytes by enhancing ATGL transcription via upregulation of p53
Xiang et al. Female-specific activation of pregnane X receptor mediates sex difference in fetal hepatotoxicity by prenatal monocrotaline exposure
Wang et al. Farnesoid X receptor (FXR) activation induces the antioxidant protein metallothionein 1 expression in mouse liver
Dane et al. Reduced C9orf72 expression exacerbates polyGR toxicity in patient iPSC-derived motor neurons and a Type I protein arginine methyltransferase inhibitor reduces that toxicity
Creisméas et al. TRPC3, but not TRPC1, as a good therapeutic target for standalone or complementary treatment of DMD
EP2838559B1 (en) Combination therapy of anti-mif antibodies and glucocorticoids
Thapa et al. Vascular therapy for Duchenne muscular dystrophy (DMD)